UA77070C2 - Спосіб одержання кислих солей геміфлоксацину - Google Patents

Abstract

Винахід стосується процесу виготовлення кислих солей Геміфлоксацину, антибіотика хінолонового типу, що має потужну антимікробну активність. Запропонований процес дозволяє спростити виготовлення, підвищити його продуктивність і вихід корисного продукту завдяки скороченню відомого тристадійного процесу до двох стадій.

Description

Опис винаходу

Даний винахід стосується нового процесу виготовлення кислих солей хінолонкарбонової кислоти, тобто 2 7-(З3-амінометил-4-метоксіїмінопіролідин-1-іл)-1-циклопропіл-б-фтор-4-оксо-1,4-дигідро-1,8-нафтиридин-3-карбон ової кислоти (у подальшому Геміфлоксацин), що мають потужну антимікробну активність і виражаються формулою 1: ще ЗК: я: Ї і то Косово Мах соаЙео

І Мои ще ОД га 5 са пожоців са. БЕ г сей су ка дай Же й й ж ме но кити щік рай Се Ї кі ху на І х с и її п претти

ЩЕ ПАНИ со Ще

В Й с. НІ й В ях ся з їїе : Ї

А де с 29 Ме є метил, Ге)

НА є органічна кислота або неорганічна кислота.

Вищезгаданий Геміфлоксацин і його солі описані в корейському патенті Мо131999 тих же авторів, що й даного винаходу (Заявка Мо94-13604 на патент Кореї; іноземними патентами, що відповідають цьому патенту, є: ЕР 688722 А1, патент Японії Мо41050/1996, патент Росії Мо2120940, патент Канади Мо2151890, патент Китаю -

Мо1114959 і патенти США МоМо 5962468, 5869670, 5840916, 5776944, 5698570 і 5633262). Ці сполуки мають потужну антимікробну активність і, крім того, можуть ефективно використовуватися як засоби лікування людей і тварин, інфікованих бактеріями. о

Авторами були одержані кислі солі Геміфлоксацину за допомогою тристадійного реакційного процесу, асаме процесу синтезу, що складається з реакцій сполучання, утворення солі і рекристалізації у відповідності з наведеною нижче Схемою їди те ід дн їй ор КЕ Бай «лит о о я т роя Пе ов вне він Ківі ак ЗЕ сло пк. З. вен пе 2 ме. ЕТ ВИК лев Бо ен. Й й о шок як ох ни щи й

ЯК я зе що ях ще: й я я і рат: р Я о М се е з ех НЕ з й (А на: НУ і Бор Ей ЖЕ Кк:

В да 5 29 МЕ.

Ф) пе

Ме є метил, іме) К є СІ, РЕ, Вг, І, метансульфоніл або паратолуолсульфоніл,

НХ є соляна кислота, бромистоводнева кислота, йодистоводнева кислота, трифтороцтова кислота, бо метансульфонова кислота, паратолуолсульфонова кислота, сірчана кислота,

НА є органічна кислота або неорганічна кислота.

Як показано на Схемі 1, сполуку (1) одержують шляхом проведення тристадійного виробничого процесу, що складається із реакції сполучання, утворення солі і рекристалізації. Застосування цього тристадійного процесу зумовлено тим, що в ході реакції сполучання в результаті побічної реакції утворюється сполука (8), що є 65 забрудненням, кількість якого досягає 6905-1295 і залишається у сполуці (6) на рівні, приблизно, 0,395-1,095. Для зменшення кількості забруднення, утворюваного в процесі реакції сполучання, до 0,196 і менше необхідно проводити другу стадію процесу, тобто стадію утворення солі. | нарешті, шляхом рекристалізації повинен бути видалений органічний розчинник, використовуваний у процесі утворення солі.

Шляхом проведення цього тристадійного процесу була одержана кисла сіль Геміфлоксацину (1) як сирий медикаментозний засіб високої чистоти із загальним виходом, приблизно, 6595. У зв'язку з труднощами видалення забруднення (8), утворюваного як побічний продукт реакції сполучання в зазначеному вище процесі, для видалення цих забруднень у даний процес потрібно було включати стадії утворення солі і рекристалізації. 9 З ва па ки иа он сл ще Б: в. йон с екс ж Ян, ній шк рей в од о с 7 й ще ши я й Кейн се. ой мае ри се Ве тя пд. вот Я Ж "БА Ме: ДІЙ , рес Й

НЕ ве, з ЕРИ су Дж Я й й й й

Авторами даного винаходу були проведенні поглиблені дослідження щодо скорочення вищеописаного тристадійного виробничого процесу до двостадійного. В результаті цих досліджень було встановлено, що описаний нижче процес одержання зазначених сполук, що складається з двох стадій, має ряд переваг у тім, що стосується спрощення процесу виготовлення, підвищення його продуктивності і збільшення виходу продукту. сч

Отже, результатом цих досліджень стало створення даного винаходу.

Таким чином, даним винаходом пропонується процес одержання кислих солей Геміфлоксацину, що Го) описуються формулою 1, який включає у себе такі стадії: а) додавання сполуки за формулою 5 у нафтаридинкарбонову кислоту за формулою 2 і

З-амінометил-4-метоксіїмінопіролідинову сіль за формулою З у воді, органічного розчинника або його о зо розчинювальної суміші при наявності в ній органічної основи для проведення реакції сполучення і

Б) додавання кислоти за формулою НА в отриману сполуку за формулою 4 у воді, органічного розчинника - або його розчинювальної суміші для проведення реакцій зняття захисту і водночас утворення солі: о у і - - . и? -і -і («в) -і (42) іме) 60 б5 зак ке: хе теме КООЩНЕК МІН ра в и ТК вті жах т і Злий

Я ї Е ї й Жити тло сн ска Бе: ж ей о ях сш. паші. лий ж в 0

Я се ПЕДА ах я: прмжхє в ій зреовий

ДН.

ВИ сткрьій тих в, це й їв і

ЩЕ ол штат «тей Як ж вро сни «Ше сф аа НИ:

І; її сій ат г тв |! Ще;

ШЕ. се впр по п й гати пе Ге! порах Ка

В. й тя о)

Ше зо ЗЕ - зас тА тя, сонети: ВИ о о: ВН

Пн ввтит НІ фр " чо три І

ЕК "

А щі с

М зн МОН з «

Бех с" ВВ КВ

Скот лаяистоо - ЗОШ Ще ЗД

ХЕ суку НИ, ко 2 пдв а ие пи ни оди: Б да я и не ас я АННИ дю ТВ зд ; ще и свв. ЦИ жа . : іх З о; УНН

Кегие хи 5 ід с Ше нлон Ни В У т т ія ЧК тая. ОЙ плач мя: й ц ще. Ялти Де Ка и, «2 де петожти ШИ: щи Же р ЗАЙ З ій нія Но є «АНА Б, етики В ех

ШК й БК че дп панно Й Вк сне пд пише ох Я

Де: Та ВИТ дитя -І А:

І г т

І 50 ге дн.

Бо Х си ій

Що Бо ія. НЕ Я г: ВІ зеверй г УНН: Ж не, ов С, ЗШ: зп кс Сх

ЗНН. я: Сх їй У жан га ТВ ожини Си Но пра я їх ще саке ко оре с о о се Мох оо ДИ осо ди

Гесеніето пт: М: СВЙ ЕЕ а. В Ол іс. тв ЕЙ Я г мот 60 шлю «р Ж.

Пк нити Як:

ЩЕ а о тд, ей БО ста.

НІ мой два в т : в зле вро З ТВ нг ау. жржтасеря» 65 ї де

К є СІ, РЕ, Вг, І, метансульфоніл або паратолуолсульфоніл,

Ме є метил,

НХ є соляна кислота, бромистоводнева кислота, йодистоводнева кислота, трифтороцтова кислота, Мметансульфонова кислота, паратолуолсульфонова кислота, сірчана кислота,

КІ і К2 незалежно один від одного є водень, прямолінійна або розгалужена, насичена або ненасичена С4-Св алкільна група, насичена або ненасичена СзУСр циклоалкільна група, або ароматична група що є незаміщеною або заміщеною С.4-Св алкілом, групами С--Св алкокси, гідрокси, ціано або галогеном, або

КІ ї К2 разом із карбонільною групою, з якою вони зв'язані, утворюють кільце, і 70 НА є органічна кислота або неорганічна кислота.

Процес виготовлення сполук за даним винаходом докладно описаний нижче з ілюстрацією на Схемі 2 проведення реакцій.

М кит Ж Кене кекс ет косо ср я сс ни КО й Но Бо сані іні іже гвіда ше З дент Б ца іа: лю їй РН іа ши. з т б й

В в в хи ШЕ Бек. ейк І Шк ша. Мене КЗ Кос ьойше де, С т лях СОйе К ИН ек те со: НК на МИ. я: ЗШ с: З ри; о Ко Мир сю и ня НИ: Я ев ван соя ер щи

Шосютьно я ей вк: В КЕНЕ.

Кі; ух й і со з Бар Б біс сади, (о) с Ж М що В: х-ЗЙ преанея вх р с: виееви сення Ще З З ТЕ Зр То

Е Ж . -- ї ги |». Ел; й Ще - ть - нина пе т се» ЩЕ скл о

Н я йо С | З Е. ГІЖХ "А че ща а о де ч-

Ме, КЕ, КІ, К2, НХ і НА є такі, як визначено вище.

Як показано на Схемі 2, для скорочення стадій утворення солі і рекристалізації до однієї стадії шляхом - запобігання утворенню забруднень (8) можна в ході реакції сполучання додавати сполуку (5), що має карбонільну групу, до сполуки (3) для захисту аміногрупи в сполуці (3) сполукою (5). Завдяки цьому захисту, утворення побічного продукту (8) може бути зменшено до 0,195 і нижче. Одержувана в результаті сполука (4), що « утворюється внаслідок проведення вищезазначеного процесу з виходом продукту приблизно 9095 і більше, піддається обробці кислотою за формулою НА для проведення реакцій зняття захисту й утворення солі за одну т с стадію. Цей процес, позбавлений стадії реакції рекристалізації, дозволяє отримувати кислу сіль Геміфлоксацину "» за формулою (1) з корисним виходом не менше 9095 при спрощенні стадій, з якого він складається. Зазначене " спрощення цього виробничого процесу дає такі переваги: зменшує тривалість виробничого процесу, поліпшує його продуктивність і збільшує вихід корисного продукту.

Нижче докладно розглядається приклад здійснення процесу за даним винаходом. - По-перше, процес синтезу сполуки (4) (стадія а) включає у себе розчинення сполуки (3), сполуки (5) і - органічної основи, наприклад, триетиламіну, в реакційному розчиннику, наприклад, суміші такого розчинника, як ацетонітрил з водою і додавання до нього сполуки (2), а потім проведення реакцій в утвореній суміші. Умови («в цієї реакції є такими: - 20 1) Як розчинник реакційної суміші можуть використовуватися вода, органічний розчинник, такий як ацетонітрил, тетрагідрофуран (ТНЕ), метанол, і етанол, або змішаний розчинник, складений із органічного (зе) розчинника і води. Кращим варіантом є змішаний розчинник із ацетонітрилу і води, який дозволяє досягати вищих чистоти і виходу продукту. 2) Як сполука (5) можуть використовуватися, кетонова або альдегідна сполука, як-от формальдегід, ацетон, бензальдегід, 1-бутилальдегід, і под. Кращими при цьому є похідні бензальдегіду, такі, як бензальдегід,

Ге! 2-гідроксибензальдегід, 2-хлорбензальдегід і т.п., що дозволяють одержувати продукт вищої чистоти і з більшим виходом. Особливо кращим при цьому з точки зору економічності і стабільності є бензальдегід. Кількість де бензальдегіду в молярному співвідношенні у кращому варіанті дорівнює або перевищує молярну кількість сполуки (2). 60 З) Температура реакції може встановлюватися в широких межах від 0 до 802С. При цьому найкращим є діапазон температур реакції 20-302С з погляду на швидкість реакції, вихід і чистоту продукту. 4) Як органічна основа можуть використовуватися триетиламін, триметиламін, діззопропілетиламін, ОВО (1,8-діазабіцикло|5.4.0)ундец-7-ен), ОВМ (1,5-діазабіцикло|4.3.О|нон-5-он), а також низка інших основ.

Найбільш підходящою основою при цьому є триетиламін з погляду на економічність процесу і вихід продукту. бо Використовувана кількість основи складає три і більше молярної кількості відносно сполуки (2).

Застосування описаного вище процесу реакції дозволяє отримувати сполуку (4) високої чистоти і з високим виходом (більше 9095).

По-друге, процес (стадія Б) синтезу сполуки (1) зі сполуки (4) включає у себе розчинення сполуки (4) в реакційному розчиннику, наприклад, змішаному розчиннику із ізопропанолу і води, нагрівання утвореної суміші, додавання до неї кислоти за формулою НА, наприклад, метансульфонової кислоти для проведення реакцій зняття захисту і водночас утворення солі, і після цього - охолодження реакційної суміші для одержання сполуки (1) без застосування стадії рекристалізації. Умови цієї реакції є такими: 1) Як розчинник використовують воду, спирт, такий як ізопропанол, ТНЕ, метанол, етанол, бутанол і под., 70 або змішаний розчинник зі спирту і води. Кращим при цьому є змішаний розчинник із ізопропанолу і води з погляду на чистоту і вихід продукту. 2) Як кислота можуть використовуватися різноманітні кислоти, що відповідають формулі НА, такі як соляна кислота, метансульфонова кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, оцтова кислота, лимонна кислота, винна кислота, перхлористоводнева кислота, пікринова кислота, (ї)-камфоросульфонова кислота, тощо. 7/5 Особливо кращою при цьому є метансульфонова кислота. З точки зору чистоти і виходу продукту кращою є молярна кількість кислоти, що дорівнює молярній кількості сполуки (4), приблизно, до 2090 від еквімолярної кількості.

З) Температура реакції може встановлюватися в широких межах від 02 до 1002С. При цьому з погляду на швидкість одержання цільової сполуки (1), її чистоти і виходу кінцевого продукту кращими є температури реакції в межах 40-502С при додаванні кислоти і в межах 0-202С після додавання кислоти.

Описаний вище процес реакції дозволяє отримувати сполуку (4) високої чистоти і з високим виходом (більше 9096).

Таким чином, із викладеного вище випливає, що новий процес синтезу, який складається з двох стадій, дозволяє спростити виробничий процес, збільшити вихід продукту (приблизно, від 6595 до, принаймні, 8090), с

Підвищити продуктивність, зменшити витрати на виробництво і т.д. шляхом скорочення відомого тристадійного процесу синтезу до двох стадій. Особливою перевагою нового процесу є те, що він може застосовуватися для о одержання антибіотиків типу хінолону, що мають структуру, подібну структурі Геміфлоксацину.

Отже, винаходом пропонується новий процес, надзвичайно поліпшений порівняно з відомим рівнем техніки.

Нижче суть винаходу розглядається більш детально на прикладах його практичного здійснення, що не ав! обмежують об'єму винаходу.

Приклади -

Приклад 1 о

Одержання 7-(3-бензиліденамінометил-4-метоксіїміно-1-піролідиніл)-1-циклопропіл-б-фтор-1,4-дигідро-4-оксо-1,8-нафтириди -

Зз5 н-З-карбонової кислоти Щ - ч-

Ешлі я і. ПНЯ Ї

Бе Ше а Не ч

Ж це А Й З и? пишні я А мах їЕЯ ще що я - і пай У не ,х о ча -І 20 Ацетонітрил (1900мл), З3-амінометил-4-метоксіїімінопіролідиндиметансульфонат (248,0г) і воду (100мл) по черзі додали в реакційну посудину й охолодили до 0-52. Після цього до реакційної суміші послідовно додали с бензальдегід (97,6г) і триетиламін (229,1г). Після перемішування суміші протягом 0,бгод. до неї додали 7-хлор-1-циклопропіл-б-фтор-1,4-дигідро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбонової кислоти (200,ОГг). Утворену реакційну суміш повільно нагріли до кімнатної температури при перемішуванні. Далі була проведена реакція в 59 суміші при її перемішуванні протягом приблизно Згод. при кімнатній температурі. Реакційну суміш, що прийняла

ГФ) форму дисперсного розчину після утворення зазначеної в заголовку сполуки, відфільтрували, промили водою й 7 ацетонітрилом, а потім просушили, одержавши 320,3г цільової сполуки (вихід 94,895).

ТН ЯМР (5, СОСІ): 8,66 (з, 1Н), 8,32 (з, 1), 7,98 (а, 9У-124Гц, 1), 7,60 (9, 9-7,0Гц, 2Н), 7,37 (ї, во У-7,4ГЦ, 1), 7,31 (ї, 9-7,4ГЦ, 2Н), 4,58 (в, 2Н), 4,21-4,15 (т, 2Н), 4,00 (т, 7Н), 3,93 (в, ЗН), 3,83 (т, 1Н), 3,56 (т, 1Н), 3,40 (т, 1Н), 1,21 (т, 2Н), 1,00 (т, 2Н)

Мас-спектр. (РАВ): 478 (М.А-Н)

Приклад 2

Одержання в5 7-ІЗ3--2-хлорбензилідин)амінометил-4-метоксіїміно-1-піролідиніл)|-1-циклопропіл-б-фтор-1,4-диїїдро-4-оксо-1,8-на фтиридин-3-карбонової кислоти

Ес; ЕЕ сх У

ОО

Ж. ЩЕ що І щИИ смекуй НИ ск Ех

С С сс ги х т : й і Я в. і

Ацетонітрил (100мл), З-амінометил-4-метоксіїмінопіролідиндиметансульфонат (12,5г), 2-хлорбензальдегід (10,0г) і триетиламін (12,2г) по черзі додали в реакційну посудину при кімнатній температурі. Після перемішування суміші протягом близько О,Бгод. до неї додали 7-хлор-1-циклопропіл-б-фтор-1,4-дигідро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбонову кислоту (10,0г). Утворену реакційну суміш перемішували протягом, приблизно, 15год. при кімнатній температурі, охолодили до 0-52С і перемішували протягом, приблизно, Згод. Зазначену в заголовку сполуку, що мала вигляд твердої речовини, відфільтрували, промили ацетонітрилом і просушили, одержавши 16,Зг цільового продукту (вихід 90,0965). с

ТН ЯМР (5, СОСІв): 8,74 (в, 1Н), 8,66 (з, 1Н), 7,96 (а, У-12,4Гц, 1Н), 7,84 (а, 9-7,3Гц, 1Н), 7,29 (т, о 2Н), 7,16 (т, 1Н), 4,59 (рв, 2Н), 4,18 (т, 2Н), 4,02 (т, 1Н), 3,94 (в, ЗН), 3,93 (т, 1Н), 3,59 (т, 1Н), 3,42 (т, 1Н), 1,22 (т, 2Н), 1,01 (т, 2Н).

Мас-спектр. (РАВ): 512 (М.А-Н)

Приклад З (ав)

Одержання м 7-І3--2-оксибензилідин)амінометил-4-метоксіїміно-1-піролідиніл|-1-циклопропіл-б-фтор-1,4-дигідро-4-оксо-1,8-на фтиридин-3З-карбонової кислоти й п, о ка ра ло я а. дев їм оз я: сан в вин - МК сх щі М ше вк : їй й шен й » з» сяк сен

ЩЕ ЩО нн - гей о Ацетонітрил (10Омл), З-амінометил-4-метоксімінопіролідиндиметансульфонат (12,5г), 2-оксибензальдегід (8,67) і триетиламін (12,2г) по черзі додали в реакційну посудину при кімнатній температурі. Після - перемішування суміші протягом, приблизно, О,Бгод. до суміші додали о 7-хлор-1-циклопропіл-б-фтор-1,4-дигідро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбонову кислоту (10,0г). Утворену реакційну суміш перемішували протягом, приблизно, 15год. при кімнатній температурі, охолодили до 0-52С і перемішували ще протягом, приблизно, Згод. Зазначену в заголовку сполуку, що мала вигляд твердої речовини,

Відфільтрували, промили ацетонітрилом і просушили, одержавши 16,0г цільової сполуки (вихід 91,890). о "ЯН яЯМР (5, СОСІв): 8,68 (в, 1Н), 8,42 (в, 1Н), 8,01 (8, 9-12,4ГЦ, 1), 7,30-7,20 (т, ЗН), 6,90-6,82 (т, 2Н), 4,68453 (т, 2Н), 4,32-4,24 (т, 1Н), 4,06 (аа, 91-11,9Гц, 92-5,5ГцЦ, 1Н), 4,02-3,85 (т, ЗН), 3,95 (в, ЗН), ко 3,60 (т, 1Н), 3,40 (т, 1Н), 1,29-1,21 (т, 2Н), 1,07-1,00 (т, 2Н).

Мас-спектр. (РАВ): 494 (М.--Н) 6о0 Приклад 4

Одержання 7-І3--4-ціанобензилідин)амінометил-4-метоксіїміно-1-піролідиніл|-1-циклопропіл-б-фтор-1,4-дигідро-4-оксо-1,8-н афтиридин-3-карбонової кислоти б5 в й я | г дя ЩЕ шій ОА с КН р БЕ й з й сь зад се А нії | ! шалі пк ОД. НУ. зд шення зав мис ес

Кс веж. те дн й В й З то ше Бк 2 че т сх, зр: » І даю Ж: й м росі Б делі

Весь

У відповідності з процесом і режимами, використовуваними в Прикладах 2 і З, було одержано 14,6бг зазначеної в заголовку сполуки при використанні 4-ціанобензальдегіду (9,Зг) (вихід 82,2905).

ТН яЯМР (5, СОСІв): 8,66 (в, 1Н), 8,40 (з, 1Н), 7,99 (а, 9-12,4Гц, 1Н), 7,80 (4, 9-8,3Гц, 2Н), 7,67 (49,

У-8,3ГЦ, 2Н), 4,59 (т, 2Н), 4,30 (т, 1Н), 4,08 (т, 2Н), 3,92 (в, ЗН), 3,90 (т, 71Н), 3,61 (т, 1Н), 3,45 (т, 1Н), 1,24 (т, 2Н), 1,05 (т. 2Н).

Мас-спектр. (РАВ): 503 (М.--Н)

Приклад 5

Одержання 7-І3--4-метоксибензилідин)амінометил-4-метоксиліміно-1-піролідиніл)|-1-циклопропіл-б-фтор-1,4-дигідро-4-оксо-1, с 8-нафтиридин-3-карбонової кислоти Ге) ше; о м ей

Я - я, НІ о ссоййе ог дон со: сллях, сп п та р («в») г її Е | я щ с кефір тако куда яр

СНО - й ТЯ Тем ві й к о ха ти ей

БА й - я заншнт: ИЙ ЖК "Ки йр ван « та шЗ с У відповідності з процесом і режимами, використовуваними в Прикладах 2 і З, було одержано 14,4г ц зазначеної в заголовку сполуки при використанні 4-метоксибензальдегіду (9,6бг) (вихід 80,2905). я ТН ЯМР (5, СОСІв): 8,66 (5, 1Н), 8,22 (в, 1Н), 7,96 (а, 9-12,4Гц, 1), 7,52 (9, 9-8,7Гц, 2Н), 6,79 (49,

У-8,3ГЦ, 2Н), 4,59 (т, 2Н), 4,16 (р5, 2Н), 3,93 (в, ЗН), 3,92 (т, 71Н), 3,83 (т, 71Н), 3,79 (в, ЗН), 3,56 (т, 1Н), 3,38 (т, 1Н), 1,22 (т, 2Н), 1,00 (т, 2Н). - Мас-спектр. (РАВ): 508 (М.--Н) -І Приклад 6

Одержання о 7-ІЗ-(1-нафтилідин)амінометил-4-метоксіїміно-1-піролідиніл|-1-циклопропіл-б-фтор-1,4-дигідро-4-оксо-1,8-нафтир - 20 идин-З-карбонової кислоти (42)

Ф) іме) 60 б5 тя Есе пе шен ЖОВ

ЕЕ дж Й со Яке: їй й К, шани а й то хх ШИ ее й й | й. й Й гій ж х ге.

З й ЩоШЕ ск

І же г" шй 75 Й. вити ше

Пенн ті

Ацетонітрил (100мл), З-амінометил-4-метоксіімінопіролідиндиметансульфонат (12,5г) і 1-нафтальдегід (11,1г) по черзі додали в реакційну посудину при кімнатній температурі і охолоджували до 0-59. До реакційної суміші по краплях додали триетиламін (12,2г). Після перемішування суміші протягом, приблизно, 0,5год. реакційну суміш розрідили етанолом (ЗОмл). Після цього до реакційної суміші додали 7-хлор-1-циклопропіл-б-фтор-1,4-дигідро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбонову кислоту (10,0г). Після повільного сч ре підвищення температури реакційної суміші до рівня кімнатної, суміш перемішували протягом, приблизно, 15год.

Зазначену в заголовку сполуку, що мала вигляд твердої речовини, відфільтрували, промили водою й етанолом, і (о) просушили, одержавши 15,7г зазначеної в заголовку сполуки (вихід 84,490). "ЯН ЯМР (5, СОСІв): 8,86 (т, 2Н), 8,55 (в, 1Н), 7,82 (т, ЗН), 7,73 (т, 1Н), 7,40 (т, ЗН), 4,60 (т, 2Н), 4,24 (т, 2Н), 4,08 (т, 1Н), 3,99 (т, 1Н), 3,95 (в, ЗН), 3,45 (т, 2Н), 1,13 (т,2Н), 0,89 (т,2Н). о зо Мас-спектр. (РАВ): 528 (МАН)

Приклад 7 -

Одержання метансульфонату о 7-(амінометил-4-метоксіїміно-1-піролідиніл)-1-циклопропіл-б-фтор-1,4-дигідро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбонов ої кислоти що ЦИ в

Ве ще ї- ве шк шт ле ще Яй й і Ян : ; о дя вит З

Ше: во зекжвснй ке "щі: й З мя ЗА З Щі З нив В ги .

Соя Кай А

Я. -І ЧА

Воду (бОмл), сполуку, синтезовану в Прикладі 1 (30,0г), та ізопропанол (210мл) по черзі додали в - реакційну посудину і нагріли 40-452С. До реакційної суміші по краплях додали метансульфонову кислоту (6,22г). ав! Після перемішування реакційної суміші протягом приблизно 0,5год. при температурі 40-452С суміш охолодили до 271-359. Далі до реакційної суміші додали сполуку (1) (0,03г). Реакційну суміш повільно охолодили до їх кімнатної температури і перемішували протягом, приблизно, 17год. до випадіння в осад зазначеної в заголовку 62 сполуки у вигляді твердої речовини. Реакційну суміш у формі дисперсійного розчину охолодили до -1-1 С, перемішували протягом приблизно Згод., відфільтрували, промили ізопропанолом, просушили й абсорбували, одержавши 29,Ог цільової сполуки (Вихід 95,190). 99 "ЯН яЯМР (5, ОМ5О-йв): 8,59 (з, 1Н), 8,06 (а, 9-12,4ГЦц, 1), 4,58 (рв, 2Н), 4,37 (т, 1Н), 3,90 (в, ЗН),

ГФ) 3,83 (65, 1Н), 3,71 (т, 1Н), 3,40 (т, 1Н), 3,24-3,10 (т, 2Н), 2,32 (8, ЗН), 1,20-1,05 (т,2Н), 1,03-1,02 (т,2Н).

Мас-спектр. (РАВ): 486 (М.--Н) де Приклад 8

Одержання метансульфонату 60 7-(амінометил-4-метоксіїміно-1-піролідиніл)-1-циклопропіл-б-фтор-1,4-дигідро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбонов ої кислоти б5 сет Я тевтих

Б ШЕ

СЕ Нд ДЕ у ННЯ ик дв З пах

С парео, я «пф сяк я си спека стї ЕЙ стане хіт ре ль ех аИуе ' тен ша ліги ТНК се ваш оте дай вени ехо Ж В я 70 шк Арсен Ба те че селотьх я яр сл а Зо т мой У х

Зазначену в заголовку сполуку було одержано з виходом 91,795 у відповідності з процесом, описаним у 7/5 Прикладі 7, за винятком того, що замість ізопропанолу (210мл) використовувався ТНЕ (240мл), а метансульфонова кислота використовувалася в кількості 6,04г замість 6,22г.

Новий, процес синтезу згідно з даним винаходом, завдяки скороченню кількості стадій у ньому від трьох до двох, дозволяє спростити виробничий процес, збільшити вихід продукту, підвищити продуктивність, зменшити виробничі витрати.

Claims (11)

Формула винаходу

1. Спосіб одержання солей Геміфлоксацину, що описуються формулою 1, який включає у себе стадії сч а) додавання сполуки за формулою 5 у нафтиридинкарбонову кислоту за формулою 2 і З-амінометил-4-метоксіїмінопіролідинову сіль за формулою З у воді, органічного розчинника або його (о) розчинювальної суміші при наявності в ній органічної основи для проведення реакції сполучення, і Б) додавання кислоти за формулою НА в отриману сполуку за формулою 4 у воді, органічного розчинника або його розчинювальної суміші для проведення реакцій зняття захисту і водночас утворення солі: о ОО ЕО2 жо вянею ЗМ Де - Бр 0 А ООН, ПК нии МЖНЯ щі щі І о пики шах я їх, ШЕ пре й у ря ВЕС Ц, - Кан ен у « А ще а г - дя МИХ кі Ток кА Бия кое ОН а М "» я, 5 АБ нн Ше Ж КОЕ 4 Ше Що Ви Б» Ж : г не рен: МКК о 5 ни ши шо. вне снйсвнняи плн сх с пк ко кої ех пить. сс. Тана РИХ ВЕ : ше ШИ ГФ) г ак МНК, «Ге се июня Б х ї І ок ка Весркку |і а ЛИ сна ШЕ откидя сит лічі НН з На НИ р ї що ще Й пре М Не 60 я де К є СІ, Е, Вг, І метансульфоніл або паратолуолсульфоніл, 65 Ме є метил, НХ є соляна кислота, бромистоводнева кислота, йодистоводнева кислота, трифтороцтова кислота,

метансульфонова кислота, паратолуолсульфонова кислота, сірчана кислота, КІ ї К2 незалежно один від одного є водень, прямолінійна або розгалужена, насичена або ненасичена С4-Св алкільна група, насичена або ненасичена Саз-Се циклоалкільна група, або ароматична група що є незаміщеною або заміщеною С.4-Се алкілом, групами С.4-Се алкокси, гідрокси, ціано або галогеном, або КІ ї К2 разом із карбонільною групою, з якою вони зв'язані, утворюють кільце, і НА є органічна кислота або неорганічна кислота.

2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що стадію а), стадію Б) або обидві стадії а) і 5) здійснюють у змішаному розчиннику, що складається із органічного розчинника і води. 70 З.

Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що сполуку за формулою 5 вибирають із групи, яку складають бензальдегід, 2-хлорбензальдегід, 2-оксибензальдегід, 4-метоксибензальдегід і 2-метилбензальдегід.

4. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що органічним розчинником на стадії а) є ацетонітрил, а на стадії р) є ізопропанол або тетрагідрофуран (ТНЕ).

5. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що органічну основу вибирають із групи, яку складають /5 триетиламін, триметиламін, діізопропілетиламін, 1,8-діазабіцикло|5.4.ФОундец-7-ен і 1,5-діазабіцикло|4.3.Ф|нон-5-он.

6. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що сполуку за формулу 5 використовують у кількості, що в 1-3 рази перевищує використовувану кількість сполуки за формулою 2.

7. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що органічну основу на стадії а) використовують у кількості, що в 3-4 рази перевищує використовувану кількість сполуки за формулою 2, а реакцію проводять при температурі від О до 3090.

8. Спосіб за п. 7, який відрізняється тим, що органічною основою є триетиламін.

9. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що кислоту за формулою НА використовують у кількості від 80 мол. Фе до 120 мол. 96 відносно сполуки за формулою 4, температура при додаванні кислоти лежить у межах су гр; 40-502С, а температура після додавання кислоти лежить у межах 0-2026. о

10. Спосіб за одним із п. 1-9, який відрізняється тим, що кислотою за формулою НА є метансульфонова кислота.

11. Проміжний продукт, описуваний наведеною нижче формулою 4, для виготовлення кислих солей Геміфлоксацину за формулою 1 (ав) зо : ще Ше м ся й Ппеноехньве пероове ана Ех ее товани ня зх с МІЙ - Ко шва ше я ЖЕ но я шій ї- ес Вс МН ве де « Ме, К1 і КЗ є такі, як визначено в п. 1. - с Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних "з мікросхем", 2006, М 10, 15.10.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і " - науки України. -і -і («в) -і (42) іме) 60 б5