FI90977C - Piperidylideeni dihydrodibentso/a,d/syklohepteenien ja niiden atsajohdosten valmistusmenetelmä - Google Patents
Piperidylideeni dihydrodibentso/a,d/syklohepteenien ja niiden atsajohdosten valmistusmenetelmä Download PDFInfo
- Publication number
- FI90977C FI90977C FI861987A FI861987A FI90977C FI 90977 C FI90977 C FI 90977C FI 861987 A FI861987 A FI 861987A FI 861987 A FI861987 A FI 861987A FI 90977 C FI90977 C FI 90977C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- substituted
- solution
- alkyl
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
- C07D221/06—Ring systems of three rings
- C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
90977 i
Piperidylideeni dihydrodibentso[a,d]syklohepteenien ja niiden atsajohdosten valmistusmenetelmå - Forfarande for framståll-ning av piperidylidendihydrodibenso[a,d]cykloheptener och deras azaderivat Tåmån keksinnon kohteena on entistå parempi menetelmå valmis-taa yleiskaavan I mukaisia yhdisteitå R1 f \ >v R5 jossa a, b, c ja d on CH tai yksi ryhmistå a, b, c ja d on N ja muut ovat CH; R^-, R^, R3 ja R^, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat kukin toisistaan riippumatta vety, 1-6 hii1iatominen alkyyli, fluori, kloori, bromi, jodi, nitro, 1-6 hiiliatomi-nen alkoksi tai trifluorimetyyli; R5 on alempi alkyyli, -H tai -COOR7, jossa R7 on C^-C^ alkyyli, substituoitu C^-Cj2/ c2-c12 alkenyyli, substituoitu C2~c12 alkenyyli, fenyyli, substituoitu fenyyli, Cy-C^Q fenyylialkyy-li tai C7-C20 fenyylialkyyli, jossa fenyyliosa on substituoitu, tai R on 2-, 3- tai 4-piperidyy1 i tai N-substituoitu piperidyyli, jossa substituentit mainitussa substituoidussa cl-c12 alkenyylisså on valittu aminosta tai substituoidusta 2 aminosta ja substituentit mainitussa substituoidussa on va-littu C^Cg alkyylistå, substituentit mainitussa substituoidussa fenyylissa ja C^-C^q fenyylialkvyli mainitussa substituoidussa fenyyliosassa on valittu C^-C^ alkyylistå ja halo-geenista ja substituentti mainitussa N-substituoidussa pipe-ridyylissa on C.,-C4 alkyyli; ja nåiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyvåksyttåviå suoloja, jolloin ylei.skaavan II mukainen yhdiste f i Tj Λ r4 RS' 12 3 4 jossa a, b, c, d, R,R, R ja R tarkoittavat samaa; kuin edellå ja 5' ς R tarkoittaa samaa kuin R edellå tai se on N-suojaryhmå, kondensoidaan molekyylinsisåisesti ja sen jålkeen tarvitta-essa tai haluttaessa suoritetaan yksi tai useampi seuraavista vaiheista: 5 ' a) poistetaan mahdollinen N-suojaryhmå R ; 5 7 b) muunnetaan yhdiste, jossa R on alempi alkyyli tai -COOR , yhdisteeksi, jossa R^ on vety; c) muunnetaan yhdiste, jossa R^ on vety, yhdisteeksi, jossa 5 7 R on -COOR tai alempi alkyyli; 5 d) muunnetaan yhdiste, jossa R on alempi alkyyli, yhdisteeksi, jossa on -COOR^; tai 3 90977 e) muunnetaan jonkin edellS olevan vaiheen mukaisesti saatu kaavan I mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyvaksyttavåksi suolaksi; tunnettu siita, etta molekyylin sisainen kondensointi suori-tetaan kasittelemalla kaavan II mukainen yhdiste hapolla, j^nka hammetin happamuus on -12 tai alhaisempi.
Kaavan II mukaiset lahtoyhdisteet voidaan valmistaa seuraa-villa menetelmilla:
Kaavan III mukainen yhdiste ^ ‘V--CH3
L II
^ C-NHC(CH3) 3 saatetaan reagoimaan A: kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa fH2z
tS
IV
R3 emåksen låsnaollessa niin, etta muodostuu kaavan V mukainen yhdiste
Rl.
\τ^τ Rl
i I
i X‘ MKC(CHj)2 saatetaan kaavan V mukainen yhdiste reagoimaan dehydratointi-aineen kanssa niin, ettS. muodostuu kaavan VI mukainen yhdiste 4 /—v Rl b^a>/ R2
' 1 I
saatetaan kaavan VI mukainen yhdiste reagoimaan kaavan VII mukaisen yhdisteen kanssa /“\ ,
Mg Z -< Λ_t ja hydrolysoidaan sen tuote.
Edella olevassa reaktiokaaviossa a, b, c, d ja R -R tar- koittavat samaa kuin edella ja Z Cl, Br tai I.
Kaavan V mukaiset yhdisteet ovat uusia yhdisteitå. Sen lisåk-si etta ne ovat hyodyllisiM valmistettaessa kaavan II mukai-sia lahtoyhdisteita patenttivaatimusten kohteena olevaa mene-telmaa vårten, ne voidaan my5s helposti ja korkeilla saannoil-la syklisoida kaavan IX mukaisiksi yhdisteiksi, jotka ovat lSht5yhdisteita kaavan I mukaisten yhdisteiden tavanomaisessa valmistusmenetelmSssS (tSmS on havainnollistettu j«LljempSnS maåriteltyjen kaavan XII mukaisten yhdisteiden valmistuksen kannalta): Y^y*2 r2 \^X R3 JSEESL·, N H« (CH3) 3. R 0 5 90977 hapP°> . /-Λ ^ ZMg-^^v- r hydrolyysl v ^ N ^
R
mahdollisen suo- y Ιί jf , jaryhmån R pois- t>3
N ^“’"‘^R3 taminen_^ R
R XII H
Renkaan sulkeminen (V -> IX) voidaan my6s tållGin suorit- taa edullisesti superhapon avulla, mutta mybs muut vahvat hapot ovat kåyttokelpoisia.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusmenetelmiå on alalla esitetty, esim. US-patenteissa not 3.326.924 ja 3.717.647 ja Villani et al., Journal of Medical Chemistry, 1972, Vol.15, no 7, s.750-754. Myos raahdollisuus suorittaa molekyylin sisai-nen kondensointi suoraan yhdisteestå II yhdlsteeksi I on esitetty (esim. sveitsilåinen patenttinumero 535,769. Tåsså pa-tentissa ehdotettu reagenssi on polyfosforihappo. Tallå mene-telmållå saadaar. erittåin huonoja saantoja ja reaktio johtaa yhdisteiden seokseen, josta haluttu tuote on vaikea eriståå. Tåsså yhteydesså kohteena oleva menetelmS antaa paljon kor-keammat saannot, jolloin samalla muodostuu våhån epåpuhtauk-sia.
Kaavan III mukaiset yhdisteet ovat joko tunnettuja tai ne voidaan saada esim. Ritterrin reaktiolla, jossa tertiåarinen butyyliyhdiste saatetaan reagoimaan syanotolueenin tai syano- 6 metyyli-pyridiini-yhdisteen kanssa, esim.:
[ II + Z'C(CH-) -> III
C^d^can 3 (Z' on OH, Cl, Br jne.)· Tåmå reaktio suoritetaan yleensa hapossa kuten våkevållå rik-kihapolla tai våkevållå rikkihapolla jååetikassa. Sopivia tertiåårisiå butyyliyhdisteita ovat, nåihin kuitenkaan rajoit-tumatta, esim. t-butyylialkoholi, t-butyylikloridi, t-butyy-libromidi, t-butyylijodidi, isobutyleeni tai rnika tahansa muu yhdiste, joka hydrolyyttisissa olosuhteissa muodostaa t-butyylikarboksamideja syanoyhdisteiden kanssa. Reaktion 1am-pdtila vaihtelee reaktiokomponenteista riippuen, mutta yleensa se suoritetaan valillå noin 50°C - n. 100°C t-butyylialko-holilla. Reaktio voidaan suorittaa kåyttåmållå inerttejå liu-ottimia, mutta tavallisesti se suoritetaan sellaisenaan.
Kaavan III mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan sopivan kaa- van IV mukaisen bentsyylihalogenidin kanssa emåksen låsnåol- lessa niin, etta muodostuu edellå olevan kaavan V mukainen yhdiste. Bentsyylihalogenidien valinta riippuu halutuista 1 4 substituenteista R -R . Nåihin kuuluvat. niihin rajoittumatta, bentsyylikloridi, 3-kloori-bentsyylikloridi, 3-fluori-bentsyy-likloridi, 3,4-diklooribentsyylikloridi, 4-fluori-bentsyyli-kloridi, 3-nitro-bentsyylikloridi, 3-metyyli-bentsyyliklori-di jne. Mi tå tahansa sopivaa emåstå voidaan kåyttåå, esim. alkyylilitium-yhdistettå kuten n-butyylilitiumia tetrahydro-furaanissa (THF). Emåksen pK on parhaiten suurempi kuin 20 ja mieluummin suurempi kuin 30. Tåmå reaktio voidaan suorittaa misså tahansa sopivassa låmpotilassa, esim. lampbtiloissa valillå noin -78°C - noin +30°C, parhaiten noin -40°C - noin -30°C. Reaktio voidaan suorittaa misså tahansa sopivassa inertisså liuottimessa kuten tetrahydrofuraanissa, dietyylieette- 90977 7 risså jne.
Kaavan V mukainen amidi muunnetaan kaavan VI mukaiseksi sya-noyhdisteeksi kåyttåmållå sopivaa dehydratointiainetta, joi-ta ovat esim. POCl^f SOCI2t P2°5' tolueenisulfonyylikloridi pyridiinisså, oksalyylikloridi pyridiinisså jne. Tåma reaktio voidaan suorittaa kåyttåmållå inerttiå co-liuotinta kuten ksyleeniå tai ilman tållaista liuotinta. Dehydratointiainetta kuten P0C12 kåytetåån yhtå suuri ekvivalenttimåårå tai enem-mån ja parhaiten noin 2- noin 15 ekvivalenttia. Reaktion suo-rittamiseen voidaan kåyttåå mitå tahansa sopivaa låmpotilaa ja aikaa, mutta yleenså reaktiota nopeutetaan låmmittåmållå. Reaktio suoritetaan parhaiten refluksoiden tai låhellå sitå.
Kaavan VI mukainen syanoyhdiste saatetaan reagoimaan Grignard-reagenssin kanssa (kaava VII), joka on valmistettu sopivasta 1 -(N-suojattu)-4-halogeenipiperidiinistå. Voidaan kåyttå mitå tahansa alalla tunnettua sopivaa N-suojausryhmåå, joka suojaa piperidinyyli-typpiatomin reaktiolta kaavan VI mukai- sen Grignard-reagenssin muodostamisen aikana. N-suojaryhmå 5 · R voi olla mikå tahansa ryhmå, joka mahdollistaa Grignard-reagenssin Vil valmistamisen vastaavasta 4-halogeenipiperidiinistå ilman ei-toivottuja sivureaktioita. Sopivia N-suoja-ryhmiå ovat alkyyli (esim. metyyli), aryyli (esim. fenyyli tai substituoitu fenyyli), alkyylioksialkyyli (esim. metok-simetyyli), bentsyylioksialkyyli (esim. bentsyylioksimetyyli), substituoitu bentsyylioksialkyyli (esim. di-p-metoksifenyy-li)metyyli), trifenyylimetyyli, tetrahydropyranyyli, difenyy-lifosfinyyli, bentseenisulfenyyli jne. N-suojaryhmå voidaan myohemmin poistaa tavanomaisin keinoin.
Kaavojen VI ja VII mukaisten yhdisteiden vålinen reaktio suoritetaan yleenså inertisså liuottimessa kuten eetterisså, tolueenissa tai tetrahydrofuraanissa. Tåmå reaktio suoritetaan Grignard-reaktion yleisisså olosuhteisså, esim. Iåmp6ti-toissa noin 0- noin 75°C. Saatu vålituote hydrolysoidaan, 8 esim. vesipitoisella hapolla kuten vesipitoisella suolahapol-la, jolloin saadaan vastaava kaavan II mukainen ketoni.
Taman keksinnon mukainen menetelmS, so. kaavan II mukaisen yhdisteen molekyylin sisSinen kondensointi, suoritetaan kS-sittelemalla yhdiste II superhapolla, jonka hammetin happa-muus on -12 tai alhaisempi, esim. -13, -14 jne. TSmS happa-muuden mitta on maSritelty julkaisussa: Hammett, Louis P., ja Deyrup, Alden J , Journal of the American Chemical Society, Vol. 54 , 1932 , s. 2721 . TShSn tarkoitukseen sopivia superhappoja ovat esim. HF/BF^, CF^SO^H, CH^SO^H/BF^, FSO^H, jne. Reaktio voidaan suorittaa sopivan inertin co-liuottimen kuten metyleenikloridin ISsnSollessa tai ilman tSllaista liuotinta. Reaktion ISmpotila ja aika vaihtelee kSytetystS haposta riippuen. Esimerkiksi kun superhapposysteemi on HF/BF^, ISmpotila voidaan sSStSS niin, ettS minimoidaan sivu-reaktiot kuten HF-additiorenkaiden kaksoissidokseen. TStS tarkoitusta vårten ISmpotila on yleensS valillå noin +5 --50°C, parhaiten noin -30 - -35°C. Kun CF^SO^H on superhapposysteemi, reaktio voidaan suorittaa korotetuissa lSmpfiti-loissa, esim. noin 25- noin 150°C:ssa ja alhaisimmissa 13mp6-tiloissa, mutta talldin reaktion loppuun tapahtuminen kestSS kauemmin. Superhappoa kSytetSSn yleensS ylimSSrS, parhaiten noin 1,5 - noin 30 ekvivalenttia. Esimerkiksi kun HF/BF^ on superhapposysteemi, tilavuus/painosuhde HF: kaavan II mukainen yhdiste on reaktioseoksessa parhaiten noin 30 - noin 1,5, mieluummin 2,5 - 1,5. TSllaisessa jSrjestelmSssS paino/paino-suhde BF^: kaavan II mukainen yhdiste on reaktioseoksessa parhaiten noin 15 - noin 0,75, mieluummin noin 1 - noin 0,75.
5' 7 N-suojaryhmS R voidaan muuntaa ryhmSksi -H tai -COOR ta- vanomaisella menetelmSllS ennen kuin rengassSS suljetaan tai 5 » sen jSlkeen. Esimerkiksi metoksimetyyliryhma R voidaan muuntaa vedyksi k3.sittelemS.llS. booritrifluoridieteraatilla, etikkahappoanhydridillS ja litiumbromidilla, kun taas bent- 5 · syylioksiraetyyliryhmS R voidaan muuntaa vedyksi pelkistS-mSlla katalyyttisesti ja sen jSlkeen hydrolysoimalla emSksellS.
9 90977
Saadut yhdisteet, joissa R^ on -H, voidaan muuntaa yhdisteek- 5 7 7
si, jossa R on -COOR , saattamalla reagoimaan kaavan ZCOOR
mukaisen yhdisteen kanssa, jossa Z on kloori, bromi tai jodi.
Edelleen kun R^ on alkyyliryhmS, tSllaiset yhdisteet voidaan suoraan muuntaa yhdisteiksi, joissa R^ on -COOR^, saattamalla 7 reagoimaan yhdisteiden ZCOOR kanssa jMljempSnS kuvatulla tavalla. Kahdesta jålkimmåisestå menetelmastå on annettu esi-merkkejå US-patentissa no. 4,282,233.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R^ on vety, voidaan vaih-toehtoisesti valmistaa dealkyloimalla kaavan I mukainen yhdis- 5 te, jossa R on alkyyli (parhaiten metyyli), esim. saattamalla reagoimaan syanogeenibromidin kanssa ja sen jålkeen hydro-lysoimalla N-syanotuote esim. vesipitoisella happoliuoksella.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat muodostaa suoloja farma-seuttisesti sopivien happojen kanssa, joita ovat esim. suola-happo, metaanisulfonihappo, rikkihappo, etikkahappo, maleii-nihappo, fumaarihappo, fosforihappo ja vastaavat.
Suolat voidaan valmistaa tavalliseen tapaan saattamalla vapaa emasmuoto kosketukseen riittSvMn mSSr&n kanssa haluttua hap-poa niin, ettå muodostuu suola. Vapaa emSsmuoto voidaan re-generoida kasittelemallS suolamuodot emSksellS. Esim. voidaan kayttaa laimeita vesipitoisia emSsliuoksia. TShSn tar-koitukseen sopivat laimeat vesipitoiset natriumhydroksidi, kaliumkarbonaatti, ammoniakki- ja natriumbikarbonaattiliuok-set. Vapaa emasmuoto eroaa vastaavista suolamuodoista jonkin verran eraiden fysikaalisten ominaisuuksien suhteen kuten liukoisuutensa suhteen polaarisiin liuottimiin, mutta muu-toin suolat vastaavat keksinnon pååmSårien kannalta vastaa-vaa vapaata emasmuotoa.
Keksinnon mukaiset yhdisteet ja niiden vastaavat suolat voivat olla solvatoitumattomissa sekå solvatoiduissa muodoissa, mukaanlukien hydratoiduissa muodoissa. Keksinndn pååmåårien kannalta solvatoitumattomien muotojen kanssa ekvivalentteja 10 ovat yleisesti solvatoidut muodot farmaseuttisesti hyvåksyt-tåvien liuottimien kuten veden, etanolin ja vastaavien kanssa.
Erååt kaavan I mukaiset yhdisteet ovat alal la yleisesti tun-nettuja, esim. US-patenteista no. 3,326,924, 3,717,647, 4,282,233 ja 4,072,756, farmaseuttisesti aktiivisina yhdis-teinå, joilla on antihistamiini- ja/tai antial1ergiaominai-suuksia.
Seuraavat esimerkit havainnol1istavat ei-rajoittuvalla tavalla kåsillå olevaa keksintoå.
Esimerkki I
A. N- (1,1-Dimetvv1ietw1i)-3-metyy1i-2-pyridiinikarboksamidi 2-Syano-3-metyylipyridiiniå (400 g) suspendoidaan t-buta-noliin (800 ml) ja seos kuumennetaan 70°C:een. 45 minuutin aikana lisåtåån tipottain våkevåå rikkihappoa (400 ml).
Reaktio on tapahtunut loppuun, kun pidetåån vielå 30 minuut-tia 75°C:ssa. Tåmån jålkeen seos laimennetaan vedellå (400 ml), lisåtåån tolueenia (600 ml) ja såådetåån pH-arvoon 10 våkevållå vesipitoisella ammoniakilla. Låmpotila pidetåån kåsittelyn aikana 50-55°C:ssa. Tolueenifassi erotetaan, vesipitoinen kerros uutetaan uudelleen ja yhdistetyt folu-eenifaasit peståån vedellå. Poistamalla tolueeni saadan oljymåistå N-(l,1-dimetyylietyyli)-3-metyyli-2-pyridiinikar-boksamidia, josta voi kiteytyå kiinteåå tuotetta. Kåyttåmål-lå sisåista standardia mååritetåån kaasukromatografial la tuotteen saannoksi 97 %.
11 90977 B. 3-/2-(3-Fluorifenyyli)etyyli/-N-(1,1-dimetyylietyyli)-2-pyridiinikarboksamidi
Lisataan tetrahydrofuraania (125 ml) ja N-(1,1-dimetyylietyyli) -3-metyyli-2-pyridiinikarboksamidia (1 ekvivalentti) ja jååhdytetåån -40°C:een typen alla. Sen jålkeen lisåtåån 40 minuutin aikana 2 ekvivalenttia n-butyylilitiumia. Kun puolet n-butyylilitiumista on lisåtty, seos muuttuu purppuran punai-seksi. Lisåtåån natriumbromidia (1/3 g) ja sen jålkeen 3-fluori-bentsyylibromidia (1,05 ekvivalenttia) tipottain (1:1 liuos tetrahydrofuraanissa) 40-50 minuutin aikana samalla pi-tåen låmpotila -40°C:ssa. Pidetåån vielå 30 minuuttia -40°C: ssa, minkå jålkeen seos laimennetaan vedellå (250 ml) ja or-gaaninen faasi erotetaan. Tåmå faasi kuivataan natriumsulfaa-tilla ja liuotin poistetaan,jolloin saadaan Qljymåistå 3-/2-(3-fluorifenyyli)etyyli/-N-(1,1-dimetyylietyyli)-2-pyridiini-karboksamidia, josta voi kiteytyå kiinteåå tuotetta.
C. 3-/2-(3-Fluorifenyyli)etyyli/-2-pyridiini-karbonitriili 3-/2-(3-fluorifenyyli)etyyli/-N-(1,1-dimetyylietyyli)-2-pyri-diinikarboksamidin (36,4 g, 0,121 moolia) liuosta fosforioksi-kloridissa (123 ml, 202,3 g, 1,32 moolia) kuumennetaan 3,5 tuntia 110°C:ssa ja sekoitetaan ympåristdn låmpbtilassa vielå 15 tuntia. Reaktio sammutetaan jåållå ja vedellå ja liuok-sen pH såådetåån arvoon 8 lisååmållå kaliumkarbonaatin kyllås-tettyå vesiliuosta. Tuote uutetaan etyylieasetaattiin ja liuos våkevoidåån jåånnokseksi. Kun tåmån jålkeen puhdistetaan sili-kageelikromatografisesti ja hierretåån pentaanin kanssa, saadaan 16,2 g (0,072 moolia) tuotetta (saanto 60 %).
D. (1-Metyyli-4-piperidinyyli)/3-/2-(3-fluorifenyyli)etyyli/-2-pyridinyyli/metanoni 3-/2-(3-fluorifenyyli(etyyli/-2-pyridiinikarbonitriilin (28,Og, 0,123 moolia) liuokseen kuivassa tetrahydrofuraanissa (150 ml) _________ T— 12 lisåtaån 92 ml (1,48 mooli/litra, 0,136 moolia) N-metyylipipe-ridyylimagnesiumkloridia 10 minuutin aikana pitåmallM låmpo-tila 45-50 °C:ssa. Reaktio pidetSån 40-50°C:een ISmpotilassa viela 10 minuuttia ja ympåristdn lampdtilassa 45 minuuttia. Reaktio samrautetaan alle pH-arvon 2 vesipitoisella suolahapol-la ja saatua liuosta sekoitetaan 1 tunti 25°C;ssa. Liuoksen pH saadetåan arvoon noin 8, tuote uutetaan etyyliasetaatilla ja liuos vakevoidaan jaanndkseksi. Kun tåmån jalkeen puhdis-tetaan silikageelikromatografisesti saadaan 38,3 g tuotetta ruskeana oljyna.
E. 8-Fluori-11-(1-metyyli-4-piperidyylideeni)-6,11-dihydro-5H- bentso/5,6/syklohepta/1,2-b/pyridiinl (1-Metyyli-4-piperidinyyli)/3-/2-(3-fluorifenyyli)etyyli/-2-pyridinyyli/metanonin (15,0 g, 0,046 moolia) liuosta trifluo-rimetaanisulfonihapossa (74 ml, 125,5 g, 0,837 moolia) sekoitetaan 18 tuntia ympariston l&npdtilassa. Reaktio sammutetaan jaavedellå ja liuos tehdaan emaksiseksi kaliumhydroksidilla. Tuote uutetaan etyyliasetaattiin. Liukenemattomat ainekset poistetaan suodattamalla etyyliasetaattiliuos ja suodos vSke-voidaan jaannokseksi. Kun t&nan jSlkeen puhdistetaan silikageelikromatograf isesti saadaan 5,4 g (0,0175 moolia) tuotetta (saanto 38 %).
F. 8-Fluori-11(1-etoksikarbonyyli-4-piperidyylideeni)-6,11-dihydro-5H-bentso/5,6/syklohepta/1,2-b/pyridiini 8-Fluori-11-(1-metyyli-4-piperidyylideeni)-6,11-dihydro-5H-bentso/5,6/syklohepta/1,2-b/pyridiinin (10,5 g, 34 mmoolia) ja trietyyliamiinin (5,2 g, 52 mmoolia) sekoitettuun liuokseen kuivassa toleenissa (120 ml) 80°C:ssa argonkaasun alia lisat-tiin ruiskulla etyyliklooriformaattia (18,5 g, 170 mmoolia). Reaktioseosta sekoitettiin tassa lSmpotilassa 30 minuuttia ja huoneenlåmpotilassa 1 tunti. Sen jalkeen reaktioseos suodatet-tiin ja liuotin poistettiin. Jaannds hierrettiin pentaanin 90977 13 kanssa, jolloin saatiin 10,1 g (saanto 81 %) otsikkoyhdistet-ta, sulamispiste 116-118°C.
G. 8-Fluori-11- (4-piperidyylideeni)-6,11-dihydro-5H-bentso- /5,6/syklohepta/1,2-b/pyridiini 8-Fluori-11,{1-etoksikarbonyyli-4-piperidyylideeni)-6,11-di-hydro-5H-bentso/5,6/syklohepta/1,2-b/pyridiinia (3,6 g, 9,8 mmoolia) refluksoitlin kaliumhydroksidiin (4,5 g) kanssa 50 ml:ssa etanoli/vettå (1:1) 66 tuntia argonkaasun alia. Reaktioseos kaadettiin suolaliuokseen ja uutettiin kaksi ker-taa etyyliasetaatilla. Uutteet yhdistettiin ja sen jSlkeen kuivattiin natriumsulfaatilla ja suodatettiin. Liuotin pois-tettiin, jolloin saatiin 2,76 g (saanto .95 %) otsikkoyhdistet-ta, sulamispiste 133,5-134,5°C.
Esimerkki II
A. 3-/2-(3-Fluorifenyyli)etenyyli/-pikoliiniamidi
Valmistetaan 2-syano-3-pikoliinin (142 g, 1,2 moolia) ja 3-fluoribentsaldehydin (164 g, 1,32 moolia) liuos 750 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania (THF). Tama liuos lisatSSn tipottain -15 - -20°C:ssa liuokseen, joka sisSltåå 162,0 g kalium t-butoksidia (1,44 moolia) ja 750 ml kuivaa tetrahydrofuraania.
Lisays kestaa puoli tuntia ja låmpStila pidetåan alle -15°C.
Seosta sekoitetaan 1 tunti -15 - -20°C:ssa ja sen jSlkeen 2 tuntia 0-5°C:ssa.
Seokseen lisatåan kyllåstettyS ammoniumkloridi-liuosta (400ml) ja sen jSlkeen 250 ml vetta. Seosta sekoitetaan puoli tuntia ja vesikerros erotetaan ja uutetaan 300 ml:11a metyleeniklori-dia, joka yhdistetaan THF-kerroksen kanssa. Orgaaninen liuos pestSan 400 ml:11a kyllSstettyS NH^Cl -liuosta, kuivataan natriumsulf aatilla, kSsitellSSn hiilellS ja suodatetaan piimaan lapi.
1-- 14
Liuotin poistetaan pySrdhaihduttimessa ja eijymåinen jåånnOs liuotetaan 350 ml:aan kiehuvaa tolueenia. Seos suodatetaan kuumana epåpuhtauksien poistamiseksi ja pidetåån jååhdytettynfi ydn yli 0-5°C:ssa. Saostunut likaisenvalkoinen kiinteå aine suodatetaan, pestaån kaksi kertaa 100 ml:11a kylmåå tolueenia ja kuivataan 6 tuntia 60°C:ssa, jolloin saadaan 122,1 g (42,1%) otsikkoyhdistetta, sulamispiste 153-155°C.
B. 3-/2-(3-Fluorifenyyli)etyyli/-pikoliiniamidi
Valmistetaan liuos liuottamalla 121 g 3-/2-(3-fluorifenyyli)-etenyyli/-pikoliiniamidia (0,5 moolia) 500 ml:aan etikkahappoa. Luokseen lisåtåån 8,0 g 5 % Pd/C -katalyyttiå ja seosta pidetåån Parrin hydrauslaitteessa y6n yli. Vetyå adsorboituu teo-reettinen maåra. Seos suodatetaan piimaan låpi ja kaadetaan 4 litraan vettå. Likaisenvalkoista suspensiota sekoitetaan 2 tuntia ja pidetåån jååhdytettynå 0,5°C:ssa 20 tuntia.
Kiinteå 3-/2-(3-fluorifenyyli)etyyli/pikoliiniamidi suodatetaan ja pestaån kolme kertaa 100 ml:11a vettS ja kuivataan 20 tuntia 60°C:ssa, jolloin saadaan 108 g (saanto 88,6 %) otsikkoyhdistetta, sulamispiste 102-104°C.
C. 3-/2-(3-Fluorifenyyli)etyyli/-pikoliinihappo
Valmistetaan suspensio, joka sisåltåå 73,2 g 3-/2-(3-fluorifenyyli) etyyli/-pikoliiniamidia (0,3 moolia) 500 ml:ssa eta-nolia ja 125 g 45 %:sta kaliumhydroksidia (1,0 moolia). Liså-tåån vettå (200 ml) ja seosta refluksoidaan 20 tuntia. TLC osoittaa tåydellisen muuntumisen hapoksi.
Alkoholi poistetaan tislaamalla, kunnes hoyryn låmpQtila nou-see 100°C:een. Suspensio jååhdytetåån huoneenlåmpotilaan, li-såtåån 100 ml vettå ja liuos såådetåån pH-arvoon 4-4,5 12N-suolahapolla (110 ml). Suspensiota sekoitetaan 1 tunti ja jååhdytetåån yon yli. Kiinteå aine suodatetaan, peståån kolme kertaa 100 ml:11a vettå ja kuivataan 24 tuntia 65°C:ssa, 15 90977 jolloin saadaan 69,6 g (saanto 94,8 %) otsikkoyhdistettå, sulamispiste 118-122°C.
D. 8-Fluori-6,11-dihydro-5H-bentso-/5,6/-syklohepta/1,2-b/-pyridin-11-oni
Valmistetaan liuos, joka sisåltåå 61,3 g 3-/2-(3-fluorifenyy-li)etyyli/-pikoliinihappoa (0,25 moolia) 900 mlrssa tetrakloo-rietaania. Liuoksen låpi johdetaan vedetontå HCl-kaasua huo-neenlåmpotilassa puolitoista tuntia. Lisåtåån varovasti oksa-lyylikloridia (48,3 g, 0,38 moolia) ja sekoitetaan 24-26 tuntia huoneenlåmpotilassa (tumman liuoksen saamiseen tarvitaan lievåå låmmitystå 35-40°C:ssa 4 tuntia).Liuos jaahdytetåan 0-5°C:een ja lisåtåån hitaasti puolen tunnin aikana 67 g alu-miinikloridia (0,5 moolia). Seosta sekoitetaan 0-5°C:ssa 18 tuntia. Lisåtåån vielå 17 g alumiinikloridia (0,125 moolia) ja seosta sekoitetaan 2 tuntia.
Sen jålkeen lisåtåån 500 ml 3,5 %:sta suolahappoa ja seosta sekoitetaan neljåsosatuntia ja suodatetaan piimaan låpi. Ylim-måinen vesikerros erotetaan ja orgaaninen kerros peståSn kak-si kertaa 500 ml :11a 3,7N suolahappoa. Yhdistetty vesikerros peståån kaksi kertaa 500 ml:11a eetteriå.
Lisåtåån bentseeniå (1 litra). Seos jååhdytetåån 5-10°C:een ja såådetåån pH-arvoon >9 lisååmållå hitaasti 390 g 50 %:sta natriumhydroksidia. Seosta sekoitetaan puoli tuntia ja suodatetaan piimaan låpi. Vesikerros erotetaan ja peståån kaksi kertaa 300 ml :11a bentseeniå ja yhdistetåån ensimmåisen bent-seenikerroksen kanssa.
Yhdistetyt orgaaniset uutteet peståån 250 ml:11a 5 %;sta nat-riumvetykarbonaattia ja 250 ml:11a kyllåstettyå NaCl-liuosta. Orgaaninen kerros kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin poistetaan, jolloin jåljelle jåå 49,6 g keltaista kiinteåtå ainetta. Tåmå liuotetaan 100 ml:aan butyyliasetaattia (kuuma) ___ ____ - τ— 16 ja jååhdytetåån 24-48 tuntia 0-5°C:ssa. KiintS aine suodate-taan, pestaan· kaksi kertaa 30 ml :11a kylmåå etyyliasetaattia ja kuivataan 60°C:ssa 20 tuntia, jolloin saadaan 38,8 g (saanto 68,5 %) otsikkoyhdistetta, sulamispiste 116-119°C.
E. 1-Metyyli-4-/8-fluori-6,11-dihydro-5H-bentso/5,6/syklohep-ta/1,2-b/pyridin-11-yyli/piperidin-11-oli
Valmistetaan suspensio sekoittamalla 22,7 g 11-okso-8-fluori-6,11-dihydro-5H-bentso/5,6/syklohepta/1,2-b/pyridiiniå (0,1 moolia) ja 500 ml nestemåistå ammoniakkia ja lisåtåån 5,1 g natriumia (0,22 moolia). Saatua sinistå seosta sekoitetaan kolmeneljasosa tuntia. Puolen tunnin aikana lisåtåån hitaasti liuosta, joka sisåltåå 15,9 g 4-kloori-N-metyyli-piperidiiniå (0,12 moolia) 400 mlrssa kuivaa tetrahydrofuraania, ja sekoitetaan 2 tuntia -25°C:ssa.
Lisåtåån ammoniumkloridia (17,5 g, 0,33 moolia) ja seosta sekoitetaan puoli tuntia kunnes seos låmpdeneen 0°C:een. Lisåtåån kyllastettya NH^Cl-liuosta (200 ml) ja sen jålkeen 50 ml vettå ja seosta sekoitetaan yksineljåsosa tuntia.
Vesikerros erotetaan ja uutetaan 200 ml:11a metyleenikloridia ja uute yhdistetaan tetrahydrofuraanikerroksen kanssa. Yhdis-tetty orgaaninen kerros pestSån 250 ml:11a kyllåstettyå NH^Cl-liuosta ja kuivataan natriumsulfaatilla. Liuotin poistetaan, jolloin jåljelle jaå 34,7 g 61jya, joka kiteytyy jSShdytettS-essa.
Kiintea aines liuotetaan 65 ml:aan kuumaa n-butyyliasetaattia ja jååhdytetaån yon yli. Saatu kiinteå aine suodatetaan, pes-tåån kaksi kertaa 15 ml:11a kylmåå etyyliasetaattia ja sen jålkeen kuivataan 75°C:ssa kuuden tunnin ajan, jolloin saadaan 15,8 g otsikkoyhdistettå, sulamispiste 123,5-125°C.
Liuotin poistetaan suodoksesta, jolloin jåljelle jåå 11,0 g keltaista kiinteåtå ainetta, joka liuotetaan 20 ml:aan 90977 17 kiehuvaa etyyliasetaattia, suodatetaan kuumana ja jååhdytetåån nelja tuntia 0-5°C:ssa. Saatu kiinteå aine suodatetaan, peståan kaksi kertaa 5 ml:11a etyyliasetaattia ja kuivataan 5 tuntia 60°C:ssa, jolloin saadaan 4,3 g tuotetta (kokonais-saanto 61,7 %).
F. 8-Fluori-11-(1-metyyli-4-piperidyylideeni)-6,11-dihydro-5H-ventso/5,6/syklohepta/1,2-b/pyridiini
Valmistetaan liuos, joka sisaltåa 13,1 g 1-metyyli-4-/8-fluo-ri-6,11-dihydro-11-hydroksi-5H-bentso/5,6/syklohepta/1,2-b/-pyridin-11-yyli/piperidiiniå (0,04 moolia) 40 ml:ssa 93 %:sta rikkihappoa. Liuosta sekoitetaan yOn yli huoneenlåmpotilassa. Lisataån metyleenikloridia (200 ml) ja ulkoa påin jååhdyttåen seos neutraloidaan pH-arvoon > 9 kåyttåmållå 50 %:sta natrium-hydroksidia samalla pitåen låmptttila alle 30°C. Vesikerros ero-tetaan ja uutetaan uudelleen kaksi kertaa 150 ml:11a metyleenikloridia ja uutteet yhdistetåSn ensimmåisen kerroksen kanssa. Yhdistetty orgaaninen kerrospeståån 150 ml:lla kyllåstettyS NaHCO^-liuosta ja 150 ml:11a kyllSstettyS NaCl-liuosta, kuivataan natriumsulfaatilla, kMsitellåSn hiellå, ja suodatetaan piimaan låpi. Liuotin poistetaan pydrdhaihduttimessa, jolloin jåljelle jåå 12,9 g keltaista oljyå, joka seisotettaessa jåh-mettyy.
01jy liuotetaan 70 ml:aan kuumaa di-isopropyylieetteriå (6 o-saa) ja kaadetaan kuumaan 1 iuokseen, joka sis<åå 9,5 g male-iinihappoa (0,082 moolia) liuotettuna 60 ml:aan di-isopropyylieetteriå. Liuos jååhdytetåån sekoittaen 0-5°C:een, jolloin muodostuu keltainen oljy. Seosta jååhdytetåån yOn yli 0-5°C: ssa, jolloin muodostuu keltaista kiintefitå ainetta. Tåmå ero-tetaan suodattamalla, peståån kaksi kertaa 20 ml:11a kylmåå di-isopropyylieetteriå ja kuivataan 60°C:ssa 4 tunnin ajan, jolloin saadaan tuotetta 18,2 g.
Tåmå kiinteå aine liuotetaan kahteen osaan kiehuvaa di-isopro- 18 pyylieetteriå ja suodatetaan kuumana. Suodosta pidetåån jååhdytettynå 0-5°C:ssa yksi tunti samalla sekoittaen, jol-loin muodostuu voimakas valkoinen sakka. Suspensiota jååhdy-tetaån 6 tuntia 0-5°C:ssa. Muodostunut kiintea aine suodatetaan, pestaan kolme kertaa 15 ml:11a kylmåå di-isopropyylieet-teria ja kuivataan 48 tuntia 75-80°C:ssa, jolloin saadaan 15,6 g (72,2 %) otsikkoyhdistettå, sulamispiste 151-152°C.
Edella olevan vaiheen F tuotetta voidaan sen jålkeen kåyttåå esimerkisså I.F. ja i.G. kuvatussa menetelmåsså, jolloin saadaan vastaavasti 8-fluori-11-(1-etoksikarbonyyli-4-piperidyli-deeni(-6,11-dihydro-5H-bentso/5f6/syklohepta/1,2-b/pyridiinia ja 8-fluori-11-(4-piperidylideeni)-6,11-dihydro-5H-bentsor /5,6/syklohepta/1,2-b/pyridiinia.
Esimerkki III
8-Kloori-6,11-dihydro-11 -(4-piperidylideeni)-5H-bentso/5,6/-syklohepta/1,2-b/pyridiini-etikkahapposuola 12 g:aan natriumhydroksidia 30 ml:ssa etyylialkoholia (70 %) lisåtaån 6 g 8-kloori-6,11-dihydro-11-(1-etoksi-karbonyyli-4-piperidylideeni)-5H-bentso/5,6/syklohepta/1,2-b/pyridiiniM (valmistettu US-pantentissa 4,282,233 kuvatulla tavalla) ja refluksoidaan sekoittaen 24 tuntia. EnsimmcLisen noin 6-8 tun-nin jålkeen voidaan lisåtå vielå 30 ml 70 %:sta etyylialkoholia .
Liuottimesta poistetaan noin 50 % tislaamalla tyhjiSsså. Liså-tåån pieni måårå jååvettå, tehdåån happameksi jååetikalla.
Uutetaan kloroformilla (6-8x), koska tuote saostuu etikkahap-poliuoksesta sakeana emulsiona, jota ei voi suodattaa.
Kloroformiuutteet våkevoidåån pieneen tilavuuteen ja tuote saostetaan heksaanilla. Puhdistamattoman aineen sulamispiste 197-200°C.
90977 19
Kiteytetåån uudelleen bentseeni-heksaanista, jolloin saadaan tuotetta, sulamispiste 199-200°C. Saanto 4,0-4,5 g.
Esimerkki IV
A. 3-/2-(3-kloorlfenyyli)etyyli/-N-(1,1-dimetyylietyyli)-2-pyridlinikarboksamidi 31,5 g N-(1,1-dimetyylietyyli)-3-metyyli-2-pyridiinikarboks-amidia liuotetaan 600 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania ja saa-tu liuos jåahdytetåån -40°C:een. LisStSSn 2 ekvivalenttia n-butyylilitiumia heksaanissa pitåmallS samalla lSmpOtila -40°C: ssa. Liuos muuttuu syvSn purppuran punaiseksi. LisStSSn 1,6 g natriumbromidia ja seosta sekoitetaan. LisStSSn liuos, joka sisaltaa 26,5 g (0,174 moolia) m-klooribentsyylikloridia 125 ml:ssa tetrahydrofuraania, samalla kun lSmpbtila pidetSSn -40°C:ssa. Reaktioseoksesta sekoitetaan, kunnes reaktio on ta-pahtunut loppuun ohutlevykromatografian perusteella. Reakti-oon lisStaSn vetta, kunnes vSri hSviaa. Reaktioseos uutetaan etyyliasetaatilla, pestSSn vedellS ja vSkevOidaSn jSSnnttksek-si. Kromatografian perusteella tuotteen saanto on 92 %.
B. 3-/2-(3-Kloorifenyyli)etyyli/-2-pyridiini-karbonitriili
Liuosta, joka sisaltaa 3-/2-(3-kloorifenyyli)etyyli/-N-(1,1-dimetyylietyyli)-2-pyridiinikarboksamidia (175 g, 0,554 moo-lia) ja 525 ml (863 g, 5,63 moolia) fosforioksikloridia, kuu-mennetaan refluksoiden 3 tuntia. Reaktion tapahtuminen loppuun maaritetaan ohutlevykromatografian avulla. YlimSSrSinen fos-forioksikloridi poistetaan tislaamalla alipaineessa ja jSSn-nos sammutetaan veden ja isopropanolin seoksessa. pH s&Sde-tåSn arvoon 5,7 lisååmållå natriumhydroksidin 50 %:sta vesi-liuosta samalla pitSen lSmpdtild alle 30°C. Puhdistamattoman tuotteen kiteinen liete suodatetaan ja pestSSn vedellS. Puh-distamaton tuote puhdistetaan liettSmSHS mSrkS kakku kuumaan isopropanoliin ja sen jSlkeen jSShdyttåmSllS 0-5°C:ssa. Tuote 20 suodatetaan, peståan heksaanilla ja kuivataan alia 50°C:ssa. Saanto: 118 g (HPLC-puhtaus 95,7 %), sulamispiste 72-73°C, 89,4 % teoreettisesta.
C. (1-Metyyli-4-piperidinyyli)/3-(3-kloorifenyyli)etyyli/-2-pyridinyyli/metanonihydrokloridi
Edella olevan vaiheen B tuotteen (118 g, 0,487 moolia) liuok-seen 1,2 litrassa kuivaa tetrahydrofuraania lisåtaån 395 ml (2,48 mooli/litra, 0,585 moolia, 1,2 ekvivalenttia) N-metyyli-piperidyylimagnesiumkloridia noin 15 minuutin aikana pitSen samalla låmpotila 45-50°C:ssa jååhdyttMmaiia tarvittaessa ve-delia. Reaktioseos pidetaan 40-50°C:ssa vieia noin 30 minuut-tia. Reaktion tapahtuminen loppuun maaritetaan ohutlevykroma-tografian avulla. Reaktio sammutetaan pH-arvoon alle 2 2N suo-lahapolla ja saatua liuosta sekoitetaan 1 tunti noin 25°C:ssa. Paaosa tetrahydrofuraanista poistetaan tislaamalla ja saatu liuos såådetaan pH-arvoon 3,5 lisSSm&HS vesipitoista natrium-hydroksidiliuosta. JaahdytetSMn 0-5°C:een, minkS jSlkeen ki-teinen hydrokloridisuola erotetaan suodattamalla, pestMSn kyl-mallS jSSvedellM ja kuivataan vakiopainoon 60°C:ssa. Saanto: 168,2 g (HALC-puhtaus 94 %), sp. 193-185°C, 89 % teoreettisesta.
D. 8-Kloori-6,11-dihydro-11-(1-metyyli-4-piperidylideeni)-5H-bentso/5,6/syklohepta/1,2-b/pyridiini
Edella olevan vaiheen C tuotteen (59 g, 0,15 moolia) liuokseen fluorivetyhapossa (120 ml, 120 g, 6,0 moolia) -35°C:ssa lisS-tåan booritrifluoridiinia (44,3 g, 0,66 moolia). Reaktion tapahtuminen loppuun maMritetåån ohutlevykromatografien avulla. Reaktio sammutetaan kMyttSmcLllå jSStS, vettS ja kaliumhydrok-sidia, loppu pH-arvoon 10. Tuote uutetaan tolueeniin ja tolu-eeniliuos pestSan vedellS ja suolaliuoksella. Tolueeniliuos vakevoidaan jaånnokseksi, joka liuotetaan kuumaan heksaaniin. Liukenemattomat ainekset poistetaansuodattamalla ja suodos våkevoidåån likaisenvalkoiseksi jauheeksi. Saanto: 45,7 g (HPLC-puhtaus 96 %), 92 % teoreettisesta.
Il 90977 21
Vaihtoehtoinen vaihde D: 8-Kloori-6.11-dihvdro-ll-(l-metwli-4-piperidvlideeni)-5H-bentso Γ5.61svklohepta Γ1.2-blpvridiini
Liuosta, jossa on 177 g (0,49 moolia) edellå olevan vaiheen C tuotetta ja 480 ml (814,1 g, 5,31 moolia) trifluorimetaa-nisulfonihappoa, kuumennetaan 18 tuntia 90-95°C:ssa typen alia. Reaktion tapahtuminen loppuun mååritetåån ohutlevykro-matografian avulla. Jååhdytetty reaktioseos sammutetaan jåå-vedellå ja pH såådetåån arvoon 6 bariumkarbonaatilla. Tuote uutetaan metyleenikloridiin, joka våkevoidåån alipaineessa noin 1 litraksi ja peståån vedellå. Tuote uutetaan IN suola-happoon, joka kåsitellåån 30 g:11a Darcoa ja suodatetaan celiten låpi. Suodoksen pH såådetåån arvoon 10 50 %:lla vesipitoisella natriumhydroksidilla ja tuote uutetaan metyleenikloridiin, joka poistetaan alipaineessa. Jåånnos liuo-tetaan kuumaan heksaaniin, joka suodatetaan liukenemattomien ainesten poistamiseksi. Suodos våkevoidåån beigen våriseksi jauheeksi. Saanto: 126 g (HPLC-puhtaus 80 %), 65 % teoreet-tisesta.
Esimerkki V
8-Kloori-6.11-dihvdro-ll-(4-pjperidvlideeni)-5H-bentso Γ5.61 -svklohepta Γ1.2-blpvridiini
Esimerkisså III valmistettu etikkahapposuola liuotetaan mahdollisimman pieneen vesimååråån ja liuos tehdåån emåksi-seksi kaliumkarbonaatin laimealla vesiliuoksella. Tålloin erottuu vaaleanpunaista oljyå.
Orgaaninen aines muutetaan kloroformilla, peståån vedellå ja poistetaan liuotin. Jåånnos hierretåån heksaanin kanssa. Kiteytetåån uudelleen suuresta heksaanitilavuudesta hiilen avulla tapahtuneen vårin poiston jålkeen, jolloin saadaan tuotetta, sulamispiste 151-152°C.
_____ - τ— 22
Esimerkki VI
8-Kloori-6,11-dihydro-11-(4-piperidylideeni)-5H-bentso/5 , 6/-syklohepta/1,2-b/pyridiini A. 8-Kloori-6,11-dihydro-11-(1-syano-4-piperidylideeni)-5H-bentso/5,6/_syklohepta/1 ,2-b/pyridiini
Liuotetaan 16,2 g (0,05 moolia) 8-kloori-6,11-dihydro-11-(1-metyyli-4-piperidylideeni)-5H-bentso/5,6/syklohepta/1,2-b/-pyridiinia (valmistettu US-patentissa 3,326,924 kuvatuilla menetelmilla) 300 ml:aan kuivaa bentseeniS. TShMn liuokseen lisatåan hitaasti typen alia syanogeenibromidin (6,4 g) liuos 75 mlrssa bentseeniå. TåtS seosta sekoitetaan huoneenlåmpoti-lassa yon yli (noin 20 tuntia).
Liuos suodatetaan ja våkevoidåån suodoa tyhjibssH pieneen ti-lavuuteen. Tuote saostetaan lisååmSllå petroolieetteria tai heksaania, kunnes saostuminen on taydellinen. Suodatetaan ja kiteytetaan uudelleen etanoli/vedestå, jolloin saadaan 15 g tuotetta (89 %), sulamispiste 140-142°C.
Anal.lask. C20H1gN3Cl: C,71,53; H,5,40; N,12,51.
Saatu : C, 71,73, H, 5,43? N, 12,27 B. 8-Kloori-6,1T-dihydro-11 -(4-piperldylldeeni)-5H-bentso/5,6/-syklohepta/1,2-b/pyridiini
Liuosta, joka sisaltaM 14 g N-syanoyhdistettS osasta A, 60 ml vakevaa suolahappoa, 600 ml jååetikkaa ja 400 ml vettå, ref-luksoidaan sekoittaen 20 tuntia. Liuottimet poistetaan tyhji-ossa ja jaSnnos liuotetaan veteen ja neutraloidaan ammonium-hydroksidilla. Materiaali uutetaan useita kertoja kloroformil-la, kloroformiuutteet pestSSn vedella ja vSkevttidåSn kuiviin ja jaannds hierretaan petroolieetterin tai heksaanin kanssa, jolloin saadaan tuotetta 11,5 g (93 %), sulamispiste 149-151°C. Heksaanista uudelleenkiteyttåmisen jålkeen tuotteen sulamispiste on 150-151°C.
90977 23
Anal.lask. C19HigN2Cl: 0,73,42; Η,6,16; N,9,01.
Saatu : C,73,19; H,6,14; N,8,91
Esimerkki VII
Vaihe A: N-(1,1-dimetyylietyyli)-3-metyyli-2-pyridiinikarboks-amidi 2-Syano-2-metyylipyridiiniå (400 g) suspendoidaan t-butyylial-koholiin (800 ml) ja seos kuumennetaan 70°C:een. 45 minuutin aikana lisataan tipottain våkevaå rikkihappoa (400 ml). Reak-tio tapahtuu loppuun vielS 30 minuutin jalkeen 75°C:ssa. Sen jalkeen seos laimennetaan vedellS (400 ml), lisStSån tolueenia (600 ml) ja såådetaån pH-arvoon 10 vSkevallS vesipitoisella ammoniakilla. LampStila pideta&n kSsittelyn aikana 50-55°C:ssa. Tolueenifaasi erotetaan, vesikerros uutetaan uudelleen ja yh-distetyt tolueenifaasit pestaan vedellå. Poistamalla tolueeni saadaan oljya, josta voi kiteytya kiinteaa tuotetta. Tuotteen saannoksi mååritetåån 97 % kaasukromatografisesti kåyttåmålla sisåista standardia.
Vaihe B: 3-/2-(fenyyli)etyyli/-N-(1,1-dimetyylietyyli)-2-pyri-diinikarboksamidi
Tetrahydrofuraania (125 ml) N-(1,1-dimetyylietyyli)-3-metyyli-2-pyridiinikarboksamidia (1 ekvivalentti) ja natriumbromidia (1,3 g) lisataan ja jåahdyteteLcLn typen alia -40°C:een. Sen jalkeen lisStaan 40 minuutin aikana 2 ekvivalentti n-butyyli-litiumia. Kun puolet n-butyylilitiumista on lisStty seos muut-tuu purppuranvåriseksi. TåmSn jSlkeen lisatSfin tipottain 40-50 minuutin aikana bentsyylikloridia (1,05 ekvivalenttia) (1:1 liuos tetrahydrofuraanissa) samalla kun lSmpdtila pide-tåån -40°C:ssa. Kun seosta on pidetty 30 minuuttia -40°C:ssa se laimennetaan vedella (250 ml) ja orgaaninen faasi erotetaan. Tama faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin pois-tetaan, jolloin saadaan Sljya, josta voi kiteytya kiinteStS tuotetta. Tuotteen saannoksi maaritetSån 94 % kaasukromato- 24 grafisesti kåyttåmållå sisåistå standardia.
Vaihe C: Syklisointi 5,6-dihydro-11H-bentso/5,6/syklohepta-/1,2-b/pyridin-11-oniksi
Polyfosforihappoa (123,75 g)ja vettå (1,25 ml) kuumennetaan 200°C:een. Sen jalkeen lisåtåån 3-/2-(fenyyli)etyyli/-N-(1,1-dimetyylietyyli)-2-pyridiinikarboksamidia. Seosta pide-taan 30 minuuttia 200°C:ssa, minkå jalkeen sen annetaan jååh-tya. Taman jalkeen seos laimennetaan vedellå ja lisåtåån to-lueenia. Seos saadetaan pH-arvoon 10 40 %:ssa vesipitoisella natriumhydroksidilla. Kaasukromatografisen måårityksen, jossa on kåytetty sisåistå standardia, måårityksen perusteella 5,6-dihydro-11H-bentso/5,6/syklohepta/1,2-b/pyridin-1-onin saanto on 58 %. Kiteyttamalla otsikkoyhdiste tolueeni-heksaanista saadaan sulamispisteeksi 118,5-119,7°C.
Esimerkki VIII
Etyyliklooriformaattia (8,5 ml, 9,75 g, 0,089 moolia) lisåtåån hitaasti 80°C:ssa liuokseen, joka sisSltSS 8-fluori-11-(1-metyyli-4-piperidylideeni)-6,11-dihydro-5H-bentso/5,6/syklohepta/ 1,2-b/pyridiiniM (5,4 g, 0,0175 moolia) ja trietyylia-miinia (3,6 ml, 2,61 g, 0,026 moolia) 60 ml:ssa tolueenia. Lisåyksen jalkeen lampdtila pidetaSn tunnin ajan 80°C:ssa. Reaktioseos kåsitellåån hiilelia, suodatetaan ja våkevoidåån jaannokseksi. Tåman jSlkeen puhdistetaan silikageelikromato-grafisesti ja kiteytetåMn pentaanista, jolloin saadaan 4,10 g (0,011 moolia) 8-fluori-6,11-dihydro-11 -(1-etoksikarbonyyli-4-piperidylideeni)-5H-bentso/5,6/syklohepta/1,2-b/pyridiinia 63 % saannolla.
Analogisilla menetelmillS voidaan valmistaa tåman 8-fluori-11-(1-etoksikarbonyyli-4-piperidylideeni). -yhdisteen 8-kloori-, 8-bromi-, 8,9-dikloori-, 9-kloori- ja 9-fluori-analogit.
90977 25
Esimerkki IX
Liuosta, joka sisaltåS 8-fluori-6,11-dihydro-11-(1-etoksikar-bonyyli-4-piperidylideeni)-5H-bentso/5,6/syklohepta/1,2-b/-pyridiinia (3,6 g, 0,0098 moolia) ja kaliumhydroksidia {4,5 g, 0,094 moolia) 50 mlrssa etanoli:vesi-seosta (1:1), kuumenne-taan refluksoiden 66 tuntia. Reaktioseos laimennetaan suola-liuoksella ja tuote uutetaan etyyliasetaattiin. Liuos vSkevdi-daån kiinteaksi aineeksi, joka peståån asetoni/etyyliasetaa-tilla, jolloin saadaan 2,76 g (0,0094 moolia) 8-fluori-11 -(4-piperidylideeni)-6,11-dihydro-5H-bentso/5,6/syklohepta/1,2-b/-pyridiinia.
Analogisilla menetelmillM voidaan valmistaa tSmSn 8-fluori-11-(4-piperidylideeni)-yhdisteen vastaavat 8-kloori-, 8-bromi-, 8,9-dikloori-, 9-kloori- ja 9-fluori-analogit.
Esimerkki X
(1-Etoksikarbonyyli-4-piperidinyyli)/3-/2-(3-kloorifenyyli)-etyyli/-2-pyridinyyli/metanoni-hydrokloridiin (0,5 g, 1,25 mmoolia) (valmistettu saattamalla vastaava 1-metyyli-H-pipe-ridinyyli-yhdiste reagoimaan etyyliklooriformaatin kanssa) liuosta 1,5 mlrssa trifluorimetaanisulfonihappoa sekoitetaan ymparistbn lampotilassa 24 tuntia. Reaktioseos laimennetaan jailla ja vedella, neutraloidaan bariumkarbonaatilla ja tuote uutetaan etyyliasetaatilla. Liuotin poistetaan ja sen jSlkeen jaånnos puhdistetaan silikageelikromatografisesti,jolloin saadaan 8-kloori-6,11-dihydro-11-(1-etoksikarbonyyli-4-piperidy-lideeni)-5H-bentso/5,6/syklohepta/1,2-b/pyridiini.
8-Kloori-6,11-dihydro-11-(4-piperidylideeni)-5H-bentso/5,6/-syklohepta/1,2-b/pyridiini voidaan valmistaa edellå olevalla menetelmållå korvaamalla (1-etoksikarbonyyli-4-piperidyli-deeni)/3-/2-(3-kloorifenyyli)etyyli/-2-pyridinyyli/metanoni-hydrokloridi (4-piperidinyyli)/3-/2-(3-kloorifenyyli)etyyli/-2-pyridinyyli/metanonilla.
26
Vaikkakin k&sillå olevaa keksintoa on kuvattu edéllå esitetty-jen spesifisten suoritusmuotojen avulla, alan ammattimiehelle ovat ilmeisiS nonet vaihtoehdot, modifikaatiot ja muunnelmat. Kaikki tSllaiset vaihtoehdot, modifikaatiot ja muunnelmat sisal tyvSt kSsilla olevan keksinnon henkeen ja piiriin.
Esimerkki XI
j,6-Dihydro-11H-bentso/5,6/syklohepta/1,2-b/pyridin-11-oni
Liuosta, joka sisalsi 0,50 g (1,57 mmoolia) t-butyyliamidia - ml:ssa trifluorimetaanisulfonihappoa, kuumennettiin 3 pSivåS 45°C:ssa typen alia. Reaktioseos kaadettiin j&Sveteen ja sSa-dettiin pH-arvoon 10 50 %:lla vesipitoisella natriumhydroksi-dilla. Tuote uutettiin etyyliasetaatilla ja orgaaninen kerros våkevoitiin, jolloin saatiin 0,85 g jåånnostå. Silikageeli-yy1vSskromatografia tuotti 0,28 g (73 %) atsaketonia vaalean-ruskeana kiinteana aineena.
TyypillisiS esimerkkejS kaavan XIII mukaisista yhdisteista, jotka voidaan saada tSm&n keksinnon mukaisella menetelmålia ]a jotka ovat patenttivaatimusten kohteena, ovat: »π Γ 11 90977 27
Yhdiste no. R^ R^ 1 H Cl 2 H Br 3 Hi 4 H CF 3
5 Br H
6 I H
7 CF3 H
8 F F
9 Br Br
10 I I
11 cf3 cf3 12 F Cl
Claims (4)
1. Menetelma valmistaa yleiskaavan I mukaisia yhdisteita ,-r1 cxjty ^d X y^R3 i R5 jossa a, b, c ja d on CH tai yksi ryhmistM a, b, c ja d on N ja muut ovat CH; R , R , RJ ja R , jotka voivat olla samanlaisia tai erilai-sia, ovat kukin toisistaan riippumatta vety, 1-6 hiiliatomi-nen alkyyli, fluori, kloori, brorai, jodi, nitro, 1-6 hiili-atominen alkoksi tai trifluorimetyyli; r5 on alempi alkyyli, -H tai -COOR?, jossa R^ on C^-C^ al“ kyyli, substituoitu C2~C12 alkenYYli» substituoitu C2-C12 alkenyyli' fenyyli, substituoitu fenyyli, C^-C^q fe-nyylialkyyli tai C^-C^ fenyylialkyyli, jossa fenyyliosa on sybstituoitu, tai R^ on 2-, 3-, tai 4-piperidyyli tai N-sybstituoitu piperidyyli, jossa suvstituentit mainitussa subs-tituoidussa C^-C^ alkyylissa ja mainitussa substituoidussa C2—C12 alkenyylissa on valittu aminosta tai substituoidusta aminosta ja substituentit mainitussa substituoidussa on valittu C i-Cg alkyylista, substituentit mainitussa substituoidussa fenyylissa ja fenyylialkyyli mainitussa substituoidus sa fenyyliosassa on valittu C1-C4 alkyylistS ja halogeenista ja substituentti mainitussa N-substituoidussa piperidyylissa on C.j-C4 alkyyli; ja nåiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyvSksyttavia suoloja, jolloin yleiskaavan II mukainen yhdiste 90977 29 rY YY3 d A v i‘° 0 12 3 4 jossa a, b, c, d, R , R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellå ja R~*' tarkoittaa samaa kuin R^ edella tai se on N-suojaryhma, kondensoidaan molekyylinsisSisesti ja sen jalkeen tarvitta-essa tai haluttaessa suoritetaan yksi tai useampi seuraavista vaiheista: 5 · a) poistetaan mahdollinen N-suojaryhmS R ; 5 *7 b) muunnetaan yhdiste, jossa R on alempi alkyyli tai -C00R', yhdisteeksi, jossa R^ on vety; c) muunnetaan yhdiste, jossa R^ on vety, yhdisteeksi,jossa R^ on -COOR^ tai alempi alkyyli; d) muunnetaan yhdiste, jossa R^ on alempi alkyyli, yhdisteek- 5 7 si, jossa R on -COOR ; tai e) muunnetaan jonkin edellS olevan vaiheen mukaisesti saatu kaavan I mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyvåksyttSvåksi suolaksi; tunnettu siitå, etta molekyylin sisåinen kondensointi suoritetaan kasittelemSlla kaavan II mukainen yhdiste hapolla, jonka hammetin happamuus on -12 tai alhaisempi. 30
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, t u η n e t -t u siitå, ettå hapon hammetin happamuus on -13 tai -14.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmå, t u n -n e t t u siitå, ettå kåytetty happo on valittu ryhmåstå: HF/BF3, CF3SO3H, CH3SO3H/BF3 ja FSO3H.
4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå N-suojaryhmå R on alempi alkyy-li, parhaiten metyyli. ål 90977 31 Pajtentkrav
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US73342885A | 1985-05-13 | 1985-05-13 | |
| US73342885 | 1985-05-13 | ||
| US06/839,016 US4731447A (en) | 1985-05-13 | 1986-03-12 | Process for preparing piperidylidene dihydro-dibenzo(a,d)-cycloheptenes or aza-derivatives thereof |
| US06/838,974 US4659716A (en) | 1984-02-15 | 1986-03-12 | Antihistaminic 8-(halo)-substituted 6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridines |
| US83897486 | 1986-03-12 | ||
| US83901686 | 1986-03-12 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI861987A0 FI861987A0 (fi) | 1986-05-13 |
| FI861987A FI861987A (fi) | 1986-11-14 |
| FI90977B FI90977B (fi) | 1994-01-14 |
| FI90977C true FI90977C (fi) | 1994-04-25 |
Family
ID=27419175
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI861987A FI90977C (fi) | 1985-05-13 | 1986-05-13 | Piperidylideeni dihydrodibentso/a,d/syklohepteenien ja niiden atsajohdosten valmistusmenetelmä |
| FI902315A FI87648C (fi) | 1985-05-13 | 1990-05-09 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 8-halogen-11-(4-piperidyliden)-6,11-dihydro-5h-bentso/5,6/cyklohepta/1,2-b/-pyridin |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI902315A FI87648C (fi) | 1985-05-13 | 1990-05-09 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 8-halogen-11-(4-piperidyliden)-6,11-dihydro-5h-bentso/5,6/cyklohepta/1,2-b/-pyridin |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0208855B1 (fi) |
| JP (2) | JP2511412B2 (fi) |
| AR (1) | AR241463A1 (fi) |
| AU (2) | AU600665B2 (fi) |
| CA (1) | CA1272480A (fi) |
| DE (1) | DE3677842D1 (fi) |
| DK (1) | DK173765B1 (fi) |
| ES (1) | ES8800679A1 (fi) |
| FI (2) | FI90977C (fi) |
| HK (1) | HK75993A (fi) |
| HU (1) | HU199138B (fi) |
| IE (1) | IE59110B1 (fi) |
| IL (1) | IL78771A (fi) |
| PT (1) | PT82570B (fi) |
| SG (1) | SG69193G (fi) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4804666A (en) * | 1985-08-14 | 1989-02-14 | Schering Corporation | Antiallergic 6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-B)pyridines |
| US4826853A (en) * | 1986-10-31 | 1989-05-02 | Schering Corporation | 6,11-Dihydro-11-(N-substituted-4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-B)pyridines and compositions and methods of use |
| EP0341860B1 (en) * | 1988-04-28 | 1994-07-13 | Schering Corporation | Benzopyrido piperidine, piperidylidene and piperazine compounds, compositions, methods of manufacture and methods of use |
| US4863931A (en) * | 1988-09-15 | 1989-09-05 | Schering Corporation | Antihistaminic fluoro substituted benzocycloheptapyridines |
| AU620996B2 (en) * | 1989-07-04 | 1992-02-27 | Hokuriku Pharmaceutical Co. Ltd. | 4-{(dibenzocycloheptene) or (dibenzoxepin)}-1-substituted piperidines |
| ES2080700B1 (es) * | 1994-07-27 | 1996-10-16 | Farmihispania S A | Nuevo procedimiento para la obtencion de loratadina. |
| ES2080699B1 (es) * | 1994-07-27 | 1996-10-16 | Farmahispania S A | Nuevos derivados de 2-(1-etoxicarbonil-4-piperidiliden)metil)piridina y un procedimiento para su obtencion. |
| CN1047774C (zh) * | 1996-09-10 | 1999-12-29 | 上海华联制药有限公司 | 氮杂二苯并环庚烯酮类化合物的制备方法 |
| ES2180976T3 (es) * | 1997-04-25 | 2003-02-16 | Schering Plough Kabushiki Kais | Colirio conteniendo un metabolito de loratidina. |
| UA62976C2 (en) * | 1997-07-02 | 2004-01-15 | Schering Corp | Polymorphs of 8-chloro-6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5h-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridine |
| EP1098882B1 (en) * | 1998-07-24 | 2004-08-25 | Russinsky Limited | A process for preparing benzocycloheptapyridin-11-ones |
| US6372909B1 (en) | 1998-11-20 | 2002-04-16 | Schering Corporation | Synthesis of intermediates useful in preparing tricyclic compounds |
| AU3790200A (en) * | 1998-11-20 | 2000-06-13 | Schering Corporation | Synthesis of intermediates useful in preparing tricyclic compounds |
| AR021715A1 (es) * | 1998-12-18 | 2002-07-31 | Schering Corp | Proceso para preparar compuestos triciclicos que tienen actividad antihistaminica e intermediarios. |
| HU226998B1 (en) * | 2000-11-23 | 2010-04-28 | Richter Gedeon Nyrt | Desloratadine hemisulphate, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| BRPI0712532A2 (pt) | 2006-06-01 | 2013-04-02 | Schering Plough Healthcare Prod Inc | formulaÇÕes e composiÇÕes farmacÊuticas de fenilefrina para absorÇço colânica |
| TR200806298A2 (tr) | 2008-08-22 | 2010-03-22 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Farmasötik formülasyon |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL132137C (fi) * | 1963-04-24 | |||
| US3717647A (en) * | 1971-04-09 | 1973-02-20 | Schering Corp | Alpha-nicotinoyl phenylacetonitriles |
| GB1489332A (en) * | 1973-10-11 | 1977-10-19 | Beecham Group Ltd | Reduced bicyclic pyridone derivatives |
| US4282233B1 (en) * | 1980-06-19 | 2000-09-05 | Schering Corp | Antihistaminic 11-(4-piperidylidene)-5h-benzoÄ5,6Ü-cyclohepta-Ä1,2Ü-pyridines |
| JPS61501205A (ja) * | 1984-02-15 | 1986-06-19 | シェリング・コ−ポレ−ション | ８↓−クロル↓−６，１１↓−ジヒドロ↓−１１↓−（４↓−ピペリジリデン）↓−５Ｈ↓−ベンゾ〔５，６〕シクロヘプタ〔１，２−ｂ〕ピリジンおよびその塩、これらの化合物の製造方法、ならびにこれらの化合物を含有する医薬組成物 |
-
1986
- 1986-05-07 EP EP86106257A patent/EP0208855B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-07 DE DE8686106257T patent/DE3677842D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-13 IE IE125986A patent/IE59110B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-05-13 ES ES554898A patent/ES8800679A1/es not_active Expired
- 1986-05-13 DK DK198602209A patent/DK173765B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-05-13 IL IL78771A patent/IL78771A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-05-13 AR AR86303933A patent/AR241463A1/es active
- 1986-05-13 AU AU57374/86A patent/AU600665B2/en not_active Expired
- 1986-05-13 FI FI861987A patent/FI90977C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-05-13 CA CA000508985A patent/CA1272480A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-13 JP JP61109366A patent/JP2511412B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-13 HU HU861976A patent/HU199138B/hu unknown
- 1986-05-13 PT PT82570A patent/PT82570B/pt unknown
-
1990
- 1990-05-09 FI FI902315A patent/FI87648C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-06-12 AU AU57026/90A patent/AU638019B2/en not_active Expired
-
1993
- 1993-05-27 SG SG691/93A patent/SG69193G/en unknown
- 1993-07-29 HK HK759/93A patent/HK75993A/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-08-29 JP JP7220838A patent/JP2519880B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SG69193G (en) | 1993-08-06 |
| FI87648C (fi) | 1993-02-10 |
| DK220986D0 (da) | 1986-05-13 |
| FI902315A0 (fi) | 1990-05-09 |
| FI861987A (fi) | 1986-11-14 |
| ES8800679A1 (es) | 1987-11-16 |
| EP0208855A1 (en) | 1987-01-21 |
| JP2519880B2 (ja) | 1996-07-31 |
| DE3677842D1 (de) | 1991-04-11 |
| PT82570B (pt) | 1988-11-30 |
| AR241463A1 (es) | 1992-07-31 |
| AU5702690A (en) | 1990-10-04 |
| IE59110B1 (en) | 1994-01-12 |
| AU638019B2 (en) | 1993-06-17 |
| IL78771A0 (en) | 1986-08-31 |
| JPS61289087A (ja) | 1986-12-19 |
| HU199138B (en) | 1990-01-29 |
| AU5737486A (en) | 1986-12-18 |
| AU600665B2 (en) | 1990-08-23 |
| HUT41731A (en) | 1987-05-28 |
| DK220986A (da) | 1986-11-14 |
| FI90977B (fi) | 1994-01-14 |
| HK75993A (en) | 1993-08-06 |
| IL78771A (en) | 1990-11-29 |
| FI861987A0 (fi) | 1986-05-13 |
| PT82570A (en) | 1986-06-01 |
| JP2511412B2 (ja) | 1996-06-26 |
| ES554898A0 (es) | 1987-11-16 |
| JPH0859657A (ja) | 1996-03-05 |
| IE861259L (en) | 1986-11-13 |
| FI87648B (fi) | 1992-10-30 |
| DK173765B1 (da) | 2001-09-17 |
| EP0208855B1 (en) | 1991-03-06 |
| CA1272480A (en) | 1990-08-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI90977C (fi) | Piperidylideeni dihydrodibentso/a,d/syklohepteenien ja niiden atsajohdosten valmistusmenetelmä | |
| KR900001853B1 (ko) | 피페리딜리덴 디하이드로-디벤조[a,d]사이클로헵텐 및 이의 제조방법 | |
| US4332809A (en) | Pyridinecarboxamide derivatives and process for the preparation thereof | |
| US5468859A (en) | Process for asymmetric total synthesis of camptothecin analogues | |
| SU584770A3 (ru) | Способ получени производных 2,4-диаминопиримидин-3-оксида | |
| JPH0311067A (ja) | 興奮性アミノ酸拮抗剤 | |
| NZ200878A (en) | Quinoline derivatives and pharmaceutical compositions containing such | |
| US4975431A (en) | Certain anti-inflammatory cyclohepta[b]pyridines and analogs thereof | |
| KR890000706B1 (ko) | 1,6-나프티리딘 유도체의 제조방법 | |
| Hermecz et al. | Nitrogen-bridgehead compounds; 401. Cyclization in phosphoryl chloride-polyphosphoric acid mixture | |
| US4873335A (en) | 3-phenethyl-2-benzene-amides or aza-derivatives thereof | |
| JPS62198680A (ja) | １，６−ナフチリジン誘導体、その製造方法およびそれを含有する薬剤組成物 | |
| US4560510A (en) | Process and intermediates for the preparation of aryl substituted pyrido[1,4]benzodiazepines | |
| JP7094942B2 (ja) | ベンズイミダゾール誘導体の製造方法 | |
| EP1556358B1 (en) | Enantioselective alkylation of tricyclic compounds | |
| US6372909B1 (en) | Synthesis of intermediates useful in preparing tricyclic compounds | |
| CA1307791C (en) | -6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5h-benzo[5,6]cyclohepta [1,2-b]pyridine compounds | |
| US4529798A (en) | Process for preparing cyano derivatives of tetrahydroquinolines and related compounds | |
| EP1131296A2 (en) | Synthesis of intermediates useful in preparing tricyclic compounds | |
| JPH0525162A (ja) | キノロン誘導体およびその製造法 | |
| US4628100A (en) | Intermediates for the preparation of aryl substituted pyrido[1,4]benzodiazepines | |
| US4797490A (en) | Process for the preparation of 3-(2'-fluorophenyl)pyridine | |
| SU621317A3 (ru) | Способ получени производных пиридина | |
| Levillain et al. | New and Facile Synthesis of Mono-and Bifunctional N-Substituted 4-Alkylidenequinolines by an Eschenmoser Approach | |
| US4954632A (en) | Process for preparing intermediates for azatidine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: SCHERING CORPORATION |
|
| MA | Patent expired |