JP4680199B2 - 7−クロロ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸の製造方法 - Google Patents
7−クロロ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸の製造方法 Download PDFInfo
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Description
工程1:3−(2,6−ジクロロ−5−フルオロピリジン−3−イル)−3−オキソプロパン酸エチルエステルをオルトギ酸トリエチル及び無水酢酸と反応させて、2−[(2,6−ジクロロ−5−フルオロピリジン−3−イル)カルボニル]−3−エトキシアクリル酸エチルエステルを得る。
工程2:このように得られた化合物をシクロプロピルアミンと反応させる。
工程3:得られたシクロプロピルエナミンを水素化ナトリウムで環化させてナフチリジンエステルを得る。
しかし、上記工程は工程ごとに中間体を分離しているので、操作が煩雑で、且つ全体収率の損失が発生する。
化合物(5)を製造するための他の方法には、特開2002−155081号に開示されている。この方法では上記特開平3−74231号に開示された方法を改善して同一溶媒で中間体を分離することなく、上記工程1〜3を遂行している。この発明の内容を下記3つの工程で詳細に説明する。
工程2:このように得られた残渣を冷却してトルエンに溶かした。この溶液にシクロプロピルアミンを滴下してエナミン化合物を得る。
工程3:最後に、エナミン化合物溶液にテトラブチルアンモニウムブロミドの触媒量を加えた後、水酸化ナトリウム水溶液を加えて環化させる。析出されたナフチリジン3−カルボン酸エステルを濾過、洗浄、及び乾燥した後、加水分解して全収率約85%の化合物(5)を得る。
工程1の反応は、多くの文献が知られており、一般的方法(WO89/06649、EP 0160578 A1)として幅広く使われている。しかし、この工程は産業的側面ではいくつかの問題を抱えている。第1に、反応終了後、減圧蒸留を通してオルトギ酸トリエチルを完全に除去しなければならない。この方法は長い時間がかかる。第2に、オルトギ酸トリエチルを完全に除去されなければ、残りのオルトギ酸トリエチルが次工程に投入されたシクロプロピルアミンと反応して副産物を生成するので、精製が難しい。
以下、本発明をさらに詳細に説明する。
工程a)
で反応を行うことが最も好ましい。
工程a)の反応を通して生成された式(2)の化合物で表されるエナミン構造はE/Z形態で存在でき、本発明は両形態を含む。
この工程で使われる第4級アンモニウム塩(R4NX)でRは、炭素数1〜18個の直鎖または分枝状アルキル、またはベンジルなどで示し;4個のRは同一または異なり;及びXはハロゲン、HSO4 −または水酸基を示し、ここでハロゲンは塩素、臭素、ヨウ素などである。本発明に係る工程c)で、第4級アンモニウム塩としては、通常、ベンジルトリアルキルアンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩、または商品名“Aliquat 336”または“Adogen 464”などが挙げられる。好ましくはベンジルトリエチルアンモニウムクロリド;またはブロミド、またはヨージド、またはテトラエチルアンモニウムクロリド、またはブロミド、またはヨージド、またはテトラブチルアンモニウムクロリド、またはブロミドまたはヨージドが使用される。より好ましくはテトラブチルアンモニウムブロミドが使用される。しかし、便宜目的については、上記言及された種類の第4級アンモニウム塩のうちどれでも使用することができる。第4級アンモニウム塩はその自体で使用するか、水溶液状態で使用することができ、使用量は式(1)の化合物に対して0.001〜1モル当量、好ましくは0.01〜0.1モル当量、より好ましくは0.03〜0.05モル当量である。
7−クロロ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸の製造[テトラブチルアンモニウムヒドロキシドの使用]
3−(2,6−ジクロロ−5−フルオロピリジン−3−イル)−3−オキソ−プロパン酸エチルエステル(化合物(1):10.0g、35.7mmol)とトルエン(60mL)を混合して常温でジメチルホルムアミドジメチルアセタール(4.68g、39.3mmol)と酢酸(0.53g、8.9mmol)を加えた。混合物を常温で30分間攪拌した。3−(2,6−ジクロロ−5−フルオロピリジン−3−イル)−3−オキソ−プロパン酸エチルエステル化合物(1)が完全に消滅(HPLCにより確認)した後、シクロプロピルアミン(2.24g、39.3mmol)を加え、混合物を30分間攪拌した。化合物(2)が完全に消滅(HPLCにより確認)した後、10% クエン酸水溶液で反応液を洗浄した。層分離後、分離された有機層を蒸留水で洗浄し、溶液にテトラブチルアンモニウムヒドロキシド 25% 水溶液(40g、39.3mmol)を加えた。生成溶液を1時間攪拌した。化合物(3)が完全に消滅(HPLCにより確認)した後、反応液に濃塩酸(14.7mL、146mmol)を加え、混合物を10時間、加熱還流した。反応液を冷却し、濾過し、イソプロパノール、蒸留水、及びイソプロパノールで順に洗浄し、乾燥して白色結晶の表題化合物(5)を9.4g得た。
トータル収率:93.1%
HPLC純度:98.6%
7−クロロ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸の製造[テトラブチルアンモニウムヒドロキシドと水酸化ナトリウムの使用]
3−(2,6−ジクロロ−5−フルオロピリジン−3−イル)−3−オキソ−プロパン酸エチルエステル(化合物(1):10.0g、35.7mmol)とトルエン(70mL)を混合して実施例1と同じ方法によって化合物(3)を製造した。化合物(3)の分離されたトルエン液に蒸留水(10mL)を添加した後、40% テトラブチルアンモニウムヒドロキシド水溶液(2.32g、3.57mmol)と10N 水酸化ナトリウム(3.93mL、39.3mmol)を加えて反応液を環化させた。1時間30分後、反応液に濃塩酸(16.7mL)を加え、混合物を8時間、加熱還流して加水分解した。反応液を冷却し、生成固体を濾過し、実施例1と同じ方法で洗浄し、乾燥して表題化合物(5)を白色結晶として9.3g得た。
トータル収率:92.1%
HPLC純度:99.9%
7−クロロ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸の製造
3−(2,6−ジクロロ−5−フルオロピリジン−3−イル)−3−オキソ−プロパン酸エチルエステル(化合物(1):85.0kg、303mol)とトルエン(808kg)を混合し、ここにMe2NCH(OMe)2(40.8kg)及び酢酸(4.56kg)を加えた。混合物を常温で50分間攪拌した。反応液にシクロプロピルアミン(22.53kg)を加え、混合物を25〜35℃で50分間攪拌した。反応液を10% クエン酸水溶液で洗浄した後、水洗した。層分離後、水層を捨て、分離された有機層にテトラブチルアンモニウムブロミド(4.88kg)と25% 水酸化ナトリウム水溶液(53kg)を加えた。反応液を2時間、攪拌した。35% 塩酸水溶液(142kg)を加え、反応液を加熱還流した。約8時間後、反応液を冷却し、水(約50kg)を加えた後、水層を分離して除去した。反応液を水で洗浄し、分離された有機層に存在する固体化合物を濾過し、イソプロパノール、水、及びイソプロパノールの順で洗浄した。得られた固体を真空乾燥して表題化合物を77kgの白色結晶として得た。
トータル収率:90%
HPLC純度:99.9%
Claims (9)
- 中間体を分離することなく、単一溶媒系を用いてワンポット操作により下記のa)〜d)工程を行うことを特徴とする、1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸誘導体の製造方法:
第1工程a)下記式(1)の化合物を、
第3工程c)第4級アンモニウム塩及び任意に塩基を工程b)の反応混合物に加えて、上記式(3)の化合物を環化反応させ、下記式(4)の1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸エステルを得る工程;
第4工程d)上記式(4)の化合物を酸の存在下に加水分解させて下記式(5)の1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸誘導体を得る工程。
- Rがメチルである請求項1に記載の方法。
- 溶媒がトルエンである請求項1に記載の方法。
- 式、Me2NCH(OR)2のジメチルホルムアミドジアルキルアセタールを式(1)の化合物に対して1.05〜1.15モル当量で使用する請求項1に記載の方法。
- 工程a)で、酸触媒として酢酸を式(1)の化合物に対して0.2〜0.3モル当量使用する請求項1に記載の方法。
- 式YNH2のアミンを式(1)の化合物に対して1.1〜1.2モル当量使用する請求項1に記載の方法。
- 工程b)後の反応液をクエン酸水溶液で洗浄する請求項1に記載の方法。
- 工程c)の反応で、塩基としてテトラブチルアンモニウムヒドロキシド水溶液を使用する請求項1に記載の方法。
- 工程d)で、濃塩酸水溶液を使用して還流下に加熱する請求項1に記載の方法。
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