JP2006511481A - 三環系化合物のエナンチオ選択的アルキル化 - Google Patents
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Abstract
【化60】
Description
本発明は、以下の式のキラル三環系化合物の調製において有用な中間体を調製するための、エナンチオ選択的プロセスを提供する:
本発明はまた、以下の式VI:
ここで、式XIIにおいて、点線は任意の二重結合を表し、そしてR2は、アルコキシ、アルコキシアルキオキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、およびNRARBから選択され、ここで、RAおよびRBは、独立してアルキルまたはアリールであり、そしてR2は必要に応じて1以上のアルコキシ基によって置換される、キラルアミノアルコール;
(ii)以下の式Xによって表される化合物であって、
(iii)反応混合物を形成するための有機エーテルまたはアミン添加物、あるいはそれらの混合物であって、ここで、アミンは、アルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、またはアリールアルキルアミンである、混合物;
次いで、有機溶媒中でこの反応混合物に少なくとも1当量の非求核性の強塩基を添加し、そして必要に応じて、1当量の水またはC1〜C3アルコールを添加して、式VIによって表される化合物を生成する工程を包含する。
(2)得られた式IIIAおよびIIIBによって表される化合物、または単一の異性体を、有機酸および低級アルカノールの存在下で、少なくとも約1当量の臭素と接触させて、以下の式IVAまたはIVB:
本明細書中で使用される場合、用語「アルキル」は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖炭化水素鎖基または分岐炭化水素鎖基を意味する。
e.e.%=100×(R鏡像異性体−S鏡像異性体)/(R鏡像異性体+S鏡像異性体)。本発明のプロセスに従って生成される式Iの化合物は、98%を超えるeeを有する。すなわち、1%未満のS鏡像異性体を含む。
(a)約1.2〜1.4当量、好ましくは、約1.3当量の非求核性の強塩基を、以下の(i)、(ii)、(iii)および(iv)を含む溶液に添加し、その間、このように形成された反応混合物の温度は、約5℃〜約50℃、好ましくは約10℃〜約45℃、より好ましくは約15℃〜約25℃に維持される:
(i)1当量の式Vの化合物
(ii)約1.0〜約2.0当量、好ましくは約1.0〜約1.5当量、より好ましくは約1.1〜約1.3当量、最も好ましくは1.2当量の式Xの化合物、
(iii)約1.0〜約4.0当量、好ましくは約1.2〜約3.5当量、より好ましくは約1.3〜3.0当量のキラルアミノアルコールXIまたはXII、最も好ましくは約1.5〜約2.5当量のキラルアミノアルコールXIまたはXII、
(iv)少なくとも約1.0当量の有機アミンもしくはエーテル添加物、好ましくは、約1.0〜約4.0当量、好ましくは約1.5〜約2.5当量、最も好ましくは約1.5〜約2.0当量または2.0当量の有機アミンもしくはエーテル添加物、またはそれらの混合物;
(b)工程(a)に由来する混合物を、約0℃〜約10℃、好ましくは約0℃〜約5℃まで冷却し、そして約0.1〜3.0当量、好ましくは約0.5〜約1.2当量、最も好ましくは約0.5〜約1.0当量の水を添加する;
(c)温度を約0℃〜約10℃、好ましくは約0℃〜約8℃に維持しながら、さらに約0.9〜約1.1当量、好ましくは1.0の非求核性の強塩基を、工程(b)に由来する混合物に添加する;そして
(d)工程(c)に由来する混合物の温度を、約10℃〜約50℃、好ましくは約15〜約45℃、より好ましくは約15℃〜約40℃まで上昇させ、そして温度を約10℃〜約50℃、好ましくは約15℃〜約45℃、より好ましくは約15℃〜約40℃に維持しながら、さらに約1.0〜約1.5当量、好ましくは約1.1〜約1.4当量の非求核性の強塩基を添加する。
(化合物III(異性体IIIAとIIIBとの混合物)の調製)
9−アミノ異性体、IIIA(主生成物):
(化合物V(異性体IVAとIVBとの混合物)の調製)
(化合物IV(異性体の混合物として)の調製のためのワンポットプロセス)
1H−NMR(DMSO−d6):主生成物(9−アミノ異性体IVA)
(脱アミノ化工程)
(化合物Vの調製)
(キラルアルキル化工程)
(I(粗生成物)の調製)
(粗生成物Iの結晶化)
米国特許第6,307,048号の実施例6の手順は、塩基が異なり、かつ以下の表に列挙される有機アミノまたはエーテル付加物がエナンチオ選択的アルキル化工程の間に添加されたことを除いて、以下である。1.0当量のV、1.2当量のX、2.1当量のキニーネおよび比較実施例8についての表に列挙された有機アミンもしくはエーテル付加物の混合物に、2.1当量のLDA−THF(エチルベンゼン中の1〜2モル濃度)、0.7当量の水、および0.7当量のLDA−THF(エチルベンゼン中の1〜2モル濃度)を連続的に添加した。温度を、15℃と40℃との間に調節した。式VIのt−Boc化合物を単離し、そして%ee値を測定した。酸付加物の量を1〜3当量まで変化させた。t−Boc保護基は、例えば、米国特許第6,307,048号の実施例6に記載されるようなH2SO4による酸加水分解によって除去されて、遊離塩基(すなわち、式VIの化合物であって、R1は水素である)を形成し得た。遊離塩基のエナンチオ選択性(以下の表で報告される)は、式VIの化合物の遊離塩基を少なくとも1当量のキラル有機酸(例えば、N−α−t−Boc−アルパラギン、またはN−アセチル−L−フェニルアラニン)と接触させることによって形成される酸付加物塩の結晶化によって、さらに高められ得る。
2.TMEDA=テトラメチルエチレンジアミン
3.式VI(ここで、R-1はHである)の遊離塩基において測定されたee%
(実施例9)
(LDAモノ(テトラヒドロフラン)−2−イソプロピルアニリン塩基錯体を用いるエナンチオ選択的アルキル化)
LDA(トルエンもしくはシクロヘキサンまたはエチルベンゼン中の、1.0〜2.2molのリチウムジイソプロピルアミドモノ(テトラヒドロフラン)錯体)(2M濃度で169ml)の溶液に、0℃〜10℃で、2−イソプロピルアニリン(23.4ml、180mmol)を滴下した。添加の間、温度を、20〜25℃以下に制御した。この混合物を10分間攪拌した後、以下のアルキル化工程の準備を整える。
キニーネ(42.0g、129.5mmol、2.1モル当量)、8−クロロ−3,10−ジブロモ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−11−イル(V,24.0g、61.9mmol、1.0モル当量)(化合物V)、および1−(N−[(tert−ブチルオキシ)カルボニル]−4−ピペリジニル)アセチル−4−メシルオキシ−ピペリジン(X、30.0g、74.2mmol、1.2モル当量)の混合物に、エチルベンゼン(144mL)およびトルエン(96mL)を添加する。得られた懸濁液を脱気し、そして窒素で3回パージして、溶解したいかなる酸素も除去する。この混合物の温度を15℃と25℃との間で保ちながら、上記で調製したLDA溶液の溶液を、この反応混合物が深赤色に変わるまで(74ml、2.1モル当量)ゆっくりと添加する。次いで、水(0.8mL、44.4mmol、0.7モル当量)を添加し、この反応混合物を深赤色から黄橙色に変える。再び、反応混合物の温度を15℃と25℃との間で保ちながら、上記で調製したLDAの第2の部分の溶液を、反応混合物が深赤色に戻るまで(24ml、0.7モル当量)添加する。次いで、この混合物の温度を、25℃と40℃との間に調節し、そして2〜10時間かけて、上記で調製したLDAの第3の部分の溶液を添加する(46ml、1.3モル当量)。15℃と40℃との間でさらに1時間攪拌した後、この混合物を0℃と10℃との間まで冷却し、水(75mL)の添加によってクエンチし、そしてさらに4〜6時間攪拌してキニーネを沈殿させる。濾過後、層を分離し、そして有機層をpHが2以下になるまで2N HClの一部で洗浄する。
Claims (19)
- 以下の式VI:
ここで、R1は、Hまたは保護基であり;
該プロセスは、以下の工程:
以下の式V:
(i)以下の式XIによって表されるキラルアミノアルコールであって、
ここで、式VIIにおいて、点線は任意の二重結合を表し、そしてR2は、アルコキシ、アルコキシアルキオキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、およびNRARBから選択され、ここで、RAおよびRBは、独立してアルキルまたはアリールであり、そしてR2は必要に応じて1以上のアルコキシ基によって置換される、キラルアミノアルコール;
(ii)以下の式Xによって表される化合物であって、
(iii)反応混合物を形成するための有機エーテルまたはアミン添加物、あるいはそれらの混合物;
の各々の少なくとも約1当量と接触させ
次いで、有機溶媒中で該反応混合物に少なくとも1当量の非求核性の強塩基を添加し、そして必要に応じて、1当量の水またはC1〜C3アルコールを添加して、式VIによって表される該化合物を生成する工程、
を包含する、プロセス。 - 前記非求核性の強塩基が、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムN−ブチル−N−フェニルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、およびリチウムN−エチル,N−フェニルアミドから選択されるリチウム塩基である、請求項1に記載のプロセス。
- 前記有機エーテルまたはアミン添加物が、アルキルエーテル、アルキルアミン、アリールアミンまたはそれらの混合物である、請求項1に記載のプロセス。
- 前記有機エーテルまたはアミン添加物が、2−イソプロピルアミン、テトラメチルエチレンジアミン(「TMEDA」)またはN−エチルアニリン、N−フェニル,N−ベンジルアミンまたはN−フェニル,1−ナフチルアミンもしくはN−フェニル,2−ナフチルアミン、あるいはそれらの混合物である、請求項1に記載のプロセス。
- 前記反応が、不活性雰囲気下で行われる、請求項1に記載のプロセス。
- 化合物V、前記キラルアミノアルコール、化合物X、前記有機添加物、および前記非求核性の強塩基を含む前記反応混合物に、水が添加される、請求項1に記載のプロセス。
- 請求項1に記載のプロセスであって、該プロセスは、約0.7〜約1.2当量の各々の化合物V、約1.0〜約2.5当量の前記キラルアミノアルコール、化合物X、約1.0〜約3.0当量の前記有機添加物、および約0.9〜約1.1当量の前記非求核性の強塩基を含む前記反応混合物に、約0.5〜約1.2当量の水を添加する工程をさらに包含する、プロセス。
- 請求項7に記載のプロセスであって、該プロセスは、前記水を添加する工程によって形成される、得られた反応混合物に、さらに約1.8〜約2.4当量の前記非求核性の強塩基を、2つのおよそ等しい部分で添加する工程をさらに包含する、プロセス。
- 前記キラルアミノアルコールが、キニーネ、または式XIIのキニーネ誘導体である、請求項1に記載のプロセス。
- 請求項1に記載のプロセスであって、該プロセスは、以下の工程:
式VIの化合物(ここで、R1は保護基である)を、式VIの化合物(ここで、R1はHである)を含む反応混合物を生成するのに十分な酸性水溶液で処理し、そして該反応混合物に少なくとも約1当量のキラル有機酸を添加して、酸付加塩を形成し、次いで、該酸付加塩を単離し、そして得られた単離された酸付加塩を溶媒中の十分な塩基と接触させて、式VIの化合物(ここで、R1はHである)を形成する工程、
をさらに包含する、プロセス。 - 前記キラル有機酸が、N−α−(tert−ブトキシカルボニル)−L−アスパラギン、ジ−p−トルオイル−L−酒石酸、N−(tert−ブトキシ−カルボニル)−L−プロリン、(S)−(−)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル酪酸、N−アセチル−L−フェニルアラニンまたは(1R)−(+)−カンファン酸である、請求項10に記載のプロセス。
- 前記キラルアミノアルコールが、キニーネである、請求項1に記載のプロセス。
- 化合物Xにおいて、LGがメシレートであり、そしてR1が、t−ブトキシカルボニルである、請求項1に記載のプロセス。
- 以下の式Vによって表される化合物の調製のためのプロセスであって、
(1)以下の式IIA:
(2)該得られた式IIIAによって表される化合物を、有機酸および低級アルカノールの存在下で、少なくとも約1当量の臭素と接触させて、以下の式IVA:
を包含する、プロセス。 - 以下の式IVAおよびIVBによって表される化合物を調製するプロセスであって、
以下の式IIAおよびIIB:
を包含する、プロセス。
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