JP2002155081A - キノロンカルボン酸エステルおよび1,8−ナフチリジンカルボン酸エステルの製造方法 - Google Patents

キノロンカルボン酸エステルおよび1,8−ナフチリジンカルボン酸エステルの製造方法

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JP2002155081A
JP2002155081A JP2000351142A JP2000351142A JP2002155081A JP 2002155081 A JP2002155081 A JP 2002155081A JP 2000351142 A JP2000351142 A JP 2000351142A JP 2000351142 A JP2000351142 A JP 2000351142A JP 2002155081 A JP2002155081 A JP 2002155081A
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Masami Iki
正己 伊木
Tetsuya Ikemoto
哲哉 池本
Taiji Sato
泰二 佐藤
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Sumika Fine Chemicals Co Ltd
Original Assignee
Sumika Fine Chemicals Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 煩雑な操作を必要とせずかつトータル収率が
良いキノロンカルボン酸エステルおよび1,8−ナフチ
リジンカルボン酸エステルの製造方法の提供。 【解決手段】以下の工程を中間体を単離せず同一溶媒中
かつ同一反応容器で連続して行うキノロンカルボン酸エ
ステルおよび1,8−ナフチリジンカルボン酸エステル
の製造方法。 【化1】

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、抗菌性化合物の中
間体として有用なキノロンカルボン酸エステルおよび
1,8−ナフチリジンカルボン酸エステルの製造方法に
関する。
【0002】
【従来の技術】キノロンカルボン酸エステルおよび1,
8−ナフチリジンカルボン酸エステルは、抗菌性化合物
の中間体として有用であることが知られている。
【0003】上記化合物の製造方法としては、例えば、
特公平3−74231号に開示の、2,6−ジクロロ−
5−フルオロニコチニル酢酸エチルエステルをオルトギ
酸トリエチルおよび無水酢酸と反応させて3−エトキシ
−2−(2,6−ジクロロ−5−フルオロニコチニル)
アクリル酸エチルエステルに変換した後、これをシクロ
プロピルアミンと反応させて対応する3−シクロプロピ
ルアミノ体に変換し、そして最後に水素化ナトリウム存
在下で環化する方法が知られている。しかし、この方法
では、一連の工程の間に中間体の単離等を行っており、
操作が煩雑で、また単離することによる各工程での収量
のロスが大きく、目的物のトータル収率が悪いという問
題があった。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、煩雑
な操作を必要とせず、かつトータル収率が良いキノロン
カルボン酸エステルおよび1,8−ナフチリジンカルボ
ン酸エステルの製造方法を提供することである。
【0005】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、後述する
式Iで示される化合物(以下、化合物Iという)を出発
物質とし、ワンポットで、すなわち中間体を単離するこ
となく、同一溶媒中でかつ同一容器中で連続して反応を
行えば、上記課題を達成できることを見出し、本発明を
完成するに至った。
【0006】すなわち、本発明は、(1)以下の(a)
〜(c)の工程を、中間体を単離することなく、同一反
応容器で連続して行うことを特徴とする、キノロンカル
ボン酸エステルおよび1,8−ナフチリジンカルボン酸
エステルの製造方法: (a)溶媒の存在下または非存在下、化合物I
【0007】
【化5】
【0008】[式中、Aは、NまたはC−X(式中、X
は水素原子、ハロゲン原子、あるいは炭素数1〜6の直
鎖もしくは分枝鎖のアルキル基またはアルコキシ基であ
る)であり、R1は、炭素数1〜9の直鎖もしくは分枝
鎖のアルキル基である]を、CH(OR23(ここで、
2は炭素数1〜9の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基
である)で示されるオルトギ酸トリアルキルおよび無水
酢酸と反応させて、式II
【0009】
【化6】
【0010】(式中、A、R1およびR2は前記と同義で
ある)で示される化合物(以下、化合物IIという)を
得る工程; (b)工程(a)と同一溶媒中、当該化合物IIを、R
3NH2(式中、R3は、ハロゲン原子で置換されていて
もよい炭素数1〜5の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル
基、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数3〜6
のシクロアルキル基、またはハロゲン原子で置換されて
いてもよいフェニル基である)で示されるアミン化合物
と反応させて、式III
【0011】
【化7】
【0012】(式中、A、R1およびR3は前記と同義で
ある)で示される化合物(以下、化合物IIIという)
を得る工程;および (c)工程(a)、(b)と同一溶媒中、当該化合物I
IIを、塩基および第4級アンモニウム塩の存在下で環
化させて、式IV
【0013】
【化8】
【0014】(式中、A、R1およびR3は前記と同義で
ある)で示されるキノロンカルボン酸エステルおよび
1,8−ナフチリジンカルボン酸エステル(以下、化合
物IVという)を得る工程、(2)工程(a)〜(c)
の溶媒が炭化水素系溶媒である、上記(1)記載の製造
方法、(3)炭化水素系溶媒が芳香族炭化水素系溶媒で
ある、上記(2)記載の製造方法、(4)芳香族炭化水
素系溶媒がトルエンである、上記(3)記載の製造方
法、(5)工程(a)において、化合物Iとオルトギ酸
トリアルキルの存在下に、無水酢酸を添加する、上記
(1)記載の製造方法、(6)工程(a)において、化
合物Iと無水酢酸の存在下に、オルトギ酸トリアルキル
を添加する、上記(1)記載の製造方法、(7)1モル
の化合物Iに対してオルトギ酸トリアルキルを1.1モ
ル〜1.5モル使用し、無水酢酸を3.2モル〜3.6
モル使用する、上記(1)記載の製造方法、および
(8)AがNであり、R1がエチル基であり、R2がエチ
ル基であり、かつR3がシクロプロピル基である、上記
(1)〜(7)のいずれかに記載の製造方法、である。
【0015】
【発明の実施の形態】以下、本発明の製造方法を詳細に
説明する。
【0016】なお、本明細書中で、特に分枝鎖である旨
の記載がない「アルキル基」および「アルコキシ基」に
ついては、全て「n−アルキル基」および「n−アルコ
キシ基」を表すものとする。
【0017】化合物I〜IVのAにおけるC−Xのハロ
ゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が
挙げられ、好ましくはフッ素および塩素である。炭素数
1〜6の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基としては、メ
チル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基が挙げ
られ、好ましくは炭素数1〜3の直鎖もしくは分枝鎖の
アルキル基であり、より好ましくはメチル基およびエチ
ル基である。炭素数1〜6の直鎖もしくは分枝鎖のアル
コキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキ
シ基、イソプロポキシ基が挙げられ、好ましくは炭素数
1〜3の直鎖もしくは分枝鎖のアルコキシ基であり、よ
り好ましくはメトキシ基およびエトキシ基である。C−
Xの具体例としては、C−H、C−F、C−Cl、C−
CH3、C−OCH3が挙げられ、好ましくはC−H、C
−FおよびC−Clである。本発明においては、Aとし
てはN、C−H、C−FおよびC−Clが好ましく、よ
り好ましくはNである。
【0018】化合物I〜IVにおけるR1の炭素数1〜
9の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基としては、例え
ば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル
基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル
基、ノニル基等が挙げられ、好ましくは炭素数1〜4の
直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基であり、より好ましく
はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、
ブチル基、sec−ブチル基およびtert−ブチル基
であり、特に好ましくはエチル基である。
【0019】化合物IIにおけるR2の炭素数1〜9の
直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基としては、例えば、メ
チル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチ
ル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチ
ル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基
等が挙げられ、好ましくは炭素数1〜4の直鎖もしくは
分枝鎖のアルキル基であり、より好ましくはメチル基、
エチル基、プロピル基およびブチル基であり、特に好ま
しくはエチル基である。
【0020】化合物III、IVにおけるR3のハロゲ
ン原子で置換されていてもよい炭素数1〜5の直鎖もし
くは分枝鎖のアルキル基のアルキル部としては、例え
ば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル、
ペンチル基等が挙げられ、好ましくは炭素数1〜4の直
鎖もしくは分枝鎖のアルキル基であり、より好ましくは
メチル基、エチル基およびプロピル基である。ハロゲン
部としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げら
れ、好ましくはフッ素および塩素である。ハロゲン原子
で置換された炭素数1〜5の直鎖もしくは分枝鎖のアル
キル基としては、クロロメチル基、2−クロロエチル
基、フルオロメチル基、1−フルオロエチル基、2−フ
ルオロエチル基等が挙げられ、好ましくはフルオロメチ
ル基、2―フルオロエチル基である。化合物III、I
VにおけるR3のハロゲン原子で置換されていてもよい
炭素数3〜6のシクロアルキル基におけるシクロアルキ
ル部としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチ
ル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げら
れ、好ましくはシクロプロピル基である。ハロゲン部と
しては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられ、好
ましくはフッ素および塩素である。ハロゲン原子で置換
されたシクロアルキル基としては、2−フルオロシクロ
プロピル基、2,2−ジフルオロシクロプロピル基、2
−クロロ−2−フルオロシクロプロピル基等が挙げら
れ、好ましくは2−フルオロシクロプロピル基である。
ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基として
は、フェニル基、2,4−ジフルオロフェニル基等が挙
げられ、好ましくは2,4−ジフルオロフェニル基であ
る。本発明では、R3としてはシクロプロピル基が好ま
しい。
【0021】本発明においては、AがNであり、R1
エチル基であり、R2がエチル基であり、かつR3がシク
ロプロピル基であることが特に好ましい。
【0022】以下に、(a)〜(c)の各工程について
詳細に説明する。本発明では、目的化合物IVは、化合
物Iを出発物質とし、化合物IIおよびIIIを中間体
とする以下の工程(a)〜(c)を経て製造される。
【0023】工程(a):化合物Iからの化合物IIの
製造方法
【0024】
【化9】
【0025】工程(a)では、溶媒の存在下または非存
在下、化合物Iを、式CH(OR23のオルトギ酸トリ
アルキルおよび無水酢酸と反応させて、中間体である化
合物IIを得る。
【0026】工程(a)で使用される式CH(OR23
のオルトギ酸トリアルキルとしては、例えば、オルトギ
酸トリメチル、オルトギ酸トリエチル、オルトギ酸トリ
プロピル、オルトギ酸トリブチル、オルトギ酸トリペン
チル、オルトギ酸トリヘキシル、オルトギ酸トリへプチ
ル、オルトギ酸トリオクチル、オルトギ酸トリノニル等
のR2が炭素数1〜9の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル
基であるオルトギ酸トリアルキルが挙げられ、好ましく
はオルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリエチル、オル
トギ酸トリプロピル、オルトギ酸トリブチル等のR2
炭素数1〜4の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基である
オルトギ酸トリアルキルであり、より好ましくはオルト
ギ酸トリメチルおよびオルトギ酸トリエチルであり、さ
らに好ましくはオルトギ酸トリエチルであるが、エステ
ル交換反応による生成物の複雑化を避けるという点か
ら、このオルトギ酸トリアルキルにおけるR2は化合物
I中のR1と同じであることが好ましく、R1がエチル基
でありかつR2がエチル基である場合が特に好ましい。
【0027】工程(a)におけるCH(OR23のオル
トギ酸トリアルキルの使用量は、1モルの化合物Iに対
して通常1.0モル〜3.0モルであり、好ましくは
1.0モル〜2.0モルであり、さらに好ましくは1.
05モル〜1.7モルであり、最も好ましくは1.1モ
ル〜1.5モルである。また、工程(a)における無水
酢酸の使用量は、1モルの化合物Iに対して通常2.0
モル〜5.0モルであり、好ましくは2.5モル〜4.
0モルであり、さらに好ましくは3.0モル〜4.0モ
ルであり、最も好ましくは3.2モル〜3.6モルであ
る。
【0028】工程(a)では、反応は溶媒の存在下また
は非存在下で行われるが、溶媒の存在下で行う場合、反
応で副生するR2OH、CH3COOR2(ここで、R2
前記と同義である)、酢酸等、および未反応の無水酢酸
等を共沸により効率的に除去できるという点、ならびに
安価であるという点から、炭化水素系溶媒を使用するこ
とが好ましい。当該炭化水素系溶媒は、従来使用されて
きたジクロロメタンのような塩素系溶媒と異なり、環境
に与える負荷が少ないという点でも好ましい。当該炭化
水素系溶媒としては、ヘキサン、イソへキサン、へプタ
ン、イソへプタン、オクタン、イソオクタン、石油エー
テル等の脂肪族炭化水素系溶媒;シクロへキサン、メチ
ルシクロへキサン等の脂環族炭化水素系溶媒;トルエ
ン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系溶媒等
が挙げられる。
【0029】上記溶媒の使用量は、1kgの化合物Iに
対して、通常0.5L〜30Lであり、好ましくは1L
〜15Lであり、より好ましくは1L〜5Lである。
【0030】上記炭化水素系溶媒の中でも、化合物Iか
ら化合物IIへの転化率が良好となるという点で、芳香
族炭化水素系溶媒、特にトルエンが好ましい。
【0031】工程(a)は溶媒の存在下または非存在下
で行われるが、反応速度が速くなるという点および反応
溶液の容積が小さくなるという点から、溶媒の非存在下
で行うことが好ましい。
【0032】工程(a)の反応温度は、好ましくは50
℃〜150℃であり、より好ましくは70℃〜130℃
であり、反応時間は、通常0.1時間〜8時間であり、
好ましくは0.5時間〜4時間である。
【0033】工程(a)では、反応速度を速めるため
に、反応の間に生成するR2OH、CH3COOR2、酢
酸等の副生成物を、例えば減圧下で系外に留去する等の
手段によって除去しながら行うことが好ましい。
【0034】工程(a)の反応において、試薬の添加の
順序は、化合物I、無水酢酸およびオルトギ酸トリア
ルキルを所定の量で同時に仕込んで反応させる、化合
物Iと無水酢酸とを所定の量で先に仕込み、これにオル
トギ酸トリアルキルを滴下して反応させる、または化
合物Iとオルトギ酸トリアルキルとを所定の量で先に仕
込み、これに無水酢酸を滴下して反応させる、のいずれ
でもよいが、工業系での使用では、反応熱の発生が穏や
かであるという点からまたはで行うことがより好ま
しく、さらに化合物Iから化合物IIへの転化率が最も
良好であるという点からで行うことが最も好ましい。
【0035】上記工程(a)で得られた化合物IIは反
応終了後の反応液から単離することなく、同一反応容器
中で連続して次の工程(b)に用いられるが、工程
(b)を行う前に、反応終了後の反応液に存在する過剰
のオルトギ酸トリアルキルおよび無水酢酸等の残留物、
ならびに工程(a)で生じたR2OH、CH3COO
2、酢酸等の副生成物を留去してから工程(b)に用
いることが好ましい。
【0036】工程(b):化合物IIからの化合物II
Iの製造方法
【0037】
【化10】
【0038】工程(b)では、工程(a)と同一の溶媒
中、工程(a)で得られた化合物IIと式R3NH2のア
ミン化合物とを反応させて、中間体である化合物III
を得る。
【0039】ここで、工程(a)を溶媒の非存在下で行
った場合、工程(a)の反応終了後の反応液に溶媒を加
えて反応を行う。当該溶媒としては、工程(a)で例示
した炭化水素系溶媒が挙げられる。工程(a)を溶媒の
存在下で行った場合、工程(a)の反応終了後の反応液
のまま工程(b)に用いてもよく、また必要に応じて、
工程(a)と同一の溶媒を追加してもよい。
【0040】工程(b)で用いられるアミン化合物R3
NH2としては、例えば、メチルアミン、エチルアミ
ン、2−フルオロエチルアミン、プロピルアミン、ブチ
ルアミン等のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素
数1〜5の直鎖もしくは分枝鎖のアルキルアミン;シク
ロプロピルアミン、2−フルオロシクロプロピルアミ
ン、シクロブチルアミン、2−フルオロシクロブチルア
ミン、シクロペンチルアミン、シクロヘキシルアミン等
のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数3〜6の
シクロアルキルアミンが挙げられ、好ましくはメチルア
ミン、エチルアミン、2−フルオロエチルアミン等のハ
ロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜3の直鎖
もしくは分枝鎖のアルキルアミン;シクロプロピルアミ
ン、2−フルオロシクロプロピルアミン、2−フルオロ
シクロブチルアミン等のハロゲン原子で置換されていて
もよい炭素数3〜4のシクロアルキルアミンであり、よ
り好ましくはR3NH2はシクロプロピルアミンおよび2
−フルオロシクロプロピルアミンであり、さらに好まし
くはシクロプロピルアミンである。
【0041】工程(b)における上記アミンR3NH2
使用量は、1モルの化合物Iに対して通常0.9モル〜
2.0モルであり、好ましくは1.0モル〜1.5モル
であり、より好ましくは1.0モル〜1.2モルであ
り、さらに好ましくは1.0モル〜1.05モルであ
る。
【0042】工程(b)において、上記溶媒の使用量
は、1kgの化合物Iに対して1L〜20L、好ましく
は3L〜10Lである。
【0043】工程(b)における反応温度は、好ましく
は−20℃〜80℃であり、より好ましくは0℃〜30
℃であり、反応時間は、通常0.1時間〜5時間であ
り、好ましくは1時間〜3時間である。
【0044】上記工程(b)で得られた化合物IIIは
反応終了後の反応液から単離することなく、同一反応容
器中で連続して次の工程(c)に用いられるが、必要で
あれば、工程(b)の反応終了後の反応液に存在する過
剰のR3NH2および副生成物(例えば、R2OH等)
を、同一反応容器中での水洗浄による分液操作または留
去によって除去して用いてもよい。
【0045】工程(b)の反応終了後の反応液は、その
まま工程(c)で用いてもよく、また、必要に応じて、
工程(b)と同一の溶媒を添加して用いてもよい。
【0046】工程(c):化合物IIIからの化合物I
Vの製造方法
【0047】
【化11】
【0048】工程(c)では、工程(a)、(b)と同
一溶媒中、工程(b)で得られた化合物IIIを、塩基
および第4級アンモニウム塩の存在下で環化させること
により、本発明の目的化合物IVを得る。
【0049】工程(c)で用いられる塩基は、例えば、
水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水
素ナトリウム、炭酸水素カリウム、ナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムt−ブトキシ
ド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシドまたはカ
リウムt−ブトキシド等の水溶液またはアルコール溶液
であり、好ましくは、水酸化ナトリウムまたは水酸化カ
リウムの水溶液である。工程(c)における当該塩基の
使用量は、1モルの化合物Iに対して通常0.9モル〜
5.0モルであり、好ましくは1.0モル〜3.3モル
である。これらの塩基は、従来用いられてきた水素化ナ
トリウム等の塩基と比べて取り扱い上の危険性が少ない
という点で好ましい。
【0050】工程(c)で用いられる第4級アンモニウ
ム塩としては、例えば、ベンジルトリメチルアンモニウ
ムクロリド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリ
ド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、ベンジ
ルトリエチルアンモニウムブロミド、テトラメチルアン
モニウムクロリド、テトラメチルアンモニウムブロミ
ド、テトラメチルアンモニウムヨージド、テトラエチル
アンモニウムクロリド、テトラエチルアンモニウムブロ
ミド、テトラエチルアンモニウムヨージド、テトラプロ
ピルアンモニウムクロリド、テトラプロピルアンモニウ
ムブロミド、テトラプロピルアンモニウムヨージド、テ
トラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモ
ニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムヨージド、
テトラオクチルアンモニウムクロリド、テトラオクチル
アンモニウムブロミド、テトラオクチルアンモニウムヨ
ージド、硫酸テトラエチルアンモニウム、硫酸水素テト
ラエチルアンモニウム、硫酸テトラブチルアンモニウ
ム、硫酸水素テトラブチルアンモニウム、硫酸テトラオ
クチルアンモニウム、硫酸水素テトラオクチルアンモニ
ウム等が挙げられ、好ましくはテトラブチルアンモニウ
ムブロミドおよびベンジルトリエチルアンモニウムブロ
ミドであり、より好ましくはテトラブチルアンモニウム
ブロミドである。これらの第4級アンモニウム塩は、そ
のまま用いてもよいし、水溶液の形態で用いてもよい。
当該第4級アンモニウム塩の使用量は、1モルの化合物
Iに対して通常0.01モル〜0.5モルであり、好ま
しくは0.02モル〜0.1モルであり、より好ましく
は0.03モル〜0.08モルである。
【0051】工程(c)の反応温度は、通常−20℃〜
80℃であり、好ましくは0℃〜50℃であり、より好
ましくは20℃〜35℃である。従来、この工程(c)
の反応は、100℃以上の高い反応温度で行うことが普
通であったが、本発明の方法では、上記のような塩基お
よび第4級アンモニウム塩を用いることにより、工程
(c)を室温で行うことが可能となった。これにより、
工程(c)における副反応が少なくなり、かつ、当該工
程における反応熱を工業的規模で制御することが容易に
なるという利点を有する。
【0052】工程(c)の反応時間は、通常0.5時間
〜8時間であり、好ましくは1.5時間〜4時間であ
る。
【0053】上記工程(c)における反応終了後の反応
液を冷却し、そして析出した結晶を濾別することによっ
て目的化合物IVを得る。化合物IVは、公知の方法
(例えば、再結晶等)により精製され得る。
【0054】上記のように、本発明の製造方法は、各工
程で得られた中間体を単離することなく全ての工程を同
一の溶媒中および同一の反応容器中で行うので、単離操
作、溶媒の交換、反応容器の交換等の煩雑な操作を必要
とせず、製造方法を大幅に簡略化することができるとい
う利点を有する。また、本発明の製造方法は、各工程で
中間体を単離・精製することによる収量のロスをなくす
ことができるので、目的化合物IVのトータル収率を向
上させることができるという利点も有する。
【0055】以下、実施例を示して本発明をより具体的
に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。
【0056】
【実施例】(実施例1)オルトギ酸トリエチル35.8
g(0.241モル)、2,6−ジクロロ−5−フルオ
ロニコチニル酢酸エチル(化合物I)45.7g(0.
163モル)、無水酢酸59.1g(0.579モル)
を混合し、110〜120℃にて、生成する酢酸エチ
ル、エタノールおよび酢酸を反応容器上部から連続的に
留去しながら2時間反応させ、その後減圧下で濃縮し、
3−エトキシ−2−(2,6−ジクロロ−5−フルオロ
ニコチニル)アクリル酸エチルエステル(化合物II)
を含有する約51.5gの残渣を得た(化合物IからI
Iへの転化率:93.5%)。この残渣にトルエン23
7gを加え、5℃に冷却し、その後0〜10℃でシクロ
プロピルアミン9.6g(0.l68モル)を滴下し
た。混合物を20〜30℃にて2時間撹拌し、(3−シ
クロプロピルアミノ−2−(2,6−ジクロロ−5−フ
ルオロニコチニル)アクリル酸エチルエステル(化合物
III)を含有する反応終了後の反応液を得た(化合物
IIからIIIへの転化率:97.0%))。この反応
液に、テトラブチルアンモニウムブロミド3.7g
(0.011モル)を添加し、9.5%水酸化カリウム
水溶液81.9gを15〜25℃で滴下し、その後20
〜30℃で3時間撹拌した。反応終了後の反応液を0〜
5℃にて2時間撹拌した後、結晶を析出させ、次いでこ
の結晶を濾別した。この結晶をトルエン78g、水16
0gで順番に洗浄し、そして乾燥することにより、7−
クロロ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−
ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カ
ルボン酸エチルエステル(化合物IV)43.1gを得
た(化合物IIIからIVへの転化率:93.8%、化
合物IVのトータル収率(ワンポットによる):85.
1%)。
【0057】(実施例2)オルトギ酸トリエチル35.
8g(0.241モル)と2,6−ジクロロ−5−フル
オロニコチニル酢酸エチル(化合物I)45.7g
(0.163モル)とを先に仕込み、105℃まで加熱
した。無水酢酸59.1g(0.571モル)を、10
5〜110℃にて、1時間かけて滴下し、110〜12
0℃で1時間反応させた。反応終了後の反応液を減圧下
で濃縮し、3−エトキシ−2−(2,6−ジクロロ−5
−フルオロニコチニル)アクリル酸エチルエステル(化
合物II)を含有する約52.0gの残渣を得た(化合
物IからIIへの転化率:93.4%)。以下、実施例
1と同様の方法により、7−クロロ−1−シクロプロピ
ル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−
1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル
(化合物IV)43.4gを得た(化合物IIからII
Iへの転化率:97.5%、化合物IIIからIVへの
転化率:94.0%、化合物IVのトータル収率(ワン
ポットによる):85.6%)。
【0058】(実施例3)無水酢酸59.1g(0.5
71モル)と2,6−ジクロロ−5−フルオロニコチニ
ル酢酸エチル(化合物I)45.7g(0.163モ
ル)を先に仕込み、115℃まで加熱した。オルトギ酸
トリエチル35.8g(0.241モル)を115〜1
20℃にて、1時間かけて滴下し、その後110〜12
0℃で1時間反応させた。反応終了後の反応液を減圧下
で濃縮し、3−エトキシ−2−(2,6−ジクロロ−5
−フルオロニコチニル)アクリル酸エチルエステル(化
合物II)を含有する約50.2gの残渣を得た(化合
物IからIIへの転化率:88.2%)。以下、実施例
1と同様の工程により、7−クロロ−1−シクロプロピ
ル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−
1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル
(化合物IV)38.7gを得た(化合物IIからII
Iへの転化率:93.6%、化合物IIIからIVへの
転化率:92.1%、化合物IVのトータル収率(ワン
ポットによる):76.0%)。
【0059】(実施例4〜17)オルトギ酸トリエチ
ル、2,6−ジクロロ−5−フルオロニコチニル酢酸エ
チル(化合物I)および無水酢酸の量をそれぞれ以下の
表1に示すように調整した以外は、実施例2と同様の方
法により、7−クロロ−1−シクロプロピル−6−フル
オロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチ
リジン−3−カルボン酸エチルエステル(化合物IV)
を得た。表1に、実施例4〜17における各試薬の量、
目的化合物IVの収量およびトータル収率(ワンポット
による)を列挙する。
【0060】
【表1】
【0061】
【表2】
【0062】
【発明の効果】本発明の製造方法は、各工程で得られた
中間体を単離することなく、全ての工程を同一の溶媒中
および同一の反応容器中で行うので、単離操作等の煩雑
な操作を必要とせず、また各工程で中間体の単離による
収量のロスをなくすことができ、目的化合物IVのトー
タル収率を向上させることができる。また、本発明の製
造方法は、全ての工程で同一の溶媒を用いるので、溶媒
の総使用量を低減させることができ、かつ使用後の溶媒
のリサイクルも容易になるので、廃棄する溶媒の量を大
幅に低減することができるという利点も有する。さら
に、本発明の製造方法は、従来用いられてきたジクロロ
メタン等の塩素系溶媒に比べて環境への負荷が小さい炭
化水素溶媒を用いることができるので環境に優しく、か
つ、取扱いが危険な水素化ナトリウム等の塩基を用いる
ことなく行うことができるので安全であるという利点も
有する。さらにまた、本発明の製造方法は、工程(c)
を室温で行うことが可能になったので、当該工程におけ
る副反応が少なく、かつ当該工程における反応熱の工業
的規模での制御が容易であるという利点も有する。従っ
て、本発明によれば、簡便な操作で、トータル収率が良
好であり、環境に優しくかつ安全な方法でキノロンカル
ボン酸エステルおよび1,8−ナフチリジンカルボン酸
エステルを提供することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 佐藤 泰二 大阪市西淀川区歌島三丁目1番21号 住化 ファインケム株式会社総合研究所内 Fターム(参考) 4C065 AA04 BB09 CC01 DD02 EE02 HH08 HH09 JJ04 KK01 LL02 PP01 QQ01

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 以下の(a)〜(c)の工程を、中間体
    を単離することなく、同一反応容器で連続して行うこと
    を特徴とする、キノロンカルボン酸エステルおよび1,
    8−ナフチリジンカルボン酸エステルの製造方法: (a)溶媒の存在下または非存在下、式I 【化1】 [式中、Aは、NまたはC−X(式中、Xは水素原子、
    ハロゲン原子、あるいは炭素数1〜6の直鎖もしくは分
    枝鎖のアルキル基またはアルコキシ基である)であり、
    1は、炭素数1〜9の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル
    基である]で示される化合物を、CH(OR23(ここ
    で、R2は炭素数1〜9の直鎖もしくは分枝鎖のアルキ
    ル基である)で示されるオルトギ酸トリアルキルおよび
    無水酢酸と反応させて、式II 【化2】 (式中、A、R1およびR2は前記と同義である)で示さ
    れる化合物を得る工程; (b)工程(a)と同一溶媒中、当該式IIで示される
    化合物を、R3NH2(式中、R3は、ハロゲン原子で置
    換されていてもよい炭素数1〜5の直鎖もしくは分枝鎖
    のアルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭
    素数3〜6のシクロアルキル基、またはハロゲン原子で
    置換されていてもよいフェニル基である)で示されるア
    ミン化合物と反応させて、式III 【化3】 (式中、A、R1およびR3は前記と同義である)で示さ
    れる化合物を得る工程;および (c)工程(a)、(b)と同一溶媒中、当該式III
    で示される化合物を、塩基および第4級アンモニウム塩
    の存在下で環化させて、式IV 【化4】 (式中、A、R1およびR3は前記と同義である)で示さ
    れるキノロンカルボン酸エステルおよび1,8−ナフチ
    リジンカルボン酸エステルを得る工程。
  2. 【請求項2】 工程(a)〜(c)の溶媒が炭化水素系
    溶媒である、請求項1記載の製造方法。
  3. 【請求項3】 炭化水素系溶媒が芳香族炭化水素系溶媒
    である、請求項2記載の製造方法。
  4. 【請求項4】 芳香族炭化水素系溶媒がトルエンであ
    る、請求項3記載の製造方法。
  5. 【請求項5】 工程(a)において、式Iで示される化
    合物とオルトギ酸トリアルキルの存在下に、無水酢酸を
    添加する、請求項1記載の製造方法。
  6. 【請求項6】 工程(a)において、式Iで示される化
    合物と無水酢酸の存在下に、オルトギ酸トリアルキルを
    添加する、請求項1記載の製造方法。
  7. 【請求項7】 式Iで表される化合物1モルに対してオ
    ルトギ酸トリアルキルを1.1モル〜1.5モル使用
    し、無水酢酸を3.2モル〜3.6モル使用する、請求
    項1記載の製造方法。
  8. 【請求項8】 AがNであり、R1がエチル基であり、
    2がエチル基であり、かつR3がシクロプロピル基であ
    る、請求項1〜7のいずれかに記載の製造方法。
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