EA007222B1 - Способ получения кислотных солей гемифлоксацина - Google Patents
Способ получения кислотных солей гемифлоксацина Download PDFInfo
- Publication number
- EA007222B1 EA007222B1 EA200401328A EA200401328A EA007222B1 EA 007222 B1 EA007222 B1 EA 007222B1 EA 200401328 A EA200401328 A EA 200401328A EA 200401328 A EA200401328 A EA 200401328A EA 007222 B1 EA007222 B1 EA 007222B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- acid
- formula
- compound
- reaction
- stage
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Данное изобретение относится к способу получения солей гемифлоксацина с кислотой, антибиотического средства хинолоновой группы, обладающего высокой антимикробной активностью. Способ по данному изобретению может обеспечивать такие преимущества, как простота процесса, улучшение производительности процесса и улучшение выхода, и тому подобное путем сокращения общепринятого трехстадийного процесса до двухстадийного процесса.
Description
Данное изобретение относится к новому способу получения солей хинолонкарбоновой кислоты, то есть 7-(3-аминометил-4-метоксииминопирролидин-1 -ил)-1 -циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8 нафтиридин-3-карбоновой кислоты (далее называемой гемифлоксацином), обладающих высокой антимикробной активностью и представляемых следующей формулой 1
где
Ме представляет метил;
НА является органической кислотой или неорганической кислотой.
Указанный гемифлоксацин и его соли являются соединениями, описанными в корейском патенте № 131999, принадлежащем авторам данного изобретения (корейская патентная заявка № 94-13604, иностранных патентах, соответствующих этому патенту: ЕР 688722 А1, 1Ρ патенте № 41050/1996, российском патенте № 2120940, канадском патенте № 2151890, китайском патенте № 1114959 и патентах США №№ 5962468, 5869670, 5840916, 5776944, 5698570 и 5633262). Эти соединения обладают высокой антимикробной активностью и, более того, могут эффективно использоваться в качестве средств для лечения людей и животных, инфицированных бактериями.
Указанные кислотные соли гемифлоксацина получены трехстадийным реакционным процессом, то есть посредством реакции сочетания, образования соли и перекристаллизацией, как представлено следующей схемой реакций 1:
Схема реакций 1
где
Ме представляет метил;
К представляет С1, Р, Вг, I, метансульфонил или паратолуолсульфонил;
НХ представляет соляную кислоту, гидробромистую кислоту, гидройодистую кислоту, трифторук сусную кислоту;
метансульфоновую кислоту, паратолуолсульфоновую кислоту или серную кислоту;
НА представляет органическую кислоту или неорганическую кислоту.
Как показано на представленной выше схеме реакций 1, соединение (1) получают трехстадийным реакционным процессом, то есть реакцией сочетания, образования соли и перекристаллизации. Причиной осуществления трехстадийного реакционного процесса является то, что в реакции, в результате протекания побочной реакции, образуется в качестве примеси соединение (8) в количестве примерно 6-12%, и соединение (8) остается в соединении (6) в количестве от примерно 0,3 до 1,0%. Для удаления получающейся при реакции сочетания примеси в пределах 0,1% или менее, нужно осуществлять вторую стадию, то есть процесс образования соли. И, наконец, органический растворитель, использованный в процессе образования соли, нужно удалить со стадии перекристаллизации.
По трехстадийному способу получали кислотную соль гемифлоксацина (1) в виде сырого лекарственного средства, имеющего высокую чистоту с общим выходом примерно 65%. Так как получающуюся в результате реакции сочетания представленного выше способа примесь (8) трудно удалить, необходимо осуществлять стадии образования соли и перекристаллизации для удаления примеси.
- 1 007222
Были проведены интенсивные исследования с целью сокращения стадии вышеуказанного трехстадийного способа до двухстадийного способа. В результате, было обнаружено, что двухстадийный способ получения, представленный ниже, имеет ряд преимуществ, таких как простота процесса получения, улучшение производительности и повышение выхода. Поэтому осуществлено данное изобретение.
Данное изобретение представляет способ получения солей гемифлоксацина с кислотами, представляемых формулой 1, который включает следующие стадии:
a) добавление соединения формулы 5 к нафтиридинкарбоновой кислоте формулы 2 и 3аминометил-4-метоксииминопирролидиновой соли формулы 3 в воде, органическом растворителе или смешанном растворителе в присутствии органического основания для осуществления реакции сочетания, и
b) добавление кислоты формулы НА к полученному соединению формулы 4 в воде, органическом растворителе или смешанном растворителе для осуществления реакций удаления защиты и образования соли в одно и то же время
- 2 007222
где
К представляет С1, Г, Вг, I, метансульфонил или паратолуолсульфонил;
Ме представляет метил;
НХ представляет соляную кислоту, гидробромистую кислоту, гидройодистую кислоту, трифторуксусную кислоту;
метансульфоновую кислоту, паратолуолсульфоновую кислоту или серную кислоту;
К1 и К2, каждый независимо от другого, представляют водород, линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-Сбалкильную группу, насыщенную или ненасыщенную С3-С6- циклоалкильную группу или ароматическую группу, которая является незамещенной или замещенной С1-С6 алкилом, С1-С6-алкокси, гидроксилом, циано или галогеном, или
К1 и К2, вместе с карбонильной группой, с которой они связаны, образуют кольцо и
НА представляет органическую или неорганическую кислоту.
- 3 007222
Наилучший способ осуществления изобретения
Способ получения по данному изобретению подробно описан следующей схемой реакций 2: Схема реакций 2
где
Ме, К, К1, К2, НХ и НА, имеют значения, представленные выше.
Как показано на представленной выше схеме реакций 2, чтобы сократить стадии образования соли и перекристаллизации до одной стадии путем предотвращения образования примеси (8), соединение (5), имеющее карбонильную группу, может быть добавлено к соединению (3) в реакции сочетания, для защиты первичной аминогруппы в соединении (3) с помощью соединения (5). Благодаря этой защите может быть в значительной степени предотвращена продукция побочного продукта (8) в количестве 0,1% или менее. Полученное в результате соединение (4), которое получают в соответствии с вышеуказанным способом с выходом примерно 90% или более, обрабатывают кислотой формулы НА для удаления защиты и образования соли в одну стадию. Посредством представленной выше методики, исключая стадию реакции перекристаллизации, получают соль гемифлоксацина с кислотой - соединение (1) с выходом 90% или более, при этом стадии процесса получения упрощаются. За счет упрощения способа получения могут быть получены следующие преимущества: снижение времени производства, улучшение производительности и повышение выхода.
Способ по данному изобретению объяснен подробно в виде примера ниже.
Во-первых, способ синтеза соединения (4) (стадия а) состоит из растворения соединения (3), соединения (5) и органического основания, например, триэтиламина в реакционном растворителе, например, смешанном растворителе ацетонитрил с водой, и добавления туда соединения (2), а затем взаимодействия полученной смеси. Условия данной реакции являются следующими.
1) В качестве реакционного растворителя можно использовать воду, органический растворитель, такой как ацетонитрил, тетрагидрофуран (ТГФ), метанол и этанол, или смешанный растворитель из органического растворителя с водой. Для увеличения чистоты и выхода, предпочтительно использовать смешанный растворитель из ацетонитрила с водой.
2) В качестве соединения (5) можно использовать кетоновое или альдегидное соединение, такое как формальдегид, ацетон, бензальдегид, 1-бутилальдегид и тому подобное. Для увеличения чистоты и выхода, предпочтительно использовать бензальдегидное производное, такое как бензальдегид, 2гидроксибензальдегид, 2-хлорбензальдегид и тому подобное. В частности, более предпочтителен бензальдегид, позволяющий снизить стоимость процесса и стабильность. Предпочтительно, когда бензальдегид используют в молярном количестве, равном молярному количеству соединения (2) или большем.
3) Реакционная температура при этом может находиться в широком интервале от 0 до 80°С. Однако наиболее предпочтительная температура находится в интервале 20-30° С с точки зрения скорости реакции, выхода и чистоты.
4) В качестве органического основания можно использовать триэтиламин, триметиламин, диизопропилэтиламин, ДБУ (1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен), ДБН (1,5-диазабицикло[4,3,0]-нон-5-он), а также ряд других оснований. С точки зрения стоимости и выхода наиболее подходящим основанием является триэтиламин. Используемое количество его составляет 3 молярных количества или более по отношению к соединению (2).
Вышеприведенным реакционным процессом с высоким выходом (более 90%), может быть получено соединение (4), имеющее высокую чистоту.
Во-вторых, способ (стадия Ь) получения соединения (1) из соединения (4) включает растворение соединения (4) в реакционном растворителе, например смешанном растворителе, таком как изопропанол с водой, нагревание полученной смеси, добавление кислоты формулы НА, например метансульфоновой кислоты, для одновременного снятия защиты и образования соли, и последующее охлаждение реакционного продукта с получением соединения (1), минуя стадию перекристаллизации. Данную реакцию осуществляют в следующих условиях:
- 4 007222
1) В качестве растворителя в реакции можно использовать воду, спирт, такой как изопропанол, ТГФ, метанол, этанол, бутанол и тому подобное, или смешанный растворитель - смесь спирта с водой. Для увеличения чистоты и выхода целевого продукта предпочтительно использовать смешанный растворитель, представляющий смесь изопропанола с водой.
2) В качестве кислоты можно использовать ряд кислот, представляющих НА, такие как соляная кислота, метансульфоновая кислота, серная кислота, фосфорная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, виннокаменная кислота, пергидрохлорная кислота, пикриновая кислота, (+)-камфорсульфоновая кислота и тому подобное. В частности, наиболее подходящей является метансульфоновая кислота. Для увеличения чистоты и выхода целевого продукта предпочтительно использовать молярное количество кислоты, равное молярному количеству соединения (4), до примерно + 20% или около этого от равного молярного количества.
3) Температура реакции может использоваться в широком интервале от 0 до 100° С. Однако для увеличения скорости реакции по конечному соединению (1), выхода и чистоты целевого продукта предпочтительной температурой являются температура реакции 40-50°С при добавлении кислоты и температура реакции 0~20°С после добавления кислоты.
Посредством осуществления вышеприведенного реакционного процесса может быть получено соединение (4), имеющее высокую чистоту, с высоким выходом (более 90%).
Как описано выше, новый двухстадийный способ синтеза позволяет достигнуть улучшенный эффект, а именно упростить способ получения, повысить выход (с примерно 65% до по меньшей мере 80%), улучшить производительность процесса, снизить стоимость производства и тому подобное за счет сокращения стадий общепринятого способа синтеза (с трех до двух стадий). В частности, преимуществом данного способа является то, что способ может быть применен к антибиотикам хинолоновой группы, имеющим строение, сходное со строением гемифлоксацина.
Поэтому данное изобретение является усовершенствованным способом получения.
Данное изобретение подробно раскрыто с помощью следующих примеров, которые не предназначены для ограничения объема данного изобретения.
Примеры
Пример 1. Получение 7-(3-бензилидинаминометил-4-метоксиимино-1-пирролидинил)-1циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.
Ацетонитрил (1900 мл), 3-аминометил-4-метоксиимино-пирролидина диметансульфонат (248,0 г) и воду (100 мл) последовательно вводили в реакционный сосуд и охлаждали до 0-5°С. К реакционной смеси последовательно добавляли бензальдегид (97,6 г) и триэтиламин (229,1 г). После перемешивания смеси в течение 0,5 ч в нее вводили 7-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3карбоновую кислоту (200,0 г). Полученную реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры, перемешивая ее. Затем реакционную смесь перемешивали в течение примерно 3 ч при комнатной температуре. Продукт реакции, который образовался в виде дисперсного раствора при получении соединения, указанного в заголовке, отфильтровывали, промывали водой и ацетонитрилом, а затем сушили с получением 320,3 г соединения, названного в заголовке (Выход: 94,8%).
’Н ЯМР (δ, ΟΌΟί3): 8,66 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 7,98 (д, 1=12,4 Гц, 1Н), 7,60 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 7,37 (ΐ, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,31 (ΐ, 1=7,4 Гц, 2Н), 4,58 (с, 2Н), 4,21~4,15 (м, 2Н), 4,00 (м, 1Н), 3,93 (с, 3Н), 3,83 (м, 1Н), 3,56 (м, 1Н), 3,40 (м, 1Н), 1,21 (м, 2Н), 1,00 (м, 2Н)
Масс (РАБ): 478 (М+Н)
Пример 2. Получение 7-[3-(2-хлорбензилидин)аминометил-4-метоксиимино-1-пирролидинил]-1циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.
- 5 007222
Ацетонитрил (100 мл), диметансульфонат 3-аминометил-4-метоксииминопирролидина (12,5) г, 2хлорбензальдегид (10,0 г) и триэтиламин (12,2 г) последовательно вводили в реакционный сосуд при комнатной температуре. После перемешивания смеси в течение примерно 0,5 ч туда же вводили 7-хлор1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновую кислоту (10,0 г). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение примерно 15 ч при комнатной температуре, охлаждали до 0~5°С и вновь перемешивали в течение примерно 3 ч. Соединение, указанное в заголовке, в виде твердого вещества отфильтровывали, промывали ацетонитрилом и сушили с получением 16,3 г соединения, указанного в заголовке (выход: 90,0%).
1Н ЯМР (δ, СЭС1э) : 8,74 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 7,96 (д, 1=12,4 Гц,1Н), 7,84 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,29 (м, 2Н), 7,16 (м, 1Н), 4,59 (шир.с, 2Н), 4,18 (м, 2Н), 4,02 (м, 1Н), 3,94 (с, 3н), 3,93 (м, 1Н), 3,59 (м, 1Н), 3,42 (м, 1Н), 1,22 (м, 2Н), 1,01 (м, 2Н).
Масс (РАВ): 512 (М+Н)
Пример 3. Получение 7-[3-(2-гидроксибензилидин)аминометил-4-метоксиимино-1-пирролидинил]1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.
он
он
Ацетонитрил (100 мл), диметансульфонат 3-аминометил-4-метоксииминопирролидина (12,5) г, 2гидроксибензальдегид (8,6 г) и триэтиламин (12,2 г) последовательно вводили в реакционный сосуд при комнатной температуре. После перемешивания смеси в течение примерно 0,5 ч туда же вводили 7-хлор1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновую кислоту (10,0 г). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение примерно 15 ч при комнатной температуре, охлаждали до 0-5°С и вновь перемешивали в течение примерно 3 ч. Соединение, указанное в заголовке, в виде твердого вещества отфильтровывали, промывали ацетонитрилом и сушили с получением 16,0 г соединения, указанного в заголовке (выход: 91,8%).
3,60 (м, 1Н), 3,40 (м, 1Н), 1,29-1,21 (м, 2Н), 1,07-1,0 (м, 2Н).
Масс (РАВ): 494 (М+Н)
Пример 4.
Получение 7-[3-(4-цианобензилидин)аминометил-4-метоксиимино-1-пирролидинил]-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.
ОН
В соответствии с методикой и масштабом, которые описаны в примерах 2 и 3, получали 14,6 г соединения, указанного в заголовке, используя 4-цианобензальдегид (9,3 г) (Выход: 82,2%).
1Н ЯМР (δ СЭС1э): 8,66 (с, 1Н), 8,40 (с,1Н), 7,99 (д, 1=12,4 Гц, 1Н), 7,80 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,67 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 4,59 (м, 2Н), 4,30 (м, 1Н), 4,08 (м, 2Н), 3,92 (с, 3Н), 3,90 (м, 1Н), 3,61 (м, 1Н), 3,45 (м, 1Н),
1,24 (м,2Н), 1,05 (м,2Н).
Масс (РАВ): 503 (М+Н)
Пример 5. Получение 7-[3-(4-метоксибензилидин)аминометил-4-метоксиимино-1-пирролидинил]-1циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.
о о
МеО·
ОН
- 6 007222
В соответствии с методикой и масштабом, которые описаны в примерах 2 и 3, получали 14,4 г соединения, указанного в заголовке, используя 4-метоксибензальдегид (9,6 г) (Выход: 80,2%).
1Н ЯМР (δ, СЭС1з): 8,66 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,96 (д, 1=12,4 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,79 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 4,59 (м, 2Н), 4,16 (шир.с, 2н), 3,93 (с, 3н), 3,92 (м, 1Н), 3,83 (м, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 3,56 (м,
1Н), 3,38 (м, 1Н), 1,22 (м, 2Н), 1,00 (м, 2Н).
Масс (ГАВ): 508 (м+Н)
Пример 6.
Получение 7-[3-(1-нафтиридин)аминометил-4-метоксиимино-1-пирролидинил]-1-циклопропил-6фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.
он
Ацетонитрил (100 мл), диметансульфонат 3-аминометил-4-метоксииминопирролидина (12,5 г) и 1нафтальдегид (11,1 г) последовательно вводили в реакционный сосуд при комнатной температуре и охлаждали до 0-5°С. К реакционной смеси по каплям добавляли триэтиламин (12,2 г). После перемешивания смеси в течение примерно 0,5 ч реакционную смесь разбавляли добавлением этанола (30 мл). В реакционную смесь вводили 7-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3карбоновую кислоту (10,0 г). После медленного повышения температуры реакционной смеси до комнатной температуры реакционную смесь перемешивали в течение примерно 15 ч. Соединение, указанное в заголовке, в виде твердого вещества отфильтровывали, промывали водой и этанолом и сушили с получением 15,7 г соединения, указанного в заголовке (Выход: 84,4%).
Н ЯМР (δ, СЭС13.): 8,86 (м, 2Н), 8,55 (с, 1Н), 7,82 (м, 3Н), 7,73 (м, 1Н), 7,40 (м, 3Н), 4,60 (м, 2Н),
Пример 7. Получение соли метансульфоновой кислоты с 7-(аминометил-4-метоксиимино-1пирролидинил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислотой.
ОН нн2
Воду (60 мл), соединение (30,0 г), синтезированное в примере 1, и изопропанол (210 мл) последовательно вводили в реакционный сосуд и нагревали до 40-45°С. В реакционную смесь по каплям добавляли метансульфоновую кислоту (6,22 г). После перемешивания реакционной смеси в течение примерно 0,5 ч при температуре 40-45°С ее охлаждали до 27-35°С. К реакционной смеси добавляли соединение (1) (0,03 г). Реакционную смесь медленно охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение примерно 17 ч с выпадением в осадок указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Реакционную смесь в виде дисперсного раствора охлаждали до -1-1°С, перемешивали в течение 3 ч, фильтровали, промывали изопропанолом, сушили и адсорбировали с получением 29,0 соединения, указанного в заголовке (выход: 95,1%).
1Н ЯМР (δ, СЭС1э): 8,59 (с, 1Н), 8,06 (д, 1=12,4 Гц, 1Н), 4,58 (шир.с, 2Н), 4,37 (м, 1Н), 3,90 (с, 3Н),
3,83 (шир.с, 1Н), 3,71 (м, 1Н), 3,40 (м, 1Н), 3,24-3,10 (м, 2Н), 2,32 (с, 3Н), 1,20-1,05 (м, 2Н), 1,03-1,02 (м,
2Н).
Масс (ГАВ): 486 (М+Н)
Пример 8. Получение соли метансульфоновой кислоты с 7-(аминометил-4-метоксиимино-1пирролидинил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислотой.
он
ΝΗ,
- 7 007222
Получали соединение, указанное в заголовке, с выходом, равным 91,7% в соответствии с методикой, которая описана в примере 7, за исключением того, что использовали ТГФ (240 мл) вместо изопропанола (210 мл), а метансульфоновую кислоту использовали в количестве 6,04 г вместо 6,22 г.
Новый двухстадийный способ получения в соответствии с данным изобретением позволяет упростить способ получения, повысить выход, улучшить производительность процесса, снизить стоимость производства и тому подобное, за счет сокращения общепринятого трехстадийного способа синтеза до двухстадийного способа.
Claims (11)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ получения солей гемифлоксацина с кислотами, представляемых формулой 1, который включает стадии:a) осуществление реакции сочетания путем добавления соединения формулы 5 к нафтиридинкарбоновой кислоте формулы 2 и 3-аминометил-4-метоксииминопирролидиновой соли формулы 3 в воде, органическом растворителе или их смеси в присутствии органического основания иb) одновременное удаление защиты и образование соли посредством добавления кислоты формулы НА к полученному соединению формулы 4 в воде, органическом растворителе или их смеси где К представляет С1, Е, Вг, I, метансульфонил или паратолуолсульфонил; Ме представляет метил;- 8 007222НХ представляет соляную кислоту, гидробромистую кислоту, гидройодистую кислоту, трифторуксусную кислоту, метансульфоновую кислоту, паратолуолсульфоновую кислоту или серную кислоту;К1 и К2, каждый независимо, представляет водород, линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-С6алкильную группу, насыщенную или ненасыщенную С3-С6циклоалкильную группу или ароматическую группу, которая является незамещенной или замещенной С1-С6алкилом, С1С6алкокси, гидроксилом, циано или галогеном, илиК1 и К2 вместе с карбонильной группой, с которой они связаны, образуют кольцо иНА представляет органическую кислоту или неорганическую кислоту.
- 2. Способ по п.1, в котором стадию а), стадию Ь) или как стадию а), так и стадию Ь) осуществляют в смешанном растворителе, представляющем смесь органического растворителя с водой.
- 3. Способ по п.1, в котором соединение формулы 5 выбрано из группы, состоящей из бензальдегида, 2-хлорбензальдегида, 2-гидроксибензальдегида, 4-метоксибензальдегида и 2-метилбензальдегида.
- 4. Способ по п.2, в котором органический растворитель на стадии а) является ацетонитрилом, а органический растворитель на стадии Ь) является изопропанолом или тетрагидрофураном (ТГФ).
- 5. Способ по п.1, в котором органическое основание выбрано из группы, состоящей из триэтиламина, триметиламина, диизопропилэтиламина, 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ена и 1,5диазабицикло [4,3,0] нон-5-она.
- 6. Способ по п.1, в котором соединение формулы 5 используют в 1-3-кратном количестве по отношению к количеству соединения формулы 2.
- 7. Способ по п.1, в котором органическое основание на стадии а) используют в 3-4-кратном количестве по отношению к количеству соединения формулы 2 и реакцию осуществляют при температуре реакции от 0 до 30° С.
- 8. Способ по п.7, в котором органическим основанием является триэтиламин.
- 9. Способ по п.1, в котором кислоту формулы НА используют в количестве от 80 до 120 моль.% по отношению к количеству соединения формулы 4, причем температура реакционной смеси при добавлении кислоты находится в интервале 40-50°С, а температура после добавления кислоты находится в интервале 0-20°С.
- 10. Способ по любому одному из пп.1-9, в котором кислота формулы НА является метансульфоновой кислотой.
- 11. Промежуточное соединение, представляемое следующей ниже формулой 4, для получения солей гемифлоксацина с кислотой по п.1
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2002-0018847A KR100517638B1 (ko) | 2002-04-08 | 2002-04-08 | 게미플록사신 산염의 새로운 제조방법 |
| PCT/KR2003/000683 WO2003087100A1 (en) | 2002-04-08 | 2003-04-04 | Process for preparing acid salts of gemifloxacin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200401328A1 EA200401328A1 (ru) | 2005-06-30 |
| EA007222B1 true EA007222B1 (ru) | 2006-08-25 |
Family
ID=36241771
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200401328A EA007222B1 (ru) | 2002-04-08 | 2003-04-04 | Способ получения кислотных солей гемифлоксацина |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7361762B2 (ru) |
| EP (1) | EP1497290B1 (ru) |
| JP (1) | JP4315815B2 (ru) |
| KR (1) | KR100517638B1 (ru) |
| CN (1) | CN1291987C (ru) |
| AP (1) | AP1786A (ru) |
| AT (1) | ATE404559T1 (ru) |
| AU (1) | AU2003219581B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0309037B8 (ru) |
| CA (1) | CA2481217C (ru) |
| CO (1) | CO5611198A2 (ru) |
| CY (1) | CY1108469T1 (ru) |
| DE (1) | DE60322872D1 (ru) |
| DK (1) | DK1497290T3 (ru) |
| EA (1) | EA007222B1 (ru) |
| ES (1) | ES2311694T3 (ru) |
| GE (1) | GEP20074025B (ru) |
| HK (1) | HK1074440A1 (ru) |
| HR (1) | HRP20040929B1 (ru) |
| IL (1) | IL164328A (ru) |
| IS (1) | IS2731B (ru) |
| MA (1) | MA26408A1 (ru) |
| MX (1) | MXPA04009777A (ru) |
| NO (1) | NO330042B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ536174A (ru) |
| OA (1) | OA12801A (ru) |
| PL (1) | PL372815A1 (ru) |
| PT (1) | PT1497290E (ru) |
| SI (1) | SI1497290T1 (ru) |
| UA (1) | UA77070C2 (ru) |
| WO (1) | WO2003087100A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200408088B (ru) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1412078B1 (en) * | 2001-08-02 | 2008-10-08 | LG Life Sciences Limited | Processes for the production of amino-protected derivatives of 4-aminomethylene-pyrrolidin-3-one, gemifloxacin or a salt thereof |
| WO2006134431A1 (en) * | 2005-05-03 | 2006-12-21 | Ranbaxy Laboratories Limited | Formate salt of gemifloxacin |
| EP2161270A1 (en) * | 2005-06-15 | 2010-03-10 | Hetero Drugs Limited | Gemifloxacin hydrates |
| BRPI0708606A2 (pt) * | 2006-03-07 | 2011-06-14 | Wockhardt Ltd | prà-fÁrmacos de Ácido benzoquinolizina-2-carboxÍlico |
| WO2008053324A1 (en) * | 2006-10-31 | 2008-05-08 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | An improved process for the preparation of gemifloxacin mesylate |
Family Cites Families (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57134482A (en) | 1981-02-13 | 1982-08-19 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8- naphthyridine-3-carboxylic acid-3/2 hydrate and its preparation |
| IN162769B (ru) | 1984-11-13 | 1988-07-09 | Kyorin Seiyaku Kk | |
| NZ222047A (en) | 1986-10-08 | 1991-01-29 | Bristol Myers Co | Quinoline - or naphthyridine - carboxylic acid anti-bacterial agents |
| JPH01100165A (ja) | 1987-10-13 | 1989-04-18 | Shionogi & Co Ltd | オキシムまたはヒドロキシアミン誘導体系抗菌剤 |
| US4920120A (en) | 1988-01-25 | 1990-04-24 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
| JPH0356479A (ja) | 1989-07-24 | 1991-03-12 | Takeshi Yokota | 水溶性キノロン誘導体のｐ‐トルエンスルホン酸塩 |
| WO1991002526A1 (en) | 1989-08-16 | 1991-03-07 | Pfizer Inc. | Azabicyclo quinolone carboxylic acids |
| US5137892A (en) | 1990-12-12 | 1992-08-11 | Abbott Laboratories | Quinoline, naphthyridine and pyridobenzoxazine derivatives |
| US5276041A (en) | 1991-11-08 | 1994-01-04 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Oxime derivatives |
| JPH0673056A (ja) | 1992-08-26 | 1994-03-15 | Kaken Pharmaceut Co Ltd | キノリンカルボン酸誘導体およびその塩 |
| US5776944A (en) * | 1994-06-16 | 1998-07-07 | Lg Chemical Ltd. | 7-(4-aminomethyl-3-methyloxyiminopyrroplidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-flu oro-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid and the process for the preparation thereof |
| DK0688772T3 (da) * | 1994-06-16 | 1999-11-01 | Lg Chemical Ltd | Quinolincarboxylsyrederivater med 7-(4-aminomethyl-3-oxim)-pyrrolidinsubstituenter og fremgangsmåde til deres fremstilling |
| JP3449658B2 (ja) | 1994-12-21 | 2003-09-22 | 杏林製薬株式会社 | 安定性に優れた８−アルコキシキノロンカルボン酸水和物並びにその製造方法 |
| DK0789697T3 (da) | 1995-06-06 | 1998-10-19 | Pfizer | Krystalform af vandfrit 7-([1alfa, 5alfa, 6alfa,]-6-amino-3-azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-d |
| UA59341C2 (ru) | 1995-08-11 | 2003-09-15 | Пфайзер, Інк. | (1s,2s)-1-(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанолметансульфонат тригидрат |
| UA49880C2 (ru) | 1996-03-29 | 2002-10-15 | Смітклайн Бічам Корпорейшн | Дигидрат эрпоcартана, фармацевтическая композиция, способ получения твердой дозированной формы, способ блокирования рецепторов ангиотензина іі |
| MA24500A1 (fr) * | 1997-03-21 | 1998-10-01 | Lg Life Sciences Ltd | Derive du sel d'acide carboxylique de naphthyridine . |
| KR100286874B1 (ko) * | 1998-03-04 | 2001-04-16 | 성재갑 | 보호된 4-아미노메틸-피롤리딘-3-온의 제조방법 |
| US6127400A (en) | 1998-05-29 | 2000-10-03 | Pharmacia & Upjohn Company | Salts of diamine pyrrolidine |
| GB9820405D0 (en) | 1998-09-18 | 1998-11-11 | Smithkline Beecham Plc | Process |
| PT1223935E (pt) | 1999-06-29 | 2008-04-03 | Lg Life Sciences Ltd | Utilização de compostos de gemifloxacina contra bactérias |
| AU6947900A (en) | 1999-09-01 | 2001-03-26 | Smithkline Beecham Corporation | Methods of use of fluoroquinolone compounds against bacteria |
| GB9920919D0 (en) | 1999-09-03 | 1999-11-10 | Sb Pharmco Inc | Novel compound |
| GB9920917D0 (en) | 1999-09-03 | 1999-11-10 | Sb Pharmco Inc | Novel process |
| AU7709400A (en) | 1999-09-22 | 2001-04-24 | Smithkline Beecham Corporation | Methods of use of fluoroquinolone compounds against bacteria |
| KR20010091379A (ko) | 2000-03-15 | 2001-10-23 | 성재갑 | 7-(4-아미노메틸-3-옥심)피롤리딘 치환체를 갖는 퀴놀린카르복실산 유도체의 신규 제조방법 |
| KR20020018560A (ko) | 2000-09-01 | 2002-03-08 | 성재갑 | 3-아미노메틸-4-ｚ-메톡시이미노피롤리딘의 신규 제조방법 |
-
2002
- 2002-04-08 KR KR10-2002-0018847A patent/KR100517638B1/ko active IP Right Grant
-
2003
- 2003-04-04 MX MXPA04009777A patent/MXPA04009777A/es active IP Right Grant
- 2003-04-04 NZ NZ536174A patent/NZ536174A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-04-04 DE DE60322872T patent/DE60322872D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-04 SI SI200331341T patent/SI1497290T1/sl unknown
- 2003-04-04 AP APAP/P/2004/003148A patent/AP1786A/en active
- 2003-04-04 CN CNB038095483A patent/CN1291987C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-04 AT AT03715805T patent/ATE404559T1/de active
- 2003-04-04 PT PT03715805T patent/PT1497290E/pt unknown
- 2003-04-04 UA UA20041008144A patent/UA77070C2/ru unknown
- 2003-04-04 CA CA2481217A patent/CA2481217C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-04 OA OA1200400271A patent/OA12801A/en unknown
- 2003-04-04 WO PCT/KR2003/000683 patent/WO2003087100A1/en active Application Filing
- 2003-04-04 US US10/510,514 patent/US7361762B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-04 DK DK03715805T patent/DK1497290T3/da active
- 2003-04-04 JP JP2003584056A patent/JP4315815B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-04 PL PL03372815A patent/PL372815A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-04-04 BR BRPI0309037A patent/BRPI0309037B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-04-04 EP EP03715805A patent/EP1497290B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-04 AU AU2003219581A patent/AU2003219581B2/en not_active Ceased
- 2003-04-04 ES ES03715805T patent/ES2311694T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-04 GE GEAP8436A patent/GEP20074025B/en unknown
- 2003-04-04 EA EA200401328A patent/EA007222B1/ru not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-09-30 IS IS7477A patent/IS2731B/is unknown
- 2004-10-05 CO CO04099283A patent/CO5611198A2/es active IP Right Grant
- 2004-10-07 ZA ZA200408088A patent/ZA200408088B/xx unknown
- 2004-10-07 MA MA27894A patent/MA26408A1/fr unknown
- 2004-10-07 HR HRP20040929AA patent/HRP20040929B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2004-10-21 IL IL164328A patent/IL164328A/en unknown
- 2004-10-27 NO NO20044629A patent/NO330042B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-06-29 HK HK05105460.5A patent/HK1074440A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-10-31 CY CY20081101234T patent/CY1108469T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101539561B1 (ko) | 목시플록사신 염산염의 합성방법 | |
| JPH01500834A (ja) | アザインドール及びインドリジン誘導体、その製造方法及び薬剤としてのその用途 | |
| JP3148281B2 (ja) | ラクタム誘導体の製造法 | |
| EA007222B1 (ru) | Способ получения кислотных солей гемифлоксацина | |
| EP1214321B1 (en) | Process for production of naphthyridine-3-carboxylic acid derivatives | |
| AU773698B2 (en) | Intermediates for the production of quinolone carboxylic acid derivatives | |
| CZ2001978A3 (cs) | Způsob výroby derivátu kyseliny naftyridinkarboxylové | |
| HU194879B (en) | Process for producing 1,6-naphtiridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| WO1993025545A1 (en) | Novel quinoline derivatives and processes for preparing the same | |
| KR0153530B1 (ko) | 락탐 유도체의 제조 방법 | |
| WO2023207921A1 (en) | Taxamairin analogs and methods of preparation and use thereof | |
| ITMI951593A1 (it) | Derivati chinolonici non fluorurati e loro impiego come agenti antibatterici | |
| KR0150742B1 (ko) | 신규한 퀴놀린 카르복실산 유도체 및 그의 제조방법 | |
| CA2372051A1 (en) | Imidazo-containing heterocyclic compounds, their compositions and uses | |
| CN118027058A (zh) | 15-pgdh抑制剂 | |
| CN116283764A (zh) | 硝羟喹啉前药及其制备方法和用途 | |
| SK104595A3 (en) | Cyclohexadiene derivatives, method of their production, their use and medicaments containing these matters | |
| EP0544981A2 (en) | Naphthyridone carboxylic acid derivatives and antibacterial compositions containing them | |
| WO1994014813A1 (en) | Novel quinolone derivatives and processes for preparing the same | |
| FR2902792A1 (fr) | Nouveaux derives cinnamates de tetrahydro-7h-pyrano(2,3-c)acridin-7-one, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| KR20030081762A (ko) | 플루오로피롤리딘 치환체를 포함하는 퀴놀린 카르복실산유도체 및 그의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): KG TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AZ BY MD |
|
| PD4A | Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title | ||
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM |