JP4679150B2

JP4679150B2 - 三環系化合物のエナンチオ選択的アルキル化

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Publication number: JP4679150B2
Application number: JP2004542001A
Authority: JP
Inventors: フランクエックス．チェン，; イー−シンウォン，; ジェフリーエム．エッカート，; ナンフェイゾウ，; フェンリャン，; アグネスエス．キム−ミード，; マークポイリアー，; ティルベッティプラムケー．シルベンガダム，; ジョージージー．ウ，
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme Corp
Priority date: 2002-10-03
Filing date: 2003-10-01
Publication date: 2011-04-27
Anticipated expiration: 2023-10-01
Also published as: EP1556358B1; ES2285252T3; CN101289425A; DE60314535D1; WO2004031153A2; EP1780203A2; AR041466A1; EP1780203A3; PT1556358E; EP2189447B1; AU2003277194A1; US20040122232A1; MXPA05003518A; WO2004031153A3; ATE365157T1; ATE533748T1; DK1556358T3; ZA200502581B; HK1072773A1; CN100404510C

Description

（発明の背景）
本発明は、以下の式のキラル三環系化合物の調製において有用な中間体を調製するための、エナンチオ選択的プロセスを提供する：

。

米国特許第５，７６０，２３２号、同第５，８７４，４４２号、同第５，７１９，１４８号、同第５，９９８，６２０号、および同第６，３７２，９０９号は、式Ｉの三環系化合物の調製のためのプロセス、およびファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビターのインヒビターとしてのその使用を開示する。米国特許第６，３７０，０４８号は、式Ｉの化合物の調製のための多工程プロセスを開示する。式Ｉのキラル三環系化合物について、より簡潔かつ効率的なプロセスの必要性が存在する。

（発明の要旨）
本発明はまた、以下の式ＶＩ：

によって表される化合物を調製するエナンチオ選択的プロセスを提供し、
ここで、Ｒ_１は、Ｈまたは保護基であり；
このプロセスは、以下の工程：
以下の式Ｖ：

によって表される化合物を、不活性有機溶媒中で、以下の（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ）の各々の少なくとも約１当量と接触させ：
（ｉ）以下の式ＸＩによって表されるキラルアミノアルコールであって、

ここで、Ｒは、アリール基、アルキルアリール基、アルコキシアリール基、アリールアリール基、ヘテロアリール基、または多環式アリール基、あるいは以下の式ＸＩＩ：

であり、
ここで、式ＸＩＩにおいて、点線は任意の二重結合を表し、そしてＲ^２は、アルコキシ、アルコキシアルキオキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、およびＮＲ^ＡＲ^Ｂから選択され、ここで、Ｒ^ＡおよびＲ^Ｂは、独立してアルキルまたはアリールであり、そしてＲ^２は必要に応じて１以上のアルコキシ基によって置換される、キラルアミノアルコール；
（ｉｉ）以下の式Ｘによって表される化合物であって、

ここで、ＬＧは、脱離基であり、そしてＲ_１は、Ｈまたは保護基である、化合物；
（ｉｉｉ）反応混合物を形成するための有機エーテルまたはアミン添加物、あるいはそれらの混合物であって、ここで、アミンは、アルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、またはアリールアルキルアミンである、混合物；
次いで、有機溶媒中でこの反応混合物に少なくとも１当量の非求核性の強塩基を添加し、そして必要に応じて、１当量の水またはＣ_１〜Ｃ_３アルコールを添加して、式ＶＩによって表される化合物を生成する工程を包含する。

本発明はまた、以下の式Ｖによって表される化合物の調製のためのプロセスを提供し、

該プロセスは、以下の工程：
（１）以下の式ＩＩＡまたはＩＩＢ：

によって表される化合物、あるいはＩＩＡおよびＩＩＢの混合物を、少なくとも水中の触媒量のアルカリヨウ化物もしくはヨウ素および臭化水素酸の存在下で、少なくとも約１当量の亜リン酸と接触させて、反応混合物を形成し、次いで、この反応混合物に、少なくとも約１当量の次亜リン酸を添加して、以下の式ＩＩＩＡまたはＩＩＩＢ：

によって表される化合物、あるいは式ＩＩＩＡおよびＩＩＩＢによって表される化合物の混合物を形成する工程；
（２）得られた式ＩＩＩＡおよびＩＩＩＢによって表される化合物、または単一の異性体を、有機酸および低級アルカノールの存在下で、少なくとも約１当量の臭素と接触させて、以下の式ＩＶＡまたはＩＶＢ：

によって表される化合物、あるいは式ＩＶＡおよびＩＶＢによって表される化合物の混合物を形成する工程を包含する。

本発明はまた、以下の式Ｉによって表される化合物の調製のためのプロセスを提供し、

このプロセスは、以下の式ＶＩ：

によって表される化合物（ここで、Ｒ_１は、Ｈである）を、有効量の水を含む水混和性の有機溶媒中の当量のシアン酸ナトリウム（ＮａＯＣＮ）と接触させて、式Ｉの化合物を形成する工程を包含する。

（発明の詳細な説明）
本明細書中で使用される場合、用語「アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖炭化水素鎖基または分岐炭化水素鎖基を意味する。

本明細書中で使用される場合、用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。

本明細書中で使用される場合、用語「アルコキシ」は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシを意味し、メトキシおよびエトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ならびにｎｅｏ−ペンチルが挙げられ；メトキシおよびエトキシが好ましい。

本明細書中で使用される場合、用語「アリール」は、少なくとも１つの芳香環を有する炭素環式基をいう。代表的なアリール基としては、フェニルおよび１−ナフチルもしくは２−ナフチルが挙げられる。

本明細書中で使用される場合、用語「アリールオキシ」とは、ＡＲ−Ｏ−を有するアリール基をいい、ここで、ＡＲは、アリールであり、そしてＯは、二価の酸素である。代表的なアリールオキシ基としては、フェノキシ、および１−ナフトキシもしくは２−ナフトキシが挙げられる。

本明細書中で使用される場合、用語「アルキルアリール」とは、１〜５個のアルキル基を有するアリール基をいう。代表的なアルキルアリール基としては、２−メチルフェニル、３−メチルフェニルもしくは４−メチルフェニル、２−エチルフェニル、３−エチルフェニル、もしくは４−エチルフェニル、２，３−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、２，６−ジメチルフェニルおよび３，６−ジメチルフェニル、２，４，６−トリメチルフェニルが挙げられる。

本明細書中で使用される場合、用語「アリールアリール」とは、少なくとも１つのアリール基を有するアリール基をいう。代表的なアリールアリール基としては、ビフェニル、およびフェニル−置換ナフチル（例えば、３−フェニル［１−ナフチルもしくは２−ナフチル］）が挙げられる。

本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロアリール」とは、芳香環中に１以上のヘテロ原子を有するアリール基をいう。

ヘテロアリールは、Ｏ、Ｓ、またはＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、５もしくは６原子の環状芳香基または１１〜１２原子の二環式基を示し、環が、隣接する酸素および／または硫黄原子を含まないという条件で、このヘテロ原子は、炭素環式環構造を妨げ、そして十分な数の非局在化π電子を有して芳香特性を提供する。６員環のヘテロアリール環について、炭素原子は、Ｒ^９基、Ｒ^１０基またはＲ^１１基によって置換され得る。窒素原子は、Ｎ−オキシドを形成し得る。すべての位置異性体は、例えば、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルが企図される。代表的な６員環のヘテロアリール基は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、およびそれらのＮ−オキシドである。５員環については、フリル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびイソオキサゾリルである。５員環のヘテロアリール環は、フリル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびイソオキサゾリルである。１個のヘテロ原子を有する５員環の環は、２位または３位を介して連結され得；２個のヘテロ原子を有する５員環の環は、好ましくは４位を介して連結される。二環式基は、代表的に、上記で例として挙げられたヘテロアリール基（例えば、キノリル、フタラジニル、キナゾリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニルおよびインドリル）由来のベンゾ縮合環系である。

本明細書中で使用される場合、用語「多環式アリール基」とは、アントラセンのように２つより多い芳香環を有するアリール基をいう。

本明細書中で使用される場合、用語「ｅｅ」は、Ｒ鏡像異性体の量からＳ鏡像異性体の量を減算し、そしてＲ鏡像異性体の量とＳ鏡像異性体の量との合計で除算することによって得られる百分率を示す：
ｅ．ｅ．％＝１００×（Ｒ鏡像異性体−Ｓ鏡像異性体）／（Ｒ鏡像異性体＋Ｓ鏡像異性体）。本発明のプロセスに従って生成される式Ｉの化合物は、９８％を超えるｅｅを有する。すなわち、１％未満のＳ鏡像異性体を含む。

脱離基（「ＬＧ」）の非限定的な例としては、スルホネート（例えば、メシレート、トシレート、クロシレート（パラクロロトシレート）、およびブロシレート（パラブロモトシレート））、ホスフェート（例えば、ジエチルホスフェートのようなアルキルホスフェート）、ベンゾエート、およびハライドが挙げられる。好ましくは、脱離基（ＬＧ）は、スルホネートであり、より好ましくは、メシレートまたはトシレートであり、そして最も好ましくはメシレートである。

保護基は、ピペリジン環の窒素原子を保護するのに適切な任意の基であり得る。保護基の非限定的な例としては、スルホネート、およびアシル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−Ｂｏｃ）

）が挙げられる。好ましくは、保護基は、アシル基であり、より好ましくは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−Ｂｏｃ）である。

適切な非求核性の強塩基の例としては、リチウム塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウムＮ−ブチル，Ｎ−フェニルアミド、リチウムＮ−エチル，Ｎ−フェニルアミド、リチウム２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン、１−リチウム４−メチルピペラジド、１，４−ジリチウムピペラジド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド）、ビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム、ビス（トリメチルシリル）アミドカリウム、イソプロピルマグネシウムクロリド、フェニルリチウム、フェニルマグネシウムクロリド、リチウムジエチルアミド、およびｔｅｒｔ−ブトキシドカリウムが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、非求核性の強塩基は、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウムＮ−ブチル，Ｎ−フェニルアミド、リチウムＮ−エチル，Ｎ−フェニルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドであり、より好ましくは、非求核性の強塩基は、リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムＮ−エチル，Ｎ−フェニルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドであり、最も好ましくは、非求核性の強塩基は、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドおよびリチウムジイソプロピルアミドである。

用語「有機アミンまたはエーテル添加物」は、本明細書中で使用される場合、アルキルエーテル、アルキルアミン、またはアリールアミン、ならびにそれらの混合物を意味する。適切なアルキルエーテルの例としては、低級アルキルエーテル（例えば、ジイソプロピルエーテル、イソプロピルメチルエーテル、イソプロピルエチルエーテル、イソブチルメチルエーテル、イソブチルエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、およびｔｅｒｔ−ブチルエチルエーテル）が挙げられるが、これらに限定されない。適切なアルキルアミンの例としては、モノアルキルアミン、ジアルキルアミン、およびトリアルキルアミン（例えば、イソプロピルアミン、イソブチルアミン、ジイソプロピルアミン、テトラメチルエチレンジアミン（「ＴＭＥＤＡ」）、およびｔｅｒｔ−ブチルアミン）が挙げられるが、これらに限定されない。適切なアリールアミンの例としては、アニリン、２，６−ジメチルアニリン、ならびに１−ナフチルアミンおよび２−ナフチルアミン、Ｎ−アルキルアニリン（例えば、Ｎ−エチルアニリン、Ｎ−イソプロピルアニリン、Ｎ−ブチルアニリン、Ｎ−アリールアニリン（例えば、Ｎ−フェニルアミン、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−フェニル（１−ナフチルアミン）、およびＮ−フェニル（２−ナフチルアミン））、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアニリン（例えば、メチルイソプロピルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、２−イソプロピルアニリン）が挙げられるが、これらに限定されない。２−イソプロピルアニリンまたはＮ−Ｎ−フェニル（１−ナフチルアミンもしくは２−ナフチルアミン）の使用が好ましく；２−イソプロピルアニリンの使用がより好ましい。

用語「キラル有機酸」は、本明細書中で使用される場合、Ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニン、Ｎ−α−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギン、ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリン、（Ｓ）−（−）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル酪酸、および（１Ｒ）−（＋）−カンファン酸が挙げられるが、これらに限定されない。Ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニンまたはＮ−α−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギンの使用が好ましく；Ｎ−α−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギンの使用がより好ましい。

キラル有機酸は、式ＶＩの化合物の酸付加塩を形成するために使用され、ここで、Ｒ_１はＨである。このように形成された酸付加塩の、エタノール−水溶媒中での結晶化（米国特許第６，３０７，０４８号の実施例６を参照のこと）は、ＶＩ（ここで、Ｒ_１はＨである）の鏡像異性体過剰率（「ｅｅ」）を、９８％ｅｅを超えるまで、好ましくは９９％ｅｅを超えるまで、より好ましくは９９．５％ｅｅを超えるまでさらに増強する。

化合物ＶＩの酸付加塩を形成するために使用されるキラル有機酸の量は、約０．０当量〜約２．０当量であり、好ましくは、約０．５当量〜約１．４当量であり、より好ましくは、約０．５当量〜約１．２当量である。

キラルアミノアルコールは、以下の式ＸＩによって表されるノルエフェドリンベースの誘導体である。

式ＸＩのキラルアミノアルコールは、米国特許第６，３０７，０４８号における調製実施例Ａの手順によって調製され得る。式ＸＩのキラルアミノアルコールの非限定的な例としては、３−メトキシベンジルノルエフェドリン、３，５−ジメトキシベンジルノルエフェドリン、３，４，５−トリメトキシベンジルノルエフェドリン、および２−メトキシ−１−ナフタレンノルエフェドリンが挙げられる。３，５−ジメトキシベンジルノルエフェドリン、３，４，５−トリメトキシベンジルノルエフェドリンが好ましい。３，４，５−トリメトキシベンジルノルエフェドリンであるＸＩが、より好ましい。

または以下の式ＸＩＩによって表される化合物：

ここで、点線は、任意の第２の結合を示し、Ｒ^２は、アルコキシ、アルコキシアルキオキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシまたはＮＲ^ＡＲ^Ｂから選択され、ここで、Ｒ^ＡおよびＲ^Ｂは、独立してアルキルまたはアリールであり、そしてＲ^２は、必要に応じて１以上のアルコキシ基で置換される。

用語「アルコキシ」は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシを意味し、メトキシおよびエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチルおよびｎｅｏ−ペンチルが挙げられ；メトキシおよびエトキシが好ましい。

用語「アルコキシアルキオキシ」は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシＣ_１〜Ｃ_６アルコキシを意味し、エトキシメチルオキシおよびメトキシエチルオキシ；メトキシメチルオキシ、およびエトキシオキシエチルオキシが挙げられるが、これらに限定されず；メトキシメチルオキシおよびメトキシエチルオキシが好ましい。

用語「アリールアルコキシ」は、アリールＣ_１〜Ｃ_６アルコキシを意味し、フェニルメトキシ（すなわち、ベンジル、１−ナフチルメトキシまたは２−ナフチルメトキシ、１−フェニルエトキシまたは２−フェニルエトキシ、２−［１−ナフチルもしくは２−ナフチル］エトキシ、１−［１−ナフチルもしくは２−ナフチル］エトキシ、３−フェニルプロポキシ、２−フェニルプロポキシ、または１−フェニルプロポキシ、３−［１−ナフチルもしくは２−ナフチル］プロポキシ、２−［１−ナフチルもしくは２−ナフチル］プロポキシ、または１−［１−ナフチルもしくは２−ナフチル］プロポキシ、４−フェニルブトキシ、３−フェニルブトキシ、２−フェニルブトキシ、または１−フェニルブトキシ、４−［１−ナフチルもしくは２−ナフチル］ブトキシ、３−［１−ナフチルもしくは２−ナフチル］ブトキシ、２−［１−ナフチルもしくは２−ナフチル］ブトキシ、または１−［１−ナフチルもしくは２−ナフチル］ブトキシ、５−［１−ナフチルもしくは２−ナフチル］ペンチル、４−［１−ナフチルもしくは２−ナフチル］ペンチル、３−［１−ナフチルもしくは２−ナフチル］ペンチル、２−［１−ナフチルもしくは２−ナフチル］ペンチル、または１−［１−ナフチルもしくは２−ナフチル］ペンチル、５−フェニルペンチル、４−フェニルペンチル、３−フェニルペンチル、２−フェニルペンチル、１−フェニルペンチル）が挙げられるが、これらに限定されず；ベンジル、２−フェニルエトキシが好ましい。

式ＸＩＩのキラルアミノアルコールの非限定的な例としては、キニーネ、およびキニーネ誘導体が挙げられる：

。

好ましくは、式ＸＩＩにおけるＲ^２は、アルコキシである。キラルアミノアルコールは、最も好ましくは、式ＸＩの化合物またはキニーネ（ＸＩＩＡ）、ヒドロキニーネ（ＸＩＩＢ）から選択され、

キニーネ（ＸＩＩＡ）が、特に好ましい。

（エナンチオ選択的アルキル化工程）

メシレートＸを有する化合物Ｖの２つのベンジル位のエナンチオ選択的アルキル化は、米国特許第６，３０７，０４８号に開示されるプロセスよりもはるかに有効なプロセスである。本発明のアルキル化プロセスは、好ましくは、少なくとも１つの処理が、非求核性の強塩基、キラルアミノアルコール（例えば、ＸＩまたはＸＩＩ）の混合物、有機アミンもしくはエーテル添加物またはそれらの混合物、および不活性溶媒（好ましくは水またはＣ_１〜Ｃ_３アルコール（例えば、エタノール）、最も好ましくは水を含む）中の式Ｘのピペリジン化合物を用いるように行われる。水またはＣ_１〜Ｃ_３アルコールの当量は、使用される場合、好ましくは０．１〜３．０当量であり、より好ましくは０．５〜１．２当量であり、最も好ましくは０．５〜１．０当量であり得る。水またはＣ_１〜Ｃ_３アルコールは、塩基、キラルアミノアルコールＸＩまたはＸＩＩ、有機アミンもしくはエーテル添加物、およびピペリジン化合物Ｘの添加の前、または添加と同時に三環系化合物Ｖに添加されても、あるいはこれらの化合物のうちのいずれかまたはすべてが三環系出発化合物Ｖと接触された後に添加されてもよい。

特に好ましい実施形態において、以下の当量が使用される：
（ａ）約１．２〜１．４当量、好ましくは、約１．３当量の非求核性の強塩基を、以下の（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）を含む溶液に添加し、その間、このように形成された反応混合物の温度は、約５℃〜約５０℃、好ましくは約１０℃〜約４５℃、より好ましくは約１５℃〜約２５℃に維持される：
（ｉ）１当量の式Ｖの化合物
（ｉｉ）約１．０〜約２．０当量、好ましくは約１．０〜約１．５当量、より好ましくは約１．１〜約１．３当量、最も好ましくは１．２当量の式Ｘの化合物、
（ｉｉｉ）約１．０〜約４．０当量、好ましくは約１．２〜約３．５当量、より好ましくは約１．３〜３．０当量のキラルアミノアルコールＸＩまたはＸＩＩ、最も好ましくは約１．５〜約２．５当量のキラルアミノアルコールＸＩまたはＸＩＩ、
（ｉｖ）少なくとも約１．０当量の有機アミンもしくはエーテル添加物、好ましくは、約１．０〜約４．０当量、好ましくは約１．２〜約３．０当量、好ましくは約１．５〜約２．５当量、最も好ましくは約１．５〜約２．０当量または２．０当量の有機アミンもしくはエーテル添加物、またはそれらの混合物；
（ｂ）工程（ａ）に由来する混合物を、約０℃〜約１０℃、好ましくは約０℃〜約５℃まで冷却し、そして約０．１〜３．０当量、好ましくは約０．５〜約１．２当量、最も好ましくは約０．５〜約１．０当量の水を添加する；
（ｃ）温度を約０℃〜約１０℃、好ましくは約０℃〜約８℃に維持しながら、さらに約０．９〜約１．１当量、好ましくは１．０の非求核性の強塩基を、工程（ｂ）に由来する混合物に添加する；そして
（ｄ）工程（ｃ）に由来する混合物の温度を、約１０℃〜約５０℃、好ましくは約１５〜約４５℃、より好ましくは約１５℃〜約４０℃まで上昇させ、そして温度を約１０℃〜約５０℃、好ましくは約１５℃〜約４５℃、より好ましくは約１５℃〜約４０℃に維持しながら、さらに約１．０〜約１．５当量、好ましくは約１．１〜約１．４当量の非求核性の強塩基を添加する。

本発明のエネンチオ選択的アルキル化プロセスは、好ましくは、不活性有機溶媒中で行われる。適切な不活性有機溶媒としては、例えば、トルエン、ベンゼン、シクロヘキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、クロロベンゼン、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。トルエンおよびエチルベンゼンまたはこの２つの混合物が、好ましい溶媒である。混合物の場合において、トルエン対エチルベンゼンのｖ／ｖ比は、１：５〜１：１の範囲であり、好ましくは１：２である。

式ＶＩの化合物の調製のためのエナンチオ選択的アルキル化工程の好ましい実施形態において、キラルアミノアルコールはキニーネであり、非求核性のリチウム塩基はリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）（通常は、炭化水素溶媒（例えば、シクロヘキサンまたはエチルベンゼン）中のＬＤＡ−モノ（テトラヒドロフラン）複合体として）であり、有機アミンもしくはエーテル添加物は２−イソプロピルアニリン（約２当量）またはＮ−フェニル，Ｎ−ベンジルアミンとＴＭＥＤＡとの３：１混合物であり、溶媒はトルエンであり、そして水はＬＤＡの最初の添加後に添加され；さらに約２．０〜約３．０当量のＬＤＡ（ＬＤＡ−ＴＨＦとして）が２つの等しい部分で添加される。比較実施例８における表を参照のこと。２つの有機アミンまたは有機エーテル添加物の混合物、あるいは有機アミンと有機エーテル添加物との混合物が使用される場合、混合物中の添加物の比は、約１：４〜約４：１当量の範囲であり、好ましくは、約１：３〜約３：１当量の範囲である。

エナンチオ選択的アルキル化工程の好ましい実施形態において、１．０当量の化合物Ｖ、１．２当量の化合物Ｘ、２．１当量のキニーネ、および２．０当量の２−イソプロピルアニリンの混合物に、２．１当量のＬＤＡ−ＴＨＦ（エチルベンゼン中の１〜２モル濃度）０．７当量の水、および０．７当量のＬＤＡ−ＴＨＦが連続して添加される。このように形成された反応混合物の温度は、１５℃と４０℃との間に調節され、そして第３の部分の１．３当量のＬＤＡ−ＴＨＦが、４〜１０時間かけて添加される。この好ましい方法から得られた式ＶＩの化合物の遊離塩基のエナンチオ選択性は、７８〜８９％ｅ．ｅ．の範囲である。遊離塩基ＶＩのエナンチオ選択性は、この遊離塩基ＶＩを少なくとも１当量のキラル酸（例えば、Ｎ−α−ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−アスパラギン、またはＮ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニン）と接触させることによって形成される酸付加塩の結晶化によって、さらに高められ得る。

エナンチオ選択的アルキル化工程のより好ましい実施形態において、エチルベンゼン中の１．０当量のＬＤＡ−ＴＨＦが、０．５当量のイソプロピルアニリンと予備混合される。１．０当量の化合物Ｖ、１．１当量の化合物Ｘ、および１．５当量のキニーネの混合物に、２．１当量のＬＤＡ−ＴＨＦ／２−イソプロピルアニリン塩基錯体、０．７当量の水、および０．７当量のＬＤＡ−ＴＨＦ／２−イソプロピルアニリン塩基錯体が連続的に添加される。この混合物の温度は、１５℃〜４０℃に調節され、そして第３の部分の１．３当量のＬＤＡ−ＴＨＦ／２−イソプロピルアニリン塩基錯体が、３〜１０時間にわたって添加される。このより好ましい方法から得られた式ＶＩの化合物の遊離塩基のｅｅ％は、８８〜９２％ｅｅの範囲である。遊離塩基ＶＩのエナンチオ選択性は、この遊離塩基ＶＩを少なくとも１当量のキラル酸（例えば、Ｎ−α−ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−アスパラギン、またはＮ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニン）と接触させることによって形成される酸付加塩の結晶化によってさらに高められ得る。このＬＤＡ−ＴＨＦ／イソプロピルアニリン塩基錯体を使用するより好ましい方法は、より強い反応であり、不純物をより低く保つことにおけるより良い制御を提供し、そしてより少ない量の化合物Ｘ、および第３の添加におけるより少ない量のＬＤＡ−ＴＨＦ／イソプロピルアニリン塩基錯体を使用する。

本発明のプロセスは、キラルアミノアルコールが回収され得、そしてさらなる使用のために再利用され得るので、経済的である。例えば、反応がＨＰＬＣによって完了したと判断された後、その反応混合物は、水を添加することによってクエンチされ得、そしてキラルアミノアルコールを沈殿させるために、約０℃〜約５℃の温度で攪拌され、このキラルアミノアルコールが、濾過によって回収され得る。

（三重還元（ｔｒｉｐｌｅｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）および臭素化工程）：

本発明は、化合物ＩＩ（通常は、異性体ＩＩＡとＩＩＢとの混合物として）から化合物ＩＩＩ（通常は異性体ＩＩＩＡとＩＩＩＢとの混合物として）への変換のための、新規三重還元プロセスを提供する。三重還元とは、ＩＩのニトロ基の対応するアミノ基への還元、ケトン基からヒドロキシへの還元、そしてヒドロキシからメチレン基への還元をいう。ニトロ基からアミノ基への還元のための、亜リン酸（Ｈ_３ＰＯ_３）、もしくは次亜リン酸（Ｈ_３ＰＯ_２）、またはこの２つの酸の組み合わせと、ＮＡＩとの使用は、報告されていない。芳香族ケトンの還元のためのこの組み合わせは、報告された方法（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ、２０００、４１、７８１７；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３、５８、７１４９）（これらの方法では、有害な元素のリンが、試薬として使用される）よりも優れている。

化合物ＩＩから化合物ＩＶへの変換のための、２つの代替的なプロセスが開発された。第１のプロセスは、ツーポット（ｔｗｏ−ｐｏｔ）プロセスと称され、三重還元産物である化合物ＩＩＩが、異性体ＩＩＩＡとＩＩＩＢとの混合物として単離され、そして臭素化反応が別々の工程で行われて、異性体（９−アミノ−異性体ＩＶＡおよび７−アミノ異性体ＩＶＢ）の混合物として単離された化合物ＩＶが得られる。第２のプロセスは、この２つの工程をワンポット（ｏｎｅ−ｐｏｔ）反応に組み合わせて、ＩＩＩ（通常は、異性体ＩＩＩＡとＩＩＩＢとの混合物として）を単離することなく、ＩＩ（通常は、異性体ＩＩＡとＩＩＢとの混合物として）から直接化合物ＩＶ（異性体ＩＶＡとＩＶＢとの混合物として）を生成した。化合物ＩＩは、米国特許第６，３０７，０４８号に記載されるように調製された化合物ＸＩＩＩのニトロ化によって調製された。

三重還元工程において、使用される亜リン酸の当量は、約２〜約８当量の範囲であり、好ましくは、３．５〜約４．５当量の範囲であった。

アルカリヨウ化物（例えば、ＮａＩまたはＫＩ、好ましくはＮａＩ）、またはヨウ素の触媒量は、約０．０１〜約４当量の範囲であり、好ましくは約０．０５〜約０．１５当量の範囲であった。アルカリヨウ化物の使用が好ましく；ヨウ化ナトリウム（ＮａＩ）の使用がより好ましい。

臭化水素酸の当量は、約６〜約３２当量の範囲であり、好ましくは、約１３〜約１９当量の範囲であった。

次亜リン酸の当量は、約１〜約５当量の範囲であり、好ましくは、約２〜約３当量の範囲であった。

三重還元は、約５０℃〜１２０℃の温度範囲、好ましくは、約１０℃〜約１１０℃の温度範囲で行われる。

三重還元は、不活性雰囲気下、好ましくは、試薬の混合水性溶媒中の窒素下で行われる。

臭素化工程において、溶媒は、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコールとＣ_１〜Ｃ_６アルカン酸（ａｌｋａｎａｎｏｉｃａｃｉｄ）との混合物、好ましくは、メタノールと酢酸の混合物、またはエタノールと酢酸との混合物である。

ツーポットプロセスにおいて、臭素の当量は、約１〜約５当量であり、好ましくは、約１．５〜約２．５当量、最も好ましくは、約１．０〜約１．０５当量であった。

ワンポットプロセスにおいて、臭素の当量は、約１〜約５当量であり、好ましくは、約１．５〜約２．０当量、最も好ましくは、約１．８〜約２．５当量であった。

臭素化は、約０℃〜約４０℃の温度範囲、好ましくは、約１０℃〜約４０℃の温度範囲で行われた。

（ニトロ化工程）：

ＸＩＩＩのニトロ化は、主異性体である９−ニトロ異性体ＩＩＡと、副異性体である７−ニトロ異性体ＩＩＢとの混合物を提供する。このＩＩＡとＩＩＢとの混合物は、三重還元工程で使用された。

（脱アミノ化工程）

化合物ＩＶ（異性体ＩＶＡとＩＶＢとの混合物として）中のアミノ基は、亜硝酸ナトリウムの作用によって形成される亜硝酸と、硫酸とによって除去されて、ジアゾニウム塩を形成し、そしてそのジアゾニウム塩を次亜リン酸（Ｈ_３ＰＯ_２）によって処理して、化合物Ｖが形成される。

（尿素形成工程）

イソシアン酸ナトリウムは、一般的に使用される尿素試薬よりも、化合物ＶＩの尿素化のためにより良い試薬であることが見出された。この試薬は、より低い反応温度を必要とし、そして以前の工程において使用される尿素よりも良い不純物プロフィールを与える。尿素形成工程は、水混和性の有機溶媒（例えば、アセトニトリルまたはテトラヒドロフラン、好ましくは、約４０〜６０容積％の水を含むテトラヒドロフラン）の存在下で、約１０℃〜約６０℃の温度範囲にて行われた。

シアン酸ナトリウム（ＮａＯＣＮ）の当量は、約１〜約６当量であり、好ましくは、約２．２〜約２．４当量あった。

炭酸ナトリウム（Ｎａ_２ＣＯ_３）の当量は、約０〜約１当量であり、好ましくは、約０．１〜約０．３当量であった。

粗生成物Ｉは、これを、テトラヒドロフラン：水（約６：１（ｖ／ｖ）の比）の混合物に添加して、懸濁液を形成させ、この懸濁液を容積Ａの溶液が形成されるまで約６０℃〜約６５℃の範囲の温度まで加熱することによって精製された。このように形成された溶液は濾過され、そして約１当量の酢酸エチルが添加された。このように形成された溶液は、大気圧での蒸留によって濃縮された。約１当量の酢酸エチルが、この温有機溶液に添加され、そしてこのように形成された溶液は、大気圧での蒸留によって約容積Ａに濃縮された。得られた溶液は、約２０℃〜約２５℃の温度まで約１時間かけて冷却され、そしてこの冷却溶液は、約２０℃〜２５℃の温度にて、さらに１時間攪拌された。得られた固体は、濾過によって回収され、（好ましくは、約５５℃〜６５℃にて真空オーブン中で）乾燥させて、実質的に化学的に純粋な形態（すなわち、３％未満の不純物、好ましくは、１％未満の不純物を含む）の化合物Ｉを生成した。

スキーム１は、本発明のプロセスの好ましい実施形態を示す。化合物Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶは、通常は、各々の化合物の７−異性体と９−異性体との混合物として存在する。

（スキーム１）

（実施例１）
（化合物ＩＩＩ（異性体ＩＩＩＡとＩＩＩＢとの混合物）の調製）

機械的攪拌器、温度計およびコンデンサを備える１Ｌの三口フラスコに、窒素下で、５０．０ｇ（０．１４ｍｏｌ）の化合物ＩＩ（米国特許第６，３０７，０４８号の１２列２０行〜３列４９行に記載される手順に従って調製した）、２．０ｇのヨウ化ナトリウム（１３．３ｍｏｌ）、４５．０ｇの亜リン酸（Ｈ_３ＰＯ_３）（０．５５ｍｏｌ）を充填した。この混合物に、２５０ｍＬの臭化水素酸（４８％）および５０ｍＬの水を添加した。得られた懸濁液を、１０７〜１１０℃まで加熱し、そしてこの温度で４時間の間攪拌した。次いで、この反応混合物を、６０℃まで冷却し、そして４０ｍＬ（０．３０ｍｏｌ）の次亜リン酸（Ｈ_３ＰＯ_２）（５０％）を添加した。この反応混合物を、１００〜１１０℃まで加熱し、そしてこの温度で６時間の間攪拌した。この反応混合物を、２０℃まで冷却し、そして２００ｍＬの水酸化アンモニウムと１００ｍＬのメタノールとの溶液に、温度を３０℃以下に保ちながら移した。水酸化アンモニウムを用いてｐＨを５．０に調節し、そしてこの懸濁液を室温で１時間攪拌した。固体を濾過し、そして５０ｍＬの水で洗浄した。固体を真空オーブン中で６０℃にて２０時間乾燥させて、４６．９ｇのＩＩＩを、約７０：３０比のＩＩＡ：ＩＩＢ比（９異性体：７異性体）で、一対の異性体の混合物として、９４％ＨＰＬＣ純度および９９％収率で得た。
９−アミノ異性体、ＩＩＩＡ（主生成物）：

７−アミノ異性体、ＩＩＩＢ：

。

（実施例２）
（化合物Ｖ（異性体ＩＶＡとＩＶＢとの混合物）の調製）

９０ｍＬのメタノールおよび３０ｍＬの酢酸中の、実施例１に由来する３０．０ｇの化合物ＩＩＩ（ＩＩＩＡとＩＩＩＢとの混合物として）の懸濁液に、１５ｍＬの臭化水素酸（４８％）を、温度を１０〜２０℃に保ちながら添加した。得られた溶液に、４．５ｍＬの臭素（８７．１ｍｍｏｌ）を１５℃と２０℃との間の温度で徐々に添加した。この反応混合物を、室温で１時間攪拌し、次いで、１５０ｍＬの水および６０ｍＬの水酸化アンモニウム中の６．０ｇのチオ硫酸ナトリウム五水和物の溶液に、１０℃と２０℃との間の温度で注いだ。得られた懸濁液を、４０℃まで加熱し、そして温度を２０℃まで戻しながら１時間攪拌した。固体を濾過し、３０ｍＬの水で洗浄し、真空オーブン中で６０℃にて乾燥させて、３３．３ｇの化合物ＩＶ（異性体ＩＶＡとＩＶＢとの混合物として）を、９４％のＨＰＬＣ純度、および８９．０％収率で得た。ＮＭＲについては、実施例３を参照のこと。

（実施例３）
（化合物ＩＶ（異性体の混合物として）の調製のためのワンポットプロセス）

化合物ＩＩ（実施例Ｉに由来する異性体ＩＩＡとＩＩＢとの混合物として）の混合物（１０ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）、亜リン酸（Ｈ_３ＰＯ_３）（９ｇ、１０９．８ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．４ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、臭化水素酸（４８％）（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を攪拌し、そして１０５℃で６時間加熱し、そして約１００℃まで冷却した。次亜リン酸（Ｈ_３ＰＯ_２）（５０％）（８ｍＬ、６０．６ｍｍｏｌ）を、この溶液に添加し、次いでこれを、反応がＨＰＬＣによって完了したと判断されるまで１１０℃で６時間加熱した。この溶液を、９０℃まで冷却し、そして酢酸（２０ｍＬ）およびエタノール（５０ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液を、１５℃まで冷却し続けた。臭素（３．３ｍＬ、６３．９ｍｍｏｌ）を、１５℃と２０℃との間の温度にて、この混合物に滴下し、そしてこの混合物を、さらに１時間攪拌した。水酸化アンモニウム（２５％）（６０ｍＬ）を、温度が５０℃以下に保たれる速度で、この混合物にゆっくりと添加した。水酸化アンモニウムを添加した後、この混合物を、５０℃で１時間静置した。２５℃まで冷却したのち、この混合物を濾過した。固体を回収し、５０℃で水（１５０ｍＬ）中のスラリーとして処理し、再び濾過によって回収した。ＩＶの収量は、１０．３ｇ（９３％収率）である。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：主生成物（９−アミノ異性体ＩＶＡ）

副生成物（７−アミノ異性体ＩＶＢ）

。

（実施例４）
（脱アミノ化工程）
（化合物Ｖの調製）

２００ｍＬの水中の化合物ＩＶ（実施例３に由来する異性体ＩＶＡとＩＶＢとの混合物として）の１００．０ｇ混合物の、窒素流下で５℃と１０℃との間の温度にて激しく攪拌した懸濁液に、内部温度を６０℃と６５℃との間に上昇させながら、３００ｍＬの９８％硫酸溶液を添加した。得られた濃い茶色の溶液を、５℃と１０℃との間まで冷却した。次亜リン酸（４００ｍＬ、水中の５０％Ｈ_３ＰＯ_２、３．８５ｍｏｌ）を添加し、その後、温度を１０℃と２０℃との間に保ちながら、１００ｍＬの水中の亜硝酸ナトリウム（２０．３ｇ、０．２８６ｍｏｌ）の溶液を添加した。亜硝酸ナトリウムの添加後、１．２５ｍＬのＡｎｔｉｆｏａｍＢシリコーン乳濁液（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ）を添加した。この反応混合物を、２０℃と２５℃との間に温め、２時間静置し、４０℃と４５℃との間まで２時間の間さらに加熱、そして４時間静置した。反応完了の際に、得られたスラリーを、−５℃と５℃との間まで冷却し、６時間静置して濾過した。固体を２００ｍＬの３０％硫酸水溶液で洗浄し、そして１％の水、１％の硫酸、および１．３％の次亜リン酸を含む１．５Ｌの脱酸素メタノール溶液中に溶解させた。得られた茶色の溶液に、１０ｇの活性炭（ＮｕｃｈａｒＳＮ）を添加した。３０分後、この混合物を、５０と６０℃との間で、０．５インチのセライトパッドを通して濾過した。濾液を、５０℃と６０℃との間まで加熱し、そしてトリエチルアミン（１．４２ｍｏｌ）とメタノールとの２：１溶液（３００ｍＬ）で、この溶液のｐＨ値が（水湿式ｐＨ紙において）９より高くなるまでゆっくりと中和した。得られたスラリーを、１時間で０℃と５℃との間まで冷却し、２時間静置し、そして濾過した。この固体を、メタノールで洗浄し、真空下で６０℃および６５℃にて乾燥させ、そして７３ｇの化合物Ｖ（８−クロロ−３，１０−ジブロモ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタル−［１，２−ｂ］ピリジン）を、薄黄色固体として８２％収率で得た；融点１６３〜１６４℃。

。

（実施例５）
（キラルアルキル化工程）

エチルベンゼン（６００ｍＬ）とトルエン（４００ｍＬ）との混合物中の、キニーネ（１７５．０ｇ、５３９．４ｍｍｏｌ、２．１モル当量）、８−クロロ−３，１０−ジブロモ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル（化合物Ｖ、１００．０ｇ、２５８．１ｍｍｏｌ、実施例４から得られた１．０モル当量）、および実施例４に由来する１−（Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）カルボニル］−４−ピペリジニル）アセチル−４−メシルオキシ−ピペリジン（Ｘ、１２５．０ｇ、３０９．０ｍｍｏｌ、１．２モル当量）の混合物に、２−イソプロピルアニリン（７３．１ｍＬ、７０．８ｇ、５２３．９ｍｍｏｌ、２．０モル当量）を添加する。得られる懸濁液を脱気し、そして窒素で３回パージ（ｐｕｒｇｅ）して溶解したいかなる酸素も除去する。この混合物の温度を１５℃と２５℃との間に保ちながら、エチルベンゼン、シクロヘキサン、またはトルエンのいずれか中のリチウムジイソプロピルアミドモノ（テトラヒドロフラン）錯体を、１．０〜２，２モル濃度の濃度で、反応混合物が深赤色に変わるまで（代表的には、５３９．４ｍｍｏｌ、２．１モル当量）ゆっくりと添加する。次いで、水（３．３４ｍＬ、３．３ｇ、１８５．８ｍｍｏｌ、０．７モル当量）を添加し、そしてこの反応混合物を深赤色から黄橙色に変える。再び、反応混合物の温度を１５℃と２５℃との間で保ちながら、第２の部分のエチルベンゼン、シクロヘキサン、またはトルエンのいずれか中のリチウムジイソプロピルアミドモノ（テトラヒドロフラン）錯体の溶液を、１．０〜２，２モル濃度の濃度で、反応混合物が深赤色に戻るまで（代表的には、１８５．８ｍｍｏｌ、０．７モル当量）ゆっくりと添加する。次いで、この混合物の温度を１５℃と４０℃との間に調節し、そして４〜１０時間にわたって、第３の部分のエチルベンゼン、シクロヘキサン、またはトルエンのいずれか中のリチウムジイソプロピルアミドモノ（テトラヒドロフラン）錯体の溶液を、１．０〜２．５モル濃度の濃度で添加する（３３５．５ｍｍｏｌ、１．３モル当量）。１５℃と４０℃との間でさらに１時間攪拌した後、この混合物を０℃と１０℃との間まで冷却し、水（３００ｍＬ）の添加によってクエンチし、そしてさらに４〜６時間攪拌して、キニーネを沈殿させる。濾過後、層を分離し、そして有機層をｐＨが２以下になるまで２ＮＨＣｌの一部で洗浄する。

１５℃と２５℃との間で温度を保ちながら、６ＮＨＣｌ（４００ｍＬ）を、得られた有機層に添加する。１〜２時間攪拌した後、この混合物を水（３００ｍＬ）希釈し、そして０℃と１０℃との間まで冷却する。この層を分離し、そして生成物を含む酸性水層を、０℃と１０℃との間で静置する。不要な有機層を水性重炭酸ナトリウムで中和し、廃棄する。

別個の反応容器で、新しいトルエン（１０００ｍＬ）および水性水酸化ナトリウム（４５０ｍＬの２５％ｗ／ｖ、または２７０ｍＬの４０％ｗ／ｖ）を混合する。次いで、酸性水性生成物層を、混合物温度を０℃と３０℃との間で保ちながら、ゆっくりと添加する。最終混合物のｐＨが確かに１３以上であることを確認した後、さらに１時間、この混合物を２０℃と２５℃との間に保つ。層を分離し、そして生成物を含む有機相を、希炭酸カリウム溶液（５００ｍＬの５％ｗ／ｖ）で洗浄し、分離する。この有機相を、真空下で濃縮して、約５００ｍＬにする。別個の反応容器で、Ｎ−α−ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−アスパラギン（５６．０ｇ、２４１．２ｍｍｏｌ、０．９モル当量）を、トルエン（５８２ｍＬ）とメチルアルコール（４８ｍＬ）との混合物中に懸濁させる。このスラリーを、５５℃と６５℃との間で加熱する。濃縮生成物（ＶＩ）溶液（７〜２０％）の一部を、３０分間にわたって、温Ｎ−α−ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−アスパラギンスラリーに移す。別個の反応容器で、トルエン（２０ｍＬ）中の上記生成物のサンプルのスラリー（ＶＩ、Ｎ−α−ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−アスパラギン）（１．８ｇ、２．１７ｍｍｏｌ、０．００８モル当量）を調製し、次いで、温Ｎ−α−ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−アスパラギンスラリーに移す。濃縮生成物（ＶＩ）溶液（８０〜９３％）の残りを、生成物が混合物から結晶化する時間の間、２時間かけて、温度を５５℃と６５℃との間で保ちながら、結晶化混合物に添加する。その後、濃縮生成物（ＶＩ）溶液を、トルエン（５０ｍＬ）でリンスする。この混合物を、５５℃〜６５℃でさらに３０分間静置し、次いで、２０℃と２５℃の間まで１時間冷却する。生成物（ＶＩ、Ｎ−α−ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−アスパラギン）を、濾過によって単離し、そしてトルエン（６００ｍＬ）で洗浄する。乾燥後、代表的な収率は、９８．０〜９８．５％ｅｅを伴って、７５〜８２％である。

。

（実施例６）
（Ｉ（粗生成物）の調製）

実施例５に由来するＶＩ（Ｎ−α−ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−アスパラギン塩）（１０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）、ＮａＯＣＮ（１．８ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（０．３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４０ｍＬ）の混合物に、２０〜２５℃で水（２０ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を、４０〜５０℃で、反応が完了するまで４時間攪拌した。ｎ−ブタノール（ｎ−ＢｕＯＨ）（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を、この溶液に添加し、この混合物を、２０℃〜２５℃まで冷却した。この混合物を、１０分間攪拌した。水層を分離し、そしてｎ−ＢｕＯＨ（３０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を水で２回洗浄した。この有機層をＤａｒｃｏｆｒ４０℃で処理した。濾過後、この有機層を真空下で濃縮して３０ｍＬにし、そしてメチルｔ−ブチルエーテル（７０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を結晶化のために０℃〜５℃まで冷却した。固体を、濾過を通して回収し、そして乾燥させて、７．３ｇの粗生成物Ｉ（９５％収率）得た。融点２２２〜２２３℃。

（実施例７）
（粗生成物Ｉの結晶化）

機械的攪拌器、およびコンデンサを備える２Ｌのフラスコに、実施例６に由来する５０．０ｇの粗生成物Ｉおよび２５０ｍＬのテトラヒドロフランを充填する。攪拌しながら４０ｍＬの水を添加した。この懸濁液を、完全な溶液が得られるまで６０℃〜６５℃まで加熱した。この溶液を、５０℃〜６０℃で濾過し、そして２５ｍＬのテトラヒドロフランでリンスした。２５０ｍＬの酢酸エチルを添加し、そしてこの溶液を常圧蒸留下で、２５０ｍＬの容積まで濃縮した。２００ｍＬの酢酸エチルを添加し、この混合物を大気圧下で２５０ｍＬの容積まで濃縮した。この混合物を、１時間にわたって２０℃〜２５℃まで冷却し、次いで、２０℃〜２５℃で１時間攪拌した。得られた固体を濾過し、２５ｍＬの酢酸エチルで乾燥させ、真空オーブン中で５５℃〜６５℃にて乾燥させて、４８．０ｇ（９６％収率、９９％以上の化学的純度、および９８％ｅｅ以上）の化合物Ｉを得た。

（比較実施例８）
米国特許第６，３０７，０４８号の実施例６の手順は、塩基が異なり、かつ以下の表に列挙される有機アミノまたはエーテル付加物がエナンチオ選択的アルキル化工程の間に添加されたことを除いて、以下である。１．０当量のＶ、１．２当量のＸ、２．１当量のキニーネおよび比較実施例８についての表に列挙された有機アミンもしくはエーテル付加物の混合物に、２．１当量のＬＤＡ−ＴＨＦ（エチルベンゼン中の１〜２モル濃度）、０．７当量の水、および０．７当量のＬＤＡ−ＴＨＦ（エチルベンゼン中の１〜２モル濃度）を連続的に添加した。温度を、１５℃と４０℃との間に調節した。式ＶＩのｔ−Ｂｏｃ化合物を単離し、そして％ｅｅ値を測定した。酸付加物の量を１〜３当量まで変化させた。ｔ−Ｂｏｃ保護基は、例えば、米国特許第６，３０７，０４８号の実施例６に記載されるような２０％Ｈ_２ＳＯ_４による酸加水分解によって除去されて、遊離塩基（すなわち、式ＶＩの化合物であって、Ｒ_１は水素である）を形成し得た。遊離塩基のエナンチオ選択性（以下の表で報告される）は、式ＶＩの化合物の遊離塩基を少なくとも１当量のキラル有機酸（例えば、Ｎ−α−ｔ−Ｂｏｃ−アスパラギン、またはＮ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニン）と接触させることによって形成される酸付加物塩の結晶化によって、さらに高められ得る。

（比較実施例８についての表）

注釈：１．ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
２．ＴＭＥＤＡ＝テトラメチルエチレンジアミン
３．式ＶＩ（ここで、Ｒ _１はＨである）の遊離塩基において測定されたｅｅ％
（実施例９）
（ＬＤＡモノ（テトラヒドロフラン）−２−イソプロピルアニリン塩基錯体を用いるエナンチオ選択的アルキル化）

（ＬＤＡモノ（テトラヒドロフラン）−２−イソプロピルアニリン塩基錯体の調製）
ＬＤＡ（トルエンもしくはシクロヘキサンまたはエチルベンゼン中の、１．０〜２．２ｍｏｌのリチウムジイソプロピルアミドモノ（テトラヒドロフラン）錯体）（２Ｍ濃度で１６９ｍｌ）の溶液に、０℃〜１０℃で、２−イソプロピルアニリン（２３．４ｍｌ、１８０ｍｍｏｌ）を滴下した。添加の間、温度を、２０〜２５℃以下に制御した。この混合物を１０分間攪拌した後、以下のアルキル化工程の準備を整える。

（アルキル化反応）
キニーネ（４２．０ｇ、１２９．５ｍｍｏｌ、２．１モル当量）、８−クロロ−３，１０−ジブロモ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル（Ｖ，２４．０ｇ、６１．９ｍｍｏｌ、１．０モル当量）（化合物Ｖ）、および１−（Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）カルボニル］−４−ピペリジニル）アセチル−４−メシルオキシ−ピペリジン（Ｘ、３０．０ｇ、７４．２ｍｍｏｌ、１．２モル当量）の混合物に、エチルベンゼン（１４４ｍＬ）およびトルエン（９６ｍＬ）を添加する。得られた懸濁液を脱気し、そして窒素で３回パージして、溶解したいかなる酸素も除去する。この混合物の温度を１５℃と２５℃との間で保ちながら、上記で調製したＬＤＡ溶液の溶液を、この反応混合物が深赤色に変わるまで（７４ｍｌ、２．１モル当量）ゆっくりと添加する。次いで、水（０．８ｍＬ、４４．４ｍｍｏｌ、０．７モル当量）を添加し、この反応混合物を深赤色から黄橙色に変える。再び、反応混合物の温度を１５℃と２５℃との間で保ちながら、上記で調製したＬＤＡの第２の部分の溶液を、反応混合物が深赤色に戻るまで（２４ｍｌ、０．７モル当量）添加する。次いで、この混合物の温度を、２５℃と４０℃との間に調節し、そして２〜１０時間かけて、上記で調製したＬＤＡの第３の部分の溶液を添加する（４６ｍｌ、１．３モル当量）。１５℃と４０℃との間でさらに１時間攪拌した後、この混合物を０℃と１０℃との間まで冷却し、水（７５ｍＬ）の添加によってクエンチし、そしてさらに４〜６時間攪拌してキニーネを沈殿させる。濾過後、層を分離し、そして有機層をｐＨが２以下になるまで２ＮＨＣｌの一部で洗浄する。

温度を１５℃と２５℃との間で保ちながら、６ＮＨＣｌ（９６ｍＬ）を、得られた有機層に添加する。１〜２時間の攪拌後、混合物を水（７２ｍＬ）で希釈し、そして０℃と１０℃との間まで冷却する。この層を分離し、生成物を含む酸性の水層を０℃と１０℃との間で静置する。不要な有機層を、水性重炭酸ナトリウムで中和し、廃棄する。

別個の反応容器で、新しいトルエン（２４０ｍＬ）および水性水酸化ナトリウム（１０８ｍＬの２５％ｗ／ｖ、または６５ｍＬの４０％ｗ／ｖ）を混合する。次いで、酸性水性生成物層を、混合物温度を０℃と３０℃との間で保ちながら、ゆっくりと添加する。最終混合物のｐＨが確かに１３以上であることを確認した後、さらに１時間、この混合物を２０℃と２５℃との間に保つ。層を分離し、そして生成物を含む有機相を、希炭酸カリウム溶液（１２０ｍＬの５％ｗ／ｖ）で洗浄し、分離する。この有機相を、真空下で濃縮して、約１２０ｍＬの濃縮生成物（ＶＩ）溶液にする。遊離塩基（ＶＩ）のサンプルを、濃縮生成物溶液から単離し、乾燥させる。塩形成前の遊離塩基（ＶＩ）の選択性は、８４〜８７％ｅｅの範囲である。別個の反応容器で、Ｎ−α−ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−アスパラギン（１３．２ｇ、５７．９ｍｍｏｌ、０．９モル当量）を、トルエン（１５５ｍＬ）とメチルアルコール（８．７ｍＬ）との混合物中に懸濁させる。このスラリーを、５５℃と６５℃との間で加熱する。濃縮生成物（ＶＩ）溶液（７〜２０％）の一部を、３０分間にわたって、温Ｎ−α−ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−アスパラギンスラリーに移す。別個の反応容器で、トルエン（５ｍＬ）中の上記生成物のサンプルのスラリー（ＶＩ、Ｎ−α−ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−アスパラギン）（０．４ｇ、０．５ｍｍｏｌ、０．００８モル当量）を調製し、次いで、温Ｎ−α−ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−アスパラギンスラリーに移す。濃縮生成物（ＶＩ）溶液（８０〜９３％）の残りを、生成物が混合物から結晶化する時間の間、２時間かけて、温度を５５℃と６５℃との間で保ちながら、結晶化混合物に添加する。その後、濃縮生成物（ＶＩ）溶液を、トルエン（１２ｍＬ）でリンスする。この混合物を、５５℃〜６５℃でさらに３０分間静置し、次いで、２０℃と２５℃の間まで１時間冷却する。生成物（ＶＩ、Ｎ−α−ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−アスパラギン）を、濾過によって単離し、そしてトルエン（１４４ｍＬ）で洗浄する。乾燥後、代表的な収率は、８．０〜９９．５％ｅｅを伴って、７５〜８２％である。

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Claims

以下の式ＶＩ：

によって表される化合物を製造するエナンチオ選択的方法であって、
ここで、Ｒ_１は、Ｈまたは保護基であり；
該方法は、以下の工程：
以下の式Ｖ：

によって表される化合物を、不活性有機溶媒中で、以下の（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ）：
（ｉ）以下の式ＸＩによって表されるキラルアミノアルコールであって、

ここで、Ｒは、アリール基、アルキルアリール基、アルコキシアリール基、アリールアリール基、ヘテロアリール基、または多環式アリール基、あるいは以下の式ＸＩＩ：

であり、
ここで、式ＶＩＩにおいて、点線は任意の二重結合を表し、そしてＲ^２は、アルコキシ、アルコキシアルキオキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、およびＮＲ^ＡＲ^Ｂから選択され、ここで、Ｒ^ＡおよびＲ^Ｂは、独立してアルキルまたはアリールである、キラルアミノアルコール；
（ｉｉ）以下の式Ｘによって表される化合物であって、

ここで、ＬＧは、脱離基であり、そしてＲ_１は、Ｈまたは保護基である、化合物；
（ｉｉｉ）有機添加物であって、アルキルエーテル、アルキルアミン、アリールアミンまたはそれらの混合物である、有機添加物；
の各々の少なくとも１当量と接触させ、反応混合物を形成し、
次いで、有機溶媒中で該反応混合物に少なくとも１当量の非求核性の強塩基を添加して、式ＶＩによって表される該化合物を生成する工程、
を包含する、
式ＶＩによって表される化合物の製造方法。
前記非求核性の強塩基が、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムＮ−ブチル−Ｎ−フェニルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、およびリチウムＮ−エチル，Ｎ−フェニルアミドから選択されるリチウム塩基である、請求項１に記載の方法。
前記反応混合物に１当量の水またはＣ_１〜Ｃ_３アルコールが添加される、請求項１に記載の方法。
Ｒ^２が１以上のアルコキシ基によって置換される、請求項１に記載の方法。
前記有機添加物が、２−イソプロピルアミン、テトラメチルエチレンジアミン（「ＴＭＥＤＡ」）、Ｎ−エチルアニリン、Ｎ−フェニル，Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−フェニル，１−ナフチルアミン、Ｎ−フェニル，２−ナフチルアミン、またはそれらの混合物である、請求項１に記載の方法。
不活性雰囲気下で行われる、請求項１に記載の方法。
式Ｖによって表される化合物、前記キラルアミノアルコール、式Ｘによって表される化合物、前記有機添加物、および前記非求核性の強塩基を含む前記反応混合物に、水が添加される、請求項１に記載の方法。
請求項１に記載の方法であって、該方法は、０．７〜１．２当量の各々の式Ｖによって表される化合物、１．０〜２．５当量の前記キラルアミノアルコール、式Ｘによって表される化合物、１．０〜３．０当量の前記有機添加物を含む前記反応混合物であって、ここで、０．９〜１．１当量の前記非求核性の強塩基を添加される、反応混合物に、０．５〜１．２当量の水を添加する工程をさらに包含する、方法。
請求項８に記載の方法であって、該方法は、さらに１．８〜２．４当量の前記非求核性の強塩基を、２回に分けて添加する工程をさらに包含する、方法。
前記キラルアミノアルコールが、キニーネ、または式ＸＩＩのキニーネ誘導体である、請求項１に記載の方法。
請求項１に記載の方法であって、該方法は、以下の工程：
式ＶＩの化合物（ここで、Ｒ_１は保護基である）を、式ＶＩの化合物（ここで、Ｒ_１はＨである）を含む反応混合物を生成するのに十分な酸性水溶液で処理し、そして該反応混合物に少なくとも１当量のキラル有機酸を添加して、酸付加塩を形成し、次いで、該酸付加塩を単離し、そして得られた単離された酸付加塩を溶媒中の十分な塩基と接触させて、
式ＶＩの化合物（ここで、Ｒ_１はＨである）を形成する工程、
をさらに包含する、方法。
前記キラル有機酸が、Ｎ−α−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギン、ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）−Ｌ−プロリン、（Ｓ）−（−）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル酪酸、Ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニンまたは（１Ｒ）−（＋）−カンファン酸である、請求項１１に記載の方法。
前記キラルアミノアルコールが、キニーネである、請求項１に記載の方法。
式Ｘによって表される化合物において、ＬＧがメシレートであり、そしてＲ_１が、ｔ−ブトキシカルボニルである、請求項１に記載の方法。