CN1863802A - 7－氯－1－环丙基－6－氟－4－氧代－1,4－二氢－1,8－二氮杂萘－3－羧酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
从3－(2，6－二氯－5－氟吡啶－3－基)－3－氧代－丙酸乙酯(1)开始，本发明使用单一溶剂以单罐法四步制备高纯度的7－氯－1－环丙基－6－氟－4－氧代－1，4－二氢－1，8－二氮杂萘－3－羧酸(5)。
Description
技术领域
本发明涉及7-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-1，8-二氮杂萘-3-羧酸的一种新型制备方法。从3-(2，6-二氯-5-氟吡啶-3-基)-3-氧代-丙酸乙酯(1)开始，本发明采用流程1所示的单罐法以单一溶剂制备高纯度的7-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-1，8-二氮杂萘-3-羧酸(5)。
反应流程1
其中，
Y表示有1～5个碳原子的直链、支化或环状的烷基，其未被卤素取代或被卤素取代；或代表未被卤素取代或被卤素取代的苯基。
背景技术
有效地制备上述反应流程1所示的化合物(5)对于经济地生产治疗微生物感染的基于氟喹诺酮的抗生素很关键。在日本未决公开Hei3-74231中已知的制备化合物(5)的现有方法有以下三个步骤：
步骤1：3-(2，6-二氯-5-氟吡啶-3-基)-3-氧代丙酸乙酯与原甲酸三乙酯和乙酸酐反应，制备2-[(2，6-二氯-5-氟吡啶-3-基)羰基]-3-乙氧基丙烯酸乙酯；
步骤2：如此获得的化合物与环丙胺反应；和
步骤3：将得到的环丙基烯胺在氢化钠存在的条件下环化以制备二氮杂萘酯。
但是，在该方法中，在每一步中中间体都需要分离，因此整个操作工艺比较复杂并且产量低。
日本未决公开2002-155081中描述了制备化合物(5)的另一种方法。该方法改进了上述在日本未决公开Hei 3-74231中描述的方法，其在同样的溶剂中进行上述步骤1-3，而不需要任何中间体分离过程。该发明可以通过以下三个步骤更详细地说明：
步骤1：化合物(1)与原甲酸三乙酯在乙酸酐存在的条件下通过加热进行反应，同时去除副产物乙醇和乙酸。反应完成后，在减压下完全蒸馏去除残留的原甲酸三乙酯，以防止在下一步中产生副产物。
步骤2：将如此得到的残余物冷却并溶解在甲苯中。将环丙胺滴加到该溶液中，制备烯胺化合物。
步骤3：最后，将催化数量的溴化四丁基铵加入该烯胺化合物的溶液中，再加入氢氧化钠水溶液，进行环化。将结晶的二氮杂萘3-羧酸酯过滤、清洗、干燥，然后水解产生化合物(5)，总收率约为85％。
该方法具有不用分离中间体而制备二氮杂萘酯的优点，但有以下一些缺点。
步骤1中的反应在许多参考文献中已有叙述，是一种广泛使用的常规方法(参见WO 89/06649，EP 0 160 578 A1)。然而，这一步骤在工业应用上有两个问题。首先，反应完成后，应该通过减压蒸馏将原甲酸三乙酯完全去除。这一过程耗时较长。其次，如果没有完全去除原甲酸三乙酯，残留的原甲酸三乙酯会与下一步骤加入的环丙胺反应形成难以去除的副产物。
发明公开
本发明者进行了大量的研究以解决上述日本未决公开2002-155081中的问题。结果，我们发现本发明的目标化合物，1，8-二氮杂萘-3-羧酸的衍生物可以在短的循环时间内以高收率和纯度进行制备，不必进行任何复杂的操作，只需在第一个步骤中简单地使用二甲基甲酰胺二烷基缩醛来代替原甲酸三乙酯。因此，可以用单罐法使用同一溶剂制备中间体(2)、(3)和(4)而不用任何中间体分离过程。
下面对本发明进行更为详细的描述。
实施本发明的最佳模式
本发明涉及以单罐操作为特征使用单一溶剂制备下式(5)所示的1，8-二氮杂萘-3-羧酸衍生物的方法，该方法不用任何中间体的分离。
a)第一步骤，下式(1)的化合物
与分子式为Me2NCH(OR)2(其中R代表具有1～9个碳原子的直链、支化或环状的烷基，或苯甲基)的二甲基甲酰胺二烷基缩醛在酸催化剂存在的条件下在溶剂中反应，制备下式(2)所示的化合物，
b)第二步骤，产生的下式(2)的化合物
与分子式为YNH2的胺反应，制备下式(3)的化合物，
其中，Y表示含有1～5个碳原子的直链、支化或环状的烷基，其被卤素取代或未取代，或者被卤素取代或未取代的苯基。
c)第三步骤，生成的下式(3)的化合物，
其中，Y的定义同上，
在季铵盐和碱存在的情况下环化，制备下式(4)所示的1，8-二氮杂萘-3-羧酸酯，
其中，Y的定义同上，和
d)第四步骤，生成的下式(4)的化合物，
其中，Y的定义同上，
在酸存在的情况下水解，制备下式(5)所示的1，8-二氮杂萘-3-羧酸的衍生物，
其中，Y的定义同上。
以上的每一个步骤在下文中都有更详细的说明。
工艺a)
首先，工艺a)～d)中使用的溶剂是卤代烷烃或芳香烃溶剂。卤代烷烃溶剂的实例是二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等。芳香烃溶剂的实例是苯、氯苯、1，2-二氯苯、甲苯和二甲苯等，其中优选1，2-二氯苯或甲苯。溶剂的使用量是化合物(1)的量的3～15倍(v/w)，优选4～10倍(v/w)，更优选6倍(v/w)。
作为反应物的二甲基甲酰胺二烷基缩醛[Me2NCH(OR)2]中，R的具体实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、新戊基、苯甲基，环己基等，优选甲基、乙基、异丙基等，更优选甲基。对于每摩尔化合物(1)，二甲基甲酰胺二烷基缩醛的使用量是1～3摩尔当量，优选1～1.5摩尔当量，更优选1.05～1.15摩尔当量。
酸催化剂的实例是有机羧酸，例如乙酸、丙酸和丁酸等，优选乙酸。其中，对于每摩尔化合物(1)，乙酸的使用量是0.05～0.6摩尔当量，优选0.1～0.4摩尔当量，更优选0.2～0.3摩尔当量。
在工艺a)中，因为混合的顺序并不会影响反应，所以化合物(1)、二甲基甲酰胺二烷基缩醛、酸催化剂与溶剂可以以任何顺序混合，以使工艺简便。反应的温度为0～50℃，优选10℃～40℃，更优选20℃～30℃。
更具体地，根据本发明的工艺a)的最优选实施方式是，在20℃～30℃时，在6倍(v/w)于化合物(1)的甲苯中，将化合物(1)与1.05～1.15摩尔当量的二甲基甲酰胺二甲基缩醛和0.2～0.3摩尔当量的乙酸反应。
工艺a)形成的化合物(2)中的烯胺结构可能以E/Z形式的混合物出现，本发明包括了这两种形式。
工艺b)
将分子式为YNH2的胺加入到根据工艺a)制备的化合物(2)的粗制反应混合物中。在此，Y的具体实例是那些取代或未取代的烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等。其中，有1～4个碳的直链或支化的烷基优选的，甲基、乙基和丙基是更优选的。在卤素取代的烷基基团的情况下，氟、氯、溴、碘等可以作为卤素部分而合并入，其中，氟和氯是优选的。卤素取代的烷基基团的具体实例是氯甲基、2-氯乙基、氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基等，其中优选的是氟甲基和2-氟乙基。环烷基的实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。这些环烷基可以被诸如氟、氯、溴和碘的卤素在任何位置取代，优选的是氯和氟。环烷基的优选实例是2-氟环丙基、2，2-二氟环丙基、2-氯-2-氟环丙基等，环烷基的更优选的实例是环丙基或2-氯-2-氟环丙基等。此外，被卤素取代或未取代的苯基的具体实例是苯基和2，4-二氟苯基，优选2，4-二氟苯基。本发明中，环丙基是最优选的。
在使用上述胺制备式(3)所示的化合物时，对于每摩尔的化合物(1)，分子式为YNH2的胺的使用量是0.9～2摩尔当量，优选1.0～1.5摩尔当量，更优选1.1～1.3摩尔当量，最优选1.1～1.2摩尔当量。在这一反应中，为了方便搅拌混合，可以在全部步骤中向反应溶液中都加入同一溶剂，溶剂的量是化合物(1)的0～5倍(v/w)，但考虑到反应速率和反应容积，最有利的是不加溶剂。在此，反应温度为0～50℃，优选10℃～40℃，更优选20℃～30℃。
在上述反应中得到的含有式(3)的化合物的溶液包含作为副产物而形成的醇、残留的未反应的YNH2和从式(2)的化合物中释放出的二甲胺。因此，最好去除这些副产物和未反应的物质。在那样的情况下，使用稀释的酸水溶液清洗，从而以其盐形式去除胺衍生物，使其进入水层。其中使用的酸水溶液可以用无机酸制备，如稀释的硫酸、稀释的盐酸、稀释的磷酸或硫酸氢钾等；或者采用有机酸，如酒石酸，柠檬酸等。清洗过程中的pH为1～6，优选2～5，更优选3～4。作为清洗用的酸，有机酸如酒石酸和柠檬酸等是更优选的。其中，柠檬酸是最优选的。在使用柠檬酸的时候，优选的水溶液的浓度是3～30％，更优选5～20％，和更加优选10～15％。清洗的温度为10℃～50℃，优选25℃～45℃，更优选30℃～40℃。清洗的频率可以是一次或几次，但如果选择了合适浓度的柠檬酸并在合适的温度下，则只要清洗一次就足够了。在层分离后，如果必要的话可以采用中性水再清洗分离的有机层一次。
工艺c)
工艺b)中获得的处于分离的有机层中的粗制化合物(3)在季铵盐和碱存在的情况下环化，制备式(4)的化合物。
本工艺中使用的季铵盐(R4NX)之中的R表示具有1～18个碳原子的直链或支化的烷基，或者苯甲基等；4个R可能相同或不同；和X表示卤素、HSO4 -或羟基，其中卤素是氯、溴、碘等。本发明的工艺c)中的季铵盐通常为苯甲基三烷基铵盐、四甲基铵盐、四乙基铵盐、四丁基铵盐，或商品名是“Aliquat 336”、“Adogen 464”的产品等。优选的是氯化苯甲基三乙基铵、溴化苯甲基三乙基铵、碘化苯甲基三乙基铵；或氯化四乙基铵、溴化四乙基铵、碘化四乙基铵；或氯化四丁基铵、溴化四丁基铵、碘化四丁基铵。更优选的是溴化四丁基铵。可是，为了方便起见，以上提到的任何类型的季铵盐都可以使用。季铵盐的使用形式可以是固体或水溶液，对于每摩尔化合物(1)，其使用量是0.001～1摩尔当量，优选0.01～0.1摩尔当量，更优选0.03～0.05摩尔当量。
如果，此处使用的季铵盐(R4NX)中的X是卤素或HSO4 -，就必须使用碱；而当X是羟基时，季铵盐本身作为碱起作用，因此使用额外的碱是可选的。可用的碱是氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化季铵的水溶液等；优选的是氢氧化钠或氢氧化钾。其中，氢氧化钠是最优选的。本工艺中，对于每摩尔的化合物(1)，碱的使用量是0.9～1.5摩尔当量，优选1.0～1.3摩尔当量，更优选1.1～1.2摩尔当量。
另一方面，可以用氢氧化季铵的水溶液替代季铵盐和碱的混合物，这种情况下，对于每摩尔化合物(1)，氢氧化季铵的水溶液的使用量为0.9～1.5摩尔当量，优选1.0～1.3摩尔当量，更优选1.05～1.15摩尔当量。反应温度为10～60℃，优选20～50℃，更优选25～35℃。总之，中间体(3)环化到(4)是在环境温度下短时间内完成的，与已知的技术相比，产率和纯度更高。
工艺d)
将酸的水溶液加入到工艺c)中制备的含有化合物(4)的反应混合物中，加热混合物使酯基团水解，形成的晶体过滤后生成化合物(5)。
用于水解的酸是盐酸或硫酸，优选的是浓缩的盐酸。对于每摩尔的化合物(1)，酸的使用量是1.5～9摩尔当量，优选3～6摩尔当量，更优选4～5摩尔当量。特别地，在使用盐酸时，可以使用10～35％的盐酸水溶液。优选使用35％的盐酸水溶液。
该反应可在介于室温和120℃之间的温度下进行，优选60℃～120℃，更优选110℃～120℃。反应完成后，将反应溶液冷却，过滤得到的固体，采用水和有机溶剂进行清洗，得到的滤饼干燥后即获得高纯度的化合物(5)。四个步骤的总收率通常是90％或更高。
如上面的描述所阐述的，本发明有以下优点：全部步骤都以单罐方式完成，而不用分离每个步骤中形成的中间体，和不用进行溶剂的任何改变或添加。由于不需要诸如分离、溶剂交换、反应器更换和反应器清洗等操作，因而本发明在工艺的循环时间以及产物的收率和质量方面，以高度有效和简单的方式提供了化合物(5)。
下面的实施例用来进一步阐述本发明。但是，需要说明的是这些实施例是用来举例说明本发明的，而无论如何不是限制本发明的范围。
实施例1
7-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-1，8-二氮杂萘-3-羧酸的制备[使用氢氧化四丁基铵]
在室温条件下，将二甲基甲酰胺二甲基缩醛(4.68g，39.3mmol)和乙酸(0.53g，8.9mmol)加入到搅拌的3-(2，6-二氯-5-氟吡啶-3-基)-3-氧代-丙酸乙酯(化合物(1)：10.0g，35.7mmol)的甲苯(60ml)溶液中。混合物在室温条件下搅拌30分钟。在3-(2，6-二氯-5-氟吡啶-3-基)-3-氧代-丙酸乙酯[化合物(1)]完全消失(通过HPLC监测)后，加入环丙胺(2.24g，39.3mmol)，将混合物搅拌30分钟。在化合物(2)完全消失(通过HPLC监测)后，反应混合物用10％的柠檬酸水溶液清洗。层分离后，分离的有机层用蒸馏水清洗，然后加入25％的氢氧化四丁基铵水溶液(40g，39.3mmol)。将得到的溶液搅拌1小时。在化合物(3)完全消失(通过HPLC监测)后，将浓缩的盐酸(14.7ml，146mmol)加入到反应溶液中，混合物在回流条件下加热10小时。将反应溶液冷却，过滤，依次用异丙醇、蒸馏水和异丙醇清洗，然后干燥，得到白色晶体的标题化合物(5)(9.4g)。
总收率：93.1％
纯度(HPLC)：98.6％。
实施例2
7-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-1，8-二氮杂萘-3-羧酸的制备[使用氢氧化四丁基铵和氢氧化钠]
从溶于甲苯(70ml)的3-(2，6-二氯-5-氟吡啶-3-基)-3-氧代-丙酸乙酯(化合物(1)：10.0g，35.7mmol)开始，采用与实例1相同的程序制备化合物(3)。分离的化合物(3)的甲苯溶液中加入蒸馏水(10ml)，然后加入40％的氢氧化四丁基铵水溶液(2.32g，3.57mmol)和10N的氢氧化钠(3.93ml，39.3mmol)，使反应溶液环化。1.3小时后，反应溶液中加入浓缩的盐酸(16.7ml)，混合物回流加热8小时以使其水解。反应溶液冷却后，过滤得到的固体，采用实例1中所示的相同程序进行清洗，然后干燥，得到白色晶体的标题化合物(5)(9.3g)。
总收率：92.1％
纯度(HPLC)：99.9％
实施例3
7-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-1，8-二氮杂萘-3-羧酸的制备
将Me2NCH(OMe)2(40.8kg)和乙酸(4.56kg)加入到搅拌的3-(2，6-二氯-5-氟吡啶-3-基)-3-氧代-丙酸乙酯(化合物(1)：85.0g，303mol)的甲苯(808kg)溶液中。该混合物在室温条件下搅拌50分钟。将环丙胺(22.53kg)加入反应混合物中，将此混合物在25～35℃下搅拌50分钟。采用10％的柠檬酸水溶液进行清洗，然后再用水清洗。在层分离后，去除含水层，在分离出的有机层中加入溴化四丁基铵(4.88kg)和25％的氢氧化钠水溶液(53kg)。将得到的混合物搅拌2小时。加入35％的盐酸水溶液，再将得到的混合物进行回流加热。大约8小时后，冷却反应混合物，加入水(50kg)，将含水层分离去除。该反应溶液用水清洗，过滤存在于分离出的有机层中的固体化合物，然后采用异丙醇、水和异丙醇依次清洗。将产生的固体真空干燥，得到白色晶体的标题化合物(77kg)。
总收率：90％
纯度(HPLC)：99.9％
Claims (10)
1.制备1，8-二氮杂萘-3-羧酸衍生物的方法，包括以下步骤：
第一步骤a)，下式(1)的化合物
与分子式为Me2NCH(OR)2(其中R表示含有1～9个碳原子的直链、支化或环状的烷基，或表示苯甲基)的二甲基甲酰胺二烷基缩醛在酸催化剂存在下于溶剂中进行反应，以制备下式(2)的化合物，
第二步骤b)，将获得的下式(2)的反应混合物
与分子式为YNH2的胺进行反应，以制备下式(3)的化合物，
其中，Y表示含有1～5个碳原子的直链、支化或环状的烷基，其被卤素取代或未取代，或者表示被卤素取代或未取代的苯基，
第三步骤c)，将获得的下式(3)的化合物，
其中，Y的含义同上，
在季铵盐和碱存在的条件下进行环化，以制备下式(4)的1，8-二氮杂萘-3-羧酸脂，
其中，Y的含义同上，以及
第四步骤d)，将获得的下式(4)的化合物，
其中，Y的含义同上，
在酸存在的条件下进行水解，以制备下式(5)的1，8-二氮杂萘-3-羧酸衍生物，
其中，Y的含义同上，
该方法的特征在于上述步骤的单罐操作，使用单一溶剂系统，无需中间体分离。
2.根据权利要求1的方法，其中R表示甲基。
3.根据权利要求1的方法，其中使用的溶剂为甲苯。
4.根据权利要求1的方法，其中使用分子式为[Me2NCH(OR)2]的二甲基甲酰胺二烷基缩醛，其使用量为每摩尔式(1)的化合物使用1.05～1.15摩尔当量。
5.根据权利要求1的方法，其中在步骤a)中，使用乙酸作为酸催化剂，其使用量为每摩尔式(1)的化合物使用0.2-0.3摩尔当量。
6.根据权利要求1的方法，其中分子式为YNH2的胺是环丙胺。
7.根据权利要求1的方法，其中使用分子式为YNH2的胺，其使用量为每摩尔式(1)的化合物使用1.1～1.2摩尔当量。
8.根据权利要求1的方法，其中采用柠檬酸水溶液清洗步骤b)之后的反应溶液。
9.根据权利要求1的方法，其中在步骤c)中，使用氢氧化四丁基铵的水溶液作为碱。
10.根据权利要求1的方法，其中在步骤d)中，采用浓盐酸水溶液回流加热反应溶液。
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