SK279950B6 - Jednonádobový spôsob výroby derivátov kyseliny3-ch - Google Patents

Jednonádobový spôsob výroby derivátov kyseliny3-ch Download PDF

Info

Publication number
SK279950B6
SK279950B6 SK1514-94A SK151494A SK279950B6 SK 279950 B6 SK279950 B6 SK 279950B6 SK 151494 A SK151494 A SK 151494A SK 279950 B6 SK279950 B6 SK 279950B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
group
atom
ester
coor
Prior art date
Application number
SK1514-94A
Other languages
English (en)
Other versions
SK151494A3 (en
Inventor
Rudolf Zerbes
Paul Naab
Gerhard Franckowiak
Herbert Diehl
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Aktiengesellschaft
Publication of SK151494A3 publication Critical patent/SK151494A3/sk
Publication of SK279950B6 publication Critical patent/SK279950B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Materials For Photolithography (AREA)

Description

Opisuje sa jednonádobový spôsob výroby 7-heterocyklylsubstituovaných derivátov kyseliny 3-chinolónkarboxylovej všeobecného vzorca (I), v ktorom majú substituenty významy uvedené v opisnej časti. Takéto zlúčeniny majú silné antibakteriálne účinky. Patria k nim účinné látky, ako je napríklad ofloxacín, ciprofloxacín alebo enrofloxacín.
SK 279950 Β6
Oblasť techniky
Vynález sa týka jednonádobového spôsobu výroby 7-heterocyklylsubstituovaných derivátov kyseliny 3-chinolónkarboxylovej. Takéto zlúčeniny sú známe a majú silné antibakteriálne účinky. Patria k nim účinné látky, ako je napríklad otloxacín, ciprofloxacín alebo enrotloxacín.
Podľa predloženého vynálezu vyrábané zlúčeniny z tejto triedy sú v polohe 7 substituované heterocykly, ktoré ako heteroatóm obsahujú aspoň jeden dusíkový atóm, ale dodatočne môžu obsahovať tiež atóm kyslíka, síry alebo ďalšie dusíkové atómy. Tieto heterocykly môžu byť tiež substituované. Ako príklady monocyklických substituentov je možné uviesť piperazinylovú skupinu, N-etylpiperazinylovú skupinu, pyrrolidinylovú skupinu, 3-aminopyrrolidinylovú skupinu, morfolinylovú skupinu alebo tiomorfolinylovú skupinu.
Vo výhodnej forme vyhotovenia sa týka predložený vynález takých derivátov 3-chinolónkarboxylovej kyseliny, ktoré sú substituované v polohe 7 bicyklickým heterocyklom, teda jednonádobového spôsobu derivátov kyseliny 3-chinolónkarboxylovej všeobecného vzorca
v ktorom
A znamená skupinu CH, CF, CC1, C-OCH3 a C-CH3 χΐ znamená vodíkový atóm, atóm halogénu, aminoskupinu alebo metylovú skupinu,
Y znamená metylénovú skupinu alebo kyslíkový atóm,
R1 znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, skupinu FCH2CH2-, cyklopropylovú skupinu a fenylovú alebo cyklopropylovú skupinu, prípadne raz až trikrát substituované atómom halogénu a
R2 znamená vodíkový atóm, metyl-2-oxo-l,3-dioxolén-4-yl-metylovú skupinu, oxoalkylovú skupinu s 2 až 5 uhlíkovými atómami a skupiny -CH2-CO-C6H5, -CHjCHoCOOR6,
R6COO-CH-C-COOR6,
I
-CH=CH-COORô alebo -CH2-CH2CN, pričom
Rú znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami.
Uvedené deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej sú cenné farmaceutický účinné látky, ktoré sú vhodné na výrobu antimikrobiálnych prípravkov.
Doterajší stav techniky
Doteraz sú známe rôzne spôsoby výroby derivátov kyseliny chinolónkarboxylovej.
Podľa EP-A-0 167 763 sa cyklizujú zlúčeniny vzorca (II), v ktorom znamená Zl, Z3 a Z3 nezávisle od seba atóm fluóru alebo chlóru
pri teplote v rozmedzí 60 °C až 300 “C za prítomnosti bázy, ako je fluorid alebo uhličitan alkalického kovu a v rozpúšťadle, ako je napríklad DMF, HMPT alebo NMP. Ester vzorca (III) sa v nasledujúcom kroku hydrolyzuje na kyselinu vzorca (IV). Táto kyselina sa potom nechá reagovať s prípadne cyklickými amínmi vzorca (V), výhodne v rozpúšťadle na substituované deriváty vzorca (VI)
Celkový výťažok od zlúčeniny vzorca (II) do zlúčeniny vzorca (VI) 56 % je však neuspokojivý. K tomu sa môžu pri alkalickom zmydelnení esteru vzorca (Hl) vyskytovať vedľajšie produkty, v ktorých je Z2 substituované hydroxyskupinou alebo alkoxyskupinou, ako i oligoméry a polyméry, hlavne keď Z3 znamená atóm fluóru. Keď sa zmydelnenie vykonáva za kyslých podmienok, uvoľňuje sa fluorovodík, čo vedie ku korózii výrobného zariadenia a k znečisteniu produktu komplexnými kovovými fluoridmi. Toto platí hlavne vtedy, keď sa po cyklizácii zlúčeniny II na zlúčeninu III, pri ktorej vzniká fluorovodík a viaže sa na bázu, táto reakčná zmes bez predchádzajúcej izolácie esteru vzorca (IH) použije na kyslú hydrolýzu, pričom sa fluorovodík, skôr naviazaný na bázu, nevyhnutne opäť uvoľní.
Podľa EP-A-0 275 971 sa môžu získať zlúčeniny všeobecného vzorca (IX) tak, že sa zavedie amín vzorca (V) už pred uzatvorením kruhu.
(VII) (X) (Vili)
Potom sa syntetizuje uvedenej zlúčenine II zodpovedajúci cyklopropylaminoakrylátový predstupeň vzorca
Cyklizácia zlúčeniny vzorca (IX) za prítomnosti silných báz, ako je napríklad hydrid sodný, vedie k esteru vzorca
Hydrolýzou zlúčeniny vzorca (X) sa konečne získa požadovaná zlúčenina vzorca (XI):
SK 279950 Β6
Celkový výťažok od zlúčeniny vzorca (VH)po zlúčeninu vzorca (XI) je však iba 15 %, takže takýto spôsob je veľmi nehospodárny.
Z EP-A-0 350 733 je známy viacstupňový spôsob, pomocou ktorého sa získajú antibakteriálne účinné chinolónkarboxylové kyseliny reakciou karboxylovej kyseliny (XII, R.3 = H) so sčasti bicyklickými amínmi.
Výťažok asi 60 %, keď sa vychádza z aminoakrylátového predstupňa, však nie je uspokojivý. K tomu tu existuje tiež problém nežiaducej substitúcie 7-halogénu hydroxyskupinou alebo alkoxyskupinou, špeciálne pri alkalickej hydrolýze esteru (XII, = alkyl).
A, X1 a R1 pozri vzorec (I)
X^ = atóm halogénu, výhodne fluóru.
Uvádzané nevýhody, totiž viacstupňová syntéza, nízke výťažky, tvorba korozívnych produktov štiepenia a znečistenie konečných produktov, sťažujú veľkovýrobňu produkciu týchto účinných látok.
Kvôli vylúčeniu viacstupňových postupov syntézy sa môže uvažovať o tzv. jednonádobovom postupe. Pritom sa syntéza vykonáva bez izolácie medzistupňov v tej istej reakčnej nádobe po sebe nasledujúcimi prídavkami reaktantov. Takýto spôsob syntézy predstupňov typu zlúčenín vzorca (TV) derivátov chinolónkarboxylových kyselín vzorca (VI) je známy z EP-A 0 300 311.
Tu opísaný spôsob však končí na stupni chinolónkarboxylovej kyseliny (analogické vzorcu (IV)), ktorá sa potom musí nechať reagovať s amínom, zavádzaným do polohy 7. Opisované nevýhody sa tým teda nemôžu vylúčiť.
Podstata vynálezu
Teraz bol vypracovaný výhodný jednonádobový spôsob výroby 7-heterocyklylsubstituovaných derivátov kyseliny chinolónkarboxylovej, pri ktorom opisované nevýhody, týkajúce sa tvorby nežiaducich 7-hydroxysubstituovaných vedľajších produktov a korózia zariadenia pôsobením uvoľňovaného fluorovodíka absolútne odpadajú. Požadované účinné látky vzorca (I) sa pritom získajú vo vysokej čistote a s výťažkami väčšinou cez 90 %, vzťahujúc na stupeň zlúčeniny vzorca (XIII) alebo (XXIV).
Podľa predloženého vynálezu sa nechá reagovať halogenid kyseliny vzorca (XXVI)
Hal (XXVI), v ktorom Hal, χ2 a X^ znamená atóm fluóru alebo chlóru a A a X1 majú významy uvedené pri vzorci (I), buď s esterom dimetylaminoakrylovej kyseliny vzorca v rozpúšťadle, načo sa prídavkom amínu vzorca R1-NH2 vyrobí výmenou amínu v akrylesterovej časti primárneho produktu aminoakrylester vzorca (ΧΠΙ), alebo sa halogenid kyseliny vzorca (XXVI) nechá rovnako reagovať s aminoakrylesterom vzorca r’kh-ciuch-coor, pričom v tomto prípade odpadá opísaná výmena amínu a rovnako sa vyrobí zlúčenina vzorca (ΧΙΠ).
Aminoakrylestery vzorca (XIH), v ktorom majú A, Xi a R1 významy uvedené pri vzorci (I), χ2 a X^ znamená atóm halogénu a R znamená organický zvyšok, vhodný na tvorbu esterov, výhodne metylovú skupinu, etylovú skupinu alebo propylovú skupinu, sa potom v rovnakom rozpúšťadle zahrieva s pomocnou bázou a pritom sa cyklizuje na ester vzorca (XIV).
Potom sa k tejto zmesi pridá heterocyklus, napríklad amin vzorca (XVII) a po skončení tvorby 7-substitučného produktu vzorca (XVI) sa 3-esterová túnkcia zmydelni prídavkom silnej bázy. Reakčná zmes sa potom zneutralizuje kyselinou a vyzrážaný produkt vzorca (I) sa izoluje.
Priebeh tejto jednonádobovej reakcie je možné príkladovo znázorniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy:
Vo vzorcoch (I), (ΧΙΑ), (XIV), (XVI) a (XVII) majú všeobecné symboly nasledujúce významy:
A znamená skupinu CH, CF, CC1, C-OCH3 a C-CH3
R znamená organický zvyšok, vhodný na tvorbu esterov, výhodne metylovú, etylovú alebo propylovú skupinu,
R1 znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, skupinu FCH2CH2-, cyklopropylovú skupinu a fenylovú alebo cyklopropylovú skupinu, prípadne raz až trikrát substituované atómom halogénu a
R2 znamená vodíkový atóm, metyl-2-oxo-l,3-dioxolén-4-yl-metylovú skupinu, oxoalkylovú skupinu s 2 až 5 uhlíkovými atómami a skupiny -CH2-CO-C5H5, -CIbCIfyCOORň,
R6COO-CH=C-COOR6, (CH3)2N-CH=CH-COOR
SK 279950 Β6
-CH=CH-COOR6 alebo -CH2-CH2CN, pričom
R6 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až uhlíkovými atómami.
Y znamená metylénovú skupinu alebo kyslíkový atóm, χΐ znamená vodíkový atóm, atóm halogénu, aminoskupinu alebo metylovú skupinu a χ2 a X- znamená atóm halo génu.
Výhodne sa podľa predloženého vynálezu vykonáva syntéza zlúčenín vzorca (1) s predstupňami zlúčenín vzorca (ΧΠΙ) a (XVII), v ktorých
A znamená skupinu CH, CF, CC1, C-OCH3 a C-CH3
R znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu alebo skupinu Si(CH3)3,
R1 znamená etylovú skupinu, prípadne raz až trikrát fluórom substituovanú cyklopropylovú skupinu alebo 2,4-difluórténylovú skupinu,
R2 znamená vodíkový atóm, atómy a skupinu -CH2-O-CH3, -Clb-CO-Cfj I5, -CH2CH2CO-CH3, -CH2-CH2CO<5r6,
R6COO-CH=C-COORs ,
I
-CH=CH-COORÓ alebo -CH2CH2-CN, pričom
R6 alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami.
Y znamená metylénovú skupinu alebo kyslíkový atóm,
Xl znamená vodíkový atóm alebo atóm halogénu a χ2 a X3 znamená atóm chlóru alebo fluóru.
Obzvlášť výhodné sú také zlúčeniny uvedeného všeobecného vzorca, v ktorom
A znamená skupinu CC1 alebo CF,
R znamená metylovú skupinu alebo etylovú skupinu,
R1 znamená cyklopropylovú skupinu,
R2 znamená vodíkový atóm,
Y znamená metylénovú skupinu,
Xl znamená vodíkový atóm, χ2 znamená atóm fluóru alebo chlóru a
X3 znamená atóm fluóru.
(CH3)2N-CH=CH-COOR v rozpúšťadle, načo sa prídavkom amínu vzorca R1-NH2 vyrobia výmenou amínu v akrylesterovej časti primárneho produktu aminoakrylester vzorca (XIII)
v ktorom majú A, X1 a R1 významy uvedené pri vzorci (Ib), χ2 a X3 znamenajú atóm halogénu a R znamená organický zvyšok, vhodný na tvorbu esterov, výhodne metylovú skupinu, etylovú skupinu alebo propylovú skupinu, ktorá sa potom v rovnakom rozpúšťadle zahrieva s pomocnou bázou a pritom sa cyklizuje na zlúčeninu všeobecného vzorca (XIV)
ktorom majú A, R, Rl, X' a X3 uvedený význam, ktorá sa reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca (XV)
H
Ô (xvi·
N
Ŕ’ v ktorom má R7 uvedený význam, prevedie na ester všeobecného vzorca (XXVII)
Podľa predloženého vynálezu sa vyrobia tiež deriváty kyseliny 3-chinolónkarboxylovej všeobecného vzorca (ľb)
COOH (Ib), v ktorom
A znamená skupinu CH, CF, CC1, C-OCH3 a C-CH3
Xl znamená vodíkový atóm, atóm halogénu, aminoskupinu alebo metylovú skupinu,
R1 znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, skupinu FCH2CH2-, cyklopropylovú skupinu a fenylovú alebo cyklopropylovú skupinu, prípadne raz až trikrát substituované atómom halogénu a
K.2 znamená vodíkový atóm, prípadne substituovanú alkylovú alebo fenylovú skupinu alebo skupinu, zvyčajne v ktorom majú A, R, R1, a X3 uvedený význam, z ktorého alkalickým zmydelnením esterovej íunkcie vznikne derivát 3-chinolónkarboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (Ib), ktorý sa vyzráža neutralizáciou reakčnej zmesi.
K obzvlášť výhodným zlúčeninám vzorca (I), vyrobiteľným spôsobom podľa predloženého vynálezu, patria tiež opticky aktívne deriváty, získateľné reakciou zlúčenín vzorca (XII) s enantioméme čistými amínmi vzorca (XVIIa) až (XVIId), ktoré sú opísané v DE-A 4 208 789 a DE-A-4 208 792.
m t> fci
H I
ti) vhodnú na ochranu dusíkového atómu, výhodne ale etylovú skupinu tak, že sa bez izolácie medzistupňov nechá reagovať halogenid kyseliny vzorca (XXVI) (XVII a-d)
Obzvlášť výhodné jednotlivé zlúčeniny vyrobiteľné podľa predloženého vynálezu sú napríklad kyselina 8-chlór-l-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nón-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová vzorca (XXX) v ktorom Hal, χ2 a X3 znamenajú atóm fluóru alebo chlóru a A a Xlmajú uvedený význam, s esterom kyseliny dimetylaminoakrylovej vzorca
a kyselina l-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nón-8-yl)-6,8-difluór-l ,4-dihydro-4-oxo-3 -chinolínkarboxylová vzorca (XVIII) o
(xvm)
Na vykonávanie jednonádobového spôsobu podľa predloženého vynálezu sa principiálne môžu použiť všetky bežné inertné organické rozpúšťadlá. Ako príklady je možné uviesť dimetyletylénmočovinu (DMEU), dimetylpropylénmočovinu (DMPU), N-metylkaprolaktám, terc.-butylalkohol, tetrametylmočovinu, sulfolan a dimetoxyetán. Výhodne sa používajú s vodou riediteľné rozpúšťadlá, ako je napríklad N-metylpyrrolidón (NMP), diglym, N,N-dimetylformamid (DMF) alebo dioxán, obzvlášť výhodne NMP.
Cyklizácia sa vykonáva pri najnižšej možnej teplote. Všeobecne sú dostatočné teploty v rozmedzí 60 až 100 °C, čo sa môže ľahko zistiť orientačným pokusom so zvoleným predstupňom (XHI) vo zvolenom médiu rozpúšťadlo/pomocná báza, rovnako tak, ako sa môže zistiť optimálne množstvo rozpúšťadla.
Ako pomocné bázy sa môžu pri cyklizácii v organickej syntéze použiť zvyčajné látky viažuce kyseliny. Ako príklady pre tento reakčný stupeň je možné uviesť terc-butanolát draselný, butyllítium, fenyllítium, metylát sodný, hydrid sodný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, fluorid draselný alebo fluorid sodný. Môže byť výhodné použiť prebytok až 10 %môlových bázy, pripadne tiež vyšší.
Výhodne sa používa uhličitan sodný alebo uhličitan draselný.
Po skončení cyklizácic sa pri rovnakej, prípadne ďalej zvýšenej teplote, dávkuje napríklad amín vzorca (XV) alebo (XVII). Optimálna reakčná teplota je závislá od reakčných partnerov, môže sa však opäť zistiť predbežným pokusom. Všeobecne sú dostatočné teploty v rozmedzí 60 °C až 100 °C.
Po skončení substitúcie v polohe 7 na zlúčeninu vzorca (XIV) sa reakčná zmes zriedi prídavkom vody a ochladí sa. Všeobecne sa použije rovnaký objem vody ako je objem reakčnej zmesi. Na zmydelnenie esterovej funkcie sa potom pridá alkalický lúh, výhodne hydroxid sodný, v ekvimolárnom množstve alebo v prebytku až 10 % mólových. Zmydelnenie sa výhodne vykonáva pri teplote asi 60 °C.
Nakoniec sa reakčná zmes ďalej zriedi vodou, pričom sa spravidla pridáva asi dvojnásobný objem vody na objem reakčnej zmesi. Pomocou minerálnej kyseliny, výhodne kyseliny chlorovodíkovej alebo kyseliny octovej, sa hodnota pH nastaví na asi 7,8 a reakčná zmes sa prípadne ďalej ochladí na teplotu 0 až 5 °C.
Pritom sa vyzrážaný reakčný produkt, napríklad vzorce (I) alebo (Ib), nakoniec izoluje napríklad odfiltrovaním.
Spravidla sa produkt vzorca (I) alebo (Ib) získa v čistote > 95 % pri výťažku > 85 %, väčšinou však > 90 %, vzťahujúc na východiskovú zlúčeninu vzorca (ΧΠΙ).
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady vyhotovenia slúžia na objasnenie predloženého vynálezu.
1. Syntéza kyseliny 8-chlór-l-cyklopropyl-([S,S]-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nón-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (XXX)
a) Metylester (R = CH3)
Zahrieva sa 10,2 g uhličitanu draselného a 17,7 g (0,053 mól) zlúčeniny vzorca (XIX) (metylester) v 30 ml NMP počas 50 minút na teplotu 60 °C.
Pridá sa 7,5 g (0,059 mól) S,S-pyrrolpiperidínu vzorca (XXIXa) a reakčná zmes sa mieša počas 90 minút pri teplote 90 °C.
Vzniknutý ester vzorca (XXII) sa zmydelní pomocou 33 g 8,5 % hydroxidu sodného počas 50 minút pri teplote 60 °C. Po zriedení vsádzky 120 ml vody sa táto okyslí pomocou 6N kyseliny chlorovodíkovej na pH 7,8.
Po ochladení na teplotu 5 °C sa vyzrážaný produkt vzorca (XXX) odfiltruje, premyje sa trikrát 100 ml vody a suší sa vo vákuu cez noc pri teplote 80 °C. Výťažok: 19 g = 86,1 % teória (pri 97,5 % hmotnostných).
b) Etylester (R = C2H5)
Zahrieva sa 20,4 g uhličitanu draselného a 36,8 g (0,106 m) zlúčeniny vzorca (XIX) v 60 ml diglymu počas 2,5 hodín na teplotu 80 °C.
Pridá sa 15 g (0,118 mól) S,S-pyrrolpiperidínu vzorca (XXIXa) a reakčná zmes sa mieša počas 4 hodín pri teplote 90 až 100 °C.
Vzniknutý ester vzorca (XXH) sa po prídavku 60 ml vody zmydelní pomocou 22 g 45 % hydroxidu sodného počas 2,5 hodín pri teplote 80 °C. Po zriedení vsádzky 240 ml vody sa táto okyslí pomocou 6 N kyseliny chlorovodíkovej na pH 7,8.
Po ochladení na teplotu 5 °C sa vyzrážaný produkt vzorca (XXX) odfiltruje, premyje sa vodou a suší sa vo vákuu cez noc pri teplote 70 °C.
Výťažok: 43 g = 96,5 % teória (pri 96,5 % hmotnostných).
2. Syntéza kyseliny l-cyklopropyl-([S,S]-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nón-8-yl)-6,8-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (XVIII)
(XXV) o o
Zahrieva sa 20.4 g uhličitanu draselného a 35,2 g (0,106 m) zlúčeniny vzorca (XXIII) v 60 ml NMP počas jednej hodiny na teplotu 60 °C (po 40 minútach vzniklo podľa HPLC 97,6 % zlúčeniny vzorca (XXIV)).
Pridá sa 15,5 g (0,12 mól) S,S-pyrrc>lpiperidínu vzorca (XXIX). Po 2 hodinách pri teplote 80 °C je ešte prítomných 0,2 % zlúčeniny vzorca (XXIV) (HPLC).
Po prídavku 60 ml vody a 12 g hydroxidu sodného sa vzniknutý ester vzorca (XXV) za štyri hodiny pri teplote 60 °C zmydelni na zlúčeninu vzorca (XVIII).
Vsádzka sa zriedi 240 ml vody a hodnota pH sa pomocou 6N kyseliny chlorovodíkovej nastaví na 7,8.
Vzniknutý produkt sa odsaje, premyje sa vodou a vysuší sa vo vákuu pri teplote 70 °C.
Výťažok: 38,1 g = 91,4 % teória (pri 98,9 % hmotnostných).
3. Syntéza kyseliny l-cyklopropyl-6-fluór-7-(l-piperaziny 1)-1,4 -dihydro -4-oxo -3 -chinolínkarboxylo vej (XXXIVa) a 1 -cyklopropyl-6-íluór-7 -(4-etyl-l -piperazinyl)-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (XXXIVb)
(XXVIa) (CHj.N
i f~v rh^nh
NMPIK,Ca,
(XXXIII)
NaOH/H2O
NMP
CO.CÄ
(XXVIIaR7=H) (XXVIIb R7“ C2Hj) (XVa R7» H) (XVb R7» C-Hg)
O
COOH (XXXIVa R7 = H) (XXXIVb R7 = C2H5)
Predloží sa 35,8 g (0,25 mól) etylesteru kyseliny dimetylaminoakrylovej a 27,3 g (0,27 mól) trietylamínu v 50 ml toluénu a pri teplote 50 °C sa v priebehu 30 minút prikvapká 48,6 g (0,25 mól) 2,4,5-trifluórbenzoylchloridu vzorca (XXVIa). Reakčná zmes sa mieša ešte počas jednej hodiny pri teplote 50 až 55 °C a potom sa prikvapká 17,3 g (0.28 mól) ľadovej kyseliny octovej a 15,5 g (0,27 m) cyklopropylamínu pri teplote 30 až 36 °C. Po jednej hodine sa soli extrahujú 100 ml vody. Organická fáza sa odparí pri teplote 40 °C za vákua vodnej vývevy. Získa sa takto
80,3 g zlúčeniny vzorca (XXXII) vo forme olejovitého zvyšku.
Prídavkom 250 ml N-metylpyrrolidóriu sa olejovitá zlúčenina vzorca (XXXH) rozpustí a zahreje sa so 48,4 g (0,35 mól) potaše na teplotu 80 až 90 °C. Po jednej hodine sa pridá 86 g (1 mól) piperazínu vzorca (XVa), prípadne 114 g (1 mól) N-etylpiperazínu (XVb) a mieša sa ešte počas jednej hodiny pri teplote 80 až 90 °C, načo sa vsádzka zriedi 150 ml vody.
Po prídavku 20 g (0,5 mól) hydroxidu sodného sa udržiava teplota počas jednej hodiny na 70 °C a zriedi sa potom ďalej 500 ml vody. Nepatrné nečistoty sa z roztoku odfiltrujú a hodnota pH sa nastaví polokoncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na 7,5.
Po ochladení na teplotu v rozmedzí 0 až 5 °C sa betaín vzorca (XXXTV) po dvoch hodinách odsaje, premyje sa dvakrát 200 ml vody a produkt sa suší cez noc vo vákuu.
Výťažok: (XXXIVa) 71,7 (98,0 % hmotnostných, HPLC) = 84,5 % teórie, (XXXTVb) 78,2 (98,5 % hmotnostných, HPLC) = 87,0 % teórie.
4. Syntéza kyseliny l-cyklopropyl-6-fluór-7-(l-piperazinyl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej a 1-cyklopropyl-6-fluór-7-(4-etyl-l-piperazinyl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej
(XXXV)
(XXXIII) (XValb) /Λ T +HN N-R
X___f
1-NaOH
2. HCI (XXVIIa, R7* H (XXVIIb, R7- CjHj)
0
rV°°H
U
r7-n^_J λ
(XXXIVa, R7= H (XXXIVb, R7=
82,4 g zlúčeniny vzorca (XXXV) sa rozpustí v 250 ml DMEU a zahrieva sa so 48,4 g (0,35 mól) uhličitanu draselného na teplotu v rozmedzí 100 až 120 °C.
Po 2 hodinách sa pridá 86 g (1 mól) piperazínu vzorca (XVa), pripadne 114 g (1 mól) N-etylpiperazínu vzorca (XVb) a reakčná zmes sa mieša počas jednej hodiny pri teplote v rozmedzí 80 až 90°C, načo sa vsádzka zriedi 150 ml vody.
Po prídavku 20 g (0,5 m) hydroxidu sodného sa teplota udržiava počas jednej hodiny na 70 °C a potom sa vsádzka zriedi 500 ml vody. Nepatrné nečistoty sa z roztoku odfiltrujú a hodnota pH sa nastaví pomocou polokoncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej na 7,5.
Po ochladení na teplotu 0 až 5 “C sa po 2 hodinách betaín odsaje, dvakrát sa premyje 200 ml vody a produkt sa suší cez noc vo vákuu.
Výťažok: (XXXTVa) 73,0 (98,5 % hmotnostných, HPLC)
- 86,8 % teórie, (XXXTVb) 77,2 (99,0 % hmotnostných, HPLC) = 85,1 % teórie.
5. Kyselina 7-(3-amino-l-pynOlidinyl)-8-chlór-l-cyklopropyl-6-fluór-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chmolínkarboxylová (XI)
NaOH/Η,Ο
NMP
(XIXR.CjHsI
CH-CONH
H
1. NaOH
HCI (»<,R-C2H5)
20,6 g zlúčeniny vzorca (XIX) (R = C2H5) sa rozpustí v 65 ml DMEU a počas 2 hodín sa zahrieva s 12,2 g uhličitanu draselného na teplotu v rozmedzí 100 až 120 °C.
Potom sa pridá 8,5 g 3-acetamidopyrrolidónu vzorca (V) a mieša sa počas jednej hodiny pri teplote v rozmedzí 80 až 90°C. Reakčná zmes sa potom zriedi 40 ml vody a pridá sa 10 g hydroxidu sodného. Po 4 hodinách pri teplote v rozmedzí 90 až 100 °C sa pridá ďalších 125 ml vody, vsádzka sa prefiltruje a zneutralizuje sa polokoncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou.
Pevná látka sa odfiltruje, premyje sa vodou a izopropylalkoholom a suší sa cez noc vo vákuu.
Výťažok: 17,3 g zlúčeniny vzorca (IX) (98,7 % hmotnostných, HPLC) = 83 % teória.
Predloží sa 35,8 g (0,25 mól) etylesteru kyseliny dimetylaminoakrylovej a 27,3 g (0,27 mól) trietylamínu v 50 ml toluénu a pri teplote 50 °C sa v priebehu 30 minút prikvapká zmes 24,3 g (0,125 mól) 2,4,5-trifluórbenzoylchloridu vzorca (XXVIa) a 26,3 g (0,125 mól) 2-chlór-4,5-difluórbenzoylchloridu vzorca (XXVIb). Reakčná zmes sa mieša počas jednej hodiny pri teplote v rozmedzí 50 až 55 °C a potom sa prikvapká 17,3 g (0,28 mól) ľadovej kyseliny octovej a 15,5 g (0,27 mól) cyklopropylamínu pri teplote v rozmedzí 30 až 36 °C. Po jednej hodine sa soli extrahujú 100 ml vody. Organická fáza sa pri teplote 40 °C odparí za vákua vodnej vývevy a získa sa 81,5 g zlúčeniny vzorca (XXXIhvb) vo forme olejovitého zvyšku.
Prídavkom 250 ml N-metylpyrrolidónu sa olejovitý zvyšok zlúčeniny vzorca (XXXIIa/b) rozpustí a zahrieva sa so 48,4 g (0,35 mól) uhličitanu draselného na teplotu v rozmedzí 90 až 120 °C. Po dvoch hodinách sa pridá 86 g (1 mól) piperazínu vzorca (XVa), reakčná zmes sa mieša počas jednej hodiny pri teplote v rozmedzí 80 až 90 °C a potom sa zmieša so 150 ml vody.
Po prídavku 20 g (0,5 mól) hydroxidu sodného sa teplota vsádzky udržiava počas jednej hodiny na 70 °C a potom sa zriedi 500 ml vody. Nepatrné nečistoty sa z roztoku odfiltrujú a hodnota pH sa nastaví pomocou polokoncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej na 7,5.
Po ochladení na teplotu 0 až 5 “C sa betaín vzorca (XXXIV) po dvoch hodinách odsaje, dvakrát sa premyje 200 ml vody a produkt sa cez noc vysuší vo vákuu.
Výťažok: (XXXTVa): 73,4 g (98,0 % hmotnostných) = = 86,5 % teórie.
Príklad
Syntéza kyseliny l-cyklopropyl-6-fluór-7-(l-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3 -chinolínkarboxylovej (XXXIVa)
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY (XXVlatX’F (XXVIb]: X « Q toluén [XXXI)
    1. Jednonádobový spôsob výroby derivátov kyseliny 3-chinolónkarboxylovej všeobecného vzorca (la) x1 o
    F COOH \ z '••R“ i’ (lä>.
    (XXXIIa):X=F (XXXIIb): X = Cl iqco.
    v ktorom
    R' a R tvoria spoločne s dusíkovým atómom, na ktorý sú viazané, monocyklický alebo bicyklický heterocyklus, ktorý' pripadne vo všetkých častiach kruhu môže obsahovať ďalšie dusíkové, kyslíkové alebo sírové heteroatómy a ktorý’ môže byť prípadne substituovaný,
    SK 279950 Β6
    A znamená skupinu CH, CF, CC1, C-OCH3 a C-CH3,
    X1 znamená vodíkový atóm, atóm halogénu, aminoskupinu alebo metylovú skupinu a
    Rl znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, skupinu FCH2CH2-, cyklopropylovú skupinu a fenylovú alebo cyklopropylovú skupinu, prípadne raz až trikrát substituované atómom halogénu, vyznačujúci sa tým, že sa bez izolácie medzistupňov nechajú reagovať halogenidy kyselín všeobecného vzorca (XXVI)
    X1 O
    F
    X3
    Hal (XXVI), v ktorom majú A a χΐ uvedený význam a Hal, X3 a X3 znamená atóm fluóru alebo chlóru, buď s esterom dimetylaminoakrylovej kyseliny vzorca (CH3)2N-CH=CH-COOR v rozpúšťadle, načo sa prídavkom amínu vzorca Rl-bfffy vyrobí výmenou amínu v akrylesterovej časti primárneho produktu aminoakrylester vzorca (XIII), alebo sa halogenid kyseliny nechá rovnako reagovať s aminoakrylesterom vzorca
    R1NH-CH=CH-COOR, pričom v tomto prípade odpadá opísaná výmena amínu a rovnako sa vyrobí zlúčenina vzorca (ΧΙΠ).
    v ktorom majú A, X1 a Rl významy uvedené pri vzorci (la), X- a X3 znamená atóm halogénu a R znamená organický zvyšok, vhodný na tvorbu esterov, výhodne metylovú skupinu, etylovú skupinu alebo propylovú skupinu, táto sa potom v rovnakom rozpúšťadle zahrieva s pomocnou bázou a pritom sa cyklizuje na zlúčeninu vzorca (XIV)
    x' 0 ô 0 Aon 1
    (XIV), v ktorom majú A, R, Rl a X3 uvedený význam, ktorá sa bez izolácie vykoná reakciou s heterocyklickou zlúčeninou vzorca (V) ; /Nh (v), ''R v ktorom majú R’ a R uvedený význam, na ester všeobecného vzorca (XXVIII) v ktorom majú A, R, Rl, X1, R1 a R uvedený význam, z ktorého sa alkalickým zmydelnením esterovej funkcie získajú deriváty kyseliny 3-chinolónkarboxylovej vzorca la, ktoré sa vyzrážajú neutralizáciou reakčnej zmesi.
  2. 2. Jednonádobový spôsob podľa nároku 1 na výrobu derivátov kyseliny 3-chinolónkarboxylovej všeobecného vzorca (Ib)
    X’ O v ktorom
    A znamená skupinu CH, CF, CC1, C-OCH3 a C-CH3
    X1 znamená vodíkový atóm, atóm halogénu, aminoskupinu alebo metylovú skupinu,
    Rl znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, skupinu FCH2CH2-, cyklopropylovú skupinu a ťenylovú alebo cyklopropylovú skupinu, pripadne raz až trikrát substituované atómom halogénu a
    R7 znamená vodíkový atóm, prípadne substituovanú alkylovú alebo fenylovú skupinu alebo skupinu, zvyčajne vhodnú na ochranu dusíkového atómu, výhodne ale etylovú skupinu, vyznačujúci sa tým, že sa bez izolácie medzistupňov nechá reagovať halogenid kyseliny vzorca (XXVI) v ktorom Hal, X3 a X3 znamenajú atóm fluóru alebo chlóru a A a Xlmajú uvedený význam uvedený v nároku 1, s esterom kyseliny dimetylaminoakrylovej vzorca (CH3)2N-CH=CH-COOR v rozpúšťadle, načo sa prídavkom amínu vzorca RI-NH2 vyrobí výmenou amínu v akiylesterovej časti primárneho produktu aminoakrylester vzorca (ΧΙΠ)
    x1 ~ 1 0 u 0 sA Δ X J L J • (xhi), X^ A X2 NH Ŕ1
    v ktorom majú A, X1 a Rl významy uvedené pri vzorci (Ib), X3 a X3 znamenajú atóm halogénu a R znamená organický zvyšok, vhodný na tvorbu esterov, výhodne metylovú skupinu, etylovú skupinu alebo propylovú skupinu, ktorá sa potom v rovnakom rozpúšťadle zahrieva s pomocnou bázou a pritom sa cyklizuje na zlúčeninu všeobecného vzorca (XľV)
    Ŕ1 v ktorommajú A, R, Rl, X1 a X3 uvedený význam, ktorá sa reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca (XV)
    H
    I í J (w,
    R7 v ktorom má R7 uvedený význam, prevedie na ester všeobecného vzorca (XXVII) (XXVII), v ktorom majú A, R, Rl, Xi a χ3 uvedený význam, z ktorého alkalickým zmydelnenim esterovej funkcie vznikne derivát 3-chinolónkarboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (Ib), ktorý sa vyzráža neutralizáciou reakčnej zmesi.
  3. 3. Jednonádobový spôsob výroby derivátov kyseliny 3-chinolónkarboxylovej všeobecného vzorca (I)
    A znamená skupinu CH, CF, CC1, C-OCH3 a C-CH3 χΐ znamená vodíkový atóm, atóm halogénu, aminoskupinu alebo metylovú skupinu,
    Y znamená metylénovú skupinu alebo kyslíkový atóm,
    Rl znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, skupinu FCH2CH2-, cyklopropylovú skupinu a fenylovú alebo cyklopropylovú skupinu, prípadne raz až trikrát substituované atómom halogénu a
    R2 znamená vodíkový atóm, 5-metyl-2-oxo-l,3-dioxolén-4-yl-metylovú skupinu, oxoalkylovú skupinu s 2 až 5 uhlíkovými atómami a skupiny -CH2-CO-C5H5, AT hC&COORl’, r6coo-ch-c-coor6,
    -CH=CH-COOR6 alebo -CH2-CH2CN, pričom
    RÓ znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, vyznačujúci sa tým, že sa bez izolácie medzistupňov nechá reagovať halogenid kyseliny všeobecného vzorca (XXVI) (XXVI), v ktorom Hal, χ2 a X3 znamenajú atóm fluóru alebo chlóru a A a χΐ majú význam uvedený pre zlúčeninu I, s esterom kyseliny dimetylaminoakrylovej vzorca (CH3)2N-CH=CH-COOR v rozpúšťadle, načo sa prídavkom amínu vzorca RI-NH2 vyrobí výmenou amínu v akrylesterovej časti primárneho produktu aminoakrylester vzorca (ΧΙΠ) v ktorom majú A, χΐ a Rl významy uvedené pri vzorci (I), χ2 a χ3 znamenajú atóm halogénu a R znamená organický zvyšok, vhodný na tvorbu esterov, výhodne metylovú skupinu, etylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktorá sa potom v rovnakom rozpúšťadle zahrieva s pomocnou bázou a pritom sa cyklizuje na zlúčeninu všeobecného vzorca (xiv) (XIV), v ktorom majú A, R, Rl, χΐ a χ3 uvedený význam, ktorá sa reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca (XVĽ)
    R2
    I ( (XVII), v ktorom
    R2 znamená vodíkový atóm, 5-metyl-2-oxo-l,3-dioxolén-4-yl-metylovú skupinu, oxoalkylovú skupinu s 2 až 5 uhlíkovými atómami a skupiny -CH2-CO-C6H5, -CIRCIbCOOR^, r6coo-ch»c-coor6,
    -CH=CH-COOR6 alebo -CH2-CH2CN, pričom
    R6 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až
    3 uhlíkovými atómami a
    Y znamená metylénovú skupinu alebo kyslíkový atóm, prevedie na ester všeobecného vzorca (XVI) v ktorom majú A, R, Rl, X1 a X3 uvedený význam, z ktorého alkalickým zmydelnenim esterovej funkcie vznikne derivát 3-chinolónkarboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (I), ktorý sa vyzráža neutralizáciou reakčnej zmesi.
  4. 4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa t ý m , že sa použije akrylester všeobecného vzorca (XIII), v ktorom
    A znamená skupinu CH, CF, CC1, C-OCH3 a C-CH3 R znamená organický zvyšok, vhodný na tvorbu esterov, Rl znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, skupinu FCH2CH2-, cyklopropylovú skupinu a alebo prípadne raz až trikrát halogénom substituovanú fenylovú alebo cyklopropylovú skupinu,
    X1 znamená vodíkový atóm, atóm halogénu, aminoskupinu alebo metylovú skupinu,
    X 2 a χ3 znamená atóm halogénu a ako zlúčeniny vzorca (XVII) také, v ktorých
    R2 znamená vodíkový atóm, atómy a skupiny -CH2-O-CH3, -CH2-CO-C6H5, -CH2CH2CO-CH3, -CH2-CH2COOR6,
    R6COO-CH=C-COOR6,
    I
    -CH=CH-COOR6 alebo -CH2CH2-CN, pričom
    Rb znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami a
    Y znamená metylénovú skupinu alebo kyslíkový atóm.
  5. 5. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa t ý m , že sa akrylesterov kyseliny všeobecného vzorca (XXVI) použije taký, v ktorom
    A znamená skupinu CH,
    Xl znamená vodíkový atóm, χ2 znamená atóm fluóru alebo chlóru a χ3 znamená atóm fluóru, a ako zlúčenina vzorca (XV) sa použije taká, v ktorej r7 márnená vodíkový atóm alebo etylovú skupinu.
  6. 6. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa t ý m , že sa použije akrylester všeobecného vzorca (XIII), v ktorom
    A znamená skupinu CC1 alebo CF,
    R znamená metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, pj znamená cyklopropylovú skupinu, χΐ znamená vodíkový atóm, χ2 znamená atóm fluóru alebo chlóru a
    X3 znamená atóm fluóru a ako zlúčeniny vzorca (XVII) sa použijú také, v ktorých R1 znamená vodíkový atóm a
    Y znamená metylénovú skupinu.
  7. 7. Spôsob podľa nárokov 1,3,4a 6, v y z n a č u júci sa tým, že sa v zlúčeninách vzorca (XVH) ide o enantioméme čisté látky.
  8. 8. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa t ý m , že v zlúčeninách vzorca (XVII) ide o enantioméme čistú zlúčeninu zo skupiny zlúčenín vzorcov (XXIXa) až (XXIXd) q> ó-™ čpH (a) (b> <=1 (XXIX KS)
  9. 9. Spôsob podľa nárokov 1 až 8, vyznačujú c i sa t ý m , že sa na cyklizáciu zlúčenín vzorca (XXXI) použije ako pomocná báza uhličitan draselný.
SK1514-94A 1993-12-10 1994-12-07 Jednonádobový spôsob výroby derivátov kyseliny3-ch SK279950B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4342186A DE4342186A1 (de) 1993-12-10 1993-12-10 Eintopfverfahren zur Herstellung von 3-Chinoloncarbonsäurederivaten

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK151494A3 SK151494A3 (en) 1995-07-11
SK279950B6 true SK279950B6 (sk) 1999-06-11

Family

ID=6504693

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1514-94A SK279950B6 (sk) 1993-12-10 1994-12-07 Jednonádobový spôsob výroby derivátov kyseliny3-ch

Country Status (35)

Country Link
US (1) US5639886A (sk)
EP (1) EP0657448B1 (sk)
JP (1) JP3963490B2 (sk)
KR (1) KR950018008A (sk)
CN (1) CN1109877A (sk)
AT (1) ATE163645T1 (sk)
AU (1) AU693818B2 (sk)
BG (1) BG61947B1 (sk)
CA (1) CA2137523C (sk)
CO (1) CO4180607A1 (sk)
CZ (1) CZ288078B6 (sk)
DE (2) DE4342186A1 (sk)
DK (1) DK0657448T3 (sk)
EE (1) EE03215B1 (sk)
ES (1) ES2113040T3 (sk)
FI (1) FI945776A (sk)
GR (1) GR3026383T3 (sk)
HR (1) HRP940950B1 (sk)
HU (1) HU220597B1 (sk)
IL (1) IL111921A (sk)
LV (1) LV11470B (sk)
MY (1) MY113302A (sk)
NO (1) NO307180B1 (sk)
NZ (1) NZ270086A (sk)
PE (1) PE33795A1 (sk)
PL (1) PL180022B1 (sk)
RO (1) RO113345B1 (sk)
RU (1) RU2138483C1 (sk)
SI (1) SI0657448T1 (sk)
SK (1) SK279950B6 (sk)
SV (1) SV1994000071A (sk)
TW (1) TW401412B (sk)
UA (1) UA41323C2 (sk)
YU (1) YU48865B (sk)
ZA (1) ZA949830B (sk)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19826050A1 (de) * 1998-06-12 1999-12-16 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäuren und deren Ester
KR20020075447A (ko) * 2000-02-25 2002-10-04 다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤 퀴놀론카복실산의 제조방법 및 이의 중간체
US6608078B2 (en) 2000-05-08 2003-08-19 Wockhardt Limited Antibacterial chiral 8-(substituted piperidino)-benzo [i,j] quinolizines, processes, compositions and methods of treatment
DE10026903A1 (de) * 2000-06-03 2002-01-10 Cpc Cellular Process Chemistry Verfahren zur Herstellung von Chinolon-3-carbonsäuren
US7098219B2 (en) 2000-08-01 2006-08-29 Wockhart Limited Inhibitors of cellular efflux pumps of microbes
US6878713B2 (en) 2001-04-25 2005-04-12 Wockhardt Limited Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments
US6964966B2 (en) 2001-04-25 2005-11-15 Wockhardt Limited Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments
WO2003099815A1 (en) * 2002-05-28 2003-12-04 Wockhardt Limited Crystalline fluoroquinolone arginine salt form
KR100519158B1 (ko) * 2002-12-21 2005-10-06 주식회사유한양행 퀴놀론 카르복실레이트 유도체의 제조방법
ATE366734T1 (de) 2003-09-04 2007-08-15 Wockhardt Ltd Benzochinolizin-2-carbonsäureargininsalz- tetrahydrat
WO2005026145A2 (en) * 2003-09-12 2005-03-24 Warner-Lambert Company Llc Quinolone antibacterial agents
CN100412075C (zh) * 2004-06-22 2008-08-20 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 左旋氧氟沙星和氧氟沙星的制备方法
AU2007320997B2 (en) 2006-11-13 2012-11-08 Cipla Limited Process for the synthesis of moxifloxacin hydrochloride
EP1992626A1 (en) * 2007-05-10 2008-11-19 Sandoz AG Process for the preparation of moxifloxacin hydrochloride
FR2916446B1 (fr) * 2007-05-24 2009-08-21 Biocodex Sa Nouveau procede de synthese de fluoroquinolones
EP2083010A1 (en) 2008-01-08 2009-07-29 Chemo Ibérica, S.A. Polymorphic Forms of Moxifloxacin hydrochloride and processes for preparation thereof
CN101781299B (zh) * 2010-01-13 2012-06-27 杭州师范大学 一种喹诺酮类药物关键中间体的一锅法合成方法
IT1398952B1 (it) * 2010-03-19 2013-03-28 F S I Fabbrica Italiana Sint Processo di preparazione della moxifloxacina e suoi sali
CN102675306A (zh) * 2011-03-17 2012-09-19 苏州中科天马肽工程中心有限公司 一种莫西沙星或其盐的制备方法
CN102267994B (zh) * 2011-06-17 2013-01-30 江苏正大丰海制药有限公司 一种盐酸莫西沙星已知杂质的制备方法
WO2013157018A1 (en) 2012-04-18 2013-10-24 Indian Institute Of Technology Madras A process for the preparation of the core structure in quinolone and napthyridone class of antibiotics
US9388178B2 (en) 2012-12-04 2016-07-12 Mankind Research Centre Process for the preparation of moxifloxacin hydrochloride
UA106556C2 (uk) 2013-05-13 2014-09-10 Наталья Николаевна Деркач СПОСІБ ОДЕРЖАННЯ (1-ЦИКЛОПРОПІЛ-6-ФТОР-1,4-ДИГІДРО-8-МЕТОКСІ-7-[(4aS,7aS)-ОКТАГІДРО-6Н-ПІРОЛО[3,4-b]-4-ОКСО-3-ХІНОЛІНКАРБОНОВОЇ КИСЛОТИ
US11059788B2 (en) 2017-06-12 2021-07-13 Virginia Commonwealth University Streamlined syntheses of fluoroquinolones
CN115385856A (zh) * 2022-09-05 2022-11-25 常州大学 一锅法合成诺氟沙星中间体的方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5468861A (en) * 1984-06-04 1995-11-21 Bayer Aktiengesellschaft 8-chloro-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid and alkyl esters thereof
DE3420743A1 (de) 1984-06-04 1985-12-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-dihalogen-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
JPS62215572A (ja) * 1986-03-17 1987-09-22 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
JPS63179856A (ja) 1987-01-21 1988-07-23 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体の製造方法並びにその中間体
DE3724466A1 (de) 1987-07-24 1989-02-02 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von chinoloncarbonsaeuren
US4780468A (en) * 1987-08-07 1988-10-25 Warner-Lambert Company 8-trifluoromethyl quinolones as antibacterial agents
WO1989005643A1 (en) * 1987-12-18 1989-06-29 Pfizer Inc. Heterocyclic-substituted quinoline-carboxylic acids
DE3906365A1 (de) * 1988-07-15 1990-01-18 Bayer Ag 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe
TW209865B (sk) * 1992-01-10 1993-07-21 Bayer Ag
DE4208789A1 (de) 1992-03-19 1993-09-23 Bayer Ag Enantiomerenreine chinolincarbonsaeure-derivate
DE4208792A1 (de) 1992-03-19 1993-09-23 Bayer Ag Enantiomerenreine chinolincarbonsaeure-derivate
AU4272793A (en) * 1993-04-24 1994-11-21 Korea Research Institute Of Chemical Technology Novel quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same
JP2758722B2 (ja) * 1993-08-13 1998-05-28 ドング ホワ ファーマシューチカル インダストリアル カンパニー，リミテッド 新規キノロンカルボン酸誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
TW401412B (en) 2000-08-11
IL111921A (en) 1999-07-14
AU693818B2 (en) 1998-07-09
ES2113040T3 (es) 1998-04-16
AU8024494A (en) 1995-06-15
IL111921A0 (en) 1995-03-15
JP3963490B2 (ja) 2007-08-22
PL180022B1 (pl) 2000-12-29
HRP940950B1 (en) 1998-12-31
MY113302A (en) 2002-01-31
CZ288078B6 (cs) 2001-04-11
PE33795A1 (es) 1995-12-15
FI945776A (fi) 1995-06-11
PL306198A1 (en) 1995-06-12
EP0657448B1 (de) 1998-03-04
BG61947B1 (bg) 1998-10-30
NO944786D0 (no) 1994-12-09
RO113345B1 (ro) 1998-06-30
JPH07196621A (ja) 1995-08-01
HUT72058A (en) 1996-03-28
DK0657448T3 (da) 1998-12-21
LV11470B (en) 1996-12-20
EP0657448A1 (de) 1995-06-14
DE4342186A1 (de) 1995-06-14
BG99248A (en) 1995-09-29
YU48865B (sh) 2002-08-12
YU71694A (sh) 1996-10-18
DE59405376D1 (de) 1998-04-09
EE03215B1 (et) 1999-08-16
CN1109877A (zh) 1995-10-11
HU220597B1 (hu) 2002-03-28
RU94043645A (ru) 1996-10-27
ATE163645T1 (de) 1998-03-15
SV1994000071A (es) 1995-07-29
RU2138483C1 (ru) 1999-09-27
HRP940950A2 (en) 1997-02-28
KR950018008A (ko) 1995-07-22
NZ270086A (en) 1996-02-27
NO944786L (no) 1995-06-12
UA41323C2 (uk) 2001-09-17
SI0657448T1 (en) 1998-06-30
NO307180B1 (no) 2000-02-21
US5639886A (en) 1997-06-17
CA2137523A1 (en) 1995-06-11
CA2137523C (en) 2007-05-22
ZA949830B (en) 1995-08-22
GR3026383T3 (en) 1998-06-30
CO4180607A1 (es) 1995-06-07
LV11470A (lv) 1996-08-20
FI945776A0 (fi) 1994-12-08
SK151494A3 (en) 1995-07-11
CZ310594A3 (en) 1995-09-13
HU9403553D0 (en) 1995-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK279950B6 (sk) Jednonádobový spôsob výroby derivátov kyseliny3-ch
US4794185A (en) Process for the preparation of imidazopyridines
Roschger et al. Nucleophilic substitution and ring closure reactions of 4‐chloro‐3‐nitro‐2‐quinolones
PL156484B1 (en) The method of manufacture of new derivatives of naphtiridin- or quinolincarboxy acid
AU732977B2 (en) Method for producing 8-methoxy-quinolinecarboxylic acids
SK5394A3 (en) Quinolonecarboxilic acid naphtyridonecarboxilic acid derivatives
HUT56367A (en) Process for producing quinoline compounds and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US4840954A (en) 6,7-disubstituted 1-cycloproply-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acids
NO168475B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av kinolin-3-karboksylsyre-forbindelser.
IE840443L (en) Quinolonecarboxylic acids
IE59538B1 (en) Improved process for quinoline-3-carboxylic acid antibacterial agents
DK161966B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af 5-aroylerede 1,2-dihydro-3h-pyrrolooe1,2-aaapyrrol-1-carboxylsyrer eller estere eller farmaceutisk acceptable salte deraf
SU1551248A3 (ru) Способ получени 4-пиридон-производных или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей с неорганическими или органическими кислотами или основани ми, или их гидратов
EP0622367A1 (en) Novel quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same
SU627752A3 (ru) Способ получени стереооднородных цис- или транс-5,6-алкилен-5,6-дигидропиримидин-4(3н)онов
RU2109014C1 (ru) Производные фторхинолин-3-карбоновой кислоты и способ их получения
US5631266A (en) Quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same
CS261250B2 (en) Method of 1-methylaminoquinolinecarboxyl acid&#39;s and its derivatives production
KR100245982B1 (ko) 신규한 퀴놀론카르복실산 유도체
KR870000894B1 (ko) 퀴놀론 카복실산의 제조방법
KR940002955B1 (ko) 신규 퀴놀론 화합물
PL175687B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasów chinolono-i naftyrydono-karboksylowych
KR940002954B1 (ko) 퀴놀린 카르복실산 유도체와 그 제조방법
SK46896A3 (en) Preperation method of 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7- -£(1s,4s)-5-methyl-2,5-diazabicyclo-£2.2.1.|hept-2-yl|-4-oxo-3- -quinoline-carboxylic acid and its salts
MXPA00004917A (en) Method for producing 8-methoxy-quinoline carboxylic acids