HU199138B - Process for producing aza derivatives of dihydro-dibenzo /a,d/cycloheptenes and pharmaceutical compositions comprising the new derivative - Google Patents
Process for producing aza derivatives of dihydro-dibenzo /a,d/cycloheptenes and pharmaceutical compositions comprising the new derivative Download PDFInfo
- Publication number
- HU199138B HU199138B HU861976A HU197686A HU199138B HU 199138 B HU199138 B HU 199138B HU 861976 A HU861976 A HU 861976A HU 197686 A HU197686 A HU 197686A HU 199138 B HU199138 B HU 199138B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- formula
- acid
- group
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
- C07D221/06—Ring systems of three rings
- C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű vegyületek — a képletben R1, R2, R3 és R4 azonos vagy különböző és egymástól függetlenül hidrogénatom, fluorklór-, bróm-, jódatom vagy trifluor-metil-csoport, de legalább kettő hidrogénatom,
R5 1—4 szénatomos alkilcsoport, hidrogénatom vagy -COOR7 általános képletű csoport, amelyben
R7 1—5 szénatomos alkilcsoport, — es gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, valamint a (XIII) általános képletű új vegyület — a képletben R2 fluoratom —, gyógyászatilag elfogadható sói és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Az új eljárás lényege, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — amelyben R1, R2, R3 és R4 jelentése a fenti, és R5 jelentése R5 jelentésével azonos, vagy N-védőcsoportot- jelent — intramolekulárisan kondenzálunk, majd szükséges vagy kívánt esetben a következő lépések közül egyet vagy többet elvégzünk:
a) bármilyen, R5’-vel jelzett N-védőcsoportot eltávolítunk,
b) valamely, R5 helyén 1—4 szénatomos alkilcsoportot vagy -COOR7 általános képletű csoportot tartalmazó vegyületet R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületté alakítunk,
c) valamely, R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületet R5 helyén -COOR7 általános képletű csoportot tartalmazó vegyületté alakítunk;
d) valamely, R5 helyén 1—4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó vegyületet R5 helyén -COOR7 általános képletű csoportot tartalmazó vegyületté alakítunk; vagy
e) valamely, bármely fenti módon kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóvá alakítunk, vagy egy sóból a bázist felszabadítjuk oly módon, hogy az intramolekuláris kondenzációt úgy hajtjuk végre, hogy a (II) általános képletű mínusz 12 vagy alacsonyabb Hammett savasságú savval kezeljük.
A kiindulási (II) általános képletű vegyületet a következő eljárásokkal állíthatjuk elő:
Egy (III) általános képletű vegyületet A) egy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk bázis jelenlétében, majd a kapott (V) általános képletű vegyületet dehidratálószerrel kezeljük, így (VI) általános képletű vegyületet kapunk, amelyet egy (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, és a terméket hidrolizáljuk. Ezekben a képletekben R1—R5’jelentése a fenti és Z klór-, bróm- vagy jódatom.
Az (V) általános képletű vegyületek újak, és amellett, hogy a találmány szerinti eljárás (II) általános képletű, kiindulási anyagainak előállítására használhatók, könnyen és nagy hozammal (IX) általános képletű 2 vegyületekké ciklizálhatók, amelyek az (I) általános képletű vegyületek hagyományos előállítási eljárásának kiindulási anyagai. (Az [AJ reakcióvázlaton (XII) általános képletű vegyületek előállításánál való felhasználásukat mutatjuk be.)
Az (V) általános képletű vegyületek (IX) általános képletű vegyületekké való gyűrűzárását előnyösen szupersavval végezzük, de más erős sav is alkalmazható.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárásokat például a 3 326 924 és 3 717 647 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és Villanj és munkatársai a Journal of Medical Chemistry-ben (1972, 15 (7) 750—754) ismertetik. A (II) általános képletű vegyületek közvetlen intramolekuláris kondenzációját (I) általános képletű vegyületté már szintén ajánlották (például az 535 769 számú svájci szabadalmi leírásban). Az említett szabadalmi leírásban reagensként a polifoszforsavat említették. Ez az eljárás nagyon alacsony hozamot eredményez, és vegyületek keveréke, képződik, amelyből a kívánt termék alig különíthető el. A találmány szerinti eljárás sokkal magasabb hozamú, és kevés szennyezőanyag keletkezik.
A (III) általános képletű vegyületek ismertek vagy például Ritter reakcióval előállíthatók oly módon, hogy egy tercier-butil vegyületet ciano-toluollal vagy ciano-metil-piridin vegyülettel reagáltatunk például a [B] reakcióvázlat szerint (Z ’ hidroxilcsoport, klóratom, brómatom, stb.)
Ezt a reakciót általában savban, így tömény kénsavban, tömény kénsav és jégecet elegyében végezzük. Alkalmas tercier-butil vegyületek, például — de nem kizárólag — a terc-butanol, terc-butil-klorid, terc-butil-bromid, terc-butil-jodid, izobutilén vagy bármely más vegyület, amely hidrolitikus körülmények között ciano-vegyületekkel terc-butil-karboxamidokat képez. A reakció hőmérséklete a reaktánstól függően változik, de általában 50°C és 100°C között terc-butanollal végezzük. A reakció közömbös oldószerekben is végrehajtható, de általában anélkül játszatjuk le.
A (III) általános képletű vegyületeket egy megfelelő, (IV) általános képletű benzil-halógeniddeí reagáltatjuk bázis jelenlétében, így az (V) általános képletű vegyület képződik. A benzol-halogenid megválasztása az R1—R4 helyettesítőktől függ, így például, de nem kizárólag, használhatunk benzil-kloridot, 3-klór-benzil-kloridot, 3-fluor-benzil-kloridot, 3,4-diklór-benzil-kloridot, 4-fluor-benzil-kloridot, stb. Bármely megfelelő bázist, például alkil-lítium-vegyületet, igy n-butil-lít'umot alkalmazhatunk tetrahidrofuránban oldva. A bázis pKa értéke előnyösen 20-nál, még előnyösebben 30-nál nagyobb. Ez a reakció a hőmérsékletek széles skáláján, például —78°C és 30°C közötti, előnyösen —40°C és —30°C közötti hőmérsékleten közömbös
-2199138 oldószerben, így tetrahidrofuránban, dietil-éterben stb. végezhető.
Az (V) általános képletű amidot (VI) általános képletű ciano-vegyületté alkalmas dehidratálószerrel, így foszfor-oxi-kloriddal, tionil-kloriddal, foszfor-pentoxiddal, toluol-szulfokloriddal piridinben, oxalil-kloriddal piridinben stb. alakíthatjuk. Ezt a reakciót közömbös társoldószer, például xilol jelenlétében vagy távollétében végezhetjük. A dehidratálószerből, például foszfor-oxi-kloridból ekvivalens, vagy nagyobb mennyiségeket, kb. 2 és kb. 15 ekvivalens közötti menynyiséget alkalmazunk. Sokféle hőmérséklet és idő megfelelhet a reakció végzéséhez, de általában melegítéssel gyorsítjuk, előnyösen forrás körüli hőmérsékleten dolgozunk.
A (VI) általános képletű vegyületeket (VII) általános képletű Grignard vegyületekkel reagáltatjuk, amelyeket a megfelelő l-(N-védett)-4-halogén-piperidinből állítunk elő. Bármely N-védőcsoport megfelel, amelyet az irodalomban a piperidinil-nitrogén megvédésére a (VI) általános képletű Grignard reagens képződése során alkalmaznak. Az R5’-vel jelölt védőcsoport bármely olyan csoport lehet, amely nem zavarja nemkívánatos mellékreakciókkal a megfelelő 4-halogén-piperidinből a (VII) általános képletű Grignard reagens képződését. Megfelelő védőcsoport például az alkilcsoport (például metilcsoport), arilcsoport (például fenil- vagy helyettesített fenilcsoport), alkoxi-alkil-csoport (például metoxi-metilcsoport) benzil-oxi-alkil-csoport (például benzil-oxi-metil-csoport), helyettesített benzil-oxi-alkil-csoport [például di/p-metoxi-fenil/-metil-csoport], trifenil-metil-csoport, tetrahidropiranilcsoport, difenil-piranil-csoport, difenil-foszfinil-csoport, benzolszulfenilcsoport stb. Az N-védőcsoportot később hagyományos módon eltávolíthatjuk.
A (VI) és (VII) általános képletű vegyületet általában közömbös oldószerben, így éterben, toluolban vagy tetrahidrofuránban reagáltatjuk. A reakciót a Grignard reakció esetében általában alkalmazott körülmények között, például kb. 0°C és kb. 75°C közötti hőmérsékleten valósítjuk meg. A kapott közbenső terméket például vizes savval, így vizes sósavval hidrolizáljuk, és így a (II) általános képletű ketont kapjuk.
A találmány szerinti eljárást, azaz a (II) általános képletű vegyület intramolekuláris kondenzációját a (II) általános képletű vegyület — 12-es vagy annál kisebb, —13-as vagy —14-es Hammett savasságú szupersavval való kezelésével végezzük. A savasság ezen mértékét Hammett, Louis P. és Deyrup Alden J. (Journal of the American Chemical Society, 54, /1932/ 2741. oldal) határozta meg. Erre a célra alkalmas szupersavak például a hidrogén-fluorid/bór-trifluorid rendszer, a trifluor-metánszulfonsav, a trifluor-metánszulfonsav/bór-trifluorid rend4 szer, a fluor-szulfonsav, stb. A reakciót megfelelő közömbös társoldószer, például diklór-metán jelenlétében vagy távollétében is végrehajthatjuk. A hőmérséklet és az idő az al5 kalmazott savtól függően változik. Például hidrogén-f luorid/bór-trif luorid szupersavrendszer esetén a hőmérsékletet szabályozni kell, hogy a mellékreakciókat, így például a hidrogén-fluoridnak a gyűrű kettőskö10 tésére való addícióját a minimumra csökkentjük. Ezért a hőmérséklet általában kb. +5°C és — 50°C, előnyösen kb. —30°C és —35°C között változik. Trifluor-metánszulfonsav szupersavval a reakciót melegítés közben, pél15 dául 25°C és 150°C között végezhetjük, és alacsonyabb hőmérsékleten is, de akkor a reakció végbemenetele hosszabb időt vesz igénybe.
A szupersavat általában feleslegben, elő20 nyösen kb. 1,5 és kb. 30 ekvivalens közötti mennyiségben alkalmazzuk. Például a hidrogén-f luorid/bór-trif luorid szupersavrendszert olyan mennyiségben adjuk az elegyhez, hogy a hidrogén-fluorid és a (II) álta25 lános képletű vegyület térfogat/tömeg aránya kb. 30 és kb. 1,5, előnyösebben 2,5 és 1,5 közötti legyen. Ilyen rendszerben a bór-trifluorid és (II) általános képletű vegyület tömeg/ /tömeg aránya előnyösen kb. 15. és kb. 0,75,
3q előnyösebben kb. 1 és 0,75 közötti.
Az R5-vel jelölt N-védőcsoportot hidrogénatommá vagy -COOR7 általános képletű csoporttá alakíthatjuk a gyűrűzárás előtt vagy után, bármely hagyományos módszer35 rel. Például egy R5’ metoxi-metil-csoportot bór-trifluorid-éteráttal való kezeléssel vagy ecetsavanhidriddel és lítium-bromiddal alakíthatunk hidrogénatommá, míg az R5' benzil-oxi-metil-csoportot katalitikus hidrogéne40 zést követő bázisos hidrolízissel cserélhetjük hidrogénatomra. Egy olyan kapott vegyületet, amelyben R5 hidrogénatom, egy ZCOOR7 általános képletű vegyűlettel — a képletben Z klór-, bróm- vagy jódatom — alakíthatunk R5 helyén -COOR7 általános képletű csoportot tartalmazó vegyületté. Továbbá, ha az R5 alkilcsoport, az ilyen vegyületet a ZCOOR7 általános képletű vegyülettel reagáltatva közvetlenül olyan vegyület50 té alakíthatjuk, amelyben Rs—COOR7 általános képletű csoport. Az utóbbi két eljárásra a 4 282 233 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban találunk példákat.
55 Ettől eltérő módon, az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Rs hidrogénatom, az R5 helyén alkil-, előnyösen metilcsoportot tartalmazó vegyületek dezalkilezésével, például bróm-ciánnal reagáltatva és az N-ciano-vegyületet például vizes θθ savval hidrolizálva állíthatjuk elő.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savakkal, így sósavval, metánszulfonsavval, kénsavval, ecetsavval, maleinsavval, fumársavval, foszforΘ5 savval és hasonlókkal sókat képeznek. A só3
-3199138 kát úgy állíthatjuk· elő, hogy a szabad bázist a kívánt sóképző sav megfelelő mennyiségével, hagyományos módon reagáltatjuk. A szabad bázist a só bázissal való kezelésével állíthatjuk elő. Például híg, vizes bázis oldatokat alkalmazhatunk. Híg vizes nátrium-hidroxid, kálium-karbonát, ammónia és nátrium-hidrogén-karbonát oldatok felelnek meg erre a célra. A szabad bázis a sóformátói bizonyos fizikai tulajdonságokban, így a poláros oldószerekben való oldhatóságban különbözik, de a találmány céljai szempontjából a sók egyébként ekvivalensek a megfelelő bázisformával.
A találmány szerinti vegyületek és a megfelelő sóik szolvatálatlan és szolvatált formában létezhetnek, beleértve a hidratált formákat. Általában a gyógyászatilag elfogadható oldószerekkel, így vízzel, etanollal és hasonlókkal szolvatált formák a találmány céljai szempontjából ekvivalensek a nem szolvatált formákkal.
Bizonyos (I) általános képletü vegyületek az irodalomból, így például a 3 326 924,
717 647, 4 282 233 és 4 072 756 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokból gyógyászatilag hatásos vegyületekként ismertek, amelyek antihisztamin és/vagy allergiaellenes tulajdonságúak.
Az (I) általános képletü vegyületek körébe tartozó (XIII) általános képletü vegyület és savaddíciós sói
R2 fluoratom — új vegyület.
Ez általánosan beletartozik az 535 769 számú svájci szabadalmi leírás oltalmi körébe, de ezt soha le nem írták az irodalomban, és az ismert vegyületekhez viszonyítva jobb tulajdonságúnak bizonyult.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények lehetnek szilárdak vagy folyékonyak. Szilárd formájúak a porok, tabletták, diszpergálható granulák, kapszulák, ostyák és szuppozitóriumok. A hatóanyagot általában egy vagy több megfelelő hordozóval keverjük, amely hígítószer, ízesítőanyag, oldáskönnyítő anyag, kötőanyag, szuszpendálószer, kenőanyag, vagy a tabletta szétesését elősegítő anyag vagy kapszulázóanyag lehet. Alkalmas szilárd hordozók a magnézium-karbonát, magnézium-sztearát, talkum, cukor, tejcukor, pektin, dextrin, keményítő, zselatin, tragakant, metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz, alacsony olvadáspontú viasz, kakaóvaj és hasonlók. A „készítmény elnevezés magában foglalja a hatóanyag kapszulázóanyaggal való kikészítését is, amikor is olyan kapszulát kapunk, amelyben a hatóanyagot (más hordozóval együtt vagy anélkül) a hordozóanyag veszi kórül, amely ily módon közvetlen kapcsolatban van vele. A tabletták, porok, ostyák és kapszulák orális adagolásra alkalmas szilárd dózisformákként használhatók.
Folyékony készítmények az oldatok, szuszpenziók és emulziók. Példaként említhetők a parenterális injektálásra alkalmas vizes vagy vizes-propilénglikolos oldatok. Az orálisan adagolható vizes oldatokat úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot vízben oldjuk, és kívánt esetben megfelelő édesítőszereket, oldó- és sűrítőanyagokat, megfelelő színező anyagokat, ízesítőanyagokat, stabilizálószereket adhatunk hozzá. Az orális adagolásra alkalmas vizes szuszpenziók úgy készülnek, hogy a finomeloszlású hatóanyagot vízben viszkózus anyaggal, például természetes vagy szintetikus gumival, gyantával, metil-cellulózzal, nátrium-karboxi-metil-cellulózzal és más jól ismert szuszpendálószerekkel diszpergáljuk.
A találmány szerinti készítményeket transzdermális formában, például transzdermálisan elfogadható hordozóval is elkészíthetjük. A transzdermális készítmény lehet krém, tej és/vagy emulzió, amely a bőrön alkalmazható megfelelő kötőanyagba vagy mátrix vagy tartály (reservoir) típusú transzdermális lemezkébe (tapaszba) foglalható, amint az a szakirodalomból erre a célra ismert.
A transzdermálisan elfogadható készítmény előnyösen mátrix vagy tartály típusú lemezke, amely a bőrre felvive és egy ideig ott tartva lehetővé teszi, hogy az (I) általános képletü vegyület kívánt mennyisége a bőrön keresztülhatoljon. A legelőnyösebben a találmány szerinti lemezkét 24 órán át kell viselni, és így kb. 1 mg és kb. 40 mg, előnyösebben kb. 5 mg és kb. 10 mg közötti mennyiségű találmány szerinti vegyület adagolását biztosítja. A lemezkét aztán szükség esetén friss lemezkével helyettesítjük, így a rászoruló betegben az I általános képletü vegyület állandó vérszintje állandó értéken tartható.
Ennek az új transzdermális dózisformának az alkalmazása és az előírt módon való használata a fentebb ismertetett előnyökkel jár. A dózis más időközönként, például 3 naponként vagy 7 naponként egyszer is adagolható. Bár a napi egyszeri alkalmazás előnyös lehet, a találmány nem korlátozódik egyik speciális gyakoriságú alkalmazásra •sem.
A hatóanyag mennyisége az egységdózis készítményben változhat vagy 1 mg és 1000 mg közöttire beállítható az alkalmazástól függően. A készítmény kívánt esetben tartalmazhat más gyógyhatású anyagokat, így például pangáscsökkentőket is.
A dózis a beteg szükséglete és a kezelendő állapot súlyossága szerint különböző lehet. A helyes dózis megállapítása minden egyes esetben a szakember feladata. Kényelmi szempontból, kívánt esetben a teljes napi dóz's osztható, és a nap folyamán részletekben adagolható.
A találmány szerinti vegyületek antihisztamin hatása standard farmakológiai vizsgálati módszerekkel szemléltethető. Például a vegyületek azon tulajdonságát, hogy az egér-4199138 ben a hisztaminnal indukált talpödémát csökkentik, a következő módszerrel mérhetjük.
25—30 g-os hím CF, egereket szabályozott hőmérsékletű és nedvességű körülmények között tartunk 12 órás sötét/világos ciklusban. Az állatok tetszés szerint ehetnek és ihatnak. A kezelendő csoportba az egereket találomra választjuk ki. Az egereket a találmány szerinti vegyülettel vagy vivőanyaggal való kezelés után 1 órával éterrel enyhén elaltatjuk. Minden egér bal hátsó talpa szolgál kontrollként, és ebbe 25 pl izotóniás sóoldatot injektálunk. A jobb hátsó a kísérleti talp, ebbe 13 pg hisztamin-dihidrokloridot tartalmazó 25 pl sóoldatot fecskendezünk. 30 perccel később az egereket tenyakazással megöljük, és minden egér mindkét hátsó lábtőizületnél levágjuk. Minden talp tömegét lemérjük, és a vegyülettel és placébóval kezelt csoport közötti különbséget a Student „t teszttel értékeljük. Az ED50 értékeket (azt a dózist, amely a hisztaminnal indukált ödéma 50%-bán gátolja) és a 95%os biztonsági határokat a lineáris legkisebb dózisnégyzet-válasz módszerrel (Brownlee,
K.A., „Statistical Theory and Methodology In Science and Engineering, 2. kiadás, J. Wiley and Sons, New York, 1965. 346—349. oldal) határozzuk meg. Mint fentebb említettük, a találmány szerinti új vegyületek potenciális antihisztamin szerek anélkül, hogy a szokásos CNS hatást mutatnák, amire az álmosság utal.
így tehát a vegyületek antihisztamin hatását az A) részben és a CNS-re gyakorolt hatást a B), C) és D) részben leírt eljárásokkal vizsgáltuk.
A) Tengerimalacok hisztamin-indukált elhullásának megelőzése
A vegyületek azon tulajdonságát vizsgáltuk, hogy mennyire képesek 250—300 g-os nőstény albínó tengerimalacokat megvédeni 1,1 mg/kg hisztamin-dihidrokloridot tartalmazó intravénás injekció okozta halál ellen; a dózis az LD99 megközelítőleg kétszerese. Az antagonistákat éheztetett áliatok elkülönített csoportjainak orálisan adtuk be 1 órával a hisztaminos kezelés előtt, és a halál elleni védelmet a hisztamin adagolás után 30 percig követtük figyelemmel. Az ED50 értékeket minden hatóanyagra probit analízissel határoztuk meg.
B) Fizosztigmin okozta elhullás antagonizálása
A fizosztigmin indukált elhullást Collier és munkatársai által leírt technika (Br. J. Pharmac. 32, 295—310 /1968/) módosított változatával vizsgáltuk. A fizosztigmin-szalicilát (1,0 mg/kg s.c.) 100%-os elhullást okoz, ha olyan egereknek adjuk be, amelyeket 10-es csoportban 11X26X13 cm-es műanyag ketrecben tartunk. A vizsgálandó vegyületeket orálisan adagoltuk a fizosztig5 min előtt 30 perccel. A túlélőket a fizosztigmin beadása után 20 percig számoltuk.
C) Ecetsavval kiváltott rángás antagonizálása
Lényegében Hendershot és Forsaith által 10 leírt (J. Pharm. Exp. Ther. 125, 237—40) ecetsav-rángási tesztet alkalmaztuk azzal az eltéréssel, hogy fenil-kinon helyett inkább ecetsavat használtunk a rángás kiváltására. Az egerekbe 0,6%-os vizes ecetsavat injektáltunk 15 10 mg/kg mennyiségben, intraperitoneálisán, perccel a vizsgálandó vegyület orális beadása után. 3 perccel az ecetsavas kezelés után minden egyes állatnál 10 percen át számoltuk a rángásokat. A rángást hátgömbö20 lyítés, medenceforgatás és hátsó comb kinyújtás sorozatként definiáltuk.
D) Az elektrokonvulzív sokk (ECS) antagonizálása
Tornán és munkatársai (J. Neurophisiol.
9, 231—239 /1946/) módszerének módosított változatát használtuk az ECS vizsgálatára. Egy órával a vizsgálandó vegyület vagy hordozóanyag orális beadása után az egereknek 13 mA-es, 50-es ciklusú a.c. elektrokon3q vulzív sokkot adunk 2,0 mp-ig szaruhártya elektródokon keresztül. Ez a sokkintenzitás tónusos görcsöt okoz, ami a hordozóval kezelt egerek legalább 95%-ánál a hátsó comb kinyújtásában nyilvánul meg.
A fenti hisztamin hatású vegyületek CNS aktivitásának mérésére szolgáló eljárások közül a fizosztigmin indukált elhullás teszt az, amely leginkább jelzi a nem-szedatív tu40 lajdonságokat, mivel ez főképpen a központi antikolínerg potenciált jelzi, amely a szedatív hatást erősíti.
A fenti vizsgálatokban kapott eredmények az alábbi táblázatban láthatók.
A vizsgált vegyületek [(XIV) általános kép45 let]
| R2 | R5 |
| Cl | H |
| H | H |
| Cl | ch3 |
| H | ch3 |
| F | H |
| A jelen bejelentésben igényelt | vegyüle- |
tek közül az É vegyület előnyös. Az A—D 55 vegyületek ismertek, és az A-ról már tudják, hogy aránylag csekély a szedatív hatása (nem szedatív) (ld. a 85101486 számú európai szabadalmi bejelentést).
-5199138 s
Táblázat
| Vegyület | Antihisztamin hatás | CNS hatás | ||
| A) tengeri malac p.o. | B) fizosztigmin elhullás | C) ecetsav rángás | 0) ECS teszt | |
| ED5o (mg/kg) | ED50(mg/kg) | E050(mg/kg) ED5Q(mg/kg) | ||
| A | 0.15 | 320 | 147 | 160 |
| B | 0.26 | 7.1 | 285.1 | 160 |
| C | 0.026 | 6 | 14.1 | 160 |
| D | 0.009 | 6.1 | 8.9 | 80 |
| E | 0.09 | 320 | 320 | 320 |
A fenti eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyűletek potenciális antihisztamin szerek, amelyek kis CNS hatása nem-szedatív voltukra/jellegükre utal.
Ezek a vizsgálati eredmények arra engednek következtetni, hogy a találmány szerinti vegyűletek lényegében nem lennének szedatív hatásúak a klinikumban alkalmazott antihisztamin dózisban. Az E vegyület (azaz a 8-fluor vegyület) különösen előnyös, mivel a toxicitása is nagyon alacsony.
A találmány szerinti vegyűletek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik mennyiségének és az adagolás gyakoriságának meghatározása a kezelőorvos megítélése alapján történik, figyelembevéve a beteg korát, állapotát és méretét, valamint a kezelendő szimptóma súlyosságát. Az általában ajánlott dózis orális adagolásra 5 és 100 mg/ /nap, előnyösen 10 és 20 mg/nap közötti menynyiség 2 vagy 4 osztott dózisban, amely a tüneteket megszünteti.
A következő példák a találmányt mutatják be.
1. példa
A) N-(l,l-Dimetil-etil)-3-metil-2-pindin-karboxamid
400 g 2-ciano-3-metil-piridint 800 ml terc-butanolban szuszpendálunk és az elegyet 70°C-ra melegítjük. 400 ml tömény kénsavat csepegtetünk hozzá 45 perc alatt. A reakció további 30 perces, 75°C-on való melegítés után teljesen végbemegy. Az elegyet 400 ml vízzel hígítjuk, 600 ml toluolt adunk hozzá és a pH-t tömény vizes ammóniával 10-re állítjuk. A feldolgozás alatt a hőmérsékletet 50—55°C között tartjuk. A toluolos fázist elválasztjuk, vizes réteget ismét extraháljuk, és az egyesített toluolos fázisokat vízzel mossuk. A toluol eltávolítása után N-(l,l-dimetil-etil)-3-metil-2-piridin-karboxamidot kapunk olaj formájában, amelyből szilárd termék kristályosodhat ki. A hozam gázkromatográfiásán, belső standard felhasználásával meghatározva 97%.
B) 3-[2-(3-Fiuor-fenil)-etil]-N-(l,1-dimetíl-etil)-2-piridin-karboxamid
125 ml tetrahidrofurán és 1 ekvivalens N- (l,l-dimetil-etil)-3-metil-2-piridin-karbox25 amid elegyét —40°C-ra hűljük nitrogén alatt. Ezután 40 perc alatt két ekvivalens n-butil-lítiumot adunk hozzá. Amikor a fele menynyiséget már hozzáadtuk, az elegy bíborszínűvé válik. 1,3 g nátrium-bromidot, majd 1,05
3q ekvivalens 3-fluor-benzil-bromidot csepegtetünk hozzá azonos mennyiségű tetrahidrofuránban oldva 40—50 perc alatt, miközben a hőmérsékletet —40°C-on tartjuk. Miután az elegyet 30 percig tartottuk ezen a hőmérsék35 létén, 250 ml vízzel hígítjuk és a szerves fázist elválasztjuk. Ezt a fázist nátriumszulfáton' szárítjuk és az oldatot eltávolítjuk, így olajat kapunk, amelyből a 3- [2-(3-fluor- fenil)-etil] -N-(1 ,1-dimetil-etil)-2-piridin-karb40 oxamid szilárd formában kikristályosodhat.
C) 3- [2-(3-Fluor-fenil)-etil] -2-piridin-karbonitril
36,4 g (0,121 mól) 3- [2-(3-fluor-fenil)-etil] -N- (1,1-dimetil-etil) -2-piridin-karboxamid 123 ml (202,3 g, 1,32 mól) foszfor-oxi45 -kloriddal készült oldatát 3,5 órán át 1 l0°C-on melegítjük, majd szobahőmérsékleten további 15 órán át keverjük. A reakciót jéggel és vízzel leállítjuk, majd az oldat pH-ját teli50 tett vizes kálium-karbonát-oldat adagolásával 8-ra állítjuk. A terméket etil-acetáttal extraháljuk és az oldatot bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografálva tisztítjuk, majd pentánnal eldörzsöljük, így 16,2 g 55 (0,072 mól, 60%) terméket kapunk.
D) (l-Metil-4-piperidinil)-[3-/2-(3-fluor-fenil)-etil/-2-piridinil] -metánon
28.0 g (0,123 mól) 3-[2-(3-fluor-fenil)-etil] -2-piridin-karbonitril 150 ml száraz tetrahidrofuránnal készült oldatához 92 ml 60 (1,48 mól/liter, 0,136 mól) N-metil-piperidinil-rnagnézium-kloridot adunk 10 perc alatt, miközben a hőmérsékletet 45—50°C-on tartjuk. A reakciót még 10 percig ezen a hőmérsékleten, majd 45 percig szobahőmérsékleten folytatjuk. Ezután vizes sósavval a reak-6199138 ciót leállítjuk az elegy 2 alatti pH-ra való savanyításával és a kapott oldatot 25°C-on 1 órán át keverjük. Az oldat pH-ját 8-ra állítjuk, a terméket etil-acetáttal extraháljuk, és az oldatot bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografálva tisztítjuk, így 38,3g terméket kapunk barna olaj formájában.
E) 8-Fluor-l l-(l-metil-4-piperidilidén)-6,l 1-dihidro-5H-benzo [5,6] cikloheptaf 1,2-b] piridin
15,0 g (0,046 mól) (1 -metil-4-piperidinil)- [3-/2- (3-fluor-fenil) -etil/-2-piridinil] -metánon 74 ml (125,5 g, 0,837 mól) trifluor-metánszulfonsavval készült oldatát szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A reakciót vízjég eleggyel leállítjuk, és az oldatot káliumhidroxiddal meglúgosítjuk. A terméket etil-acetáttal extraháljuk. A terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatot megszűrjük az oldatlan részek eltávolítására, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatográfiásan tisztítva 5,4 g (0,0175 mól, 38%) terméket kapunk.
F) 8-Fluor-ll-(l-etoxi-karboniI-4-piperidilidén )-6,11-dihidro-5H-benzo [5,6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin
10,5 g (34 mmól) 8-fluor-l 1-(l-metil-4-piperidilén) -6,1 l-dihidro-5H-benzo[5,6] ciklohepta] 1,2-b] piridin és 5,2 g (52 mmól) trietil-amin 120 ml száraz toluolban készült oldatához 80°C-on és argon atmoszférában
18,5 g (170 mmól) etil-klór-formiátot adunk fecskendő segítségével. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd szobahőmérsékleten 1 óra hosszat. Ezután szűrjük, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot pentánnal eldörzsölve 10,1 g (81%) cím szerinti terméket kapunk, amely 116— 118°C-on olvad.
G) 8-Fluor-l I-(4-piperidilidén)-6,11-dihidro-5H-benzo [5,6] ciklohepta [ 1,2-b] piridin
3,6 g (9,8 mmól) 8-fluor-l l-(l-etoxi-karbonil-4-piperidil idén) -6,11 -dihidro-5H-benzo[5,6] ciklohepta [1,2-b] piridint 50 ml etanol: :víz == 1:1 elegyben 4,5 g kálium-hidroxiddal 66 órán át argon atmoszférában forralunk. A reakcióelegyet telített nátrium-klorid-oldatba öntjük, és kétszer etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot egyesítjük és nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szűrjük. Az oldószer eltávolítása után 2,76 g (95%) cím szerinti terméket kapunk, amely 133,5— 134,5°C-on olvad.
II. példa
A) 3- [2-(3-Fluor-fenil)-etenil] -pikolinamid
142 g (1,2 mól) 3-ciano-2-pikolin és 164 g (1,32 mól) 3-fluor-benzaldehid 750 ml száraz tetrahidrofuránnal készült oldatát 162,0 g (1,44 mól) kálium-terc-butoxid 750 ml száraz tetrahidrofuránnal készült oldatához csepegtetjük — 15°C és —20°C közötti hőmérsékleten.
Az adagoláshoz félóra szükséges, és ezalatt a hőmérsékletet —15°C alatt tartjuk. Az elegyet —15 és —20°C között tartjuk 1 órán át, majd 0 és 5°C közötti hőmérsékleten 2 óra hosszat.
Ezután 400 ml telített ammónium-klorid-oldatot, majd 250 ml vizet adunk hozzá. Félóra keverés után a vizes réteget elválasztjuk, 300 ml diklór-metánnal extraháljuk, amelyet a tetrahidrofurános réteggel egyesítünk. A szerves oldatot 400 ml telített ammónium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szénnel derítjük és diatómaföldön keresztül szűrjük.
Az oldószert forgóbepárlóban eltávolítjuk, és az olajos maradékot 350 ml forró toluolban oldjuk. Az elegyet forrón szűrjük a szennyezések eltávolítására, és egy éjszakán át 0 és 5°C közötti hőmérsékleten tartjuk. A kivált, piszkosfehér szilárd anyagot szűrjük, kétszer 100 ml hideg toluollal mossuk és 60°C-on 6 órán át szárítjuk, így 122,1 g (42,1%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely 153—155°C-on olvad.
B) 3-[2-(3-Fluor-fenil)-etil] -pikolinamid
121 g (0,5 mól) 3-[2-(3-fluor-fenil)-etenil] -pikolinamidot 500 ml ecetsavban oldunk. Az oldathoz 8,0 g 5%-os szénhordozós palládium-katalizátort adunk, és az elegyet egy éjszakára Parr hidrogénező készülékbe helyezzük. Az elméleti mennyiségű hidrogén felvétele után az elegyet diatómaföldön keresztül szűrjük és 4 liter vízbe öntjük. A piszkosfehér szuszpenziót 2 órán át keverjük, és 0 és 5°C közötti hőmérsékleten tartjuk 20 órán át.
A szilárd termék 3-[2-(3-fluor-fenil)-etil] -pikolinamid, amelyet kiszűrünk, három alkalommal 100—100 ml vízzel mosunk és 60°Con 20 órán át szárítunk. így 108 g (88,6%) cím szerinti terméket kapunk, amely 102— 104°C-on olvad.
C) 3- [2-(3-Fluor-feni!)-etiI] -píkolinsav
73.2 g (1,0 mól) 3-[2-(3-fluor-fenil)-etil]-pikolinamidból 500 ml etanollal és 125 g (1,0 mól) 45%-os kálium-hidroxiddal szuszpenziót készítünk. 200 ml vizet adunk hozzá, és az elegyet 20 órán át forraljuk. A vékony réteg -króm atogram teljes savvá alakulást mutat.
Az alkoholt desztillációval távolítjuk el, amíg a gőz hőmérséklete el nem éri a 100°C-ot. A szuszpenziót szobahőmérsékletre hűtjük, 100 ml vizet adunk hozzá, és az oldatot 110 ml 12 n sósavval pH 4—4,5-re savanyítjuk. A szuszpenziót egy órán át keverjük, majd egy éjszakán át hütjük. A szilárd anyagot kiszűrjük, három alkalommal 100—100 ml vízzel mossuk és 65°C-on 24 órán át szárítjuk. így
69,6 g (9,48%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely 118—122°C között olvad.
D) 8-Fluor-6,l l-dihidro-5H-benzo [5,6] ciklohepta [1,2-b] piridin-11-on
61.3 g (0,25 mól) 3-[2-(3-fluor-fenil)-etil]-pikolinsavból 900 ml tetrahidrofuránnal oldatot készítünk. Ezen szobahőmérsékleten száraz hidrogén-klorid gázt vezetünk keresztül 1,5 órán át, majd óvatosan 48,3 g
-7199138 (0,38 mól) oxalilkloridot adunk hozzá. Az elegyet 24—26 órán át szobahőmérsékleten keverjük (4 órás, 35—40°C-on való melegítés szükséges ahhoz, hogy sötét oldatot kapjunk). Az oldatot 0—5°C-ra hűtjük, és 67 g (0,5 mól) alumínium-kloridot adunk lassan hozzá fél óra alatt. Az elegyet 0—5°C-on 18 órán át keverjük, majd további 17 g (0,125 mól) alumínium-kloridot adunk hozzá, és az elegyet 2 órán át keverjük.
Ezután 500 ml 3,7%-os sósavat adunk hozzá és 1/4 órán át keverjük, majd diatomaföldön keresztül szűrjük. A felső vizes réteget elválasztjuk, és a szerves réteget két alkalommal 500—500 ml 3,7%-os sósavval mossuk. Az egyesített vizes réteget két alkalommal 500 ml éterrel mossuk.
Ezután 1 liter benzolt adunk hozzá és az elegyet 5—10°C-ra hütjük, és 390 g 50%-os nátrium-hidroxid adagolásával a pH-t 9 fölé emeljük. Az elegyet félórán át keverjük, majd diatómaíöldön keresztül szűrjük. A vizes réteget elválasztjuk és kétszer 300 ml benzollal mossuk, amelyeket az első benzolos réteggel egyesítünk.
Az egyesített szerves réteget 250 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 250 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves réteget nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószer eltávolítása után 49,6 g sárga szilárd anyagot kapunk. Ezt 100 ml forró butil-acetátban oldjuk és 24—28 órán át 0—5°C hőmérsékleten tartjuk. A szilárd anyagot kiszűrjük, kétszer 30 ml hideg etil-acetáttal mossuk, és 60°C-on 20 órán át szárítjuk. így 38,8 g (68,5%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely 116—119°C-on olvad. E) l-Metil-4-[8-fluor-6,l 1-dihidro-l 1-hidroxi-5H-benzo [5,6] ciklohepta [ 1,2-b] piridin-11-il]-piperidin
22,7 g (0,1 mól) 1 l-oxo-8-fluor-6,l 1-dihidro-5H-benzo [5,6] ciklohepta ] 1,2-b] piridinből 500 ml folyékony ammóniával szuszpenziót készítünk, és 5,1 g (0,22 mól) nátriumot adunk hozzá. A kapott kék elegyet 3/4 óra hosszat keverjük. Lassan, félóra alatt 15,9 g (0,12 mól) 4-klór-N-metil-piperidin 400 ml száraz tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá és 2 órán át —25°C-on keverjük.
Ezután 17,5 g (0,33 mól) ammónium-kloridot adunk az elegyhez, és félórán át keverjük, amíg 0°C-ra melegszik. Ekkor 200ml telített ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá, majd 50 ml vizet, és 1/4 órán át keverjük.
A vizes réteget elválasztjuk, és 200 ml diklór-metánnal extraháljuk. Ezt az extraktumot a tetrahidrofurános réteggel egyesítjük és 250 ml telített ammónium-klorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, így 34,7 g olajat kapunk, amely hűtésre kristályosodik.
A szilárd anyagot 65 ml forró n-butil-acetátban oldjuk és egy éjszakán át hütjük. A kivált szilárd anyagot szűrjük, két alkalommal 15—15 ml hideg etil-acetáttal mossuk, és 75°C-on 6 órán át szárítjuk. így 15,8 g 8 cím szerinti vegyületet kapunk, amely 123,5— 125°C-on olvad.
A szűrletből az oldószert eltávolítjuk, a kapott sárga szilárd anyagot 20 ml forró etil-acetátban oldjuk, forrón szűrjük és 4 órán át 0—5°C-on hűtjük. A kapott szilárd anyagot szűrjük, kétszer 5 ml etil-acetáttal mossuk és 60°C-on 5 óra hosszat szárítjuk, így
41,3 g (összhozam 61,6%) cím szerinti vegyületet kapunk.
F) 8-Fluor-l 1 -(I-metiI-4-piperidilidén)-6,11 -dihidro-SH-benzo [5,6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin
13,1 g (0,04 mól) l-metil-4-(8-fluor-6,l 1-dihidro-11 -hidroxi-5H.-benzo [5,6] ciklohepta[ 1,2-b] piridin -11-il)-piperidin 40 ml 93%-os kénsavval készült oldatát egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. 200 ml diklór-metánt adunk hozzá, és külső hűtés mellett az elegyet 50%-os nátrium-hidroxiddal pH 9 fölé lúgosítjuk, miközben a hőmérsékletet 30°C alatt tartjuk. A vizes réteget elkülönítjük, kétszer 150 ml diklórmetánnal extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, 150 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 150 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szénnel derítjük és diatómaföldön keresztül szűrjük. Az oldószert forgó bepárlóban eltávolítjuk, így 12,9 g sárga olajat kapunk, amely állás közben megszilárdul.
Az olajat 70 ml forró diizopropil-éterben oldjuk és 9,5 g (0,082 mól) maleinsav 60 ml diizopropil-éterrel készült forró oldatába öntjük. Az oldatot 0—5°C-ra hűtjük keverés közben, ekkor sárga olaj képződik. Az elegyet egy éjszakán át ezen a hőmérsékleten tartjuk, ezalatt sárga szilárd anyag válik ki. Ezt szűrjük, kétszer 20 ml hideg diizopropil-éterrel mossuk, és 60°C-on 4 órán át szárítjuk, így 18,2 g terméket kapunk.
Ezt a szilárd anyagot 2 rész forró diizopropil-éterben oldjuk és forrón szűrjük. A szűrletet 0—5°C-ra hütjük keverés közben 1 órán át, miközben súlyos fehér csapadék képződik. A szuszpenziót 6 óra hosszat 0— 5°C-on tartjuk. A képződött szilárd anyagot kiszűrjük, háromszor 15 ml hideg diizopropil-éterrel mossuk, és 75—80°C-on 48 órán át szárítjuk. így 15,6 g (72,2%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely 151 — 152°C-on olvad.
A fenti F) lépés termékét az I. példa F) és G) lépésénél leírt eljárásban is alkalmazhatjuk, így 8-fluor-l 1 -(1-etoxi-karbonil-4-piperidil idén) -6,11 -dihidro-5J±-benzo [5,6] ciklohepta [ 1,2-b]piridint és 8-fluor-l 1 -(4-piperidilidén) -6,11 -dihidro-5H.-benzo [5,6] ciklohepta[ 1,2-b] piridint kapunk.
III. példa
8-Klór-6,l 1-dihidro-l l-(4-piperidilidén)-5H-benzo [5,6] ciklohepta [ 1,2-b] piperidin-ecetsavas só g nátrium-hidroxidot 30 ml (70%) etilalkoholban oldunk, és 6 g 8-klór-6,l 1-dihid-8199138 15 ro-11-( l-etoxi-karbonil-4-piperidil idén)-5H-benzo [5,6] ciklohepta [ 1,2-b] piridint adunk hozzá, és 24 órán át keverés közben forraljuk az elegyet. Az első 6—8 óra eltelte után további 30 ml 70%-os alkoholt adhatunk hozzá.
Az oldószer körülbelül felét vákuumban ledesztilláljuk. Kevés jeges vizet adunk a maradékhoz és jégecettel megsavanyítjuk.
6—8 alkalommal kloroformmal extraháljuk, mivel a termék az ecetsavas oldatból sűrű emulzió formájában válik ki, és nem szűrhető.
A kloroformos extraktumokat kis térfogatra bepároljuk, és a terméket hexánnal kicsapjuk. A nyerstermék 197—200°C-on olvad.
Benzol-hexán elegyből átkristályosítva a termék 199—200°C-on olvad, a hozam 4,0—
4,5 g.
IV. példa
A) 3- [2-(3-Klór-fenil)-etil] -N-( 1,1 -dimetil-etil )-2-piridin~karboxamid
31,5 g N-(1,1-dimetil-etil)-3-metil-2-piridin-karboxamidot 600 ml száraz tetrahidrofuránban oldunk, és a kapott oldatot —40°Cra hűtjük. Két ekvivalens hexános n-butil-lítium-oldatot adunk hozzá, miközben a hőmérsékletet —40°C-on tartjuk. Az oldat mély bíborvörössé válik. 1,6 g nátrium-bromidot adunk hozzá keverés közben, majd 26,5 g (0,174 mól) m-klór-benzil-klorid 125 ml tetrahidrofurános oldatának hozzáadása következik, miközben a hőmérsékletet továbbra is —40°C-on tartjuk. A reakcióelegyet addig keverjük, míg vékonyréteg-kromatográfiásan vizsgálva a reakció teljesen végbemegy. Ezután vizet adunk hozzá addig, míg a szín eltűnik. A reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk és szárazra pároljuk. A terméket, kromatográfiásan meghatározva, 92%-os hozammal kapjuk.
B) 3- [2- (3- Klór-fenil )-etil ] -2-piridin-karbonitril
175 g (0,554 mól) 3- [2- (3-klór-fenil)-etil] -N-( 1,1 -dimetil-etil )-2-piridin-karboxamid 525 ml (863 g, 5,63 mól) foszfor-oxi-kloriddal készült oldatát 3 órán át forraljuk. A reakció teljes végbemenetelét vékonyréteg-kromatográfiásan állapítjuk meg. A foszfor-oxi-klorid feleslegét csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot víz és izopropanol elegyébe öntjük. A pH-t 50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal 5—7 közé állítjuk, miközben· a hőmérsékletet 30°C alatt tartjuk. A nyerstermék kristályos szuszpenzióját szűrjük, és vízzel mossuk. Tisztítás céljából a szüredéket forró izopropanollal szuszpendáljuk fel, majd 0—5°C-ra hűtjük. Hozam: 118 g (89,4%), a tisztaság 95,7% HPLC módszerrel meghatározva, op.: 72— 73°C
C) (l-Metil-4-piperidinil)- [3-/2-(3-klór-fenil )-etil/2-pirídiniI J -metánon-hidroklorid
118 g (0,487 mól) B) lépésben kapott termék 1,2 1 száraz tetrahidrofuránnal készült oldatához 395 ml (2,48 mól/liter, 0,585 mól,
1,2 ekvivalens) N-metil-piperidil-magnézium-kloridot adunk 15 perc alatt, a hőmérsékletet szükség esetén vizes hűtés segítségével 45—50°C-on tartva. A reakciót 40—50°Con kb. további 30 percig végezzük, teljes végbemenetelét vékonyréteg-kromatográfiásan ellenőrizzük. A reakciót úgy állítjuk le, hogy 2 n sósavval pH 2 alá savanyítjuk, és a kapott oldatot 25°C-on 1 órán át keverjük. A tetrahidrofurán nagy részét ledesztilláljuk, és a kapott oldat pH-ját vizes nátrium-hidroxid-oldattal 3,5-re állítjuk. 0—5°C-ra való hűtés után a kristályos hidroklorid-sót kiszűrjük, jéghideg vízzel mossuk és 60°C-on tömegállandóságig szárítjuk. Hozam: 168,2 g (89%), tisztaság94% HPLC módszerrel meghatározva, op. 183—185°C.
D) 8-Klór-6,l l-dihidro-ll-(l-metil-4-piperidilidén)-5H-benzo [5,6] ciklohepta [1,2-b] piridin g (0,15 mól) C) lépésben kapott termék 120 mi (120 g, 6,0 mól) hidrogén-fluoriddal készült oldatához —35°C-on 44,3 g (0,66 mól) bór-trifluoridot adunk l óra alatt. A reakció végét vékonyréteg-kromatográfiásan határozzuk meg. A reakciót jég, víz és kálium-hidroxid hozzáadásával állítjuk le, a végső pH 10. A terméket toluollal extraháljuk, és a toluolos oldatot vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Bepároljuk, majd a maradékot hexánban oldjuk. Az oldatlan részeket szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet bepárolva piszkosfehér port kapunk. Hozam: 45,7 g (92%), tisztaság: 96% HPLC módszerrel meghatározva. A D) lépés más módon való végzése:
8-Klór-6,l 1-dihidro-l l-( l-metil-4-piperidilidén)-5H-benzo [5,6] ciklohepta [1,2-b] piridin
177 g (0,49 mól) C) lépés szerinti termék 480 ml (814,1 g, 5,31 mól) trifluor-metánszulfonsavval készült oldatát 18 órán át nitrogén alatt 90—95°C-on tartjuk. A reakció végét vékonyréteg-kromatográfiásan határozzuk meg. A lehűtött reakcióelegyhez jegesvizet adunk és a pH-t bárium-karbonáttal 6-ra állítjuk. A terméket metilén-kloriddal extraháljuk, majd csökkentett nyomáson 1 literre bepároljuk, és vízzel mossuk. A terméket 1 n sósavval extraháljuk, amihez 30 g Darco derítőanyagot adunk és cetilen keresztül szűrjük. A szűrlet pH-ját 50%-os vizes nátrium-hidroxiddal 10-re állítjuk, és a terméket metilén-kloriddal extraháljuk, majd a metilén-kloridot csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot forró hexánban oldjuk, és az oldatlan részek eltávolítására szűrjük. A szűrletet bepárolva bézsszínű port kapunk. Hozam 126 g (65%), tisztaság: 80% HPLC módszerrel meghatározva.
V. példa
8-Klór-6,l 1-dihidro-l 1- (4-piperidilidén)-5 H-benzo [5,6] ciklohepta [ 1,2-b] piridin
A III. példa szerint előállított ecetsavas sót minimális mennyiségű vízben feloldjuk, és az oldatot híg vizes kálium-karbonát-ol9
-9199138 dattal meglúgosítjuk. Rózsaszín olaj válik ki.
A szerves anyagot kloroformmal extraháljuk, vízzel mossuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot hexánnal eldórzsöljük. Nagymennyiségű hexánból szenes derítéssel átkrlstályosítva 151 — 152°C-on olvadó terméket kapunk.
VI. példa
8-Klór-6,l 1 -dihidro-1 l-(4-piperidilidén)-5H-benzo [5,6] ciklohepta [ 1,2-b] piridin
A) 8-Klór-6,l1-dihidro-l l-(l-ciano-4-piperidi1 idén )-5 H-benzo [5,6] ciklohepta [ 1,2-bj piridin
16,2 g (0,05 mól), a 3 326 924 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon előállított 8-klór-6,ll-dihidro-ll-(l-metil-4-piperidilidén)-5H_-benzo [5,6] ciklohepta [1,2-b] piridin 300 ml száraz benzollal készült oldatához 6,4 g cián-bromid 75 ml benzollal készült oldatát adjuk. Ezt az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át (kb. 20 óra) keverjük.
Az oldatot szűrjük és a szűrletett vákuumban kis térfogatra bepároljuk. A terméket petroléterrel vagy hexán hozzáadásával teljesen kicsapjuk, szűrjük, etanol és víz elegyéből átkristályosítjuk, így 15 g (89%) 140— 142°C-on olvadó anyagot kapunk.
Elemi analízis a C2OH18N3C1 összegképletre:
számított: C: 71,53%; H 5,40%; N: 12,51%; talált: C: 71,73%; H: 5,43%; N: 12,27%.
B) 8-Klór-6,l 1-dihidro-l 1 -(4-piperidil idén )-5H-benzo [5,6] ciklohepta [ t ,2-bj piridin g az A) részben kapott N-ciano-vegyület 60 ml tömény sósavval, 600 ml jégecettel és 400 ml vízzel készült oldatát 20 órán át keverés közben forraljuk. Az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot vízben oldjuk, és ammónium-hidroxiddal semlegesítjük. Az anyagot néhányszor kloroformmal extraháljuk, a kloroformos extraktumokat vízzel mossuk és szárazra pároljuk. A maradékot petroléterrel vagy hexánnal eldörzsöljük, így 11,5 g (93%) 149— 151°C-on olvadó vegyületet kapunk. Hexánból való átkristályosítás után a termék 150— 151°C-on olvad.
VII. példa
5,4 g (0,0175 mól) 8-fluor-l l-(l-metil-4-piperidilidén) -6,1 l-dihidro-5H-benzo[5,6] ciklohepta [1,2-b] piridin és 3,6 ml (2,61 g, 0,026 mól) trietil-amin 60 ml toluollal készült oldatához 80°C-on lassan 8,5 ml (9,65 g, 0,089 mól) etil-klór-formiátot adunk. Az adagolás befejezése után az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten tartjuk 1 órán át, majd szénnel kezeljük, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatográfiásan tisztítva és pentánból kristályosítva 4,10 g (0,011 mól) 8-fluor-6,l 1-dihidro-l l-(l-etoxi- ka rbon i 1 -4-p iperid i 1 idén) -5H-benzo f 5,6] ciklohepta [1,2-b] piridint kapunk 63%-os hozammal. Op. 113—115°C.
Analóg eljárással ennek a 8-fluor-l 1-(1-etoxi-karbonil-4-piperidilidén) vegyületnek a
8-klór, 8-bróm, (op. 151 —152°C) 8,9-diklór, (op. 132—134°C) 9-klór (op. 140—145°C) és 9-fluor (op. 112—114°C), valamint 8,9-difluor (op. 102—104°C) megfelelőit állíthatjuk elő.
VIII. példa
3,6 g (0,0098 mól) 8-f luor-6,11-dihidro-11 - (1 -etoxi-ka r bont I-4-pl peri di 1 idén) -5H-benzo [5,6] ciklohepta [1,2-b] piridin 50 ml etanol: :víz 1:1 eleggyel készült oldatát 66 órán át forraljuk. A reakcióelegyet telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és a terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az oldatot bepároljuk, a maradék szilárd anyagot aceton és etilacetát elegyével mossuk, így 2,76g (0,0094 mól).
8-fluor-11 - (4-piperidi 1 idén) -6,11 -dihidro-5H-benzo [5,6] ciklohepta [ 1,2-b] piridint kapunk. Op. 133,5—134,5°C.
Hasonló módon eljárva ennek a 8-fluor-11 - (4-piperidilidén) vegyületnek a 8-klór,
8-bróm (op. 146—148°C),8,9-diklór (op. 150— 152°C), 9-klór (op. 134— 135°C) és 9-fluor (op. 138—140°C) megfelelőt állíthatjuk elő. A 8,9-difluor-analóg 120—122°C-on olvad.
IX. példa
0,5 g (1,25 mmól) (l-etoxi-karbonil-4-piperidinil) - [3-/2- (3-klór- fenil) -etil/-2-piridinil]-metanon-hidroklorid (amelyet a megfelelő l-metil-4-piperidinil-vegyületből etil-klór-formiáttal állítunk elő) 1,5 ml trifluor-metánszulfonsavval készült oldatát szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. A reakcióelegyet jéggel és vízzel hígítjuk, bárium-karbonáttal semlegesítjük és a terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot kovasavgélen kromatográfiásan tisztítjuk, így 8-klór-6,11-dihidro-l l-(etoxi-karbonil-4-piperidilidén) -5H-benzo [5,6] ciklohepta [ 1,2-b] piridint kapunk.
A 8-klór-6,l 1-dihidro-ll-(4:piperidilidén)-5H-benzo [5,6] ciklohepta [ 1,2-b] piridint is előállíthatjuk a fenti eljárással, ha az (1-etoxi-karbonil-4-piperidilidén)-[3-/2-(3-klór-fenil)-etil/-2-piridinil] -metanon-hidrokloridot (4-piperidinil) - [3-/2- (3-klór-fenil) -etil/-2-piridinil]-metanonnal helyettesítjük.
X. példa
6,11-dihidro-l l-(l-metil-4-piperidilidén)-5H-benzo [5,6] ciklohepta [ 1,2-b] piridin
50,0 g (0,145 mól) 1 -metil-4-piperidinil) - ]3- (2-f enil-et il) -2-piridin i 1 ] -metanon-hidrokloridnak 100 ml (5,0 mól) tetrahidrofuránnal készült oldatához —35°C-on 1 óra hoszszat bórtrifluoridot vezetünk keresztül. A reakcióelegyet —35°C-on állni hagyjuk, amíg vékonyreteg-kromatografálás alapján a reakció befejeződik. Az elegyet jeges vízzel mossuk, majd nátrium-hidroxid-oldattal 10 pH-értékre állítjuk. A cím szerinti vegyületet etil-acetáttal extraháljuk, majd bepároljuk. A maradékot metilénkloridban oldjuk, és az
-10199138 oldatot szűrjük. A szűrletet bepárolva szilárd sárga anyagot kapunk, amely 124—126°Con olvad. Kitermelés: 41,7 g (99%).
XI. példa ll-(l-terc-butoxi-karboniI-4-piperidilidén)-6,1 l-dihidro-5H-benzo [5,6] ciklohepta [1,2-b] piridin
13,8 g (0,050 mól) 6,11-dihidro-l 1-(4-piperidilidén)-5H-benzo[5,6] ciklohepta [1,2-b] piridinnek és 12 g (0,07 mól) terc-butil-karbonátnak vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát 18 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, majd dietil-éterrel és végül kloroformmal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, és szárazra bepároljuk. A száraz maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, majd izopropiléterből átkristályosítjuk. 8,3 g (44,1%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely 144—145°C-on olvad.
Claims (8)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek — a képletbenR1, R2, R3 és R4 azonos vagy különböző, és egymástól függetlenül hidrogénatom, fluor-, klór-, bróm-, jódatom vagy trifluor-metil-csoport, de legalább kettő hidrogénatom,R5 1—4 szénatomos alkilcsoport, hidrogénatom vagy -COOR7 általános képletű csoport, amelybenR7 1—5 szénatomos alkilcsoport — és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik előállítására egy (II) általános képletű vegyület — amelyben R1, R2, R3 és R4 jelentése a fenti, és R5’ jelentése R5 jelentésével azonos vagy n-védőcsoportot jelent — intramolekuláris kondenzálásával.majd szükséges vagy kívánt esetben (i) bármilyen R5’-vel jelzett N-védőcsoport eltávolításával;(ii) valamely, R5 helyén 1—4 szénatomos alkilcsoportot vagy -COOR7 általános képletű csoportot tartalmazó vegyületet R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületté alakításával;(iii) valamely, R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyület R5 helyén -COOR7 általános képletű csoportot tartalmazó vegyületté alakításával;(iv) valamely, R5 helyén 1—4 szénatomos alkilcsoportot tafrtalmazó vegyület R5 helyén -COOR7 általános képletű csoportot tartalmazó vegyületté alakításával, vagy valamely, bármely fenti módon kapott (I) általános képletű vegyület gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóvá alakításával vagy a szabad bázisnak sójából való felszabadításával, azzal jellemezve, hogy az intramolekuláris kondenzációt a (II) általános képletű vegyület —12 vagy kisebb Hammett savasságú savval való kezelésével hajtjuk végre.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy —13 vagy —14 Hammett savasságú savat alkalmazunk.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy savként hidrogén-fluorid/bór-trifluorid elegyet, trifluor-metánszulfonsavat, metánszulfonsav/bór-trifluorid elegyet vagy fluorkénsavat használunk.
- 4. Eljárás a (XIII) általános képletű vegyület — a képletbenR2 fluoratom — és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogya) egy (XV) általános képletű vegyületet — amelyben R2 jelentése a fenti és R hidrogénatom vagy N-védőcsoport — intramolekulárisan kondenzálunk, vagyb) egy (XVI) általános képletű vegyület — amelyben R2 és R jelentése a fenti — dehidratálásával a triciklusos molekularész 11-helyzete és a piperidinilcsoport között kettős kötést alakítunk ki, majd adott esetben jelenlévő R N-védőcsoportot eltávolítjuk és kívánt esetben a kapott vegyületet gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóvá alakítjuk.
- 5. A 4. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy az intramolekuláris kondenzációt savval végezzük.
- 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy savként —12 vagy kisebb Hammett savasságú szupersavat használunk.
- 7. Az 1—6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az R N-védőcsoportként 1—4 szénatomos alkilcsoportot, előnyösen metilcsoportot alkalmazunk.
- 8. Eljárás hatóanyagként (XIII) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját — a képletben R2 jelentése a 4. igénypontban megadott — tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 4. igénypont szerint előállított hatóanyagot a gyógyszerészeiben szokásos vivő-, hordozó- és egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US73342885A | 1985-05-13 | 1985-05-13 | |
| US06/839,016 US4731447A (en) | 1985-05-13 | 1986-03-12 | Process for preparing piperidylidene dihydro-dibenzo(a,d)-cycloheptenes or aza-derivatives thereof |
| US06/838,974 US4659716A (en) | 1984-02-15 | 1986-03-12 | Antihistaminic 8-(halo)-substituted 6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT41731A HUT41731A (en) | 1987-05-28 |
| HU199138B true HU199138B (en) | 1990-01-29 |
Family
ID=27419175
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU861976A HU199138B (en) | 1985-05-13 | 1986-05-13 | Process for producing aza derivatives of dihydro-dibenzo /a,d/cycloheptenes and pharmaceutical compositions comprising the new derivative |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0208855B1 (hu) |
| JP (2) | JP2511412B2 (hu) |
| AR (1) | AR241463A1 (hu) |
| AU (2) | AU600665B2 (hu) |
| CA (1) | CA1272480A (hu) |
| DE (1) | DE3677842D1 (hu) |
| DK (1) | DK173765B1 (hu) |
| ES (1) | ES8800679A1 (hu) |
| FI (2) | FI90977C (hu) |
| HK (1) | HK75993A (hu) |
| HU (1) | HU199138B (hu) |
| IE (1) | IE59110B1 (hu) |
| IL (1) | IL78771A (hu) |
| PT (1) | PT82570B (hu) |
| SG (1) | SG69193G (hu) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4804666A (en) * | 1985-08-14 | 1989-02-14 | Schering Corporation | Antiallergic 6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-B)pyridines |
| US4826853A (en) * | 1986-10-31 | 1989-05-02 | Schering Corporation | 6,11-Dihydro-11-(N-substituted-4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-B)pyridines and compositions and methods of use |
| ES2056214T3 (es) * | 1988-04-28 | 1994-10-01 | Schering Corp | Compuestos de benzopirido-piperidina, -piperidilideno y -piperazina, composiciones, metodos de preparacion y metodos de uso. |
| US4863931A (en) * | 1988-09-15 | 1989-09-05 | Schering Corporation | Antihistaminic fluoro substituted benzocycloheptapyridines |
| AU620996B2 (en) * | 1989-07-04 | 1992-02-27 | Hokuriku Pharmaceutical Co. Ltd. | 4-{(dibenzocycloheptene) or (dibenzoxepin)}-1-substituted piperidines |
| ES2080699B1 (es) * | 1994-07-27 | 1996-10-16 | Farmahispania S A | Nuevos derivados de 2-(1-etoxicarbonil-4-piperidiliden)metil)piridina y un procedimiento para su obtencion. |
| ES2080700B1 (es) * | 1994-07-27 | 1996-10-16 | Farmihispania S A | Nuevo procedimiento para la obtencion de loratadina. |
| CN1047774C (zh) * | 1996-09-10 | 1999-12-29 | 上海华联制药有限公司 | 氮杂二苯并环庚烯酮类化合物的制备方法 |
| ES2180976T3 (es) * | 1997-04-25 | 2003-02-16 | Schering Plough Kabushiki Kais | Colirio conteniendo un metabolito de loratidina. |
| UA62976C2 (en) * | 1997-07-02 | 2004-01-15 | Schering Corp | Polymorphs of 8-chloro-6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5h-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridine |
| WO2000005215A1 (en) * | 1998-07-24 | 2000-02-03 | Russinsky Limited | A process for preparing benzocycloheptapyridin-11-ones |
| WO2000030589A2 (en) * | 1998-11-20 | 2000-06-02 | Schering Corporation | Synthesis of intermediates useful in preparing tricyclic compounds |
| US6372909B1 (en) | 1998-11-20 | 2002-04-16 | Schering Corporation | Synthesis of intermediates useful in preparing tricyclic compounds |
| AU2157100A (en) * | 1998-12-18 | 2000-07-12 | Schering Corporation | Process for preparing tricyclic compounds having antihistaminic activity |
| HU226998B1 (en) * | 2000-11-23 | 2010-04-28 | Richter Gedeon Nyrt | Desloratadine hemisulphate, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| WO2007143158A2 (en) | 2006-06-01 | 2007-12-13 | Schering-Plough Healthcare Products, Inc. | Sustained release pharmaceutical formulation comprising phenylephrine |
| TR200806298A2 (tr) | 2008-08-22 | 2010-03-22 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Farmasötik formülasyon |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL132137C (hu) * | 1963-04-24 | |||
| US3717647A (en) * | 1971-04-09 | 1973-02-20 | Schering Corp | Alpha-nicotinoyl phenylacetonitriles |
| GB1489332A (en) * | 1973-10-11 | 1977-10-19 | Beecham Group Ltd | Reduced bicyclic pyridone derivatives |
| US4282233B1 (en) * | 1980-06-19 | 2000-09-05 | Schering Corp | Antihistaminic 11-(4-piperidylidene)-5h-benzoÄ5,6Ü-cyclohepta-Ä1,2Ü-pyridines |
| AU570306B2 (en) * | 1984-02-15 | 1988-03-10 | Schering Corporation | 8-chloro-6, 11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5h-benzo (5,6) cyclohepta (1,2-b) pyridine and its salts. |
-
1986
- 1986-05-07 DE DE8686106257T patent/DE3677842D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-07 EP EP86106257A patent/EP0208855B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-13 AR AR86303933A patent/AR241463A1/es active
- 1986-05-13 HU HU861976A patent/HU199138B/hu unknown
- 1986-05-13 PT PT82570A patent/PT82570B/pt unknown
- 1986-05-13 FI FI861987A patent/FI90977C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-05-13 IL IL78771A patent/IL78771A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-05-13 ES ES554898A patent/ES8800679A1/es not_active Expired
- 1986-05-13 JP JP61109366A patent/JP2511412B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-13 AU AU57374/86A patent/AU600665B2/en not_active Expired
- 1986-05-13 IE IE125986A patent/IE59110B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-05-13 CA CA000508985A patent/CA1272480A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-13 DK DK198602209A patent/DK173765B1/da not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-05-09 FI FI902315A patent/FI87648C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-06-12 AU AU57026/90A patent/AU638019B2/en not_active Expired
-
1993
- 1993-05-27 SG SG691/93A patent/SG69193G/en unknown
- 1993-07-29 HK HK759/93A patent/HK75993A/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-08-29 JP JP7220838A patent/JP2519880B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AR241463A1 (es) | 1992-07-31 |
| IL78771A (en) | 1990-11-29 |
| FI902315A0 (fi) | 1990-05-09 |
| IL78771A0 (en) | 1986-08-31 |
| PT82570B (pt) | 1988-11-30 |
| IE861259L (en) | 1986-11-13 |
| EP0208855A1 (en) | 1987-01-21 |
| FI87648B (fi) | 1992-10-30 |
| HUT41731A (en) | 1987-05-28 |
| FI90977C (fi) | 1994-04-25 |
| SG69193G (en) | 1993-08-06 |
| ES8800679A1 (es) | 1987-11-16 |
| DK220986A (da) | 1986-11-14 |
| JPS61289087A (ja) | 1986-12-19 |
| CA1272480A (en) | 1990-08-07 |
| AU5702690A (en) | 1990-10-04 |
| JP2511412B2 (ja) | 1996-06-26 |
| ES554898A0 (es) | 1987-11-16 |
| IE59110B1 (en) | 1994-01-12 |
| DE3677842D1 (de) | 1991-04-11 |
| EP0208855B1 (en) | 1991-03-06 |
| FI861987A (fi) | 1986-11-14 |
| JP2519880B2 (ja) | 1996-07-31 |
| HK75993A (en) | 1993-08-06 |
| DK220986D0 (da) | 1986-05-13 |
| AU638019B2 (en) | 1993-06-17 |
| AU5737486A (en) | 1986-12-18 |
| FI87648C (fi) | 1993-02-10 |
| DK173765B1 (da) | 2001-09-17 |
| FI861987A0 (fi) | 1986-05-13 |
| FI90977B (fi) | 1994-01-14 |
| PT82570A (en) | 1986-06-01 |
| AU600665B2 (en) | 1990-08-23 |
| JPH0859657A (ja) | 1996-03-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4659716A (en) | Antihistaminic 8-(halo)-substituted 6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridines | |
| HU199138B (en) | Process for producing aza derivatives of dihydro-dibenzo /a,d/cycloheptenes and pharmaceutical compositions comprising the new derivative | |
| US4863931A (en) | Antihistaminic fluoro substituted benzocycloheptapyridines | |
| KR900001853B1 (ko) | 피페리딜리덴 디하이드로-디벤조[a,d]사이클로헵텐 및 이의 제조방법 | |
| US5089496A (en) | Benzo[5,6]cycloheptapyridine compounds, compositions and method of treating allergies | |
| FI96768B (fi) | Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta bentso/5,6/sykloheptapyridiiniä | |
| US4282233A (en) | Antihistaminic 11-(4-piperidylidene)-5H-benzo-[5,6]-cyclohepta-[1,2-b]-pyridines | |
| US4590189A (en) | Condensed pyrrolinone derivatives, their production and use | |
| US4650807A (en) | Antihistaminic compositions and methods containing pyridine derivatives | |
| US5985894A (en) | N-substituted quinolines | |
| US5104876A (en) | Benzopyrido piperidine, piperidylidene and piperazine compounds, compositions, methods of manufacture and methods of use | |
| HU196792B (en) | Process for producing 3,3-disubstituted indolin derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| AU3734489A (en) | Novel benzopyrido piperidine, piperidylidene and piperazine compounds, compositions, methods of manufacture and methods of use | |
| NO171594B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-substituerte 4-amino-6,7-dimetoksykinoliner | |
| WO1994014801A1 (en) | Heterocyclic urea derivatives as 5ht2c and 5ht2b antagonists | |
| NO834798L (no) | Medikamenter paa basis av derivater av naftalen- eller aza-naftalencarboxamid, nye slike derivater og deres fremstilling | |
| FI96858B (fi) | Menetelmä valmistaa farmakologisesti käyttökelpoinen 6,11-dihydro-11-(4-piperidylideeni)-5H-bentso/1,2b/pyridiini | |
| Binder et al. | Analogs and derivatives of tenoxicam. 1. Synthesis and antiinflammatory activities of analogs with different residues on the ring nitrogen and the amide nitrogen | |
| NO300592B1 (no) | Imidazopyridin PAF/H1 antagonister | |
| US3491103A (en) | Certain 4h-benzo(4,5)cyclohepta-(1,2-b) thiophenes | |
| HU206204B (en) | Process for producing benzopyranol derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| US4762843A (en) | Hetero [f] fused carbocyclic pyridines as dopaminergic agents | |
| US5438062A (en) | Benzo(5,6)cycloheptapyridines, compositions and methods of use | |
| DE69721588T2 (de) | Tricyclische verbindungen als ras-fpt inhibitoren | |
| US5665726A (en) | Benzo[5,6]cycloheptapyridines, compositions and methods of use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 |