TW401412B - One-pot process for the preparation of 3-quinolonecarboxylic acid derivatives - Google Patents

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Description

401412 A7 B7
五、發明説明（1 ) 本發明涉及一種單槽製備7-雜環基取代的3-II奎諾酮羧酸 衍生物的方法，此類化合物爲本已公知的化合物，它們具 有較強的抗微生物作用，包括如氧氟沙星，環丙沙星或恩 氟沙星等活性化合物。 本發明方法製備的化合物在7-位被其中含有至少一個氮 原子，但也可以另外含有氧原子、硫原子或另外的氮原子 作爲雜原子的雜環取代，其中此雜環還可被取代。可提及 的單環取代基的實例有哌螓基，Ν-乙基派嗪基，毗咯垸基 ，3-胺基mt咯烷基，嗎琳基或硫代嗎琳基。 具髏地講，本發明涉及7-位被雙環雜環取代的3_喳諾阑 羧酸衍生物，也就是説，涉及單槽製備下列通式（1 )的3-u奎諾酮羧酸衍生物的方法， 1 X 0 (I). 其中 A 表示CH、CF、CC卜 C-0CH3 或C-CH3， XI 表示Η、_素、ΝΗ2 或CH3， Y 表示CH 2或Ο，
Ri表示C1-C3-燒基、FCH2CH2_或環烷基，或者岣可 任意被由素一至三次取代的苯基或環丙基， 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS > A4規格（210X297公釐） I - II--II ·装----1---^訂一,-1 - ----泉 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁). 經濟部中央標準局貝工消費合作社印袋
A7 B7 五、發明説明（2 ) R2表示氫、5-甲基-2-氣代-1，3-二氧雜環戊歸-4-基-甲基、C2 _C5 _氧燒基、CH2 _C0-C6 H5 > CH 2 CH 2 CO 2 R 6 ' R 6 〇 2 C-CH=C-CO 2 R 6 ^ -CH=CH-C〇2 R6 或CH2 CH2 -CN， 其中 R 6表示氫或C 1 -C 3 _燒基。 此類β奎諾鲖羧酸衍生物是有價値的禁物活性化合物，它 們適用於製備抗微生物製劑。 迄今爲止，已經發現了各種製備II奎諾酮羧酸衍生物的方 法0 ΕΡ-Α-0 167 763中，在除例如驗金屬氟化物或絵金屬碳 酸廬存在下，於溶劑例如DMF，ΗΜΡΤ或ΝΜΡ中，60·〇；-300·〇| 溫度下將式（I)化合物（Zl，Z2和Z3各自獨立地爲氣 或氟）環合，* .:欲
z3 A (Π) 随後將酯（面）水解成酸（IV)，後者再與任意的環狀胺（V) 反應，優選是在溶劑中進行反應，生成取代的衍生物（VI) 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ~r: JI "装 I —1 "^一 訂一Γ I 11 泉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 4914^2 A7 B7 Ο Ο
(IV) (V) 五'發明説明（3) Ο Ο
OH 但是，由（I )至（VI)的總產率只爲56%，並不能令人滿 意。而且，當用松水解酯（ID )時，特别是當Z2表示氟時 ，會產生低衆物和衆合物形式的其中Z2被嬅基或烷氧基 替代的副產物。如果水解是在酸性條件下進行，則會釋放 出氟化氫，導致設備腐蝕並導致配位金屬氟化物污染產物 。特别是，當（Π )環合成（1B )以後，其中釋放出HF並且其 輿鹼結合，此時，在事先未分離出酯（)的情況下，此反 應混合物被用於酸性水解，其間在先與鹼結合的氟化氫必 然會再一次釋放出來。 ΕΡ-Α-0 275 971中，可以通過下述方法獲得式（XI)化合 物：在閉環之前先引入胺（V’）： Ο 〇 0 0
(Viil) 然後合成相應於上述化合物（π )的環丙基胺基丙烯酸酯前 體（IX): 5 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -'----7------装----：---J------耒 - - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾率局貝工消費合作社印製 4〇1412 i、發明説明（4 ) A7 B7 η η
在強瞼如NaH存在下，將（IX)環合，得到酿（Χ): Ο Ο
cr
CH.CON ο ο
(X) 最後，通過水解（X)得到目的化合物（XI):
Ο 0 CH,CON
〇 〇 h3n
OH (XO (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装. 訂一*- 經濟部中央標率局貝工消費合作社印策 但是，由（vn)至（XI)的總產率只有15¾，国此此方法根 本不具有商業價值。 被中通遇將羧酸 ΕΡ-Α-0 350 733中公開了一種多步法，其τ (XII，R3=H)，與胺（其中某些爲雙環胺）反$ 有抗細菌作用的喳諾酮羧酸化合物。 但是，由胺基丙烯酸酯前體開始得到的產率約爲60% ’ 也是不能令人滿意的。並且，也存在不希望的t位由素被 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央揉準局員工消費合作社印裝 401412_b7 —_ 五、發明説明（5 ) m基或烷氧基替代的問題，特别是在驗水解酯（XII，r3 =烷基）的情沉下。 X1 Ο 0
A, XI，R1 參見（I ) X3 = _素，優選氟 這些缺點一多步合成，產率低，腐蝕的離解產物的生成 以及對最終產物的污染作用一使得大規模生產此類活性化 合物變得更加困難。 爲了避免多步合成方法，才考慮發展所述的單槽法。在 此方法中，合成反應是在同一個反應容器進行，其間不需 要分離中間髏，只需依次加入反應物。ΕΡ-Α-0 300 311在 合成（V〇i奎諾酮羧酸衍生物的（IV)前鱧中也么、開了此方法 〇 但是，如其説明書所述，此方法在(I奎諾酮羧酸（類似於 IV )步驟結束，爲了在7-位引入胺，其随後還要與胺反應 。因此，無法避免上述缺點。 現已發現了 一種單穑製備7-雜環基-取代的》奎諾酮羧酸 衍生物的有益方法，該方法的優點在於，其不僅可以完全 避免上述不希望的7-擇基副產物的生成以及由於氟化氫的 释放對設備的腐蝕作用等缺點，另外，還可以以高纯度， 本紙張尺度適用中國國家棣準（CNS > A4规格（21 〇 X 297公釐） ^----_-------装----r--訂 J------泉 I - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Α7 Β7 五、發明说明（6) 以#騍（XIIU或步驟（XXVI)爲基準，通常高於90%的產率 製得所需的活性化合物（I )。 根本發明，將式（XXVI)的醢_
X1 0 F X3 其中 flal、X2和X3表示氟或氣，以及A和X 1如式（I )定義， 或者在溶劑中與式（CH 3 ) 2 N-CH=CH-C00R的二甲胺基丙烯 酸g旨反應’随後通過加入胺Ri -NH2，在上述初步產物的 丙烯酸酯部分發生胺交換反應，生成胺基两烯酸s旨（XIII) ;或者將此鑲_(XXVI)直接與式Ri NH-CH=CH-C00R的胺基 丙烯酸酯反應，其中無需進行上述的胺交換反應，直接得 到化合物（XIII)。 在有輔助性鹸的相同溶劑中，將其中A、XI和R1如式 (I )定義，X2和X3表示鹵素，以及r表示適於形成醏的 常規有機基图（優選甲基、乙基或丙基）的式（XI Π)胺基 丙烯酸酯加熱，從而環合成酯（XIV)。 然後，向此混合物中加入雜環如胺（XVII)，在形成了 7-取代產物（XVI)以後，通過加入強驗水解3-S旨功能基。最 後，加入酸中和此反應混合物並分離沉戮的產物（I )。下 面以實例的形式用反應流程式説明此單槽的反應次序： 本紙張尺度適用中國國家樣率（CNS) Α4規格（210Χ297公釐） ^----7--;----装----：----訂--------泉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率局貝工消費合作社印聚 401412 五、發明説明（7 ) A7 B7
X Ο F
1) (CH3)2N
RHN 或 o
Hal “ X3^A^X2 2) ^-NHj l (XXVI) -
^-----------装----Γ — -Ί,π J-----泉 • _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印装
X ο ο ⑴ 式（1)以及式（1111)，（11乂），（1^1)和（]^11)中的符號 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） ^01412 ^01412 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 A7 __B7_ 五、發明説明（8 ) '〜 通常表示下列含義： A 表示CH、CF、CC1、C-OCH 3 或C-CH 3， R 表示適於形成醏的常規有機基困，優選乙基、甲基或 丙基， R1表示Ci-Cs-垸基、FCH2CH2_或環垸基，或者均可 任意被_素一至三次取代的苯基或環丙基， R2表示氫、5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環戊烯-4-基-甲基、C2-C5-氡垸基、CH2_C0-C6H5、 CH 2 CH 2 CO 2 R 6 ' R 6 0 2 C-CH=C-C0 2 R 6 ' -CH=CH-C0 2 R 6 或CH 2 CH 2 -CN， 其中 R6表示氫或(：丨-C3 -垸基， Ϊ 表示CH 2或0， X 1表示Η、由素、NH 2或CH 3，以及 X2和X3表示由素。 本發明中，優選使用前體（XIII)和（XVII)進行化合物 (I)的合成反應，其中 A 表示CH、CF、CC1、C-〇CH3 或OCH3， R 表示C 1 -C4 -燒基、C6 H5 或Si(CH3 ) 3， R1表示C2H5、可任意被氟一至三次取代的環丙基或2, 二氣苯基’ R2 表示氫、CH2-〇-CH3、CH2-0-C6H5、 CH2 CH2 -CO-CH3 'CH2CH2CO2R6 ' R 6 0 2 C-CH二C-CO 2 R 6、-CH二CH-CO 2 R 6 或 -10 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） ^—1 a— I I I —1 I 1^1 I -訂 ~ I 東 {‘請先閱讀背面之注意寧一?再填寫本頁j
(lb)
R 經濟部中央梯準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（9 ) CH2 CH2 -CN，其中R6 表示C ! -C3 -烷基， Y 表示CH 2或〇， X1表示Η或素，以及 X2和Χ3表示氣或氟。 上式化合物中特别優選的是其中 Α 表示CC1或CF， R 表示CH 3或C 2 Η 5， R 1表示環丙基， R2表示氫， Υ 表示CH2， X 1表示Η， X2表示氟或氣，和 X3表示氣。 根據本發明，通過下述方法而無需分離其中間體，也可 以製備通式（lb)的3-11奎諾酮羧酸衍生物：
O A N
R 其中 A 表示CH、CF、CC1、C-OCH 3 或C-CH 3， XI表示H、由素、NH2或CH3， R1表示Ci-C3_境基、FCH 2 CH2 _或環燒基，或者均可 11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉Α4規格（210X297公釐） ^-----------裝-----Γ1—,π J------泉 - > (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 401412 A7 B7 五、發明説明（10 ) 任意被由素一至三次取代的苯基或環丙基，以及 R7表示氫、均可任意取代的烷基或苯基，或者適於保護 氮原子的常規基圈，優選乙基， 於溶劑中，將式（XXVI)的醣_ X1 0 (XXVI) X3入A入X2 其中
Hal、X2和X3表示氟或氣，以及A和XI如上定義，舆下 式二甲胺基丙烯酸醏反應，
(CH3 ) 2 N-CH=CH-C00R 随後通過加入胺Ri -NH2，在上述初步產物的丙烯酸醋部 分發生胺交換反應，生成胺基丙烯酸醏（ΧΠΙ)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本f ) X1 0 0
R 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中A、XI和R1如式（lb)定義，X2和X3表示_素以及R 表示適於形成醏的常規有機基固，優選甲基、乙基或丙基 ’然後於含有輔助性驗的溶劑中加熱，從而環合成通式 (xiv)的化合物， -12 - 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） A7 A7 X1 〇 〇
R1 五、發明说明（11 )
OR (XIV) 其中Α、β、Rl、XI和X3如上定義， 通過將其與通式（XV)的化合物反應轉變成通式（XXVII)的 酯，
其中 R 7如上定義，
其中A、R、R l、R 7和X 1如上定義， 借助於酯功能基的驗性水解反應，由式（XXVII)的酯製得 式（lb)的3-d奎諾酮羧酸衍生物，並通過中和反應混合物使 之析出。 特别優選按本發明方法製備的化合物（I )還包括光學活 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） \ 裝 Γ -訂J 東 f (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 401412 A7 B7 五、發明説明（12) 性化合物，它們可通過使化合物（XIU)與對映體純的胺 (XVIIa-d)反應而製得，在DE-A-4 208 789和DE-A-4 208 792中公開了這種製備過程。
(XVII a-d) 可特别優選按本發明製備的化合物的實例有 0 Η I ,Ν. Ν fv^\A/C〇〇h Ν"
Cl (XXX) - Γ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) t 丁 8-氣-1-環丙基-7-( [S, S]-2, 8-二氮雜雙環並[4.3.0] 壬-8-基）-6-氟-1, 4-二氫-4-氧代—3-||奎®林羧酸（ΧΧΧ)和 Ο
C〇〇H (XVin) 1-環丙基-7-( [S, S]-2, 8-二氮雜雙環並[4.3.0]壬-8-基）-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-0奎B林竣酸（XVIII)。 -14 - 本紙银尺度適用中國國家襟準（CNS ) A4规格（210X297公釐) % 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝
經濟部中央梯準局員工消费合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（13 ) 理論上講，所有常規惰性有機溶劑均可用於本發明的單 槽法。可以提及的實例有二甲基亞乙基脒（DMEU)、二甲基 亞丙基U4(DMPU)、N-甲基己内醯胺、叔丁酵、四甲基膝、 四氫b塞吩ί風和二甲氧基乙垸。優選使用與水混溶性溶剩， 例如Ν-甲基〇比咯垸酮（ΝΜΡ)、二甘酵二甲醚、Ν，二甲基 甲醢胺（DMF)或二噁烷，特别優選的是ΝΜΡ。 環合反應可以在盡可能低的溫度下進行。通常60D-100 •C就足夠了。在事先使用經選定的前體（ΧΙΠ)於經選定的 介質、溶劑/輔助性鹼中進行的探索性初步試驗幫助下， 能夠像確定最適宜的溶劑量一樣很容易地確定反應溫度。 有機合成中常規酸結合劑均可以用作本環合反應中的輔 助性鹼◊在此反應中，可以提及的酸結合劑的實例是例如 第三-丁酵鉀、丁基鋰、苯基鋰、甲醇釣、氫化鈉、碳酸制、 碳酸鉀、氟化鉀和氟化鈉。優選可使用最多過量10 mol% 的酸，如果適宜也可以過量更多。 優選使用碳酸鈉或碳酸鉀。 環合反應完成後，例如，可在相同的溫度下量入胺（XV) 或（XVII)，或者，如果適宜，也可在升高的溫度下量入。 最適宜的反應溫度取決於反應物，但在預試驗中也不難確 定。通常，溫度選用6(TC-100*C。 當（XIV)中7-位取代反應一結束，則加入水稀釋並冷卻 反應混合物。通常使用的水的量約與反應混合物的體積相 當。然後，加入等莫耳量或最多過量約lOmol%的驗金屬氫 氧化物溶液，優選氫氧化鈉溶液，以水解酯功能基。水解 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} t 401412 A7 B7 五、發明説明（14 ) 反應優選是在約6〇tJ下進行。 然後，反應混合物進一步用水稀釋，加入的水的量一般 約爲混合物的兩倍體積。用無機酸（優選鹽酸）或乙酸調 節混合物的pH至約7.8，然後如果適宜，進一步冷卻至0-5 •C。 隨後，通過例如吸濾法分離出岛ft步沉澱出的目的產物， 如（I )或（lb)。 一般，以起始化合物（XIII)爲基準，所得產物例如（I ) 或（lb)的純度>95%，產率>85%，但產率通常是>90%。 下列補充實例將説明本發明： 1)8-氣-1-環丙基-7-([$，3卜2,8-二氮雜雙環並[4.3.0] -壬-8-基）-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-D奎d林羧酸（XXX) 的合成： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印氧
本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公嫠〉 五、發明说明（15 ) 1) 0H·/ 水 2) H+/ 水 A7 B7 0 0
0H 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 a) 經甲酯（R=CH3 ) 於60’c ’ 30ml NMP中將l〇.2g £2 c〇3 和17 7g ( 〇 〇53 mol ) XIX (甲醏）加熱50分鐘。加入7 5g ( 〇 〇59m〇丨）s， S-mt咯並派啶（XXIXa)並將混合物於9〇.c攪拌9〇分鐘。 於601C用33g 8.5%的氫氡化納溶液將所得酯（][3[11)水解 50分鐘。混合物用120ml水稀释，然後用卵鹽酸調節至pH 7.8。 當混合物冷至5*C時，於布氏漏斗上分離沉澱產物（Xu) ，然後每次用100ml水洗滌3次並於80¾眞空乾燥過夜。 產率：19&么86.1%理論値（純度爲97.5%重量比） b) 經乙醏（R=C2 H5 ) 於80·〇，60ml二甘醉二甲醚中將2〇.4g K2 C03和36.8尽 (0.1061»〇1)的（\11)加熱2.5小時。 加入 15g (〇.118mol) S，S-cnt 咯並哌啶（xxiXa)以後， 將混合物於90-100¾下攪拌4小時。 加入60ml水和22g 45%氫氧化納溶液後，將所得g旨（XXII) 於80TC水解2.5小時，混合物用240ml水稀釋並用6N盥酸調 至pH 7.8。 -17 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} t Γ
L i〇14-]2 A7 B7 五、發明説明（W ) 當混合物冷至5ec後。經吸濾分離出產物（XXX)，用水洗 滌並於70¾下眞空乾燥。 產率：438^96.5%理論値（純度爲96.5%重量比） 2)卜環丙基-7-( [S, S]-2, 8-二氮雜雙環並[4.3.0]壬-8 _基）_6，8 -二氣-1，4 -二氫-4-氧代- 3-b奎b林竣酸 (XVIII)的合成。 〇 〇
(XXIII)
OC2Hs
NH (XXIXa) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 1) OH-/ 水 2) Η” 水 Ο Ο
oc2h5 OH (XVIII) 於60ec，60ml NMP中將20.4g K2 C03 和35.2g ( 0.106 18 - 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ：----；---；----裝----：丨~-,訂-------泉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 401412 A7 B7 五、發明説明（l7 ) mol )的（ΧΧΙΠ)加熱1小時。（40分鐘後，經HPLC測得 (XXIV)爲97.6%)。 加入 15,5g ( 〇.12mol ) S, S-眯咯並哌啶（xxixa)。於8〇 •C 2小時後，仍有〇‘2% (XXIV)存在（HPLC)。 加入60ml水和12g氳氧化鈉後，於60¾ 4小時内將所得 到的醏（XXV)水解成（XVIII)。 混合物用240ml水稀釋並用6N蘯酸調節至pH 7.8。 經吸濾分離出產物，用水洗滌並於70¾眞空乾燥。 產率：38.1g^91.4%理論値（純度爲98·9%重量比） 3)1-環丙基-6-氟-7- ( I-哌螓基）-1，4-二氳-4-氧代-3-〇奎β林竣酸（XXXIVa)和卜環丙基-6-氟-7- ( 4-乙基-1-派 蜂基）-1，4_二氫-4-氧代奎II林竣酸（XXXIVa，b)的 合成 ： 7--：---1 ^----11.訂—-----< (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS〉A4规格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（18 )
F^^COCI TT + )
(CHj)2N (XXVI a) 〇-nh2
Κ^03 -----7--^----^-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
co2c2h5
Na0H/H20 NMP
R -N NH ΝΜΡ/Κ2〇03 7,0
O
COjC2H； (XVa R7= H) (XXVIla R7= H) (XVbR7=C2H5) (XXVIIbR7=C2H5) 0 .ί1τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 jy
COOH (XXXIVa = H) (XXXIVb R7 = C2H5) .20- 泉 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 經濟部中央棵準局貞工消費合作社印裝 401梢 A7 A7 B7 五、發明説明（19 ) 將35.8g ( 0.25mol )二甲胺基丙烯酸乙酯和27.3g ( 〇.27mol )三乙胺加入到5〇mi甲苯中，然後於5〇.c，3〇分 鐘内滴加入48.6g(〇.25mol>2, 4，5-三氟苯甲醢氣 (XXVIa) 〇随後，將混合物於50_55-c攪拌】小時，然後於 30-36·(〇滴加 17.3g (〇.28mol)冰醋酸和 15.5g ( 〇.27mol ) 環丙基胺。1小時後，用l〇〇ml水萃取出鹽，有機相於4〇 •C水泵眞空蒸發濃缩，得到80.3g (XXXII)油狀殘餘物。 加入250ml N-甲基咪咯垸酮使油（χχχπ)溶解並舆48.4g (0.35mol)碳酸鉀一起加熱至80_90*c。}小時後，分别加 入86纪（111〇1)派碟（17£1)或；1148(1]11〇1)卜乙基哌螓（又？13)， 混合物於80-90¾攪拌1小時並用150ml水稀釋。 加入20g(0.5mol) NaOH後，反應溫度於70¾保持1小時 ，然後混合物再用500ml水稀釋。濾除溶液中的少量雜質 並用半濃鹽酸將pH調至7.5。 混合物冷至0-5eC後，2小時後吸濾分離出内胺鹽（XXXIV) ，每次用200ml水洗滌2次；產物眞空乾燥過夜。 產率：XXXIVa 71.4g (純度爲98.0%重量比，HPLC) 会84.5¾理論値 乂^1%78.28(純度爲98.5%重量比，肝1^) 487.0%理論值 4)1-環丙基-6-氟-7-(卜派螓基）-1, 4-二氫-4-氧代-3-喳琳羧酸（XXXIVa)和1-環丙基-6-氟-7- ( 4-乙基-1-K底 螓基）-1, 4-二氫-4-氧代-3-峻琳羧酸（XXXIVb)的合成 -21 - 本紙張尺度逋用中國國家棣準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） :----；---；-----1— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -,ΤΓ .泉 401412 A7 ___ B7 五、發明説明（1 2〇 )
+HN N-R7 (XVa/b)
C〇2C2H5 ：----:---7-----^-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -;π (XXVIla, R7= Η (XXVIlb, r7= c2h5)
O
COOH 東 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 (XXXIVa, R7= h <XXXIVb, r7= c2h5) 將82.4g (XXXV)溶於250ml DMEU並輿48.4g (0.35mol) 碳酸却一起加熱至100-120¾。 2小時後，分别加入86g(lmol)哌螓（xva)或ll4g(lmol) N-乙基派嗔（xvb)。將混合物於80-90*c挽拌1小時，然後 -22 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 1
NaOH 2
HCI A7 B7 五、發明説明（21 ) 用150ml水稀釋。 加入20g(0.5mol) NaOH後，將溫度於70eC保持1小時， 混合物再用500ml水稀釋。-濾除溶液中的少量雜質並用半 濃鹽酸將pH調至7.5。 混合物冷至0-5TC後，2小時後經吸濾分離出内胺鹽 (XXXIV)並每次用200ml水洗滌2次；產物眞空乾燥過夜。 產率：（XXXIVa) 73.0g (純度爲98.5%重量比）486.8%理 論値 (XXXXIVb) 77.2g (純度爲99.0%重量比）485.1%理 論値 5)7-(3-胺基-1-口比洛燒基）-8-氣-1-環丙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-3-d奎琳羧酸（XI)的合成 ：----^-------^-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
(X) 泉 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 401412 A7 B7 五、發明説明（22 )
1. NaOH
2.HCI
COOH (XI) 將20.6g (XIX，R=C2H5)溶於65ml DMEU並舆 12.2g K2CO3 —起加熱至100-120¾維持2小時。 加入8.5g 3-乙链胺基σΑ略燒（V’），随後將反應混合物 於80β(〇-90·(〇下攪拌1小時。然後用4〇ml水稀释並加入l〇g NaOH。於9〇-1〇〇亡4小時後，混合物再用1251111水稀釋， 過濾並用半濃盪酸中和。 濾出固體，用水和異丙醉洗滌，並眞空乾燥過夜。 產率：17.3苷（11)(純度夺98.7%重量比，肝1^(：”83%理 論値。 實施例 卜環丙基-6-氟-7-(卜派嗓基）-1，4-二氫-4-氧代-3-d奎 琳羧酸（XXXIVa)的合成 ' " 1 一一H« F. 經濟部中央揉準扃員工消費合作社印装 (CH；JSN (XXVIa): X = F (XXVIb): X = Cl D>~nh2 甲苯 0 ,co.c.h5 jf “ N(C2H5)3
、NH-〇
F (XXXIIa)： X = F (XXXIIb): X = Cl 張纽適用中國國家梂率（CNS > A4^ ( 210X297公釐) ：----;---：----裝----：||-訂^------東 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 401432 A7 B7 五、發明説明（23 ) ；XX>C0iCiH： (XXXIII) H〇H ____► NMF/KjCOj
COjCjH, (XXVII a)
(XVa) O
COOH (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) '菜. 經濟部中央樣準局員工消費合作社印裂 將35.8g ( 0.25mol )二甲胺基丙烯酸乙醋和27.3g(0.27 mo1)三乙胺加入到50ml甲笨中，然後於50·〇，30分鐘内滴 加入24.38(0.125111〇1)2,4,5-三氟苯甲鑲氣（1以1&)和 26.3g(〇.i25mol) 2-氣-4, 5-二氟苯甲醣氣（XXXVIb)的混 合物。随後，將混合物於50-55¾攪拌1小時，然後於30-36·〇滴加 17.3g (0.28mol)冰醋酸和 15.5g (0.27mol)環兩 基胺。1小時後，用100m丨水萃取出鹽，有機相於40¾水 泵美空蒸發滚縮，得到81.5g (XXXIIa/b)油狀殘餘物。 加入250ml N-甲基挪咯垸酮使油（XXXI Ia/b)溶解並與 48.4g (〇,35mol)碳酸鉀一起加熱至9010-120¾ ? 2小時後 ，加入86g (lmol)派嗔（XVa)，混合物於80-90¾攪拌1小 時後用150ml水稀釋。· 加入20g(0.5mol) NaOH後，反應溫度於70¾保持1小時 ，然後混合物再用500ml永稀釋。濾除溶液中的少量雜質 25 - 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210x297公釐） r -- A7 B7 五、發明説明（24 ) 並用半濃鹽酸將pH調至7.5。 混合物冷至〇-5eC後，2小時後吸濾分離出内胺鹽（XXXIV) ，每次用200ml水洗滌2次；產物眞空乾燥過夜。 產率：XXXIVa 73.4g (純度爲98.0%重量比，HPLC) 会86.5%理論値。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 耒 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 1»·- n 7— · -26 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

  1. A8 B8 C8 D8 401412 六、申請專利範圍 專利申請案第83110792號 ROC Patent Appln. No. 83110792 修正之申請專利範圍中文本-附件一 Amended Claims in Chinese - Enel.(I) (民國88年1月29日送呈） (Submitted on January 29, 1999) 1.一種單槽製備下列通式（la)的3-喳諾酮羧酸衍生物的 方法， X 0
    COOH R (請先閲讀背面之注意事項再填寫本X ) ⑽. 其中 R’和R”與它們鍵合的氮原子一起形成一個單環或雙 環雜環，其環的部分含有一個或兩個氮原子，且此 雜環可被CV6烷基、齒素、胺基、函CN6烷基取 代，和 其中 經濟部中央標準局員工消费合作社印聚 A 表示 CH、CF、CC卜 C-OCH3 或 C-CH3， X1表示Η、鹵素、NH2或CH3， R1表示CVCV烷基、FCH2CH2-或c3.7環烷基，或者 均可選擇地被鹵素一至三次取代的苯基或環丙 基， 其特徵在於，在不分離中間體的情況下，將式（XXVI) -27 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X 297公釐）0:83343B(9BAYER) A8 B8 C8 D8 401412 六、申請專利範圍 專利申請案第83110792號 ROC Patent Appln. No. 83110792 修正之申請專利範圍中文本-附件一 Amended Claims in Chinese - Enel.(I) (民國88年1月29日送呈） (Submitted on January 29, 1999) 1.一種單槽製備下列通式（la)的3-喳諾酮羧酸衍生物的 方法， X 0
    COOH R (請先閲讀背面之注意事項再填寫本X ) ⑽. 其中 R’和R”與它們鍵合的氮原子一起形成一個單環或雙 環雜環，其環的部分含有一個或兩個氮原子，且此 雜環可被CV6烷基、齒素、胺基、函CN6烷基取 代，和 其中 經濟部中央標準局員工消费合作社印聚 A 表示 CH、CF、CC卜 C-OCH3 或 C-CH3， X1表示Η、鹵素、NH2或CH3， R1表示CVCV烷基、FCH2CH2-或c3.7環烷基，或者 均可選擇地被鹵素一至三次取代的苯基或環丙 基， 其特徵在於，在不分離中間體的情況下，將式（XXVI) -27 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X 297公釐）0:83343B(9BAYER) 401412 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 的酸_化物
    (XXVI) 經濟部中央揉隼局員工消費合作社印製 其中 Hal、X2和X3表示氟或氣，以及A和X1如上定義， 與式（CH3)2N-CH=CH-COOR的二甲胺基丙烯酸酯， 在選自下列之惰性有機溶劑：二曱基亞乙基脲 (DMEU)、二甲基亞丙基脲（DMPU)、N-甲基己内醯 胺、第三丁醇、四甲基脲、四氫噻吩砜或二曱氧基乙 烷，或選自下列之水混溶性溶劑：N-甲基吡咯烷酮 (NMP)、二甘醇二甲醚、N，N-二曱基曱醯胺（DMF)或 二啐烷，之中反應，隨後藉由胺RLNH2之添加，在 上述初步產物的丙烯酸酯部分發生胺交換反應，生成 胺基丙烯酸酯（XIII);或者將此酸鹵化物立即與式 WNH-CHCH-COOR的胺基丙烯酸酯反應，其中無需 上述胺交換反應，直接得到化合物（XIII)， • X1 0 〇
    -28 - OR 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（2丨〇 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央橾準局員工消費合作社印袋 A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍 其中A、X1和R1如式(la)定義，X2和X3表示鹵素， 以及R表示Cm烷基， 將此化合物（XIII)於室溫至使用溶劑之沸點間，且於前-述之惰性有機溶劑或水混溶性溶劑中，並於選自下列 之輔助驗存在下加熱：驗金屬之C!_6烧氧化物、Cw 烷基化物、苯基化物、氟化物、氫化物或碳酸鹽，從 而環化合成式（XIV)的化合物， (請先閲讀背面之注$項再4寫本頁)
    OR 其中八、尺、111、乂1和乂3如上定義， 無需分離中間體，令其與式(V)雜環化合物反應， ,-ΓΡ. { ·> (V) 其中 R’、R”如上定義， 轉變成式(XXVIII)的酯， -29 - 本紙張尺度逋用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 訂 A8 B8 C8 D8
    R ο 六、申請專利範圍 (XXVIII) 其中A、R、R1、R，、R”和X1如上定義， ;通過用鹼水解酯官能基並通過中和反應混合物沉澱出 此衍生物，由式（XXVIII)的酯得到式(la)的3-喳諾酮叛 酸衍生物。 2.根據申請專利範圍第1項的製法，其係用以製備下列 式(lb)的3-4·諾酮叛酸衍生物 --,1------------ I l· 訂 (請先閲讀背面之注$項再填寫本I )
    (lb) 經濟部中央標率局員工消費合作社印裝 其中 A 表示 CH、CF、CC卜 C-OCH3 或 C-CH3， X1表示Η、鹵素、NH2或CH3， R1表示CVC3-烷基、FCH2CH2-或c3-c7-環烷基，或者 均可選擇地被鹵素一至三次取代的苯基或環丙 -30 - 本紙張尺度逋用中國國家梂準（CNS >八4规格（210 X 297公釐） 4〇1412
    申請專利範圍 基，以及 R7表示备、。。 Ci-C6-烷基、鹵素、胺基、鹵crC6-烷 基， 其特徵在於’在不分離中間體的情況下，將式(XXVI) 的酸i化物 X1 〇
    (XXVI) Α^Χ2 其中 Hal、X2和X3表示氟或氣 範圍第1項中之定義， 與下式二甲胺基丙烯酸酯 以及A和X1如申請專利 (請先Η讀背面之注f項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 (CH3)2N-CH=CH-COOR 在選自下列之惰性有機溶劑：二甲基亞乙基脲 (DMEU)、二甲基亞丙基脲（DMPU)、N-甲基己内醯 胺、第三丁醇、四曱基脲、四氫噻吩颯或二\曱氧基乙 烧’或選自下列之水混溶性溶劑：N_甲基吡咯烷鲷 (NMP)、二甘醇二甲醚、Ν，Ν·二甲基甲醯胺(DMF)或二 啐烧’之中反應’隨後藉由胺ri_NH2之添加，在上述 初步產物的丙烯酸酯部分發生胺交換反應，生成胺基 31 - 表紙張Λ度逋用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 401412 A8 B8 C8 D8 X 0 0
    OR Η X1 0 F、 Λ Λ x3^ Μ R1 六、申請專利範圍 丙烯酸酯（XIII) (xm) 其中A、X1和R1如式（lb)中之定義，X2和X3表示鹵 素以及R表示CrC4-烷基，然後於室溫至使用溶劑之 沸點間，且於前述之惰性有機溶劑或水混溶性溶劑 中，並於選自下列之辅助鹼存在下加熱：鹼金屬之 CV6烷氧化物、Cw烷基化物、苯基化物、氟化物、氫 化物或碳酸鹽，從而環化合成式（XIV)的化合物， (XIV) ---------------.Iui# (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 其中八、11、111、又1和又3如上定義， 通過將其與通式（XV)化合物反應 Η I .Ν-
    NIR 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^01412 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 其中 R7如上定義，將其轉變成通式（XXVII)的酯 0
    R ο (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (XXVII)
    其中入、11、111、117和乂1如上定義， 通過用鹼水解酯官能基並通過中和反應混合物產生沉 澱，由式（XXVII)的酯得到式（lb)的3-喳諾酮羧酸衍生 物。 3.根據申請專利範圍第1項的製法，其係用以單槽製備 下列式⑴的3-4諾酮羧酸衍生物
    Η ο ο C 經濟部中央標率局貝工消費合作社印製 其中 A 表示 CH、CF、ccn、C-OCH3 或 C-CH3， -33 - 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 X1 表示 Η、i 素、NH2 或 CH3， R1表示C「C3-烷基、FCH2CH2-或C3-C7-環烷基，或者 均可選擇地被鹵素一至三次取代的苯基或環丙· 基， R2表示氫、crc6-烷基、鹵素、胺基或鹵crc6-烷 基， 其特徵在於，在不分離中間體的情況下，將式（XXVI) '的酸函化物 X 0
    (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (XXVI) 其中 X」 經濟部中央橾率局員工消費合作社印製 Ha卜X2和X3表示氟或氣，以及A和X1如式(I)定 義，與式(CH3)2N-CH=CH-COOR的二甲胺基丙烯酸酯 在選自下列之惰性有機溶劑：二甲基亞乙基脲 (DMEU)、二甲基亞丙基脲（DMPU)、N-曱基己内醯 胺、第三丁醇、四曱基脲、四氫噻吩砜或二甲氧基乙 烷，或選自下列之水混溶性溶劑：N-甲基吡咯烷酮 (NMP)、二甘醇二甲醚、Ν,Ν-二甲\基甲醯胺(DMF)或二 呤烷，之中反應，隨後藉由胺之添加，在上述 初步產物的丙烯酸酯部分發生胺交換反應，生成胺基 丙烯酸酯（XIII)， -34 - 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）
    (XIII) ^ 401412 H C8 D8 六、申請專利範圍 X1 ο ο 其中A、X1和R1如上述式（I)定義，X2和X3表示鹵 素，以及R表示CrC4-烷基，將其於室溫至使用溶劑 之沸點間，且於前述之惰性有機溶劑或水混溶性溶劑 中，並於選自下列之輔助鹼存在下加熱：鹼金屬之 CV6烷氧化物、Cw烷基化物、苯基化物、氟化物、氫 化物或碳酸鹽，從而環化合成式（XIV)的化合物， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 其中入、11、111、乂1和乂3如上定義 通過將其與通式(XVII)化合物反應
    NH (XVII) 其中 -35 - 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） Λ8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R2如上定義， 將其轉變成通式(XVI)的酯 X 0 0
    OR (XVI) --,—.--*--->(«^-- (請先閱讀背面之注項再填寫本頁) 其中A、R、Ri、R2、γ和χΐ如上定義， 通過用驗水解酯官能基並通過中和反應混合物沉澱出 此衍生物，由式(XVI)的酯得到式(I)的3-喳諾醐羧酸衍 生物。 4·根據申請專利範圍第3項的製法，其特徵在於使用式 (XIII)的丙稀酸醋，其中 Α表示CH， X1表示Η， χ2表示氟或氣，以及 X3表示氟， 並使用式(XV)的化合物，其中 R7表示氫或乙基。 5.根據申請專利範圍第3項的方法，其特徵在於使用式 (χΙΙΙ)的丙烯酸酯，其中 Α表示CC1或CF， -36 - 私紙張又度逋用中两两家棣準（CNS > A4洗格（210X297公釐） ..訂 經濟部中央梂率局負工消费合作社印1?.
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