BRPI0708606A2 - prà-fÁrmacos de Ácido benzoquinolizina-2-carboxÍlico - Google Patents
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Abstract
PRà-FÁRMACOS DE ÁCIDO BENZOQUINOLIZINA-2-CARBOXÍLICO. A presente invenção refere-se a novos pró-fármacos de ácido benzoquinolizino-2-carboxílico opticamente puro e a composições farmacêuticas que incluem os pró-fármacos. Em particular, a presente invenção refe-re-se aos sais de pró-fármacos de L-alanina e L-valina com ácido sulfônico de ácido S-(-)-9-flúor-6,7-diidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-b enzo[i,j]quinolizino-2-carboxílico. Os com postos e composições da invenção podem ser usados para tratar infecções bacterianas gram-positivas, gram-negativas e anaeróbicas, especialmente infecções causadas por organismos gram-positivos e gram-negativos resistentes, infecções micobacterianas e infecções por patógenos hospitalares emergentes.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PRÓ-FÁRMACOS DE ÁCIDO BENZOQUINOLIZINA-2-CARBOXÍLICO".
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a novos pró-fármacos de ácidobenzoquinolizino-2-carboxílico opticamente puro e a composições farmacêu-ticas que incluem os pró-fármacos. Os compostos e composições da inven-ção podem ser usados para tratar infecções bacterianas gram-positivas,gram-negativas e anaeróbicas, especialmente infecções causadas por orga-nismos gram-positivos e gram-negativos resistentes, infecções micobacteri-anas e infecções por patógenos hospitalares emergentes.Antecedentes da Invenção
Pró-fármacos são agentes terapêuticos, que são inativos persemas in vivo transformam-se em moléculas de origem terapeuticamenteativas. Pró-fármacos proporcionam ótimas propriedades físico-químicas,15 farmacocinéticas e farmacodinâmicas. Eles podem ser projetados para supe-rar barreiras farmacêuticas, farmacocinéticas ou farmacodinâmicas tais co-mo absorção oral insuficiente, solubilidade pobre, estabilidade química insu-ficiente, gosto ou odor inaceitável, irritação ou dor, permeabilidade inade-quada da barreira hematoencefálica, toxicidade e metabolismo pré-sistêmico20 marcado.
Para conveniência do paciente, a maior parte dos fármacos éadministrada pela via oral. Há significativos obstáculos que confrontam atransferência de um fármaco a partir de via oral, o que freqüentemente signi-fica que todo o composto administrado não atinge seu sítio de ação preten-25 dido. O grau em que o composto pode superar os obstáculos a transferênciade fármaco por via oral e atingir a circulação sistêmica é quantificado pelotermo biodisponibilidade oral.
A fluoroquinolona quiral ácido S-(-)-9-flúor-6,7-diidro-8-(4-hidroxipiperidin-1 -il)-5-metil-1 -oxo-1 H,5H-benzo[i,j]quinolizino-2-carboxílico30 também conhecida como S(-)-nadifloxacina é descrita em patentes japone-sas JP 63.192.753A e JP 05.339.238A.
Ácido S-(-)-9-flúor-6,7-diidro-8-(4-hidroxipiperidin-1 -il)-5-metil-1 -
PI0708606-7oxo-1 H,5H-benzo[i,j]quinolizino-2-carboxílico apresenta o potencial de serútil como agente antibacteriano comercial, devido ao seu perfil de atividadeantibacteriana. Entretanto, ácido S-(-)-9-flúor-6,7-diidro-8-(4-hidroxipiperidin-1 -il)-5-metil-1 -oxo-1 H,5H-benzo[i,j]quinolizino-2-carboxílico sal de sódio a-presenta uma alta propensão a causar flebite em ratos por via intravenosa.Também, ácido S-(-)-9-flúor-6,7-diidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1 H,5H-benzo[i,j]quinolizino-2-carboxílico apresenta uma solubilidadeaquosa de 0,8-2,0 mg/ml na faixa de pHs de 8,0-9,5 a 28°C, criando assimproblemas ao ter de formular o fármaco como comprimidos ou cápsulas, ouao produzir formulações para injeção de gavagem. Desse modo, uma enti-dade adequada, que possa superar os problemas acima mencionados, podeajudar no desenvolvimento de uma forma de dosagem aceitável para usosistêmico em seres humanos e animais.
Nesse sentido, mostramos que ácido S-(-)-9-flúor-6,7-diidro-8-(4-hidroxipiperidin-1 -il)-5-metil-1 -oxo-1 H,5H-benzo[i,j]quinolizino-2-carboxílicosal de L-arginina é um antibiótico de amplo espectro, que possui menor pro-pensão a causar flebite em ratos por via intravenosa como descrito in pedidoPCT WO 00/68229. A forma mais estável de sal, ácido S-(-)-9-flúor-6,7-diidro-8-(4-hidroxipiperidin-1 -il)-5-metil-1 -oxo-1 H,5H-benzo[i,j]quino lizina-2-carboxílico sal de L-arginina tetraidratado, é descrita em pedido PCT WO05/023805A1 (e na patente norte-americana correspondente 7.164.023). Éútil preparar formas de dosagem farmacêuticas estáveis, incluindo uma solu-ção aquosa. A forma injetável é especialmente adequada para terapia intra-venosa de longo prazo para tratar doenças causadas por infecções bacteria-nas em vista de sua solubilidade aquosa favorável sob pH 9,5, sua adequa-bilidade ideal nesse caso não causando inflamação venosa sob administra-ção intravenosa repetida, e de seu perfil de segurança.
Contudo, verifica-se que a biodisponibilidade oral do ácido S-(-)-9-flúor-6,7-diidro-8-(4-hidroxipiperidin-1 -il)-5-metil-1 -oxo-1 H,5H-benzo[i,j]quinolizino-2-carboxílico e ácido S-(-)-9-flúor-6,7-diidro-8-(4-hidroxipiperidin-1 -il)-5-metil-1 -oxo-1 H,5H-benzo[i,j]quinolizino-2-carboxílicosal de L-arginina tetraidratado em animais é pobre. A biodisponibilidade oralpobre de ácido S-(-)-9-flúor-6,7-diidro-8-(4-hidroxipiperidin-1 -il)-5-metil-1 -oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizino-2-carboxílico deve-se provavelmente à solubili-dade inadequada e, portanto, absorção pobre in vivo. Considerando que bi-odisponibilidade oral pobre do sal de L-arginina de ácido S-(-)-9-flúor-6,7-diidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1 -oxo-1 H,5H-benzo[i,j]quinolizino-2-carboxílico deve-se provavelmente à propensão do composto em precipitarsob o pH ácido enquanto transita através da região gástrica em que o pH é ~ 1 a 2.
Assim, a abordagem de pró-fármacos foi considerada para aper-feiçoar a biodisponibilidade oral de ácido S-(-)-9-flúor-6,7-diidro-8-(4-hidroxipiperidin-1 -il)-5-metil-1 -oxo-1 H,5H-benzo[i,j]quinolizino-2-carboxílico.Pró-fármacos de ácido S-(-)-9-flúor-6,7-diidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1 H,5H-benzo[i,j]quinolizino-2-carboxílico são descritos em nossapatente norte-americana 6.750.224. A patente '224 descreve dois tipos depró-fármacos - os pró-fármacos sob o ácido 2-carboxílico e sob o 4-hidróxida cadeia lateral de piperidina. Os pró-fármacos descritos sob 4-hidroxipiperidina incluem pró-fármacos de aminoácidos. Esses pró-fármacosforam estudados com o objetivo de desenvolver uma composição farmacêu-tica oral. Os pró-fármacos de ácido S-(-)-9-flúor-6,7-diidro-8-(4-hidroxipiperidin-1 -il)-5-metil-1 -oxo-1 H,5H-benzo[i,j]quinolizino-2-carboxílicodescritos naquele documento não possuíam características ótimas tal comosolubilidade adequada através da ampla faixa de pHs que está provavelmen-te presente no canal alimentar, para mostrar efeito pró-fármaco substancial,ou os pró-fármacos falharam em aperfeiçoar biodisponibilidade oral de ácidoS-(-)-9-flúor-6,7-diidro-8-(4-hidroxipiperidin-1 -il)-5-metil-1 -oxo-1 H,5H-benzo[i,j]quinolizino-2-carboxílico em comparação com ácido S-(-)-9-flúor-6,7-diidro-8-(4-hidroxipiperidin-1 -il)-5-metil-1 -oxo-1 H,5H-benzo[i,j]quinolizino-2-carboxílico sal de L-arginina tetraidratado. Entre os pró-fármacos de ami-noácidos, os pró-fármacos de L-alanina e L-valina foram também descritos.Ambos os pró-fármacos, possuíam limitada solubilidade em água (< 10mg/ml). Sugere-se geralmente que solubilidade aquosa inadequada seja umimportante fator que limita biodisponibilidade oral.Um objetivo da presente invenção é proporcionar um compostocom solubilidade aquosa aperfeiçoada através de uma ampla faixa de pHscom elevada biodisponibilidade oral, que é provavelmente encontrada nocanal alimentar.Sumário da Invenção
A presente invenção descreve os sais dos pró-fármacos de áci-do S-(-)-9-flúor-6,7-diidro-8-(4-hidroxipiperidin-1 -il)-5-metil-1 -oxo-1 H,5H-benzo[i,j]quinolizino-2-carboxílico, de fórmula I,
<formula>formula see original document page 5</formula>
Fórmula I
e seus solvatos, polimorfos ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis,em que:
R é CH3 ou CH(CH3)2; e
Ri é CrC6 alquila ou fenila opcionalmente substituída por um ou mais substi-tuintes selecionados de Ci-C6 alquila, halogênio, nitro, hidróxi ou CrC6 alcó-xi.
A presente invenção também se refere a um método de prepa-ração de composto de fórmula I que inclui as etapas de acoplar uma L-alanina ou L-valina protegida com amina com ácido S-(-)-9-flúor-6,7-diidro-8-(4-hidroxipiperidin-1 -il)-5-metil-1 -oxo-1 H,5H-benzo[i,j]quinolizino-2-carboxílico para formar composto de fórmula II, desproteger o composto defórmula Il e isolar o composto de fórmula I da invenção ou um sal deste far-maceuticamente aceitável.
Adicionalmente, esta invenção proporciona um processo ou pro-cessos para preparar os compostos de fórmula I da invenção e seus polimor-fos e hidratos.
A invenção também se refere a composições farmacêuticas quecontêm os compostos da invenção e ao método para tratar ou prevenir in-fecções bacterianas usando os compostos e composições da invenção.
Os detalhes de uma ou mais modalidades da invenção são a-presentados na descrição abaixo. Outras características, objetivos e vanta-gens da invenção serão evidentes a partir da descrição e reivindicações.Descrição Detalhada da Invenção
A presente invenção descreve pró-fármacos de ácido S-(-)-9-flúor-6,7-diidro-8-(4-hidroxipiperidin-1 -il)-5-metil-1 -oxo-1 H,5H-benzo[i,j]quinolizino-2-carboxílico, de fórmula I
<formula>formula see original document page 6</formula>
e seus solvatos, polimorfos ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis,em que:
R é CH3 ou CH(CH3)2; e
Ri é C1-Ce alquila ou fenila opcionalmente substituída por um ou mais substi-tuintes selecionados de C1-C6 alquila, halogênio, nitro, hidróxi ou C1-C6 alcó-xi.
Solubilidade aquosa é um importante parâmetro para a biodis-ponibilidade oral de um fármaco. Solubilidade aquosa dos compostos da in-venção foi verificada ser >200 mg/ml sob pH 7, que é substancialmente mai-or que o da base ou do sal de cloridreto livre.
Os compostos de fórmula I mostraram proporcionar absorçãoparticularmente boa refletida nos elevados AUC e Cmáx. por via oral em ratosem comparação com o composto original, isto é, ácido S-(-)-9-flúor-6,7-diidro-8-(4-hidroxipiperidin-1 -il)-5-metil-1 -oxo-1 H,5H-benzo[i,j]quino lizina-2-carboxílico e seu sal de L-arginina. Também quando comparados com o salde cloridreto do pró-fármaco, S-(-)-9-flúor6,7-diidro-8-(4-L-alaniniloxipiperidin-1 -il)-5-metil-1 -oxo-1 H,5H-benzo[i, j]quinolizino-2-carboxílico, os compostos da invenção mostraram elevados AUC e CmáX. porvia oral em ratos. Adicionalmente, a menor solubilidade de sal de cloridretode S-(-)-9-flúor-6,7-diidro-8-(4-L-alaniniloxipiperidin-1 -il)-5-metil-1 -oxo-1 H,5H-benzo[i,j]quinolizino-2-carboxílico poderá sofrer efeito de íons comuns en-quanto atravessa a região gástrica. Também, verificou-se que os compostosde fórmula I da invenção são bem tolerados sob altas doses em roedores e cães.
Outra modalidade da presente invenção proporciona um métodopara preparação dos compostos de fórmula I. Os compostos de fórmula Ipodem ser preparados mediante acoplamento do aminoácido protegido comamina com ácido S-(-)-9-flúor-6,7-diidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizino-2-carboxílico na presença de um agente deacoplamento. O aminoácido usado é L-alanina ou L-valina. O composto defórmula Il é desprotegido para fornecer o composto de fórmula I da invenção.
Os compostos da invenção podem ser preparados á partir deácido S-(-)-9-flúor-6,7-diidro-8-(4-hidroxipiperidin-1 -il)-5-metil-1 -oxo-1 H,5H-benzo[i,j]quinolizino-2-carboxílico por esterificação da 4-hidroxipiperidinacom N-terc-butoxicarbonil-L-alanina ou N-terc-butoxicarbonil-L-valina empresença de um agente de acoplamento mediante uso das técnicas conhe-cidas no estado da técnica. Tipicamente, a reação de acoplamento é reali-zada na presença de um agente de acoplamento em um solvente adequadoe em presença de uma ou mais bases a uma temperatura que varia entre -30°C e +150°C para fornecer o composto de fórmula II. Agentes de acopla-mento preferidos incluem carbodiimidas, cloreto de 2,4,6-triclorobenzoíla,cloreto de metanossulfonila e similares. As cabodiimidas tais como dicicloe-xilcarbodiimida ou N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida podem serusadas como agentes de acoplamento. O solvente adequado é selecionadode solventes halogenados tais como diclorometano, clorofórmio ou solventesapróticos dipolares tais como tetraidrofurano, Ν,Ν-dimetilformamida ou mis-turas dos mesmos. Uma ou mais bases é selecionada de trietilamina, N,N-dimetilaminopiridina, base de Hunig (N,N-diisopropiletilamina).
A reação de acoplamento é realizada tratando ácido S-(-)-9-flúor-6,7-diidro-8-(4-hidroxipiperidin-1 -il)-5-metil-1 -oxo-1 H,5H-benzo[i,j]quinolizino-2-carboxílico com N-terc-butoxÍcarbonil-L-alanina ou N-terc-butoxicarbonil-L-valina em hidrocarboneto halogenado tais como diclo-rometano, clorofórmio ou dicloreto de etileno e na presença de N1N-dimetilaminopiridina e agente de acoplamento dicicloexilcarbodiimida a -10 a0°C. Ou, alternatetivamente, a reação de acoplamento pode ser realizadatratando ácido S-(-)-9-flúor-6,7-diidro-8-(4-hidroxipiperidin-1 -il)-5-metil-1 -oxo-1 H,5H-benzo[i,j]quinolizino-2-carboxílico com N-terc-butoxicarbonil-L-alaninaou N-terc-butoxicarbonil-L-valina em tetraidrofurano e dimetilformamida u-sando o agente de acoplamento cloreto de triclorobenzoíla em presençaΝ,Ν-dimetilaminopiridina a -10 a 0°C. A reação de acoplamento pode tam-bém ser realizada tratando ácido S-(-)-9-flúor-6,7-diidro-8-(4-hidroxipiperidin-1 -il)-5-metil-1 -oxo-1 H,5H-benzo[i,j]quinolizino-2-carboxílico com N-terc-butoxicarbonil-L-alanina ou N-terc-butoxicarbonil-L-valina em tetraidrofuranoe dimetilformamida usando o cloreto de metanossulfonila como agente deacoplamento em presença de trietilamina a -10 a O0C.
A etapa de desproteção da N-terc-butoxicarbonila (BOC) podeser realizada utilizando os métodos descritos na T. W. Greene e P. G. M.Wuts, Protective groups in organic synthesis (Grupos protetores em sínteseorgânica), 3ã edição, John Wiley & Sons, New York (1999). Conseqüente-mente, a desproteção pode ser realizada tratando composto de fórmula Ilmediante uso de condições ácidas moderadas em soluções aquosas ou não-aquosas. Os solventes, que podem ser usados para a etapa de desproteçãoem solução, são ácidos aquosos com ou sem adição de solventes orgânicos,ou solventes orgânicos não-aquosos. Os solventes orgânicos são seleciona-dos do grupo que compreende acetona, acetonitrila, etanol, isopropanol oumisturas dos mesmos. As condições ácidas podem ser usadas medianteutilização de um ácido mineral tal como ácido clorídrico ou similar, alternati-vamente usando qualquer outro ácido orgânico tal como ácido metanossul-fônico, ácido toluenossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-nitrobenzenossulfônico, ácido trifluoracético, ácido acético, ácido fórmico oumisturas dos mesmos. Preferencialmente, o composto de fórmula Il é tratadocom ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido benzenossul-tônico, ácido p-bromobenzenossulfônico ou ácido p-nitrobenzenossulfônico auma temperatura que varia de -10°C a 100°C em acetona ou acetonitrilapara fornecer o composto de fórmula I da invenção.
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Esquema 1
Outro aspecto da presente invenção é purificar o produto brutodo composto de fórmula I da invenção. A purificação dos compostos da in-venção é efetuada por meio de remoção das impurezas dissolvendo as im-purezas em solvente orgânico. Os solventes usados são acetona, éter dietí-lico ou misturas dos mesmos.
Polimorfos dos compostos de fórmula I poderão ser preparadospor cristalização do composto de fórmula I sob várias condições, por exem-plo, temperatura, tempo e/ou uso de solventes particulares. Hidratos doscompostos de fórmula I poderão ser preparados por métodos conhecidosdaqueles versados na técnica.
O termo "C1-C6 alquila" refere-se a radicais hidrocarbonetos sa-turados de cadeia normal ou ramificada que contêm entre um e seis átomosde carbono. Exemplos de radicais C1-C6 alquila incluem, mas sem se limitaraos mesmos, metila, etila, propila, butila, pentila, hexila e seus isômeros ra-mificados tais como isopropila, isobutila, terc-butila.
O termo "C1-C6 alcóxi" refere-se a um radical oxigênio que apre-senta um substituinte na cadeia de hidrocarboneto, cadeia de hidrocarbonetoesta que é uma alquila (isto é, -O-alquila). Exemplos de CrC6 alcóxi são me-tóxi, etóxi, propilóxi, isopropilóxi, butilóxi, pentilóxi, hexilóxi.
O termo "halogênio", como usado neste relatório, refere-se a umátomo selecionado de flúor, cloro, bromo e iodo.
O termo "nitro" refere-se a um grupo de fórmula -NO2-.
O termo "ácido alquilsulfônico" refere-se à fórmula (CrC6 alquil)-SO3H; por exemplo, ácido metanossulfônico (CH3SO3H), ácido etanossulfô-nico (CH3CH2SO3H).
A invenção também se refere a formulações líquidas e sólidasque compreendem o pró-fármaco da invenção, tais como, por exemplo, so-luções injetáveis, suspensões, emulsões, comprimidos, comprimidos reves-tidos, núcleos de comprimidos revestidos, cápsulas, soluções, trociscos, dis-persões, péletes, grânulos, supositórios, cápsulas de gelatina duras ou mo-les, e similares.
As composições farmacêuticas são preparadas de acordo comprocedimentos convencionais usados por aqueles versados na técnica paraproduzir composições estáveis e eficazes. Tais métodos incluem mistura,agitação, suspensão, dispersão, emulsificação, dissolução e similares doscompostos ativos com ou nos auxiliares farmacêuticos tal como um veículo,diluente, solvente ou excipiente, e processamento dos componentes emformas fármaceuticamente adequadas para administração parenteral, oral,intranasal, bucal ou retal e similares. Nas formas de dosagem parenteral só-lidas e líquidas, uma quantidade eficaz do composto ativo ou do ingredienteativo é qualquer quantidade que produz os resultados desejados. Verifica-se,de acordo com a presente invenção, que as propriedades vantajosas de so-Iubilidade do pró-fármaco da invenção podem ser aplicadas à formulação deformas de dosagem farmacêuticas. Elas podem também ser usadas parapreparar comprimidos por granulação a úmido; ou por granulação a secoconvencional. Elas podem também ser usadas para preparar formas de do-sagem aquosa.
As formas de dosagem podem ser preparadas por meio dequaisquer técnicas convencionais reconhecidas no estado da técnica, maspreferencialmente seriam formuladas misturando o pró-fármaco da invençãocom os outros ingredientes. Os outros ingredientes utilizados para formularformas sólidas de dosagem oral incluiriam ingredientes inertes convencio-nais tais como celulose microcristalina, metilcelulose e similares, agentesadequados de edulcoração, coloração e/ou aromatização, e conservantes seexigidos. Essas formas sólidas de dosagem oral ou formulações secas ade-quadas para a preparação de suspensões seriam formuladas tal que conti-vessem uma dose eficaz do composto da invenção. Em geral, formas deosagem sólidas que contêm 100 mg-1500 mg do composto da invençãosão contempladas. Preparações adequadas para suspensão oral conteriamuma dosagem similar.
Formulações farmacêuticas podem ser formuladas juntamentecom auxiliares e aditivos usualmente empregados em farmácia, tais comoIigantes para comprimidos, cargas, conservantes, agentes de desintegraçãode comprimidos, agentes reguladores de fluxo, plastificantes, agentes deumectação, agentes de dispersão, emulsificantes, solventes, aditivos paraalteração de pH, aromatizantes e similares. Um segundo método preferido éparenteralmente para administração intramuscular, intravenosa ou subcutâ-nea.
Quando a composição farmacêutica é formulada em uma prepa-ração injetável, ao formular a composição farmacêutica na forma de umasolução ou suspensão, todos os diluentes habitualmente usados no estadoda técnica podem ser utilizados. Exemplos de diluentes adequados são á-gua, álcool etílico, polipropilenoglicol, álcool isoestearílico etoxilado, polioxie-tileno sorbitol e ésteres de sorbitano. Cloreto de sódio, glicose ou glicerolpoderão ser incorporados em um agente terapêutico. Prefere-se que a con-centração de ingrediente ativo na preparação injetável situe-se na faixa de0,1 mg/ml a 100 mg/ml.
Além das formas de dosagem comuns apresentadas acima, oscompostos da presente invenção poderão também ser administrados pordispositivo de liberação controlada e/ou dispositivos de transporte tais comoaqueles descritos na Patentes Norte-americanas N- 3.845.770, 3.916.899,3.536.809, 3.598.123 e 4.008.719, cujas descrições são incorporadas aquicomo referência.
A faixa total de doses diárias é geralmente de cerca de 200 mg acerca de 5.000 mg do pró-fármaco da invenção. Preferencialmente, faixatotal de doses diárias é de 300 mg a 3.000 mg do pró-fármaco da invenção.No entanto, a dose poderá ser maior ou menor dependendo das necessida-des e condições do paciente.
Os compostos antibacterianos e as composições farmacêuticasda invenção são úteis no tratamento de humanos e animais que apresentamum amplo espectro de infecções bacterianas tais como impetigo, pneumonia,bronquite, faringite, endocardite, infecções do trato urinário, úlceras nos pésdevido ao diabetes, infecções gastrointestinais e bacteremia. Essas infec-ções bacterianas poderiam ser causadas por qualquer das seguintes bacté-rias: Staphylococcus aureus, estafilococos negativos a coagulase, Staphylo-coccus aureus resistentes a meticilina, estafilococos negativos a coagulaseresistentes a meticilina, enterococos, estreptococos beta-hemolíticos, grupoviridans de estreptococos, infecções micobacterianas devido ao M. tubercu-Iosis resistente a multifármaco e outras micobactérias atípicas tais como M.intracellulare e M. avium, bem como patógenos gram-negativos recentemen-te emergentes tais como Chryseobacterium meningosepticum, Chryseobac-terium indologense e outros patógenos gram-negativos tais como E. coli,Klebsiella, Proteus, Serratia, Citrobactere Pseudomonas.
A presente invenção também abrange uma composição antiin-fecciosa para o tratamento de humanos e animais com necessidade de profi-Iaxia e/ou terapia para infecções sistêmicas, especialmente infecções pororganismos gram-positivos resistentes, infecções por organismos gram-negativos, infecções micobacterianas e infecções por patógenos hospitala-res, composição esta que compreende uma quantidade do composto da in-venção substancialmente suficiente para erradicar essas infecções, massem causar quaisquer efeitos colaterais indevidos. O composto e composi-ções desta invenção podem ser administrados a humanos e animais queestejam sob risco de serem infectados, por exemplo um composto ou com-posição desta invenção pode ser administrado a um paciente antes e/ou a-pós cirurgia, a funcionários que exigem cuidados de saúde ou outros queestão sob risco de serem infectados.
A presente invenção abrange administrar os compostos a umindivíduo humano ou animal. O composto e composições a serem usados nainvenção têm, conseqüentemente, de ser farmaceuticamente aceitáveis.Como usado aqui, um componente "farmaceuticamente aceitável" é aqueleque é adequado para uso com seres humanos e/ou animais sem efeitos co-laterais adversos indevidos (tais como toxicidade, irritação e resposta alérgi-ca) comensurados com uma relação benefício/risco razoável. Os animaisque podem ser tratados usando compostos da invenção incluem, mas semse limitar aos mesmos, mamíferos, peixes, pássaros.
Os exemplos seguintes detalhados servem para ilustrar maisplenamente a invenção sem limitar seu escopo. Entende-se que várias ou-tras modalidades e modificações na prática da invenção serão evidentes a epodem ser imediatamente produzidas por aqueles habilitados no estado datécnica, sem se afastar do escopo e espírito da invenção como descrito aci-ma. Conseqüentemente, não se pretende que o escopo das reivindicaçõesanexas seja limitado à descrição exata apresentada acima, mas preferenci-almente que as reivindicações sejam consideradas como abrangendo todasas características de novidade patenteável que residam na presente inven-ção, incluindo todas as características e modalidades que seriam tratadascomo equivalentes daquelas por aqueles habilitados no estado da técnicacorrespondente. A invenção é adicionalmente descrita com referência aotrabalho experimental seguinte.
Os exemplos seguintes detalhados servem para ilustrar maisplenamente a invenção sem limitar seu escopo.
Experimento:
Ácido (S)-9-flúor-6,7-diidro-8-(4-hidroxipiperidin-1 -il)-5-metil-1 -oxo-1 H,5H-benzo[i,j]quinolizino-2-carboxílico foi preparado conforme proce-dimento descrito in Chem. Pharm. Buli. 1996, 44(4), 642-645.Exemplo-1
Preparação de ácido (2lS)5S)-9-flúor-6,7-diidro-8-(4-(N-terc-butoxicarbonil-L-alaninil-óxi)-piperidin-1 -il)-5-metil-1 -oxo-1 H,5H-benzo[i,j]quinolizino-2-carboxílico:
Método-1: a uma mistura de N-terc-butoxicarbonil-L-alanina (473 g) em diclo-rometano (2 L), dicicloexilcarbodiimida (515 g) dissolvida em diclorometano(2 L) foi carregada a -10 a O0C para proporcionar uma suspensão túrbida. Àsuspensão túrbida, 300 g de ácido (S)-9-flúor-6,7-diidro-8-(4-hidróxi-piperidin-1 -il)-5-metil-1 -oxo-1 H,5H-benzo[i,j]quinolizino-2-carboxílico foramadicionados seguidos de 4-N,N-dimetilaminopiridina (58 g) e a mistura rea-cional agitada a temperatura de -10 a 5°C por um período de 2 h. A suspen-são foi filtrada e o sólido lavado com 500 ml de diclorometano. O filtrado foilavado com água. O filtrado foi secado sobre sulfato de sódio anidro. A ca-mada orgânica seca foi então concentrada até metade de seu volume, apóso que sólido precipitou. O sólido foi filtrado e lavado com 300 ml de dicloro-metano. Filtrado orgânico límpido foi concentrado até secura para proporcio-nar uma massa oleosa. A massa oleosa foi triturada com éter dietílico (4 L)para proporcionar sólido branco. O sólido foi filtrado sob sucção e lavadocom éter dietílico (1 L) para proporcionar composto do título em quantidadede 415 g (94%).
Método-2: a uma mistura de trietilamina (98,0 ml) e N-terc-butoxicarbonil-L-alanina (110 g) em mistura de tetraidrofurano (1.050 ml) e N1N-dimetilformamida (350 ml), foi adicionado cloreto de 2,4,6-triclorobenzoíla(100 ml). A mistura resultante foi agitada a uma temperatura de -5 a 0°C por5 h. À mistura reacional foram adicionados 4-N,N-dimetilaminopiridina (24 g)e ácido (S)-9-flúor-6,7-diidro-8-(4-hidróxi-piperidin-1-il)-5-metil-1 -oxo-1 H,5H-benzo[i,j]quinolizino-2-carboxílico (70 g). A mistura reacional foi agitada por 7h adicionais a temperatura de -5 a 0°C. A suspensão foi filtrada a temperatu-ra ambiente e o filtrado extraído com acetato de etila após adição de água. Aevaporação de camada orgânica sob pressão reduzida forneceu um sólidopegajoso que após trituração com éter dietílico proporcionou um sólido bran-co em quantidade de 85 g.Método-3: a uma solução de N-terc-butoxicarbonil-L-alanina (7,9 g) em mis-tura de tetraidrofurano (75 ml) e N,N-dimetilformamida (25 ml) a -10 a O0Cfoi adicionado cloreto de metanossulfonila (2,42 ml) gota a gota. À soluçãoacima, trietilamina (8,7 ml) foi adicionada gota a gota por 5 min. A reação foiagitada por 1,5 h mantendo-se a temperatura entre -10 e O0C. À mistura re-acional, ácido (S)-9-flúor-6,7-diidro-8-(4-hidróxi-piperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizino-2-carboxílico (5,01 g) e 4-N,N-dimetilami-nopiridina (1,70 g) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada por 1 hadicional a temperatura de -5 a 0°C. A suspensão foi filtrada a temperaturaambiente e o filtrado diluído com água (300 ml) e extraído com acetato deetila (150 ml χ 2). A evaporação de camada orgânica sob pressão reduzidaforneceu um sólido pegajoso que após trituração com éter dietílico propor-cionou um sólido branco em quantidade de 6,38 g (86%).Exemplo-2
Preparação de ácido (2'S, 5S)-9-flúor-6,7-diidro-8-(4-L-alaninil-óxi-piperidin-1 -il)-5-metil-1 -oxo-1 H,5H-benzo[i,j]quinolizino-2-carboxílico sal de ácido me-tanossulfônico:
Em uma mistura de ácido (2'S, 5S)-9-flúor-6,7-diidro-8-(4-N-terc-butoxicarbonil-L-alaninilóxi-piperidin-1 -il)-5-metil-1 -oxo-1 H,5H-benzo[i,j]quinolizino-2-carboxílico (415 g) em acetona (4,5 L) foi carregadoácido metanossulfônico (66 ml). A mistura reacional foi agitada a temperatu-ra de 65-67°C da noite para o dia. A suspensão foi filtrada a 40-45°C. O sóli-do foi lavado com acetona (1,5 L) seguido de éter dietílico (1,5 L). Sólido es-branquiçado foi secado sob 40 a 45 mm de vácuo a temperatura de 55-60°Cpelo período de 3-4 h. Composto do título foi obtido como material esbran-quiçado fluente, 383,0 g (93%).
Para MF: C23H30FN3O8S, MS (ES+) m/z 432 (obtido como base livre para
MF: C22H26FN3O5); P F. de 278,50°C por DSC.
Exemplo-3
Preparação de ácido (2'S, 5S)-9-flúor-6,7-diidro-8-(4-L-valinilóxi-piperidin-1-il)-5-metil -1-oxo-1 H,5H-benzo[i,j]quinolizino-2-carboxílico sal de ácido meta-nossulfônico:Etapa-1: preparação de ácido (2'S, 5S)-9-flúor-6, 7-diidro-8-{4-[N-terc-bu-tiloxicarbonil-L-valinilóxi]-piperidin-1 -il}-5-metil-1 -oxo-1 H, 5H-benzo[i, j]qui-nolizino-2-carboxílico:
A uma mistura de trietilamina (14 ml) e N-terc-butiloxicarbonil-L-valina (18 g) em mistura de tetraidrofurano (50 ml) e N, N-dimetilformamida(15 ml), foi adicionado cloreto de 2,4,6-triclorobenzoíla (14,3 ml). A misturaresultante foi agitada a uma temperatura de -5 a 0°C por 5 h. À mistura rea-cional, 4-N,N-dimetilaminopiridina (3,4 g) e ácido (S)-9-flúor-6,7-diidro-8-{4-hidróxi-piperidin-1 -il}-5-metil-1 -oxo-1 H, 5H-benzo[i, j]quinolizino-2-carboxílico(10 g) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada por 7 h adicionais atemperatura de -5 a 0°C. A suspensão foi filtrada a temperatura ambiente e
0 filtrate extraído com acetato de etila após adição de água. A evaporaçãode camada orgânica sob pressão reduzida forneceu um sólido pegajoso queapós trituração com éter dietílico proporcionou um sólido branco em quanti-dade de 12,5 g.
Etapa-2: preparação de ácido (2'S, 5S)-9-flúor-6, 7-diidro-8-{4-L-valinilóxi-piperidin-1 -il}-5-metil-1 -oxo-1 H, 5H-benzo[i, j]quinolizino-2-carboxílico sal deácido metanossulfônico:
Uma mistura de composto obtido na etapa-1 (12 g) e ácido me-tanossulfônico (1,81 ml) em acetona (150 ml) foi agitada a uma temperaturade 63-65°C por 10 h. A suspensão foi filtrada a temperatura ambiente e osólido lavado com acetona para proporcionar sólido esbranquiçado em quan-tidade de 9,8 g.
Exemplo-4
Preparação de ácido (2'S,5S)-9-flúor-6,7-diidro-8-{4-(L-alaninilóxi)-piperidin-
1-il}-5-metil-1 -oxo-1 H,5H-benzo[i,j]quinolizino-2-carboxílico sal de ácido tolu-enossulfônico:
Em uma mistura de ácido (2'S, 5S)-9-flúor-6,7-diidro-8-(4-N-terc-butoxicarbonil-L-alaninilóxi-piperidin-1 -il)-5-metil-1 -oxo-1 H,5H-benzo[i,j]quinolizino-2-carboxílico (3,0 g; 5,64 moles) em acetona (35 ml) foicarregado ácido p-toluenossulfôniço monidratado (1,61 g; 8,47 moles). Amistura reacional foi submetida a refluxo da noite para o dia. A suspensão foifiltrada a 40-45°C e o sólido obtido lavado com acetona seguida de éter dietí-lico. O sólido foi secado sob 40 a 45 mm de vácuo a temperatura de 55-60°Cpelo período de 3-4 h para fornecer o composto do título como um sólido decor esbranquiçada sob 3,0 g (88,23% de rendimento). Para MF:C2QH34FN3O8S, MS (Μ + H) m/z 432 (obtido como base livre para MF:C22H26FN3O5); P.F. de 232°C.
Exemplo-5
Preparação de ácido (2,S,5S)-9-flúor-6,7-diidro-8-{4-(L-alaninilóxi)-piperidin-1 -il}-5-metil-1 -oxo-1 H,5H-benzo[i,j]quinolizino-2-carboxílico sal de ácido ben-zenossulfônico:
Em uma mistura de ácido (2'S, 5S)-9-flúor-6,7-diidro-8-(4-N-terc-butoxicarbonil-L-alaninilóxi-piperidin-1 -il)-5-metil-1 -oxo-1 H,5H-benzo[i,j]quinolizino-2-carboxílico (3,0 g; 5,64 moles) em acetona (35 ml) foicarregado ácido benzenossulfônico (1,33 g; 8,41 moles). A mistura reacionalfoi submetida a refluxo da noite para o dia. A suspensão foi filtrada a 40-45°C e o sólido obtido lavado com acetona seguida de éter dietílico. O sólidofoi secado sob 40 a 45 mm de vácuo a temperatura de 55-60°C pelo períodode 3-4 h para fornecer o composto do título como sólido de cor amarelo-clarasob 3,1 g (90,0% de rendimento). Para MF: C28H32FN3O8S, MS (Μ + H) m/z432 (obtido como base livre para MF: C22H26FN3O5); P.F. de 229°C.
Exemplo-6
Preparação de ácido (2'S,5S)-9-flúor-6,7-diidro-8-{4-(L-alaninilóxi)-piperidin-1-il}-5-metil-1 -oxo-1 H,5H-benzo[i,j]quinolizino-2-carboxílico sal de ácido ni-trobenzenossulfônico:
Em uma mistura de ácido (2'S, 5S)-9-flúor-6,7-diidro-8-(4-N-terc-butoxicarbonil-L-alaninilóxi-piperidin-1 -il)-5-metil-1 -oxo-1 H,5H-benzo[i,j]quinolizino-2-carboxílico (3,0 g; 5,64 moles) em acetona (35 ml) foicarregado ácido p-nitrobenzenossulfônico (1,73 g; 8,47 moles). A misturareacional foi submetida a refluxo da noite para o dia. A suspensão foi filtradaa 40-45°C e o sólido obtido lavado com acetona seguida de éter dietílico. Osólido foi secado sob 40 a 45 mm de vácuo a temperatura de 55-60°C peloperíodo de 3-4 h para fornecer o composto do título como sólido de cor ama-relo-clara sob 3,3 g (92,43% de rendimento). Para MF: C28H3IFN4Oi0S, MS(Μ + H) m/z 432 (obtido como base livre para MF: C22HaeFN3O5); P.F. de240°C.
Exemplo de Teste-1
Análise de solubilidade: método para determinação de solubilidade aquosasob diferentes pHs fisiológicos a temperatura de 25-30°C: a quantidade pre-cisamente pesada de substância de teste, solução tampão particular foi adi-cionada em porções (porções de cerca de 50 microlitros) a temperatura de25-30°C até o sólido ser completamente dissolvido e solução límpida serobtida.
Tabela 1: solubilidade a pH 7
<table>table see original document page 18</column></row><table>
Exemplo Biológico
Método para estudo de farmacocinética (PK) em ratos Sprague-Dawley.
Estudo farmacocinético foi conduzido em ratos Sprague-Dawley,15 somente machos, pesando 200-220 g, em jejum, da noite para o dia. Ácido(2'S,5S)-9-flúor-6,7-diidro-8-(4-L-alaninilóxi-piperidin-1-il)-5-metil-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizino-2-carboxílico sal de ácido metanossulfônico (A),ácido (2lS,5S)-9-flúor-6,7-diidro-8-(4-L-alaninilóxi-piperidin-1 -il)-5-metil-1 -oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizino-2-carboxílico sal de cloridreto (B) e ácido(2'S,5S)-9-flúor-6,7-diidro-8-(4-L-valinilóxi-piperidin-1 -il)-5-metil-1 -oxo-1 H,5H-benzo[i,j]quinolizino-2-carboxílico sal de ácido metanossulfônico (C) foramdissolvidos em água Milli Q. Compostos A, B e C foram administrados nadose de 50 mg/kg oralmente calculada, com base em ingrediente ativo. Áci-do (5S)-9-flúor-6,7-diidro-8-(4-hidróxi-piperidin-1 -il)-5-metil-1 -oxo-1 H, 5H-benzo[i,j]quinolizino-2-carboxílico sal de L-arginina (D) foi dissolvido emTween 1% antes de uso. Compostos AeD foram administrados na dose de200 mg/kg oralmente, calculada com base em ingrediente ativo. O volumede doses foi de 0,5 ml/200g. Amostras de sangue foram coletadas em inter-valos de tempo predeterminados, isto é, 0; 0,5; 1; 2; 4, 6 e 8 h, em frascosde Eppendorf contendo 10 μΙ de solução saturada de fluoreto de sódio.Plasma foi coletado após centrifugação de amostra de sangue a 10.000 rpmpor 10 min. Amostras de plasma foram analisados sob HPLC para determi-nar níveis de fármaco. Parâmetros PK de AUC, Cmáx. foram calculados poranálise não-compartimental usando software Winnonlin.Tabela 2: % de aperfeiçoamento de Cmáx. e AUC em estudo com ratos pormeio de dose oral.
<table>table see original document page 19</column></row><table>
Claims (18)
1. Compostos que apresentam a estrutura da fórmula I,<formula>formula see original document page 33</formula>Fórmula Ie seus solvatos, polimorfos ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis,em que:Ré CH3 ou CH(CH3)2; eR1 é CrC6 alquila ou fenila opcionalmente substituída por um ou mais substi-tuintes selecionados de Ci-C6 alquila, halogênio, nitro, hidróxi ou CrC6 alcó-xi.
2. Compostos, de acordo com a reivindicação 1, nos quais o Rié CrC6 alquila.
3. Compostos, de acordo com a reivindicação 1, nos quais o Rié um grupo fenila opcionalmente substituído por um ou mais substituintesselecionados de CrC6 alquila, halogênio, nitro, hidroxila ou CrC6 alcóxi.
4. Compostos, de acordo com a reivindicação 1, nos quais R éCH3 ou CH(CH3)2 e Ri é metila, etila, fenila, p-nitrofenila, tolila.
5. Processo para a preparação de um composto de fórmula (I) eseus solvatos, polimorfos ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis, o pro-cesso compreendendo:a) acoplar ácido S-(-)-9-flúor-6,7-diidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1 -oxo-1 H,5H-benzo[i,j] quinolizino-2-carboxílico com L-alanina ou L-valina protegida com amina e em um ou mais solventes para fornecer com-posto de fórmula Il protegido;<formula>formula see original document page 21</formula>b) desproteger o composto de fórmula Il com um ácido sulfônicode fórmula geral R1-SO3H1 em que Ri é como definido na reivindicação 1;c) isolar o composto de fórmula I.
6. Processo, de acordo com a reivindicação 5, no qual a reaçãode acoplamento é realizada na presença de um agente de acoplamento.
7. Processo, de acordo com a reivindicação 6, no qual o agentede acoplamento compreende um ou mais dentre diciclocarbodiimida, cloretode 2,4,6-triclorobenzoíla e cloreto de metanossulfonila.
8. Processo, de acordo com a reivindicação 5, o qual compreen-de adicionalmente realizar a reação de acoplamento na presença de umabase.
9. Processo, de acordo com a reivindicação 8, no qual a basecompreende um ou mais dentre trietilamina, Ν,Ν-dimetilaminopiridina e dii-sopropiletilamina.
10. Processo, de acordo com a reivindicação 5, no qual o sol-vente compreende um ou mais dentre diclorometano, clorofórmio, dicloretode etileno, tetraidrofurano, Ν,Ν-dimetilformamida e misturas dos mesmos.
11. Processo, de acordo com a reivindicação 5, no qual a reaçãode acoplamento é realizada a uma temperatura de cerca de -IO0C a cercade O0C.
12. Processo, de acordo com a reivindicação 5, no qual o ácidosulfônico usado é ácido alquilsulfônico.
13. Processo, de acordo com a reivindicação 12, no qual o ácidosulfônico é ácido metanossulfônico.
14. Composição farmacêutica que compreende uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um ou mais compostos como definidos na reivin-dicação 1, juntamente com veículos, excipientes ou diluentes farmaceutica-mente aceitáveis.
15. Uso de compostos, como definidos na reivindicação 1, paraa preparação de um medicamento para tratar ou prevenir uma condiçãocausada por ou contribuída por infecções bacterianas que compreendemadministrar a um mamífero quantidades terapeuticamente eficazes de um oumais compostos como definidas nas reivindicações 1.
16. Uso de compostos de acordo com a reivindicação 15, noqual a condição é selecionada de impetigo, pneumonia, bronquite, faringite,endocardite, infecções do trato urinário, úlceras nos pés devido ao diabetes,infecções gastrointestinais e bacteremia.
17. Uso de compostos de acordo com a reivindicação 15, noqual a infecção bacteriana é causada por bactérias gram-positivas, gram-negativas ou anaeróbicas.
18. Uso, de acordo com a reivindicação 17, no qual as bactériasgram-positivas, gram-negativas ou anaeróbicas são selecionadas de Staph-ylococcus aureus, estafilococos negativos a coagulase, Staphylococcus au-reus resistentes a meticilina, estafilococos negativos a coagulase resistentesa meticilina, enterococos, estreptococos beta-hemolíticos, grupo viridans deestreptococos, infecções micobacterianas devido ao M. tuberculosis resis-tente a multifármaco e outras micobactérias atípicas tais como M. intracellu-lare e M. avium, bem como patógenos gram-negativos recentemente emer-gentes tais como Chryseobaeterium meningoseptieum, Chryseobaeteriumindologense e outros patógenos gram-negativos tais como E. eoli, Klebsiella,Proteus, Serratia, Citrobaetere Pseudomonas.
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