ES2241185T3 - Procedimiento para la preparacion de acidos 8-metoxi-quinoloncarboxilicos. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de acidos 8-metoxi-quinoloncarboxilicos.Info
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Abstract
Procedimiento para la preparación de derivados del ácido 3-quinoloncarboxílico de fórmula general **(Fórmula)** en la que R¿ y R¿ junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo mono- o o bicíclico que, dado elcaso, puede contener en todas las partes del anillo otros heteroátomos de nitrógeno, oxígeno o azufre y que, dado el caso, puede estar sustituido, en la que R1 representa alquilo C1-C3, FCH2-CH2-, ciclopropilo, fenilo o ciclopropilo dado el caso sustituidos de una a tres veces con halógeno, R2 representa alquilo C1-C3 o bencilo, R3 representa H, halógeno, NH2, CH3, caracterizado porque se hacen reaccionar derivados de ácido 8-halogeno-3-quinoloncarboxílico de fórmula general **(Fórmula)** en la que **(Fórmula)** Hal representa flúor o cloro y R1, R3 y tienen el significado dado anteriormente, en un éter alifático o cicloalifático con 4 a 6 átomos de carbono como disolvente, en presencia de alcanoles C1-C3 o alcohol bencílico con **(Fórmula)** en las que M representa sodio o potasio.
Description
Procedimiento para la preparación de ácidos
8-metoxi-quinoloncarboxílicos.
La invención se refiere a un procedimiento para
la preparación de ácidos
8-metoxi-quinoloncarboxílicos.
Los ácidos
8-metoxi-quinoloncarboxílicos
representan antibióticos con elevada actividad antibacteriana
contra bacterias gram-negativas y
gram-positivas. Así, los antibióticos, por ejemplo,
el ácido
1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-8-metoxi-7-(3-metil-1-piperazinil)-4-oxo-3-quinolincarboxílico
(CDI, Gatifloxacino, documento
EP-A-230295) y el clorhidrato de
1-ciclopropil-7-[S,S]-2,8-diazabiciclo[4.3.0]non-8-il)-6-fluoro-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinoloncarboxílico
monohidratado (Bay 12-8039, documento
EP-A-0350733), presentan un grupo
metoxi en la posición 8.
Los ácidos quinoloncarboxílicos de elevada
actividad antibacteriana de este tipo presentan por lo general un
resto amina heteromonocíclico o heteropolicíclico en la posición 7
del ácido quinoloncarboxílico. Este resto amina cíclico se prepara
por lo general mediante sustitución nucleófila del correspondiente
ácido
7-halógeno-quinoloncarboxílico con
la respectiva amina. La incorporación del grupo
8-alcoxi se puede realizar principalmente antes de
la incorporación del resto amina cíclico en la posición 7 o
después. De este modo, el documento
EP-A-0350733 describe la preparación
de la betaína racémica del Bay 12-8039 mencionado
anteriormente, partiendo del compuesto 8-metoxi
correspondiente, cuya preparación se describe en el documento
EP-A-0241206 (preparación 6),
mediante sustitución nucleófila con la amina racémica
correspondiente. De forma análoga, la preparación de la betaína
enantiomérica pura de Bay 12-8039 se describe en el
documento EP-A-0550903 (ejemplo 19)
partiendo del compuesto 8-metoxi mediante
sustitución nucleófila con la amina enantiomérica pura. Sin embargo,
la ruta de preparación ahí descrita requiere un aislamiento y
purificación costosos mediante cromatografía en columna, que es
indeseable para la escala industrial. Esta última ruta se indica
también en el documento EP-A-0591808
(ejemplo Z 19).
Otra ruta de incorporación de un sustituyente
8-alcoxi en los ácidos quinoloncarboxílicos
sustituidos con 7-amino consiste en la sustitución
con 8-alcoxi, después de haber recibido el
sustituyente amino cíclico en la posición 7 del compuesto de
partida 7,8-dihalogenado correspondiente.
Así, el documento
EP-A-0106489 describe la ruta de la
sustitución con 8-metoxi tras incorporación del
sustituyente heterociclilo en la posición 7 mediante reacción del
correspondiente compuesto 8-fluoro en metanol en
presencia de terc-butóxido de potasio. Sin embargo, la
reacción llevada a cabo ahí con el compuesto
7-[2-[(metilamino)-metil]-4-tiazol]
requiere 24 horas a reflujo y, por tanto, es inadecuada para una
reacción a escala industrial. Además, se demuestra que determinados
ácidos quinoloncarboxílicos como, por ejemplo, el Bay
12-8039 descrito anteriormente, no se pueden
preparar por esta ruta, ya que no tiene lugar reacción alguna en las
condiciones de reacción a reflujo durante 24 horas.
El documento
EP-A-0230295 describe también la
ruta de sustitución con 8-alcoxi partiendo de
derivados de
8-halógeno-7-monocicloamina
en metanol en presencia de alcoholatos de metal alcalino. Sin
embargo, la reacción descrita en los ejemplos de ese documento en
presencia de metanolato de sodio requiere temperaturas muy altas de
aproximadamente 140 a 150ºC y tiempos de reacción muy largos, y la
reacción se lleva a cabo en recipientes cerrados a presión. Sin
embargo, este procedimiento no es útil en general para la
preparación de ácidos
8-metoxi-quinoloncarboxílicos. Así,
el uso de este procedimiento para la preparación del propio Bay
12-8039 descrito anteriormente no lleva a la
formación del producto final, incluso después de 70 horas, si se
usa MeOH como disolvente.
Si la reacción del compuesto
8-fluoro correspondiente con metanolato de sodio se
lleva a cabo en tetrahidrofurano, son necesarios para una reacción
completa tiempos de reacción muy largos (> 24 horas) y un mayor
exceso de metanolato.
De forma similar, se realiza la preparación de
los derivados 8-alcoxi en el documento
EP-A-235762 mediante reacción de los
derivados
8-halogeno-7-monocicloamina
con alcoholatos de metal alcalino. Además se describe la
preparación de ácidos
8-metoxi-quinoloncarboxílicos
mediante reacción de alcoholatos de metal alcalino en disolventes
como DMI (documento WO 93/22308, Chugai), con metanolato de sodio en
DMF o DMSO (documento EP-A-0342675,
Chugai), con alcohol bencílico/hidruro de sodio (Research
Disclosure número 291097, 1988), con metanolato de sodio en DMF a
80ºC durante 9 horas (documento JP 03007283 Yoshitomi), con metanol
y una base (documento WO 90/06305, Dainippon), con
NaH/trifluoroetanol en DMF (documento WO 92/09579), con metanolato
de sodio en metanol (documento JP-62252772), con
metanolato de sodio/DMI a 80ºC (documento
JP-05117238, Chugai) así como la reacción con
metanolato de sodio en metanol (J. Med. Chem. 30, 2163 a 2169).
La reacción de los compuestos
8-halógeno con alcoholatos de metal alcalino en
disolventes polares apróticos como, por ejemplo, DMF, lleva por lo
general a una reacción prácticamente completa, en caso de que se use
el alcoholato de metal alcalino en exceso, sin embargo, el
aislamiento de las sales de los ácidos
8-alcoxi-quinoloncarboxílicos de
tales disolventes apenas se puede realizar por motivos industriales
y de coste.
Por tanto, la propuesta de objetivos de la
presente invención consiste en desarrollar un procedimiento para la
preparación de derivados 8-metoxi de ácidos
quinoloncarboxílicos, que dé lugar a tiempos de reacción cortos, que
posibiliten una reacción completa así como el procesamiento sencillo
de la mezcla de reacción con operación a presión atmosférica.
De forma sorprendente, se consigue obtener
derivados del ácido
8-metoxi-quinoloncarboxílico en un
procedimiento que cumple los anteriores requerimientos mediante
reacción de los derivados de ácido
8-halogeno-quinoloncarboxílico
correspondientes con alcanoles C_{1}-C_{3} o
alcohol bencílico y terc-butilato de sodio o potasio o
terc-amilato de sodio o potasio en presencia de éteres
alifáticos o cicloalifáticos con 4 a 6 átomos de carbono como
disolvente.
Por tanto, es objeto de la invención un
procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula
en la
que
R' y R'' junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo mono- o
bicíclico que, dado el
{}\hskip0.7cm caso, puede contener en todas las partes del anillo otros heteroátomos de nitrógeno, oxígeno o azufre y que, dado
{}\hskip0.7cm el caso, puede estar sustituido,
{}\hskip0.7cm caso, puede contener en todas las partes del anillo otros heteroátomos de nitrógeno, oxígeno o azufre y que, dado
{}\hskip0.7cm el caso, puede estar sustituido,
en la
que
- R^{1}
- representa alquilo C_{1}-C_{3}, FCH_{2}-CH_{2}-, ciclopropilo, fenilo o ciclopropilo dado el caso sustituidos de una a tres veces con halógeno,
- R^{2}
- representa alquilo C_{1}-C_{3} o bencilo,
- R^{3}
- representa H, halógeno, NH_{2}, CH_{3},
caracterizado porque se hacen
reaccionar derivados de ácido
8-halogeno-3-quinoloncarboxílico
de fórmula
general
en la
que
- Hal
- representa flúor o cloro y
R^{1}, R^{2}, R^{3} y
3 tienen el significado dado
anteriormente,
en un éter alifático o
cicloalifático con 4 a 6 átomos de carbono como disolvente, en
presencia de alcanoles C_{1}-C_{3} o alcohol
bencílico
con
M --- O ---
\melm{\delm{\para}{CH _{3} }}{C}{\uelm{\para}{CH _{3} }}
--- CH_{3} \hskip1cmo
\hskip1cmM --- O ---
\melm{\delm{\para}{CH _{3} }}{C}{\uelm{\para}{CH _{3} }}
---
C_{2}H_{5}
\newpage
en las
que
- M
- representa sodio o potasio.
El grupo 4 forma un heterociclo
mono- o bicíclico que, dado el caso, puede contener en todas las
partes del anillo otros heteroátomos de nitrógeno, oxígeno o azufre
y, dado el caso, puede estar sustituido. Los miembros del anillo R'
y R'' pueden representar constituyentes de anillo iguales o
distintos. Los restos amino mono- o bicíclicos de este tipo en la
posición 7 del cuerpo principal del ácido quinoloncarboxílico son
conocidos en principio en el campo de los antibióticos de ácido
quinoloncarboxílico. Por ejemplo, se pueden señalar en esta
invención las publicaciones de patente
EP-A-0523512,
EP-A-0230295,
EP-A-0705828,
EP-A-0589318,
EP-A-0357047,
EP-A-0588166, GB-A-2289674, WO 92/09579, JP-03-007283, EP-A-0241206, EP-A-0342675, WO 93/22308 y EP-A-0350733.
EP-A-0588166, GB-A-2289674, WO 92/09579, JP-03-007283, EP-A-0241206, EP-A-0342675, WO 93/22308 y EP-A-0350733.
Entre estos restos amino conocidos
5 representa preferiblemente
\newpage
Con especial preferencia, 10
representa
en las
que
- T
- representa -O- o -CH_{2}- y
- R^{4}
- representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, oxoalquilo C_{2}-C_{5}, -CH_{2}-CO-C_{6}C_{5}, -CH_{2}CH_{2}CO_{2}R^{5},
\hskip0.2cmR^{5}O_{2}C ---
\delm{C}{H} \biequal \delm{C}{\para} ---
CO_{2}R^{5},
5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il-metilo,
-CH=CH-CO_{2}R^{5} o
-CH_{2}CH_{2}-CN,
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en las que,
- R^{5}
- significa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3},
y la fórmula (a) incluye mezclas
discrecionales de los estereoisómeros (b) a
(e).
Las aminas que comprenden estas definiciones de
13 se describen en el documento
EP-A-0550903, y su reacción con los
ácidos
6,7,8-trihalogeno-quinoloncarboxílicos
lleva a los compuestos de partida del procedimiento de acuerdo con
la invención.
Los éteres alifáticos o cicloalifáticos con 4 a 6
átomos de carbono se seleccionan preferiblemente entre
dimetoxietano, dioxano y tetrahidrofurano.
Especialmente, se consiguen rendimientos altos y
tiempos de reacción cortos con tetrahidrofurano.
Preferiblemente, Hal representa flúor en el
procedimiento de acuerdo con la invención.
El
alcanol(C_{1}-C_{3}) es preferiblemente
metanol, es decir, el procedimiento se usa preferiblemente para la
preparación del compuesto 8-metoxi.
M es preferiblemente potasio, es decir, la
reacción se realiza preferiblemente con terc-butilato o
amilato de potasio, con especial preferencia terc-butilato
de potasio.
Respecto a 1 equivalente del compuesto de
fórmula
se prefiere usar de 1 a 3, con
especial preferencia de 1,1 a 1,3 equivalentes del alcanol
(C_{1}-C_{3}) o del alcohol bencílico, y de 2 a
3, preferiblemente de 2,1 a 2,3 equivalentes del compuesto de
fórmula
M --- O ---
\melm{\delm{\para}{CH _{3} }}{C}{\uelm{\para}{CH _{3} }}
--- CH_{3} \hskip1cmo
\hskip1cmM --- O ---
\melm{\delm{\para}{CH _{3} }}{C}{\uelm{\para}{CH _{3} }}
---
C_{2}H_{5}
La reacción se lleva a cabo preferiblemente entre
20ºC y la temperatura de ebullición del disolvente a presión
normal.
El procedimiento de la presente invención es
adecuado especialmente para la preparación de compuestos de
fórmula
en la
que
- R^{2}
- representa alquilo C_{1}-C_{3} o bencilo.
A este respecto se hace reaccionar
preferiblemente
en un éter alifático o
cicloalifático con 4 a 6 átomos de carbono como disolvente en
presencia de alcoholes C_{1}-C_{3} o alcohol
bencílico
con
M --- O ---
\melm{\delm{\para}{CH _{3} }}{C}{\uelm{\para}{CH _{3} }}
--- CH_{3} \hskip1cmo
\hskip1cmM --- O ---
\melm{\delm{\para}{CH _{3} }}{C}{\uelm{\para}{CH _{3} }}
---
C_{2}H_{5}
en las
que
- M
- representa sodio o potasio.
El procedimiento se lleva a cabo preferiblemente
en dimetoxietano, dioxano, tetrahidrofurano o mezclas de éstos.
El procedimiento se lleva a cabo con especial
preferencia en tetrahidrofurano como disolvente.
El
alcanol(C_{1}-C_{3}) es preferiblemente
metanol, es decir, se prepara el compuesto 8-metoxi
(Bay 12-8039).
M es preferiblemente potasio.
Se usan preferiblemente, respecto a 1 equivalente
del compuesto de fórmula
de 1 a 3, con especial preferencia
de 1,1 a 1,3 equivalentes del alcanol
(C_{1}-C_{3}) o del alcohol bencílico, y de 2 a
3, preferiblemente de 2,1 a 2,3 equivalentes del compuesto de
fórmulas
M --- O ---
\melm{\delm{\para}{CH _{3} }}{C}{\uelm{\para}{CH _{3} }}
--- CH_{3} \hskip1cmo
\hskip1cmM --- O ---
\melm{\delm{\para}{CH _{3} }}{C}{\uelm{\para}{CH _{3} }}
---
C_{2}H_{5}
El procedimiento se lleva a cabo preferiblemente
entre 20ºC y la temperatura de ebullición del disolvente a presión
normal.
El procedimiento de la presente invención es
adecuado especialmente para la preparación de
\newpage
A este respecto se hace reaccionar
con metanol y preferiblemente
terc-butilato de potasio en tetrahidrofurano como
disolvente.
Respecto a un equivalente del compuesto de
fórmula
se usan preferiblemente de 1 a 3,
con especial preferencia de 1,1 a 1,3 equivalentes de metanol y de 2
a 3, preferiblemente de 2,1 a 2,3 equivalentes de
terc-butilato de potasio y se lleva a cabo la reacción entre
20ºC y la temperatura de ebullición del disolvente a presión
normal.
Una ventaja especial del procedimiento de acuerdo
con la invención consiste en que la preparación de sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos
anteriormente, por ejemplo, de los clorhidratos, se consigue de
forma especialmente fácil mediante adición de ácido clorhídrico
diluido a la mezcla de reacción obtenida o aporte de la mezcla de
reacción a ácido clorhídrico diluido y aislamiento de la sal,
preferiblemente del clorhidrato, mediante filtración. Esta
preparación inmediata del clorhidrato se usa preferiblemente para la
preparación del compuesto de fórmula siguiente:
En otro aspecto de la presente invención se puede
aislar el compuesto descrito previamente (Bay
12-8039, clorhidrato) sorprendentemente en mayor
pureza mediante recristalización a partir de agua o de una mezcla de
agua/alcanol (C_{1}-C_{3}). La pureza del
compuesto así obtenido ya es suficiente para muchos usos
farmacéuticos. Preferiblemente la recristalización se realiza en
agua o una mezcla agua/etanol.
Sorprendentemente, a partir del clorhidrato
previamente descrito se puede obtener además de forma sencilla a
escala industrial un mono-hidrato especialmente
estable de fórmula
con una estructura cristalina
determinada, como se describe en el documento DE-
A-19546249 (que corresponde al documento
EP-A-0780390), mediante secado del
producto obtenido de 40 a 60ºC y de 8 a 12 kPa. Con especial
preferencia, este secado se lleva a cabo a aproximadamente 50ºC y a
aproximadamente 10
kPa.
En las anteriores definiciones, alquilo
(C_{1}-C_{3}) o restos alquilo
(C_{1}-C_{3}) representan en general, por
ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo.
Con especial preferencia, alquilo
(C_{1}-C_{3}) y el resto alquilo
(C_{1}-C_{3}) representan metilo en los restos
alifáticos correspondientes.
Cantidades usadas:
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\+ 50,0 g (0,129 moles) \+ \begin{minipage}[t]{122mm}ácido
1-ciclopropil-7-([S,S]-2,8-diazabiciclo[4.3.0]non-8-il)-6,8-difluoro-1,4-dihidro-xi-4-oxo-3-quinoloncarboxílico
(Bay z 7906) (preparado según el ejemplo 1 del documento
EP-A-0550903)\end{minipage} \cr
\+ 270,0 ml \+ THF\cr \+ 6,2 ml (0,155 moles) \+ metanol\cr \+
159,1 g (0,284 moles) \+ disolución de terc -butilato de
potasio (al 20% en THF)\cr \+ 128 ml \+ agua\cr \+ 38 ml \+ ácido
clorhídrico concentrado\cr \+ 30 ml \+ agua\cr \+ 60 ml \+
etanol\cr \+ 110 ml \+ etanol\cr \+ 330 ml \+ agua\cr \+ 3 x 15
ml \+
etanol\cr}
En un matraz de tres bocas de 1000 ml con
agitador y termómetro se dispusieron en nitrógeno 50,0 g de Bay z
7906 en 270 ml de THF y 6,2 ml de metanol. Se calienta y se añaden
80 ml de disolución de terc-butilato de potasio (al 20% en
THF), que corresponden a 1 equivalente, por encima de
aproximadamente 60ºC en alrededor de 5 minutos. Se genera una
suspensión amarilla que se vuelve espesa lentamente y finalmente es
blanca. Se agita durante 15 minutos a reflujo. A este respecto, la
suspensión no muestra cambio alguno. Durante 5 minutos se añade a
reflujo la disolución de terc-butilato de potasio restante.
Se agita durante 2,5 horas a reflujo y a continuación se enfría a
temperatura
ambiente.
ambiente.
Para la precipitación del clorhidrato se disponen
128 ml de agua y 38 ml de ácido clorhídrico concentrado en un
matraz de doble camisa con agitador, cuentarrevoluciones y
termostato. La disolución de reacción obtenida anteriormente se
añade gota a gota a 500 revoluciones/minuto con enfriamiento durante
2 horas aproximadamente de 20 a 22ºC. Tras la adición de
aproximadamente 50 ml, se siembran con 12,5 mg de Bay
12-8039. Tras la adición completa, se agita
aproximadamente 30 minutos a 8ºC. Se forma una suspensión. Se filtra
y se lava primero con 30 ml de agua y luego con 60 ml de etanol. El
producto final precipitado se filtra muy bien y se seca a vacío a
50ºC.
Se obtienen 74,1 g del producto.
Para la purificación se disuelven 46,6 g del
producto precipitado en 110 ml de etanol/330 ml de agua a reflujo,
y se deja enfriar durante 2 horas de 20 a 22ºC. Se siembra a
aproximadamente 50ºC con 12,5 mg de Bay 12-8039. Los
cristales iniciadores no se disuelven. Se agita otra hora más de 20
a 22ºC y se filtra tres veces con 15 ml de etanol. El secado a
aproximadamente 50ºC y 10 kPa de presión lleva a la formación
definida del monohidrato del clorhidrato de Bay
12-8039.
Se obtienen 31,9 g de un producto cristalizado de
color amarillo que posee una pureza suficiente para muchos usos
farmacológicos.
Cantidades usadas:
| 10,0 g (25,7 mmol) | Bay z 7960, Pt. 501781 |
| 54 ml | THF |
| 1,24 ml (30,8 mmol) | metanol |
| 35,6 g (56,5 mmol) | disolución de terc-amilato de potasio (al 20% en THF) |
| 26,6 ml | agua |
| 7,6 ml | ácido clorhídrico concentrado |
| 6,0 ml | agua |
| 12,0 ml | etanol |
Se disponen 10 g de Bay z 7960 en 54 ml de THF y
1,24 ml de metanol. Se calienta y se añaden 17 ml de disolución de
terc-amilato de potasio (al 20% en THF), que corresponden a
1 equivalente, por encima de 60ºC en alrededor de 5 minutos. Luego
se agita durante 30 minutos a reflujo. Se añade a reflujo en 5
minutos la disolución de terc-amilato restante. Se agita
durante 2,5 horas a reflujo y a continuación se enfría a
temperatura ambiente. Para la precipitación del clorhidrato se
disponen 26,6 ml de agua y 7,6 ml de ácido clorhídrico
(concentrado). La disolución de reacción se añade gota a gota a 500
revoluciones/minuto con enfriamiento durante 2 horas a
aproximadamente 20 a 22ºC. Después de la adición de aproximadamente
9 ml, se siembra con Bay 128039. Tras la adición completa, se agita
durante 30 minutos a 8ºC. Se forma una suspensión. Se filtra y se
lava primero con 6 ml de agua y luego con 12 ml de etanol y se seca
a 50ºC a vacío. Se obtienen 8,6 g.
El producto se puede purificar de forma análoga
al ejemplo 1 y transformar en el monohidrato.
Ejemplo
comparativo
Cantidades usadas:
| 50,0 g (0,129 moles) | Bay z 7906 |
| 1040 ml | THF |
| 116,1 g (0,645 moles) | disolución de metilato de sodio (al 30% en metanol) |
| 49 ml | ácido clorhídrico concentrado |
| 77 ml | THF |
| 38 ml | agua |
| 385 ml | agua |
| 2 x 38 ml | agua |
| 297 ml | metanol |
| 2 x 10 ml | metanol |
| 68 ml | etanol |
| 34 ml | agua |
| 2 x 10 ml | etanol |
\newpage
Se disponen 50,0 g de Bay z 7906 en 1040 ml THF y
116,1 g de disolución de metilato de sodio (al 30% en metanol) en un
matraz de tres bocas de 2000 ml con agitador y termómetro en
nitrógeno. Se calienta la mezcla con agitación a reflujo y se sigue
el transcurso de la reacción mediante control por HPLC.
Contenido de Bay z 7960 [material de
partida]:
| tras 6 horas RF | = 56,5% |
| tras 30 horas RF | = 11,7% |
| tras 70 horas RF | = 1,4% |
Después de 70 horas de agitación a reflujo se
enfría de 10 a 15ºC y se ajusta a pH 6,8 a 7,0 con ácido clorhídrico
concentrado (consumo de ácido clorhídrico concentrado 48 ml). El
residuo se filtra con succión y se lava primero con 77 ml de THF y
luego con 38 ml de agua.
Se suspende el sólido húmedo (108,2 g) en 385 ml
de agua, se agita durante 30 minutos de 20 a 25ºC, se filtra con
succión y se lava dos veces con 38 ml de agua (malas propiedades de
succión).
El sólido (40,4 g) secado a 50ºC a vacío se
disuelve en 297 ml de metanol a reflujo.
Tras enfriamiento a aproximadamente 10ºC se
filtran con succión los cristales precipitados y se lavan dos veces
con 10 ml de metanol cada una.
El sólido (21,1 g) secado a 50ºC a vacío se
disuelve en 68 ml de etanol y 34 ml de agua a reflujo. Tras
enfriamiento de 20 a 25ºC se agita una hora, se filtran con succión
los cristales precipitados y se lavan dos veces con 10 ml de
etanol. Tras secado a 50ºC a vacío se obtienen 16,2 g de producto
cristalizado de color naranja.
La comparación entre los ejemplos de acuerdo con
la invención y el ejemplo comparativo muestra que tras 70 horas de
tiempo de reacción se obtiene un rendimiento inferior en la reacción
con metilato de sodio en THF.
Por tanto, el procedimiento de acuerdo con la
invención ofrece, especialmente a escala industrial, enormes
ventajas en rendimiento, duración de reacción y procesamiento.
Claims (24)
1. Procedimiento para la preparación de derivados
del ácido 3-quinoloncarboxílico de fórmula
general
en la
que
R' y R'' junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo mono- o
bicíclico que, dado el
{}\hskip0.7cm caso, puede contener en todas las partes del anillo otros heteroátomos de nitrógeno, oxígeno o azufre y que, dado
{}\hskip0.7cm el caso, puede estar sustituido,
{}\hskip0.7cm caso, puede contener en todas las partes del anillo otros heteroátomos de nitrógeno, oxígeno o azufre y que, dado
{}\hskip0.7cm el caso, puede estar sustituido,
en la
que
- R^{1}
- representa alquilo C_{1}-C_{3}, FCH_{2}-CH_{2}-, ciclopropilo, fenilo o ciclopropilo dado el caso sustituidos de una a tres veces con halógeno,
- R^{2}
- representa alquilo C_{1}-C_{3} o bencilo,
- R^{3}
- representa H, halógeno, NH_{2}, CH_{3},
caracterizado porque se
hacen reaccionar derivados de ácido
8-halogeno-3-quinoloncarboxílico
de fórmula
general
en la
que
Hal 25
\hskip0.12cmrepresenta flúor o cloro y R^{1}, R^{3} y
tienen el significado dado
anteriormente,
en un éter alifático o
cicloalifático con 4 a 6 átomos de carbono como disolvente, en
presencia de alcanoles C_{1}-C_{3} o alcohol
bencílico
con
M --- O ---
\melm{\delm{\para}{CH _{3} }}{C}{\uelm{\para}{CH _{3} }}
--- CH_{3} \hskip1cmo
\hskip1cmM --- O ---
\melm{\delm{\para}{CH _{3} }}{C}{\uelm{\para}{CH _{3} }}
---
C_{2}H_{5}en las
que
- M
- representa sodio o potasio.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque el disolvente se selecciona del grupo
constituido por dimetoxietano, dioxano y tetrahidrofurano.
3. Procedimiento según la reivindicación 2,
caracterizado porque el disolvente es tetrahidrofurano.
4. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque Hal representa
flúor.
5. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el alcanol
(C_{1}-C_{3}) es metanol.
6. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque M es
potasio.
7. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque se usan,
respecto a 1 equivalente del compuesto de fórmula,
de 1 a 3 equivalentes del alcanol
(C_{1}-C_{3}) o del alcohol bencílico y de 2 a
3 equivalentes del compuesto de
fórmula
M --- O ---
\melm{\delm{\para}{CH _{3} }}{C}{\uelm{\para}{CH _{3} }}
--- CH_{3} \hskip1cmo
\hskip1cmM --- O ---
\melm{\delm{\para}{CH _{3} }}{C}{\uelm{\para}{CH _{3} }}
---
C_{2}H_{5}8. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque la reacción se
lleva a cabo entre 20ºC y la temperatura de ebullición del
disolvente a presión normal.
9. Procedimiento para la preparación de derivados
del ácido 3-quinoloncarboxílico según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 8, en el que
-
27 representa
\vskip1.000000\baselineskip
10. Procedimiento para la preparación de
derivados del ácido 3-quinoloncarboxílico según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que
-
32 representa
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las
que
- T
- representa -O- o -CH_{2}- y
- R^{4}
- representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, oxoalquilo C_{2}-C_{5}, -CH_{2}-CO-C_{6}C_{5}, -CH_{2}CH_{2}CO_{2}R^{5},
\hskip0.2cmR^{5}O_{2}C ---
\delm{C}{H} \biequal \delm{C}{\para} ---
CO_{2}R^{5},
5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il-metilo,
-CH=CH-CO_{2}R^{5} o
-CH_{2}CH_{2}-CN,\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en las que,
- R^{5}
- significa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3},
y la fórmula (a) incluye mezclas
discrecionales de los estereoisómeros (b) a
(e).
11. Procedimiento para la preparación de
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que
- R^{2}
- representa alquilo C_{1}-C_{3} o bencilo,
caracterizado porque se hace
reaccionar
\vskip1.000000\baselineskip
en un éter alifático o
cicloalifático con 4 a 6 átomos de carbono como disolvente en
presencia de alcoholes C_{1}-C_{3} o alcohol
bencílico
con
M --- O ---
\melm{\delm{\para}{CH _{3} }}{C}{\uelm{\para}{CH _{3} }}
--- CH_{3} \hskip1cmo
\hskip1cmM --- O ---
\melm{\delm{\para}{CH _{3} }}{C}{\uelm{\para}{CH _{3} }}
---
C_{2}H_{5}en las
que
- M
- representa sodio o potasio.
12. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque el disolvente se selecciona del grupo
constituido por dimetoxietano, dioxano y tetrahidrofurano.
13. Procedimiento según la reivindicación 11,
caracterizado porque el disolvente es tetrahidrofurano.
14. Procedimiento según la reivindicación 11,
caracterizado porque el alcanol
(C_{1}-C_{3}) es metanol.
15. Procedimiento según la reivindicación 11,
caracterizado porque M es potasio.
16. Procedimiento según la reivindicación 11,
caracterizado porque se usan, respecto a 1 equivalente del
compuesto de fórmula
de 1 a 3 equivalentes del alcanol
(C_{1}-C_{3}) o del alcohol bencílico y de 2 a
3 equivalentes del compuesto de
fórmula
M --- O ---
\melm{\delm{\para}{CH _{3} }}{C}{\uelm{\para}{CH _{3} }}
--- CH_{3} \hskip1cmo
\hskip1cmM --- O ---
\melm{\delm{\para}{CH _{3} }}{C}{\uelm{\para}{CH _{3} }}
---
C_{2}H_{5}17. Procedimiento según la reivindicación 11,
caracterizado porque la reacción se lleva a cabo entre 20ºC
y la temperatura de ebullición del disolvente a presión normal.
18. Procedimiento según la reivindicación 11 para
la preparación de
caracterizado porque se hace
reaccionar
con metanol y terc-butilato
de potasio en tetrahidrofurano como
disolvente.
19. Procedimiento según la reivindicación 18,
caracterizado porque se usan, respecto a un equivalente del
compuesto de fórmula
de 1 a 3 equivalentes de metanol y
de 2 a 3 equivalentes de terc-butilato de
potasio.
20. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 18 ó 19, caracterizado porque la reacción se
lleva a cabo entre 20ºC y la temperatura de ebullición del
disolvente a presión normal.
21. Procedimiento para la preparación de
según cualquiera de las
reivindicaciones 18 a 21, caracterizado porque después de la
reacción se adiciona ácido clorhídrico diluido a la mezcla de
reacción o se añade la mezcla de reacción a ácido clorhídrico
diluido y se aísla el clorhidrato precipitado mediante filtración
y, dado el caso, el clorhidrato aislado se purifica mediante
recristalización en agua o una mezcla de agua/alcanol
C_{1}-C_{3}.
22. Procedimiento según la reivindicación 21, en
el que se recristaliza en agua o una mezcla agua/etanol.
23. Procedimiento para la preparación de
en el que el producto obtenido
según la reivindicación 22 se seca a de 40 a 60ºC y de 8 a 12
kPa.
24. Procedimiento según la reivindicación 23, en
el que el secado se lleva a cabo a aproximadamente 50ºC y a
aproximadamente 10 kPa.
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