JP2002155081A - キノロンカルボン酸エステルおよび１，８−ナフチリジンカルボン酸エステルの製造方法 - Google Patents

キノロンカルボン酸エステルおよび１，８−ナフチリジンカルボン酸エステルの製造方法

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JP2002155081A
JP2002155081A JP2000351142A JP2000351142A JP2002155081A JP 2002155081 A JP2002155081 A JP 2002155081A JP 2000351142 A JP2000351142 A JP 2000351142A JP 2000351142 A JP2000351142 A JP 2000351142A JP 2002155081 A JP2002155081 A JP 2002155081A
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Masami Iki
正己 伊木
Tetsuya Ikemoto
哲哉 池本
Taiji Sato
泰二 佐藤
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Sumika Fine Chemicals Co Ltd
Original Assignee
Sumika Fine Chemicals Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 煩雑な操作を必要とせずかつトータル収率が
良いキノロンカルボン酸エステルおよび１，８−ナフチ
リジンカルボン酸エステルの製造方法の提供。 【解決手段】以下の工程を中間体を単離せず同一溶媒中
かつ同一反応容器で連続して行うキノロンカルボン酸エ
ステルおよび１，８−ナフチリジンカルボン酸エステル
の製造方法。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、抗菌性化合物の中
間体として有用なキノロンカルボン酸エステルおよび
１，８−ナフチリジンカルボン酸エステルの製造方法に
関する。
【０００２】
【従来の技術】キノロンカルボン酸エステルおよび１，
８−ナフチリジンカルボン酸エステルは、抗菌性化合物
の中間体として有用であることが知られている。
【０００３】上記化合物の製造方法としては、例えば、
特公平３−７４２３１号に開示の、２，６−ジクロロ−
５−フルオロニコチニル酢酸エチルエステルをオルトギ
酸トリエチルおよび無水酢酸と反応させて３−エトキシ
−２−（２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチニル）
アクリル酸エチルエステルに変換した後、これをシクロ
プロピルアミンと反応させて対応する３−シクロプロピ
ルアミノ体に変換し、そして最後に水素化ナトリウム存
在下で環化する方法が知られている。しかし、この方法
では、一連の工程の間に中間体の単離等を行っており、
操作が煩雑で、また単離することによる各工程での収量
のロスが大きく、目的物のトータル収率が悪いという問
題があった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、煩雑
な操作を必要とせず、かつトータル収率が良いキノロン
カルボン酸エステルおよび１，８−ナフチリジンカルボ
ン酸エステルの製造方法を提供することである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、後述する
式Ｉで示される化合物（以下、化合物Ｉという）を出発
物質とし、ワンポットで、すなわち中間体を単離するこ
となく、同一溶媒中でかつ同一容器中で連続して反応を
行えば、上記課題を達成できることを見出し、本発明を
完成するに至った。
【０００６】すなわち、本発明は、（１）以下の（ａ）
〜（ｃ）の工程を、中間体を単離することなく、同一反
応容器で連続して行うことを特徴とする、キノロンカル
ボン酸エステルおよび１，８−ナフチリジンカルボン酸
エステルの製造方法： （ａ）溶媒の存在下または非存在下、化合物Ｉ
【０００７】
【化５】
【０００８】［式中、Ａは、ＮまたはＣ−Ｘ（式中、Ｘ
は水素原子、ハロゲン原子、あるいは炭素数１〜６の直
鎖もしくは分枝鎖のアルキル基またはアルコキシ基であ
る）であり、Ｒ1は、炭素数１〜９の直鎖もしくは分枝
鎖のアルキル基である］を、ＣＨ（ＯＲ2）3（ここで、
Ｒ2は炭素数１〜９の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基
である）で示されるオルトギ酸トリアルキルおよび無水
酢酸と反応させて、式ＩＩ
【０００９】
【化６】
【００１０】（式中、Ａ、Ｒ1およびＲ2は前記と同義で
ある）で示される化合物（以下、化合物ＩＩという）を
得る工程； （ｂ）工程（ａ）と同一溶媒中、当該化合物ＩＩを、Ｒ
3ＮＨ2（式中、Ｒ3は、ハロゲン原子で置換されていて
もよい炭素数１〜５の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル
基、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数３〜６
のシクロアルキル基、またはハロゲン原子で置換されて
いてもよいフェニル基である）で示されるアミン化合物
と反応させて、式ＩＩＩ
【００１１】
【化７】
【００１２】（式中、Ａ、Ｒ1およびＲ3は前記と同義で
ある）で示される化合物（以下、化合物ＩＩＩという）
を得る工程；および （ｃ）工程（ａ）、（ｂ）と同一溶媒中、当該化合物Ｉ
ＩＩを、塩基および第４級アンモニウム塩の存在下で環
化させて、式ＩＶ
【００１３】
【化８】
【００１４】（式中、Ａ、Ｒ1およびＲ3は前記と同義で
ある）で示されるキノロンカルボン酸エステルおよび
１，８−ナフチリジンカルボン酸エステル（以下、化合
物ＩＶという）を得る工程、（２）工程（ａ）〜（ｃ）
の溶媒が炭化水素系溶媒である、上記（１）記載の製造
方法、（３）炭化水素系溶媒が芳香族炭化水素系溶媒で
ある、上記（２）記載の製造方法、（４）芳香族炭化水
素系溶媒がトルエンである、上記（３）記載の製造方
法、（５）工程（ａ）において、化合物Ｉとオルトギ酸
トリアルキルの存在下に、無水酢酸を添加する、上記
（１）記載の製造方法、（６）工程（ａ）において、化
合物Ｉと無水酢酸の存在下に、オルトギ酸トリアルキル
を添加する、上記（１）記載の製造方法、（７）１モル
の化合物Ｉに対してオルトギ酸トリアルキルを１．１モ
ル〜１．５モル使用し、無水酢酸を３．２モル〜３．６
モル使用する、上記（１）記載の製造方法、および
（８）ＡがＮであり、Ｒ1がエチル基であり、Ｒ2がエチ
ル基であり、かつＲ3がシクロプロピル基である、上記
（１）〜（７）のいずれかに記載の製造方法、である。
【００１５】
【発明の実施の形態】以下、本発明の製造方法を詳細に
説明する。
【００１６】なお、本明細書中で、特に分枝鎖である旨
の記載がない「アルキル基」および「アルコキシ基」に
ついては、全て「ｎ−アルキル基」および「ｎ−アルコ
キシ基」を表すものとする。
【００１７】化合物Ｉ〜ＩＶのＡにおけるＣ−Ｘのハロ
ゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が
挙げられ、好ましくはフッ素および塩素である。炭素数
１〜６の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基としては、メ
チル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基が挙げ
られ、好ましくは炭素数１〜３の直鎖もしくは分枝鎖の
アルキル基であり、より好ましくはメチル基およびエチ
ル基である。炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖のアル
コキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキ
シ基、イソプロポキシ基が挙げられ、好ましくは炭素数
１〜３の直鎖もしくは分枝鎖のアルコキシ基であり、よ
り好ましくはメトキシ基およびエトキシ基である。Ｃ−
Ｘの具体例としては、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−
ＣＨ3、Ｃ−ＯＣＨ3が挙げられ、好ましくはＣ−Ｈ、Ｃ
−ＦおよびＣ−Ｃｌである。本発明においては、Ａとし
てはＮ、Ｃ−Ｈ、Ｃ−ＦおよびＣ−Ｃｌが好ましく、よ
り好ましくはＮである。
【００１８】化合物Ｉ〜ＩＶにおけるＲ1の炭素数１〜
９の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基としては、例え
ば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル
基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル
基、ノニル基等が挙げられ、好ましくは炭素数１〜４の
直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基であり、より好ましく
はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、
ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基およびｔｅｒｔ−ブチル基
であり、特に好ましくはエチル基である。
【００１９】化合物ＩＩにおけるＲ2の炭素数１〜９の
直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基としては、例えば、メ
チル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチ
ル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチ
ル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基
等が挙げられ、好ましくは炭素数１〜４の直鎖もしくは
分枝鎖のアルキル基であり、より好ましくはメチル基、
エチル基、プロピル基およびブチル基であり、特に好ま
しくはエチル基である。
【００２０】化合物ＩＩＩ、ＩＶにおけるＲ3のハロゲ
ン原子で置換されていてもよい炭素数１〜５の直鎖もし
くは分枝鎖のアルキル基のアルキル部としては、例え
ば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル、
ペンチル基等が挙げられ、好ましくは炭素数１〜４の直
鎖もしくは分枝鎖のアルキル基であり、より好ましくは
メチル基、エチル基およびプロピル基である。ハロゲン
部としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げら
れ、好ましくはフッ素および塩素である。ハロゲン原子
で置換された炭素数１〜５の直鎖もしくは分枝鎖のアル
キル基としては、クロロメチル基、２−クロロエチル
基、フルオロメチル基、１−フルオロエチル基、２−フ
ルオロエチル基等が挙げられ、好ましくはフルオロメチ
ル基、２―フルオロエチル基である。化合物ＩＩＩ、Ｉ
ＶにおけるＲ3のハロゲン原子で置換されていてもよい
炭素数３〜６のシクロアルキル基におけるシクロアルキ
ル部としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチ
ル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げら
れ、好ましくはシクロプロピル基である。ハロゲン部と
しては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられ、好
ましくはフッ素および塩素である。ハロゲン原子で置換
されたシクロアルキル基としては、２−フルオロシクロ
プロピル基、２，２−ジフルオロシクロプロピル基、２
−クロロ−２−フルオロシクロプロピル基等が挙げら
れ、好ましくは２−フルオロシクロプロピル基である。
ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基として
は、フェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基等が挙
げられ、好ましくは２，４−ジフルオロフェニル基であ
る。本発明では、Ｒ3としてはシクロプロピル基が好ま
しい。
【００２１】本発明においては、ＡがＮであり、Ｒ1が
エチル基であり、Ｒ2がエチル基であり、かつＲ3がシク
ロプロピル基であることが特に好ましい。
【００２２】以下に、（ａ）〜（ｃ）の各工程について
詳細に説明する。本発明では、目的化合物ＩＶは、化合
物Ｉを出発物質とし、化合物ＩＩおよびＩＩＩを中間体
とする以下の工程（ａ）〜（ｃ）を経て製造される。
【００２３】工程（ａ）：化合物Ｉからの化合物ＩＩの
製造方法
【００２４】
【化９】
【００２５】工程（ａ）では、溶媒の存在下または非存
在下、化合物Ｉを、式ＣＨ（ＯＲ2）3のオルトギ酸トリ
アルキルおよび無水酢酸と反応させて、中間体である化
合物ＩＩを得る。
【００２６】工程（ａ）で使用される式ＣＨ（ＯＲ2）3
のオルトギ酸トリアルキルとしては、例えば、オルトギ
酸トリメチル、オルトギ酸トリエチル、オルトギ酸トリ
プロピル、オルトギ酸トリブチル、オルトギ酸トリペン
チル、オルトギ酸トリヘキシル、オルトギ酸トリへプチ
ル、オルトギ酸トリオクチル、オルトギ酸トリノニル等
のＲ2が炭素数１〜９の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル
基であるオルトギ酸トリアルキルが挙げられ、好ましく
はオルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリエチル、オル
トギ酸トリプロピル、オルトギ酸トリブチル等のＲ2が
炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基である
オルトギ酸トリアルキルであり、より好ましくはオルト
ギ酸トリメチルおよびオルトギ酸トリエチルであり、さ
らに好ましくはオルトギ酸トリエチルであるが、エステ
ル交換反応による生成物の複雑化を避けるという点か
ら、このオルトギ酸トリアルキルにおけるＲ2は化合物
Ｉ中のＲ1と同じであることが好ましく、Ｒ1がエチル基
でありかつＲ2がエチル基である場合が特に好ましい。
【００２７】工程（ａ）におけるＣＨ（ＯＲ2）3のオル
トギ酸トリアルキルの使用量は、１モルの化合物Ｉに対
して通常１．０モル〜３．０モルであり、好ましくは
１．０モル〜２．０モルであり、さらに好ましくは１．
０５モル〜１．７モルであり、最も好ましくは１．１モ
ル〜１．５モルである。また、工程（ａ）における無水
酢酸の使用量は、１モルの化合物Ｉに対して通常２．０
モル〜５．０モルであり、好ましくは２．５モル〜４．
０モルであり、さらに好ましくは３．０モル〜４．０モ
ルであり、最も好ましくは３．２モル〜３．６モルであ
る。
【００２８】工程（ａ）では、反応は溶媒の存在下また
は非存在下で行われるが、溶媒の存在下で行う場合、反
応で副生するＲ2ＯＨ、ＣＨ3ＣＯＯＲ2（ここで、Ｒ2は
前記と同義である）、酢酸等、および未反応の無水酢酸
等を共沸により効率的に除去できるという点、ならびに
安価であるという点から、炭化水素系溶媒を使用するこ
とが好ましい。当該炭化水素系溶媒は、従来使用されて
きたジクロロメタンのような塩素系溶媒と異なり、環境
に与える負荷が少ないという点でも好ましい。当該炭化
水素系溶媒としては、ヘキサン、イソへキサン、へプタ
ン、イソへプタン、オクタン、イソオクタン、石油エー
テル等の脂肪族炭化水素系溶媒；シクロへキサン、メチ
ルシクロへキサン等の脂環族炭化水素系溶媒；トルエ
ン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系溶媒等
が挙げられる。
【００２９】上記溶媒の使用量は、１ｋｇの化合物Ｉに
対して、通常０．５Ｌ〜３０Ｌであり、好ましくは１Ｌ
〜１５Ｌであり、より好ましくは１Ｌ〜５Ｌである。
【００３０】上記炭化水素系溶媒の中でも、化合物Ｉか
ら化合物ＩＩへの転化率が良好となるという点で、芳香
族炭化水素系溶媒、特にトルエンが好ましい。
【００３１】工程（ａ）は溶媒の存在下または非存在下
で行われるが、反応速度が速くなるという点および反応
溶液の容積が小さくなるという点から、溶媒の非存在下
で行うことが好ましい。
【００３２】工程（ａ）の反応温度は、好ましくは５０
℃〜１５０℃であり、より好ましくは７０℃〜１３０℃
であり、反応時間は、通常０．１時間〜８時間であり、
好ましくは０．５時間〜４時間である。
【００３３】工程（ａ）では、反応速度を速めるため
に、反応の間に生成するＲ2ＯＨ、ＣＨ3ＣＯＯＲ2、酢
酸等の副生成物を、例えば減圧下で系外に留去する等の
手段によって除去しながら行うことが好ましい。
【００３４】工程（ａ）の反応において、試薬の添加の
順序は、化合物Ｉ、無水酢酸およびオルトギ酸トリア
ルキルを所定の量で同時に仕込んで反応させる、化合
物Ｉと無水酢酸とを所定の量で先に仕込み、これにオル
トギ酸トリアルキルを滴下して反応させる、または化
合物Ｉとオルトギ酸トリアルキルとを所定の量で先に仕
込み、これに無水酢酸を滴下して反応させる、のいずれ
でもよいが、工業系での使用では、反応熱の発生が穏や
かであるという点からまたはで行うことがより好ま
しく、さらに化合物Ｉから化合物ＩＩへの転化率が最も
良好であるという点からで行うことが最も好ましい。
【００３５】上記工程（ａ）で得られた化合物ＩＩは反
応終了後の反応液から単離することなく、同一反応容器
中で連続して次の工程（ｂ）に用いられるが、工程
（ｂ）を行う前に、反応終了後の反応液に存在する過剰
のオルトギ酸トリアルキルおよび無水酢酸等の残留物、
ならびに工程（ａ）で生じたＲ2ＯＨ、ＣＨ3ＣＯＯ
Ｒ2、酢酸等の副生成物を留去してから工程（ｂ）に用
いることが好ましい。
【００３６】工程（ｂ）：化合物ＩＩからの化合物ＩＩ
Ｉの製造方法
【００３７】
【化１０】
【００３８】工程（ｂ）では、工程（ａ）と同一の溶媒
中、工程（ａ）で得られた化合物ＩＩと式Ｒ3ＮＨ2のア
ミン化合物とを反応させて、中間体である化合物ＩＩＩ
を得る。
【００３９】ここで、工程（ａ）を溶媒の非存在下で行
った場合、工程（ａ）の反応終了後の反応液に溶媒を加
えて反応を行う。当該溶媒としては、工程（ａ）で例示
した炭化水素系溶媒が挙げられる。工程（ａ）を溶媒の
存在下で行った場合、工程（ａ）の反応終了後の反応液
のまま工程（ｂ）に用いてもよく、また必要に応じて、
工程（ａ）と同一の溶媒を追加してもよい。
【００４０】工程（ｂ）で用いられるアミン化合物Ｒ3
ＮＨ2としては、例えば、メチルアミン、エチルアミ
ン、２−フルオロエチルアミン、プロピルアミン、ブチ
ルアミン等のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素
数１〜５の直鎖もしくは分枝鎖のアルキルアミン；シク
ロプロピルアミン、２−フルオロシクロプロピルアミ
ン、シクロブチルアミン、２−フルオロシクロブチルア
ミン、シクロペンチルアミン、シクロヘキシルアミン等
のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数３〜６の
シクロアルキルアミンが挙げられ、好ましくはメチルア
ミン、エチルアミン、２−フルオロエチルアミン等のハ
ロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜３の直鎖
もしくは分枝鎖のアルキルアミン；シクロプロピルアミ
ン、２−フルオロシクロプロピルアミン、２−フルオロ
シクロブチルアミン等のハロゲン原子で置換されていて
もよい炭素数３〜４のシクロアルキルアミンであり、よ
り好ましくはＲ3ＮＨ2はシクロプロピルアミンおよび２
−フルオロシクロプロピルアミンであり、さらに好まし
くはシクロプロピルアミンである。
【００４１】工程（ｂ）における上記アミンＲ3ＮＨ2の
使用量は、１モルの化合物Ｉに対して通常０．９モル〜
２．０モルであり、好ましくは１．０モル〜１．５モル
であり、より好ましくは１．０モル〜１．２モルであ
り、さらに好ましくは１．０モル〜１．０５モルであ
る。
【００４２】工程（ｂ）において、上記溶媒の使用量
は、１ｋｇの化合物Ｉに対して１Ｌ〜２０Ｌ、好ましく
は３Ｌ〜１０Ｌである。
【００４３】工程（ｂ）における反応温度は、好ましく
は−２０℃〜８０℃であり、より好ましくは０℃〜３０
℃であり、反応時間は、通常０．１時間〜５時間であ
り、好ましくは１時間〜３時間である。
【００４４】上記工程（ｂ）で得られた化合物ＩＩＩは
反応終了後の反応液から単離することなく、同一反応容
器中で連続して次の工程（ｃ）に用いられるが、必要で
あれば、工程（ｂ）の反応終了後の反応液に存在する過
剰のＲ3ＮＨ2および副生成物（例えば、Ｒ2ＯＨ等）
を、同一反応容器中での水洗浄による分液操作または留
去によって除去して用いてもよい。
【００４５】工程（ｂ）の反応終了後の反応液は、その
まま工程（ｃ）で用いてもよく、また、必要に応じて、
工程（ｂ）と同一の溶媒を添加して用いてもよい。
【００４６】工程（ｃ）：化合物ＩＩＩからの化合物Ｉ
Ｖの製造方法
【００４７】
【化１１】
【００４８】工程（ｃ）では、工程（ａ）、（ｂ）と同
一溶媒中、工程（ｂ）で得られた化合物ＩＩＩを、塩基
および第４級アンモニウム塩の存在下で環化させること
により、本発明の目的化合物ＩＶを得る。
【００４９】工程（ｃ）で用いられる塩基は、例えば、
水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水
素ナトリウム、炭酸水素カリウム、ナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシ
ド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシドまたはカ
リウムｔ−ブトキシド等の水溶液またはアルコール溶液
であり、好ましくは、水酸化ナトリウムまたは水酸化カ
リウムの水溶液である。工程（ｃ）における当該塩基の
使用量は、１モルの化合物Ｉに対して通常０．９モル〜
５．０モルであり、好ましくは１．０モル〜３．３モル
である。これらの塩基は、従来用いられてきた水素化ナ
トリウム等の塩基と比べて取り扱い上の危険性が少ない
という点で好ましい。
【００５０】工程（ｃ）で用いられる第４級アンモニウ
ム塩としては、例えば、ベンジルトリメチルアンモニウ
ムクロリド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリ
ド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、ベンジ
ルトリエチルアンモニウムブロミド、テトラメチルアン
モニウムクロリド、テトラメチルアンモニウムブロミ
ド、テトラメチルアンモニウムヨージド、テトラエチル
アンモニウムクロリド、テトラエチルアンモニウムブロ
ミド、テトラエチルアンモニウムヨージド、テトラプロ
ピルアンモニウムクロリド、テトラプロピルアンモニウ
ムブロミド、テトラプロピルアンモニウムヨージド、テ
トラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモ
ニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムヨージド、
テトラオクチルアンモニウムクロリド、テトラオクチル
アンモニウムブロミド、テトラオクチルアンモニウムヨ
ージド、硫酸テトラエチルアンモニウム、硫酸水素テト
ラエチルアンモニウム、硫酸テトラブチルアンモニウ
ム、硫酸水素テトラブチルアンモニウム、硫酸テトラオ
クチルアンモニウム、硫酸水素テトラオクチルアンモニ
ウム等が挙げられ、好ましくはテトラブチルアンモニウ
ムブロミドおよびベンジルトリエチルアンモニウムブロ
ミドであり、より好ましくはテトラブチルアンモニウム
ブロミドである。これらの第４級アンモニウム塩は、そ
のまま用いてもよいし、水溶液の形態で用いてもよい。
当該第４級アンモニウム塩の使用量は、１モルの化合物
Ｉに対して通常０．０１モル〜０．５モルであり、好ま
しくは０．０２モル〜０．１モルであり、より好ましく
は０．０３モル〜０．０８モルである。
【００５１】工程（ｃ）の反応温度は、通常−２０℃〜
８０℃であり、好ましくは０℃〜５０℃であり、より好
ましくは２０℃〜３５℃である。従来、この工程（ｃ）
の反応は、１００℃以上の高い反応温度で行うことが普
通であったが、本発明の方法では、上記のような塩基お
よび第４級アンモニウム塩を用いることにより、工程
（ｃ）を室温で行うことが可能となった。これにより、
工程（ｃ）における副反応が少なくなり、かつ、当該工
程における反応熱を工業的規模で制御することが容易に
なるという利点を有する。
【００５２】工程（ｃ）の反応時間は、通常０．５時間
〜８時間であり、好ましくは１．５時間〜４時間であ
る。
【００５３】上記工程（ｃ）における反応終了後の反応
液を冷却し、そして析出した結晶を濾別することによっ
て目的化合物ＩＶを得る。化合物ＩＶは、公知の方法
（例えば、再結晶等）により精製され得る。
【００５４】上記のように、本発明の製造方法は、各工
程で得られた中間体を単離することなく全ての工程を同
一の溶媒中および同一の反応容器中で行うので、単離操
作、溶媒の交換、反応容器の交換等の煩雑な操作を必要
とせず、製造方法を大幅に簡略化することができるとい
う利点を有する。また、本発明の製造方法は、各工程で
中間体を単離・精製することによる収量のロスをなくす
ことができるので、目的化合物ＩＶのトータル収率を向
上させることができるという利点も有する。
【００５５】以下、実施例を示して本発明をより具体的
に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。
【００５６】
【実施例】（実施例１）オルトギ酸トリエチル３５．８
ｇ（０．２４１モル）、２，６−ジクロロ−５−フルオ
ロニコチニル酢酸エチル（化合物Ｉ）４５．７ｇ（０．
１６３モル）、無水酢酸５９．１ｇ（０．５７９モル）
を混合し、１１０〜１２０℃にて、生成する酢酸エチ
ル、エタノールおよび酢酸を反応容器上部から連続的に
留去しながら２時間反応させ、その後減圧下で濃縮し、
３−エトキシ−２−（２，６−ジクロロ−５−フルオロ
ニコチニル）アクリル酸エチルエステル（化合物ＩＩ）
を含有する約５１．５ｇの残渣を得た（化合物ＩからＩ
Ｉへの転化率：９３．５％）。この残渣にトルエン２３
７ｇを加え、５℃に冷却し、その後０〜１０℃でシクロ
プロピルアミン９．６ｇ（０．ｌ６８モル）を滴下し
た。混合物を２０〜３０℃にて２時間撹拌し、（３−シ
クロプロピルアミノ−２−（２，６−ジクロロ−５−フ
ルオロニコチニル）アクリル酸エチルエステル（化合物
ＩＩＩ）を含有する反応終了後の反応液を得た（化合物
ＩＩからＩＩＩへの転化率：９７．０％））。この反応
液に、テトラブチルアンモニウムブロミド３．７ｇ
（０．０１１モル）を添加し、９．５％水酸化カリウム
水溶液８１．９ｇを１５〜２５℃で滴下し、その後２０
〜３０℃で３時間撹拌した。反応終了後の反応液を０〜
５℃にて２時間撹拌した後、結晶を析出させ、次いでこ
の結晶を濾別した。この結晶をトルエン７８ｇ、水１６
０ｇで順番に洗浄し、そして乾燥することにより、７−
クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸エチルエステル（化合物ＩＶ）４３．１ｇを得
た（化合物ＩＩＩからＩＶへの転化率：９３．８％、化
合物ＩＶのトータル収率（ワンポットによる）：８５．
１％）。
【００５７】（実施例２）オルトギ酸トリエチル３５．
８ｇ（０．２４１モル）と２，６−ジクロロ−５−フル
オロニコチニル酢酸エチル（化合物Ｉ）４５．７ｇ
（０．１６３モル）とを先に仕込み、１０５℃まで加熱
した。無水酢酸５９．１ｇ（０．５７１モル）を、１０
５〜１１０℃にて、１時間かけて滴下し、１１０〜１２
０℃で１時間反応させた。反応終了後の反応液を減圧下
で濃縮し、３−エトキシ−２−（２，６−ジクロロ−５
−フルオロニコチニル）アクリル酸エチルエステル（化
合物ＩＩ）を含有する約５２．０ｇの残渣を得た（化合
物ＩからＩＩへの転化率：９３．４％）。以下、実施例
１と同様の方法により、７−クロロ−１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
（化合物ＩＶ）４３．４ｇを得た（化合物ＩＩからＩＩ
Ｉへの転化率：９７．５％、化合物ＩＩＩからＩＶへの
転化率：９４．０％、化合物ＩＶのトータル収率（ワン
ポットによる）：８５．６％）。
【００５８】（実施例３）無水酢酸５９．１ｇ（０．５
７１モル）と２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチニ
ル酢酸エチル（化合物Ｉ）４５．７ｇ（０．１６３モ
ル）を先に仕込み、１１５℃まで加熱した。オルトギ酸
トリエチル３５．８ｇ（０．２４１モル）を１１５〜１
２０℃にて、１時間かけて滴下し、その後１１０〜１２
０℃で１時間反応させた。反応終了後の反応液を減圧下
で濃縮し、３−エトキシ−２−（２，６−ジクロロ−５
−フルオロニコチニル）アクリル酸エチルエステル（化
合物ＩＩ）を含有する約５０．２ｇの残渣を得た（化合
物ＩからＩＩへの転化率：８８．２％）。以下、実施例
１と同様の工程により、７−クロロ−１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
（化合物ＩＶ）３８．７ｇを得た（化合物ＩＩからＩＩ
Ｉへの転化率：９３．６％、化合物ＩＩＩからＩＶへの
転化率：９２．１％、化合物ＩＶのトータル収率（ワン
ポットによる）：７６．０％）。
【００５９】（実施例４〜１７）オルトギ酸トリエチ
ル、２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチニル酢酸エ
チル（化合物Ｉ）および無水酢酸の量をそれぞれ以下の
表１に示すように調整した以外は、実施例２と同様の方
法により、７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチ
リジン−３−カルボン酸エチルエステル（化合物ＩＶ）
を得た。表１に、実施例４〜１７における各試薬の量、
目的化合物ＩＶの収量およびトータル収率（ワンポット
による）を列挙する。
【００６０】
【表１】
【００６１】
【表２】
【００６２】
【発明の効果】本発明の製造方法は、各工程で得られた
中間体を単離することなく、全ての工程を同一の溶媒中
および同一の反応容器中で行うので、単離操作等の煩雑
な操作を必要とせず、また各工程で中間体の単離による
収量のロスをなくすことができ、目的化合物ＩＶのトー
タル収率を向上させることができる。また、本発明の製
造方法は、全ての工程で同一の溶媒を用いるので、溶媒
の総使用量を低減させることができ、かつ使用後の溶媒
のリサイクルも容易になるので、廃棄する溶媒の量を大
幅に低減することができるという利点も有する。さら
に、本発明の製造方法は、従来用いられてきたジクロロ
メタン等の塩素系溶媒に比べて環境への負荷が小さい炭
化水素溶媒を用いることができるので環境に優しく、か
つ、取扱いが危険な水素化ナトリウム等の塩基を用いる
ことなく行うことができるので安全であるという利点も
有する。さらにまた、本発明の製造方法は、工程（ｃ）
を室温で行うことが可能になったので、当該工程におけ
る副反応が少なく、かつ当該工程における反応熱の工業
的規模での制御が容易であるという利点も有する。従っ
て、本発明によれば、簡便な操作で、トータル収率が良
好であり、環境に優しくかつ安全な方法でキノロンカル
ボン酸エステルおよび１，８−ナフチリジンカルボン酸
エステルを提供することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 佐藤 泰二 大阪市西淀川区歌島三丁目１番21号 住化 ファインケム株式会社総合研究所内 Ｆターム(参考） 4C065 AA04 BB09 CC01 DD02 EE02 HH08 HH09 JJ04 KK01 LL02 PP01 QQ01

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の（ａ）〜（ｃ）の工程を、中間体
    を単離することなく、同一反応容器で連続して行うこと
    を特徴とする、キノロンカルボン酸エステルおよび１，
    ８−ナフチリジンカルボン酸エステルの製造方法： （ａ）溶媒の存在下または非存在下、式Ｉ 【化１】 ［式中、Ａは、ＮまたはＣ−Ｘ（式中、Ｘは水素原子、
    ハロゲン原子、あるいは炭素数１〜６の直鎖もしくは分
    枝鎖のアルキル基またはアルコキシ基である）であり、
    Ｒ1は、炭素数１〜９の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル
    基である］で示される化合物を、ＣＨ（ＯＲ2）3（ここ
    で、Ｒ2は炭素数１〜９の直鎖もしくは分枝鎖のアルキ
    ル基である）で示されるオルトギ酸トリアルキルおよび
    無水酢酸と反応させて、式ＩＩ 【化２】 （式中、Ａ、Ｒ1およびＲ2は前記と同義である）で示さ
    れる化合物を得る工程； （ｂ）工程（ａ）と同一溶媒中、当該式ＩＩで示される
    化合物を、Ｒ3ＮＨ2（式中、Ｒ3は、ハロゲン原子で置
    換されていてもよい炭素数１〜５の直鎖もしくは分枝鎖
    のアルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭
    素数３〜６のシクロアルキル基、またはハロゲン原子で
    置換されていてもよいフェニル基である）で示されるア
    ミン化合物と反応させて、式ＩＩＩ 【化３】 （式中、Ａ、Ｒ1およびＲ3は前記と同義である）で示さ
    れる化合物を得る工程；および （ｃ）工程（ａ）、（ｂ）と同一溶媒中、当該式ＩＩＩ
    で示される化合物を、塩基および第４級アンモニウム塩
    の存在下で環化させて、式ＩＶ 【化４】 （式中、Ａ、Ｒ1およびＲ3は前記と同義である）で示さ
    れるキノロンカルボン酸エステルおよび１，８−ナフチ
    リジンカルボン酸エステルを得る工程。
  2. 【請求項２】 工程（ａ）〜（ｃ）の溶媒が炭化水素系
    溶媒である、請求項１記載の製造方法。
  3. 【請求項３】 炭化水素系溶媒が芳香族炭化水素系溶媒
    である、請求項２記載の製造方法。
  4. 【請求項４】 芳香族炭化水素系溶媒がトルエンであ
    る、請求項３記載の製造方法。
  5. 【請求項５】 工程（ａ）において、式Ｉで示される化
    合物とオルトギ酸トリアルキルの存在下に、無水酢酸を
    添加する、請求項１記載の製造方法。
  6. 【請求項６】 工程（ａ）において、式Ｉで示される化
    合物と無水酢酸の存在下に、オルトギ酸トリアルキルを
    添加する、請求項１記載の製造方法。
  7. 【請求項７】 式Ｉで表される化合物１モルに対してオ
    ルトギ酸トリアルキルを１．１モル〜１．５モル使用
    し、無水酢酸を３．２モル〜３．６モル使用する、請求
    項１記載の製造方法。
  8. 【請求項８】 ＡがＮであり、Ｒ1がエチル基であり、
    Ｒ2がエチル基であり、かつＲ3がシクロプロピル基であ
    る、請求項１〜７のいずれかに記載の製造方法。
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