KR20010032361A

KR20010032361A - 8-메톡시-퀴놀론카르복실산의 제조 방법

Info

Publication number: KR20010032361A
Application number: KR1020007005597A
Authority: KR
Inventors: 라인홀트 게링; 클라우스 모르스; 베르너 하일만; 헤르베르트 딜
Original assignee: 빌프리더 하이더; 바이엘 악티엔게젤샤프트
Priority date: 1997-11-24
Filing date: 1998-11-12
Publication date: 2001-04-16
Also published as: DK1034173T3; CZ20001926A3; ES2241185T3; PE20000007A1; JP2001524477A; PL341088A1; SV1998000139A; US20050209276A1; US7115744B2; SK285492B6; SI1034173T1; US20030208069A1; SK7482000A3; JP4445667B2; HRP20000332A2; CA2311540C; ID26840A; CN1151151C; BG104467A; EP1034173B1

Abstract

본 발명은 강력한 항균 작용을 갖는 항생물질인 8-메톡시-3-퀴놀론카르복실산의 신규한 제조 방법에 관한 것이다.

Description

8-메톡시-퀴놀론카르복실산의 제조 방법 {Method for Producing 8-Methoxy-Quinolonecarboxylic Acids}

본 발명은 8-메톡시-퀴놀론카르복실산의 제조 방법에 관한 것이다.

8-메톡시-퀴놀론카르복실산은 그람-음성 및 그람-양성 세균에 대해 강력한 항균 작용을 갖는 항생물질이다. 즉, 예를들면, 항생물질 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-7-(3-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 (INN: 가티플록사신, EP-A-230 295호) 및 1-시클로프로필-7-[S,S]-2,8-디아자비시클로[4.3.0]-논-8-일)-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀론카르복실산 히드로클로라이드 일수화물 (베이(Bay) 12-8039, EP-A-0 350 733 호)은 8-위치에 메톡시 기를 갖고 있다.

이러한 매우 강력한 항균성 퀴놀론카르복실산은 통상 퀴놀론카르복실산의 7-위치에 헤테로단일고리형 또는 헤테로다고리형 아민 라디칼을 갖고 있다. 이러한 고리형 아민 라디칼은 일반적으로 상응하는 7-할로게노-퀴놀론카르복실산을 각각의 아민으로 친핵 치환시킴으로써 제조된다. 원칙적으로, 8-알콕시기는 7-위치에 고리형 아민 라디칼이 도입되기 전에, 또는 그 후에 도입될 수 있다. 즉, EP-A-0 350 733호에는, 상응하는 8-메톡시 화합물 (이것의 제법은 EP-A-0 241 206호 (제법 6)에 기재되어 있음)로부터 출발하여, 상응하는 라세미 아민과의 친핵 치환에 의해 상기 언급된 베이 12-8039의 라세미 베타인을 제조하는 방법이 기재되어 있다. 유사하게, 8-메톡시 화합물로 부터 출발하여 입체이성질적으로 순수한 아민과의 친핵 치환에 의해 베이 12-8039의 입체이성질적으로 순수한 베타인을 제조하는 것은 EP-A-0 550 903호 (실시예 19)에 기재되어 있다. 그러나, 여기에 기재된 합성 경로는 컬럼 크로마토그래피에 의한 복잡한 분리 및 정제 단계를 필요로하며, 이는 공업적 규모에서는 바람직하지 못하다. 후자의 접근법은 또한 EP-A-0 591 808호 (실시예 Z 19)에 기재되어 있다.

7-아민-치환된 퀴놀론카르복실산에 8-알콕시 치환기를 도입하기위한 다른 방법은, 고리형 아민 치환기를 상응하는 7,8-디할로게노 출발 물질의 7-위치내에 도입한 후에 8-알콕시 치환하는 것으로 구성된다.

즉, EP-A-0 106 489 호는, 7-위치에 헤테로시클릴 치환기를 도입한 후에, 포타슘 t-부톡시드의 존재하에 메탄올중에서 상응하는 8-플루오로 화합물의 반응에 의한 8-메톡시 치환의 경로를 기재하고 있다. 그러나, 상기 공보에서 수행되는 7-[2-[(메틸아미노)-메틸]-4-티아졸]화합물과의 반응은 24 시간동안 환류시키는 것이 필요하며, 따라서 공업적 규모의 반응을 위해서는 부적절하다. 또한, 예를들어 상기 기재된 베이 12-8039와 같은 특정한 퀴놀론카르복실산은, 24 시간동안 환류하의 전환 조건하에서는 반응이 일어나지 않기 때문에, 이러한 경로로는 제조될 수 없는 것으로 관찰되었다.

EP-A-0 230 295호는, 알칼리 금속 수산화물의 존재하에 메탄올중에서 8-할로게노-7-모노시클로아민 유도체로부터 출발하는 8-알콕시 치환의 경로를 기재하고 있다. 그러나, 이 공보의 실시예에 기재된 소듐 메톡시드의 존재하에서의 반응은 약 140 ∼ 150 ℃의 매우 높은 온도 및 매우 긴 반응 시간을 필요로 하며, 반응은 가압하에 밀폐된 용기에서 수행된다. 그러나, 이 방법은 8-메톡시-퀴놀론카르복실산의 제조를 위해서는 일반적으로 적용될 수 없다. 즉, 상기 기재된 베이 12-8039를 제조하기 위해 이 방법을 적용하였을 때, 사용된 용매가 MeOH인 경우 70 시간후에도 최종 생성물이 형성되지 않는다.

상응하는 8-플루오로 화합물과 소듐 메톡시드와의 반응을 테트라히드로푸란중에서 수행한다면, 완전 전환을 위해서는 매우 긴 반응 시간 (24 시간 이상) 및 과량의 메톡시드가 필요하다.

유사한 방식으로, EP-A-0 235 762호의 8-알콕시 유도체의 제조는 8-할로게노-7-모노시클로아민 유도체를 알칼리 금속 알콕시드와 반응시킴으로써 수행된다. 또한, DMI와 같은 용매중에서 알칼리 금속 알콕시드(WO 93/22308호, 쥬가이)를, DMF 또는 DMSO중에서 소듐 메톡시드와 반응시키거나 (EP-A-0 342 675호, 쥬가이), 벤질 알콜/수소화 나트륨과 반응시키거나 (문헌 Research Disclosure 제 291 097호, 1988 년), DMF 중에서 80 ℃에서 9 시간동안 소듐 메톡시드와 반응시키거나 (JP 03007283호, 요시또미), 메탄올 및 염기와 반응시키거나 (WO 90/06305호, 다이닛뽕), DMF 중에서 NaH/트리플루오로에탄올과 반응시키거나 (WO 92/09579호), 메탄올중에서 소듐 메톡시드와 반응시키거나 (JP-62 252772호), 80 ℃에서 소듐 메톡시드/DMI와 반응시키거나 (JP-05 117238호, 쥬가이), 메탄올중에서 소듐 메톡시드와 반응 (문헌 J.Med.Chem., 30, 2163-2169)시킴으로써 8-메톡시-퀴놀론카르복실산을 제조하는 것이 기재되어 있다.

알칼리 금속 알콕시드를 과량으로 사용한다면, 예를들어 DMF와 같은 극성 비양성자성 용매중에서 8-할로게노 화합물을 알칼리 금속 알콕시드와 반응시켜 일반적으로 거의 완전한 전환을 이룰 수 있다는 것이 사실이다. 그러나, 이러한 용매로부터 8-알콕시-퀴놀론카르복실산의 염을 단리하는 것은 복잡하며 공업적 규모에서 실현하기에는 실제로 불가능하다.

따라서, 본 발명의 목적은, 반응 시간이 짧고, 대기압하에서 공정이 수행되며, 완전한 전환이 가능하고, 반응 혼합물을 용이하게 마무리 처리할 수 있는, 퀴놀론카르복실산의 8-메톡시 유도체의 제조 방법을 개발하는데 있다.

놀랍게도, 용매로서 4 내지 6 개의 탄소 원자를 가진 지방족 또는 지환족 에테르의 존재하에, 상응하는 8-할로게노-퀴놀론카르복실산 유도체를 (C₁∼C₃)-알칸올 또는 벤질 알콜 및 소듐 t-부톡시드 또는 포타슘 t-부톡시드 또는 소듐 t-아밀레이트 또는 포타슘 t-아밀레이트와 반응시킴으로써, 상기 조건을 충족시키는 방법으로 8-메톡시-퀴놀론카르복실산 유도체를 수득하는 것이 가능하다.

따라서, 본 발명은, 하기 화학식의 8-할로게노-3-퀴놀론카르복실산 유도체

[상기 식에서, Hal은 불소 또는 염소를 나타내고, R' 및 R″은 연결된 질소 원자와 함께 단일고리형 또는 이고리형 헤테로고리를 형성하며, 이들은 임의로 모든 고리 잔기에 질소, 산소 또는 황 헤테로원자를 추가로 함유할 수도 있고 임의로 치환될 수도 있으며, R¹은 C₁∼C₃-알킬, FCH₂-CH₂-, 시클로프로필을 나타내거나, 또는 페닐 또는 시클로프로필을 나타내고, 이들은 각각 임의로 할로겐에 의해 일- 내지 삼-치환될 수 있으며, R³은 H, 할로겐, NH₂, CH₃를 나타냄]

를, 용매로 탄소 원자수 4 내지 6의 지방족 또는 지환식 에테르중에서 C₁∼C₃-알칸올 또는 벤질 알콜의 존재하에 하기 화학식의 화합물

[상기 식에서, M은 나트륨 또는 칼륨을 나타냄]

과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식의 화합물

[상기 식에서,

R' 및 R″은 연결된 질소 원자와 함께 단일고리형 또는 이고리형 헤테로고리를 형성하며, 이들은 임의로 모든 고리 잔기에 질소, 산소 또는 황 헤테로원자를 추가로 함유할 수도 있고 임의로 치환될 수도 있으며,

R¹은 C₁∼C₃-알킬, FCH₂-CH₂-, 시클로프로필을 나타내거나, 또는 페닐 또는 시클로프로필을 나타내고, 이들은 각각 임의로 할로겐에 의해 일- 내지 삼-치환될 수 있으며,

R²는 C₁~C₃-알킬 또는 벤질을 나타내고,

R³은 H, 할로겐, NH₂, CH₃를 나타낸다]

의 제조 방법을 제공한다.

기는 단일- 또는 이고리형 헤테로고리를 형성하며, 이들은 임의로 모든 고리 잔기에 질소, 산소 또는 황 헤테로원자를 추가로 함유할 수도 있고 임의로 치환될 수도 있다. 고리 원 R' 및 R″는 동일하거나 상이한 고리 성분을 나타낼 수도 있다. 퀴놀론카르복실산 골격의 7-위치내에 이러한 단일- 또는 이고리형 아민 라디칼은 퀴놀론카르복실산 항생물질 분야에서 원리상 공지되어 있다. 예로써, 특허 공고 EP-A-0 523 512호, EP-A-0 230 295호, EP-A-0 705 828호, EP-A-0 589 318호, EP-A-0 357 047호, EP-A-0 588 166호, GB-A-2 289 674호, WO 92/09 579호, JP-03-007 283호, EP-A-0 241 206호, EP-A-0 342 675호, WO 93/22 308호 및 EP-A-0 350 733호를 언급할 수 있다.

이러한 공지된 아민 라디칼중에서,기는 바람직하게는 하기 기들을 나타낸다

매우 특히 바람직하게는,기는 하기 기들을 나타내며

[상기 식에서,

T는 -O- 또는 -CH₂-를 나타내고,

R⁴는 수소, C₁∼C₃-알킬, C₂∼C₅-옥소알킬, -CH₂-CO-C₆H₅, -CH₂CH₂CO₂R⁵,, 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일-메틸, -CH=CH-CO₂R⁵또는 -CH₂CH₂-CN을 나타내고,

R⁵는 수소 또는 C₁∼C₃-알킬을 나타냄]

식 (a)는 입체이성질체 (b) 내지 (e)의 임의의 혼합물을 포함한다.

기의 정의에 상응하는 아민은 EP-A-0 550 903호에 기재되어 있으며, 이들을 상응하는 6,7,8-트리할로게노-퀴놀론카르복실산과 반응시키면 본 발명에 따른 방법의 출발 물질이 얻어진다.

탄소 원자수 4 내지 6의 지방족 또는 지환식 에테르는 바람직하게는 디메톡시에탄, 디옥산 및 테트라히드로푸란으로 구성된 군에서 선택된다.

특히, 테트라히드로푸란을 사용하면 고 수율 및 짧은 반응 시간이 달성된다.

본 발명에 따른 방법에서, Hal은 바람직하게는 불소를 나타낸다.

(C₁∼C₃)-알칸올은 바람직하게는 메탄올이고, 즉 이 방법은 8-메톡시 화합물의 제조를 위해 바람직하게 사용된다.

M은 바람직하게는 칼륨이고, 즉 이 반응은 바람직하게는 포타슘 t-부톡시드 또는 포타슘 t-아밀레이트를 사용하여, 특히 바람직하게는 포타슘 t-부톡시드를 사용하여 수행된다.

하기 화학식

의 화합물 1 당량을 기준으로 하여, 바람직하게는 1 내지 3 당량, 특히 바람직하게는 1.1 내지 1.3 당량의 (C₁∼C₃)-알칸올 또는 벤질 알콜, 및 2 내지 3 당량, 바람직하게는 2,1 내지 2.3 당량의 하기 화학식

의 화합물이 사용된다.

반응은 바람직하게는 20 ℃ 내지 용매의 비점에서 대기압하에 수행된다.

본 발명의 방법은 하기 화학식의 화합물의 제조를 위해 특히 적절하다.

[상기 식에서,

R²는 C₁∼C₃-알킬 또는 벤질을 나타냄]

여기에서, 하기 화학식

의 화합물을 용매로서 탄소 원자수 4 내지 6의 지방족 또는 지환식 에테르중에서 C₁∼C₃-알콜 또는 벤질 알콜의 존재하에 하기 화학식

[상기 식에서,

M은 나트륨 또는 칼륨을 나타냄]

의 화합물과 반응시키는 것이 바람직하다.

방법은 바람직하게는 디메톡시에탄, 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 이들의 혼합물중에서 수행된다.

특히 바람직하게는, 방법은 용매로서 테트라히드로푸란중에서 수행된다.

(C₁∼C₃)-알칸올은 바람직하게는 메탄올이고, 즉 8-메톡시 화합물이 제조된다 (베이 12-8039).

M은 바람직하게는 칼륨이다.

하기 화학식

의 화합물 1 당량을 기준으로 하여, 바람직하게는 1 내지 3 당량, 특히 바람직하게는 1.1 내지 1.3 당량의 (C₁∼C₃)-알칸올 또는 벤질 알콜, 및 2 내지 3 당량, 바람직하게는 2.1 내지 2.3 당량의 하기 화학식

의 화합물이 사용된다.

방법은 바람직하게는 20 ℃ 내지 용매의 비점에서 대기압하에 수행된다.

본 발명의 방법은 하기 화학식의 화합물을 제조하기 위해 특히 적절하다:

베이 12-8039 (베타인 형태)

여기에서, 하기 화학식

의 화합물을 용매로서 테트라히드로푸란중에서 메탄올 및 바람직하게는 포타슘 t-부톡시드와 반응시킨다.

하기 화학식

의 화합물 1 당량을 기준으로 하여, 바람직하게는 1 내지 3 당량, 특히 바람직하게는 1.1 내지 1.3 당량의 메탄올 및 2 내지 3 당량, 바람직하게는 2.1 내지 2.3 당량의 포타슘 t-부톡시드가 사용되며, 반응은 20 ℃ 내지 용매의 비점에서 대기압하에 수행된다.

본 발명에 따른 방법의 특별한 장점은, 얻어진 반응 혼합물을 묽은 염산과 혼합함으로써 또는 묽은 염산에 반응 혼합물을 첨가하고 염, 바람직하게는 히드로클로라이드를 여과에 의해 단리함으로써 특히 간단한 방법으로, 상기 기재된 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염, 예를들면 히드로클로라이드의 제조를 성공할 수 있다는 점이다. 히드로클로라이드의 직접 제조는 하기 화학식의 화합물의 제조를 위해 바람직하게 사용된다.

(베이 12-8039, 히드로클로라이드)

본 발명의 추가의 측면에서, 상기 기재된 화합물 (베이 12-8039, 히드로클로라이드)은 놀랍게도 물 또는 물/(C₁∼C₃)-알칸올 혼합물로부터 재결정화에 의해 고 순도로 단리될 수 있다. 이러한 방식으로 수득된 화합물의 순도는 많은 제약학적 적용을 위해 이미 충분한 정도이다. 재결정화는 바람직하게는 물 또는 물/에탄올 혼합물로 부터 수행된다.

더욱 놀랍게도, 상기 기재된 히드로클로라이드로부터, 얻어진 생성물을 40 내지 60 ℃의 온도에서 80 내지 120 mbar하에 건조시킴으로써, DE-A-1 95 46 249호 (EP-A-0 780 390호에 상응)에 기재된 바와 같은 특별한 결정 구조를 가진 하기 화학식

의 특히 안정한 일수화물을 공업적 규모로 간단한 방법으로 수득할 수 있다. 이러한 건조는 특히 바람직하게는 약 50 ℃ 및 약 100 mbar에서 수행된다.

상기 정의에서, (C₁∼C₃)-알킬 또는 -알킬 라디칼은 일반적으로 예를들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필을 나타낸다.

특히 바람직하게는, 상응하는 지방족 라디칼에서의 (C₁∼C₃)-알킬 및 (C₁∼C₃)-알킬 라디칼은 메틸을 나타낸다.

실시예 1

포타슘 t-부톡시드를 사용한 1-시클로프로필-7-([S,S]-2,8-디아자비시클로[4.3.0]

논-8-일)-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀론카르복실산 히드로클로라이드의 제조

사용량:

50.0 g (0.129 몰) 1-시클로프로필-7-([S,S]-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논

-8-일)-6,8-디플루오로-1,4-디히드록시-4-옥소-3-퀴놀론

카르복실산 (베이z 7906) (EP-A-0 550 903호의 실시예 1

에 따라 제조됨)

270.0 ml THF

6.2 ml (0.155 몰) 메탄올

159.1 g (0.284 몰) 소듐 t-부톡시드 용액 (THF중 20 % 농도)

128 ml 물

38 ml 진한 염산

30 ml 물

60 ml 에탄올

110 ml 에탄올

330 ml 물

3 ×15 ml 에탄올

방법:

질소하에서, 교반기 및 온도계가 장착된 1000 ml 3-목 플라스크에, THF 270 ml중의 50.0 g의 베이 z 7906 및 6.2 ml의 메탄올을 처음에 넣었다. 혼합물을 가열하고, 약 60 ℃로부터 1 당량에 상응하는 80 ml의 포타슘 t-부톡시드 용액 (THF중 20 % 농도)을 약 5 분간에 걸쳐 첨가하였다. 황색 현탁액이 얻어지며, 이는 서서히 더욱 점성으로 되고 마지막에는 백색으로 되었다. 혼합물을 환류하에 15 분간 교반하였다. 현탁액은 변화하지 않는다. 환류하에, 남아있는 포타슘 t-부톡시드 용액을 5 분간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 2.5 시간동안 환류하에 교반하고, 이어서 실온으로 냉각하였다.

히드로클로라이드를 침전시키기 위하여, 교반기, 적산 회전계 및 온도계가 장착된 이중-재킷 플라스크에 128 ml의 물 및 38 ml의 진한 염산을 처음에 넣었다. 냉각하면서 500 rpm에서, 상기 수득된 반응 용액을 약 20 내지 22 ℃에서 2 시간에 걸쳐 적가하였다. 약 50 ml의 첨가후에, 혼합물을 12.5 mg의 베이 12-8039로 접종하였다. 첨가를 완료한 후에, 혼합물을 8 ℃에서 약 30 분동안 교반하였다. 용액이 형성되었다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 먼저 30 ml의 물로 세척한 다음 60 ml의 에탄올로 세척하였다. 침전된 최종 생성물은 매우 쉽게 여과될 수 있으며, 감압하에 50 ℃에서 건조시켰다.

이에 의해 47.1 g의 생성물이 수득된다.

정제 및 일수화물 형성

정제를 위하여, 46.6 g의 침전된 생성물을 110 ml의 에탄올/330 ml의 물중에서 환류하에 용해시키고, 혼합물을 2 시간에 걸쳐 20 내지 22 ℃로 냉각하였다. 약 50 ℃에서, 혼합물을 12.5 mg의 베이 12-8039로 접종하였다. 씨결정은 용해되지 않았다. 혼합물을 추가로 1시간동안 20 내지 22 ℃에서 교반하고 여과하고, 필터 케이크를 3 ×15 ml의 에탄올로 세척하였다. 약 50 ℃ 및 100 mbar의 압력에서 건조시키면, 베이 12-8039 히드로클로라이드의 일수화물이 형성된다.

이에 의해 31.9 g의 황색 결정이 수득되며, 이것의 순도는 많은 약리학적 적용을 위해 충분하다.

실시예 2

포타슘 t-아밀레이트를 사용한 1-시클로프로필-7-([S,S]-2,8-디아자비시클로 [4.3.0]논-8-일)-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀론카르복실산 히드로클로라이드의 제조

사용량:

10.0 g (25.7 밀리몰) 베이 z 7906, Pt.501781

54 ml THF

1.24 ml (30.8 밀리몰) 메탄올

35.6 g (56.5 밀리몰) 포타슘 t-아밀레이트 용액 (THF중 20 % 농도)

26.6 ml 물

7.6 ml 진한 염산

6.0 ml 물

12.0 ml 에탄올

방법:

10 g의 베이 z 7906을 54 ml의 THF 및 1.24 ml의 메탄올에 처음에 넣었다. 혼합물을 가열하고, 1 당량에 상응하는 17 ml의 포타슘 t-아밀레이트 용액 (THF 중 20 % 농도)을 약 5 분간에 걸쳐 60 ℃로 부터 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 환류하에 30 분동안 교반하였다. 환류하에, 잔류 포타슘 t-아밀레이트 용액을 5 분간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 2.5 시간동안 환류하에 교반하고, 이어서 실온으로 냉각하였다. 히드로클로라이드를 침전시키기 위하여, 26.6 ml의 물 및 7.6 ml의 (진한)염산을 초기에 넣었다. 500 rpm에서 냉각하면서, 반응 용액을 약 20 내지 22 ℃에서 2 시간에 걸쳐 적가하였다. 약 9 ml를 첨가한 후에, 혼합물을 베이 12-8039로 접종하였다. 첨가를 완료한 후에, 혼합물을 8 ℃에서 30 분동안 교반하였다. 현탁액이 형성되었다. 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 먼저 6 ml의 물로 세척한 다음 12 ml의 에탄올로 세척하고, 50 ℃에서 감압하에 건조시켰다. 이에 의해 8.6 g이 수득되었다.

실시예 1의 방법을 사용하여 생성물을 정제하고 일수화물로 전환시킬 수 있다.

비교예

(THF중의 베이 z 7906과 소듐 메톡시드와의 반응)

사용량:

50.0 g (0.129 몰) 베이 z 7906

1040 ml THF

116.1 g (0.645 몰) 소듐 메톡시드 용액 (메탄올중 30 % 농도)

49 ml 진한 염산

77 ml THF

38 ml 물

385 ml 물

2 ×38 ml 물

297 ml 메탄올

2 ×10 ml 메탄올

68 ml 에탄올

34 ml 물

2 ×10 ml 에탄올

방법:

교반기 및 온도계가 장착된 2000 ml 3-목 플라스크에, THF 1040 ml중의 50.0 g의 베이 z 7906 및 소듐 메톡시드 용액 116.1 g (메탄올중의 30 % 농도)를 질소하에서 처음에 넣었다. 교반하면서, 혼합물을 가열환류시키고, 반응의 진행을 HPLC로 감시하였다.

(베이 z 7906 [출발 물질] 함량:

6 시간후 RF = 56.5 %;

30 시간후 RF = 11.7 %;

70 시간후 RF = 1.4 %)

환류하에 70 시간 교반한 후에, 혼합물을 10 내지 15 ℃로 냉각하고, 진한 염산을 사용하여 pH 6.8 내지 7.0으로 조절하였다 (진한 염산 48 ml 소모). 침전물을 흡인 여과해 내고, 먼저 77 ml의 THF로 세척한 다음 38 ml의 물로 세척하였다.

습윤 고체 (108.2 g)를 385 ml의 물에 현탁시키고, 20 내지 25 ℃에서 30 분동안 교반하고, 흡인 여과해 내고, 38 ml의 물로 2 회 세척하였다 (여과성 불량).

고체를 50 ℃에서 감압하에 건조시키고 (40.4 g), 환류하에 297 ml의 메탄올중에 용해시켰다.

약 10 ℃로 냉각한 후에, 침전된 결정을 흡인 여과해 내고, 매회 10 ml의 메탄올로 2회 세척하였다.

고체를 감압하에 50 ℃에서 건조시키고 (21.1 g), 환류하에 68 ml의 에탄올 및 34 ml의 물에 용해시켰다. 20 내지 25 ℃로 냉각한 후에, 혼합물을 1 시간동안 교반하고, 침전된 결정을 흡인 여과해 내고, 10 ml의 에탄올로 2 회 세척하였다. 50 ℃에서 감압하에 건조시켜 16.2 g의 오렌지색 결정을 수득하였다.

본 발명에 따른 실시예와 비교예를 대조해보면, 70 시간의 반응 시간후에도, THF중에서 소듐 메톡시드와의 반응에 의해서는 낮은 수율이 수득됨을 알 수 있다.

따라서, 본 발명에 따른 방법은, 특히 공업적 규모로 사용될 때, 수율, 반응시간 및 마무리 처리의 측면에서 상당한 장점을 제공한다.

Claims

하기 화학식의 8-할로게노-3-퀴놀론카르복실산 유도체

[상기 식에서, Hal은 불소 또는 염소를 나타내고, R' 및 R″은 연결된 질소 원자와 함께 단일고리형 또는 이고리형 헤테로고리를 형성하며, 이들은 임의로 모든 고리 잔기에 질소, 산소 또는 황 헤테로원자를 추가로 함유할 수도 있고 임의로 치환될 수도 있으며, R¹은 C₁∼C₃-알킬, FCH₂-CH₂-, 시클로프로필을 나타내거나, 또는 페닐 또는 시클로프로필을 나타내고, 이들은 각각 임의로 할로겐에 의해 일- 내지 삼-치환될 수 있으며, R³은 H, 할로겐, NH₂, CH₃를 나타냄]

를, 용매로 탄소 원자수 4 내지 6의 지방족 또는 지환식 에테르중에서 C₁∼C₃-알칸올 또는 벤질 알콜의 존재하에 하기 화학식의 화합물

[상기 식에서, M은 나트륨 또는 칼륨을 나타냄]

과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식의 3-퀴놀론카르복실산 유도체의 제조 방법.

[상기 식에서,

R' 및 R″은 연결된 질소 원자와 함께 단일고리형 또는 이고리형 헤테로고리를 형성하며, 이들은 임의로 모든 고리 잔기에 질소, 산소 또는 황 헤테로원자를 추가로 함유할 수도 있고 임의로 치환될 수도 있으며,

R¹은 C₁∼C₃-알킬, FCH₂-CH₂-, 시클로프로필을 나타내거나, 또는 페닐 또는 시클로프로필을 나타내고, 이들은 각각 임의로 할로겐에 의해 일- 내지 삼-치환될 수 있으며,

R²는 C₁∼C₃-알킬 또는 벤질을 나타내고,

R³은 H, 할로겐, NH₂, CH₃를 나타낸다].
제 1 항에 있어서, 용매가 디메톡시에탄, 디옥산 및 테트라히드로푸란으로 구성된 군에서 선택됨을 특징으로 하는 방법.
제 2 항에 있어서, 용매가 테트라히드로푸란임을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서, Hal이 불소를 나타냄을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서, (C₁∼C₃)-알칸올이 메탄올임을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서, M이 칼륨임을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식

의 화합물 1 당량을 기준으로 하여, 1 내지 3 당량, 바람직하게는 1.1 내지 1.3 당량의 (C₁∼C₃)-알칸올 또는 벤질 알콜, 및 2 내지 3 당량, 바람직하게는 2.1 내지 2.3 당량의 하기 화학식

의 화합물이 사용됨을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서, 20 ℃ 내지 용매의 비점에서 대기압하에 반응을 수행함을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서,기가

를 나타내는, 3-퀴놀론카르복실산 유도체의 제조 방법.
제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서,기가

[상기 식에서,

T는 -O- 또는 -CH₂-를 나타내고,

R⁴는 수소, C₁∼C₃-알킬, C₂∼C₅-옥소알킬, -CH₂-CO-C₆H₅, -CH₂CH₂CO₂R⁵,, 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일-메틸, -CH=CH-CO₂R⁵또는 -CH₂CH₂-CN을 나타내고,

R⁵는 수소 또는 C₁∼C₃-알킬을 나타냄]

을 나타내고, 식 (a)가 입체이성질체 (b) 내지 (e)의 임의의 혼합물을 포함하는, 3-퀴놀론카르복실산 유도체의 제조 방법.
하기 화학식의 화합물

을, 용매로서 탄소 원자수 4 내지 6의 지방족 또는 지환식 에테르중에서 C₁∼C₃-알콜 또는 벤질 알콜의 존재하에, 하기 화학식의 화합물

[상기 식에서, M은 나트륨 또는 칼륨을 나타냄]

과 반응시킴을 특징으로 하는, 하기 화학식의 화합물의 제조 방법.

[상기 식에서,

R²는 C₁∼C₃-알킬 또는 벤질을 나타낸다]
제 11 항에 있어서, 용매가 디메톡시에탄, 디옥산 및 테트라히드로푸란으로 구성된 군에서 선택됨을 특징으로 하는 방법.
제 11 항에 있어서, 용매가 테트라히드로푸란임을 특징으로 하는 방법.
제 11 항에 있어서, (C₁∼C₃)-알칸올이 메탄올임을 특징으로 하는 방법.
제 11 항에 있어서, M이 칼륨임을 특징으로 하는 방법.
제 11 항에 있어서, 하기 화학식

의 화합물 1 당량을 기준으로 하여, 1 내지 3 당량, 바람직하게는 1.1 내지 1.3 당량의 (C₁∼C₃)-알칸올 또는 벤질 알콜, 및 2 내지 3 당량, 바람직하게는 2.1 내지 2.3 당량의 하기 화학식

의 화합물이 사용됨을 특징으로 하는 방법.
제 11 항에 있어서, 20 ℃ 내지 용매의 비점에서 대기압하에 반응을 수행함을 특징으로 하는 방법.
제 11 항에 있어서, 하기 화학식

의 화합물을 용매로서 테트라히드로푸란중에서 메탄올 및 포타슘 t-부톡시드와 반응시킴을 특징으로 하는, 하기 화학식

의 화합물의 제조 방법.
제 18 항에 있어서, 하기 화학식

의 화합물 1 당량을 기준으로 하여, 1 내지 3 당량, 바람직하게는 1.1 내지 1.3 당량의 메탄올, 및 2 내지 3 당량, 바람직하게는 2.1 내지 2.3 당량의 포타슘 t-부톡시드가 사용됨을 특징으로 하는 방법.
제 18 항 또는 제 19 항에 있어서, 20 ℃ 내지 용매의 비점에서 대기압하에 반응을 수행함을 특징으로 하는 방법.
제 18 항 내지 제 20 항중 어느 한 항에 있어서, 반응 후에 반응 혼합물을 묽은 염산과 혼합하거나, 반응 혼합물을 묽은 염산에 첨가하고 침전된 히드로클로라이드를 여과에 의해 단리함을 특징으로 하는, 하기 화학식

의 화합물의 제조 방법.
하기 화학식

의 화합물, 예를 들어 제 21 항에 따라 수득된 화합물을 물 또는 물/C₁∼C₃-알칸올 혼합물로부터의 재결정화에 의해 정제하는 방법.
제 22 항에 있어서, 재결정화를 물 또는 물/에탄올 혼합물로부터 수행하는 방법.
제 22 항 또는 제 23 항에 따라 수득된 생성물을 40 내지 60 ℃에서 80 내지 120 mbar하에 건조시켜 하기 화학식

의 화합물을 제조하는 방법.
제 24 항에 있어서, 약 50 ℃ 및 약 100 mbar에서 건조를 수행하는 방법.