MXPA04009777A

MXPA04009777A - Proceso para preparar sales de acido de gemifloxacin.

Info

Publication number: MXPA04009777A
Application number: MXPA04009777A
Authority: MX
Inventors: Choi Bo-Seung
Original assignee: Lg Life Sciences Ltd
Priority date: 2002-04-08
Filing date: 2003-04-04
Publication date: 2004-12-13
Also published as: BRPI0309037B8; CY1108469T1; IL164328A0; MA26408A1; ES2311694T3; GEP20074025B; EA007222B1; CN1649868A; NO330042B1; DE60322872D1; EP1497290A1; HRP20040929A2; HRP20040929B1; CO5611198A2; NO20044629L; IL164328A; US20050148622A1; CA2481217C; PL372815A1; IS7477A

Abstract

La presente invencion se relaciona a un proceso para preparar sales de acido de Gemifloxacin, un agente antiobiotico de tipo quinolona que tiene potente actividad antimicrobiana. El proceso de acuerdo con la presente invencion puede proporcionar ventajas tales como simplicidad del proceso, mejora de la productividad y mejora del rendimiento y similares, al reducir el proceso de tres etapas convencional a un proceso de dos etapas.

Description

PROCESO PARA PREPARAR SALES DE ACIDO DE GEMIFLOXACIN CAMPO TECNICO Esta invención se relaciona a un proceso novedoso para preparar sales de ácido del ácido quinolona carboxilico, es decir, ácido 7- ( 3-aminometil-4-metoxiiminopirrolidin-l- il) -l-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-l, 4-dihidro-l, 8-naftiridin- 3-carboxílico (después en la presente referido como Gemifloxacin) , que tienen una potente actividad antimicrobiana y representadas por la siguiente fórmula 1: 1 en donde, Me representa metilo, HA es un ácido orgánico o un ácido inorgánico. TECNICA ANTECEDENTE El Gemifloxacin y sus sales son compuestos - descritos en la. patente coreana No .· -131999 ¦ expedida a los presentes inventores (solicitud de patente coreana No. 94-13604, patentes extranjeras correspondientes a esta patente: EP 688722 Al, patente japonesa No. 41050/1996, patente rusa No. 2120940, patente canadiense No. 2151890, patente china No. 1114959, y patentes norteamericanas Nos. 5962468, 5869670, 5840916, 5776944, 5698570 y 5633262). Estos compuestos tienen una potente actividad antimicrobiana, y además se pueden utilizar de manera efectiva como agentes para tratar seres humanos o animales infectados por bacterias . Los presentes inventores han preparado las sales de ácido de Gemifloxacin mediante un proceso de reacción de tres etapas, es decir, un proceso de síntesis a través de una reacción de acoplamiento, una formación de sal y una recristalización, como es representado por el siguiente esquema de reacción 1: _ .. (Esquema de reacción 1) en donde,. Me representa metilo, ,- ; ¦ .. ¦- R representa Cl ' F, Br, I, metanosulfon para- • / · ' ·· toluensulfonilo, HX representa ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido paratoluensulfónico o ácido sulfúrico, HA es un ácido orgánico o un ácido inorgánico. Como se muestra en el esquema de reacción 1 anterior, el compuesto (1) se prepara a través del proceso de reacción de tres etapas, es decir, una reacción de acoplamiento, una formación de sal y una recristalización. La razón por la que se lleva a cabo el proceso de reacción de tres etapas es debido a que el compuesto (.8)- como impureza.se forma en una cantidad de aproximadamente 6-12% mediante una reacción secundaria bajo la reacción de acoplamiento y el compuesto (8) permanece en el compuesto (6) en una cantidad de aproximadamente 0.3 a 1.0%. Para remover . la impureza resultante a través de la reacción de acoplamiento, a 0.1% o menos, la segunda etapa, que es un proceso de formación de sal, tiene que. ser llevada a cabo. Finalmente, el solvente orgánico! usado' en el proceso de formación de sal tiene que ser' removido de la etapa de recristalización. A través del proceso de tres etapas, se preparó una sal de ácido de Gemifloxacin (1) como una medicina en bruto que tiene alta pureza en aproximadamente 65% de ' rendimiento total. Puesto que la impureza resultante (8) de la reacción de acoplamiento del proceso anterior fue difícil de ser removida, las etapas de formación de sal y de recristalización para remover la impureza tienen que ser llevadas a cabo. 8 DESCRIPCION DE LA INVENCIO Los presentes inventores han conducido estudios intensivos en vista de reducir el proceso >de- reacción de tres etapas anterior a un proceso de dos etapas. Como resultado, ellos han encontrado que el proceso de preparación que comprende dos etapas enseguida, tiene varias ventajas, tal como simplicidad del proceso de preparación, mejora de productividad e incremento de rendimiento. Por lo tanto, ellos han completado la presente invención. La presente invención proporciona un proceso para preparar, sales, de ácido de Gemifloxacin representadas por la fórmula_l,- que- comprende las etapas de a) adicionar , un compuesto de la fórmula 5 al ácido naftiridin carboxilico de la fórmula 2 y la sal de 3-aminometil-4-metoxiiminopirrolidina de la fórmula 3.en agua, un solvente^orgánico o un solvente mezclado de los . mismos, en la presencia de una base orgánica para llevar a cabo una reacción de acoplamiento, y adicionar un ácido de la fórmula HA al compuesto resultante de la fórmula 4 en agua, un solvente orgánico o un solvente mezclado de los mismos, para llevar a cabo las reacciones de desprotección y de formación de sal al mismo tiempo: 2 3 5 4 en donde, R representa Cl, F, Br, I, metanosulfonilo o para- toluensulfonilo, Me representa metilo, HX representa ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido trifluoroacético, ácido metano- sulfónico, ácido paratoluensulfónico o ácido sulfúrico, Rl y R2 independienteme.nte entre sí representan hidrógeno, un grupo alquilo de d ~ C6 saturado o insaturado, de cadena recta, o · ramificada, un . grupo cicloalquilo de C3 ~ 5 saturado o insaturado, o un grupo aromático que está no sustituido o sustituido por alquilo de Ci ~ Cer alcoxi de Ci ~ C5, hidroxi, ciano o halógeno, o Rl y " R2 conjuntamente con un grupo carbonilo al cual son unidos -forman un anillo, y HA es un ácido orgánico o un ácido inorgánico. MEJOR MODO PARA LLEVAR A CABO LA INVENCIO ... 'r, Z r. El proceso de preparación de ~ acuerdo con la' presente invención se describe en detalle como el- siguiente esquema de reacción 2: (Esquema de" reacción 2) en donde, Me, R, Rl, R2, HX y HA son como se definen en lo anterior. Como se muestra en el esquema de reacción " 2 anterior, para reducir las etapas de una formación de sal y una recristalización a una etapa al impedir la producción de la impureza (8) , el compuesto (5) que tiene un grupo carbonilo se puede adicionar al compuesto (3) bajo una reacción de acoplamiento para proteger un grupo amino primario en el compuesto (3) con el compuesto (5) . Debido a esta protección, la producción del sub-producto (8) puede ser notablemente impedida en una cantidad de 0.1% o menos. El compuesto ' (4 ) resultante, que se prepara a partir del proceso anterior en un rendimiento de aproximadamente 90% o más, se trata con un ácido de la fórmula HA para llevar a cabo las reacciones, de desprotección y de formación de sal mediante una etapa. Por medio ^del procedimiento anterior que omite , la " etapa- de la reacción de recristalización, se produce una sal. de ácido de Gemifloxacin del compuesto (1) en un rendimiento de 90% o más, y las etapas del proceso de preparación son simplificadas. De acuerdo con tal simplificación del proceso de preparación, se pueden obtener los siguientes diversos efectos: reducción del tiempo de producción, mejora de la productividad e incremento del rendimiento. El proceso de acuerdo con la presente invención se explica como un ejemplo en detalle como sigue: Primero, el proceso de síntesis del compuesto (4) (etapa a) comprende disolver el compuesto (3) , el compuesto (5) y una base orgánica, por ejemplo trietilamina en un solvente de reacción, por ejemplo un solvente mezclado de acetonitrilo con agua, y adicionar el compuesto (2) a lo mismo, y luego hacer reaccionar la mezcla resultante. Las condiciones de reacción de esta reacción son como sigue: 1) Como un solvente de reacción, se puede utilizar agua, un solvente orgánico, tal 'como acetonitrilo, tetrahidrofurano (THF) , metanol y etanol, o un solvente mezclado de un solvente orgánico con agua. De preferencia, un solvente mezclado de acetonitrilo con agua es ventajoso en vista de la pureza y rendimiento. 2) Como un compuesto (5), se puede utilizar un compuesto de cetcna o aldehido, tal como formaldehído, acetona, benzaldehído, 1-butilaldehído y similares. De preferencia, él derivado de benzaldehído, tal como benzaldehido, 2-hidroxibenzaldehído, 2-clorobenzaldehído y similares es ventajoso en vista de la pureza y rendimiento. Particularmente, el benzaldehido es el más ventajoso en vista del costo y estabilidad. Se prefiere que se utilice benzaldehido en una cantidad de ¦ la cantidad molar igual o mayor que la cantidad molar del compuesto (2) . 3) Una temperatura de reacción puede ser aplicada a lo mismo en un amplio intervalo de 0°C a 80°C. Sin embargo, la temperatura más preferida está en el intervalo de 20~30°C en vista de la velocidad de reacción, rendimiento y pureza. 4) Como una base orgánica, se puede utilizar trietilamina, trimetilamina, diisopropiletilamina, DBU (1,8- diazabiciclo [ 5. .0 ] undec-7-eno) , DBN ( 1 , 5-diazabici- clo [4.3.0] ???-5-one) , asi como número de otras bases. La base más adecuada es trietilamina en vista del costo y rendimiento. La cantidad de la misma se utiliza en 3 o más cantidad molar con relación al compuesto (2) . Al llevar a cabo el proceso de reacción anterior, el compuesto (4) que tiene alta pureza puede ser producido en un alto rendimiento (más de 90%) . Segundo, el proceso (etapa b) para preparar el compuesto (1) a partir del compuesto (4) comprende disolver el compuesto (4) en un solvente de reacción, por ejemplo, un solvente mezclado de isopropanol con agua, calentar la mezcla resultante, adicionar un ácido de la fórmula HA, por ejemplo, ácido metanosulfónico a lo mismo para llevar a cabo las reacciones de desprotección y de formación de sal al mismo tiempo, y luego al enfriar el material de reacción para preparar el compuesto (1) sin la etapa de recristalización. Las condiciones de reacción de esta reacción son como sigue: 1) Como un solvente de reacción, se puede utilizar agua, alcohol, tal como isopropanol, THF, metanol, etanol, butanol y similares, o un solvente mezclado de alcohol con agua. De preferencia, un solvente mezclado de isopropanol con agua es ventajoso en vista de la pureza y rendimiento. 2) Como un ácido, se puede utilizar un número de ácidos que representan HA, tal como ácido clorhídrico, ácido metanosulfónico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido perclorhídrico, ácido pícrico, ácido (+) -canfor sulfónico y similares. Particularmente, el ácido metanosulfónico es el más adecuado. Se prefiere que la cantidad molar sea igual a aquella del compuesto (4) a aproximadamente 20% o más de la cantidad molar igual que es usada en vista de la pureza y el rendimiento. 3) Una temperatura de reacción puede ser aplicada a lo mismo en un amplio intervalo de 0°C a 100°C. Sin embargo, la temperatura de reacción de 40~50°C en la adición de un ácido y la - temperatura de reacción de 0~20°C después de la adición del ácido son preferidas, en vista de la velocidad de reacción del compuesto final (1), el rendimiento y la pureza. Al llevar a cabo el proceso de reacción anterior, el compuesto (4) que tiene alta pureza puede ser producido en alto rendimiento (más de 90%). Como es descrito anteriormente en la presente, si se utiliza un proceso de síntesis novedoso de dos etapas, el efecto mejorado tal como la simplicidad del proceso de preparación, incremento de rendimiento (de aproximadamente 65% a por lo menos 80%) , mejora de la productividad, disminución de los costos de fabricación y similares, pueden ser obtenidos al reducir las tres etapas del proceso de síntesis convencional a dos etapas. Específicamente, esto tiene una ventaja de que este proceso puede ser aplicado a antibióticos de tipo quinolona que tienen una estructura similar a aquella del Gemifloxacin . - Por lo tanto, la presente invención proporciona una técnica notablemente mejorada sobre la técnica previa. La presente invención se explica en detalle por medio de los siguientes ejemplos, que no se proponen para limitar el alcance de .la invención. EJEMPLOS Ejemplo 1. Preparación del ácido 7- ( 3-bencilidinaminometil-4-metoxiimino-l-pirrolidinil) -l-ciclopropil-6-fluoro-l, 4-dihidro-4-oxo-l, 8-nafti idin-3-carboxílico Acetonitrilo (1900 mi), 3-aminometil-4 -metoxiimi-nopirrolidina dimetanosulfonato (248.0 g) y agua (100 mi) se introdujeron a la vez en un recipiente de reacción y se enfriaron a 0~5°C. Benzaldehido (97.6 g) y trietilamina (229.1 g) se adicionaron a la vez a la mezcla de reacción. Después de la agitación de la mezcla durante 0.5 h, ácido 7-cloro-l-ciclopropil-6-fluoro-1, 4-dihidro-4-oxo-l, 8-naftiri-din-3-carboxilico (200.0 g) se introdujo a la misma. La mezcla de reacción resultante se calentó lentamente a temperatura ambiente, mientras que es agitada. Luego, la reacción se llevó a cabo al agitar la mezcla de reacción durante aproximadamente 3 h a temperatura ambiente. El material de reacción, que se formó en la forma de una solución de dispersión- en la producción del compuesto del titulo, se filtró, se lavó con agua y acetonitrilo, y luego se secó para preparar 320.3 g del compuesto del titulo (Rendimiento: 94.8%) . 'H NMR ( d , CDC13): 8.66 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.98 (d, J=12.4Hz, 1H), 7.60 (d, J=7.0Hz, 2H), 7.37 (t, J=7.4Hz, 1H), 7.31 (t, J=7.4Hz, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.21 -4.15 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.83 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 1.21 (m, 2H), 1.00 (m, 2H) (FAB): 478 (M+H) Ejemplo 2. Preparación del ácido 7- [3- (2-clorobencilidin) ami-nometil-4-metoxiimino-l-pirrolidinil] -l-ciclopropil-6-fluoro-1, 4-dihidro-4-oxo-l, 8-naftiridin-3-carboxilico Acetonitrilo (100 mi), 3-aminometil-4-metoxiimi-nopirrolidina dimetanosulfonato (12.5 g) , 2-clorobenzaldehído (10.0 g) y trietilamina (12.2 g) se introdujeron a la vez en un recipiente de reacción a temperatura ambiente. Después de la agitación de la mezcla durante aproximadamente 0.5 h, se introdujo a la misma ácido 7-cloro-l-ciclopropil-6-fluoro-1, 4-dihidro-4-oxo-l, 8^naftiridin-3-carboxilico (10.0 g) . La mezcla de reacción resultante se agitó durante aproximadamente 15 h a temperatura ambiente, se enfrió a 0-5 °C, y se agitó durante aproximadamente 3 h. El compuesto del titulo en la forma de sólido se filtró, se lavó con acetonitrilo y se secó para preparar 16.3 g del compuesto del titulo (Rendimiento: 90.0%). ¾ NMR ( 6 , CDC13): 8.74 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.96 (d, J=12.4Hz, 1H), 7.84 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 4.59 (bs, 2H), 4.18 (m, 2H), 4.02 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.93 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 1.22 (m, 2H), 1.01 (m, 2H) «asa (FAB): 512 (M+H) Ejemplo 3. Preparación del ácido 7- [3- (2-hidroxibencilidin) -aminometil-4-metoxiimino-l-pirrolidinil ] -l-ciclopropil-6-fluoro-l, 4-dihidro-4-oxo-l, 8-naftiridin-3-carboxilico Acetonitrilo (100 mi), 3-aminometil-4-metoxiimino-pirrolidina dimetanosulfonato (12.5 g) , 2-hidroxibenzaldehido (8.6 g) y trietilamina (12.2 · g) se introdujeron a la ve2 en un recipiente de reacción a temperatura ambiente. Después de la agitación de la mezcla durante aproximadamente 0.5 h, se introdujo a la misma ácido 7-cloro-l-ciclopropil-6-fluoro-1, 4-dihidro-4-oxo-l, 8-naftiridin-3-carboxilico (10.0 g) . La mezcla de reacción resultante se agitó durante aproximadamente 15 h a temperatura ambiente, se enfrió a 0~5°C, y se agitó durante aproximadamente 3 h. El compuesto del titulo, en la forma de sólido se filtró, se lavó con acetonitrilo y se secó para preparar 16.0 g del compuesto del titulo (Rendimiento: 91.8%). ¾ NMR ( d , CDC13): 8.68 (s, IH), 8.42 (s, IH), 8.01 (d, J=12.4Hz, IH), 7.30-7.20 (m, 3H), 6.90-6.82 (m, 2H), 4.68-4.53 (m, 2H), 4.32-4.24 (m, IH), 4.06 (dd, Jl=11.9Hz, J2=5.5Hz, IH), 4.02 -3.85 (m, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.60 (m, IH), 3.40 (m, IH), 1.29- 1.21 (m, 2H), 1.07- 1.00 (m, 2H) Masa (FAB): 494 (M+H) E emplo 4. Preparación del ácido 7- [ 3- ( 4-cianobencilidin) ami-nometil-4-metoxiimino-l-pirrolidinil] -l-ciclopropil-6-fluoro-1 , 4-dihidro-4-oxo-l , 8-naftiridin-3-carboxilico De acuerdo con el procedimiento y la escala como es descrito en los Ejemplos 2 y 3, 14.6 g del compuesto del titulo se preparó al utilizar 4-cianobenzaldehido (9.3 g) (rendimiento 82.2%).

? NMR ( d , CDC13): 8.66 (s, IH), 8.40 (s, IH), 7.99 (d, J=12.4Hz, IH), 7.80 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.67 (d, J=8.3H¾ 2H), 4.59 (m, 2H), 4.30 (m, IH), 4.08 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.90 (m, IH), 3.61 (m, IH), 3.45 (m, IH), 1.24 (m, 2H), 1.05 (m. 2H) M"* (FAB): 503 (M+H) E emplo 5. Preparación del ácido 7- [3- (4-metoxibencilidin) ami-nometil- -metoxilimino-l-pirrolidinil] -l-ciclopropil-6-fluoro-1, 4-dihidro-4-oxo-l, 8-naftiridin-3-carboxilico De acuerdo con el procedimiento y la escala como es descrito en los Ejemplos 2 y 3, 14.4 g. del compuesto del titulo se preparó al utilizar 4-metoxibenzaldehido (9.6 g) (Rendimiento 80.2%) . *H NMR ( d , CDC13): 8.66 (s, IH), 8.22 (s, IH), 7.96 (d, J=12.4Hz , IH), 7.52 (d, J=8.7Hz, 2H), 6.79 (d, J-8.3HZ, 2H), 4.59 (m, 2H), 4.16 (bs, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.92 (m, IH), 3.83 (m, IH), 3.79 (s, 3H), 3.56 (m, IH), 3.38 (m, IH), 1.22 (m, 2H), 1.00 (m, 2H) Masa (FAB): 508 (M+H) Ejemplo 6. .¦ Preparación del ácido 7- [ 3- ( 1-naftilidin) aminome-til-4-metoxiimino-l-pirrolidinil] -l-ciclopropil-6-fluoro-1 , 4-dihidro-4-oxo-l, 8-naftiridin-3-carboxílico Acetonitrilo (100 ml) , 3-aminometil-4-metoxiimi-nopirrolidina dimetanosulfonato (12.5 g) y 1-naftaldehido (11.1 g) se introdujeron a la vez en. un recipiente de reacción a temperatura ambiente . y se enfrió a 0~5°C.

Trietilamina (12.2 g) se adicionó gota a gota a la mezcla de reacción. Después de la agitación de la mezcla durante aproximadamente 0.5 h, la mezcla de reacción se diluyó al adicionar etanol (30 ml) . Acido 7-cloro-l-ciclopropil-6-fluoro-1, 4-dihidro-4-oxo-l , 8-naftiridin-3-carboxílico (10.0 g) se introdujo a la mezcla de reacción. Después de elevar lentamente la temperatura de reacción a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 15 h.

El compuesto del titulo en la forma de sólido se filtró, se lavó con agua y etanol, y se secó para preparar 15.7 g del compuesto del titulo (Rendimiento: 84.4%). ? NMR (d , CDC13): 8.86 (m, 2H), 8.55 (s, IH), 7.82 (m, 3H), 7.73 (m, IH), 7.40 (o, 3H), 4.60 (m, 2H), 4.24 (m, 2H), 4.08 (m, IH), 3.99 (m, IH), 3.95 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 1.13 (m, 2H), 0.89 (m, 2H) Masa (FAB): 528 (M+H) Ejemplo 7. Preparación de la sal de ácido metanosulfónico del ácido 7- (aminometil-4-metoxiimino-l-pirrolidinil) -1-ciclopro-pil-6-fluoro-1, 4-dihidro-4-oxo-l, 8-naftiridin-3-carboxílico Agua (60 mi), el compuesto (30.0 g) sintetizado en el Ejemplo 1 e isopropanol (210 mi) se introdujeron a la vez en un recipiente de reacción y se calentaron a 40-45 °C. Acido metanosulfónico (6.22 g) se adicionó gota a gota a la mezcla de reacción. Después de agitar la mezcla de reacción durante aproximadamente 0.5 h a una temperatura de 40~45°C, esta se enfrió a 27~35°C. El compuesto (1) (0.03 g) se adicionó a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se enfrió lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante aproximadamente 17 h para precipitar el compuesto del titulo en la forma de sólido. La mezcla de reacción en la forma de solución de dispersión se enfrió a -1~1°C, se agitó durante aproximadamente 3 h, se filtró, se lavó con isopropanol, se secó y se absorbió para preparar 29.0 g del compuesto del titulo (Rendimiento: 95.1%). lH NMR ( d , DMSO-dí): 8.59 (s, 1H), 8.06 (d, J=12.4Hz, 1H), 4.58 (bs, 2H), 4.37 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.83 (bs, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.24-3.10 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.20- 1.05 (m, 2H), 1.03 — 1.02 (m, 2H) «asa (FAB): 486 (M+H) Ejemplo 8. Preparación de la sal de ácido metanosulfónico del ácido 7- (aminometil-4-metoxiimino-l-pirrolidinil) -1-ciclopro-pil-6-fluoro-1 , 4-dihidro-4 -oxo-1 , 8-naftiridin-3-carboxilico El compuesto del titulo se preparó en un rendimiento de 91.7% de acuerdo con el procedimiento como es descrito en el Ejemplo 7, excepto que THF (240 mi) se' usó en lugar de isopropanol (210 mi) , y ácido metanosulfónico se usó en la cantidad de 6.04 g en lugar de 6.22 g. CAMPO DE APLICACION INDUSTRIAL • Si se utiliza el proceso de síntesis novedoso de dos etapas de acuerdo con la presente invención, el efecto mejorado tal como la simplicidad del proceso de preparación, incremento del rendimiento, mejora de la productividad, disminución de los costos de fabricación y similares pueden ser obtenidos al reducir el proceso de síntesis de tres etapas convencional a un proceso de dos etapas.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un proceso para preparar sales de ácido de Gemifloxacin representadas por la fórmula 1, caracterizado porque comprende las etapas de a) adicionar un compuesto de la fórmula 5 al ácido naftiridin carboxilico de la fórmula 2 y la sal de 3-aminometil-4-metoxiiminopirrolidina de la fórmula 3 en agua, un solvente orgánico o un solvente mezclado de los mismos en la presencia de una base orgánica para llevar a cabo una reacción de acoplamiento, y b) adicionar un ácido de la fórmula HA al compuesto resultante de la fórmula 4 en agua, un solvente orgánico o un solvente mezclado de los mismos para llevar a cabo las reacciones de desprotección y de formación de" sal al mismo tiempo: R representa Cl, F, Br, I, metanosulfonilo o paratoluensulfonilo, Me representa metilo, HX representa .ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido trifluoroacético, ácido metanosul- fónico, ácido paratoluensulfónico o ácido sulfúrico, Rl y R2 independientemente entre sí representan hidrógeno, un grupo alquilo de CL ~ C6 saturado o insaturado, de cadena _ recta , "o " ramificada, un grupo cicloalquilo de C3 ~ C6 ;" saturado o insaturado, o un grupo aromático que está no '. sustituido -o sustituido por alquilo de Ci ~ C^, alcoxi de Ci ~ C6, hidroxi, ciano o halógeno, o- t Rl y R2 conjuntamente con un grupo carbonilo al cual son • · -"unidos forman un anillo, y * * :'~ " HA .es un ácido orgánico o un ácido inorgánico.

2. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la etapa a), la etapa b) o ambas etapas a) y b) se llevan a cabo en un solvente mezclado de un solvente orgánico con agua.

3. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de la fórmula 5 es seleccionado del grupo que consiste de benzaldehido, 2-clorobenzaidehido, 2-hidroxibenzaldehido, 4-metoxibenzal-dehido y 2-metilbenzaldehído .

4. El proceso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el solvente orgánico de la etapa a) es acetonitrilo y aquel de la etapa b) es isopropanol o tetrahidrofurano (THF) .

5. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la base orgánica es seleccionada del grupo que consiste de trietilamina, trimetilamina, diisopropiletilamina, 1 , 8-diazabiciclo [ 5.4.0 ] undec-7-eno y 1 , 5-diazabiciclo [4.3.0] non-5-one .

6. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de, la fórmula 5 es utilizado en una cantidad de 1 a 3 veces a aquella del compuesto de la fórmula 2.

7. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la base orgánica de la etapa a) es usada en una cantidad de 3 a 4 veces a aquella del compuesto de la fórmula 2, y la reacción es llevada a cabo a una temperatura de reacción de 0 a 30°C.

8. El proceso de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque la base orgánica es trietilamina .

9. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el ácido de la fórmula HA es usado en una cantidad de 80% en mol a 120% en mol con relación al compuesto de la fórmula 4, la temperatura en la adición del ácido' está en el intervalo de 40~50°C, y la temperatura después de la adición está en el intervalo de 0~20°C.

10. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizado porque el ácido de la fórmula HA es ácido metanosulfónico .

11. Un intermediario, representado por la siguiente fórmula 4, para la preparación de sales de ácido de Gemifloxacin de conformidad con la reivindicación 1: caracterizado porque, Me, Rl y R2 son como se definen en la reivindicación 1,