CN104447741A - 一种氟喹诺酮衍生物的制备方法 - Google Patents

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moxifloxacin
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sodium ethylate
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石建祥
邹清华
亚罗米尔托曼
沈正清
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Anhui Menovo Pharmaceutical Co Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
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Abstract

本发明公开了一种氟喹诺酮衍生物，即一种莫西沙星已知杂质化合物C的制备方法，包括在极性有机溶剂中，在80～120℃的反应温度下，使式I化合物与乙醇钠反应，获得化合物C。本发明以莫西沙星的另一种已知杂质化合物I和乙醇钠为原料，通过取代反应制备莫西沙星的一种杂质（化合物C），其合成路线短，原料易得，操作简单，所得产品纯度较高，便于做对照品研究。

Description

一种氟喹诺酮衍生物的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种氟喹诺酮衍生物，即一种莫西沙星已知杂质化合物C的制备方法。
背景技术
莫西沙星（moxifloxacin），化学名为1-环丙基-7-﹛（S,S）-2,8-重氮-二环[4.3.0]壬-8-基﹜-6-氟-8-甲氧-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸，是德国Bayer公司研发的新型氟喹诺酮类抗菌药，1999年首先在德国和美国上市，在中国上市的有片剂、胶囊剂及注射液。本品具有广谱、高效、低毒、无明显光毒性优点。常用于治疗呼吸道类感染（如肺炎，慢性鼻窦炎，慢性支气管炎等）。
在莫西沙星的制备过程中，因其喹啉骨架上容易发生其他位置上的取代反应从而产生杂质，因此对莫西沙星杂质的相关研究意义非常重大，它可以用于莫西沙星生产中的杂质定性和定量分析，从而提高莫西沙星的质量标准，以确保制备出符合质量标准的产品，保障用药安全。
《欧洲药典》报道了莫西沙星一种已知杂质，其结构式如下：
            化合物C
关于化合物C，化学名为1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-8-乙氧基-7-[(4aS, 7aS)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-4-氧代-3-喹啉羧酸。大多数文献仅描述了对该杂质的鉴定及分析，未给出明确的合成方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种上述莫西沙星已知杂质化合物C的制备方法。
具体来说，本发明采用以下技术方案：
一种化合物C的制备方法，其特征在于，
         （I）                                                 化合物C
在极性有机溶剂中，在80～120℃的反应温度下，使式I化合物与乙醇钠反应，获得化合物C。
优选地，反应溶剂是选自二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醇中的任一种或多种的组合。
优选地，反应温度是80-100℃，更优选为90℃。
优选地，反应中所用的乙醇钠是摩尔过量的。在一个优选实施方案中，反应中所用的式I化合物与乙醇钠的摩尔比为1：5-15，更优选为1：8-12，最优选为1：10。
本发明以莫西沙星的另一种已知杂质化合物I和乙醇钠为原料，通过取代反应制备莫西沙星的一种杂质（化合物C），其合成路线短，原料易得，操作简单，所得产品纯度较高，便于做对照品研究。
具体实施方式
本发明的目的是提供一种上述莫西沙星已知杂质的制备方法。
本发明采用的技术方案是：
一种化合物C的制备方法，包括式I所示的化合物与乙醇钠进行反应，反应完成后经后处理得化合物C。
         （I）                                                 化合物C
所述步骤中反应溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醇。
所述步骤中的反应温度为80～120℃，进一步地优选90℃。
本发明以莫西沙星的另一种已知杂质化合物I和乙醇钠为原料，通过取代反应制备莫西沙星的一种杂质（化合物C），其具有合成路线短，操作简单，所得产品纯度较高，便于做对照品研究。
应该理解，本领域技术人员基于此处公开的内容，可以对本发明进行各种不偏离本发明精神和范围内的各种修改和改进。另外，此处提供的实施例仅用于说明本发明的目的，而不应解释为对本发明的限制。
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细描述。
实施例1：1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-8-乙氧基-7-[(4aS, 7aS)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-4-氧代-3-喹啉羧酸的制备
化合物I（根据中国专利申请号201110163437.3中所述的方法制备）(40g，0.103 mol)，600ml无水乙醇和乙醇钠(70g，1.03 mol)加入至高压釜内加热至100度反应45小时，减压蒸馏出乙醇，残留物加300ml水再用约2mol/L盐酸调溶液PH至7.5，用1000 ml二氯甲烷进行萃取，有机层减压浓缩得到35g化合物C，HPLC液相纯度为98.9%。
实施例2：1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-8-乙氧基-7-[(4aS, 7aS)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-4-氧代-3-喹啉羧酸的制备
化合物I(40g，0.103 mol)，600ml二甲基亚砜和乙醇钠(70g，1.03 mol)加入至高压釜内加热至80度反应45小时，减压蒸馏出乙醇，残留物加300ml水再用约2mol/L盐酸调溶液PH至7.5，用1000 ml二氯甲烷进行萃取，有机层减压浓缩得到35.2g化合物C，HPLC液相纯度为99.2%。
上面结合具体实施例对本发明的实施方式作了详细的说明，但是本发明不限于上述实施方式，在所属技术领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下做出各种变化。

Claims (8)

1.一种化合物C的制备方法，其特征在于，
在极性有机溶剂中，在80～120℃的反应温度下，使式I化合物与乙醇钠反应，获得化合物C。
2.如权利要求1所述的化合物C的制备方法，其特征在于，反应溶剂是选自二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醇中的任一种或多种的组合。
3.如权利要求1所述的化合物C的制备方法，其特征在于，反应温度是80-100℃。
4.如权利要求3所述的化合物C的制备方法，其特征在于，反应温度是90℃。
5.如权利要求1所述的化合物C的制备方法，其特征在于，反应中所用的乙醇钠是摩尔过量的。
6.如权利要求5所述的化合物C的制备方法，其特征在于，反应中所用的式I化合物与乙醇钠的摩尔比为1：5-15。
7.如权利要求6所述的化合物C的制备方法，其特征在于，反应中所用的式I化合物与乙醇钠的摩尔比为1：8-12。
8.如权利要求7所述的化合物C的制备方法，其特征在于，反应中所用的式I化合物与乙醇钠的摩尔比为1：10。
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Citations (3)

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US20050209276A1 (en) * 1997-11-24 2005-09-22 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Method for producing 8-methoxy-quinoline carboxylic acids
CN102190657A (zh) * 2010-03-19 2011-09-21 意大利合成制造有限公司 莫西沙星及其盐的制备方法
CN102250088A (zh) * 2011-05-06 2011-11-23 南京大海药物研究有限公司 一种n-甲基化的8-甲氧基喹诺酮甲酸类化合物的盐、制备方法及应用

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Non-Patent Citations (1)

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Title
程青芳等: "莫西沙星的合成", 《中国医药工业杂志》 *

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