SK285492B6

SK285492B6 - Spôsob výroby derivátov kyselín 3-chinolónkarboxylových

Info

Publication number: SK285492B6
Application number: SK748-2000A
Authority: SK
Inventors: Reinhold Gehring; Klaus Mohrs; Werner Heilmann; Herbert Diehl
Original assignee: Bayer Healthcare Ag
Priority date: 1997-11-24
Filing date: 1998-11-12
Publication date: 2007-02-01
Also published as: DK1034173T3; CZ20001926A3; ES2241185T3; PE20000007A1; JP2001524477A; PL341088A1; SV1998000139A; US20050209276A1; US7115744B2; SI1034173T1; US20030208069A1; SK7482000A3; JP4445667B2; HRP20000332A2; CA2311540C; ID26840A; CN1151151C; BG104467A; EP1034173B1; WO1999026940A2

Abstract

Je opísaný spôsob výroby derivátov kyselín 3-chinolónkarboxylových všeobecného vzorca (I), v ktoromR' a R'' tvoria spoločne s dusíkovým atómom, na ktorý sú viazané, monocyklický alebo bicyklický heterocyklus, ktorý môže vo všetkých častiach kruhu obsahovať ďalšie atómy N, O alebo S a ktorý môže byť prípadne substituovaný, R1 znamená (C1-3) alkylovú skupinu, FCH2-CH2- skupinu, cyklopropylovú skupinu, prípadne halogénom raz až trikrát substituovanú fenylovú alebo cyklopropylovú skupinu, R2 znamená (C1-3) alkylovú skupinu alebo benzylovú skupinua R3 znamená vodíkový atóm, atóm halogénu, NH2- skupinu alebo CH3- skupinu, reakciou zodpovedajúcich 8-halogénderivátov v alifatickom alebo cykloalifatickom éteri za prítomnosti alkanolov alebo benzylalkoholu s terc-butylátom alebo terc-amylátom sodným alebo draselným.

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka spôsobu výroby derivátov kyselín 3-chinolónkarboxylových.

Doterajší stav techniky

Kyseliny 8-metoxy-chinolónkarboxylové predstavujú antibiotiká s vysokým antibakteriálnym účinkom proti gramnegatívnym a grampozitívnym baktériám. Napríklad antibiotiká kyselina l-cyklopropyl-6-fluór-l,4-dihydro-8-metoxy-7-(3-metyl-l-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylová (INN, gatifloxacín, EP-A-230 295) a hydrochloridmonohydrát kyseliny 1 -cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-8-metoxy-4-oxochinolón-karboxylovej (Bay 12-8039, EP-A-0 350 733) majú v polohe 8 metoxyskupinu.

Takéto antibakteríálne vysoko účinné chinolónkarboxylové kyseliny majú spravidla heteromonocyklický alebo heteropolycyklický amínový zvyšok v polohe 7 chinolónkarboxylovej kyseliny. Tento cyklický amínový zvyšok sa všeobecne vyrobí nukleofílnou substitúciou zodpovedajúcej 7-halogén-chinolónkarboxylovej kyseliny so zodpovedajúcim amínom. Zavedenie 8-alkoxyskupiny sa môže principiálne uskutočniť pred zavedením cyklického amínového zvyšku v polohe 7 alebo potom. Tak opisuje EP-A-0 350 733 výrobu racemického betainu vyššie uvažovaného bay 12-8039, vychádzajúci zo zodpovedajúcej 8-metoxyzlúčeniny, ktorej výroba je opísaná v EP-A-0 241 206 (preparát 6), nukleofílnou substitúciou so zodpovedajúcim racemickým aminom. Analogická je výroba enantioméme čistého betainu bay 12-8039, vychádzajúca z 8-metoxyzlúčeniny nukleofilnej substitúcie s enantioméme čistým aminom, opísaná v EP-A-0 550 903 (príklad 19). Tu opísaná výrobná cesta však vyžaduje nákladnú izoláciu a čistenie stĺpcovou chromatografiou, čo je v technickom meradle nežiaduce. Poslednou cestou sa postupuje tiež podľa EP-A-0 591 808 (príklad 19).

Inou cestou je zavedenie 8-alkoxysubstituentu do 7-aminosubstituovanej chinolónkarboxylovej kyseliny, ktorá spočíva v 8-alkoxysubstitúcii, aby sa získal cyklický amínový substitucnt v polohe 7 zo zodpovedajúcej 7,8-dihalogénovej východiskovej zlúčeniny.

EP-A-0 106 489 opisuje cestu 8-metoxysubstitúcie po zavedení heterocyklylového substituentu do polohy 7 reakciou zodpovedajúcej 8-fluórzlúčeniny v metylalkohole za prítomnosti /erc-butoxidu draselného. Reakcia, uskutočňovaná tu so 7-[2-[(metylamino)metyl]-4-tiazol]zlúčeninou však vyžaduje 24 hodín pod spätným chladičom a tým je teda reakcia v priemyselnom meradle nevhodná. Okrem toho sa ukázalo, že určité chinolónkarboxylové kyseliny, ako je uvádzaná bay 12-8039, nie je možné týmto spôsobom vyrobiť, lebo za podmienok reakcie za varu pod spätným chladičom k reakcii nedôjde.

Cesta 8-alkoxysubstitúcie, vychádzajúca z 8-halogén-7-monocykloamínových derivátov v metylakohole za prítomnosti alkoholátov alkalických kovov, je opísaná tiež v EP-A-0 230 295. Tu v príkladoch opisovaná reakcia však vyžaduje veľmi vysoké teploty asi 140 až 150 °C a veľmi dlhé reakčné doby a reakcie sa uskutočňujú za tlaku v uzavretej nádobe. Tento spôsob však nie je všeobecne použiteľný na výrobu 8-metoxy-chinolónkarboxylových kyselín. Keď sa ako rozpúšťadlo použije metylakohol, tak nevedie použitie tohto spôsobu ani po 70 hodinách ku tvorbe opísanej bay 12-8039 ako konečného produktu.

Keď sa uskutočňuje reakcia zodpovedajúcej 8-fluórzlúčeniny s metanolátom sodným v tetrahydrofuráne, tak sú nutné pre úplnú reakciu veľmi dlhé reakčné časy (> 24 hodín) a veľký nadbytok metanolátu.

Podobným spôsobom sa uskutočňuje výroba 8-alkoxyderivátov podľa EP-A-0 235 762 reakciou derivátov 8-halogén-7-monocykloamínu s alkoholátmi alkalických kovov. Ďalej je opísaná výroba 8-metoxy-chinolónkarboxylových kyselín reakciou alkoholátov alkalických kovov v rozpúšťadlách, ako je DMI (WO 93/22308, Chugai), s metanolátom sodným vdimetylformamide alebo dimetylsulfoxide (EP-A-0 342 675, Chugai), s benzylalkoholom/hydridom sodným (Research Disclosure No. 291 097, 1988), s metanolátom sodným v dimetylformamide pri teplote 80 °C počas 9 hodín (JP 03007283 Yoshitomi), s metylalkoholom a bázou (WO 90/06305, Dainippon), shydridom sodným a trifluóretanolom v metanoláte sodnom a DMI pri 80 °C (J. Med. Chem. 30,2163 -2169).

Reakcia 8-halogénzlúčenín s alkoholátmi alkalických kovov v polárnych aprotických rozpúšťadlách, ako je napríklad dimetylformamid, vedie síce obvykle k prakticky úplným reakciám, pokiaľ sa použije alkoholát v nadbytku, izolácia solí 8-chinolónkarboxylových kyselín je však z takýchto rozpúšťadiel nákladná a technicky zle realizovateľná.

Úlohou predloženého vynálezu teda je vypracovanie spôsobu výroby 8-metoxyderivátov chinolónkarboxylových kyselín, ktorý by umožňoval krátke reakčné časy, prácu pri atmosférickom tlaku, úplne prebehnutie reakcie a ľahké spracovanie reakčnej zmesi.

Podstata vynálezu

Prekvapivo sa ukázalo, že je možné získať deriváty kyseliny 8-metoxy-chinolónkarboxylovej spôsobom, ktorý vyhovuje uvedeným požiadavkám, reakciou zodpovedajúcich derivátov kyseliny 8-halogén-chinolónkarboxyIovej s alkanolmi s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo benzylalkoholom a terc-butylátom sodným alebo draselným, alebo /erc-amylátom sodným alebo draselným za prítomnosti alifatických alebo cykloalifatických éterov so 4 až 6 uhlíkovými atómami.

Predmetom predloženého vynálezu teda je spôsob výroby derivátov kyseliny 3-chinolónkarboxylovej všeobecného vzorca (I)

(I), v ktorom

R' a R tvoria spoločne s dusíkovým atómom, na ktorý sú viazané, monocyklický alebo bicyklický heterocyklus, ktorý môže vo všetkých častiach kruhu obsahovať ďalšie atómy dusíka, kyslíka alebo síry a ktorý môže byť prípadne substituovaný,

R¹ znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, skupinu FCH₂-CH₂-, cyklopropylovú skupinu, pripadne halogénom raz až trikrát substituovanú fenylovú alebo cyklopropylovú skupinu,

R² znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo benzylovú skupinu a

R³ znamená vodíkový atóm, atóm halogénu, aminoskupinu alebo metylovú skupinu, ktorého podstata spočíva v tom, že sa nechá reagovať derivát kyseliny 8-halogén-3-chinolónkarboxylovej všeobecného vzorca (II)

COOH

v ktorom

Hal znamená atóm fluóru alebo chlóru a

-'«'x :n—

R¹, R³ a majú uvedený význam, v alifatickom alebo cykloalifatickom éteri so 4 až 6 uhlíkovými atómami ako rozpúšťadle za prítomnosti alkanolov s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo benzylalkoholu so zlúčeninami vzorcov

CH,

CH,I

I ³ M-O-C-C,H,

M-C-C-CHj _a|eb0 ch,' pričom

M znamená sodík alebo draslík, ,-R_x

N — /

Skupina ’ N - tvorí monocyklický alebo bicyklický heterocyklus, ktorý prípadne môže obsahovať vo všetkých častiach kruhu ďalšie heteroatómy zo skupiny zahŕňajúcej dusík, kyslík alebo síru a prípadne môže byť substituovaný. Členy kruhu R' a R tu môžu predstavovať rovnaké alebo rôzne súčasti kruhu. Takéto monocyklické alebo bicyklické amínové zvyšky v polohe 7 základného skeletu chinolónkarboxylových kyselín v zásade známe. Napríklad je tu možno poukázať na patentové publikácie EP-A-0 523 512, EP-A-0 230 295, EP-A-0 705 828, EP-A-0 589 318, EP-A0 357 047, EP-A-0 588 166, GB-A-2 289 674, WO 92/09 579, JP-03-007 283, EP-A-0 241 206, EP-A-0 342 675, WO 93/22 308 a EP-A-0 350 733.

Z týchto známych amínových zvyškov znamená

/ výhodne

Celkom obzvlášť výhodne znamená

(a) (b) W

(e) pričom v týchto zvyškoch

T znamená skupinu -O- alebo -CH₂ a

R⁴ znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, oxoalkylovú skupinu s 2 až 5 uhlíkovými atómami, skupinu -CH2-CO-C6H5, -CH2CH2CO2R⁵r^so2c-ch=c-co₂r⁵ alebo ' , 5-metyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-ylmetylovú skupinu, skupinu -CH=CH-CO₂R⁵ alebo -CH₂CH₂-CN, pričom

R⁵ znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, a vzorec (a) zahŕňa ľubovoľné zmesi stereoizomérov (b) až (e)·

/

K

Aminy, zodpovedajúce týmto definíciám * sú opísané v EP-A-0 550 903 a ich reakcia so zodpovedajúcimi 6,7,8-trihalogén-chinolónkarboxylovými kyselinami vedie k zodpovedajúcim východiskovým zlúčeninám spôsobu podľa predloženého vynálezu.

Alifatické alebo cykloalifatické étery so 4 až 6 uhlíkovými atómami sú zvolené výhodne z dimetoxyetánu, dioxánu a tetrahydrofuránu.

Obzvlášť vysoké výťažky a krátke reakčné časy sa dosiahnu s tetrahydrofuránom.

Pri spôsobe podľa predloženého vynálezu znamená Hal výhodne fluór.

Alkanol s 1 až 3 uhlíkovými atómami znamená výhodne metylalkohol, to znamená, že spôsob podľa predloženého vynálezu vedie výhodne k 8-metoxyzlúčenine.

M znamená výhodne draslík, to znamená, že sa reakcia podľa predloženého vynálezu uskutočňuje výhodne s terc-butylátom alebo ferc-amylátom draselným, výhodne s íerc-butylátom draselným.

Vztiahnuté na jeden ekvivalent zlúčeniny všeobecného

sa použije výhodne 1 až 3, obzvlášť výhodne 1,1 až 1,3 ekvivalentu, alkanolu s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo benzylalkoholu a 2 až 3, výhodne 2,1 až 2,3 ekvivalentu zlúčeniny všeobecného vzorca

CH,CH,

I 3,3 m-o-c-ch, alebo m-O-c-c₂h₃

CH,CH,

M znamená sodík alebo draslík.

Spôsob sa výhodne uskutočňuje v dimetoxyetáne, dioxáne, tetrahydrofuráne alebo v ich zmesiach.

Obzvlášť výhodne sa spôsob podľa predloženého vynálezu uskutočňuje v tetrahydrofuráne ako rozpúšťadle.

Ako výhodný alkanol s 1 až 3 uhlíkovými atómami je možné uviesť metylalkohol, to znamená, že sa vyrobí 8-metoxyzlúčenina (bay 12-8039).

M znamená výhodne draslík.

Výhodne sa použije, vztiahnuté na jeden ekvivalent zlúčeniny vzorca

až 3, obzvlášť výhodne 1,1 až 1,3 ekvivalentu alkanolu s až 3 uhlíkovými atómami alebo benzylalkohol a 2 až 3, výhodne 2,1 až 2,3 ekvivalentu zlúčeniny vzorca

Reakcia sa výhodne uskutočňuje pri teplote v rozmedzí 20 °C až teplota varu rozpúšťadla za normálneho tlaku.

Spôsob podľa predloženého vynálezu je obzvlášť vhodný na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca

I ’ CH, m-o-c-ch, alebo m-o-c-c,h.

k· i ^{2 5}

v ktorom má M uvedený význam.

Spôsob sa výhodne uskutočňuje pri teplote v rozmedzí 20 °C až teplota varu použitého rozpúšťadla pri normálnom tlaku.

Spôsob podľa predloženého vynálezu je obzvlášť vhodný na výrobu zlúčeniny vzorca v ktorom

R² znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo benzylovú skupinu.

Výhodne sa pritom nechá reagovať zlúčenina vzorca

COOH v alifatickom alebo cykloalifatickom éteri so 4 až 6 uhlíkovými atómami ako rozpúšťadle za prítomnosti alkoholov s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo benzylalkoholu so zlúčeninami

CH, CH,

M-O-C-CH, _aleb0 M-O-C-C₂H_S

CH, CH, pričom

Bay 12-8039 (forma betaínu).

Pritom sa nechá reagovať zlúčenina vzorca

s metylalkoholom a výhodne terc-butylátom draselným v tetrahydrofuráne ako rozpúšťadle.

Vztiahnuté na jeden ekvivalent zlúčeniny vzorca

SK 285492 Β6

sa použije výhodne 1 až 3, obzvlášť výhodne 1,1 až 1,3 ekvivalentu metylalkoholu a 2 až 3, výhodne 2,1 až 2,3 ekvivalentu terc-butylátu draselného a reakcia sa uskutočňuje pri teplote v rozmedzí 20 °C až teplota varu rozpúšťadla pri normálnom tlaku.

Obzvláštna výhoda spôsobu podľa predloženého vynálezu spočíva v tom, že je umožnená výroba farmaceutický prijateľných solí opísaných zlúčenín, napríklad hydrochloridov, obzvlášť ľahko zmiešaním získaného reakčného produktu so zriedenou kyselinou chlorovodíkovou alebo prídavkom reakčnej zmesi ku zriedenej kyseline chlorovodíkovej a izoláciou solí, výhodne hydrochloridu, filtráciou. Táto okamžitá výroba hydrochloridu sa výhodne používa na výrobu zlúčeniny vzorca

(Bay 12-8039, hydrochlorid).

Podľa ďalšieho aspektu predloženého vynálezu je možné izolovať opísanú zlúčeninu (Bay 12-8039, hydrochlorid) prekvapivo vo vysokej čistote rekryštalizáciou z vody alebo zo zmesi voda/alkanol s 1 až 3 uhlíkovými atómami. Čistota takto získanej zlúčeniny je pre mnohé farmaceutické po užitie už dostatočná. Výhodne sa uskutočňuje rekryštalizácia z vody alebo zo zmesi vody a etylalkoholu.

Z opísaného hydrochloridu je možné ďalej prekvapivo jednoduchým spôsobom získať v technickom meradle obzvlášť stabilný monohydrát vzorca

x HCIxH.O s určitou kryštálovou štruktúrou, ktorá je opísaná v DE-A-1 95 46 249 (zodpovedajúci EP-A-0 780 390), usušením získaného produktu pri teplote v rozmedzí 40 až 60 °C a tlaku 8 až 12 kPa. Obzvlášť výhodne sa toto sušenie uskutočňuje pri teplote asi 50 °C a za tlaku asi 10 kPa.

Alkylová skupina s 1 až 3 uhlíkovými atómami, prípadne alkylové zvyšky v uvedených definíciách, predstavujú všeobecne metylovú, etylovú, propylovú alebo izopropylovú skupinu.

Obzvlášť výhodne predstavuje alkylová skupina s 1 až 3 uhlíkovými atómami a alkylový zvyšok s 1 až 3 uhlíkovými atómami v zodpovedajúcich alifatických zvyškoch metylovú skupinu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Výroba hydrochloridu kyseliny 1-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]-non-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-8-metoxy-4-oxo-3-chinolónkarboxylovej s použitím terc-butylátu draselného

Použité množstvá:
50,0 g (0,129 mol)	kyseliny l-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6,8-difluór-l,4-dihydroxy-4-oxo-3-chinolónkarboxylovej (Bay z 7906) (vyrobená podľa pr. 1 EP-A-0 550 903),
270,0 ml	tetrahydrofuránu,
6,2 ml (0,155 mol)	metylalkoholu,
159,1 g (0,284 mol) 128 ml vody	roztoku íerc-butylátu draselného (20 % v tetrahydrofuráne),
38 ml	koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej,
60 ml	etylalkoholu,
110 ml	etylalkoholu,
330 ml	vody,
3 x 15 ml	etylalkoholu.

Pracovný postup:

V trojhrdlovej banke s objemom 1000 ml, vybavenej miešadlom a teplomerom, sa pod dusíkovou atmosférou predloží 50,0 g Bay z 7906 v 270 ml tetrahydrofuránu a 6,2 ml metylalkoholu. Zmes sa zahrieva a od teploty asi 60 °C sa nechá počas približne 5 minút pritekať 80 ml roztoku terc-butylátu draselného (20 % v tetrahydrofuráne), čo zodpovedá jednému ekvivalentu. Vznikne žltá suspenzia, ktorá pomaly hustne a nakoniec je biela. Táto sa mieša počas 15 minút za varu pod spätným chladičom, pričom nedôjde k žiadnej zmene suspenzie. Pod spätným chladičom sa potom pridá zvyšný roztok terc-butylátu draselného, mieša sa počas 2,5 hodín za varu pod spätným chladičom a potom sa ochladí na teplotu miestnosti.

Na vyzrážanie hydrochloridu sa predloží 128 ml vody a 38 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej do dvojplášťovej banky s miešadlom, meradlom otáčok a termostatom. Pri 500 otáčkach za minútu a za chladenia sa v priebehu 2 hodín pri teplote 20 až 22 °C prikvapká získaný reakčný roztok. Po prídavku asi 50 ml sa zmes zaočkuje 12,5 mg Bay 12-8039. Po dokončení prídavku sa reakčná zmes mieša ešte počas asi 30 minút pri teplote 8 °C, pričom sa tvorí suspenzia. Táto sa prefíltruje a premyje sa najprv 30 ml vody a potom 60 ml etylalkoholu. Vyzrážaný konečný produkt je veľmi dobre filtrovaný a suší sa vo vákuu pri teplote 50 °C.

Získa sa takto 47,1 g produktu.

Čistenie a tvorba monohydrátu:

Na čistenie sa 46,6 g vyzrážaného produktu rozpustí v 110 ml etylalkoholu a 330 ml vody za varu pod spätným chladičom a nechá sa v priebehu dvoch hodín ochladiť na teplotu 20 až 22 °C. Pri teplote asi 50 °C sa zaočkuje 12,5 mg Bay 12-8039. Očkovacie kryštály neprejdú do roztoku. Mieša sa ďalšiu hodinu pri teplote 20 až 22 °C, prefíltruje sa a premyje sa 3 x 15 ml etylalkoholu. Sušenie sa uskutočňuje pri asi 50 °C a za tlaku 10 kPa, čo vedie k definovanej tvorbe monohydrátu Bay 12-8039-hydrochloridu.

Získa sa takto 31,9 g žltej kryštalickej látky, ktorá má pre mnoho farmakologických použití dostatočnú čistotu.

Príklad 2

Výroba hydrochloridu kyseliny l-cyklopropyl-7([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-8-metoxy-4-oxo-3-chinolónkarboxylovej s použitím terc-amylátu draselného

Použité množstvá:

10,0 g (25,7 mmol) ml

1,24 ml (30,8 mmol)

35.6 g (56,5 mmol)

26.6 ml

7.6 ml

6,0 ml

12,0 ml

Bay z 7906, Pt. 501781, tetrahydrofuránu, metylalkoholu, roztoku íerc-amylátu draselné ho (20 % v tetrahydrofuráne) vody, koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, vody, etylalkoholu.

Pracovný postup:

g Bay z 7906 sa predloží do 54 ml tetrahydrofuránu a 1,24 ml metylalkoholu, zahreje sa a od teploty 60 °C sa počas asi 5 minút pridáva 17 ml roztoku terc-amylátu draselného (20 % v tetrahydrofuráne), čo zodpovedá jednému ekvivalentu. Táto zmes sa mieša počas 30 minút za varu pod spätným chladičom. Pod spätným chladičom sa potom pridá v priebehu 5 minút zvyšný roztok terc-amylátu draselného, mieša sa počas 2,5-hodín za varu pod spätným chladičom a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Na vyzrážanie hydrochloridu sa predloží 26,6 ml vody a 7,6 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Pri 500 otáčkach za minútu a za chladenia sa v priebehu 2 hodín pri teplote 20 až 22 °C prikvapká získaný reakčný roztok. Po prídavku asi 9 ml sa zmes zaočkuje Bay 12-8039. Po dokončení prídavku sa reakčná zmes mieša ešte počas asi 30 minút pri teplote 8 °C, pričom sa tvorí suspenzia. Táto sa prefíltruje a premyje sa najprv 6 ml vody a potom 12 ml etylalkoholu. Vyzrážaný konečný produkt sa suší vo vákuu, pričom sa získa 8,6 g tohto produktu.

Získaný produkt sa čistí analogicky ako je opísané v príklade 1 a prevedie sa na monohydrát.

Príklad 3 (porovnávací)

Reakcia Bay z 7906 v tetrahydrofuráne s metylátom sodným)

Použité množstvá:
50,0 g (0,129 mol)	Bay z 7906,
1040 ml	tetrahydrofuránu,
116,1 g (0,645 mol)	roztoku metylátu sodného (30 % v metylalkohole),
40 ml	kyseliny chlorovodíkovej koncentrovanej,
77 ml	tetrahydrofuránu,
38 ml	vody,
385 ml	vody,
2 x 38 ml	vody,
297 ml	metylalkoholu,
2 x 10 ml	metylalkoholu,
68 ml	etylalkoholu,
34 ml	vody,
2 x 10 ml	etylalkoholu.
Pracovný postup:

Do trojhrdlovej banky s objemom 2000 ml s miešadlom a teplomerom sa pod dusíkovou atmosférou predloží 50,0 g Bay z 7906 v 1040 ml tetrahydrofuránu a 116,1 g roztoku etylátu sodného (30 % v metylalkohole). Reakčná zmes sa zahrieva do varu pod spätným chladičom a priebeh reakcie sa sleduje pomocou HPLC.

Obsah Bay z 7906 [východiskový materiál]: po 6 h RF = 56,5 %, po 30hRF= 11,7%, po70hRF= 1,4%.

Po 70 hodinách miešania za varu pod spätným chladičom sa reakčná zmes ochladí na teplotu 10 až 15 °C a hodnota pH sa upraví pomocou koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej na 6,8 až 7,0 (spotreba koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej 48 ml). Vytvorená zrazenina sa odsaje a najprv sa premyje 77 ml tetrahydrofuránu a potom 38 ml vody.

Vlhká pevná látka (108,2 g) sa suspenduje v 385 ml vody, mieša sa počas 30 minút pri teplote 20 až 25 °C, odsaje sa a dvakrát sa premyje 38 ml vody (zle odsávanie).

Pevná látka, vysušená pri teplote 50 °C za vákua, sa rozpustí v 297 ml metylalkoholu za varu pod spätným chladičom.

Po ochladení na teplotu asi 10 “C sa vyzrážané kryštály odsajú a dvakrát sa premyjú vždy 10 ml metylalkoholu.

Pevná látka (21,1 g), vysušená vo vákuu pri teplote 50 °C, sa za varu pod spätným chladičom rozpustí v 68 ml etylalkoholu a 34 ml vody. Po ochladení na teplotu 20 až 25 °C sa zmes mieša ešte počas jednej hodiny, vyzrážané kryštály sa odsajú a dvakrát sa premyjú vždy 10 ml etylalkoholu. Po vysušení pri teplote 50 °C vo vákuu sa získa 16,2 g oranžového kryštalizátu.

Porovnanie medzi príkladmi podľa predloženého vynálezu a porovnávacím príkladom ukazuje, že i po sedemdesiathodinovom reakčnom čase pri reakcii s metylátom sodným v tetrahydrofuráne sa dosiahnu iba nepatrné výťažky.

Spôsob podľa predloženého vynálezu poskytuje teda obzvlášť v priemyselnom meradle enormné výhody so zreteľom na výťažky, reakčný čas a spracovanie.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Spôsob výroby derivátov kyseliny 3-chinolónkarboxylovcj všeobecného vzorca (1) ekvivalent zlúčeniny všeobecného vzorca (II)

F_x R³ fif O Jí |] COOH II N ''N > / ''-R OR² 1 . R

(D, v ktorom

R' a R tvoria spoločne s dusíkovým atómom, na ktorý sú viazané, monocyklický alebo bicyklický heterocyklus, ktorý môže vo všetkých častiach kruhu obsahovať ďalšie atómy dusíka, kyslíka alebo síry a ktorý môže byť prípadne substituovaný,

R¹ znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, skupinu FCH₂-CH₂-, cyklopropylovú skupinu, pripadne halogénom raz až trikrát substituovanú fenylovú alebo cyklopropylovú skupinu,

R* znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo benzylovú skupinu a

R³ znamená vodíkový atóm, atóm halogénu, aminoskupinu alebo metylová skupinu, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať derivát kyseliny 8-halogén-3-chinolónkarboxylovej všeobecného vzorca (II)

COOH (Π) použije 1 až 3, výhodne 1,1 až 1,3 ekvivalentu alkanolu s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo benzylalkoholu a 2 až 3, výhodne 2,1 až 2,3 ekvivalentu zlúčeniny všeobecného vzorca ch_{3 C}h₃

M-O-C-CH, alebo M-O-C-C,H, ch₃ éa,

8. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 7, vyznačujúci sa tým, že sa reakcia uskutočňuje pri teplote v rozmedzí 20 °C až teplota varu rozpúšťadla za normálneho tlaku.

9. Spôsob výroby derivátov podľa niektorého z nárokov 1 až 8, vyznačujúci sa tým, že sa vyrobia deriváty kyseliny 3-chinolónkarboxylovej všeobecného vzorca (I), v ktorom znamená (II), v ktorom

Hal znamená atóm fluóru alebo chlóru a h-n \__Z

R¹, R³ a ' majú uvedený význam, v alifatickom alebo cykloalifatickom éteri so 4 až 6 uhlíkovými atómami ako rozpúšťadle za prítomnosti alkanolov s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo benzylalkoholu so zlúčeninami vzorcov pričom

M znamená sodík alebo draslík.
2. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m , že sa použije rozpúšťadlo, zvolené zo skupiny zahŕňajúcej dimetoxyetán, dioxán a tetrahydrofurán.
3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa t ý m , že rozpúšťadlom je tetrahydrofurán.
4. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 3, v y značujúci sa tým, že Hal znamená atóm fluóru.
5. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 4, v y značujúci sa tým, že alkanol s 1 až 3 uhlíkovými atómami je metanol.
6. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 5, v y značujúci sa tým, že M je draslík.
7. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 6, v y značujúci sa tým, že sa vztiahnuté na jeden
10. Spôsob výroby derivátov podľa niektorého z nárokov laž 8, vyznačujúci sa tým, že sa vyrobia deriváty kyseliny 3-chinolónkarboxylovej všeobecného vzorca (I), v ktorom ,-R< t N—>. _/ znamená (a) <t>) (c) pričom v týchto zvyškoch

T znamená skupinu -O- alebo -CH₂ a

R⁴ znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, oxoalkylovú skupinu s 2 až 5 uhlíkovými atómami, skupinu -CHj-COR⁵OjC-CH=C-CO₂R⁵

C₆H_5j -CH₂CH₂CO₂R⁵ alebo ¹ , 5-metyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl-metylovú skupinu, skupinu -CH=CH-CO2R⁵ alebo -CH2CH₂-CN, pričom

R⁵ znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s I až 3 uhlíkovými atómami, a vzorec (a) zahŕňa ľubovoľné zmesi stereoizomérov (b) až (e).
11. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca

COOH v ktorom

R² znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo benzylovú skupinu, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať zlúčenina vzorca

CH.CH i ³i m-o-c-ch, alebo m-o-c-c₂h₅ch,CH, pričom

M znamená sodík alebo draslík.
12. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa t ý m , že sa použije rozpúšťadlo, zvolené zo skupiny zahŕňajúcej dimetoxyetán, dioxán a tetrahydrofurán.
13. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa t ý m , že rozpúšťadlom je tetrahydrofurán.
14. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa t ý m , že alkanol s 1 až 3 uhlíkovými atómami je metanol.
15. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa t ý m , že M je draslík.
16. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa t ý m , že sa vztiahnuté na jeden ekvivalent zlúčeniny vzorca použije 1 až 3, výhodne 1,1 až 1,3 ekvivalentu alkanolu s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo benzylalkoholu a 2 až 3, výhodne 2,1 až 2,3 ekvivalentu zlúčeniny všeobecného vzorca

ch₃ m-o-c-ch, alebo m-o-c-c.h. CH, ' 17. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že sa reakcia uskutočňuje pri teplote

v rozmedzí 20 °C až teplota varu rozpúšťadla za normálneho tlaku.
18. Spôsob podľa nároku 11 na výrobu zlúčenín vzorca vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať zlúčenina vzorca v alifatickom alebo cykloalifatickom éteri so 4 až 6 uhlíkovými atómami ako rozpúšťadle za prítomnosti alkoholov s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo benzylalkoholu so zlúčeninou vzorca s metylakoholom a Zerc-butylátom draselným v tetrahydrofuráne ako rozpúšťadle.
19. Spôsob podľa nároku 18, vyznačujúci sa t ý m , že sa vztiahnuté na jeden ekvivalent zlúčeniny vzorca vyznačujúci sa tým, že sa produkt, získaný podľa nároku 22 alebo 23, suší pri teplote v rozmedzí 40 až 60 °C a pri tlaku 8 až 12 kPa.

25. Spôsob podľa nároku 24, vyznačujúci sa t ý m , že sa sušenie uskutočňuje pri teplote asi 50 °C a pri tlaku asi 10 kPa.

Koniec dokumentu použije 1 až 3, výhodne 1,1 až 1,3 ekvivalentu metylalkoholu a 2 až 3, výhodne 2,1 až 2,3 ekvivalentu to-c-butylátu draselného.
20. Spôsob podľa niektorého z nárokov 18 a 19, vyzná č u j Ú c i sa tým, že sa reakcia uskutočňuje pri teplote v rozmedzí 20 °C a teplota varu rozpúšťadla za normálneho tlaku.
21. Spôsob výroby zlúčeniny vzorca podľa niektorého z nárokov 18až21,vyznačuj úci sa t ý m , že sa po reakcii reakčná zmes zmieša so zriedenou kyselinou chlorovodíkovou alebo sa reakčná zmes pridá ku zriedenej kyseline chlorovodíkovej a vyzrážaný hydrochlorid sa izoluje filtráciou.
22. Spôsob výroby zlúčeniny vzorca vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina získaná podľa nároku 21 kryštalizuje z vody alebo zo zmesi vody a alkanolu s 1 až 3 uhlíkovými atómami.
23. Spôsob podľa nároku 22, vyznačujúci sa t ý m , že sa produkt kryštalizuje z vody alebo zo zmesi vody a etylakoholu.
24. Spôsob výroby zlúčeniny vzorca