BG61947B1 - Еднофазов метод за получаване на производни на 3-хинолонкарбонова киселина - Google Patents

Еднофазов метод за получаване на производни на 3-хинолонкарбонова киселина Download PDF

Info

Publication number
BG61947B1
BG61947B1 BG99248A BG9924894A BG61947B1 BG 61947 B1 BG61947 B1 BG 61947B1 BG 99248 A BG99248 A BG 99248A BG 9924894 A BG9924894 A BG 9924894A BG 61947 B1 BG61947 B1 BG 61947B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
formula
ester
compounds
halogen
acid
Prior art date
Application number
BG99248A
Other languages
English (en)
Other versions
BG99248A (en
Inventor
Rudolf Zerbes
Paul Naab
Gerhard Franckowiak
Herbert Diehl
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Aktiengesellschaft
Publication of BG99248A publication Critical patent/BG99248A/bg
Publication of BG61947B1 publication Critical patent/BG61947B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Materials For Photolithography (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

Настоящото изобретението се отнася до еднофазов метод за получаване на производни на 3-хинолонкарбоновата киселина, заместени в 7-ма позиция с хетероцикли. Те притежават силно антимикробиално действие. Към тях принадлежат активни вещества като Ofloxacin, Ciprofloxacin или Enrofloxacin.

Description

Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до еднофазов метод за получаване на производни на 3-хинолонкарбоновата киселина, заместени в 7-ма позиция с хетероцикли. Съединенията от този вид са известни. Те имат силно антимикробиално действие. Към тях принадлежат активни вещества като напр. Ofloxacin, Ciprofloxacin или Enrofloxacin.
Съединенията от този клас, получени съгласно изобретението;са заместени в 7-ма позиция с хетероцикли, които като хетероатом съдържат най-малко един азотен атом, но освен това могат да съдържат и кислород, сяра или други азотни атоми. Тези хетероцикли могат да бъдат също заместени. Като примери за моноциклични заместители могат да се споменат пиперазинил, N-етилпиперазинил, пиролидинил, 3-аминопиролидинил, морфолинил или тиоморфолинил.
η
Едно изпълнение на настоящото изобретение се отнася до такива производни на 3-хинолонкарбоновата киселина, които са .1 местени в 7-ма позиция с един бицикличен хетероцикъл, следователно до еднофазов метод за получаване на производни на 3хинолонкарбоновата киселина с обща формула
(I) в която
А означава СН, CF, СС1, С-ОСН3> С-СН3,
Xj означава Н, халоген, NH2, СН3,
Y означава СН2 или О,
Rj означава СуСуалкил, FCH2CH2-, циклопропил, евентуално с халоген еднократно до трикратно заместен фенил или циклопропил,
R? означава водород, 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил-метил, С2-С5-оксоалкил,СН2-СО-С6Н5, CH2CH2CO2R6, CH=CH-CO2R6 или ch2ch2-cn, където R^ означава водород или С^-Су алкил.
Такива производни на хинолонкарбоновата киселина представляват ценни фармацевтични активни вещества. Те са подходящи за получаване на антимикробиални средства.
Предшестващо състояние на техниката
Досега са известни различни методи за получаване на производни на хинолонкарбоновата киселина.
Според патент ЕР-А-0 167 763 съединенията с формула (II) (Ζ|. Ζ-», Z3 = независимо едно от друго флуор или хлор)
се циклизират при температури от 60 °C до 300 °C в присъствие на основа като алкален флуорид или карбонат в разтворител като DMF, НМРТ или NMP. В следващ етап естерът (III) се хидролизира до киселината (IV). Тя накрая се превръща с евентуално циклични амини (V), предимно в разтворители до заместените производни (VI).
задоволителен. Освен това при алкалното осапунване на естера (III) могат да се получат и странични продукти, в които Z2 е заместен с хидрокси или алкокси, както и олигомери и полимери, особено когато Z2 представлява флуор. При провеждане на осапунването в кисели условия се освобождава флуороводород, което води до корозия на инсталацията и до онечистване на веществото с комплексни метални флуориди. Това се отнася особено за случая, когато след циклизацията на (II) go (III), при която се получава HF и се свързва е основа, тази реакционна смес, без предварително изолиране на естера (III), се подложи на кисела хидролиза, при което автоматично се освобождава флуороводородът, свързан преди това с основата.
Според патент ЕР-А-0 275 971 съединенията с формула (XI) могат да се получат, като в реакцията се въведе аминат (V) непосредствено преди затварянето на пръстена:
След това се синтезира междинното съединение циклопропиламиноакрилат (IX), съответстващо на предходното съединение (II):
о
С1
CHjCON н
(VW)
1)DMF- диметилформамид
1) циклспропилаМ1н
ΖΔ
Циклизацията на (IX) в присъствие на силна основа, като напр. NaH, води до получаването на естера (X):
(IX) (X)
Чрез хидролиза на (X) се получава крайното съединение (XI):
Общият добив от (VII) go (XI) обаче е само 15%, така че подобен метод е много неикономичен.
От патент ЕР-А-0 350 733 е известен също така един многоетапен метод, според който антибактериално действащи хинолонкарбонови киселини се получават чрез взаимодействие на карбонови киселини (XII, R3 = Н) с частично бициклични амини. Добивът от 60%, като се изхожда от амино акрилатния етап, обаче не е задоволителен. Освен това и тук съществува проблемът от нежелано заместване на халогена в 7-ма позиция с хидрокси или алкокси, особено при алкалната хидролиза на естера -XII, R3 = алкил).
or5 (ΧΠ) ο
ί!
A, Χρ Rj вж. (I)
Χ3 = халоген, предимно флуор
Тези недостатъци - многоетапен синтез, нисък добив, образуване на корозионни разпадни вещества, онечистване на крайните съединения , затрудняват индустриалното производство на тези активни вещества.
За да се избегне многоетапният метод на синтез, може да се разгледа развитието на т.н. еднофазови методи. Тук синтезът се провежда без изолиране на междинните вещества, в един и същ реакционен съд, чрез последващо добавяне на реактантите. Подобен метод за синтез на междинни съединения от тип (IV) на производни на хинолонкарбоновата киселина (VI) е известен от патент ЕР-А-0 300 311.
Там описаният метод завършва обаче на етап хинолонкарбонова киселина (аналогична на IV), която след това трябва да взаимодейства с амина, който се вкарва в 7-ма позиция. Следователно по-горе изброените недостатъци не могат да се избегнат.
Техническа същност на изобретението
Беше открит един целесъобразен еднофазов метод за получаване на производни на хинолонкарбоновата киселина, заместени с хетероцикли в 7-ма позиция, при който не само напълно отпадат по-горе описаните недостатъци относно образуване на нежелани 7-ха1дрокс1умеждинни съединения и корозия на инсталацията от освободения флуороводород, но и желаните активни вещества (1) са е висока степен на чистота и се получават на база на етап (XIII· или (XXVI) с добив, в повечето случаи над 90%.
Съгласно изобретението киселинен халогенид с формула (XXVI) х, о f Λ А
(XXVI) в която ι хал, Х2 и Х3 означава флуор или хлор и
А и Х| имат значенията, дадени във формула (I), взаимодейства или с естер на диметиламиноакриловата киселина с формула (CH3)2N-CH=CH-COOR в разтворител, след което чрез прибавяне на амин Rj-NH2 и аминно заместване в акрилестерната част на първичното съединение се получава аминоакриловият естер (XIII), или киселинният халогенид (XXVI) реагира веднага с един аминоакрилов естер с формула RjNH-CH=CH-COOR, като в този случай отпада по-горе описаното аминно заместване и се получава веднага съединение (XIII).
Този аминоакрилов остатък с формула (XIII), в която А, Х1? Rj имат значенията, дадени за формула (I), Х2 и Х3 означават халоген, a R представлява обикновен, подходящ за образуване на естер органичен остатък, предимно метил, етил или пропил, се загрява с една помощна основа в същия разтворител и се циклизира до естер (XIV).
След това към тази смес се прибавя хетероцикъл, напр.
аминът (XVII),и след приключване образуването на заместеното в
7-ма позиция съединение (XVI) естерната група в 3-та позиция се осапунва чрез прибавяне на една силна основа. След това реакционната смес се неутрализира чрез прибавяне на киселина и утаеното съединение (I) се изолира. Следващата схема онагледява примерно реакционната последователност на еднофазовия метод.
1) (CH3)2N x3 Z
OR
Ϊ о
или (XXVI)
ВъВ формула (I), както и (XIII), (XIV), (XVI) и (XVII) обозначенията имат следните значения:
А - СН, CF, СС1, С-ОС113, С-СН3,
R - обикновен органичен остатък, подходящ за образуване на естер, предимно етил, метил или пропил,
Rj - Cj-Суалкил, FCH2CH2-, циклопропил, евентуално моно- до трикратно заместен с халоген фенил или циклопропил,
R2 - водород, 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил-метил, C2-Csоксоалкил, СН2-СО-С6Н5, CH2CH2CO2R6, R’O2C-CH=C-CO2R6, CH=CH-CO2R6 или CH2CH2-CN, където
R^ означава водород или С^-С^-алкил,
Y - СН2 или О,
Xj - Н, халоген, NH2, СН3 и Х2иХ3 са халоген.
За предпочитане синтезът на съединение (I). съгласно изобретението се провежда с етапи (XIII) и (XVII), в които А означава СН, CF, СС1, С-ОСН3, С-СН3,
R означава С^С^алкил, С6С5, Si(CH3)3,
Rj означава С2Н5, евентуално моно- до трикратно заместен с флуор циклопропил или 2,4-дифлуорофенил,
R2 означава Н, СН2-О-СН3, СН2-О-СбН5, СН2СН2-СО-СН3, ch2ch2co2r6, r6o2c-ch=c-co2r6, -ch=co2r6, ch2ch2cn, където R6 означава СрС^-алкил
Y означава СН-7 или О,
Xj означава Н или халоген, и
Х2 и Х3 означават хлор или флуор.
Особено предпочитани съединения с горната формула са тези, в които
А означава СС1 или CF,
R означава СН3 или С9Н5,
R| означава циклопропил,
R. означава водород,
Y означава СН2,
Х| означава водород,
Х2 означава флуор или хлор и
Х3 означава флуор.
Съгласно изобретението се получават също така и производни на 3-хинолонкарбоновата киселина с обща формула (lb)
Xi
СООН
(lb) в която означават
А - СН, CF, са, С-ОСН3, с-сн3,
Xj - Н, халоген, NH2, СН3,
R1 - С-рСуалкил, FCH2CH2-, циклопропил, евентуално моно- до трикратно заместен с халоген фенил или циклопропил,
R7 ~ водород, евентуално заместен алкил или фенил, или една общоприета, подходяща за защита на азотния атом група, предимно обаче етилова, като без да се изолират междинните етапи, киселинният халогенид с формула (XXVI)
Хал
X.
кояпю хал, Х.-> и Х\ означават флуор или хлор, а А и Xj имат по-горното значение, взаимодейства в разтворител с естер на диметиламино акриловата киселина с формула (CH3)2N-CH=CH-COOR след което чрез прибавяне на амин RyNH? и аминно заместване в акрилестерната част на първичното съединение се получава аминоакрилов естер (XIII),
в която A, Xj и Rj имат значенията, дадени за формула (lb), Х2 и Х3 означават халоген, a R представлява обикновен, подходящ за образуване на естер органичен остатък, предимно метил, етил, пропил, който се загрява с една помощна основа в разтворител и се циклизира до съединения с обща формула (XIV),
X3 Z А
(XIV) в която A, R, Ry Х^ и Х3 имат предишните значения.
koumo съединения взаимодействат със съединения е обща формула •XV.
н
I
I (XV) в която
Ry има предишното значение, и се превръщат в естери с обща формула (XXVII)
(XXVII) в която A, R, Rj, R7 и Х| имат предишните значения, от които чрез алкално осапунване на естерната група се получават производните на 3-хинолонкарбоновата киселина с формула (lb), които се утаяват чрез неутрализация на реакционната смес.
Към особено предпочитаните съединения (I), които се получават по метода, съгласно изобретението, принадлежат и оптично активните производни, които се получават чрез взаимодействие на (XIII) е енантиомерно чисти амини (XVII a-d), които са описани в патенти DE-A-4 '208 789 и DE-A-4 208 792.
hl Η Η Η
N.. .Ν ; Ν· ! I
.--Ν
•—' N ί' Τ \ Γ * ν ---
NH 1 ί νη 1 ι ΝΗ
1 - , / 1 / V ί·
Y' Υ 1 γ ; Υ i
(a) (b) Ο (d)
(VII a-d)
Особено предпочитани единични съединения, получени съгласно изобретението^са напр.
(XXX)
8-хлор-1-циклопропил-7([8,8]-2,8-диазабицикло[4.3.0]нон-8-ил)-6флуор-1,4-дихидро-4-оксо-3-хинолинкарбонова киселина (XXX) и
1-циклопропил-7([§,8]-2,8-диазабицикло[4.3.0]нон-8-ил)-6,8-дифлуор1,4-дихидро-4-оксо-3-хинолинкарбонова киселина (XVIII).
За провеждане на еднофазовия метод, съгласно изобретението са подходящи всички достъпни инертни органични разтворители. Като примери могат да се назоват димсшилетилснуреа (DMEl. .. диметилпропиленуреа (DMPU), Nметилк апролактам, трет-бутанол, тетраметилуреа, сулфолан υ диметоксиетан. Предимно <_е използваш разтворители, които се смесват с вода? като N-метилпиролидон (ΝΜΡ), диглим, Ν,Νдиметилформамид (DMF) или диоксан, особено се предпочита ΝΜΡ.
Циклизирането се провежда при възможно най-ниската температура. Обикновено температурите от 60 °C до 100 °C са достатъчни. Това може да се установи с помощта на ориентиращи предварителни опити при избран етап (XIII) в избрана среда разтворите.Спомощна основа толкова лесно, колкото и оптималното количество разтворител.
Като помощни основи при циклизирането в органичния синтез могат да се използват обичайните съединения за свързване на киселина. За този етап могат да се споменат напр. калиев трет-бутанолат, бутиллитий, фениллитий, натриев етилат, натриев хидрид, натриев или калиев карбонат и калиев или натриев флуорид. Може да е целесъобразно използването на излишък от 10 mol-% основа, евентуално и повече.
Предимно се използват натриев или калиев карбонат.
След приключване на циклизацията, при същата, евентуално при повишена температура се добавя допълнително напр. амин (XV) или (XVII). Оптималната температура на реакцията зависи от съединенията, участващи в нея;и може лесно да се определи с един предварителен опит. Обикновено температури от 60 °C до 100 °C са достатъчни.
След като заместването β 7-ма позиция в (XIV) завърши, реакционната смес се разрежда с вода и се охлажда. Обикновено водата е с обема на реакционната смес. След това за осапунването на естерната група се добавя алкална основа, предимно натриева и
основа, в еквимо/шрно количество и ли в излишък до около 10 mol-%.
Осапунването се провежда предимно при около 60 °C.
След това реакционната сме<. се разрежда още. при което обикновено се добавя вода с обем^два пъти по-голям от този на реакционната смес. pH се резолира на около 7.8 с помощта на минерални киселини, предимно солна киселина или оцетна киселина^ и евентуално се охлажда до 0-5 С Утаеното желано съединение напр. (I) или (lb) накрая се изолира чрез филтруване на нутчфилтър.
Съединението (I) или (lb) се получава обикновено с чистота >95% с добив >85%, в повечето случаи обаче - >90% на база на изходното съединение (ХШ).
Примери за изпълнение на изобретението
Следните примери онагледяват изобретението
1) Синтез на 8-хлор-1-циклопропил-([8,$]-2,8-диазабицикло[4.3.0]нон-8-ил)-6-флуор-1,4-дихидро-4-оксо-3-хинолинкарбонова киселина (XXX):
о о
(XIX)
КрЗз
о О
(XXIXa)
((ХХП)
1) OH’/aq.
2) H+/aq.
((XXX)
а) през метилов естер (R = CH3) g K?CO3 и 17,7 g (0.053 mol) XIX (метилов естер) се загряват 50 минути при 60 °C в 30 ml NMP. Добавят се 7,5 g (0,059 mol) S,S-nupoAonunepuguH (XXIXa) и се бърка 90 минути при 90 °C. Полученият естер (XXII) се осапунва с 33 g 8,5% натриева основа в продължение на 50 минути при 60 °C. След разреждане със 120 ml вода pH се регулира на 7.8 с 6N солна киселина. След охлаждане до 5 °C утаеното съединение (XXX) се отделя върху нутч, измива се с 3 х 100 ml вода и се суши при 80 °C под вакуум през нощта. Добив: 19 g - 86,1% от теор. стойност (при 97,5 тегл.%)
б) през етилов естер (R = С2Н5)
20,4 g К?СО3 и 36,8 g (0.106 mol) XIX се загряват 2,5 часа при 80 °C в 60 ml диглим. Добавят се 15 g (0,118 mol) S,Sпиролопиперидин (XXIXa) и се бърка 4 часа при 90 до 100 °C. Полученият естер (XXII) се осапунва с 60 ml вода и 22 g 45%-на натриева основа в продължение на 2,5 часа при 80 °C. След разреждане с 240 ml вода, pH се регулира на 7.8 с 6N солна киселина. След охлаждане до 5 °C утаеното съединение (XXX) се филтрува с вакуум, измива се с вода и се суши при 70 °C под вакуум.
Добив: 43 g - 96,5% от теор. стойност (при 96,5 тегл.%)
2) Синтез на 1-циклопропил-7([8,8]-2,8-диазабицикло[4.3.0]нон-8ил)-6,8-дифлуор-1,4-дихидро-4-оксо-3-хинолинкарбонова киселина (XVIII).
Ο Ο
il 1!
Т --Τ .4
U.S
1 ί
Ρ z ’Τ' Ρ
F λ
(ХХШ)
- Ο ίΙ θ 1
1., X
V τ | ί -
ν L р/ Δ - 1
Τ
F 1 Δ
(XXIV)
1) OH'/aq.
2) H+/aq.
20,4 g K9CO3 u 35,2 g (0.106 mol) (XXIII) се загряват 1 час npu 60 °C в 60 ml NMP. След 40 минути чрез високоефективна течна хроматография (HPLC) се получават 97,6% (XXIV)). Добавят се
15,5 g (0,12 mol) S,S-nupoAonunepuguH (XXIXa). След 2 часа при 80 °C остават още 0.2% (XXIV) (HPLC). След добавяне на 60 ml вода и 12 g NaOH. полученият естер (XXV) се осапунва до (XVIII) в продължение на 4 часа при 60 °C След разреждане с 240 ml вода. pH се регулира на 7.8 с 6N солна киселина. Съединението се филтрува с вакуум, измива се с вода и се суши при 70 С под вакуум.
Добив: 38,1 g - 91,4% от теор. стойност (при 98,9 тегл.%)
3) Синтез на 1-циклопропил-6-флуор-7-(1-пиперазинил)- и -7-(4етил- 1-пиперазинил ·-1,4-дихидро-4-оксо-3-хинолинк арбонова
киселина XXXIVa. b)
Fx . . coa ,00,(¾
if
+ Ii
Fz F (CH-JtN'·'
F\ 0 X 1 .-00,¾
толузл f/ F
(XXXI) (XXVIa) >-nh2
K2CO3
(XVbR7 = C2H5)
(XXVllaR7 = H) (XXVlIb R7 = C2H5)
NaOH/H2O
NMP
(XXXTVaR7 = H) (XXXTVb R? = C2H5)
35,8 g (0,25 mol) етилов естер на диметиламиноакрилова киселина и 27,3 g (0,27 mol) триетиламин се поставят в 50 ml толуол и при 50 4' за 30 минути се добавят на капки 48,6 g (0,25 тоГ) 2,4,5-трифлуоробензоилхлорид (XXVIa). След това се бърка 1 час при 50 до 55 °C и след това при 30 до 36 °C се добавят на капки
17,3 g (0,28 mol) ледена оцетна киселина и 15,5 g (0,27 mol) циклопропиламин. След 1 час солите се екстрахират със 100 ml вода. Органичната фаза се изпарява при 40 °C под вакуум от водна помпа. Получават се 80,3 g (XXXII) като маслен остатък.
При добавяне на 250 ml N-метилпиролидон маслото (XXXII) се разтваря и се загрява до 80-90 °C с 48,4 g (0,35 mol) калиев карбонат. След 1 час се добавят 86 g (1 mol) пиперазин (XVa), съотв. 114 g (1 mol) N-етилпиперазин (XVb). Бърка се 1 час при 8090 °C и след това се разрежда със 150 ml вода.
След добавяне на 20 g (0,5 mol) NaOH, температурата се задържа 1 час при 70 °C и след това се разрежда с още 500 ml вода. Малки онечиствания на разтвора се филтруват и pH се регулира на 7,5 с полуконцентрирана солна киселина.
След охлаждане до 0-5 °C и след 2 часа бетаинът (XXXIV) се филтрува, измива се с 2 х 200 ml вода и веществото се суши през нощта под вакуум.
Добиви: XXXIVa 71,4 g (98,0 тегл.%, HPLC) - 84,5% от теор. стойност
XXXIVb 78,2 g (98,5 тегл.%, HPLC) - 87,0% от теор. стойност.
4) Синтез на 1-циклопропил-6-флуор-7-(1-пиперазинил)- и -7-(4етил-1-пиперазинил)-1,4-дихидро-4-оксо-3-хинолинкарбонова киселина (XXXIVa, XXXIVb)
- (j Η 21
! ..ν'··. Х’О;С2Н5 ЮСО-з
1| 1 1' ---->
I. i ’ii '' -.ί DMEU
i - Cl ΉΗ
,ί (XXXV)
F (3 J.. I ' 1 H
J 1 ! j
F ''Ν’ i Λ
(XXXIII)
(XVa/b)
(XXVIIa R7 = Η) (XXVIIb R7 = C2H5)
(XXXIVa R7 = H) (XXXIVb R7 = C2H5)
82,4 g (XXXV) се разтварят в 250 ml DMEU u се загряват c
48,4 g (0,35 mol) калиев карбонат go 100-120 °C.
След 2 часа се добавят 86 g (1 mol) пиперазин (XVa), съотв.
114 g (1 mol) N-етилпиперазин (XVb). Бърка се 1 час при 80-90 °C и се разрежда със 150 ml вода.
След добавяне на 20 g (0,5 mol) NaOH температурата се задържа 1 час при 70 ' С и след това се разрежда с още 500 ml вода. Малки онечиствания на разтвора се филтруват и pH се регулира на
7,5 с полуконцентрирана солна киселина.
След охлаждане до 0-5 °C и след 2 часа, бетаинът (XXXIV) се филтрува, измива се с 2 х 200 ml вода и веществото се суши през нощта под вакуум.
Добиви: XXXIVa 73,0 g (98,5 тегл.%, HPLC) - 86,8% от теор. стойност
XXXIVb 77,2 g (99,0 тегл.%, HPLC) = 85,1% от теор. стойност.
5) 7-(3-амино-1-пиролидинил)-8-хлор-1-циклопропил-6-флуор-1,4дихидро-4-оксо-З-хинолинкарбонова киселина (XI)
ЬСсСХ —:—-►
DMEU о о
(XX>R=C2Hs)
CH3CON н
(X) о
CO-jCjHj (V)
F.
ZCOOH
1. Ν λ 01-1
2. на (XI)
20,6 g (XIX, R = С2Н5) се разтварят в 65 ml DMEU и се загряват 2 часа с 12,2 g калиев карбонат до 100-120 °C.
Добавят се 8,5 g 3-ацетамидопиролидин (V’). Бърка се 1 час при 80-90 °C и след това реакционната смес се разрежда с 40 ml вода. Добавят се 10 g NaOH. След 4 часа при 90-100 °C се разрежда с още 125 ml вода, филтрува се и се неутрализира с полуконцентрирана солна киселина.
Твърдото вещество се филтрува, измива се с вода и изопропанол и се суши през нощта под вакуум.
Добив: 17,3 g (XI) (98,7 тегл.%, HPLC) - 83% от теор. стойност
Пример
Синтез на 1-циклопропил-6-флуор-7-(1-пиперазинил)-1,4дихидро-4-оксо-З-хинолинкарбонова киселина (XXXIVa)
/СО2СД5 ί(XXVIa): X = F (XXVIb): X = Cl
4,
тслу?л
St(CH3)2 (XXXI) ο
СОС,Η 4 K CO
Χ’Η ;
(XXXIIa):X = F (XXXIIb): X = CI
(XXXIII) (XVa) (XXVIla)
NaOH/H2O
NMP
(XXXTVa)
70У .42 .
35,8 g (0,25 mol) етилов естер на диметиламиноакрилова киселина и 27,3 g (0,27 mol) триетиламин се поставят в 50 ml толуол и при 50 °C за 30 минути се добавя на капки смес от 24,3 g (0,125 mol) 2,4,5-трифлуоробензоилхлорид (XXVIа) и 26,3 g (0,125 mol) 2-хлор-4,5-дифлуорбензоилхлорид (XXVIb). След това се бърка 1 час при 50 до 55 °C и след това при 30 до 36 °C се добавят на капки 17,3 g (0,28 mol) ледена оцетна киселина и 15,5 g (0,27 mol) циклопропиламин. След 1 час солите се екстрахират със 100 ml Ь вода. Органичната фаза се изпарява при 40 °C под вакуум с водна помпа. Получават се 81,5 g (ХХХПа/b) като маслен остатък.
При добавяне на 250 ml N-метилпиролидон маслото (ХХХПа/Ь) се разтваря и се загрява до 90-120 °C с 48,4 g (0,35 mol) калиев карбонат. След 2 часа се добавят 86 g (1 mol) пиперазин (XVa). Бърка се 1 час при 80-90 °C и след това се разрежда със 150 ml вода.
След добавяне на 20 g (0,5 mol) NaOH температурата се задържа 1 час при 70 °C и след това се разрежда с още 500 ml вода. Малки онечиствания на разтвора се филтруват и pH се регулира на
7,5 с полуконцентрирана солна киселина.
След охлаждане до 0-5 °C и след 2 часа, бетаинът (XXXIV) се филтрува, измива се с 2 х 200 ml вода и веществото се суши през нощта под вакуум.
Добив: XXXIVa 73,4 g (98,0 тегл.%, HPLC) - 86,5% от теор.
стойност.

Claims (9)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Е7днофач'в метод за получаване на производни на 3хинолонк арбоновата киселина с обща формула (1а)
    X; О
    F X /I СООН (la) в която
    R’ и R образуват заедно с азота^с който са свързани, един моноили бицикличен хетероцикъл, който евентуално може да съдържа във всички части на пръстена други азотни, кислородни или серни хетеро атоми и които евентуално може да е заместен и в която А
    Xi R1 халоген еднократно циклопропил, характеризиращ се с това, че без изолиране на съединения киселинни халогениди с формула (XXVI) означава СН, CF, СС1, С-О-СН3, С-СН3, означава Н, халоген, NH2, СН3, означава СуСуалкил, FCH2CH2-, циклопропил, до трикратно заместен евентуално с фенил или междинните
    Хал (XXVI) в която
    - 2в хал. Х2 и Ху означават флуор или хлор и А и Х| имат по-горе дадените значения, взаимодействат или с естер на диметиламиноакриловата киселина с формула (CH3)7N-CH==CHCOOR в разтворител, след което чрез прибавяне на амин Rj-NH7 и аминно заместване в акрилестерната част на първичното съединение се получава амино акриловият естер (XIII), или киселинният халогенид реагира веднага с един аминоакрилов естер с формула R-jNH-CH=CH-COOR, като в този случай отпада погоре описаното аминно заместване и се получава веднага съединение (ΧΠΙ) (XIII) където A, Хр Rj имат значенията, дадени за формула (1а), Х2 и Х3 означават халоген, a R представлява обикновен, подходящ за образуване на естер органичен остатък, предимно метил, етил или пропил, се загрява с една помощна основа в разтворител, при което се циклизират до съединения с обща формула (XIV) (XIV) в която A, R, Rj u X; имат предишните значения, които без междинно изолиране, чрез Взаимодействие хетероциклични съединения ,- R’' ' -R-”(V) където
    Rj и R2 имат горните значения, се превръщат в естери с обща формула (XXVIII) в която A, R, Rp R’, R и Х| имат предишните значения, от които чрез алкално осапунване на естерната група се получават производните на 3-хинолонкарбоновата киселина с формула (1а), които се утаяват чрез неутрализация на реакционната смес.
  2. 2. Еднофазов метод съгласно претенция 1 за получаване на производни на 3-хинолонкарбоновата киселина с обща формула (lb), (lb) в която
    28 А означава CH, CF, CC1, C-OCH3, C-CH3,
    X| означава H. халоген, NH.. CH3,
    Rj означава CpC-3-алкил, FCH2CH2~, циклопропил, евентуално моно- go трикратно заместен с халоген фенил или циклопропил,
    Ry означава водород, евентуално заместен алкил или фенил, или една общоприета, подходяща за защита на азотния атом група, предимно обаче етилова, характеризиращ се с това, че без да се изолират междинните съединения, киселинният халогенид с формула (XXVI) (XXVI) в която хал, Х2 и Х3 означават флуор или хлор, а А и Х| имат значението съгласно претенция 1, ^взаимодейства в разтворител с естер на диметиламиноакриловата киселина с формула (CH3)2N-CH=CH-COOR след което чрез прибавяне на амин Rj-NH2 и аминно заместване в акрилестерната част на първичното съединение се получава аминоакриловият естер (XIII), (XIII)
    - 29 където A, Xj u Rj имат значенията, дадени за формула < Ib;, Х-> и X- означават халоген, a R представлява обикновен, подходящ за образуване на естер? органичен остатък, предимно метил, етил, пропил, който се загрява с една помощна основа в разтворител и се циклизира до съединения с обща формула (XIV), (XIV) в която A, R, Rp Xj и Х3 имат предишните значения, които съединения взаимодействат със съединения с обща формула (XV) r7 (XV) в която
    R? има предишното значение, и се превръщат в естери с обща формула (XXVII) (XXVII) в която A. R, Rj, R-u Х| имат предишните значения, от които чрез алк алт? осапунване на естерната група се получават производни на 3-хинолонкарбоновата киселина с формула (lb), които се утаяват чрез неутрализация на реакционната смес.
  3. 3. Еднофазов метод за получаване на производни на 3хинолонкарбоновата киселина с обща формула (I) в която
    А означава СН, CF, СС1, С-ОСН3, С-СН3,
    Х^ означава Н, халоген, NH2, СН3,
    Y означава СН2 или О,
    Rj означава С^-Суалкил, FCH2CH2-, циклопропил, евентуално с халоген еднократно до трикратно заместен фенил или циклопропил,
    R2 означава водород, 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил-метил, С2-С5-оксоалкил, СН2-СО-С6Н5, CH2CH2CO2R6, R6O2C-CH=СCO2R6, -CH=CH-CO2R6uau ch2ch2-cn, където
    R6 означава водород или Cj-Суалкил.
    характеризиращ се с това, че без да се изолират междинните съединения, киселинният халогенид с формула ο
    и .11
    Хал х? (XXVI) в която хал, Х-. и Х3 означават флуор или хлор, а А и Х| имат значението, дадено за формула (I), взаимодейства в разтворител с естер на диметиламиноакриловата киселина с формула (CH3)2N-CH=CHCOOR, след което чрез прибавяне на амин Rj-NL·^ и аминно заместване в акрилестерната част на първичното съединение, се получава аминоакриловият естер (XIII), (XIII) където А, Х4 и Rj имат значенията, дадени за формула (I), Х2 и Х3 означават халоген, a R представлява обикновен, подходящ за образуване на естер,органичен остатък, предимно метил, етил или фенил, който се загрява с една помощна основа в разтворител и се циклизират до съединения с обща формула (XIV),
    I
    R« (XIV)
    - 32 в която A, R, Rp Х| и Х3 имат предишните значения, които съединения взаимодействат със съединения с обща формула (XVII) r2 ,Ν. r
    Кн /
    -у/ (XVII) в която
    R2 означава водород, 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил-метил, С2-С5-оксоалкил, СН2-СО-С6Н5, CH2CH2CO2R6, R6O2C-CH=CCO2R6,-CH=CH-CO2R6 или ch2ch2-cn,
    Υ означава СН2 или О, и се превръщат в естери с обща формула (XVI) в която A, R, Rp R2, Y и Х^ имат предишните значения, от които чрез алкално осапунване на естерната група се получават производни на 3-хинолонкарбоновата киселина с формула (I), които се утаяват чрез неутрализация на реакционната смес.
  4. 4. Метод съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че се използват акрилестери с формула (XIII), в която
    А означава СН, CF, СС1, С-ОСНу С-СН3?
    - 33 R означава обикновен органичен остатък, подходящ за образуване на естер,
    Rj означава С-рСД-алкил, FCH2CH9-, циклопропил, евентуално моно- до трикратно заместен с халоген фенил или циклопропил,
    Xj означава Н, халоген, ΝΗ·2, СН3 и
    Х2 и Х3 означават халоген, а като съединения с формула (XVII) се използват такива, в които означава водород където
    R6 означава С^-С^-алкил,
    Y означава СН2 или О.
  5. 5. Метод съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че като киселинни халогениди с формула (XXVI) се използват такива, в които
    А означава СН,
    Х| означава водород,
    Х2 означава флуор или хлор и
    Х3 означава флуор, и като съединения с формула (XV) - такива, в които
    R7 означава водород или етил.
  6. 6. Метод съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че се използват акрилестери с формула (ХШ), в които
    А означава СС1 или CF,
    R означава СН3 или С2Н5,
    Rj означава циклопропил,
    X 2 о зн ач а в а вод ор о д,
    Х2 означава флуор или хлор и
    Х3 означава флуор, и като съединения (XVH)-makuBa, в които i
    R2 означава водород и - j
    - 34 Y означава СН->.
  7. 7. Метод съгласно претенции 1, 3, 4 и 6, характеризиращ се с това, че съединенията с формула (XVII) представляват енантиомерни вещества.
    <
  8. 8. Метод съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че съединението с формула (XVII) представлява енантиомерно съединение от групата съединения с формула (XXIXa) go (XXIXd) (XXIX a-d)
  9. 9. Метод съгласно претенции 1 до 8, характеризиращ се с това, че за циклизирането на съединение с формула (XIII) се използва калиев карбонат като помощна основа.
    Издание на Патентното ведомство на Република България
BG99248A 1993-12-10 1994-12-08 Еднофазов метод за получаване на производни на 3-хинолонкарбонова киселина BG61947B1 (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4342186A DE4342186A1 (de) 1993-12-10 1993-12-10 Eintopfverfahren zur Herstellung von 3-Chinoloncarbonsäurederivaten

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG99248A BG99248A (en) 1995-09-29
BG61947B1 true BG61947B1 (bg) 1998-10-30

Family

ID=6504693

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG99248A BG61947B1 (bg) 1993-12-10 1994-12-08 Еднофазов метод за получаване на производни на 3-хинолонкарбонова киселина

Country Status (35)

Country Link
US (1) US5639886A (bg)
EP (1) EP0657448B1 (bg)
JP (1) JP3963490B2 (bg)
KR (1) KR950018008A (bg)
CN (1) CN1109877A (bg)
AT (1) ATE163645T1 (bg)
AU (1) AU693818B2 (bg)
BG (1) BG61947B1 (bg)
CA (1) CA2137523C (bg)
CO (1) CO4180607A1 (bg)
CZ (1) CZ288078B6 (bg)
DE (2) DE4342186A1 (bg)
DK (1) DK0657448T3 (bg)
EE (1) EE03215B1 (bg)
ES (1) ES2113040T3 (bg)
FI (1) FI945776A (bg)
GR (1) GR3026383T3 (bg)
HR (1) HRP940950B1 (bg)
HU (1) HU220597B1 (bg)
IL (1) IL111921A (bg)
LV (1) LV11470B (bg)
MY (1) MY113302A (bg)
NO (1) NO307180B1 (bg)
NZ (1) NZ270086A (bg)
PE (1) PE33795A1 (bg)
PL (1) PL180022B1 (bg)
RO (1) RO113345B1 (bg)
RU (1) RU2138483C1 (bg)
SI (1) SI0657448T1 (bg)
SK (1) SK279950B6 (bg)
SV (1) SV1994000071A (bg)
TW (1) TW401412B (bg)
UA (1) UA41323C2 (bg)
YU (1) YU48865B (bg)
ZA (1) ZA949830B (bg)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19826050A1 (de) * 1998-06-12 1999-12-16 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäuren und deren Ester
WO2001062734A1 (fr) * 2000-02-25 2001-08-30 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Procede de production d'acides quinolonecarboxyliques et de leurs intermediaires
US6608078B2 (en) 2000-05-08 2003-08-19 Wockhardt Limited Antibacterial chiral 8-(substituted piperidino)-benzo [i,j] quinolizines, processes, compositions and methods of treatment
DE10026903A1 (de) * 2000-06-03 2002-01-10 Cpc Cellular Process Chemistry Verfahren zur Herstellung von Chinolon-3-carbonsäuren
US7098219B2 (en) 2000-08-01 2006-08-29 Wockhart Limited Inhibitors of cellular efflux pumps of microbes
US6878713B2 (en) 2001-04-25 2005-04-12 Wockhardt Limited Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments
US6964966B2 (en) 2001-04-25 2005-11-15 Wockhardt Limited Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments
WO2003099815A1 (en) * 2002-05-28 2003-12-04 Wockhardt Limited Crystalline fluoroquinolone arginine salt form
KR100519158B1 (ko) * 2002-12-21 2005-10-06 주식회사유한양행 퀴놀론 카르복실레이트 유도체의 제조방법
WO2005023805A1 (en) 2003-09-04 2005-03-17 Wockhardt Limited Benzoquinolizine-2-carboxylic acid arginine salt tetrahydrate
WO2005026145A2 (en) * 2003-09-12 2005-03-24 Warner-Lambert Company Llc Quinolone antibacterial agents
CN100412075C (zh) * 2004-06-22 2008-08-20 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 左旋氧氟沙星和氧氟沙星的制备方法
EP2474547A3 (en) 2006-11-13 2012-07-25 Cipla Limited Process for the Synthesis of Moxifloxacin Hydrochloride
EP1992626A1 (en) * 2007-05-10 2008-11-19 Sandoz AG Process for the preparation of moxifloxacin hydrochloride
FR2916446B1 (fr) * 2007-05-24 2009-08-21 Biocodex Sa Nouveau procede de synthese de fluoroquinolones
EP2083010A1 (en) 2008-01-08 2009-07-29 Chemo Ibérica, S.A. Polymorphic Forms of Moxifloxacin hydrochloride and processes for preparation thereof
CN101781299B (zh) * 2010-01-13 2012-06-27 杭州师范大学 一种喹诺酮类药物关键中间体的一锅法合成方法
IT1398952B1 (it) * 2010-03-19 2013-03-28 F S I Fabbrica Italiana Sint Processo di preparazione della moxifloxacina e suoi sali
CN102675306A (zh) * 2011-03-17 2012-09-19 苏州中科天马肽工程中心有限公司 一种莫西沙星或其盐的制备方法
CN102267994B (zh) * 2011-06-17 2013-01-30 江苏正大丰海制药有限公司 一种盐酸莫西沙星已知杂质的制备方法
WO2013157018A1 (en) 2012-04-18 2013-10-24 Indian Institute Of Technology Madras A process for the preparation of the core structure in quinolone and napthyridone class of antibiotics
EP2928892B1 (en) 2012-12-04 2018-03-21 Mankind Pharma Ltd. An improved process for the preparation of moxifloxacin hydrochloride
UA106556C2 (uk) * 2013-05-13 2014-09-10 Наталья Николаевна Деркач СПОСІБ ОДЕРЖАННЯ (1-ЦИКЛОПРОПІЛ-6-ФТОР-1,4-ДИГІДРО-8-МЕТОКСІ-7-[(4aS,7aS)-ОКТАГІДРО-6Н-ПІРОЛО[3,4-b]-4-ОКСО-3-ХІНОЛІНКАРБОНОВОЇ КИСЛОТИ
WO2018231747A2 (en) * 2017-06-12 2018-12-20 Virginia Commonwealth University Streamlined syntheses of fluoroquinolones
CN115385856A (zh) * 2022-09-05 2022-11-25 常州大学 一锅法合成诺氟沙星中间体的方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5468861A (en) * 1984-06-04 1995-11-21 Bayer Aktiengesellschaft 8-chloro-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid and alkyl esters thereof
DE3420743A1 (de) 1984-06-04 1985-12-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-dihalogen-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
JPS62215572A (ja) * 1986-03-17 1987-09-22 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
JPS63179856A (ja) 1987-01-21 1988-07-23 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体の製造方法並びにその中間体
DE3724466A1 (de) 1987-07-24 1989-02-02 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von chinoloncarbonsaeuren
US4780468A (en) * 1987-08-07 1988-10-25 Warner-Lambert Company 8-trifluoromethyl quinolones as antibacterial agents
WO1989005643A1 (en) * 1987-12-18 1989-06-29 Pfizer Inc. Heterocyclic-substituted quinoline-carboxylic acids
DE3906365A1 (de) * 1988-07-15 1990-01-18 Bayer Ag 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe
TW209865B (bg) * 1992-01-10 1993-07-21 Bayer Ag
DE4208792A1 (de) 1992-03-19 1993-09-23 Bayer Ag Enantiomerenreine chinolincarbonsaeure-derivate
DE4208789A1 (de) 1992-03-19 1993-09-23 Bayer Ag Enantiomerenreine chinolincarbonsaeure-derivate
AU4272793A (en) * 1993-04-24 1994-11-21 Korea Research Institute Of Chemical Technology Novel quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same
CA2168764C (en) * 1993-08-13 2000-01-18 Sung June Yoon Novel quinolone carboxylic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
RU94043645A (ru) 1996-10-27
PL180022B1 (pl) 2000-12-29
EP0657448B1 (de) 1998-03-04
HU9403553D0 (en) 1995-02-28
HUT72058A (en) 1996-03-28
RO113345B1 (ro) 1998-06-30
IL111921A (en) 1999-07-14
CO4180607A1 (es) 1995-06-07
PL306198A1 (en) 1995-06-12
HU220597B1 (hu) 2002-03-28
FI945776A0 (fi) 1994-12-08
EP0657448A1 (de) 1995-06-14
AU8024494A (en) 1995-06-15
KR950018008A (ko) 1995-07-22
JP3963490B2 (ja) 2007-08-22
LV11470A (lv) 1996-08-20
DE59405376D1 (de) 1998-04-09
SI0657448T1 (en) 1998-06-30
TW401412B (en) 2000-08-11
SV1994000071A (es) 1995-07-29
PE33795A1 (es) 1995-12-15
EE03215B1 (et) 1999-08-16
ZA949830B (en) 1995-08-22
YU48865B (sh) 2002-08-12
LV11470B (en) 1996-12-20
HRP940950A2 (en) 1997-02-28
NO944786D0 (no) 1994-12-09
ES2113040T3 (es) 1998-04-16
NZ270086A (en) 1996-02-27
CZ288078B6 (cs) 2001-04-11
AU693818B2 (en) 1998-07-09
CN1109877A (zh) 1995-10-11
IL111921A0 (en) 1995-03-15
BG99248A (en) 1995-09-29
HRP940950B1 (en) 1998-12-31
FI945776A (fi) 1995-06-11
GR3026383T3 (en) 1998-06-30
YU71694A (sh) 1996-10-18
NO307180B1 (no) 2000-02-21
CA2137523A1 (en) 1995-06-11
CA2137523C (en) 2007-05-22
ATE163645T1 (de) 1998-03-15
NO944786L (no) 1995-06-12
UA41323C2 (uk) 2001-09-17
DK0657448T3 (da) 1998-12-21
JPH07196621A (ja) 1995-08-01
RU2138483C1 (ru) 1999-09-27
SK151494A3 (en) 1995-07-11
US5639886A (en) 1997-06-17
CZ310594A3 (en) 1995-09-13
MY113302A (en) 2002-01-31
SK279950B6 (sk) 1999-06-11
DE4342186A1 (de) 1995-06-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG61947B1 (bg) Еднофазов метод за получаване на производни на 3-хинолонкарбонова киселина
KR100589549B1 (ko) 8-메톡시-퀴놀론카르복실산의 제조 방법
IE56924B1 (en) Quinolone carboxylic acids,processes for their preparation and antibacterial agents containing these compounds
JPH06179677A (ja) エセレトールからフィソスチグミンカルバメート誘導体を製造する方法
AU688301B2 (en) Process for the manufacture of a tricyclic compound
KR960011370B1 (ko) 스피로알킬아민 유도체와 그의 제조방법
JP2689394B2 (ja) 置換‐８‐ヒドロキシキノリンの逐次酸化による置換‐ピリジン‐２，３‐ジカルボン酸の製造方法
KR910003617B1 (ko) 퀴놀론-및 나프티리돈-카르복실산의 제조방법
RU2310654C1 (ru) Способ получения производного 1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты
RU2109014C1 (ru) Производные фторхинолин-3-карбоновой кислоты и способ их получения
JP2703540B2 (ja) アニリノフマレートの新規な製造方法
PL171318B1 (en) Method of obtaining benzo[b]naphtyridines
HU211101B (en) Process for preparing 1-[/2s/-methyl-3-mercapto-propionyl]-pyrrolidine-/2s/-carboxylic acid
JP3127505B2 (ja) ピラゾロピリジン誘導体の製造法
RU2641699C2 (ru) Способ получения (1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-8-метокси-7-[(4as,7as)-октагидро-6н-пирроло[3,4-в]пиридин-6-ил]-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты
US20020120138A1 (en) Process for the preparation of fluoroquinolonecarboxylic acids
KR100230132B1 (ko) 광학활성인 피리도벤조옥사진 카르복실산 유도체 및그 중간체의 제조방법
RU2049783C1 (ru) Способ получения производных хинолинкарбоновых кислот или их фармацевтически приемлемых солей
JP2002047269A (ja) ヘテロ環化合物の製造方法およびその中間体
EA008746B1 (ru) Новый промежуточный продукт для получения терапевтически активных имидазопиридинов