CN115385856A - 一锅法合成诺氟沙星中间体的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一锅法合成诺氟沙星中间体的方法，属于化学合成领域。本发明的步骤(a)采用无机碱与2‑(2,4‑二氯‑5‑氟苯甲酰基)‑3‑乙氨基丙烯酸乙酯充分混合直接反应的方法来替代传统的DMF、甲苯、二甲苯等溶剂，其反应体系更加简单，反应速率快，绿色环保且收率较高。步骤(b)采用一锅法，在步骤(a)反应结束后直接向反应体系中加入碱性水溶液进行水解。该方法大大缩减了工艺流程，省去了中间体的后处理过程，提高了整体产率，降低了成本，且不经提纯处理可直接加入得到较纯的7‑氯‑1‑乙基‑6‑氟‑4‑氧氢喹啉‑3‑羧酸(中间体2)。本发明反应工艺简便，反应条件温和，反应效果良好，适合工业化生产。

Description

一锅法合成诺氟沙星中间体的方法
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种诺氟沙星中间体的制备方法。
背景技术
诺氟沙星(Norfloxacin)1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸，是第三代喹诺酮类抗菌药，会阻碍消化道内致病细菌的DNA旋转酶(DNA Gyrase)的作用，阻碍细菌DNA复制，对革兰氏阳性细菌有着较好的抑制作用，是治疗肠炎痢疾、尿路感染等细菌引起的疾病常用药，在临床上被广泛使用。所以找到合适的方法合成诺氟沙星，在当今的社会政策环境中势在必行。结构式如下：
Figure BDA0003831773020000011
7-氯-1-乙基-6-氟-4-氧氢喹啉-3-羧酸(中间体2)是合成诺氟沙星的关键中间体，结构式如下：
Figure BDA0003831773020000012
专利文献CN104292159报道的合成路线如下：2，4-二氯-5-氟苯甲酰氯作为起始原料，在缚酸剂的作用下与N,N二甲基丙烯酸乙酯缩合后，在与乙胺胺化引入乙胺基，经环合反应得到关键中间体1-乙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-3-羧酸盐。反应式如下：
Figure BDA0003831773020000021
该工艺的环合反应采用溶剂为甲苯、二甲苯或者二甲基亚砜，我们发现反应时间随着溶剂量增大而增加，且添加溶剂后处理会产生大量废水，不利于工艺放大。
文献Remuzon P,Bouzard D,Cesare P D,et al.Fluoronaphthyridines and -quinolones as antibacterial agents.3.Synthesis and structure-activityrelationships of new 1-(1,1-dimethyl-2-fluoroethyl),1-[1-methyl-1-(fluoromethyl)-2-fluoroethyl],and 1-[1,1-(difluoromethyl)-2-fluoroethyl]substituted derivatives.[J].Journal of Medicinal Chemistry,2010,22(22):no-no.公布了三种7-氯-1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(中间体1)的制备方法，该工艺以2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-乙氨基丙烯酸乙酯为起始原料，二恶烷做溶剂NaH做缚酸剂或丙酮做溶剂K2CO3缚酸剂或THF做溶剂NBulF做缚酸剂制备-氯-1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(中间体1)。反应式如下：
Figure BDA0003831773020000022
该反应产生三废较多，且用到危化品，不易工艺放大。
发明内容
为了解决目前合成的技术问题，本发明提出了一锅法合成诺氟沙星中间体的方法，本发明工艺简便，反应条件温和，反应时间短，反应收率高。
本发明的技术方案：
一锅法合成诺氟沙星中间体的方法，步骤如下：
(a)2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-乙氨基丙烯酸乙酯在一定温度下与无机碱充分混合进行环合反应得到7-氯-1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(中间体1)。
Figure BDA0003831773020000031
(b)7-氯-1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(中间体1)在碱性环境下进行水解，水解完成后用pH调整剂酸化，最终得到关键中间体7-氯-1-乙基-6-氟-4-氧氢喹啉-3-羧酸(中间体2)。
Figure BDA0003831773020000032
优选，步骤(a)所述的无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢氧化钙、氢氧化铝、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化锌、氢氧化铜、氢氧化铁、氢氧化铅、氢氧化钴、氢氧化铬、氢氧化锆、氢氧化镍、氢氧化铵、无水碳酸钠)碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾。
优选，步骤(a)所述的无机碱颗粒目数为20～500目。
优选，步骤(a)的反应温度为100～160℃，反应时间为0.5～10h，2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-乙氨基丙烯酸乙酯与无机碱的摩尔比为1:1～10。
优选，步骤(b)所述的碱性溶剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化铬、氢氧化铵、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、甲醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾的水溶液。
优选，步骤(b)所述的无机碱水溶液的浓度为1～20％；7-氯-1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯在碱性溶剂中的质量浓度为10％～50％。
优选，步骤(b)所述的PH调整剂选自盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲酸、乙酸、苯甲酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、马来酸、酒石酸、苯甲酸、苯乙酸、邻苯二甲酸、对苯二甲酸。
优选，步骤(b)的水解反应温度为20～100℃，反应时间为1～10h。
优选，步骤(b)的酸化调整PH为1～3。
本发明的步骤(a)采用非均相的反应体系，使用颗粒度为20～300目的无机碱直接与反应物接触反应，反应体系更加简单、环保、经济，反应时间短且收率较高。
本发明的有益效果：本发明采用一锅法，在步骤(a)反应结束后直接向反应体系中加入碱性溶剂进行水解，这样既能完成水解反应又能解决步骤(a)非均相反应结束后处理困难的问题，缩短了反应时间，反应效果较好，且不经提纯处理可直接加入得到纯度为99％以上的7-氯-1-乙基-6-氟-4-氧氢喹啉-3-羧酸。
具体实施方式
以下是本发明的具体实例，对本发明进行进一步详细说明。
实例一
一锅法合成7-氯-1-乙基-6-氟-4-氧氢喹啉-3-羧酸(中间体2)
2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-乙氨基丙烯酸乙酯与碳酸钾摩尔比为1:3，碳酸钾颗粒度为300目。
取2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-乙氨基丙烯酸乙酯(6.68g，20mmol)置于100ml烧瓶中，缓慢升温至130℃后，加入碳酸钾(300目)(8.29g，60mmol)，反应2h，降温至80℃，加入60mL5％NaOH水溶液，回流，搅拌3h后用HCl酸化PH至1.0，抽滤，滤饼用14ml稀盐酸洗涤，60℃真空干燥8h，得到白色粉末状物5.344g，收率:99.09％。
实例二
一锅法合成7-氯-1-乙基-6-氟-4-氧氢喹啉-3-羧酸(中间体2)
2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-乙氨基丙烯酸乙酯与碳酸钾摩尔比为1:3，碳酸钾颗粒度为100目。
取2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-乙氨基丙烯酸乙酯(6.68g，20mmol)置于100ml烧瓶中，缓慢升温至130℃后，加入碳酸钾(100目)(8.29g，60mmol)，反应2h，降温至80℃，加入60mL5％NaOH水溶液，回流，搅拌3h后用HCl酸化PH至1.0，抽滤，滤饼用14ml稀盐酸洗涤，60℃真空干燥8h，得到白色粉末状物4.487g，收率:90.31％。
实例三
一锅法合成7-氯-1-乙基-6-氟-4-氧氢喹啉-3-羧酸(中间体2)
2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-乙氨基丙烯酸乙酯与碳酸钾摩尔比为1:1，碳酸钾颗粒度为300目。
取2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-乙氨基丙烯酸乙酯(6.68g，20mmol)置于100ml烧瓶中，缓慢升温至130℃后，加入碳酸钾(300目)(2.76g，20mmol)，反应2h，降温至80℃，加入60mL5％NaOH水溶液，回流，搅拌3h后用HCl酸化PH至1.0，抽滤，滤饼用14ml稀盐酸洗涤，60℃真空干燥8h，得到白色粉末状物3.04g，收率:56.34％。
实例四
一锅法合成7-氯-1-乙基-6-氟-4-氧氢喹啉-3-羧酸(中间体2)
2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-乙氨基丙烯酸乙酯与碳酸钾摩尔比为1:3，碳酸钾颗粒度为300目。
取2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-乙氨基丙烯酸乙酯(6.68g，20mmol)置于100ml烧瓶中，缓慢升温至100℃后，加入碳酸钾(300目)(8.29g，60mmol)，反应2h，降温至80℃，加入60mL5％NaOH水溶液，回流，搅拌3h后用HCl酸化PH至1.0，抽滤，滤饼用14ml稀盐酸洗涤，60℃真空干燥8h，得到白色粉末状物5.08g，收率:94.24％。

Claims (10)

1.一锅法合成诺氟沙星中间体的方法，其特征在于，具体步骤如下：
(a)2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-乙氨基丙烯酸乙酯在一定温度下与无机碱充分混合进行环合反应得到7-氯-1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯，记为中间体1；
Figure FDA0003831773010000011
(b)7-氯-1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯在碱性环境下进行水解，水解完成后用pH调整剂酸化，最终得到关键中间体7-氯-1-乙基-6-氟-4-氧氢喹啉-3-羧酸，记为中间体2；
Figure FDA0003831773010000012
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(a)所述的无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢氧化钙、氢氧化铝、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化锌、氢氧化铜、氢氧化铁、氢氧化铅、氢氧化钴、氢氧化铬、氢氧化锆、氢氧化镍、氢氧化铵、无水碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(a)所述的无机碱颗粒目数为20～500目。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(a)的反应温度为100～160℃；反应时间为0.5～10h。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(a)中2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-乙氨基丙烯酸乙酯与无机碱的摩尔比为1:1～10。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(b)所述的碱性环境下使用的碱性溶剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化铬、氢氧化铵、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、甲醇钠、乙醇钾或叔丁醇钾的水溶液。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(b)所述的碱性环境下使用的碱性溶剂的质量浓度选自1～20％；7-氯-1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯在碱性溶剂中的质量浓度为10％～50％。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(b)所述的pH调整剂选自盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲酸、乙酸、苯甲酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、马来酸、酒石酸、苯甲酸、苯乙酸、邻苯二甲酸或对苯二甲酸。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(b)的水解反应温度为20～100℃；步骤(b)的水解反应时间为1～10h。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(b)的酸化调整pH为1～3。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1030911A (zh) * 1987-07-24 1989-02-08 拜尔公司 制备喹诺酮羧酸的方法
CN1109877A (zh) * 1993-12-10 1995-10-11 拜尔公司 一锅法制备3-喹诺酮羧酸衍生物的方法
CN104292159A (zh) * 2014-10-10 2015-01-21 浙江同丰医药化工有限公司 一种诺氟沙星、环丙沙星及恩诺沙星的制备方法
WO2015198349A1 (en) * 2014-06-25 2015-12-30 Council Of Scientific & Industrial Research A one pot synthesis of 3-substituted quinoline carboxylates and its derivatives

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1030911A (zh) * 1987-07-24 1989-02-08 拜尔公司 制备喹诺酮羧酸的方法
CN1109877A (zh) * 1993-12-10 1995-10-11 拜尔公司 一锅法制备3-喹诺酮羧酸衍生物的方法
WO2015198349A1 (en) * 2014-06-25 2015-12-30 Council Of Scientific & Industrial Research A one pot synthesis of 3-substituted quinoline carboxylates and its derivatives
CN104292159A (zh) * 2014-10-10 2015-01-21 浙江同丰医药化工有限公司 一种诺氟沙星、环丙沙星及恩诺沙星的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
杨德红等: "《药物合成技巧与策略》", 河南科学技术出版社, pages: 147 - 149 *

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