HU220597B1 - Egyedényes eljárás 3-kinolon-karbonsav-származékok előállítására - Google Patents
Egyedényes eljárás 3-kinolon-karbonsav-származékok előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU220597B1 HU220597B1 HU9403553A HU9403553A HU220597B1 HU 220597 B1 HU220597 B1 HU 220597B1 HU 9403553 A HU9403553 A HU 9403553A HU 9403553 A HU9403553 A HU 9403553A HU 220597 B1 HU220597 B1 HU 220597B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- nitrogen atom
- carboxylic acid
- compound
- ester
- Prior art date
Links
- UBIKHJZIEKPIBU-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-2h-quinoline-2-carboxylic acid Chemical class C1=CC=CC2=CC(=O)C(C(=O)O)N=C21 UBIKHJZIEKPIBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 4
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 title claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- -1 compound quinolone carboxylic acid derivative Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 18
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims abstract description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 3
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims abstract 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 20
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000463 material Substances 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 abstract description 2
- UDWYGWMSVGVBCG-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)prop-2-enoic acid Chemical compound CN(C)C(=C)C(O)=O UDWYGWMSVGVBCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 abstract 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- STBGCAUUOPNJBH-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trifluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC(F)=C(C(Cl)=O)C=C1F STBGCAUUOPNJBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine Chemical compound CCN1CCNCC1 WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVGSPMZLNNRZRH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,5-difluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC(Cl)=C(C(Cl)=O)C=C1F WVGSPMZLNNRZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000007040 multi-step synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- YTLYLLTVENPWFT-UPHRSURJSA-N (Z)-3-aminoacrylic acid Chemical compound N\C=C/C(O)=O YTLYLLTVENPWFT-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVQSZTJTWSUJCR-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trifluoro-3-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=C(F)C(F)=CC(C(Cl)=O)=C1F JVQSZTJTWSUJCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCLPBTWFAXCEPU-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclopropylamino)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(=C)NC1CC1 BCLPBTWFAXCEPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUAVWOULSQOIAE-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)pent-2-enoic acid Chemical compound CCC=C(N(C)C)C(O)=O CUAVWOULSQOIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEXQOLCYKFJAJZ-ZUZCIYMTSA-N 7-[(4as,7as)-1,2,3,4,4a,5,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(F)C(N3C[C@H]4NCCC[C@H]4C3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 WEXQOLCYKFJAJZ-ZUZCIYMTSA-N 0.000 description 1
- SPFYMRJSYKOXGV-UHFFFAOYSA-N Baytril Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 SPFYMRJSYKOXGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWXPDGCFMMFNRW-UHFFFAOYSA-N N-methylcaprolactam Chemical compound CN1CCCCCC1=O ZWXPDGCFMMFNRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001515 alkali metal fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 1
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 229960000740 enrofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- JODDVGWNUWGSMG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(dimethylamino)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(=C)N(C)C JODDVGWNUWGSMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229910001512 metal fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N moxifloxacin Chemical compound COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N 0.000 description 1
- HDCCJUCOIKLZNM-UHFFFAOYSA-N n-pyrrolidin-3-ylacetamide Chemical compound CC(=O)NC1CCNC1 HDCCJUCOIKLZNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Inorganic materials [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Abstract
A találmány tárgya egyedényes eljárás (Ia) általános képletű 3-kinolon-karbonsav-származékok előállítására – az (Ia) általánosképletben R’ és R” a szomszédos nitrogénatommal együtt monociklusos5–7 tagú telített heterociklust alkot, amely adott esetben 1– 4szénatomos alkilcsoporttal vagy aminocsoporttal szubsztituált és adottesetben további nitrogénatomot tartalmaz, vagy a szomszédosnitrogénatommal együtt telített kondenzált biciklusos 7–9 tagúheterociklust alkot, amely a kondenzált részben még egy nitrogénatomottartalmaz, A jelentése =Ch–, =Cf–, =CCI– vagy =C(O–CH3)– képletűcsoport, R1 jelentése ciklopropilcsoport. Az eljárásra jellemző, hogya közbenső termékek elkülönítése nélkül egy (XXVI) általános képletbenHal, x2 és x3 jelentése fluor- vagy klóratom – (CH3)2N–CH=CH=COORáltalános képletű savhalogenidet – a (XXVI) általános képletű dimetil-amino-akrilsav-észterrel – e képletben R jelentése 1–4 szénatomosalkilcsoport – reagáltatnak oldószerben, majd R1–NH2 általános képletűamint adagolnak, és a kapott (XIII) általános képletű vegyületetoldószerben, segédbázis jelenlétében melegítve (XIV) általános képletűvegyületté ciklizálják, és a kapott (XIV) általános képletű vegyületetközbenső elkülönítés nélkül egy (V) általános képletű aminnalreagáltatják és az így kapott (XXVIII) általános képletű észtertlúgosan elszappanosítják és a kapott (Ia) képletű kinolon-karbonsav-szár- mazékot a reakcióelegy semlegesítésével kicsapják. ŕ
Description
A találmány tárgya egyedényes eljárás 7-es helyzetben heterociklussal szubsztituált (la) általános képletű 3-kinolon-karbonsav-származékok előállítására. Ezek a vegyületek ismertek, hatásuk erősen antimikrobiás. E vegyületek csoportjához például a ciprofloxacin és enrofloxacin hatóanyagok tartoznak.
A találmány szerint előállítani kívánt vegyületek 7es helyzetben heterociklust hordoznak. A heterociklus heteroatomként legalább egy nitrogénatomot tartalmaz, emellett lehetnek járulékosan még oxigén-, kén- vagy további nitrogénatomjai. A heterociklusos gyűrű lehet szubsztituált is. Egygyűrűs szubsztituensek példáiként az alábbi csoportokat nevezzük meg: piperazinil-, Netil-piperazinil-, pirrolidinil-, 3-amino-pirrolidinil-, morfolinil- vagy tiomorfolinil-csoport.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek az (la) általános képletnek felelnek meg, amelyben R’ és R” a szomszédos nitrogénatommal együtt monociklusos 5-7 tagú, telített heterociklust alkot, amely adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy aminocsoporttal szubsztituált és adott esetben további nitrogénatomot tartalmaz, vagy a szomszédos nitrogénatommal együtt telített kondenzált biciklusos 7-9 tagú heterociklust alkot, amely a kondenzált részben még egy nitrogénatomot tartalmaz,
A jelentése =Ch-, =Cf-, =CCIvagy =C(O-CH3)- képletű csoport,
R1 jelentése ciklopropilcsoport.
Az ilyen kinolon-karbonsav-származékok értékes gyógyászati hatóanyagok; mikroba elleni készítmények előállítására alkalmazhatók.
Eddig kinolon-karbonsav-származékok előállítására több eljárás vált ismertté.
Az EP-A-0 167 763 számú közzétett európai szabadalmi bejelentés szerint (II) általános képletű vegyületeket (Z1, Z2 és Z3=egymástól függetlenül fluorvagy klóratom) 60-300 °C-on bázis, például alkálifém-fluorid vagy -karbonát jelenlétében oldószerben, például dimetil-formamidban, HMPT-ben vagy NMPben ciklizálnak. A (III) általános képletű észtert a következő lépésben (IV) általános képletű savvá hidrolizálják, végül a savat adott esetben ciklusos (V) általános képletű aminnal előnyösen oldószeres közegben (VI) általános képletű szubsztituált származékká reagáltalak.
A (II) -> (VI) lépések összhozama 56%, azaz nem kielégítő. Emellett a (III) képletű észter lúgos elszappanosításakor olyan melléktermékek keletkezhetnek, amelyekben Z2 hidroxil- vagy alkoxicsoporttal van kicserélve. Főleg amikor Z2 jelentése fluoratom, oligomerek és polimerek is képződhetnek. Ha azonban az elszappanosítási savas körülmények között végzik, hidrogénfluorid szabadul fel, ami a termelőberendezés korrodálásához és a termék komplex fém-fluoridokkal való szennyezettségéhez vezet. Ez a veszély különösen akkor áll fenn, ha a hidrogén-fluoridot eredményező (II) -» (III) ciklizálás során kapott reakcióelegyet (amelyben a HF savmegkötőhöz kötve, de jelen van) a (III) képletű észter elkülönítése nélkül, közvetlenül vetik alá a savas hidrolízisnek, mert a bázishoz kötött hidrogénfluorid újból felszabadul.
Az EP-A-0 275 971 számú európai szabadalmi bejelentés szerint (XI) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy az amin (V’) már gyűrűzárás előtt kerül a molekulába, majd a kapott vegyületből a fenti (II) képletű vegyületnek megfelelő (IX) képletű ciklopropil-amino-akrilát elővegyületet szintetizálják. Ezt az elővegyületet (IX) erős bázis jelenlétében az (X) képletű észterré ciklizálják. Végül a (X) képletű észter hidrolizálásával jutnak a (XI) képletű céltermékhez. Az összhozam (VII) —> (XI) azonban csak 15%, azaz az eljárás nem gazdaságos.
Az EP-A-0 350 733 számon közzétett európai szabadalmi leírás szintén ismertet többlépcsős eljárást baktériumelleni hatású kinolon-karbonsavak előállítására oly módon, hogy a karbonsavat (XI. képletű, R3=H) részben biciklusos aminokkal reagáltatják.
A hozam, az amino-akrilát elővegyülettől számítva körülbelül 65%, ami nem kielégítő. Emellett itt is fennáll az a probléma, hogy a 7-es helyzetű halogénatom hidroxil- vagy alkoxicsoportra cserélődik ki, leginkább az észter (XI. képletű, R3=alkilcsoport) bázikus hidrolízise során.
Ezek a hátrányok - többlépcsős szintézis, alacsony hozam, korrodáló bomlási termékek, a végtermék elszennyeződése - az említett hatóanyagok ipari termelését nehezítik.
A soklépcsős szintézis elkerülése végett úgynevezett egyedényes eljárások fejlesztése fontolható meg: az ilyen eljárás során a szintézis a közbenső termékek elkülönítése nélkül, egyetlen reakcióedényben megy végbe, a reakciókomponensek egymás utáni adagolásával. Az EP-A-0 300 311 számú közzétett európai szabadalmi bejelentés szerint egy ilyen eljárással a (VI) képletű kinolon-karbonsavak (IV) típusú előtermékeit lehet előállítani.
Az ott leírt eljárás azonban csak a (IV) képletű kinolon-karbonsawal analóg savig vezet, mely savat utána a 7-es helyzetbe bevinni kívánt aminnal kellene reagáltatni, tehát a fent leírt hátrányokat ez az eljárás sem küszöböli ki.
Előnyös egyedényes eljárást találtunk 7-es helyzetben heterociklussal szubsztituált kinolon-karbonsavszármazékok előállítására, amely nemcsak a nemkívánatos 7-hidroxi-melléktermékek és a berendezést korrodáló hidrogén-fluorid keletkezését zárja ki, hanem nagy tisztaságban és - a (XIII) vagy (XXVI) lépcsőre vonatkoztatva - a 90%-ot többnyire meghaladó hozammal szolgáltatja az (I) általános képletű hatóanyagokat.
A találmány értelmében egy (XXVI) általános képletű savhalogenidet - a (XXVI) általános képletben Hal, X2 és X3 jelentése fluor- vagy klóratom, míg A jelentése az (la) általános képlettel kapcsolatban megadott (CH3)2N-CH=CH-COOR képletű dimetil-aminoakrilsav-észterrel reagáltatunk oldószerben, majd R*-NH2 képletű amint adagolunk, amikor is a primer termék akril-észter-részében történő amincsere útján a (XIII) képletű amino-akril-észter keletkezik.
HU 220 597 Bl
A (XIII) általános képletű amino-akril-észtert - a (XIII) képletben A és R1 jelentése az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott, míg X2 és X3 halogénatomot jelent és R jelentése észterezési csoport, előnyösen metil-, etil- vagy propilcsoport - ugyanabban az oldószerben segédbázis jelenlétében melegítjük és (XIV) észterré ciklizáljuk.
Utána a reakcióelegyhez adagoljuk a heterociklusos vegyületet, például a (XVII) képletű amint, és miután a
7-es helyzetben szubsztituált (XVI) termék keletkezett, a 3-as helyzetű észtercsoportot erős bázis adagolásával elszappanosítjuk, a reakcióelegyet savval semlegesítjük és a kivált (I) általános képletű terméket elkülönítjük. A csatolt A) reakcióvázlat az egyedényes eljárás reakcióinak a sorrendjét mutatja.
A találmány szerinti eljárás során előnyösen (XIII) és (XVII) általános képletű elővegyületeket alkalmazunk az (I) általános képletű vegyületek szintéziséhez.
Különösen előnyösen a találmány szerinti eljárással optikailag aktív (la) általános képletű vegyületeket állítunk elő, például oly módon, hogy a (XIII) képletű amino-akril-észtert a (XVII, a-d) képletű enantiomertiszta aminokkal reagáltatjuk. Ezeket az aminokat a 4 208 789 számú és a 4 208 792 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat írja le.
A legelőnyösebben a (XXX) képletű 8-klór-l-ciklopropil-7-([S,S])-2,8-diazabiciklo(4.3.0)non-8-il/-6fluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat vagy a (XXXI) képletű l-ciklopropil-7([S,S])-2,8-diazabiciklo(4,3,0)non-8-il)-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat állítjuk elő.
A találmány szerinti egyedényes eljárás megvalósítása során oldószerként elvileg bármely közömbös szerves oldószert alkalmazhatunk. Alkalmas oldószerek példáiként az alábbiakat soroljuk fel: dimetil-etilén-karbamid (DMEU), dimetil-propilén-karbamid (DMPU), N-metilkaprolaktám, terc-butanol, tetrametil-kaibamid, szulfolán és dimetoxi-etán. A vízzel elegyedő oldószereket előnyben részesítjük, példáiként az alábbiakat említjük meg: metil-pirrolidon (NMP), diglim, N,N-dimetil-formamid (DMF) vagy dioxán, különösen előnyös az NMP.
A ciklizálás hőmérsékletét minél alacsonyabb értéken tartjuk. Általában a 60 °C és 100 °C közötti hőmérséklet már elegendő, ezt az adott (XIII) képletű elővegyület és a választott oldószer/segédbázis rendszer esetére tájékozódó kísérletekkel könnyen megállapíthatjuk, az optimális oldószermennyiséget úgyszintén.
A ciklizálás során segédbázis gyanánt a szerves szintézisben szokásos savmegkötő szereket alkalmazhatjuk. Példáiként az alábbiakat soroljuk fel: káliumterc-butanolát, butil-lítium, lítium-fenil, nátriummetilát, nátrium-hidrid, nátrium- vagy kálium-karbonát és kálium- vagy nátrium-fluorid. Előnyös lehet, ha a bázist akár 10 mol%-os, esetleg még nagyobb feleslegben alkalmazzuk.
A nátrium- vagy kálium-karbonátot előnyben részesítjük.
A ciklizálás után azonos vagy adott esetben emelt hőmérsékleten például a (XV) vagy (XVII) képletű amint adagoljuk. Az optimális reakcióhőmérséklet a reakciópartnerektől függ, és itt is minden további nélkül előkísérletben meghatározható. Általában a 60 °C és 100 °C közötti hőmérséklet-tartomány elegendő.
Ha a (XIV) képletű vegyület 7-es szénatomján a szubsztitúció befejeződött, a reakcióelegyet vízzel adagolva hígítjuk és lehűtjük Általában az alkalmazott víz térfogata mintegy megfelel a reakcióelegy térfogatának. Az észtercsoport elszappanosítására alkálifémlúgot, előnyösen nátrium-hidroxid-oldatot adagolunk ekvimoláris mennyiségben vagy mintegy 10 mol% feleslegben. Az elszappanosítási előnyösen körülbelül 60 °C-on végezzük.
Ezt követően a reakcióelegyet tovább hígítjuk vízzel, általában mintegy dupla térfogatban vett vízzel. Ásványi savval, előnyösen sósavval vagy ecetsavval a pH-értéket körülbelül 7,8-ra állítjuk, és az elegyet adott esetben 0-5 °C-ra hűtjük. Ennek során az (I) vagy (lb) képletű céltermék kiválik, és például leszívatással elkülöníthetjük.
Az (I) vagy (lb) általános képletű terméket általában >95%-os tisztaságban és >85%-os, többnyire >90%os hozamban kapjuk, a (XIII) képletű kiindulási vegyületre vonatkoztatva.
A találmányt az alábbi példákkal közelebbről ismertetjük.
1. példa
8-klór-l-ciklopropil-([S,S]-2,8-diazabiciklo[4.3.0]non-8-il)-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav (XXX) előállítása (1. példa reakcióvázlata)
a) A metil-észteren keresztül (R=CH3)
10,2 g kálium-karbonátot és 17,7 g (0,053 m) (XIX) általános képletű vegyületet (metil-észtert) 30 ml N-metil-pirrolidonban 60 °C-ra melegítjük. Az elegyhez 7,5 g (0,059 m) (XXIXa) képletű S,S-piirolo-piperidint adunk és az elegyet 90 °C-on 90 percen át keveijük. A keletkező (XXII) általános képletű észtert (R jelentése metilcsoport) 33 g 8,5%-os nátrium-hidroxid-oldattal 50 perc alatt 60 °C-on elszappanosítjuk. Az elegyet 120 ml vízzel hígítjuk, majd 6n sósavval pH 7,8-ra állítjuk.
Az 5 °C-ra lehűtött reakcióelegyből a kivált (XXX) képletű terméket leszívatjuk, 3x100 ml vízzel mossuk, majd 80 °C-on vákuumban egy éjszakán át szárítjuk.
Hozam: 19 g (az elméleti hozam 86,1%-a) (97,5 tömeg%-os)
b) Az etil-észteren keresztül (R=C2H5)
20,4 g kálium-karbonát, 36,8 (0,106 m) (XIX) általános képletű vegyület (R=C2H5) és 60 ml diglim elegyét
2,5 órán át 80 °C-on tartjuk. 15 g (0,118 m) (XXIXa) képletű S,S-pirrolo-piperidin adagolása után a reakcióelegyet 90-100 °C-on 4 órán át keveijük.
A keletkezett (XXII) általános képletű észtert (R=C2H5) 60 ml víz és 22 g 45%-os nátrium-hidroxidoldat adagolása után 80 °C-on 2,5 órán át elszappanosítjuk. Az elegyet 240 ml vízzel hígítjuk, pH-ját 6n sósavval 7,8-ra állítjuk.
Az 5 °C-ra lehűtött elegyből a (XXX) képletű terméket leszívatjuk, vízzel mossuk és 70 °C-on vákuumban szárítjuk.
HU 220 597 BI
Hozam: 43 g (az elméleti hozam 96,5%-a) (96,5 tömeg%-os)
2. példa l-Ciklopropil-7-([S,S]-2,8-diazabiciklo[4.3.0]non8-il)-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav (XVIII) szintézise (2. példa reakcióvázlata)
20,4 g kálium-karbonát, 35,2 g (0,106 m) (XXIII) képletű vegyület és 60 ml N-metil-pirrolidon elegyét 1 órán át 60 °C-on tartjuk (HPLC-elemzés szerint 40 perc elteltével már 97,6% (XXIV) keletkezett). 15,5 g (XXIXa) képletű S,S-pirrolo-piperidin adagolása után a reakcióelegyet 2 órán át 80 °C-on tartjuk, ekkor HPLC szerint még 0,2% (XXIV) mutatható ki. 60 ml víz és 12 g NaOH adagolása után a keletkezett észtert 4 óra alatt 60 °C-on elszappanosítjuk (XVIII) képletű vegyületté. Az elegyet 240 ml vízzel hígítjuk, pH-ját 6n sósavval 7,8-ra állítjuk. A terméket leszívatjuk, vízzel mossuk és vákuumban 70 °C-on szárítjuk.
Hozam: 3 8,1 g (az elméleti hozam 91,4%-a) (98,9 tömeg%-os)
3. példa l-Ciklopropil-6-fluor-7-(l-piperazinil)- és -7-(4etil-l-piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav (XXXIVa, b) szintézise (3. példa reakcióvázlata)
35,8 g (0,25 m) dimetil-amino-akrilsav-észter, 27,3 g (0,27 m) trietil-amin és 50 ml toluol elegyéhez 50 °C-on 30 perc alatt 48,6 g (0,25 m) 2,4,5-trifluor-benzoil-kloridot (XXVIa) csepegtetünk. Az elegyet 50-55 °C-on 1 órán át keverjük, utána 17,3 g (0,28 m) jégecetet és
15,5 g (0,27 m) ciklopropil-amint csepegtetünk az elegyhez 30-36 °C-on. Egy óra elteltével a sókat 100 ml vízzel extraháljuk. A szerves fázist vízsugárszivattyús vákuumban 40 °C-on bepároljuk. 80,3 g (XXXII) képletű vegyületet kapunk olajos maradék alakjában.
250 ml N-metil-pirrolidon adagolásával az olajat feloldjuk, és az oldatot 48,4 g (0,35 mól) kálium-karbonáttal együtt 80-90 °C-ra melegítjük. Egy óra elteltével 86 g (1 mól) (XVa) képletű piperazint, illetve 114 g (1 mól) (XVb) képletű N-etil-piperazint adagolunk. A reakcióelegyet egy órán át 80-90 °C-on keveijük, utána 150 ml vízzel hígítjuk.
g (0,5 mól) nátrium-hidroxidot adunk az elegyhez, a hőmérsékletet egy órán át 70 °C-on tartjuk és további 500 ml vizet adagolunk. Az oldatot szűrjük, a pH-értéket 1:1 hígítású sósavval 7,5-re állítjuk.
Az elegyet 0-5 °C-ra hűtjük, és 2 óra elteltével leszívatjuk a (XXXIV) képletű betaint, 2 χ 200 ml vízzel mossuk, majd egy éjszakán át vákuumban szárítjuk. Hozamok: XXXIVa71,4 g (98,0tömeg%, HPLC)=az elméleti hozam 84,5%-a
XXXIVb 78,2 g (98,5 tömeg%, HPLC)=az elméleti hozam 87,0%-a
4. példa (XXXIVa), illetve (XXXIVb) képletű 1-ciklopropil-6-fluor-7-(l-piperazinil)-, illetve -7-(4-etil-piperazinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav szintézise (4. példa reakcióvázlata)
82,4 (XXXV) vegyületet 250 ml DMEU-ban oldunk és az oldatot 48,4 g (0,35 mól) kálium-karbonáttal együtt 100-120 °C-ra melegítjük.
Két óra elteltével 86 g (1 mól) (XVa) képletű piperazint, illetve 114 g (1 mól) (XVb) képletű N-etil-piperazint adagolunk. A reakcióelegyet egy órán át 80-90 °C-on keverjük, utána 150 ml vízzel hígítjuk.
g (0,5 mól) nátrium-hidroxidot adunk az elegyhez, a hőmérsékletet egy órán át 70 °C-on tartjuk és további 500 ml vizet adagolunk. Az oldatot szűrjük, a pH-értékét 1:1 hígítású sósavval 7,5-re állítjuk.
Az elegyet 0-5 °C-ra hűtjük, és 2 óra elteltével leszívatjuk a (XXXIV) képletű betaint, 2 χ 200 ml vízzel mossuk, majd egy éjszakán át vákuumban szárítjuk.
Hozamok: XXXIVa 73,0 g (98,5 tömeg%, HPLC)=az elméleti hozam 86,8%-a XXXIVb 77,2 g (99,0 tömeg%, HPLC)=az elméleti hozam 85,1%-a
5. példa (XI) képletű 7-(3-amino-l-pirrolidinil)-8-klór-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-klinolinkarbonsav (5. példa reakcióvázlata)
20,6 g (XIX) képletű vegyületet (R=C2H5) 65 ml DMEU-ban feloldunk és az oldatot 12,2 kálium-karbonáttal együtt 2 órán át 100-120 °C-on tartjuk. Utána
8,5 g (V’) képletű 3-acetamido-pirrolidint adagolunk, az elegyet 1 órán át 80-90 °C-on keveijük, majd 40 ml vízzel hígítjuk és 10 g nátrium-hidroxidot adagolunk. Az elegyet 4 órán át 90-100 °C-on tartjuk, majd további 125 ml vízzel hígítjuk és 1:1 hígítású sósavval semlegesítjük.
A szilárd anyagot leszűrjük, vízzel és izopropanollal mossuk és vákuumban egy éjszakán át szárítjuk. Hozam: 17,3 g (XI) (98,7 tömeg% HPLC)=az elméleti hozam 83%-a
6. példa (XXXIVa) képletű l-ciklopropil-6-fluor-7-(piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav (6. példa reakcióvázlata)
35,8 g (0,25 mól) dimetil-amino-akrilsav-etil-észter és 27,3 g (0,27 mól) trietil-amin 50 ml toluollal készített oldatához 50 °C-on 30 perc alatt 24,3 g (0,125 mól) (XXVIa) képletű 2,4,5-trifluor-benzoil-klorid és 26,3 g (0,125 mól) (XXVIb) képletű 2-klór-4,5-difluor-benzoil-klorid elegyét csepegtetjük. Az elegyet 1 órán át 50-55 °C-on keveijük. Utána 17,3 g (0,28 mól) jégecetet és 15,5 g (0,27 mól) ciklopropil-amint csepegtetünk az elegyhez 30-36 °C-on. Egy óra elteltével a sókat 100 ml vízzel extraháljuk. A szerves fázist vízsugárszivattyús vákuumban 40 °C-on bepároljuk. 81,5 g (XXXIIa/b) képletű vegyületet kapunk olajos maradék formájában.
250 ml N-metil-pirrolidon hozzáadásával a (XXXIIa/b) képletű olajat feloldjuk, és az oldatot 48,4 g (0,35 mól) kálium-karbonáttal együtt 90-120 °Cra melegítjük. Két órával később 86 g (1 mól) (XVa) képletű piperazint adagolunk. Az elegyet még egy
HU 220 597 Bl órán át 80-90 °C-on keveijük, majd 150 ml vízzel hígítjuk.
g NaOH adagolása után a hőmérsékletet még egy órán át 70 °C-on tartjuk, utána további 500 ml vizet adunk az elegyhez. A kis szennyeződést az oldatból kiszűrjük, és a pH-értéket 1:1 hígítású sósavval 7,5-re állítjuk.
Az elegyet 0-5 °C-ra hűtjük, és 2 óra elteltével leszívatjuk a (XXXIVa) képletű betaint, 2x200 ml vízzel mossuk, majd egy éjszakán át vákuumban szárítjuk.
Hozamok: XXXIVa 73,4 g (98,0 tömeg%, HPLC)=az elméleti hozam 86,5%-a
7. példa l-Ciklopropil-7-[(S,S)-2,8-diazabiciklo[4.3.0]non8-il]-6-fluor-8-metoxi-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav (7. reakcióvázlat)
71,6 g (0,5 mól) N,N-dimetil-amino-akrilsav-etilészter és 54,6 g (0,54 mól) trietil-amin 100 ml toluollal készített oldatához 45 perc alatt, 50 °C-on 112,3 g (0,5 mól) 2,4,5-trifluor-3-metoxi-benzoil-kloridot csepegtetünk, és az elegyet még egy órán át 50-55 °C-on keveijük. Utána 34,6 g (0,56 mól) jégecet és 31,0 g (0,54 mól) ciklopropil-amin elegyét csepegtetjük az elegyhez 30-36 °C-on. Egy óra elteltével a sókat 200 ml vízzel extraháljuk és a szerves fázist vízsugárszivattyús vákuumban körülbelül 40 °C-on betöményítjük. Olajos maradékként (5) képletű, mintegy 180 g helyettesített ciklopropil-amino-akrilsav-észtert kapunk.
Ezt a közbenső terméket 500 ml N-metil-pirrolidonban oldjuk és 96,8 g (0,7 mól) kálium-karbonát adagolásával kinolon-észterré ciklizáljuk (60-70 °C-on,
1,5 óra). Az elegyhez 72,3 g (0,56 mól) S,Spirrolo-piperidint adunk, és a keverést 80-90 °C-on még 4 órán át folytatjuk.
Utána az elegyhez 40 g (1 mól) NaOH 300 ml vízzel készített oldatát adjuk és az észtert 70 °C-on 1 órán át elszappanosítjuk. 1000 ml víz adagolása után az oldatot szűrjük és sósavval pH 7,5-re semlegesítjük. A kinolon-karbonsav bétáin alakjában kicsapódik. A szilárd anyagot leszívatjuk, 2x500 ml vízzel mossuk, majd vákuumban körülbelül 60 °C-on egy éjszakán át szárítjuk.
Hozam: 170,6 g (0,39 mol)=85%
Claims (3)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Egyedényes eljárás (la) általános képletű 3-kinolon-karbonsav-származékok és tiszta enantiomerjeik előállítására - az (la) általános képletbenR’ és R” a szomszédos nitrogénatommal együtt monociklusos 5-7 tagú telített heterociklust alkot, amely adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy aminocsoporttal szubsztituált és adott esetben további nitrogénatomot tartalmaz, vagy a szomszédos nitrogénatommal együtt telített, kondenzált biciklusos 7-9 tagú heterociklust alkot, amely a kondenzált részben még egy nitrogénatomot tartalmaz,A jelentése =Ch-, =Cf-, =CC1- vagy =C(O-CH3)képletű csoportR1 jelentése ciklopropilcsoport azzal jellemezve, hogy a közbenső termékek elkülönítése nélkül egy (XXVI) általános képletű savhalogenidet - a (XXVI) általános képletben Hal, X2 és X3 jelentése fluor- vagy klóratom, míg A jelentése az (la) általános képlettel kapcsolatban megadott (CH3)2N-CH=CH-COOR általános képletű dimetilamino-akrilsav-észterrel - e képletben R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - reagáltatunk oldószerben, majd R>-NH2 általános képletű amint - e képletben R1 jelentése a fenti - adagolunk, és a kapott (XIII) általános képletű vegyületet - a képletben X3, X2, R, R1 és A jelentése a fenti - oldószerben, segédbázis jelenlétében melegítve (XIV) általános képletű vegyületté ciklizáljuk - a (XIV) általános képletben A, R, R1 és X3 jelentése a fenti - és a kapott (XIV) általános képletű vegyületet közbenső elkülönítés nélkül egy (V) általános képletű aminnal - az (V) általános képletben R’ és R” jelentése a fenti - reagáltatjuk, és az így kapott (XXVIII) általános képletű észtert - e képletben A, R, R1, R’ és R” jelentése a fenti - lúgosán elszappanosítjuk és a kapott (la) képletű kinolon-karbonsav-származékot a reakcióelegy semlegesítésével kicsapjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (V) általános képletű aminként enantiomertiszta anyagot alkalmazunk.
- 3. Az 1. és 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (XIII) általános képletű vegyületek ciklizáláshoz segédbázisként kálium-karbonátot alkalmazunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4342186A DE4342186A1 (de) | 1993-12-10 | 1993-12-10 | Eintopfverfahren zur Herstellung von 3-Chinoloncarbonsäurederivaten |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9403553D0 HU9403553D0 (en) | 1995-02-28 |
| HUT72058A HUT72058A (en) | 1996-03-28 |
| HU220597B1 true HU220597B1 (hu) | 2002-03-28 |
Family
ID=6504693
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9403553A HU220597B1 (hu) | 1993-12-10 | 1994-12-09 | Egyedényes eljárás 3-kinolon-karbonsav-származékok előállítására |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5639886A (hu) |
| EP (1) | EP0657448B1 (hu) |
| JP (1) | JP3963490B2 (hu) |
| KR (1) | KR950018008A (hu) |
| CN (1) | CN1109877A (hu) |
| AT (1) | ATE163645T1 (hu) |
| AU (1) | AU693818B2 (hu) |
| BG (1) | BG61947B1 (hu) |
| CA (1) | CA2137523C (hu) |
| CO (1) | CO4180607A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ288078B6 (hu) |
| DE (2) | DE4342186A1 (hu) |
| DK (1) | DK0657448T3 (hu) |
| EE (1) | EE03215B1 (hu) |
| ES (1) | ES2113040T3 (hu) |
| FI (1) | FI945776A (hu) |
| GR (1) | GR3026383T3 (hu) |
| HR (1) | HRP940950B1 (hu) |
| HU (1) | HU220597B1 (hu) |
| IL (1) | IL111921A (hu) |
| LV (1) | LV11470B (hu) |
| MY (1) | MY113302A (hu) |
| NO (1) | NO307180B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ270086A (hu) |
| PE (1) | PE33795A1 (hu) |
| PL (1) | PL180022B1 (hu) |
| RO (1) | RO113345B1 (hu) |
| RU (1) | RU2138483C1 (hu) |
| SI (1) | SI0657448T1 (hu) |
| SK (1) | SK279950B6 (hu) |
| SV (1) | SV1994000071A (hu) |
| TW (1) | TW401412B (hu) |
| UA (1) | UA41323C2 (hu) |
| YU (1) | YU48865B (hu) |
| ZA (1) | ZA949830B (hu) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19826050A1 (de) * | 1998-06-12 | 1999-12-16 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäuren und deren Ester |
| WO2001062734A1 (fr) * | 2000-02-25 | 2001-08-30 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Procede de production d'acides quinolonecarboxyliques et de leurs intermediaires |
| US6608078B2 (en) | 2000-05-08 | 2003-08-19 | Wockhardt Limited | Antibacterial chiral 8-(substituted piperidino)-benzo [i,j] quinolizines, processes, compositions and methods of treatment |
| DE10026903A1 (de) * | 2000-06-03 | 2002-01-10 | Cpc Cellular Process Chemistry | Verfahren zur Herstellung von Chinolon-3-carbonsäuren |
| US7098219B2 (en) | 2000-08-01 | 2006-08-29 | Wockhart Limited | Inhibitors of cellular efflux pumps of microbes |
| US6878713B2 (en) | 2001-04-25 | 2005-04-12 | Wockhardt Limited | Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments |
| US6964966B2 (en) | 2001-04-25 | 2005-11-15 | Wockhardt Limited | Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments |
| WO2003099815A1 (en) | 2002-05-28 | 2003-12-04 | Wockhardt Limited | Crystalline fluoroquinolone arginine salt form |
| KR100519158B1 (ko) * | 2002-12-21 | 2005-10-06 | 주식회사유한양행 | 퀴놀론 카르복실레이트 유도체의 제조방법 |
| AU2003304460A1 (en) * | 2003-09-04 | 2005-03-29 | Wockhardt Limited | Benzoquinolizine-2-carboxylic acid arginine salt tetrahydrate |
| WO2005026145A2 (en) * | 2003-09-12 | 2005-03-24 | Warner-Lambert Company Llc | Quinolone antibacterial agents |
| CN100412075C (zh) * | 2004-06-22 | 2008-08-20 | 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 | 左旋氧氟沙星和氧氟沙星的制备方法 |
| EP2089388B1 (en) | 2006-11-13 | 2014-01-29 | Cipla Limited | Process for the synthesis of moxifloxacin hydrochloride |
| EP1992626A1 (en) * | 2007-05-10 | 2008-11-19 | Sandoz AG | Process for the preparation of moxifloxacin hydrochloride |
| FR2916446B1 (fr) * | 2007-05-24 | 2009-08-21 | Biocodex Sa | Nouveau procede de synthese de fluoroquinolones |
| EP2083010A1 (en) | 2008-01-08 | 2009-07-29 | Chemo Ibérica, S.A. | Polymorphic Forms of Moxifloxacin hydrochloride and processes for preparation thereof |
| CN101781299B (zh) * | 2010-01-13 | 2012-06-27 | 杭州师范大学 | 一种喹诺酮类药物关键中间体的一锅法合成方法 |
| IT1398952B1 (it) * | 2010-03-19 | 2013-03-28 | F S I Fabbrica Italiana Sint | Processo di preparazione della moxifloxacina e suoi sali |
| CN102675306A (zh) * | 2011-03-17 | 2012-09-19 | 苏州中科天马肽工程中心有限公司 | 一种莫西沙星或其盐的制备方法 |
| CN102267994B (zh) * | 2011-06-17 | 2013-01-30 | 江苏正大丰海制药有限公司 | 一种盐酸莫西沙星已知杂质的制备方法 |
| WO2013157018A1 (en) | 2012-04-18 | 2013-10-24 | Indian Institute Of Technology Madras | A process for the preparation of the core structure in quinolone and napthyridone class of antibiotics |
| WO2014087292A1 (en) | 2012-12-04 | 2014-06-12 | Mankind Research Centre | An improved process for the preparation of moxifloxacin hydrochloride |
| UA106556C2 (uk) | 2013-05-13 | 2014-09-10 | Наталья Николаевна Деркач | СПОСІБ ОДЕРЖАННЯ (1-ЦИКЛОПРОПІЛ-6-ФТОР-1,4-ДИГІДРО-8-МЕТОКСІ-7-[(4aS,7aS)-ОКТАГІДРО-6Н-ПІРОЛО[3,4-b]-4-ОКСО-3-ХІНОЛІНКАРБОНОВОЇ КИСЛОТИ |
| EP3638648A4 (en) | 2017-06-12 | 2021-02-17 | Virginia Commonwealth University | STREAMLINED SYNTHESES OF FLUORCHINOLONES |
| CN115385856A (zh) * | 2022-09-05 | 2022-11-25 | 常州大学 | 一锅法合成诺氟沙星中间体的方法 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3420743A1 (de) | 1984-06-04 | 1985-12-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-dihalogen-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| US5468861A (en) * | 1984-06-04 | 1995-11-21 | Bayer Aktiengesellschaft | 8-chloro-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid and alkyl esters thereof |
| JPS62215572A (ja) * | 1986-03-17 | 1987-09-22 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | キノロンカルボン酸誘導体 |
| JPS63179856A (ja) | 1987-01-21 | 1988-07-23 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | キノロンカルボン酸誘導体の製造方法並びにその中間体 |
| DE3724466A1 (de) | 1987-07-24 | 1989-02-02 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von chinoloncarbonsaeuren |
| US4780468A (en) * | 1987-08-07 | 1988-10-25 | Warner-Lambert Company | 8-trifluoromethyl quinolones as antibacterial agents |
| WO1989005643A1 (en) * | 1987-12-18 | 1989-06-29 | Pfizer Inc. | Heterocyclic-substituted quinoline-carboxylic acids |
| DE3906365A1 (de) | 1988-07-15 | 1990-01-18 | Bayer Ag | 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe |
| DE4208792A1 (de) | 1992-03-19 | 1993-09-23 | Bayer Ag | Enantiomerenreine chinolincarbonsaeure-derivate |
| TW209865B (hu) * | 1992-01-10 | 1993-07-21 | Bayer Ag | |
| DE4208789A1 (de) | 1992-03-19 | 1993-09-23 | Bayer Ag | Enantiomerenreine chinolincarbonsaeure-derivate |
| AU4272793A (en) * | 1993-04-24 | 1994-11-21 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | Novel quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same |
| JP2758722B2 (ja) * | 1993-08-13 | 1998-05-28 | ドング ホワ ファーマシューチカル インダストリアル カンパニー，リミテッド | 新規キノロンカルボン酸誘導体 |
-
1993
- 1993-12-10 DE DE4342186A patent/DE4342186A1/de not_active Withdrawn
-
1994
- 1994-11-18 EE EE9400332A patent/EE03215B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-11-21 TW TW083110792A patent/TW401412B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-11-23 HR HRP4342186.5A patent/HRP940950B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-11-28 EP EP94118676A patent/EP0657448B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-28 DE DE59405376T patent/DE59405376D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-28 ES ES94118676T patent/ES2113040T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-28 AT AT94118676T patent/ATE163645T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-11-28 CO CO94054149A patent/CO4180607A1/es unknown
- 1994-11-28 SI SI9430120T patent/SI0657448T1/xx unknown
- 1994-11-28 DK DK94118676T patent/DK0657448T3/da active
- 1994-12-02 US US08/348,400 patent/US5639886A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-05 JP JP32920694A patent/JP3963490B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-06 AU AU80244/94A patent/AU693818B2/en not_active Ceased
- 1994-12-06 RO RO94-01949A patent/RO113345B1/ro unknown
- 1994-12-07 NZ NZ270086A patent/NZ270086A/en unknown
- 1994-12-07 SK SK1514-94A patent/SK279950B6/sk unknown
- 1994-12-07 CA CA002137523A patent/CA2137523C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-07 PE PE1994256625A patent/PE33795A1/es not_active Application Discontinuation
- 1994-12-07 IL IL11192194A patent/IL111921A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-12-08 FI FI945776A patent/FI945776A/fi unknown
- 1994-12-08 BG BG99248A patent/BG61947B1/bg unknown
- 1994-12-08 YU YU71694A patent/YU48865B/sh unknown
- 1994-12-08 SV SV1994000071A patent/SV1994000071A/es not_active Application Discontinuation
- 1994-12-09 CN CN94112890A patent/CN1109877A/zh active Pending
- 1994-12-09 PL PL94306198A patent/PL180022B1/pl unknown
- 1994-12-09 CZ CZ19943105A patent/CZ288078B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-12-09 NO NO944786A patent/NO307180B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-12-09 HU HU9403553A patent/HU220597B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-12-09 KR KR1019940033433A patent/KR950018008A/ko not_active Application Discontinuation
- 1994-12-09 RU RU94043645A patent/RU2138483C1/ru active
- 1994-12-09 LV LVP-94-241A patent/LV11470B/lv unknown
- 1994-12-09 UA UA94129157A patent/UA41323C2/uk unknown
- 1994-12-09 MY MYPI94003290A patent/MY113302A/en unknown
- 1994-12-09 ZA ZA949830A patent/ZA949830B/xx unknown
-
1998
- 1998-03-17 GR GR980400579T patent/GR3026383T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU220597B1 (hu) | Egyedényes eljárás 3-kinolon-karbonsav-származékok előállítására | |
| KR100589549B1 (ko) | 8-메톡시-퀴놀론카르복실산의 제조 방법 | |
| HUT56367A (en) | Process for producing quinoline compounds and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| HU187356B (en) | Process for producing quinoline-carboxylic acid derivatives | |
| NO166130B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4-pyridonderivater. | |
| JP2693988B2 (ja) | キノリンカルボン酸誘導体の製造方法 | |
| JP4208464B2 (ja) | ナフチリジン−３−カルボン酸誘導体の製造法 | |
| JP4208463B2 (ja) | キノロンカルボン酸誘導体の製造に関する中間体 | |
| EP0622367A1 (en) | Novel quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same | |
| SU627752A3 (ru) | Способ получени стереооднородных цис- или транс-5,6-алкилен-5,6-дигидропиримидин-4(3н)онов | |
| RU2105007C1 (ru) | Способ получения производных бензо(b)нафтиридинов и производные бензо(b)нафтиридинов | |
| US5442070A (en) | Derivatives of fluoro-quinoline carboxylic-3-acid and preparation therefor | |
| CS261250B2 (en) | Method of 1-methylaminoquinolinecarboxyl acid's and its derivatives production | |
| KR100245982B1 (ko) | 신규한 퀴놀론카르복실산 유도체 | |
| JP3127505B2 (ja) | ピラゾロピリジン誘導体の製造法 | |
| JP2002047269A (ja) | ヘテロ環化合物の製造方法およびその中間体 | |
| KR900001884B1 (ko) | 6-플루오로-1,8-나프티리딘 유도체, 그의 3/2 수화물 및 그 염의 제조방법 | |
| KR940002954B1 (ko) | 퀴놀린 카르복실산 유도체와 그 제조방법 | |
| JPH0859639A (ja) | ２−シアンイミノチアゾリジンの製造方法 | |
| RU2641699C2 (ru) | Способ получения (1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-8-метокси-7-[(4as,7as)-октагидро-6н-пирроло[3,4-в]пиридин-6-ил]-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты | |
| EP0430286A2 (en) | Pyridine-N-oxide derivative and process for its production | |
| RU2049783C1 (ru) | Способ получения производных хинолинкарбоновых кислот или их фармацевтически приемлемых солей | |
| HUT67395A (en) | Method for the n-cyclopropylation of primary and secondary aromatic amines | |
| PL154525B1 (pl) | Sposób wytwarzania n-alkilowych pochodnych 3-karboetoksychinolonu-4 | |
| HU221861B1 (hu) | Eljárás 6-fluor-2,7-dihalogén-kinolin előállítására és az így előállított vegyület alkalmazása |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |