MX2008011376A - Profarmacos de acido benzoquinolizin-2-carboxilico. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a profármacos novedosos de acido benzoquinolizin-2-carboxílico ópticamente puro, y a composiciones farmacéuticas que incluyen los profármacos. En particular, la presente invención se refiere a las sales de ácido sulfónico de los profármacos de L-alanina y L-valina del ácido S-(-)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-metil-1- oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizin-2-carboxílico. Se pueden usar los compuestos y las composiciones de la invención para tratar infecciones por bacterias Gram-positivas, Gram-negativas y anaeróbicas, especialmente las infecciones provocadas por organismos Gram-positivos resistentes y organismos Gram-negativos resistentes, infecciones micobacterianas e infecciones por patógenos nosocomiales emergentes.

Description

PROFÁRMACOS DE ÁCIDO BENZOQUINOLIZIN-2-CARBOXÍLICO Campo de la Invención La presente invención se refiere a profármacos novedosos de ácido benzoquinolizin-2-carboxí lico ópticamente puro, y a composiciones farmacéuticas que incluyen los profármacos. Se pueden usar los compuestos y las composiciones de la invención para tratar infecciones bacterianas Gram-positivas , Gram-negativas y anaeróbicas, especialmente infecciones provocadas por organismos Gram-positivos resistentes y organismos Gram-negativos resistentes; infecciones mico bacterianas e infecciones patógenas nosocomiales emergentes.

Antecedentes de la Invención Los profármacos so^n agentes terapéuticos que son inactivos per se, pero que in vivo se transforman a moléculas principales terapéuticamente activas. Los profármacos proveen propiedades psicoquimicas , farmacocinéticas y farmacodinámicas óptimas. Pueden ser diseñados para vencer barreras farmacéuticas, farmacocinéticas o farmacodinámicas, tales como insuficiente absorción oral, mala solubilidad, insuficiente estabilidad química, sabor u olor inaceptables, irritación o dolor, permeabilidad inadecuada en la barrera sangre-cerebro, toxicidad, y metabolismo presistémico marcado . Para conveniencia de los pacientes, la mayoría de los fármacos son administrados por la ruta oral. Hay obstáculos importantes que confrontan el suministro de un fármaco desde la ruta oral, lo que frecuentemente significa que la totalidad del compuesto administrado no alcanza su sitio de acción pretendido. El grado al que el compuesto pueda vencer los obstáculos para el suministro oral del fármaco, y llegue a la circulación sistémica, se cuantifica por el término biodisponibilidad oral. La fluoroquinolona quiral, ácido S- ( - ) -9-fluoro-6, 7-dihidro-8- ( -hidroxipi-peridin-l-il ) -5-metil-l-oxo-lH, 5H-benzo [ i , j ] quinolizin-2-carboxílico, también conocido como S(-) -nadifloxacin, está descrita en las patentes japonesas JP 63,192,753A y JP05, 339, 238A. El ácido S- (-) -9-fluoro-6, 7-dihidro-8- (4-hidroxipiperidin-l-il) -5-metil-l-oxo-lH, 5H-benzo [ i , j ] quinoli zin-2-carboxílico tiene el potencial de ser útil como un agente antibacteriano comercial, debido a su perfil de actividad antibacteriana. Sin embargo, la sal de sodio del ácido S- (-) -9-fluoro-6, 7-dihidro-8- (4-hidroxipiperidin-l-il ) -5-metil-l-oxo-lH, 5H-benzo [i,j]quinolizin-2-carboxilico tiene elevada propensión a provocar flebitis en ratas, por la ruta intravenosa. Además, el ácido S-(-)-9-fluoro-6, 7-dihidro-8- (4-hidroxipi-peridin-l-il) -5-metil-l-oxo-lH, 5H-benzo [i, j ] quinolizin-2-carboxílico tiene una solubilidad en agua de 0.8-2.0 mg/mL en la escala de pH de 8.0 a 9.5, a 28 °C, lo que crea problemas al tener que formular el fármaco como tableta o como cápsula, o al preparar las formulaciones para ingestión y para inyección parenteral. De tal manera, una entidad adecuada, que pueda resolver los problemas mencionados, puede ayudar a desarrollar una forma de dosis aceptable para uso sistémico en humanos y animales .

En esta dirección, se ha demostrado que la sal de L-arginina del ácido S- (-) -9-fluoro-6, 7-dihidro-8- (4-hidroxipi-peridin-l-il ) -5-metil-l-oxo-lH, 5H-benzo [i, j ] quinolizin-2-carboxilico es un antibiótico de amplio espectro, que posee baja propensión a provocar flebitis en ratas por la ruta intravenosa, tal como se describió en la solicitud del TCP WO 00/68229. La forma de sal más estable, el tetrahidrato de la sal de L-arginina del ácido S- (-) -9-fluoro-6, 7-dihidro-8- (4-hidroxipi-peridin-l-il) -5-metil-l-oxo-lH, 5H-benzo [i, j ] quinolizin-2-carboxilico, está descrita en la solicitud del TCP WO 05/023805 Al (y en la solicitud de patente estadounidense correspondiente 7,164,023). Es útil preparar formas de dosis farmacéutica estables, incluyendo una solución acuosa. La forma inyectable es especialmente adecuada para terapia intravenosa a largo plazo, para el tratamiento de enfermedades provocadas por infecciones bacterianas, en vista de su solubilidad acuosa favorable a un pH de 9.5; de su adecuación ideal al no provocar inflamación venosa por administración intravenosa repetida, y por su perfil de seguridad. Sin embargo, la biodisponibilidad oral del ácido S-(-) -9-fluoro-6, 7-dihidro-8- (4-hidroxipi-peridin-l-il) -5-metil-1-???-??, 5H-benzo [i, j ] quinoli zin-2-carboxílico y del tetrahidrato de la sal de L-arginina del ácido S-(-)-9-fluoro-6, 7-dihidro-8- (4-hidroxipi-peridin-l-il) -5-metil-l-oxo-lH, 5H-benzo [i, j ] quinolizin-2-carboxílico es baja en animales. La baja biodisponibilidad oral del ácido S-(-)-9-fluoro-6, 7-dihidro-8- (4-hidroxipi-peridin-l-il) -5-metil-l-oxo-lH, 5H-benzo [ i , j ] quinolizin-2-carboxí lico probablemente se deba a la solubilidad inadecuada y, por consiguiente, a la mala absorción in vivo; mientras que la biodisponibilidad oral deficiente de la sal de L-arginina del ácido S-(-)-9-fluoro-ß, 7-dihidro-8- (4-hidroxipi-peridin-l-il) -5-metil-l-oxo-lH, 5H-benzo [ i , j ] quinolizin-2-carboxílico probablemente se deba a la propensión del compuesto a precipitar a un pH ácido, mientras transita a través de la región gástrica, en la que el pH es de alrededor de 1 a 2. Por lo tanto, se contempló la aproximación a los profármacos para mejorar la biodisponibilidad oral del ácido S- (-) -9-fluoro-6, 7-dihidro-8- (4-hidroxipi-peridin-l-il) -5-metil-1-???-??, 5H-benzo [i, j ] quinolizin-2-carboxílico . Los profármacos del ácido S- (-) -9-fluoro-6, 7-dihidro-8- (4-hidroxipi-peridin-l-il ) -5-metil-l-oxo-lH , 5H-benzo [ i , j ] quinolizin-2-carboxílico están descritos en la patente estadounidense 6,750,224, de la misma causahabiente que la presente. La patente ?224 describe dos tipos de profármacos: los profármacos en el ácido 2-carboxí lico y los profármacos en el 4-hidroxi de la cadena lateral de piperidina. Los profármacos descritos en la cadena 4-hidroxi de piperidina incluyen los profármacos con aminoácido. Estos profármacos fueron estudiados con la finalidad de desarrollar una composición farmacéutica oral. Los profármacos del ácido S- (-) -9-fluoro-6, 7-dihidro-8- (4-hidroxipi-peridin-l-il) -5-metil-1-???-??, 5H-benzo [i, j ] quinolizin-2-carboxilico descritos allí, no poseían los aspectos óptimos, tales como una solubilidad adecuada en una escala amplia de pH, como es probable que se encuentre en el canal alimentario, para mostrar un efecto de profármaco sustancial, o los profármacos fallaban en mejorar la biodisponibilidad oral del ácido S-(-) -9-fluoro-6, 7-dihidro-8- (4-hidroxipi-peridin-l-il) -5-metil- 1-oxo-lH, 5H-benzo [i, j ] quinolizin-2-carboxílico, en comparación con el tetrahidrato de la sal de L-arginina del ácido S- (-) -9-fluoro-6, 7-dihidro-8- ( 4-hidroxipi-peridin-l-il ) -5-met il-1-???-??, 5H-benzo[i,j] quinolizin-2-carbo ílico . Entre los profármacos de aminoácido también estaban descritos los profármacos de L-alanina y de L-valina. Ambos profármacos poseían solubilidad limitada en agua (menos de 10 mg/mL) . En general se sugirió que la solubilidad acuosa inadecuada era un factor importante que limitaba la biodisponibilidad oral. Es un objetivo de la presente invención proveer un compuesto con biodisponibilidad oral intensificada, con solubilidad acuosa mejorada a través de una escala amplia de pH que probablemente se encuentre en el tracto alimentario.

Breve descripción de la invención La presente invención describe las sales de los profármacos del ácido S- (-) -9-fluoro-6, 7-dihidro-8- (4-hidroxipi-peridin-l-il ) -5-metil-l-oxo-lH , 5H-benzo [i, j ] quinolizin-2-carboxílico de la fórmula I: y sus solvatos, polimorfos o hidratos aceptables para uso farmacéutico; en la que: R es CH3 o CH (CH3) 2; y Ri es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o fenilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de: alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, nitro, hidroxi o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono. La presente invención se refiere también a un método para la preparación de un compuesto de la fórmula I, que incluye los pasos de: acoplar una L-alanina o una L-valina protegida con amina, con el ácido S- (-) -9-fluoro-6, 7-dihidro-8- (4-hidroxipi-peridin-l-il) -5-metil-l-oxo-lH, 5H-benzo [ i , ] quinolizin-2-carboxilico, para formar un compuesto de la fórmula II; desproteger el compuesto de la fórmula II y aislar el compuesto de la invención, de la fórmula I, o una sal de él, aceptable para uso farmacéutico. Adicionalmente, esta invención provee uno o varios procesos para preparar los compuestos de la invención de la fórmula I, y sus polimorfos e hidratos. , La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la invención, y al método para tratar o prevenir infecciones usando los compuestos y las composiciones de la invención. Los detalles de una o más modalidades de la invención están presentados en la descripción que sigue. Otros aspectos, objetivos y ventajas de la invención serán aparentes de la descripción y de las reivindicaciones.

Descripción detallada de la invención La presente invención describe profármacos del ácido S- (-) -9-fluoro-6, 7-dihidro-8- (4-hidroxipi-peridin-l-il) -5-metil-l-oxo-lH, 5H-benzo [i, j ] quinoli zin-2-carboxílico de la fórmula I : y sus solvatos, polimorfos o hidratos aceptables para uso farmacéutico ; en la que: R es CH3 o CH(CH3)2; y Ri es alquilo o fenilo de 1 a 6 átomos de carbono, o fenilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes , seleccionados de: alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, nitro, hidroxi o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono. La solubilidad en agua es un parámetro importante para la biodisponibilidad oral de un fármaco. Se ha encontrado que la solubilidad acuosa de los compuestos de la invención era mayor que 200 mg/mL a pH 7 , lo que es sustancialmente mayor que la base libre o la sal clorhidrato. Se ha demostrado que los compuestos de la fórmula I proveen absorción particularmente buena, reflejada en una AUC y un Cmax incrementados, por ruta oral, en ratas, en comparación con el compuesto principal, es decir, el ácido S-(-) -9-fluoro-6, 7-dihidro-8- (4-hidroxipi-peridin-l-il) -5-metil-1-???-??, 5H-benzo [i, j ] quinolizin-2-carboxílico y su sal de L-arginina. También en comparación con la sal clorhidrato del profármaco, el ácido S- (-) -9-fluoro-6, 7-dihidro-8- (4-hidroxipi-peridin-l-il ) -5-metil-l-oxo-lH, 5H-benzo [i, j ] -quinolizin-2-carboxilico, los compuestos de la invención mostraron una AUC y Cmax incrementados por ruta oral, en ratas. Adicionalmente , la menor solubilidad de la sal clorhidrato del ácido S- (-) -9-fluoro-6, 7-dihidro-8- (4-hidroxipi-peridin-l-il ) -5-metil-l-oxo-lH, 5H-benzo [i, j ] quinolizin-2-carboxilico puede sufrir del efecto iónico común, mientras va pasando a través de la región gástrica. También se ha encontrado que los compuestos de la invención, de la fórmula I son bien tolerados a dosis elevadas en roedores y en perros. Otra modalidad de la presente invención provee un método para la preparación de los compuestos de la fórmula I. Se pueden preparar los compuestos de la fórmula I mediante acoplamiento del aminoácido protegido con amina, con el ácido S- (-) -9-fluoro-6, 7-dihidro-8- (4-hidroxipi-peridin-l-il) -5-metil-1-???-??, 5H-benzo[i,j] quinolizin-2-carboxilico, en presencia de un agente de acoplamiento. El aminoácido usado es L-alanina o L-valina. El compuesto de la fórmula II es desprotegido para producir el compuesto de la invención, de la fórmula I . Se pueden preparar los compuestos de la invención a partir del ácido S- (-) -9-fluoro-6, 7-dihidro-8- ( -hidroxipi- peridin-l-il) -5-metil-l-oxo-lH, 5H-benzo[i, j ] quinolizin-2-carboxílico, esterificando la 4-hidroxipiperidina con N-terbutoxicarbonil-L-alanina o con N-terbutoxicarbonil-L-valina, en presencia de un agente de acoplamiento, utilizando las técnicas conocidas en este campo. Típicamente se lleva a cabo la reacción de acoplamiento en presencia de un agente de acoplamiento, en un solvente adecuado y en presencia de una o más bases, a una temperatura que varía entre -30 °C y +150 °C, para dar el compuesto de la fórmula II. Los agentes de acoplamiento preferidos incluyen las carbodiimidas, el cloruro de 2 , 4 , ß-triclorobenzoílo, el cloruro de metansulfonilo, y similares. Las carbodiimidas, tales como la diciclohexilcarbodiimida, o N- ( 3-dimetilaminopropil ) -N-etilcarbodiimida puede ser usada como agente de acoplamiento. Se selecciona el solvente adecuado de los solventes halogenados, tales como diclorometano , cloroformo o solventes apróticos dipolares, tales como tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida , o mezclas de ellos. Se selecciona la base o las bases de: trietilamina, N, N-dimetilaminopiridina, la base de Hunig (N, -diisopropiletilamina) . Se lleva a cabo la reacción de acoplamiento tratando el ácido S- ( - ) -9-fluoro-6 , 7-dihidro-8- ( 4 -hidroxipi-peridin-l-il ) -5-metil-l-oxo-lH, 5H-benzo [i, j ] -quinolizin-2-carboxílico con N-terbutoxicarbonil-L-alanina o con N-terbutoxi-carbonil-L-valina, en un hidrocarburo halogenado, tal como diclorometano, cloroformo o dicloruro de etileno, y en presencia de N, N-dimetilaminopiridina y del agente de acoplamiento diciclohexilcarbodiimida, a -10 °C hasta 0 °C. Alternativamente, se puede efectuar la reacción de acoplamiento tratando el ácido S- (-)- 9-fluoro-ß, 7-dihidro-8 - (4-hidroxipi-peridin-l-il) -5-metil-l-oxo-lH, 5H-benzo [i, j ] quinolizin-2-carboxílico con N-terbutoxicarbonil-L-alanina o con N-terbutoxicarbonil-L-valina, en tetrahidrofurano y dimetilformamida, usando el agente de acoplamiento cloruro de triclorobenzoílo , en presencia de N, -dimetilaminopiridina, a -10 hasta 0 °C. También se puede llevar a cabo la reacción de acoplamiento tratando el ácido S- (-) -9-fluoro-6, 7-dihidro-8- ( 4 -hidroxipi-peridin-l-il ) -5-metil-1-???-??, 5H-benzo [i, ] quinolizin-2-carboxí lico con N-terbutoxicarbonil-L-alanina o con N-terbutoxicarbonil-L-valina, en tetrahidrofurano y dimetilformamida, usando el cloruro de metansulfonilo como agente de acoplamiento, en presencia de trietilamina , a -10 hasta 0 °C. Se puede llevar a cabo el paso de desprotección del N-terbutoxi-carbonilo (BOC) usando los métodos descritos en T. W. Greene y P. G. . Wuts, Protective groups in organic synthesis, 3a. edición, John Wiley & Sons, Nueva York (1999). Consecuentemente, se puede llevar a cabo la desprotección tratando el compuesto de la fórmula II mediante el uso de condiciones moderadamente ácidas, en soluciones acuosas o no acuosas. Los solventes que pueden ser usados para el paso de desprotección en solución, son ácidos acuosos, con o sin la adición de solventes orgánicos o de solventes orgánicos no acuosos . Los solventes orgánicos son seleccionados del grupo que comprende: acetona, acetonitrilo, etanol, isopropanol, o mezclas de ellos. Se pueden usar las condiciones ácidas utilizando un ácido mineral, tal como ácido clorhídrico o similares; alternativamente, usando cualquier otro ácido orgánico, tal como un ácido metansulfónico, ácido toluensulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p- nitrobencensulfónico, ácido trifluoroacético , ácido acético, ácido fórmico, o mezclas de ellos. De preferencia se trata el compuesto de la fórmula II con ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p- bromobencensulfónico o ácido p-nitrobencensulfónico, a una temperatura que varia desde -10 °C hasta 100 °C, en acetona o acetonitrilo, para producir el compuesto de la invención, de la fórmula I : Esquema I Otro aspecto de la presente invención es purificar el producto crudo del compuesto de la invención de la fórmula I. Se efectúa la purificación de los compuestos de la invención mediante la eliminación de las impurezas, disolviendo las impurezas en un solvente orgánico. Los solventes usados son: acetona, éter dietilico, o mezclas de ellos .

Se pueden preparar los polimorfos de los compuestos de la fórmula I mediante cristalización del compuesto de la fórmula I, bajo diversas condiciones, por ejemplo, temperatura, tiempo y/o el uso de solventes particulares. Se pueden preparar hidratos de los compuestos de la fórmula I mediante métodos conocidos por los expertos en la materia. El término "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" se refiere a radicales de hidrocarburo saturados, de cadena recta o ramificada, que contienen entre uno y seis átomos de carbono. Los ejemplos de los radicales alquilo de 1 a 6 átomos de carbono incluyen, pero sin limitación a ellos: metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, y sus isómeros ramificados, tales como isopropilo, isobutilo, butilo terciario. El término "alcoxi de 1 a ß átomos de carbono" se refiere a un radical oxigeno que tiene un sustituyente de cadena de hidrocarburo; donde la cadena de hidrocarburo es un alquilo (es decir, O-alquilo) . Los ejemplos de alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono son: metoxi, etoxi, propiloxi, isopropiloxi , butiloxi, pentiloxi, hexiloxi. El término "halógeno", cuando se usa aquí, se refiere a un átomo seleccionado de flúor, cloro, bromo y yodo . El término "nitro" se refiere a un grupo de la fórmula -N02-. El término "ácido alquilsulfónico" se refiere a la fórmula (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) -SO3H, por ejemplo, ácido metansulfónico (CH3SO3H) , ácido etansulfónico (CH3CH2SO3H) . La invención se refiere también a formulaciones farmacéuticas líquidas y sólidas, que comprenden el profármaco de la invención, tales como, por ejemplo, soluciones inyectables, suspensiones, emulsiones, tabletas, tabletas revestidas, núcleos de tableta revestidos, cápsulas, soluciones, trociscos, dispersiones, pellas, gránulos, supositorios, cápsulas de gelatina dura o blanda, y similares . Se preparan las composiciones farmacéuticas de acuerdo con procedimientos convencionales usados por personas expertas en la materia para formar composiciones estables y efectivas. Dichos métodos incluyen mezclar, agitar, suspender, dispersar, emulsificar, disolver y similares, los compuestos activos, con o en auxiliares farmacéuticos, tales como un portador, un diluyente, un solvente o un excipiente, y procesar los componentes a las formas adecuadas para uso farmacéutico, para administración parenteral, oral, intranasal, bucal o rectal, y similares. En las formas sólida, líquida, de dosis parenteral, una cantidad efectiva del compuesto activo o del ingrediente activo es cualquier cantidad que produzca los resultados deseados. Se ha encontrado, de acuerdo con la presente invención, que las propiedades de solubilidad ventajosas del profármaco de la invención pueden ser aplicadas a la formulación de las formas de dosis farmacéutica. También se pueden usar para preparar tabletas mediante granulación en húmedo, o mediante granulación convencional en seco. También se pueden usar para preparar las formas de dosis acuosas.

Se pueden preparar las formas de dosis mediante cualquier técnica convencional reconocida en la materia; pero de preferencia se formularia mezclando el profármaco de la invención con los demás ingredientes. Los demás ingredientes utilizados para formular las formas de dosis oral sólidas incluirían ingredientes inertes convencionales, tales como celulosa microcristalina , metilcelulosa y similares; edulcorantes adecuados, agentes colorantes y/o saborizantes, y sus conservadores, de ser necesarios. Dichas formas de dosis oral sólidas, o formulaciones secas, adecuadas para la preparación de suspensiones, se formularían de manera que contuvieren una dosis efectiva del compuesto de la invención. En general están contempladas las formas de dosis sólida que contienen de 100 mg a 1500 mg del compuesto de la invención. Las preparaciones adecuadas para suspensión oral contendrían una dosis similar. Se pueden formular las formulaciones farmacéuticas junto con auxiliares y aditivos usualmente empleados en farmacia, tales como aglutinantes para tabletas, cargas, conservadores, agentes desintegradores de tableta, agentes reguladores de flujo, plastificantes , agentes humectantes, agentes dispersantes, emulsificantes , solventes, aditivos que alteren el pH, saborizantes, y similares. Un segundo método preferido es parenteralmente, para administración intramuscular, intravenosa o subcutánea. Cuando se formula la composición farmacéutica en una preparación inyectable, al formular la composición farmacéutica a la forma de una solución o suspensión, se pueden usar todos los diluyentes que se emplean ordinariamente en la técnica. Son ejemplos de diluyentes adecuados: agua, alcohol etílico, polipropilenglicol , alcohol isoestearílico etoxilado, polioxietilensorbitol, y los ésteres de sorbitán. Se puede incorporar cloruro de sodio, glucosa o glicerol en un agente terapéutico. Se prefiere que la concentración de ingrediente activo en una preparación inyectable esté en la escala de 0.1 mg/mL a 100 mg/mL. Además de las formas de dosis comunes señaladas más arriba, también se pueden administrar los compuestos de la presente invención por medios de liberación controlada y/o dispositivos de suministro, tales como los descritos en las patentes estadounidenses No. 3,845,770, 3,916,899, 3,536,809, 3,598,123 y 4,008,719, cuyas descripciones quedan incorporadas aquí por medio de esta referencia. La escala de dosis diaria total generalmente es de alrededor de 200 mg a alrededor de 5000 mg del profármaco de la invención. De preferencia la dosis diaria total varia de 300 a 3000 mg del profármaco de la invención. Sin embargo, la dosis puede ser más alta o más baja, dependiendo de las necesidades y de las condiciones del paciente. Los compuestos antibacterianos y las composiciones farmacéuticas de la invención son útiles en el tratamiento de humanos y de animales que tienen un espectro amplio de infecciones bacterianas, tales como impétigo, neumonía, bronquitis, faringitis, endocarditis, infecciones del tracto urinario, diabetes, úlceras en los pies, infecciones gastrointestinales y bacteriemia. Estas infecciones bacterianas podrían ser provocadas por cualquiera de las siguientes bacterias: Staphylococcus aureus, estafilococos negativos de coagulasa, Staphylococcus aureus resistente a la meticilina, estafilococos negativos de coagulasa, resistentes a la meticilina; enterococos, estreptococos beta-hemolíticos, grupo viridans de los estreptococos; infecciones micobacterianas debidas a M. tuberculosis resistente a múltiples fármacos, y otras micobacterias atípicas, tales como M. intracellulare M. avium, así como los patógenos Gram-negativos que han brotado recientemente, tales como Chryseobacterium meningosepticum , Chryseobacterium indologense y otros patógenos Gram-negativos , tales como E. coli, Klebsiella , Proteus , Serratia , Citrobacter y Pseudomonas . La presente invención también comprende una composición antiinfecciosa para el tratamiento de humanos y animales que necesiten de profilaxis y/o de terapia para infecciones sistémicas, especialmente infecciones por organismos Gram-positivos resistentes, infecciones por organismos Gram-negativos resistentes, infecciones micobacterianas e infecciones por patógenos nosocomiales; composición que comprende una cantidad del compuesto de la invención sustancialmente suficiente para erradicar la infección, pero no para provocar efectos colaterales indebidos. El compuesto y las composiciones de la presente invención pueden ser administrados a los humanos y a los animales que están en riesgo de ser infectados; por ejemplo, un compuesto o composición de esta invención puede ser administrado a un paciente antes de y/o después de cirugía, a trabajadores del cuidado de la salud, y otros que estén en riesgo de ser infectados. La presente invención comprende administrar los compuestos a un sujeto humano o animal. El compuesto y las composiciones que van a ser usados en la invención, consecuentemente, deben ser aceptables para uso farmacéutico. Tal como se usa aquí, dicho componente "aceptable para uso farmacéutico" es uno que es adecuado para usarlo con humanos y/o animales, sin efectos colaterales adversos indebidos (tales como toxicidad, irritación y respuesta alérgica) , acordes con una proporción razonable de beneficio/riesgo. Los animales que pueden ser tratados usando los compuestos de la invención incluyen, pero sin limitación a ellos: mamíferos, peces, aves. Los siguientes ejemplos detallados sirven para ilustrar más completamente la invención, sin limitar su alcance. Se entiende que otras varias modalidades "y modificaciones en la práctica de la invención serán aparentes para quienes tengan experiencia ordinaria en la materia, y pueden ser hechas fácilmente por ellos, sin salirse del alcance ni del espíritu de la invención, tal como se describió más atrás. Consecuentemente, no se pretende que el alcance de las reivindicaciones que vienen al final esté limitado a la descripción exacta que se dio en lo que antecede; sino más bien que las reivindicaciones sean consideradas comprendiendo todos los aspectos de novedad patentable que residen en la presente invención, incluyendo todos los aspectos y las modalidades que se tratarían como equivalentes de ellos, por quienes tengan experiencia en la materia relevante. Se describe adicionalmente la invención con referencia al siguiente trabajo experimental. Los siguientes ejemplos detallados sirven para ilustrar más completamente la invención, sin limitar su alcance . Experimental Se preparó ácido (S) -9-fluoro-6, 7-dihidro-8- (4-hidroxipiperidin-l-il ) -5-metil-l-oxo-lH, 5H- benzo [i, j ] quinolizin-2-carboxí lico de acuerdo con el procedimiento descrito en Chem. Pharm. Bull., 1996, 44(4), 642-645.

EJEMPLO 1 Preparación de ácido (2 ' S , 5S) -9-fluoro-6 , 7-dihidro-8- (4- (N- terbutoxicarbo-nil-L-alanil-oxi) -piperidin-l-il) -5-metil-l- oxo-lH , 5H-benzo [i , ] quinolizin-2-carboxilico Método 1: A una mezcla de 473 g de N-terbutoxicarbonil-L-alanina en 2 L de diclorometano, se cargaron 515 g de diciclohexilcarbodiimida en 2 L de diclorometano, a -10 hasta 0 °C, para dar una suspensión turbia. Se añadió a la suspensión turbia 300 g de ácido (S) -9-fluoro-6, 7-dihidro-8- ( 4 -hidroxi-piperidin-l-il ) -5-metil-l-oxo-lH , 5H-benzo [ i . j ] quinoli zin-2-carboxílico , seguidos por 58 g de 4-N, -dimetilaminopiridina, y se agitó la mezcla de reacción a temperaturas de -10 hasta 5 °C, durante un periodo de 2 horas. Se filtró la suspensión y se lavó el sólido con 500 mL de diclorometano. Se lavó el filtrado con agua. Se secó el filtrado sobre sulfato de sodio anhidro. Luego se concentró la capa orgánica seca a la mitad de su volumen, después de lo cual precipitó el sólido. Se filtró el sólido y se lo lavó con 300 mL de diclorometano. Se concentró el filtrado orgánico claro hasta sequedad, para dar una masa oleosa. Se trituró la masa oleosa con 4 L de éter dietilico para dar un sólido blanco. Se filtró con succión el sólido y se lavó con 1 L de éter dietilico, para dar el compuesto del titulo en una cantidad de 415 g (94 por ciento) .

Mé odo 2 : A una mezcla de 98.0 mL de trietilamina y 110 g de N-terbutoxicarbonil-L-alanina en una mezcla de 1050 mL de tetrahidrofurano y 350 mL de N, N-dimetilformamida, se añadieron 100 mL de cloruro de 2 , 4 , 6-triclorobenzoí lo . Se agitó la mezcla resultante a temperaturas de -5 hasta 0 °C durante cinco horas. Se añadió a la mezcla de reacción 24 g de 4-N, N-dimetilaminopiridina y 70 g de ácido ( S ) -9-fluoro-6, 7-dihidro-8- ( 4 -hidroxi-piperidin-l-il ) -5-metil-l-oxo-lH, 5H-benzo [ i , j ] quinoli zin-2-carboxílico . Se agitó la mezcla de reacción durante otras siete horas a temperaturas de -5 hasta 0 °C. Se filtró la suspensión a la temperatura ambiente y se extrajo el filtrado con acetato de etilo, después de añadir agua. La evaporación de la capa orgánica a presión reducida produjo un sólido pegajoso que, al triturarlo con éter dietilico, produjo un sólido blanco, en una cantidad de 85 g. Método 3 : TA una solución de 7.9 g de N-terbutoxicarbonil-L-alanina en 75 mL de tetrahidrofurano y 25 mL de N,N-dimetilformamida, se añadió a gotas 2.42 mL de cloruro de metansulfonilo a -10 hasta 0 °C. Se añadió a gotas, a la solución anterior, 8.7 mL de trietilamina durante cinco minutos; se agitó la reacción durante 1.5 horas, manteniendo la temperatura entre -10 y 0 °C. Se añadió a la mezcla de reacción 5.01 g de ácido (S) -9-fluoro-6, 7-dihidro-8- (4-hidroxi-piperidin-l-il ) -5-metil-l-oxo-lH, 5H-benzo [i, j ] quinolizin-2-carboxílico y 1.70 g de 4-N,N-dimetilaminopiridina . Se agitó la mezcla de reacción durante otra hora a temperaturas de -5 hasta 0 °C. Se filtró la suspensión a la temperatura ambiente y se diluyó el filtrado con 300 mL de agua y se extrajo con 150 mL x 2 de acetato de etilo. La evaporación de la capa orgánica a presión reducida produjo un sólido pegajoso que, cuando se lo trituró con éter dietílico, produjo un sólido blanco en una cantidad de 6.38 g (86 por ciento) .

EJEMPLO 2 Preparación de la sal de ácido metansulfonilo del ácido (2 ' S , 5S) -9-fluoro-6 , 7-dihidro-8- (4-L-alaninil-oxi-piperidin- 1-il) -5-metil-loxo-lH , 5H-benzo [i , j ] -quinolizin-2-carboxilico A una mezcla de 415 g de ácido ( 2 ' S , 5S ) - 9-fluoro-6, 7-dihidro-8- ( 4 -N-terbutoxicarbonil-L-alaniniloxi-piperidin-1-il) -5-metil-l-oxo-lH, 5H-benzo [i, j ] -quinoli zin-2-carboxílico en 4.5 L de acetona, se cargó 66 mL de ácido metansulfónico . Se agitó la mezcla de reacción a temperaturas de 65-67 °C durante la noche. Se filtró la suspensión a 40-45 °C. Se lavó el sólido con 1.5 L de acetona, seguidos por 1.5 L de éter dietílico. Se secó el sólido blanco mate bajo 40 a 45 mm de vacío a temperatura de 55 a 60 °C durante el periodo de 3 a 4 horas. Se obtuvo el compuesto del título como un material blanco mate que fluye libremente, en una cantidad de 383.0 g (93 por ciento). Para MF: C23H30 FN3O8 S , S (ES+) m/z 432 (obtenido como la base libre para MF: C22H26 FN3O5 ) , p. f. 278.50 °C mediante DSC.

EJEMPLO 3 Preparación de la sal de ácido metansulfónico del ácido (2' S,5S) -9-fluoro-6, 7-dihidro-8- (4-L-valiniloxi-piperidin-l- il) -5-metil-l-oxo-lH , 5H-benzo [i , j ] -quinolizin-2-carboxílico .

Paso 1 : Preparación del ácido ( 2 ' S , 5S ) - 9-fluoro-6, 7-dihidro-8- { 4 - [N-terbutiloxicarbonil-L-valiniloxi ] -piperidin-l-il } -5-metil-l-oxo-lH, 5H-benzo [i, j ] -quinolizin-2-carboxílico . A una mezcla de 14 mL de trietilamina y 18 g de N-terbutiloxicarbonil-L-valina en una mezcla de 50 mL de tetrahidrofurano y 15 mL de N, N-dimetilformamida , se añadió 14.3 mL de cloruro de 2 , 4 , ß-triclorobenzoílo . Se agitó la mezcla resultante a -5 hasta 0 °C durante cinco horas. Se añadió a la mezcla de reacción 3.4 g de 4-N,N-dimetilaminopiridina y 10 g de ácido (S) -9-fluoro-6, 7-dihidro-8- { 4-hidroxipiperidin-l-il } -5-metil-l-oxo-lH, 5H-benzo [ i . j ] quinolizin-2-carboxílico . Se agitó la mezcla de reacción durante otras siete horas a temperatura de -5 a 0 °C. Se filtró la suspensión a la temperatura ambiente y se extrajo el filtrado con acetato de etilo después que se le añadió agua. La evaporación de la capa orgánica a presión reducida produjo un sólido pegajoso que, por trituración con éter dietilico, dio un sólido blanco, en una cantidad de 12.5 g. Paso 2 : Preparación de la sal de ácido metansulfónico del ácido (2' S, 5S) -9-fluoro-6, 7-dihidro-8- { 4-L-valiniloxi-piperidin-l-il } -5-metil-l-oxo-lH, 5H-venzo [ i , j ] quinolizin-2-carboxilico . Se agitó a una temperatura de 63-65 °C durante diez horas, una mezcla de 12 g del compuesto obtenido en el paso 1 y 1.81 mL de ácido metansulfónico en 150 mL de acetona. Se filtró la suspensión a la temperatura ambiente y se lavó el sólido con acetona para dar 9.8 g de un sólido blanco mate.

EJEMPLO 4 Preparación de la sal de ácido toluensulfónico del ácido (2' S,5S) -9-fluoro-6, 7-dihidro-8- { 4- (L-alaniniloxi) -piperidin-1-il } -5-metil-l-oxo-lH , 5H- benzo [i , ] quinolizin-2-carboxílico A una mezcla de 3.0 g (5.64 moles) de ácido (2'S,5S)-9-fluoro-6, 7-dihidro-8- { - (L-alaniniloxi) -piperidin-1-il } -5-metil-l-oxo-lH, 5H-benzo [i , ] -quinolizin-2-carboxílico en 35 mL de acetona, se cargó 1.61 g (8.47 moles) de monohidrato del ácido p-toluensulfónico . Se dejó al reflujo la mezcla de reacción durante la noche. Se filtró la suspensión a 40-45 °C y se lavó con acetona el sólido obtenido, y después con éter dietilico. Se secó el sólido en un vacio de 40 a 45 mm, a temperatura de 55-60 °C durante un periodo de 3 a 4 horas, para dar el compuesto del titulo como un sólido de color blanco mate, en un rendimiento de 3.0 g (88.23 por ciento). Para MF: C29H34 FN3O8 S , MS (M+H) m/z 432 (obtenido como base libre para MF: C22H26FN3O5 ) ; p. f.. 232 °C.

EJEMPLO 5 Preparación de la sal de ácido bencensulfónico del ácido (2 ' S , 5S) -9-fluoro-6 , 7-dihidro-8- { 4- (L-alaniniloxi) -piperidin-1-il } -5-metil-l-oxo-lH , 5H- benzo [i , j ] quinolizin-2-carboxilico A una mezcla de 3.0 g (5.64 moles) de ácido (2' S, 5S) -9-fluoro-6, 7-dihidro-8- ( 4 -N-trbutoxicarboniloL-alaniniloxi-piperidin-l-il} -5-metil-l-oxo-lH, 5H-venzo [i, j ] quinolizin-2-carboxilico en 35 mL de acetona, se cargó 1.33 g (8.41 moles) de ácido bencensulfónico . Se dejó al reflujo la mezcla de reacción durante la noche. Se filtró la suspensión a 40-45 °C y se lavó el sólido obtenido con acetona y posteriormente con éter dietilico. Se secó el sólido a 40 a 45 mm de vacio y 55-60 °C de temperatura, durante un periodo de 3 a 4 horas, para dar el compuesto del titulo, como un sólido de color amarillo pálido en un rendimiento de 3.1 g (90.0 por ciento. Para MF: C28H32 FN3O8 S , MS ( + H) m/z 432 (obtenido como base libre para MF. C22H36FN305) ; P- f · 229 °C.

EJEMPLO 6 Preparación de la sal de ácido nitrobencensulfónico del ácido (2' S , 5S) -9- luoro-6 , 7-dihidro-8- { 4- (L-alaniniloxi) -piperidin- 1-il } -5-metil-l-oxo-lH , 5H- benzo [i , j ] quino izin-2- carboxilico .

A una mezcla de 3.0 g (5.64 moles) de ácido (2'S,5S)-9-fluoro-6, 7-dihidro-8- { 4-L-alaniniloxi-piperidin-l-il } -5-metil-l-oxo-lH, 5H-benzo [i, j ] quinolizin-2-carboxílico en 35 mL de acetona, se cargó 1.73 g (8.47 moles) de ácido p-nitrobencensulfónico . Se dejó al reflujo la mezcla de reacción durante la noche. Se filtró la suspensión a 40-45 °C y se lavó con acetona el sólido obtenido y después con éter dietilico. Se secó el sólido en un vacio de 40 a 45 mm y una temperatura de 5 a 60 °C durante un periodo de 3 a 4 horas, para dar el compuesto del titulo como un sólido de color amarillo pálido, en un rendimiento de 3.3 g (92.43 por ciento) . Para MF: C28H31 FN4O10S , MS (M+H) m/z 432 (obtenido como base libre para MF: C22H26FN3O5 ) , p. f. 240 °C.

EJEMPLO DE PRUEBA 1 Análisis de solubilidad: Método para determinar la solubilidad en agua a diferentes pH fisiológicos, a temperaturas de 25-30 °C. A una cantidad de sustancia de prueba pesada con precisión, se añadió en porciones (porciones de alrededor de 50 microlitros) , la solución reguladora particular, a temperatura de 25-30 °C, hasta que se disuelva completamente el sólido, y se obtenga la solución clara. TABLA 1: Solubilidad a pH 7 Sal de ácido metansulfónico del ácido (2'S,5S)-9- > 200 fluoro-6,7-dihidro-8-(4-L-valiniloxi-piperidin-1 -il)- (5S)-9-fluoro-6,7-dihidro-8-(4-hidroxi-piperidin-1 -il)- 5-metil-1 -oxo-1 H,5H-benzo[i,j] quinolizin-2- carboxílico EJEMPLO BIOLÓGICO Método para estudio farmacocinético (PK) en ratas Sprague-Dawley : Se llevó a cabo el estudio farmacocinético en ratas machos Sprague-Dawley que pesaban 200-220 g, mantenidas en ayunas durante la noche. Se disolvió en agua Milli Q la sal del ácido (2' S, 5S) -9-fluoro-6, 7-dihidro-8- { 4-L-alaniniloxi-piperidin-l-il} -5-metil-l-oxo-lH, 5H-benzo [ i , j ] quinolizin-2-carboxílico (A), la sal clorhidrato del ácido (2' S, 5S) -9-fluoro-6, 7-dihidro-8- { -L-alaniniloxi-piperidin-l-il } -5-metil-l-oxo-lH, 5H- benzo [i, j] quinolizin-2-carboxílico (B) y la sal de ácido metansulfónico del ácido (2' S, 5S) -9-fluoro-6, 7-dihidro-8- { 4 -L-valiniloxi- pipe idin-1-il } -5-metil-l-oxo-lH, 5H- benzo [ i , j ] quinolizin-2-carboxilico (C) . Se administraron los compuestos A, B y C, a dosis de 50 mg/kg oralmente, calculados sobre la base del ingrediente activo. Se disolvió la sal de L-arginina del ácido (5S)-9-fluoro-ß, 7-dihidro-8- (4-hidroxi-piperidin-l-il) -5-metil-l-oxo-lH , 5H-benzo [ i , j ] quinolizin-2-carboxilico (D) en 1 por ciento de Tween, antes de usarlo. . Se administraron los compuestos A y D a dosis de 200 mg/kg oralmente, calculados sobre la base del ingrediente activo. El volumen de la dosis fue 0.5 mL/200 g. Se tomaron muestras de sangre a intervalos de tiempo predeterminados, es decir, 0, 0.5, 1, 2, 4, 6 y 8 horas, en ampolletas de Eppendorff que contenían 10 pL de solución saturada de fluoruro de sodio. Se recogió el plasma después de centrifugar la muestra de sangre a 10,000 rpm durante 10 minutos. Se analizó las muestras de plasma por medio de HPLC para determinar los niveles de fármaco. Se calcularon los parámetros de PK AUC, Cmax mediante análisis no compartimental , usando el software Winnonlin.

TABLA 2 Porcentaje de mejora de Cmax y AUC en estudio en ratas, mediante dosis oral % de mejora % de incremento en % de incremento en Cmax AUC A, en comparación con B 300 175 Dosis de 50 mg/kg oral A en comparación con D 200 120 Dosis de 200 mg/kg oral C en comparación con D 97 92 Dosis de 50 mg/kg oral

Claims (18)

REIVINDICACIONES

1.- Compuestos que tienen la estructura fórmula I : y sus solvatos, polimorfos o hidratos aceptables para uso farmacéutico ; en la que: R es CH3 o CH(CH3)2; y Ri es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o fenilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, nitro, hidroxi o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono.

2. - Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, en el que R\ es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono .

3. - Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, en los que Ri es un grupo fenilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, nitro, hidroxilo o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono.

4. - Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, en los que R es CH3 o CH(CH3)2 y Ri es metilo, etilo, fenilo, p-nitrofenilo, tolilo.

5. - Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) y sus solvatos, polimorfos o hidratos aceptables para uso farmacéutico, comprendiendo el proceso: (a) acoplar ácido S- (-) -9-fluoro-6, 7-dihidro-8- (4-hidroxipiperidin-l-il ) -5-metil-l-oxo-lH, 5H-benzo [i, j ] quinoli zin-2-carboxílico con L-alanina o L-valina, protegidas con amina, en uno o más solventes, para dar el compuesto protegido de la fórmula II: (b) desproteger el compuesto de la fórmula II con un ácido sulfónico de la fórmula general R1-SO3H, en la que R:l es como se definió en la reivindicación 1 ; (c) aislar el compuesto de la fórmula I.

6. - El proceso de conformidad con la reivindicación 5, en el que se lleva a cabo la reacción de acoplamiento en presencia de un agente de acoplamiento.

7. - El proceso de conformidad con la reivindicación 6, en el que el agente de acoplamiento comprende uno o más de: diciclocarbodiimida, cloruro de 2 , 4 , 6-triclorobenzoilo y cloruro de metansulfonilo .

8. - El proceso de conformidad con la reivindicación 5, que comprende adicionalmente llevar a cabo la reacción de acoplamiento en presencia de una base.

9. - El proceso de conformidad con la reivindicación 8, en el que la base comprende una o más de: trietilamina, N , N-dimetilaminopiridina y diisopropiletilamina .

10. - El proceso de conformidad con la reivindicación 5, en el que el solvente comprende uno o más de: diclorometano , cloroformo, dicloruro de etileno, tetrahidrofurano, N , -dimetilformamida y mezclas de ellos.

11. - El proceso de conformidad con la reivindicación 5, en el que se lleva a cabo la reacción de acoplamiento a una temperatura de alrededor de -10 °C a alrededor de 0 °C.

12.- El proceso de conformidad con la reivindicación 5, en el que el ácido sulfónico usado es ácido alquilsulfónico.

13. - El proceso de conformidad con la reivindicación 12, en el que el ácido sulfónico es ácido metansulfónico .

14. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos como los definidos en la reivindicación 1, junto con portadores, excipientes o diluyentes aceptables para uso farmacéutico.

15. - El uso de compuestos como los definidos en la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para tratar o prevenir una condición provocada por, o a la que contribuyen infecciones bacterianas, que comprende administrar a un mamífero cantidades terapéuticamente efectivas de uno o más compuestos de la reivindicación 1.

16. - El uso de compuestos de la reivindicación 15, en el que la condición está seleccionada de: impétigo, neumonía, bronquitis, faringitis, endocarditis, infecciones del tracto urinario, diabetes, úlceras de pies, infecciones gastrointestinales o bacteriemia.

17. - El uso de los compuestos de la reivindicación 15, en el que la infección bacteriana es provocada por bacterias Gram-positivas , bacterias Gram-negativas o bacterias anaeróbicas.

18. - El método de conformidad con la reivindicación 17, en el que las bacterias Gram-positivas, Gram-negativas o anaeróbicas están seleccionadas de Staphylococcus aureus, estafilococos negativos de coagulasa, Staphylococcus aureus resistente a la meticilina, estafilococos negativos a la coagulasa, resistentes a la meticilina; enter cocos, estreptococos beta-hemolíticos , el grupo viridans de los estreptococos, infecciones micobacterianas debidas a M. tuberculosis resistente a múltiples fármacos, y otras micobacterias atipicas, tales como M. intracellulare y M. avium; asi como los patógenos Gram-negativos de reciente brote, tales como Chryseobacterium meningosepticum , Chryseobacterium indologense y otros patógenos Gram-negativos, tales como E. coli, Klebsiella , Proteus , Serratia , Citrobacter y Pseudomonas .