HU228337B1 - Method for producing 8-methoxy-quinoline carboxylic acids - Google Patents
Method for producing 8-methoxy-quinoline carboxylic acids Download PDFInfo
- Publication number
- HU228337B1 HU228337B1 HU0004337A HUP0004337A HU228337B1 HU 228337 B1 HU228337 B1 HU 228337B1 HU 0004337 A HU0004337 A HU 0004337A HU P0004337 A HUP0004337 A HU P0004337A HU 228337 B1 HU228337 B1 HU 228337B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- solvent
- formula
- preparation
- group
- compound
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- RAZRTJLTLNPWKV-UHFFFAOYSA-N 8-methoxyquinoline-2-carboxylic acid Chemical class C1=C(C(O)=O)N=C2C(OC)=CC=CC2=C1 RAZRTJLTLNPWKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 41
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 229910052700 potassium Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000011591 potassium Chemical group 0.000 claims description 11
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 9
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 8
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N quinaldic acid Chemical class C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 2
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XOBKSJJDNFUZPF-UHFFFAOYSA-N Methoxyethane Chemical compound CCOC XOBKSJJDNFUZPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CN=C21 DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 claims 1
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- -1 3-methyl-1-piperazinyl Chemical group 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 9
- IDIIJJHBXUESQI-DFIJPDEKSA-N moxifloxacin hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 IDIIJJHBXUESQI-DFIJPDEKSA-N 0.000 description 7
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QXKHYNVANLEOEG-UHFFFAOYSA-N Methoxsalen Chemical group C1=CC(=O)OC2=C1C=C1C=COC1=C2OC QXKHYNVANLEOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZRLVQFQTCMUIRM-UHFFFAOYSA-N potassium;2-methylbutan-2-olate Chemical compound [K+].CCC(C)(C)[O-] ZRLVQFQTCMUIRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical group COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 2
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical class 0.000 description 2
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 2
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGHYGRYUGKKTPL-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid;2-aminoethanol Chemical group NCCO.NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HGHYGRYUGKKTPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXKAIJAYHKCRRA-JJYYJPOSSA-N D-arabinonic acid Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O QXKAIJAYHKCRRA-JJYYJPOSSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXJPCEOTZNHHOA-UHFFFAOYSA-N [K].OC Chemical compound [K].OC VXJPCEOTZNHHOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N anhydrous quinoline Natural products N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- CIRQMILQJVWYKN-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;quinoline Chemical group OC(O)=O.N1=CC=CC2=CC=CC=C21 CIRQMILQJVWYKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical class C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 101150071711 nito gene Proteins 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- PKDDWKHGGIGJCB-UHFFFAOYSA-N potassium;methanol;2-methylpropan-2-olate Chemical compound [K+].OC.CC(C)(C)[O-] PKDDWKHGGIGJCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GJAWHXHKYYXBSV-UHFFFAOYSA-N quinolinic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CN=C1C(O)=O GJAWHXHKYYXBSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGRKYEALWSRNJS-UHFFFAOYSA-N sodium;2-methylbutan-2-olate Chemical compound [Na+].CCC(C)(C)[O-] CGRKYEALWSRNJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Hal jelentése fluor- vagy klóratom, és R1, R3 és csoport jelentése a fenti egy 4-6 szénatomos alifás vagy eikloaiifás éterben mint oldószerben 1-3 szénatomos alkanol vagy benzil-alkohol jelenlétében az alábbi általános képletű vegyülettel reagáltatunk
III
CH. i 3
M-O-C-CH, l J ch3 vagy
IV
CH.
i J
M-Q-C-C,HS I 2 b ch3 ahol a képletekben
M jelentése nátrium vagy kálium -.
♦ *ί »»♦»
» « * ♦ «* »** • * « β « « *»
DANUBIA Szabadalmi és
J VUfc
V'V?' wsw?éw.4ny
0' + Ö&SS lEfilBBI
Al A
rbonsavak előállítása ra
A találmány tárgya eljárás 8-metoxí~kinolinkarbonsavak előállítására.
A 8~metoxi-kino1.inkarbonsavak hatásos antibiotikumok gram negatív és gram pozitív baktériumokkal szemben. Ilyen antibiotikumok például a következők: 1 -eikiopropil-6~íluor~ 1,4~dihidro-8-metoxi-7~(3-metil- 1 ~plperazlnÍl)-4-oxo-3“kmofinkarbonsav (INN: gatiíioxaein,
EP-A-230 29$) és 1 ’-eÍklopropíl“7-(S,S]-2,8-'diazabíclklo[4,3.01non~8-ii)-6-finor-l,4-dihidro~8~metoxÍ-4-oxo-3~'kinolonkarbonsav-hidroklorid-monohidrát (Bay 12-8039, EP-A-350 733), ezek metoxicsoportot tartalmaznak, a 8-helyxetben,
Ezek a nagy hatásossága antimikróbás kinoiinkarbonsavak általában heiero-monoe iklusos vagy hetero-pol leiklusos amínesoportot tartalmaznak a kinolink.arbon.sav 7-heiyzetében. Ezt a ciklusos am ínesoportot általában a megfelelő 7-halogén~.k.inoiínkarbonsav megfelelő amínnal végzett nnkleofil szubsztitúciójával állítják elő.
Elvileg a 8-alköxÍesoport bevezethető a 7-helyzetbe történő ciklusos amincsoport bevezetése előtt vagy után. így az EP-A-35Ö 733 számú szabadalmi leírásban a fentiekben említett Bav 112-8039 jelű vegyüiet racém betainjának előállítását ismertetik a megfelelő 8-metOxi vegyüietből kiindulva, ennek előállítását az EP-A 241 206 számú szabadalmi leírásban ismertetik (6, előállítási példa), az előállítást a megfelelő racém aminnai végzett nnkleofil szubsztitúcióval végzik. Hasonlóképpen a fíay 12-839 enanfiomer tiszta betainját 8-metoxi
92109 MOI vegyüietböl kiindulva állítják elő az enaatíoraer tiszta aminnal végzett nukleofil szubsztitúcióval, ezt az EP-A 550 903 számú szabadalmi leírásban ismertetik (19. példa). Azonban, ezek az eljárások komplikált elválasztási és tisztítási eljárási igényelnek oszlopkromatográfiávai, amely ipari méretekben nem kívánatos, Ez utóbbit alkalmazták az EP-A 591 808 számú szabadalmi leírásban is (Z19. példa).
Egy másik mód a S-alkoxí szubsztituens bevezetésére a 7~amin~ -szubsztituált kinolínsavakba az, amikor a 8-alk.oxl szubsztitúciót azután végzik, hogy a ciklusos amin szubsztítuenst bevezették a 7,8-dihalogén kiindulási vegyület 7-foelyeztébe.
Az EP-A 106 489 számú szabadalmi leírásban eljárást ismertetnek a 8~metoxi szubsztitúcióra, ezt azután végzik, hogy a 7-helyzetbe bevitték a heterociklusos szubsztítuenst oly módon, hogy a megfelelő 8-fluor vegyületet metanolban kálium-tere-butoxid jelenlétében reagáltatják. Azonban, a reakció, amelyet a publikáció szerint 7-{2-[(meülandno)~ -metfl]~4-tiazöíj vegyülettel végeznek, 24 órát igényel visszafolyatás közben és ily módon ez nem alkalmas ipari méretű előállításra. Továbbá, megfigyelték, hogy bizonyos kinolinkarbonsavak, így például a fentiek szerinti Bay 12-8039 nem állítható elő ezzel a módszerrel, mivel a visszafolyatás közben 24 óra alatt végzett konverziónál nem megy végbe reakció.
Az EP-A 02 30 295 számú szabadalmi leírásban 8-alkoxi szubsztitúciót ismertetnek 8-halogén-7-monociklusos amim-származékból kiindulva metanolban alkáli fém-alkoxidok jelenlétében. Azonban, a példákban ismertetett nátrium-ntetoxld jelenlétében végzett reakciók magas hőmérsékletet. így I4Ö-1SÍFC hőmérsékletet és hosszú reakcióidőt Igényelnek, továbbá a reakciót zárt edényben, nyomás alatt kell végezni. Azonban, ez az eljárás általánosságban nem alkalmazható a 8-metoxi-kínoiínfcarbonsavak előállítására. Ily módon, ha ezt az eljárást
Κ« **»» :·.»·♦ ♦»-»*' alkalmazzuk a fentiekben említeti Bay 12-8039 vegyület előállítására, még 70 óra elteltével sem nyerjük a kívánt terméket, ha oldószerként MeOH-t alkalmazunk.
Ha a megfelelő fluor vegyület és nátrium-mefoxid reakcióját tefrahídroíüránban végezzük, a teljes konverzióhoz igen hosszú reakcióidő (:>24) és nagy feleslegben alkalmazott metoxíd szükséges.
Hasonlóképpen, a 8-alkoxi-sz.ármazékok előállítását az EP-A 235 762 számú szabadalmi leírás szerint úgy végzik, hogy a 8-halogén-7-monoxlklusos anün-származékot al káli fém-alkoxí dokkal reagálhatják. Továbbá ismertetik a 8-metoxi-kinolinkarbonsavak előállítását aikálifém-oxidokkal oldószerben végzett reakciókkal, így például DMÖ oldószerrel (WO 93/22308, Chugai), nátrium -metoxiödal DMF-ben vagy DMSÖ-ban (.EP-A 342 675, Chugai), benzil-alk.ohol/nátrium-hídrid alkalmazásával (Research Diseíosure Ho, 291 097, 1988), nátrium-metoxiddal DMF-ben 80cC-on 9 órán át (3P 03007283, Yoshitomi), metanollal és egy bázissal (WO 9Ö/Ö63Ö5, Dainlppon), NaH/triöuoretanol alkalmazásával DMF-ben (WO 92/09579), nátrium-metoxiddal metanolban (JP-62 252772), nátrium-metoxid/DMí alkalmazásával SO'fefeon (JP-05U7 238, Chugai), és nátrium-metoxiddal metanolban (J.Med.€hem. 30, 2163-2169),
Igaz, hogy a S-halogén vegyületek alkálifém-alkoxidok.kai poláros aprotikus oldószerekben, így például DMF-ben végzett reagáltatása általában látszólag teljes konverzióhoz vezet, ha az alkáli fém-alkoxídot feleslegben alkalmazzák. Azonban, a 8-alkoxi-kínoUnkarbonsavak sóinak elválasztása az ilyen oldószerekből komplikált és majdhogynem lehetetlen megvalósítani ipari méretekben.
A fentiek alapján a találmányunk célja eljárás kifejlesztése a kinolin-karbonsavak 8-metoxi-származékainak előállítására, amely lehetővé teszi a rövid reakcióidőt, atmoszferikus nyomáson végzett műveletet, teljes konverziót és a reakeiókeverék teljes feldolgozását.
**** * * «4V« ♦*
Meglepő módon azt találtuk, hogy előállíthatunk 8-metoxi-kinoímkarbonsav-származékökat egy olyan eljárással, amelyek a fenti körülményeknek megfelelnek, ha a megfelelő 8-halogén-kinolrnkarbonsav-származékokat 1-3 szénatomos aikanolokkal vagy ben/ii-alkohollai és nátrium-tere-butoxiddal vagy kálium-terc-butoxiddal vagy nátrium-terc-amÍláttal vagy kálium-terc-amiláttál reagáltatjuk oldószerként 4-6 szénatomos alifás vagy eikloalífás éterek jelenlétében.
A lentieknek megfelelően a találmányunk tárgya eljárás (í) általános képletü vegyületek előállítására
ahol a képletben
R' és R'· jelentése együttesen a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt egv mono- vagy biciklusos heterociklusos csoport, amely adott esetben a gyűrű részekben további nitrogén, oxigén vagy kén heteroatomot tartalmaznak és amelyek adott esetben szubsztituálva is lehetnek,
R? jelentése 1-3 szénatomos alkil-, FCIL-CH?-, ciklopropilcsoport vagy fenik vagy ciklopropilcsoport, amelyek mindegyike adott esetben halogénatommal 1-3-szorosan szubsztituálva lehet, ··>
R jelentése 1-3 .szénatomos alkil- vagy benzilcsoport,
Rá jelentése H, halogén-atom, NH?, Clfe csoport oly módon, hogy egy Hl) általános képletü 8-halogén~3~kíno1in-karbonsavat » Λ X ♦ »»
ahol a képletben Hal jelentése fluor- vagy R\ Ry R' és klóra tóm, és csoport jelentése a fenti egy 4-6 szénatomos alifás vagy eikloaiífás éterben mint oldószerben 1-3 szénatomos alkarról vagy benzil-alkohol jelenlétében (UI) vagy (IV) általános képletű vegyütertei reagáltatunk
vagy
ahol a képletekben jelentése nátrium vagy kálium.
1» csoport lehet egy mono vagy biciklusos heterociklusos csoport, amely adott esetben mindegyik, gyűrű, részében tartalmazhat további nitrogén, oxigén vagy két heteroatomot és amely csoport még adott esetben szubsztituálva is lehet. Az Rf és Rw svűrö tusok lehetnek *~·«· «Xazonosak vagy különbözőek. Az ilyen mono- vagy biciklusos amincsoportok a kinol ink arbon sav váz 7-helyzetében ismertek a kinohnkarbonsav antibiotikumok területen. Ezzel kapcsolatban említjük a következő számú szabadalmi publikációkat::
EP-A-0 523 512, EP-A-0 230 295, EP-A-0 705 828, EP-A-0 589 318, EP-A-0 357 047, EP-A-0 588 166, OB-A-2 289 674, WO 92/09 579, JP-03-007 283, EP-A-0 241 206, EP-Á-O 342 675, WO 93/22 308 és EP-A-0 350 733.
Az általános képletű csoport jelentése lehet valamely (1)-(15) képletnek megfelelő- csoport, r
♦ * ♦ » » φ
Különösen előnyösen az φφ φφ * φ ·;>
Λ általános képiem csoport (a)-(e) általános képleteknek megfelelő csoportot jelent.
amely képletekben
T jelentése ~0~ vagy -Cílfocsoport és
R* jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil--, 2-5 szénatomos oxoalk.il-, -CH2-CO~C6H5-, ~CH2CH2CO2R5,
RSO„C -~C ZC — CCUT 2
5-metll-2-oxo-L3-dioxol-4-sÍ~Oietík ~CH~£H~C02R?' vagy -CH2CH2-CN képletű csoport, , amely képletekben R jelentése hidrogénatom vagy l~3 szénatomos alkilcsoport, és az (a) képlet magába foglalja a f b)-(e) képletű szíereoizomerek bármelyik, keverékét.
Az általános képletnek megfelelő aminokat ismertetnek az EP~á~55Ö 903 számú szabadalmi leírásban, valamint ismertetik a meg telelő 6,7,8-tríh.alogén-kinolinkarbonsavakkal való reakciójukat, amely során a találmány szerinti eljárás felhasználásra kész kiindulásí anyagokat nyerjük.
A 4-6 szénatomos alifás vagy eíkloaliías éter előnyösen dimetoxi-etán, hexán vagy tetrabidrofurán.
Különösen nagy ki hozatalt és nagy reakcióidőt érünk el •tetrahidrofurán alkalmazásával.
A találmány szerinti eljárásnál Hal jelentése előnyösen fiuoratom.
Az 1-3 szénatomos alkanol előnyösen metanol, azaz a találmány szerinti eljárásnál előnyösen ezt alkalmazzuk a 8-metoxl vegyületek előállításához.
M jelentése előnyösen kálium, azaz a reakciót előnyösen kálium-tere -butoxid vagy kálium-terc-amilát, különösen előnyösen kálium-tere-butoxid jelenlétében végezzük.
ekvivalens mennyiségű (ö) általános képletü vegyületre számolva í
$ s
» » χ ♦ ** «* * ** >
előnyösen 1-3, különösen előnyösen 1,1-1,3 ekvivalens mennyiségű 1-3 szénatomos alkanolt vagy benzíl-alkoholt és 2-3, előnyösen 2,1-2,3 ekvivalens (ÍH.) vagy (IV) általános képletű vegyüietet alkalmazunk.
vagv
A reakciót előnyösen 20°'C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük atmoszférikus nyomáson.
A találmány szerinti eljárás különösen előnyösen alkalmas az (1/1) általános képletű vegyüiet előállítására,
amely képletben R: jelentése 1-3 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport.
Ennél az eljárásnál egy (Π/l) általános képletű vegyüietet,
előnyösen oldószerként 4-6 szénatomos alifás vagy cikloalifás éterben, reagáltatjuk 1-3 szénafomos alkohol vagy benzil.-alkohol jelenlétében a (Ili) vagy (ÍV) általános képleté vegyülettel,
amely képletekben M jelentése nátrium vagy kálium,
A reakciót előnyösen dimetoxietánban, dioxánbaft, tetrahidrofuránban vagy ezek keverékében végezzük. Különösen előnyösen oldószerként íetrahidrofuránt alkalmazunk.
Az 1-3 szénatomos alkohol előnyösen metánok azaz a 8-metoxi vegyüietet állítjuk elő (Bay 12-8039).
M. jelentése előnyösen kálium.
.1 ekvivalens mennyiségű 01/1) általános képletű vegvöleire számolva
előnyösen 1-3, különösen előnyösen Ll-1,3 ekvivalens 1-3 szénatomos alkanolt vagy benzi 1-aíkohoh és 2-3, előnyösen 2,1-2,3 ekvivalens (Hl) vagy (IV) általános képletű vegyüietet alkalmazunk,
$ s
M-O~C~CR3 vagy ch3 ch3
A reakciót előnyösen 20°C és az. oldószer atmoszférikus nyomáson mért forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük,
A találmány különösen alkalmas (1/11) képletnek megfelelő Bay 12-8039 (bétáin forma) vegyület előállítására.
metanollal reagáítatjuk és előnyösen kálinm-terc-butoxidot a lka I m azon k ο I dószerk é n t tét rab i d ro ín rá n bán.
I ekvivalens < 11/11) képletű vegyületet
O
H
előnyösen 1-3, különösen előnyösen 1,1-1,3 ekvivalens metanollal reagáltatnnk és 2-3, -előnyösen 2,1-2,3 ekvivalens kálium-terc-butoxldot alkalmazunk., a reakciót 20°C és az oldószer atomszférikus nyomású forráspontja közötti, .hőmérsékleten végezzük.
A találmány szerinti eljárás egy különös előnye, hogy a gyógyászatilag elfogadható sók, igy például h-idrokloridok előállítása különösen egyszerű módon végezhető, úgy, hogy a kapott reakció-keveréket híg sósavval elkeverjük vagy a reakciökeveréket hígító sósavhoz adagoljuk, majd a sót, előnyösen hidroklo-ridof szűréssel elválasztjuk. A hidroklorid sók azonnali előállítását különösen az <1/311) képletű vegyület (Bay-128039, hidrokioríd só) előállítására alkalmazzuk
O
HC
A találmány különös előnyösen hogy a lentiek szerinti vegyület íBa 12-8039, hidroklorid só) meglepő módon nagy tisztasággal izolálható vízből vagy víz/1-3 szénatomos alfcan-ol elegyből való kristályosítással. Az Ily módon kapott vegyület tisztasága már elegendő a legtöbb gyógyszerészeti alkalmazáshoz. Az átkristályosltást előnyösen vízből vagy viz/etanol keverékből végezzük.
A lenti hídföklorid sóból továbbá meglepő módon lehetséges egyszerű módon és ipari, méretekben előállítani a különösen stabil monohidrátot, ezt az (1/11 lm) képlettel irj.uk le,
ez különösen kristályos szerkezetű, mint ahogy az a DE-Á 1 95- 46 .249 számú szabadalmi leírásban ismertetve van (megfelel az EP-A 0780 390 számú leírásnak) oly módon, hogy a kapott terméket 40-60öC hőmérsékleten, és 80-120 mbar nyomáson szárítjuk. Ezt a szárítást különösen előnyösen kb. 50ο€-οη és kb. 10O mbar nyomáson végezzük.
A fentieknél megadottakban az 1-3 szénatomos alkücsoportok jelentése például metil-, etil-, propii- vagy ízopropilcsoporí.
Különösen előnyösen az 1-3- szénatomos aikiícsoport a megfelelő alifás csoportoknál metifesoportoí jelent.
L példa í-Ciklopropil-7-([S,S]-2,8-dÍazabkiWo[4,3.0]non-8-il)-6-fluor-I,4
-dihídro~8-mefnxi“4-oxö»3-klnölonkarbonsav~hidroklorid előállítása kálium-tere-butoxid alkalmazásával
Μ '♦
Felhasznált mennyiségek;
50,0 g (0,129 mól) l-eíklopropí l-7-{{/S,S]~2,8diazabíeiklo(4.3 .Öjnon- 8~i 1)~6,8-di fluorl,4-díhidroxi-4-oxo-3-kinolonkarbonsav (Bay z 79Ö6, előállítása az EP-A 550 903 számú szabadalmi leírás 1. példája szerint)
270,0 ml THE
6,2 ml {0,15 mól) 159,1 g (0,284 mt 128 ml 38 ml 30 rn!
ml 330 ml 3x15 ml metanol kálíum-terc-butoxíd oldat (20%/THF) víz hidroklorídsav, konc.
víz etanoi víz etanoi
Eljárás
Nitfogénatmoszferában egy 100 ml-es háromnyakú» keverővei és hőmérővel ellátott lombikba bemérünk 50 g Bay z 7906 vegyületet és 270 ml THF-et és hozzáadunk 6,2 ml metanolt. A kapott keveréket melegítjük és kb. 6Ö°C értéktől kezdődően 80 ml káíinm-terc-butoxldot adagolunk (20%/THF), ez megfelel 1 ekvivalensnek, az adagolást kb. 5 percen át végezzük. Ekkor sárga szuszpenziót kapunk, ez lassan viszkózussá válik, végül fehér lesz. A keveréket vísszafoiyatás közben 15 percen át keverjük. A szuszpenzíó nem változik, Vísszafoiyatás közben a megmaradó kálium-terc-buioxíd oldatot beadagoljuk 5 perc leforgása alatt, majd a kapott keveréket 2,5 órán át vísszafoiyatás közben kevertük, maid szobahőmérsékletre lehűtjük.
φ «Χφφ
A hidroklöríd só kicsapásához 128 ml vizet és 38 ml koncentrált sósavat mérünk be egy kettősfalú, keverovel, forduiatszám mérővel és hőmérővel ellátott lombikba. Hűtés és 500 fordulat/perc mellett a fentiek szerinti reakciókeveréket hozzácsepegtetjük 2 óra leforgása alatt 2Ö-22*C hőmérsékleten. Kb. 50 ml mennyiség beadagolása után a keveréket 12,5 mg Bay 12-8039 jelű vegyukttei beoltjuk. Miután az adagolást befejeztük, a kapott keveréket 8°C-on kb. 30 percig keverjük. Oldat képződik. A keveréket ezután szűrjük, a szűrő-lepényt először 30 mi vízzel, majd 60 ml etanollal átmossuk. A kicsapódott végterméket könnyen szűrjük és szárítjuk 5Ö°C-on. csökkentett nyomáson.
A kapott terméke mennyisége 47,1 g.
Tisztítás és monokulrát kialakítása
Tisztítás céljából 46,6 g kicsapott termék vlsszafolyatás közben feloldunk 110 ml etanol/330 ml víz elegyében. a kapott keveréket lehűtjük 2Ö“22°C-ra 2 őrá leforgása alatt. Kh, 5Ö°C~on a keveréket beoltjuk 12,5 mg Bay 12-8039 jelű vegyülettel. Áz okokristáiy nem. oldódik.,. A keveréket ezután 20~22°C~on további 1 órán át keverjük, majd szűrjük, a szűrő lepényt 3x15 ml etanollal átmossuk, kb, 5Ö°C~on és 100 mbar nyomáson szárítjuk, így nyerjük a megadott Bay 12-8039 h i d ro klorid moη o h i d ráto 1.
31,9 g sárga kristályos anyagot nyerünk., ennek a tisztasága elegendő számos gyógyszerészeti felhasználásra.
2, példa
1-CikiopropiK7-([S,S]““2,8~díazabídklo[43d)]nou-8-il)~6'-fíuor--í»4
-dihidrn-8~metoxí“4~oxo~3~kinnlonkarbonsav“hídröklorid előállítása kálíam-terc-amilát alkalmazásával Felhasznált mennyiségek
10,0 g (25,7 mmol) Bay z 7906, Pt. 501781 54 mi THF *♦*· * ♦ * »«·♦ ϊ ,24 ml (30,8 mmól)
35.6 g (56,5 mmól)
26.6 ml
7.6 ml
6.6 ml
12,0 ml metanol káUum-terc-r víz at (20/07 hídrí ki orí dsav, konc.
vtz ctanol
Eljárás lö g B'ay z 7906 vegyületet adagolunk 54 ml THF-bez és 1,24 ml metanolhoz, A kapott keveréket melegítjük és 60°C hőmérséklettől kezdődően kb. 5 pere alatt hozzáadunk 17 ml kálium-íerc-aniilát oldatot (20%/THF), ez megfelel 1 ekvivalensnek, A kapott keveréket ezután visszafolyatás közben 30 percen át keverjük, majd visszafolyatás közben hozzáadjuk a megmaradt kálium-terc-amilát oldatot 5 perc alatt. Az így kapott keveréket visszafolyatás közben 2,5 órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük. A hídroklorid kies-apására 26,6 ml vizet és
7,6 ml koncentrált sósavat adagolunk, A hídroklorid só kicsapására elkeverünk 26,6 ml vizet és 7,6 ml koncentrált sósavat, majd 500 fordubt/perc mellett hűtés közben hozzáadjuk a fenti .reakcióoldatot cseppenként 2 óra elteltével 2ü~22°C hőmérsékleten, Kb. 9 ml beadagolása után a keveréket beoltjuk Bay 12-8039 termékkel. Miután az adagolást befejeztük, a keveréket 8eC~on 30 percen át keverjük, amikoris szuszpenzió képződik. A szuszpenzíöt szűrjük, a szűroíepcnyt először 6 ml vízzel, majd 12 ml etanolía! mossuk és csökkentett nyomáson 5Ö°C-on szárítjuk, ily módon 8,6 g terméket nyerünk,
A fenti terméket az 1. példában leírtak szerint tisztítjuk és alakítjuk monohidrátfá.
Összehasonlító példa (Bay z 779Ö6 reagáítatása THF-bea nátnum-metoxiddat)
| 18 | * ♦·».« ♦♦-· ♦ * ♦ * ** ♦ ** *** | |
| Felhasznált mennyiségek. | ||
| 50,0 g (0,129 mól) | Bay z 7906 | |
| 1040 ml | THF | |
| 1.16,1 g (0,645 mól) | nátrium-meíoxld oldat { | 30%/mctano |
| 49 ml | h I dr0 k 10 ri u sav, k 0 ne. | |
| 77 mi 2, Q ! | THF | |
| JC Mii .38.5 ml | V i & VÍZ | |
| 2x38 ml | víz | |
| 297 ml | metanol |
2x10 mi metanol ml etanol
| 34 ml | víz |
| 2x10 ml | etanol |
Eljárás
Egy 2000 ml-es háromnyakú, keverövei és hőmérővel ellátott lombikba bemérünk 50 g Bay 2 7906 vegyületet 104Ö mi THF-ben és hozzáadunk. 116,1 g nátnum-metoxid oldatot (30%/metanol) nitrogénatmoszférában, Keverés közben a keveréket vísszafolyatásig melegítjük és a reakció lefutását HPLC-vel kísérjük.
Bay z 7906 kiindulási anyag mennyisége:
óra után R.F~56,5%;
óra után RF~ 11,7%;
óra után RF~ 1,4%, órás visszafolyams közben végzett keverés után a keveréket lehűtjük H)-15“'C-ra, a pH értékét 6,8-7 értékre beállítjuk koncentrált sósavval (koncentrált sósav mennyisége 48 mi). A kiváló csapadékot szűrjük leszívatással és 77 mi TBF-el, majd 38 ml vízzel mossuk.
·«*·**·«
JQ . \ *’*. ·*% « f >· · ** *Χ* *** ♦
A nedves szilárd anyagot (108,2 g), 385 ml vízben szuszpendáljuk, 2ö-25°C-on 30 percig keverjük, majd leszívatjuk és 2x38 ml vízzel mossuk (rossz szűrési tulajdonság).
A kapott szilárd anyagot 5íPC-on csökkentett nyomáson szárítjuk (40,4 g), visszafolyatás közben 297 mi metanolban oldjuk.
Kb. liFC-ra történő hűtés után a kiváló kristályos anyagot szűrjük leszivaíással és 2xlö ml metanollal átmossuk.
A szilárd anyagot csökkentett nyomáson 50°'C-on megszáritjnk (21,1 g), majd visszafolyatás közben 68 ml metanolban és 34 ml vízben oldjuk. 20-25<:,€~ra való hűtés után. a keveréket 1 órán át keverjük, majd a kiváló kristályos anyagot leszivaljuk és 2.xlö ml etanollal mossuk. Az anyagot csökkentett nyomáson 5ö°C-o.n szárítjuk, így 16,2 g narancssárga kristályos anyagot nyerünk.
A találmány szerinti példákat és az összehasonlító példát összehasonlítva kitűnik, hogy még 70 órás reakcióidő után is a nátrium-metoxíddal való reakció THF-ben alacsony kihozatalit.
A lentiek alapján a találmány szerinti eljárás különösen alkalmas Ipari méretű felhasználása, különösen előnyös a kihozatal, a reakcióidő és a feldolgozhatóság szempontjából.
Claims (4)
1. Eljárás az alábbi általános képlet szerinti vegyüietek -kinolinkarbonsav-származékainak előállítására »3 ahol a képletben
R* és R” jelentése együttesen a hozzájuk kapcsolódó mtrogénatommal együtt egy mono- vagy hieiklusos heterociklusos csoport, amely adott esetben a gyűrű részekben további nitrogén, oxigén vagy ken heteroatomot tartalmaznak és amelyek adott esetben szubsztituálva ís lehetnek,
R* jelentése 1.-3 szénatomos alkíl-, FCMj-CkE-, ciklopropilcsopori vagy fenil- vagy ciklopropílcsoport,· amelyek mindegyike adott esetben halogénatommal Ι-3-szorosan szubsztituálva lehet,
R2 jelentése 1-3 szénatomos alkíl- vagy henzílcsoport,
R' jelentése H,. halogén atom, WHy, Oh csoport azzal jellemezve, hogy egy alábbi általános képietű 8~haiogén-3~
- kinő 1 ί n - karbοn savat .*♦»
9 * »♦* ahol a .képletben
Hal jelentése fluor- vagy klóratom. és R.\ IV és
9* csoport jelentése a fenti egy 4-6 szénatomos alifás vagy cíkloalifás éterben mint oldószerben 1-3 szénatomos alkanoí vagy benzil-alkohoi jelenlétében az alábbi, általános képietö vegyülettei reagáltatunk
M-G-C-CH, i 3 vagy
CH3 m-o-c-c2h5 ahol a képletekben M jelentése nátrium vagy kálium 2. Az L igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy oldószerként dimetoxieíánt, dioxánt vagy teirahldrofíirám alkalmazunk.
3'. A 2. Igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy oldószerként tetrahidroíuránt alkalmazunk.
».**» «*** **** *'**'*' ♦·***
-5 *** * * .: .· * * » * * * v^« x»«- Φ *
4, Az 1-3, igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy Hal jelentése fluoratom.
5, Áz 1-4, Igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az 1-3 szénatomos alkartól metanol,
6, Az 1-5, igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve,, hogy M jelentése kálium.
7, Az 1-6, igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy 1 ekvivalens alábbi képletű vegyületet
1-1 ekvivalens 1-3 szénatomos alkanoít vagy benzil-aikoholt és 2-3 ekvivalens alábbi általános képletű vegyületet vagy alkalmazunk.
8. Az 1-7. Igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót 20cC és az oldószer atomszférikus nyomáson mért forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük.
ο ί
Μ * *·
9. Αζ 1-8. Igénypontok bármelyike szerinti eljárás 3· kinolinkarbonsav-származékok előállítására, azxs csoport jelentése valamely «««« nogv az alábbi képlet szerinti csoport.
•“Vv, h2n
Híí.^XA,, or H2Hífí<< ♦«»* **♦* **<* « 0** *0« *
Λ 0 . ·' ♦ *
4« *»* *♦* * «««* ♦
« «
10. Αζ 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás 3-kinohnkarbonsav-szárntazékok előállítására, amelyben az %
*ÍX csoport jelentése az alábbi általános képlet .szerinti csoport amely képietekben
R4 jelentése ~O~ vagy -ülő-csoport és jelentése hidrogénatom, 1 ~3 szénatomos alk.il oxoalkd-, -CH2-CO-C6H5-, ~ÜH2CIŐCO2Ra
2-5 szénatomos ruc~c:
‘ H
C—CöX
5~metíl~2~öxo~ő
3-diöXöő4-iőmetH, -CH^ÜH-COyR? vagy ~ÖŐÜH2~GN képletü csoport, amely képletekben
R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, és az (a) képlet magába foglalja a (b>-(e) képletü sztereoizomerek bármelyik keverékét.
11. Ellárás az alábbi általános képlet szerinti vegyületek. előállítására.
amely képletben R jelentése 1-3 szénatomos alkíl- vagy benzilcsoport azzal jellemezve, hogy egy alábbi képiéin vegyűletet
4-6 szénatomos, alifás vagy eikíoalifás éter mint oldósze r es
1-3 szénatomos alkohol vagy henzil-alkohol jelenlé képletü vegyülettel ben egy alábbi általános ***«. ♦ * m m ** *«φ Φφχ vagy reagáltatunk
- a képletben M jelentése nátrium vagy kálium
12. A 11. igénypont szerinti eljárás azzal, jellemezve, hogy oldószerként dl metoxi-etánt, dioxánt vagy tetrahidrofuránt alkalmazunk.
13. A 1I.. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve,, hogy oldószerként, teirahidroíuránt alkalmazunk.
14. All. igénypont szerinti eljárása azzal jellemezve, hogy az 1-3 szénatomos alkartól metanol.
15. A 11. igénypont szerinti eljárás azzs jelentése kál ium.
16, A 11. igénypont szerinti eljárás í ekvivalens mennyiségű alábbi vegyüietet í, hogy •χ-7
1-3 ekvivalens 1-3 szénatomos alkanolt. vaav benzil-alkoholt és 2-3 ekvP',<s*' '-rt'Ski»» 4Ηί»κ«λ« \;#χ<·»νί«.ι <»*«<
'2l ’S alkalmazunk, .1 7. A i 1. igénypont szerinti eljárás azzal Jellemezve, hogy a reakciót 2Ö°C és az oldószer atmoszférikus nyomáson mért forráspontja közötti hőmérsékleten végezz!
azzal jellemezve, hogy az alábbi képietű vegyületet ίχχ Φ* • » * ♦ * #« *»» Φβφ φ metanoilal és káüum-terc-bntoxiddal reagáltatunk oldószerként tetrahí droíurán bán,
19, A 18. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy 1 ekvivalens alábbi veuvületre számolva
1-3 ekvivalens metanolt és 2-3 ekvivalens kállum-terc-butoxídot alkalmazunk.
20, A 18, vagy 19. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót 20GC és az oldószer atmoszferikus nyomáson mért hőmérséklete között végezzük.
21. A 18-20. igénypontok szerinti eljárás az alábbi képletű vegyüiet előállhására azzal jellemezve, hogy a reakció után a keveréket híg sósavval elkeverjük vagy a reakciókeveréket híg sósavhoz adagoljuk és a kiváló hídrokiorid sót szűréssel elválasztjuk és az elválasztott
2Q *ís? «»«» »«»« Λ Χ « JÍ ο « « *··, *»*,. ♦ » ♦ « χ«ί β £ hidrokloríőot vízből vagy víz/1-3 szénatomos alkanol keverékéből kíkristályositjuk,
22. A 21. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az átkristályosítást víz/etanol keverékből végezzük,
Eljárás az alábbi képletű vegyület előállítására l2O azzal jellemezve, hogy a 22. igénypont szerint nyert terméket 4Ö~60°C~oo 80-120 mbar nyomáson szárítjuk.
24. A 23. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a szárítást kb. 50°C-on és kb, 100 mbar nyomáson végezzük.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19751948A DE19751948A1 (de) | 1997-11-24 | 1997-11-24 | Verfahren zur Herstellung von 8-Methoxy-Chinoloncarbonsäuren |
| PCT/EP1998/007237 WO1999026940A2 (de) | 1997-11-24 | 1998-11-12 | Verfahren zur herstellung von 8-methoxy-chinoloncarbonsäuren |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0004337A2 HUP0004337A2 (hu) | 2001-10-28 |
| HUP0004337A3 HUP0004337A3 (en) | 2004-07-28 |
| HU228337B1 true HU228337B1 (en) | 2013-03-28 |
Family
ID=7849617
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0004337A HU228337B1 (en) | 1997-11-24 | 1998-11-12 | Method for producing 8-methoxy-quinoline carboxylic acids |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6897315B2 (hu) |
| EP (1) | EP1034173B1 (hu) |
| JP (1) | JP4445667B2 (hu) |
| KR (1) | KR100589549B1 (hu) |
| CN (2) | CN1151151C (hu) |
| AR (1) | AR016694A1 (hu) |
| AT (1) | ATE294169T1 (hu) |
| AU (1) | AU732977B2 (hu) |
| BG (1) | BG64532B1 (hu) |
| BR (1) | BRPI9814894B8 (hu) |
| CA (2) | CA2311540C (hu) |
| CO (1) | CO5011069A1 (hu) |
| CU (1) | CU22953A3 (hu) |
| CZ (1) | CZ297212B6 (hu) |
| DE (2) | DE19751948A1 (hu) |
| DK (1) | DK1034173T3 (hu) |
| EE (1) | EE04281B1 (hu) |
| ES (1) | ES2241185T3 (hu) |
| HK (2) | HK1034080A1 (hu) |
| HN (1) | HN1998000179A (hu) |
| HR (1) | HRP20000332B1 (hu) |
| HU (1) | HU228337B1 (hu) |
| ID (1) | ID26840A (hu) |
| IL (1) | IL135866A0 (hu) |
| IN (1) | IN189753B (hu) |
| MY (1) | MY129324A (hu) |
| NO (1) | NO315748B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ504657A (hu) |
| PE (1) | PE20000007A1 (hu) |
| PL (1) | PL192461B1 (hu) |
| PT (1) | PT1034173E (hu) |
| RU (1) | RU2219175C2 (hu) |
| SI (1) | SI1034173T1 (hu) |
| SK (1) | SK285492B6 (hu) |
| SV (1) | SV1998000139A (hu) |
| TR (1) | TR200001472T2 (hu) |
| TW (1) | TW513427B (hu) |
| UA (1) | UA56286C2 (hu) |
| UY (1) | UY25265A1 (hu) |
| WO (1) | WO1999026940A2 (hu) |
| ZA (1) | ZA9810669B (hu) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6608078B2 (en) | 2000-05-08 | 2003-08-19 | Wockhardt Limited | Antibacterial chiral 8-(substituted piperidino)-benzo [i,j] quinolizines, processes, compositions and methods of treatment |
| US7098219B2 (en) | 2000-08-01 | 2006-08-29 | Wockhart Limited | Inhibitors of cellular efflux pumps of microbes |
| US6964966B2 (en) | 2001-04-25 | 2005-11-15 | Wockhardt Limited | Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments |
| US6878713B2 (en) | 2001-04-25 | 2005-04-12 | Wockhardt Limited | Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments |
| WO2003099815A1 (en) | 2002-05-28 | 2003-12-04 | Wockhardt Limited | Crystalline fluoroquinolone arginine salt form |
| US7230006B2 (en) * | 2003-04-09 | 2007-06-12 | Reddy's Laboratories Limited | Crystalline form III of anhydrous moxifloxacin hydrochloride and a process for preparation thereof |
| WO2005012285A1 (en) * | 2003-08-05 | 2005-02-10 | Matrix Laboratories Ltd | An improved process for the preparation of moxifloxacin hydrochloride |
| ATE366734T1 (de) | 2003-09-04 | 2007-08-15 | Wockhardt Ltd | Benzochinolizin-2-carbonsäureargininsalz- tetrahydrat |
| ITMI20032259A1 (it) * | 2003-11-20 | 2005-05-21 | Chemi Spa | Nuovo polimorfo dell'acido 1-ciclopropil-7-(s,s-2,8-diazabciclo-4.3.0-non-8-il)-6-fluoro-1,4-diidro-8-metossi-4-oxo-chinolin carbossilico cloridrato e metodi per la sua preparazione |
| US7759362B2 (en) * | 2004-04-21 | 2010-07-20 | Institut Of Medicinal Biotechnology Chinese Academy Of Medical Sciences | Quinolonecarboxylic acid compounds, preparation methods and pharmaceutical uses thereof |
| WO2006134491A2 (en) * | 2005-06-14 | 2006-12-21 | Aurobindo Pharma Limited | New crystalline form of moxifloxacin hydrochloride and process for its preparation |
| ES2311391B1 (es) * | 2007-02-07 | 2009-12-22 | Quimica Sintetica, S.A. | Forma cristalina de moxifloxacino base. |
| EP2154137A1 (en) | 2008-08-04 | 2010-02-17 | Chemo Ibérica, S.A. | Crystalline form of moxifloxacin base |
| IT1393337B1 (it) | 2009-03-06 | 2012-04-20 | Italiana Sint Spa | Sintesi di (4as, 7as)-ottaidro-1h-pirrolo[3,4-b]piridina |
| IT1398952B1 (it) | 2010-03-19 | 2013-03-28 | F S I Fabbrica Italiana Sint | Processo di preparazione della moxifloxacina e suoi sali |
| CN102030751B (zh) * | 2010-12-01 | 2012-11-21 | 上虞京新药业有限公司 | 一种盐酸莫西沙星的结晶工艺 |
| CN104447742A (zh) * | 2014-11-17 | 2015-03-25 | 安徽美诺华药物化学有限公司 | 一种喹诺酮衍生物的制备方法 |
| CN104370907A (zh) * | 2014-11-17 | 2015-02-25 | 安徽美诺华药物化学有限公司 | 喹诺酮衍生物的制备方法 |
| CN104370906A (zh) * | 2014-11-17 | 2015-02-25 | 安徽美诺华药物化学有限公司 | 氟喹诺酮衍生物的制备方法 |
| CN104447741A (zh) * | 2014-11-17 | 2015-03-25 | 安徽美诺华药物化学有限公司 | 一种氟喹诺酮衍生物的制备方法 |
Family Cites Families (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT77267B (en) * | 1982-09-07 | 1986-03-21 | Lilly Co Eli | Improved process for preparing novel octahydrobenz <f> isoquinolines or compounds relating thereto |
| IE55898B1 (en) * | 1982-09-09 | 1991-02-14 | Warner Lambert Co | Antibacterial agents |
| JPH089597B2 (ja) * | 1986-01-21 | 1996-01-31 | 杏林製薬株式会社 | 選択毒性に優れた８‐アルコキシキノロンカルボン酸およびその塩並びにその製造方法 |
| JPS62205060A (ja) * | 1986-03-04 | 1987-09-09 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | ８位置換キノロンカルボン酸誘導体 |
| DK164287A (da) * | 1986-03-31 | 1987-10-01 | Sankyo Co | Quinolin-3-carboxylsyrederivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf og deres anvendelse |
| DE68920773T2 (de) | 1988-05-19 | 1995-05-18 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Chinoloncarbonsäure-Derivate. |
| DE3906365A1 (de) | 1988-07-15 | 1990-01-18 | Bayer Ag | 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe |
| CA1336090C (en) | 1988-08-31 | 1995-06-27 | Isao Hayakawa | Spiro-substituted cyclic amines of quinolone derivatives |
| WO1990006305A1 (en) | 1988-12-09 | 1990-06-14 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Quinolonecarboxylic acid derivatives, process for their preparation and medicinal composition containing same |
| JP2761566B2 (ja) | 1989-03-10 | 1998-06-04 | 吉富製薬株式会社 | ピリドンカルボン酸化合物 |
| WO1992009579A1 (en) | 1990-11-30 | 1992-06-11 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Quinolonecarboxylic acid compound and its use |
| JPH05117238A (ja) | 1991-10-23 | 1993-05-14 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | キノロンカルボン酸誘導体の製造方法及びその合成中間体 |
| TW209865B (hu) | 1992-01-10 | 1993-07-21 | Bayer Ag | |
| AU4022593A (en) | 1992-04-28 | 1993-11-29 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Process for producing quinolonecarboxylic acid derivative |
| NO304832B1 (no) * | 1992-05-27 | 1999-02-22 | Ube Industries | Aminokinolonderivater samt middel mot HIV |
| DE4230804A1 (de) | 1992-09-15 | 1994-03-17 | Bayer Ag | 7-Isoindolinyl-chinolon- und -naphthyridon-Derivate |
| DE4232172A1 (de) | 1992-09-25 | 1994-03-31 | Bayer Ag | 7-(Aminomethyl-oxa-7-aza-bicyclo[3.3.0]oct-7-yl)chinolon- und Naphthyridoncarbonsäure-Derivate |
| DE4234078A1 (de) * | 1992-10-09 | 1994-04-14 | Bayer Ag | Chinoloncarbonsäuren |
| DE4234330A1 (de) * | 1992-10-12 | 1994-04-14 | Bayer Ag | Chinoloncarbonsäuren |
| EP0677522A4 (en) * | 1992-12-28 | 1995-12-27 | Yoshitomi Pharmaceutical | 8-METHOXYQUINOLONECARBOXYLIC ACID DERIVATIVE. |
| CA2114981A1 (en) * | 1993-02-09 | 1994-08-10 | Kazumi Ogata | Quinolonecarboxylic acid derivatives |
| WO1994025464A1 (en) * | 1993-04-24 | 1994-11-10 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | Novel quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same |
| US5631266A (en) * | 1993-04-26 | 1997-05-20 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | Quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same |
| KR950018003A (ko) * | 1993-12-09 | 1995-07-22 | 스미스클라인 비참 피엘씨 | 신규한 퀴놀론 유도체 및 그의 제조 방법 |
| GB2289674A (en) | 1994-05-23 | 1995-11-29 | Pfizer | Antibacterial naphthyridine |
| DE4435479A1 (de) | 1994-10-04 | 1996-04-11 | Bayer Ag | Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäure-Derivate |
| DE19546249A1 (de) | 1995-12-12 | 1997-06-19 | Bayer Ag | Neue Kristallmodifikation des 1-Cyclopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyclo[4,3,0]non-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure Hydrochlorid (CDCH), Verfahren zu dessen Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| CA2245179A1 (en) * | 1996-01-31 | 1997-08-07 | Sankyo Company, Limited | Remedies or preventives for aids |
-
1997
- 1997-11-24 DE DE19751948A patent/DE19751948A1/de not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-11-12 DK DK98959874T patent/DK1034173T3/da active
- 1998-11-12 AU AU15619/99A patent/AU732977B2/en not_active Expired
- 1998-11-12 CA CA2311540A patent/CA2311540C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-12 EE EEP200000241A patent/EE04281B1/xx unknown
- 1998-11-12 ES ES98959874T patent/ES2241185T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-12 PL PL341088A patent/PL192461B1/pl unknown
- 1998-11-12 EP EP98959874A patent/EP1034173B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-12 ID IDW20000981A patent/ID26840A/id unknown
- 1998-11-12 KR KR1020007005597A patent/KR100589549B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-11-12 DE DE59812758T patent/DE59812758D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-12 PT PT98959874T patent/PT1034173E/pt unknown
- 1998-11-12 BR BRPI9814894-0 patent/BRPI9814894B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-11-12 SI SI9830772T patent/SI1034173T1/xx unknown
- 1998-11-12 HU HU0004337A patent/HU228337B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1998-11-12 AT AT98959874T patent/ATE294169T1/de active
- 1998-11-12 JP JP2000522098A patent/JP4445667B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-12 TR TR2000/01472T patent/TR200001472T2/xx unknown
- 1998-11-12 CZ CZ20001926A patent/CZ297212B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-11-12 NZ NZ504657A patent/NZ504657A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-11-12 WO PCT/EP1998/007237 patent/WO1999026940A2/de active IP Right Grant
- 1998-11-12 RU RU2000116546/04A patent/RU2219175C2/ru active
- 1998-11-12 CN CNB988114445A patent/CN1151151C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-12 CA CA2711645A patent/CA2711645C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-12 IL IL13586698A patent/IL135866A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-11-12 SK SK748-2000A patent/SK285492B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-11-18 IN IN3456DE1998 patent/IN189753B/en unknown
- 1998-11-20 MY MYPI98005283A patent/MY129324A/en unknown
- 1998-11-23 PE PE1998001139A patent/PE20000007A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-11-23 ZA ZA9810669A patent/ZA9810669B/xx unknown
- 1998-11-23 TW TW087119353A patent/TW513427B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-11-24 HN HN1998000179A patent/HN1998000179A/es unknown
- 1998-11-24 SV SV1998000139A patent/SV1998000139A/es not_active Application Discontinuation
- 1998-11-24 AR ARP980105947A patent/AR016694A1/es active IP Right Grant
- 1998-11-24 UY UY25265A patent/UY25265A1/es unknown
- 1998-11-24 CO CO98069225A patent/CO5011069A1/es unknown
- 1998-12-11 UA UA2000063686A patent/UA56286C2/uk unknown
-
2000
- 2000-05-22 BG BG104467A patent/BG64532B1/bg unknown
- 2000-05-23 HR HR20000332A patent/HRP20000332B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-23 NO NO20002637A patent/NO315748B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-05-24 CU CU20000115A patent/CU22953A3/es unknown
-
2001
- 2001-07-03 HK HK01104581A patent/HK1034080A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-09-04 CN CNB021319626A patent/CN1200938C/zh not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-04-03 US US10/406,129 patent/US6897315B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-18 HK HK03108394A patent/HK1056169A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-05-11 US US11/127,811 patent/US7115744B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU228337B1 (en) | Method for producing 8-methoxy-quinoline carboxylic acids | |
| IL187421A (en) | Process for the synthesis of 5-(methyl-1h-imidazol-1-yl)-3-(tri fluoromethyl)-benzeneamine | |
| SK279950B6 (sk) | Jednonádobový spôsob výroby derivátov kyseliny3-ch | |
| CA1339373C (en) | 6-7-disubstituted 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-c arboxylic acids | |
| KR100705363B1 (ko) | 나프티리딘-3-카르복실산 유도체의 제조를 위한 중간체 | |
| AU782988B2 (en) | Process for producing dibenzothiazepine derivatives | |
| JP4103149B2 (ja) | ２−置換５−クロロイミダゾール−４−カルブアルデヒドの製造方法 | |
| RU2242475C2 (ru) | Полугидрохлорид 8-циан-1-циклопропил-7-(1s,6s-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил)-6-фтор-1, 4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты | |
| MXPA00004917A (en) | Method for producing 8-methoxy-quinoline carboxylic acids | |
| EP2159225A1 (en) | Gemifloxacin process and polymorphs | |
| FI105400B (fi) | Uudet 3-karboksyylihappo-fluorikinoliinijohdannaiset, niiden valmistus ja niiden käyttö bentsonaftyridiinijohdannaisten valmistukseen | |
| HU217440B (hu) | Eljárás benzo[b]naftiridin-származékok előállítására | |
| JP3716434B2 (ja) | ２−置換−５−クロロイミダゾール | |
| CN108570061B (zh) | 扎布沙星的制备方法 | |
| JP3716435B2 (ja) | ２−置換−５−クロロイミダゾール−４−カルバルデヒドの製造方法 | |
| ZA200300479B (en) | Benzimidazole derivatives, preparation and therapeutic use thereof. | |
| MXPA01005289A (en) | Semi-hydrochloride of 8-cyan-1- cyclopropyl -7-(1s,6s-2 ,8-diazabicyclo [4.3.0]nonan -8-yl)-6- fluoro-1, 4-dihydro -4-oxo-3- quinoline carboxylic acid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: BAYER SCHERING PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT, DE Free format text: FORMER OWNER(S): BAYER AG., DE; BAYER HEALTHCARE AG., DE |
|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH, DE Free format text: FORMER OWNER(S): BAYER AG., DE; BAYER HEALTHCARE AG., DE; BAYER SCHERING PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT, DE |
|
| AA1S | Information on application for a supplementary protection certificate |
Free format text: PRODUCT NAME: MOXIFLOXACIN; REG. NO/DATE: OGYI-T-7554/01-03 20000807; FIRST REG. NO: 45263.00.00 19990621 Spc suppl protection certif: S1300038 Filing date: 20130812 Expiry date: 20181112 |