TW513427B

TW513427B - Process for the preparation of 8-methoxy-quinolone-carboxylic acids

Info

Publication number: TW513427B
Application number: TW087119353A
Authority: TW
Inventors: Reinhold Gehring; Klaus-Helmut Mohrs; Werner Heilmann; Herbert Diehl
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1997-11-24
Filing date: 1998-11-23
Publication date: 2002-12-11
Also published as: DK1034173T3; CZ20001926A3; ES2241185T3; PE20000007A1; JP2001524477A; PL341088A1; SV1998000139A; US20050209276A1; US7115744B2; SK285492B6; SI1034173T1; US20030208069A1; SK7482000A3; JP4445667B2; HRP20000332A2; CA2311540C; ID26840A; CN1151151C; BG104467A; EP1034173B1

Description

M3427 A7 B7 五、發明説明（1 ) 本發明相關於8-甲氧基-喳咁酮羧酸類化合物之製 8-曱氧基-喳唭酮羧酸類化合物為具有有效對抗格蘭陰性與格蘭陽性細菌之抗菌作用的抗生素。例如，抗生素 ^環丙基-6-氟-1，4-二氫各曱氧基-7、(3-甲基-1-哌嗉基)-4-口号喳唯酮羧酸(INN ·· gatifloxacin，歐洲專利 EP-A-230 295) 與1-環丙基-7-[S，S]_2,8-二氮雜[4.3.0]壬本二環基)_6_氟-1’4-二氫-8-甲氧基-4-氧基奎咐_魏酸鹽酸鹽(Bay 12-8〇39，歐洲專利εΡ-Α-0 350 733)在第8個碳的位置連接一甲氧基。此類高度抗菌之喳咁酮羧酸類化合物於第7個碳上通常具有一單環雜環胺基或多環雜環胺基。此環狀胺基一般由相關之7-鹵素-喳咁酮羧酸與個別之胺類的親核取代反應製成。原則上，可於第7個碳之環狀胺基的導入作用之前或之後導入8-烷氧基。於歐洲專利ΕΡ-Α_0 350 733中記載上述Bay 12-8〇39中消旋菜鹼之製法，其由相關之8-甲氧基化合物（歐洲專利ΕΡ-Α-0 241 206中描述其製法，製法6)與相關之消旋胺類以親核取代反應製成。而製備 Bay 12-8039之光學異構的純菜鹼可由8_曱氧基化合物與歐洲專利ΕΡ-Α-0 550 903 (實例19)之光學異構的純胺經親核取代反應製成。然而，所描述之合成路徑需複雜的隔離與純化過程，且所使用的柱式色層分析並不適合工業上的應用。後者之製法亦被使用於歐洲專利ΕΡ-Α-0 591 808 (實例Z19) 〇本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐）87455A(9BAYER) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 513427 五、發明説明（

經濟部中央標準局員工消費合作社印製將8烷氧基取代物導入7-胺基-取代喳咁酮羧酸類化㈣的另—種方法為在環狀胺基取代物被導入相關之7,8- 二H起始物質之第7個碳上以後再施行8_錄基取代作用。歐洲專利EP_a_G 1G6 489中故述藉由相關之8{化物於甲醇與第二·丁氧化鉀中反應之8_錄基取代作用於雜 ί衣取代物被導入第7個碳上之後的路徑。'然而，於本發明中/、7 [2 [(甲基氨基)_甲基]_4_嗟吐]化合物的反應需時μ 小柃且於迴流系統内進行，因而不適用於工業上。再者，特定之喳咁酮鲮酸類化合物，如上述之Bay 12_8〇39，並不適用於此路徑，因為在轉換之情況下，迴流24小時無任何反應發生。 Μ 而歐洲專利ΕΡ-Α-02 30四5亦描述了 8-鹵素-7-單環胺衍生物於甲醇與鹼金屬烴氧化物中8_烷氧基取代作用的路徑。在含有曱氧化鈉存在的條件下的反應（已輪述於本發明之貫例）需要140-150°C之高溫與極長的反應時間，且反應在加壓之密閉容器中完成。但此過程並不常用於製備8_甲氧基。林_叛酸類化合物。因此，將此過程用於製備上述Bay 12-8039且使用MeOH作為溶劑，即使在7〇小時以後也不會有最終產物生成。若相關之8-氟化物與甲氧化鈉的反應於四氫吱喃中完成，需要非常久的反應時間（>24小時）與大量的甲氧化物才能完整地轉換。類似地，在歐洲專利ΕΡ-Α-0 235 762中描述將g一齒素 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} .¥裝· 訂 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（X 297公釐） 513427 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（3 ) -7-單環胺衍生物與鹼金屬烴氧化物反應而完成8-烷氧基衍生物的製備。此外，8-曱氧基-喳啉酮羧酸類化合物之製法被說明如下：將在溶劑如DM1 (WO 93/22308，Chugai) 中之鹼金屬烴氧化物與以下組合反應··與DMF或DMSO (ΕΡ-Α-0 342 675，Chugai)中之甲氧化鈉，與苯曱醇/ 氫化鈉（文獻號碼291 097，1988)，與DMF中之曱氧化鈉在80 °C下反應9小時（日本%專利03007283 Yoshitomi)，與甲醇及鹼（WO 90/06305, Dainippon)，與DMF中之NaH/三氟乙醇（WO 92/09579)，與曱醇中之甲氧化鈉（日本專利JP-62 252772)，與甲氧化鈉/DMI 在80°C條件下（日本專利JP-05117 238, Chugai)，以及與甲醇中之曱氧化鈉反應（參考文獻j. Med. Chem. 30, 2163-2169) 〇事實上，將8-_素化合物與驗金屬烴氧化物於極性之惰性溶劑（例如DMF)中反應，若鹼金屬烴氧化物使用過量，通常會導致相當完整的轉換。但是要將烷氧基_ 喳咁酮羧酸類化合物之鹽與此類溶劑隔開是困難的，而且不可能於工業上實施。因此，本發明的目的是研究喳咁酮羧酸類化合物之8-曱氧基衍生物的製法，此製法可容許於短的反應時間内完成，可於大氣壓力下操作，可完全轉換以及容易與反應混合物作用。令吾人驚訝的是已發展出可藉由符合以上條件之製法而獲得8-甲氧基-咹咁酮羧酸類衍生物；此製法為將相關本紙張尺度適用中國國家檩準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） > tmmi. km *nai>— mV m HB— tmtmemMW < mu ϋ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂

•I 513427 A7

之8-i素-喳啉酮羧酸衍生物與下列物質反應·與 C3)-烧醇，或苯甲醇/第三_丁氧化鈉或第三^丁氧化（cv 第三-澱粉化鈉或第三-澱粉化鉀在具有4·6個碳二=鉀或族或環脂族醚的溶劑中反應。 ’、之脂本發明提供了具下列通式之化>合物的製法 R3 〇

f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

其中 R'與R〃一起與其所連結之氮原子形成一單環或雙環雜環，其於所有之環部分可任意地含有進一步之氮、氧或硫S原子，且其可任經取代，其中 R1代表CVC3-烷基，FCHrCHr，環丙基，或代表苯基或環丙基，其分別可任為鹵素所單至三取代， R代表烧基或+基， R3 代表 Η，_ 素，NH2，CH3，將具有以下通式之8-ι|素-3-喳啉酸羧酸衍生物： R3 ΟFN^vA/C00H

NIR 訂. 尺張紙本 CN /\ 準檩家國國中用適釐公其中 Hal代表氟或氯以及 ··’....· R"/ 係分別如上述之定義，於crCr烷醇或苯曱醇存在下子之脂族或環脂族醚的溶劑中且於具有4至6個碳原與下列化合物反應

?H3 M-0-C-CH3 CH 或 CH. I 3 M-O-C-CgHg ch3 其中 M代表納或鉀，

形成單環或雙環雜環，其於所有之環部分可任意齡有進m或《原子，且其可任經取代。R’與R"環可代表相同或不同之環組成。此位於。奎咐酮叛酸架構之弟7個碳上的單環或雙環胺基原則上已為^奎σ林酮缓酸類抗生素領域所熟知。例如，於以下專利文獻中可能有提及砂士〇 523 512，£?_八-0 230 295，丑？-Α-0 705 828，ΕΡ-Α-0 589 318，ΕΡ-Α-0 357 047，ΕΡ-Α-0 588 166，GP-A-2 289 674，WO 92/09 579 ’ JP-03-007 283，ΕΡ-Α-0 241 206，ΕΡ-Α-0 342 675，WO 93/22 308 以 513427 A7 B7 五、發明説明（及 ΕΡ-Α-0 350 733。 R' 在這些已知的胺基k 一中，較佳者為

R CH, H-N N- CH3-N N- C2H5-N N- H-N N- CH, CH. N- mu Km mTtK9 IMMaKMB —nil nn nn amt (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) H-N N-

ChU H3C-N N-

NH CH. 3 HO-N^ 、11

A/ NH0

N- H3C-ON h2n

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H2K 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

H2N

F〇C

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CH, 3

H

H or Η2Ν'·'···<Ι N— 而最佳之I /N—為

Rfl 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 513427 A7 B7 五、發明説明（ Μ

r4n t

Λ, R4N T HU··

MlIH

R4N T ⑻ (b)

(d) oder (c)

(e) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央榡準局員工消費合作社印製其中 T代表-0-或-CH2-以及 R4代表氫，C「C3-烷基，CrCr氧基烷基，-〇12-(：0-C6H5，-CH2CH2C02R5，R50rC=C-C02R5，5-曱基-2- H 氧基-1，3-二啐-4-甲基，-CH=CH-C02R5 或-CH2CHr CN，其中 R5代表氫或CrCr烷基，以及通式(a)包含立體異構物(b)〜(e)之任何混合物。相關於 f— R' R'1 ‘N —所定義之胺類可參考歐洲專利 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 513427 A7 B7 五、發明説明（8 ) ΕΡ-Α-0 550 903，當其與6,7,8-三鹵素-4咁酮羧酸化合物反應時可產生相關於本發明之製法的起始物質。具有4-6個碳原子之脂族或環脂族醚係選自二甲氧基乙烷，二畤烷與四氬呋喃。然而使用四氫呋喃可有特別高的產率，且反應時間短。於本發明之製法中，Hal代表氟時為較佳選擇。 (CrC3)-烷醇以曱醇為較佳，例如，本製法用於製備8-甲氧基化合物較佳。 Μ以鉀為較佳，例如，使用第三-丁氧化鉀或第三-澱粉化舒較佳，而使用第三·丁氧化鉀最佳。將1當量之下式化合物 tm mu frm mi m ml mi^A«lli— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本百〇、1Τ

COOH

f 經濟、那中央標準局員工消費合作社印製較佳為使用1-3當量，最佳為使用1.1-1.3當量之（CV C3)-烷醇或苯甲醇，以及2-3當量較佳為2.1-2.3當量之具下列通式的化合物 ch3 I 3 M-O-C-CH. I 3 CH. 或 ch3 I 3 m-o-c-c2h5 CH^ -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 513427 A7 B7五、發明説明（9 ) 反應於2 0 °C至溶劑沸點之間的溫度且於大氣壓力下進行較佳。本發明之方法最適合製備具有下列通式之化合物：

經濟部中央標準局員工消費合作社印製其中 R2代表CVCV烷基或苄基。將下式化合物〇、1 T 於CrC3-醇或苯曱醇之存在下，且於具有4至6個碳原子之脂族或環脂族醚的溶劑中，與下式化合物反應 ch3 ch3其中 Μ代表納或钟。

或 CH. I 3 M-0*C-C2Hg CH, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 513427 A7五、發明説明（10 ) 本發明之方法於二曱氧基乙烷，二啐烷，四氫呋喃或以上之混合物中進行較佳。而本發明之方法於溶劑四氫呋喃中進行為最佳。 (CrC3)-烷醇以甲醇為最佳，例如，製備8-甲氧基化合物（Bay 12-8039)。、 Μ以舒為最佳。將1當量之下式化合物、

COOH 較佳為使用1-3當量，最佳為使用1.1-1.3當量之（Cr C3)-烷醇或苯甲醇與2-3當量，最佳為2.1-2.3當量之具下列通式之化合物

ch3 I 3 M-0-C-CHq I 3 CHU 或

CH. I 3 M-〇-C-C2H5 ChU (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製於2 0 °C至溶劑沸點之間的溫度且於大氣壓力下進行反應較佳。本發明之方法最適合製備具有下列通式之化合物： -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 513427 A7 B7 五、發明説明（11

Bay 12-8039 (菜碱型式）在四氫呋喃溶劑中，將 ·〜

COOH 與曱醇及第三丁氧化鉀反應較佳。將1當量之下式化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

COOH 經濟部中央標準局員工消費合作社印製較佳為使用1-3當量，最佳為1.1-1.3當量之曱醇以及2-3 當量，最佳為2.1-2.3當量之第三-丁氧化鉀，於20°C至溶劑沸點之間的溫度且於大氣壓力下進行反應。相關於本發明之方法的一特殊優點在於可以非常簡單的方式製備上述化合物成為藥劑可接受之鹽類，其藉由將 .13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 513427 A7 B7 五、發明説明（U ) 合成之反應混合物與稀釋之氫氣酸混合，或是將反應混合物加入稀氫氯酸中，再過濾離析沈澱之氣化氫。此氧化氫的即時製備可用於製成具下列通式的化合物：〇

(Bay 12-8039，氯化氫）

COOH

X HCI 於本發明之另一觀點中，上述化合物（Bay 12-8039，氯化氮）可由水或水/ (CrC3)-烷醇混合物中以再結晶而以高純度的形式被分離。以此方式獲得之化合物的純度已足以使用於許多製藥的用途。而由水或水/乙醇混合物中之再結晶較合適。更進一步地，由上述之氯化氫以一工業可行之簡單的方式可獲得非常穩定之一水合物，公式如下：〇

COOH 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

X HCIxH2〇

將其乾燥於40-60°C溫度與8(M20mbai·壓力條件下，其具有一特殊的晶體結構（如DE-A-1 95 46 249中所述，並相關於歐洲專利ΕΡ-Α-0 780 390)。此乾燥過程於大約50°C -14 - 尽紙浓凡度通州τ囤囤家標準（CNS) μ規格（210x297^y 513427 A7 __B7_ 五、發明説明（13 ) 與大約lOOmbar下進行最佳。於上述定義中，（CrC3) _烷基或-烷基通常代表甲基，乙基，丙基，異丙基。在相關於脂肪基之（Crc3) _ 烷基與（CrC3)-烷基團中以甲基為最佳。實例1 > 使用第三-丁氧化鉀製備1-環丙基-7-([S，S]-2,8-二氮雜 [4,3,0]壬-8-二環基)-6·氟-1，4-二氫-8_甲氧基-4-畤_3_喳啩酮羧酸氯化氫用量： 5〇.0g(0.129mol) 1-環丙基-7-([S，S]_2,8·二氮雜[4,3,0] 壬-8-二環基)-6,8-二氟·1，4-二羥基-4-口号-3-喑σ林酮竣酸（Bay ζ 7906)(以相關於歐洲專利ΕΡ_Α-0 550 903之實例1的方法製備）

270.0ml THF 6.2ml (0.155mol)甲醇

159.1g (0.284mol)第三-丁氧化鉀溶液（於THF 中強度20%) 128ml 水 38ml 濃縮的氫氣酸 30ml 水 60ml 乙醇 110ml 乙醇 330ml 水 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製經濟部中央標準局員工消費合作社印製 513427 A7 _____ B7 五、發明説明（14 ) 3 X 15ml 乙醇步驟：於氮氣充填環境下，將50g Bay z 7906加入270ml THF中再與6.2ml曱醇混合於安裝有攪拌器與溫度計之 1000ml三頸燒瓶中。由大約60。〇向上加熱混合物，以超過約5分鐘之時間加入相當1當量之80ml第三_丁氧化卸 (於THF中強度20%)。一黃色的懸浮液生成，其粘度會緩慢增加且最後顏色變為白色。於回流系統中將剩餘之弟二-丁氧化钟浴液以超過5分鐘的時間加入。在回流過程之2.5小時内，不斷攪動混合物且不斷將其泠卻至室溫。對於氯化氫的沈殿物，將128ml水與38ml濃縮之氫氯酸加入安裝有攪拌器，迴轉計與恒溫器之雙套管燒瓶中。持續冷卻且維持轉速5〇〇rpm，將所獲得之反應溶液一滴滴加入，加入過程超過2小時，且溫度約20°C〜22 °C。在大約50ml被加入以後，將i2.5mg Bay 12-8039灑於混合物中。完成後，在8°C攪動混合物約3〇分鐘。一溶液生成。過濾混合物且先以3〇ml水，之後再以60ml曱醇二次清洗濾餅。可輕易地過濾離析出最终產物的沈澱，於漸降之壓力與50°C溫度下乾燥之。獲得47.1g的產物。純化與一水合物生成。關於純化，在ll〇ml乙醇/330ml水中回流溶解 46.6g沈殺的產物，且以超過2小時的時間冷卻混合物至 -16- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝- - 本紙張尺度it财酬家檩準（。刚八4規格（21〇><—297公釐） 513427 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（15 ) 20-22°C。在大約 50°C 溫度下，將 12.5mg Bay 12-8039 灑在混合物内。被灑的晶體沒有溶解。在20-22°C下攪動混合物1小時並過濾，再以3X 15ml乙醇清洗濾餅。於約50 °(：與lOOmbai:壓力下乾燥而得Bay 12-8039氣化氫之水合物。 . 獲得31.9g黃色晶體，其純度足以被使用於製藥的用途。 · 、實例2 使用第三-澱粉化鉀製備1-環丙基-7-([S，S]-2,8-二氮雜 [4,3,0]壬-8-二ί展基)-6-氣-1，4-二氮-8-甲氧基-4_σ亏喷嗣羧酸鹽酸鹽。用量： l〇-〇g(25.7mmol) Bay z 7906, Pt· 501781 54ml THF 1.24ml (30.8mmol) 甲醇 35.6g (56.5mmol) 第三-澱粉化鉀溶液（於THF 中強度20%) 26.6ml 水 7.6ml 濃縮氫氣酸 6.0ml 水 12.0ml 步驟：乙醇將 l〇g Bay Ζ 7906 加入 54ml THF 與 1.24ml 甲醇中。由60 C向上加熱混合物，以超過約5分鐘的時間加入相當 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .j__ _裝· 訂 ♦I. -17- 本紙張尺度適用中國國家檩準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 513427 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 kl B7 五、發明説明（l6 ) 1當ΐ之17ml弟二粉化卸(於THF中強度20%)。之後於迴流糸統中攪動混合物30分鐘，且以超過5分鐘的時間將剩餘的第二-鐵粉化鉀加入。在迴流過程之2.5小時内，不斷攪動混合物且不斷將其冷卻至室溫。至於沈澱氯化氫的過程，將26.6ml水與7.6ml (濃縮）氫氣酸混合。維持轉速500rpm且持續冷卻，將所得之反應溶液一滴滴加入，加入過程超過2小時，溫度.約2〇，?C-22°C。在大約 9ml被加入以後，將Bay 12-8039灑於混合物中。完成後’在8 C授動混合物3 0分鐘。一懸浮液生成。過濾、懸浮液，以6ml水先清洗濾餅，再以12ml乙醇再清洗一次，在漸降之壓力與50°C溫度下乾燥。獲得8.6g產物。使用實例1之步驟，可將產物純化且轉換為一水合物0 比較實例 (將在THF中之Bay Z 7906與曱氧化鈉反應）用量： 50g (0.129mol) Bay z 7906

1041ml THF 116.1g(〇.645mol)甲氧化鈉溶液（於曱醇中強度 -----------裝---I.—一— 訂------AWI (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 30%) 49ml 濃縮氫氣酸 77ml THF 38ml 水 385ml 水 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX ：297公釐） 513427 A7 B7 五、發明説明（l7 ) 2 X 38ml 水 297ml 甲醇 2 X 10ml 曱醇 68ml 乙醇 34ml 水 2 X 10ml 乙醇步驟：、在安裝有攪拌器與溫度計之2000ml三頸燒瓶中，充填氮氣，再加入 50.0g Bay z 7906，1040ml THF，與 116.1g甲氧化鈉溶液（於甲醇中強度30%)。持續攪拌，並加熱混合物令其回流，且以HPLC監看反應的進展。 (Bay z 7906[起始物質]成分： 6小時後RF=56.5% 30 小時後 RF=11.7°/〇 70 小時後 RF=1.4%) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在回流情況下攪動70小時，冷卻混合物至10-15°C且使用濃縮氫氯酸（用掉48ml之濃鹽酸）調整pH值至6.8-7.0。以抽氣方式過濾沈澱物，再以77ml THF清洗第一次，而後以38ml水清洗第二次。 108.2g濕的固體浮於385ml水中，在20-25°C下攪動 30分鐘，抽氣過濾且以38ml水清洗2次（過濾、特性差）。於降低之壓力與50°C下乾燥固體（40.4g)且於 297ml曱醇之回流中溶解此固體。 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 513427 A7 B7 五、發明説明（18 ) 在冷卻至約10°C後，以抽氣過濾沈澱之晶體，再以每次10ml曱醇清洗2次。於降低之壓力與50°C下乾燥固體（21.1g)且於68ml 乙醇與34ml水之回流中溶解固體。在冷卻至2〇-25。(：後，攪動混合物1小時，以抽氣過濾沈澱晶體，再以10ml乙醇清洗2次。在降低之壓力與5(TC下乾燥固體獲得i62g 桔色晶體。、比較相關於本發明之實例與此比較實例可看出即使經過70小時的反應時間，與THF中之曱氧化鈉反應產量較低。相關於本發明之製法，特別是在工業等級上，可提供在產量，反應時間與操作上極大的改進。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -尺 I張紙本 I準一標一家國國中 I用 9 2

Claims

513427 A8 C8 D8 # I.L· 、 '71 六、申請專利範圍 $：..—^ ^ 9U0, in _____ ' 公舌4 專利申請案第87119353號 ROC Patent Appln. No. 87119353 修正之申請專利範圍中文本-附件（一） Amended Claims in Chinese - Enel. (1) (民國91年10月M曰送呈） (Submitted on October v ψ 5 2002) 1. 一種製備具有以下通式之3-喳咁酮羧酸衍生物的方法， R3 Ο

COOH 計其中 R'與R〃一起與其所連結之氮原子形成一具下式之雙環雜環： ΗΝ ,Ν、 Τ

Μ

Η""··>-i·…"Η ΗΝ Τ 線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ⑻ \^/ Ν Η Ν Η

(e) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 87455-claim 513427 8 8 8 8 A B c D 六、申請專利範圍 R1代表環丙基； R2代表C1-C3-烧基，以及 R3代表Η ; 其特徵在於將具以下通式之8-ii素-3-喳咁酮羧酸衍生物其中 Ο

COOH R， Hal代表氟或氣以及R1，R2，R3及別如上述定義，於CrC3-烷醇存在下，且於具有4至6個碳原子之脂族或環脂族醚的溶劑中，於20°C至溶劑沸點之溫度下，與下式化合物反應 N—係分 R ch3 I 3 M-O-C-CH, I 3 Chu 或 CH, I 3 -C-C CH0 M-0-C-C2H5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中 Μ代表納或舒。 2. 如申請專利範圍第1項之方法，其特徵在於溶劑是選自二甲氧基乙烷，二啐烷及四氫呋喃中。 3. 如申請專利範圍第2項之方法，其特徵在於溶劑是四氫吱喃。 -22 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 513427 A8 B8 C8 _；_D8_ 六、申請專利範圍 4. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之方法，其特徵在於Hal代表氟。 5. 如申請專利範圍第1項之方法，其特徵在於(CrC3)-烷基醇是甲醇。 6. 如申請專利範圍第1項之方法，其特徵在於Μ是鉀。 7. 如申請專利範圍第1項之方法，其特徵在於1當量之下式化合物 R3 〇

使用1-3當量的（CVC3)-烷醇，以及2-3當量之具下列通式的化合物 CH3 fH3 M-0-C-CH3 或 M-〇-?-C2H5 I 3 I CH3 CH3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8·如申請專利範圍第7項之方法，其中使用1.1至1.3當量之（CrC3)烷醇。 9·如申請專利範圍第7項之方法，其中使用2.1至2.3當量之式 m-o-c(ch3)3 或 M-0-C(CH3)2(C2H5)化合物。 10. 如申請專利範圍第1項之方法，其特徵在於反應是在大氣壓力下進行。 11. 如申請專利範圍第1項之方法，其係供製備以下通’式 -23 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 513427 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍化合物

COOH 其中 R2代表C1-C3-炫基；其特徵在於將下式化合物

COOH 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於CrC3-醇之存在下，且於具有4至6個碳原子之脂族或環脂族醚的溶劑中，於20°C至溶劑沸點之溫度下，與下式化合物反應 CK I 3 M-O-C-CH, I 3 CH. 或 ch3 I 3 m-o-c-c2h5 CH0 其中 Μ代表納或钟 -24 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 513427 A8 B8 C8 D8 J、 -X.N 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製申請專利範圍 12. 如申請專利範圍第11項之方法，其特徵在於溶劑係選自二甲氧基乙烷，二啐烷及四氳呋喃中。 13. 如申請專利範圍第11項之方法，其特徵在於溶劑是四氫呋喃。 14. 如申請專利範圍第11項之方法，其特徵在於(CrC3)-烷醇是曱醇。 15. 如申請專利範圍第11項之方法，其特徵在於Μ是鉀。 16. 如申請專利範圍第11項之方法，其特徵在於1當量之下式化合物〇

使用1-3當量的（CrC3)-烷醇，以及2-3當量之具下列通式的化合物 ch3 ^ ?H3 M-0-C-CH3 ^ m-o-c-c2h5 ch3 ch3 ο 17.如申請專利範圍第16項之方法，其中係使用1.1至 1.3當量的(CrC3)-烷醇。 ' -25 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 513427 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 18. 如申請專利範圍第16或17項之方法，其中係使用2.1 至2.3當量之具下列通式的化合物 ?h3 ?h3 m-o-c-ch3 或 m-o-?-c2h5 I 3 I ch3 ch3 o 19. 如申請專利範圍第11項之方法，其特徵在於反應是在大氣壓力下進行。 20. 如申請專利範圍第11項之方法，其係用於製備下式化合物

其特徵在於四氫呋喃溶劑中，將〇

與曱醇及第三-丁氧化鉀反應。 -26 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 513427 A8 B8 C8 D8 六經濟部智慧財產局員工消費合作社印製申請專利範圍 21·如申請專利範圍第20項之方法，其特徵在於1當量之下式化合物

COOH 使用1-3當量之曱醇以及2-3當量之第三-丁氧化鉀。 22. 如申請專利範圍第21項之方法，其中係使用1.1至 1.3當量之甲醇。 23. 如申請專利範圍第21或22項之方法，其中係使用2.1 至2.3當量之第三一丁氧化鉀。 24. 如申請專利範圍第20或21項之方法，其特徵在於反應是在介於20°C至溶劑沸點之間的溫度以及大氣壓力下進行。 25·如申請專利範圍第20或21項之方法，其係用以製備以下化合物

COOH HCI 其特徵在反應之後，將反應混合物與稀氫氣酸混合，或是將反應混合物加入稀氫氣酸中，再過濾離析沈殿 -27 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 513427 8 8 8 8 A B c D 六、申請專利範圍之氣化氫。 26. 如申請專利範圍第25項之方法，其係更包括自水或水 /CrC3-烷醇混合物中再結晶以純化離析之鹽酸鹽。 27. 如申請專利範圍第26項之方法，其中再結晶係於水或水/乙醇混合物進行。 28. 如申請專利範圍第26或27項之方法，其係更包括於 40至60°C之溫度下與80至120 mbar之壓力下，乾燥經純化之鹽酸鹽。 29. 如申請專利範圍第28項之方法，其中乾燥程序是在 50°C之溫度及1〇〇 mbar之壓力下進行。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）