RO113345B1 - Procedeu pentru prepararea unor derivati ai acidului 3-chinoloncarboxilic - Google Patents
Procedeu pentru prepararea unor derivati ai acidului 3-chinoloncarboxilic Download PDFInfo
- Publication number
- RO113345B1 RO113345B1 RO94-01949A RO9401949A RO113345B1 RO 113345 B1 RO113345 B1 RO 113345B1 RO 9401949 A RO9401949 A RO 9401949A RO 113345 B1 RO113345 B1 RO 113345B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- formula
- general formula
- carbon atoms
- ester
- acid derivatives
- Prior art date
Links
- UBIKHJZIEKPIBU-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-2h-quinoline-2-carboxylic acid Chemical class C1=CC=CC2=CC(=O)C(C(=O)O)N=C21 UBIKHJZIEKPIBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 44
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 25
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 20
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 20
- -1 dimethylaminoacrylic acid ester Chemical class 0.000 claims description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 19
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 18
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 17
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 17
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 11
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 10
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 9
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 6
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 6
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZWXPDGCFMMFNRW-UHFFFAOYSA-N N-methylcaprolactam Chemical compound CN1CCCCCC1=O ZWXPDGCFMMFNRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 4
- DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CN=C21 DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 3
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims description 3
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 claims description 3
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- QPBYBLZYMNWGMO-UHFFFAOYSA-N 2,2,3-trimethyloxirane Chemical compound CC1OC1(C)C QPBYBLZYMNWGMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 claims description 2
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 claims description 2
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 7
- XGEGHDBEHXKFPX-UHFFFAOYSA-N N-methylthiourea Natural products CNC(N)=O XGEGHDBEHXKFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- XGEGHDBEHXKFPX-NJFSPNSNSA-N methylurea Chemical compound [14CH3]NC(N)=O XGEGHDBEHXKFPX-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 claims 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 1
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- SPFYMRJSYKOXGV-UHFFFAOYSA-N Baytril Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 SPFYMRJSYKOXGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 abstract description 2
- 229960000740 enrofloxacin Drugs 0.000 abstract description 2
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 abstract description 2
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 abstract 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- YCAZALSUJDPQPP-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-3h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)O)C=NC2=C1 YCAZALSUJDPQPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 5
- XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- YTLYLLTVENPWFT-UPHRSURJSA-N (Z)-3-aminoacrylic acid Chemical compound N\C=C/C(O)=O YTLYLLTVENPWFT-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine Chemical compound CCN1CCNCC1 WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BCLPBTWFAXCEPU-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclopropylamino)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(=C)NC1CC1 BCLPBTWFAXCEPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N quinaldic acid Chemical class C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STBGCAUUOPNJBH-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trifluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC(F)=C(C(Cl)=O)C=C1F STBGCAUUOPNJBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVGSPMZLNNRZRH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,5-difluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC(Cl)=C(C(Cl)=O)C=C1F WVGSPMZLNNRZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 2
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000007040 multi-step synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- HJZQMXIVAIMIQA-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN(F)C2=C1 HJZQMXIVAIMIQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQXKWPLDPFFDJP-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyloxirane Chemical compound CC1OC1C PQXKWPLDPFFDJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNDXTFKURVNNSY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-methylbut-2-enoic acid Chemical compound CC(C)=C(N)C(O)=O MNDXTFKURVNNSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-2-ene Chemical group CC=C(C)C BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001331845 Equus asinus x caballus Species 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910001515 alkali metal fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004980 cyclopropylene group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 description 1
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 1
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001512 metal fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000005188 oxoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-OUBTZVSYSA-N potassium-40 Chemical compound [40K] ZLMJMSJWJFRBEC-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 238000011165 process development Methods 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Description
Invenția se referă la un procedeu pentru prepararea unor derivați de acid
3-chinoloncarboxilic 7-heterociclil-substituiți, cu formula generală [I]:
în care: A reprezintă o grupare CH, CF, CCI, C-OCH3 sau C-CH3; X1 reprezintă un atom de hidrogen, sau halogen, sau o grupă amino sau metil; Y reprezintă o grupă metil sau oxigen; R.] reprezintă alchil cu 1...3 atomi de carbon, FCH2CH2- sau ciclopropil, sau fenil sau ciclopropil, care sunt eventual substituiți odată sau de trei ori prin halogen; R2 reprezintă un atom de hidrogen, sau o grupă 5-metil-2-oxo-1,3-dioxolan-4-il-metil, oxoalchil cu 2...5 atomi de carbon, CH2-C0-CgH5, CH2CH2C02R6, R602C-CH= C02R6, -CH^H-CO^ sau 0-^04,-CN, în care R6 este hidrogen sau alchil cu 1 ...3 atomi de carbon.
Compușii de acest fel sunt cunoscuți în sine. Ei posedă o eficiență antimicrobiană puternică și includ compuși activi, cum ar fi, de exemplu, ofloxacin, ciprofloxacin sau enrofloxacin.
Compușii din această categorie, care se prepară în conformitate cu invenția, sunt substituiți în poziția 7 prin heterocicli, care, conțin ca heteroatom, cel puțin un atom de azot, dar pot, în mod suplimentar, să conțină și oxigen, sulf sau atomi suplimentari de azot. Acești heterocicli pot să fie și substituiți. Exemple de substituenți monocicli, care pot fi menționați, sunt piperazinil, N-etilpiperazinil, pirolidinil, 3-aminopirolidinil, morfolinil sau tiomorfolinil.
Se cunosc procedee pentru prepararea unor derivați ai acidului chinoloncarboxilic cu formula (I) de mai sus, prin ciclizarea compușilor cu formula generală (II):
în care: Zr Z2 și Z3 sunt în mod independent unul de altul fluor sau clor, la temperaturi de la 60 la 300 °C în prezența unei baze, cum ar fi fluorură de metal alcalin sau carbonatul de metal alcalin într-un solvent, cum ar fi dimetilformamida, hexametilentetramina sau N-metilpirolidina.
Esterul obținut cu formula generală (III):
este hidrolizat în treapta următoare pentru a se obține acidul cu formula (IV):
(IV)
Aceasta din urmă este apoi lăsat să reacționeze cu amine eventual ciclice cu formula (V):
• ,NH ' - R (V) de preferință în solvenți, pentru a forma derivații substituiți (VI):
(VI)
RO 113345 Bl [E.P. A-0 167.763)
Aceste procedee prezintă dezavantaje prin aceea că, randamentul total de la (II) la (VI) este, la 56 % nesatisfăcător. In plus, împreună cu hidroliză al- 5 calină a esterului (III), pot să apară produse secundare, în care Z2 este substituit prin hidroxil sau alcoxi, cum a fi oligomeri și polimeri, mai ales când Z2 reprezintă fluor. Dacă hidroliză este rea- io lizată în condiții acide, se eliberează acid florhidric, ducând la coroziunea instalației de producție și la contaminarea produsului cu fluoruri complexe de metal. Acesta este cazul mai ales când, după ci- 15 clizarea lui (II) la (III), în care apare acidul fluorhidric și este legat la o bază, se utilizează această substanță de amestec din reacție, fără izolare prealabilă a esterului (III), pentru hidroliză acidă, în timpul căreia, în mod inevitabil, acidul fluorhidric, care a fost mai înainte legat de bază, este eliberat încă o dată.
Conform unui alt procedeu, descris în EP-A-0 275.971, se pot obține compuși cu formula (XI), conform schemei de reacție (1) de mai jos, prin introducerea aminei (V) înainte de închiderea inelului. Apoi, este sintetizat precursorul ciclopropilamino-acrilat (IX), corespunzând compusului (II), de mai sus, ciclizarea lui (IX), în prezența unei baze puternice, ca de exemplu NaDH, duce la esterul (X) . In final, compusul dorit (XI) este obținut prin hidroliză din compusul *
| 0 0 | |
| 11 11 | |
| t | |
| CH,CON | .CH.CON H |
| 1) DMF- Dimetilacetal 2) Ciclopropilamină | |
(VIII)
(IX)
Totuși, randamentul total de la (VII) la (XI) este de numai 15 %, astfel încât un procedeu de acest fel este foarte neeconomic.
In brevetul EP-A-O 350 733, se dezvăluie un procedeu în mai multe trepte, conform căruia, se obțin acizi chinoloncarboxilici cu acțiune antibacteriană prin reacția dintre acizii carboxilici, cu formula generală (XII):
RO 113345 Bl
| 5 | |
| X, O O | OR3 |
| x3 A N | |
| 1 R1 | (XH) |
| în care: A, Xv R1 au semnificațiile de mai sus, R3 este hidrogen și X 3este halogen, de preferință fluor, cu amine, |
unele din ele fiind biciclice.
Totuși, randamentul, pornind de la precursorul de aminoacrilat, este la circa 60 %, nesatisfăcător. In plus, în acest caz, mai există problema substituirii nedorite a lui halogen 7 prin hidroxil sau alcoxi, mai ales în asociere cu hidroliza alcalină a esterului (XII), R3 este alchil.
Aceste dezavantaje, sinteza în mai multe trepte, randamente scăzute, formarea de produse de scindare corozive, și contaminarea produselor finale - fac producția pe scară largă a acestor compuși activi să fie mai dificilă.
Pentru a evita procedeele de sinteză cu multe trepte, se pot lua în considerație dezvoltările de procedee, așa numite într-un singur recipient. In aceste procedee, sinteza este realizată în același vas de recepție, fără izolarea intermediarilor, prin adăugarea consecutivă a reactanților. Brevetul EP-A-O 300 311 dezvăluie un astfel de procedeu pentru sintetizarea tipului (IV) de precursori ai derivaților de acid chinoloncarboxilic (VI).
Totuși, procedeul descris în această publicație se termină la treapta obținerii unui acid chinoloncarboxilic, analog cu (IV), care trebuie apoi să fie tratat cu amina care trebuie introdusă în poziția 7. Apoi, dezavantajele menționate mai sus nu pot fi evitate.
Obiectul invenției îl constituie un procedeu pentru prepararea într-un singur recipient a derivaților acidului 3-chinolon-carboxilic având formula generală
în care: R' și R, împreună cu atomul de azot la care sunt legați, formează un heterociclu monociclic sau biciclic care conține ca heteroatomi atomi de azot, oxigen sau sulf, care poate fi eventual substituit, și A reprezintă o grupă CH, CF, CCI, C-0CH3 sau C-CH3, X1 reprezintă un atom de hidrogen sau halogen sau o grupă amino sau metil, R., reprezintă o grupă alchil cu 1 ...3 atomi de carbon, o grupă FCH2CH2- sau ciclopropil, sau fenil, sau ciclopropil care pot fi eventual mono, di sau tri-substituiți cu atomi de halogen, care constă în aceea că, fără izolarea intermediarilor, halogenurile acide cu formula (XXVI):
X, O
X3 A X2 (xxvi) în care: Hal, X2 și X3 reprezintă fluor sau clor și A și X au semnificațiile menționate mai sus, se tratează cu un ester al acidului dimetilaminoacrilic cu formura (CH3)2N-CH=CH-C00R, în mediu de solvent, cum ar fi dimetilenuree (DMEU), dimetilpropilenuree (DMPU), N-metilcaprolactama, terț.-butanoi, tetrametiluree, sulfolan și dimetoxietan, preferându-se solvenții miscibili cu apă, cum ar fi Nmetil-pirolidona (NMP), diglime, N,Ndimetilformamida (DMF) sau dioxanul, și apoi se tratează cu o amină cu formula: FȚNHg, sau se tratează direct cu un ester aminoacrilic cu formula: R'-NH-CH= CH-COOR, obținându-se compusul cu formula generala (XIII):
| *1 | 0 | 0 |
| Ă | A | |
| Λ | ^OR | |
| x3M | 'x2 | A |
| R, (xiii) | ||
| în care: A, Xq și | R1 | au semnificațiile de |
mai sus, X2 și X3 reprezintă un atom de halogen, iar R reprezintă un radical alchil cu 1...4 atomi de carbon, care este ciclizat prin tratare cu o bază, cum ar fi terț-butoxidul de potasiu, butil-litiu, fenillitiu, metoxid de sodiu, hidrura de sodiu, carbonatul de potasiu, fluorura de poRO 113345 Bl tasiu și fluorura de sodiu în exces de până la 1 □ %, la temperatura între 60 și
100 °C, pentru a forma compuși cu formula generală (XIV):
în care: A, R, X3 și Rq au semnificațiile de mai sus, care se tratează, fără izolarea intermediarilor, cu compuși heterociclici cu formula generală (V):
-R·
NH
X ' - R <V) în care: R' și R au semnificațiile de mai sus, la temperaturi de 60...100 °C, pentru a se obține esteri cu formula generală (XXVIII):’
în care: A, R, Xv Rv R' și R au semnificațiile de mai sus, din care rezultă derivații acidului 3-chinoloncarboxilic cu formula (la), cu ajutorul hidrolizei alcaline a funcției de ester, care derivați sunt precipitați prin neutralizarea amestecului de reacție, care se diluează cu apă și apoi cu hidroxid alcalin într-un exces de până la 10 %, la temperatura de 60 °C, diluare cu apă și neutralizare la pH=7,8 cu acid mineral și izolarea produsului.
Un alt procedeu pentru prepararea, într-un singur recipient, a derivaților acidului 3-chinoloncarboxilic cu formula generală (lb):
(XIII) în care: A reprezintă o grupă CH, CF, CCI, C-0CH3 sau C-CH3, X3 reprezintă un atom de hidrogen, o grupă amino sau metil; R, reprezintă alchil cu 1...3 atomi de carbon, FCH2CH2- sau ciclopropil, sau fenil sau ciclopropil, care sunt eventual mono, di sau tri substituiți cu halogen; și R7 reprezintă hidrogen, eventual alchil sau fenil substituit, sau o grupare obișnuită care este adecvată pentru a proteja un atom de azot, de preferință, însă etil, constă în aceea că, fără izolarea intermediarilor, o halogenură acidă, cu formula (XXVI):
în care: Hal, X2 și X3 reprezintă fluor sau clor și A și X., au semnificațiile de mai sus, se tratează într-un solvent, cum ar fi dimetilen-uree (DMEU), dimetilpropilenuree (DMPU), N-metil-caprolactama, terț-butanol, tetrametiluree, sulfolan și dimetoxietan, preferându-se solvenții miscibili cu apă, cum ar fi N-metil-pirolidona (NMP), diglime, N,N-dimetilformamida (DMF) sau dioxanul, cu un ester al acidului dimetil-aminoacrilic cu formula:
(CH3)2N-CH=CH-COOR obținându-se esterul aminoacrilic cu formula generală (XIII):
| 0 II | 0 || | ||
| F | Λ | f^OR | |
| x3' | 1 ''NH | ||
| R, (xiii) |
în care: A, X3 și R3 au semnificațiile menționate mai sus și X2 și X3 reprezintă halogen, iar R reprezintă un radical alchil cu 1...4 atomi de carbon care se tratează cu o amină cu formula generală R1-NH2, cu schimb de amină în radicalul de ester acrilic al produsului primar, și este apoi încălzit într-un solvent conținând o bază auxiliară, și în acest fel, este ciclizat pentru a forma compuși cu formula generală (XIV):
RO 113345 Bl
| X1 | 0 | 0 | |
| R | A | A | A |
| V | îl | îl 0R | |
| (¾. , | A . | ||
| *3 | A | N | |
| R, | (XIV) | ||
| în care: A, | R, | Rv | X-ι și X3 au semni- |
ficațiile menționate mai sus, care este transformat apoi prin reacție cu compuși cu formula generală (XV):
H
R7 (XV) în care R7 are semnificația menționată mai sus, în esteri cu formula generală
| (XXVII): | 0 0 | |
| Fx | Λ | [ȚOR 2 0 |
| ă | u | |
| A | I R) (XXVII) |
în care: A, R, Rv R7 și X1 au sem- 25 nificațiile menționate mai sus, din care rezultă derivații acidului 3-chinolon-carboxilic cu formula (Ib), cu ajutorul hidrolizei alcaline a funcției de ester, și se precipită prin neutralizarea amestecului 30 de reacție.
Procedeul pentru prepararea întrun singur recipient de derivați ai acidului
3-chinolon-carboxilic cu formula generală
în care: A reprezintă o grupă CH, CF, CCI, C-CCHg sau C-C-CH3; X reprezintă un atom de hidrogen, halogen, o grupă 45 amino sau metil; Y reprezintă CH2 sau oxigen; R., reprezintă alchil cu 1...3 atomi de carbon, FCH2CH2- sau ciclopropil, sau fenil sau ciclopropil, care sunt eventual mono, di sau trisubstituiți prin 50 atomi de halogen: R2 reprezintă hidrogen, 5-metil-2-oxo-1,3-dioxolan-4-il-metil, oxoalchil- cu 2...5 atomi de carbon, CH2
C0-C6H5, CH2CH2C02R6, R602C-CH=CC02R6, CH=CH-C02Rs sau CH2CH2-CN, în care Rs reprezintă hidrogen sau alchil- cu 1 ...3 atomi de carbon, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, fără izolarea intermediarilor, o halogenură acidă cu formula (XXVI):
Hal (XXVI) în care: Hal, X2 și X3 reprezintă fluor sau clor și A și Xq au semnificațiile date mai sus și se tratează cu un ester al acidului dimetilaminoacrilic cu formula (CH3)2NCH=CH-COOR, într-un solvent și apoi se tratează cu o amină cu formula generală R-j-NHj, cu schimb de amină în radicalul de ester acrilic al produsului primar, după care esterul aminoacrilic (XIII):
| c 1' | 0 II | 0 II |
| Ά | Ăl | |
| L 1 | 1 | |
| x3 | x2 | 'NH 1 R, (xiii) |
în care: A, Xn și R1 au semnificațiile menționate mai sus, X2 și X3 reprezintă halogen, iar R reprezintă un radical alchil cu 1 ...4 atomi de carbon și este apoi încălzit într-un solvent conținând o bază auxiliară, și în acest fel, este ciclizat pentru a forma compuși cu formula generală (XIV):
în care: A, R, Rv X.] și X3 au semnificațiile menționate mai sus, care este transformat, prin tratarea cu compuși cu formula generală (XVII):
(XVII)
RO 113345 Bl în care R2 reprezintă hidrogen, 5-metil-2oxo-1,3-dioxolen-4-il-metil, oxoalchil- cu
2...5 atomi de carbon, CH2-C0-C6H5 Rg0C-CH=C-C02R6, -CH=CH-C0^l6 sau CH2CH2-CN; Y reprezintă CH2 sau oxi- 5 gen, în esteri cu formula generală (XVI]:
în care: A, R, Rv R2, Y și X1 au semnificațiile menționate mai sus, din care 15 rezultă derivații acidului 3-chinoloncarboxilic cu formula (I], cu ajutorul hidrolizei alcaline a funcției de ester, care derivați se precipită prin neutralizarea amestecului de reacție. 20
In procedeul pentru prepararea, într-un singur recipient, a derivaților acidului 3-chinoloncarboxilic cu formula generală (I], se utilizează acele hidrocarburi acide cu formula (XXVI], în care: A 25 reprezintă CH; X1 reprezintă hidrogen; X2 reprezintă fluor sau clor; X3 reprezintă fluor; și acei compuși cu formula (XV), în care R7 reprezintă hidrogen sau metil. 30
In acest procedeu pentru prepararea, într-un singur recipient, a derivaților acidului 3-chinoloncarboxilic cu formula generală (I], se utilizează esteri acrilici cu formula (XIII], în care: A repre- 35 zintă CH, CF, CCI, C-0CH3 sau C-CH3; R reprezintă un radical organic obișnuit, care este adecvat pentru formarea de ester; R.j reprezintă alchil- cu Ί...3 atomi de carbon, FCH2CH2- sau ciclopropil, sau fenil sau ciclopropil, care sunt eventual substituiți odată până la de trei ori prin halogen; ΧΊ reprezintă hidrogen, halogen, NH2 sau CH3; și X2 și X3 reprezintă halogen, și acei compuși cu formula (XVII], în care R2 reprezintă hidrogen, CH2-0-CH3, CH^O-CbHs, CI-^CHg-CO-CF^, CH2CH2C02Rg, F^O^C-CH=C-CC^F^, -CH= C02R6 sau CH2CH2CN, în care R6 reprezintă alchil cu 1...3 atomi de carbon, și Y reprezintă CH2 sau oxigen.
In procedeul conform invenției, pentru prepararea, într-un singur recipient, a derivaților acidului 3-chinoloncarboxilic cu formula generală (I], se utilizează esteri acrilici cu formula (XIII], în care: A reprezintă CCI sau CF; R reprezintă CH3 sau C2H5; R1 reprezintă ciclopropil; X1 reprezintă hidrogen; X2 reprezintă fluor sau clor; și X3 reprezintă fluor, și acei compuși (XVII], în care R2 reprezintă hidrogen; și Y reprezintă CH2.
In procedeul pentru prepararea, într-un singur recipient, a derivaților acidului 3-chinoloncarboxilic cu formula generală (I], se utilizează esteri acrilici cu formula (XVII), care sunt substanțe pure din punct de vedere enantiomeric.
In procedeul conform invenției, pentru prepararea, într-un singur recipient, a derivaților acidului 3-chinoloncarboxilic cu formula generală (I), acidul chinoloncarboxilic este un compus pur din punct de vedere enantiomeric din grupa de compuși cu formulele (XXIXa) până la (XXIXd):
(XXIX a-d)
Invenția prezintă avantaje, prin aceea că realizează un procedeu avantajos pentru prepararea derivaților de acid chinoloncarboxilic 7-heterociclil substituit, procedeul în care se evită formarea de produse secundare nedorite de 7
RO 113345 Bl hidroxi și coroziunea instalației datorită eliberării de acid fluorhidric. De asemenea, prin acest procedeu, compușii activi doriți sunt obținuți cu puritate ridicată, cu randamente care sunt în mod obișnuit mai mari decât 90 %.
Pentru o mai bună lămurire a invenției, arătăm următoarele:
- compușii (I), care sunt deosebiți de preferați pentru a fi preparați prin procedeul conform invenției, mai includ și derivați optic activi, care se pot obține prin reacția compusului (XIII) cu amine pure din punct de vedere enantiomer, conform formulei (XVII a-d):
(a)
fc>)
(c)
(XVII a-d) care sunt descrise în brevetul DE-A-4 20
208 78S și DE-A-4 208 792
Exemplele de compuși individuali care pot fi de preferință preparați, conform invenției, sunt cei cu formula (XXX):
(XXX ) și anume acidul 8-clor-1-ciclopropil-7(/S,S/-2,8-diazabiciclo /4,3,O/-non-8il)-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-chinolincarboxilic și compusul cu formula (XVIII): 35
(XVIII) și anume acidul 1-ciclopropil-7-(/S,S/2,8-diazabiciclo /4,3,O/-non-8-il)-6,8-di- 45 fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-chinolin-carboxilic.
In principiu, toții solvenții organici inerți obișnuiți pot fi utilizați pentru realizarea procedeului într-un singur reci- 50 pient, conform invenției. Exemple de sol venți care pot fi utilizați sunt dimentiletilenuree (DMEU), dimetilpropilenuree (DMPU), n-metilcaprolactama, terț-butanol, tetrametiluree, sulfolan și dimetoxietan. Se preferă solvenții miscibili cu apă, cum ar fi N-metilpirolidonă (NMP), diglime, Ν,Ν-dimetilformamida (DMF), sau dioxanul, deosebit de preferabilă este Nmetilpirolidona (NMP).
Ciclizarea este realizată la cea mai joasă temperatură posibilă. In general sunt suficiente temperaturi de la 60 la 100 °C, temperaturi care pot fi stabilite uneori cu ajutorul experimentărilor preliminare de exploatare, utilizând precursorul ales (XIII), în mediul ales, de solvent/bază auxiliară, tot atât de ușor cum se poate stabili cantitatea optimă de solvent.
Ca baze auxiliare în ciclizare, se pot utiliza substanțe care leagă acizii și care sunt obișnuite în sinteza organică. Se pot menționa ca exemple pentru această treaptă de reacție terț-butoxidul de potasiu, butil-litium, fenil-litiu, metoxid de sodiu, hidrură de sodiu, carbonat de sodiu, carbonat de potasiu, fluorură de potasiu și fluorură de sodiu. Se poate utiliza în mod avantajos un exces de până la 10 % mol de bază, acolo unde este adecvat, se poate utiliza un exces chiar mai mare.
Se utilizează de preferință carboRO 113345 Bl nat de sodiu sau carbonat de potasiu.
După ce ciclizarea se termină, amina (XV) sau (XVI!) de exemplu, este dozată în recipientul de reacție la aceeași temperatură sau, dacă este cazul, 5 la o temperatură care este mărită ulterior. Temperatura de reacție mai bună depinde de reactanții utilizați dar poate la rândul ei să fie stabilită fără dificultate într-o experiență preliminară. In general, io sunt adecvate temperaturi de la 60 la 100 °C.
După ce substituția în poziția 7 a compusului (XIV) este terminată, amestecul de reacție este diluat și răcit prin 15 adaos de apă. In general, se utilizează un volum de apă corespunzător aproximativ celui al amestecului de reacție. Apoi se adaugă o soluție de hidroxid de metal alcalin, de preferință o soluție de hidroxid 20 de sodiu, în cantitate echimolară sau până la un exces de circa 10 % mol, pentru a hidroliza funcția de ester. Hidroliza este realizată de preferință la circa 60 °C. 25
Amestecul de reacție este apoi din nou diluat cu apă, adăugându-se de regulă un volum de apă, care este aproximativ dublu față de volumul de amestec. Amestecul este reglat la un pH de circa 7,8 cu un acid mineral, de preferință cu acidclorhidric sau cu acid acetic și apoi, dacă este necesar, este din nou răcit la temperatura de la O la 5 °C.
Produsul dorit, de exemplu (I) sau (Ib), care precipită această treaptă, este apoi izolat, de exemplu prin filtrare cu absorție.
De regulă, produsul, de exemplu (I) sau (Ib), este obținut la o puritate de peste 95 % și cu randament de peste 85 %, de obicei, totuși, de peste 90 %, față de compusul inițial (XIII).
Se dau, în continuare, exemple de realizare a invenției.
Exemplul 1. Sinteza acidului 8clor-1 -ciclopropil- 7-(/5, S/-2,8-diazabiciclo/ 4, 3,O/non-8-il)6-fluor-1,4-dihidro-
4-oxo-3-chinolincarboxilic (XXX):
(XXIXa)
(XXII)
1) OH' /aq.
2) H+/aq.
(XXX)
a) prin esterul metil, R = CHa.
10,2 g de carbonat de potasiu și
17,7 g (53 mmoli) de XIX (metil ester), se încălzesc la 60 °C timp de 50 min în 30 ml de N-metilpirolidonă. Se adaugă
7,5 g (59 mmoli) de S,S-pirol-piperidină (XXIXa) și amestecul se agită la 90 °C, timp de 90 min. Esterul rezultat (XXII) se hidrolizează la 60 °Cîn 50 min, utilizând 33 g de soluție hidroxid de sodiu 8,5 %.
RO 113345 Bl
Amestecul se diluează cu 120 ml apă și apoi reglat la un pH=7,8, utilizând acid clorhidric. După ce amestecul se răcește la 5 °C, produsul precipitat (XXX) se separă pe o pâlnie Buchner, apoi se 5 spală de 3 ori cu câte 100 ml de apă de fiecare dată și se usucă la 80 °C peste noapte în vid. Cantitatea obținută: 19 g (86,1 % din cea teoretică), la 97,5 % în greutate. io
b) prin esterul etil, R = C2H5.
20,4 g carbonat de potasiu și
36,8 g (106 mmoli) de (XIX) se încălzesc la 80 °C, timp de 2,5 h, în 60 ml de diglime. După adaosul de 15 g (118 15 mmoli) de S,S-pirolpiperidină (XXIXa), amestecul se agită de la 90 la 100 °C timp de 4 h. Esterul rezultat (XXII) se hidrolizează la 80 °c în cadrul a 2,5 h după adăugarea a 60 ml de apă și 22 g de soluție de hidroxid de sodiu 45 % . Amestecul se diluează cu 240 ml de apă și este reglat la un pH=7,8 cu acid clorhidric 6N. După ce amestecul se răcește la 5 °C, produsul (XXX) se filtrează prin adsorbție, se spală cu apă și se usucă la 70 °Cîn vid. Cantitatea obținută: 43 g (96,5 % din cea teoretică), la 96,5 % în greutate.
Exemplul 2. Sinteza acidului 1ciclopropil-7-(/S,S/-2,8-diaza-biciclo/ 4, 3,O/non-8-il)-6,8-difluor-1,4-dihidro-4oxo-3-chinolincarboxilic [XVIII]:
) OH- /aq.
2) H+ /aq.
(XVIII)
20,4 g de carbonat de potasiu și 40
35,2 g (106 mmoli) de (XXIII) se încălzesc la 60 °c timp de o oră în 60 ml N-metil-pirolidonă. După 40 min, rezultă 97 6 % de (XXIV), prin HPLC. Se adaugă
15,5 g (120 mmoli) de S,S-pirolpiperi- 45 dină (XXIXa) . După 2 h la 80 °C, mai este încă prezent 0,2 % de (XXIV) HPLC. Se adaugă 60 ml apă și 12 g de (NaOH) hidroxid de sodiu, esterul rezultat (XXV) se hidrolizează la (XVIII) în 4 h la 60 °C . 50 Amestecul se diluează cu 240 ml apă și este reglat la un pH=7,8 cu acid clor hidric 6N. Produsul se separă prin filtrare cu adsorbție, se spală cu apă și se usucă la 70 °C în vid. Cantitatea obținută: 38,1 g (91,4 % din cea teoretică), la 98,9 % în greutate.
Exemplul 3. Sinteza acidului 1ciclopropil-6-fluor-7-( 1 -piperazinil]-1,4dihidro-4-oxo-3-chinolin carboxilic [XXXIV, a) șl acidul 1-ciclopropil-6-fluor-7(4-etil-1 -piperazinil]-1,4-dihidro-4-oxo-3chinolincarboxilic (XXXIV, b)
RO 113345 Bl
(CH3)2N
| O | |||
| ,co2c2h5 | |||
| N<C2H5>3 . | 2 2 5 | ||
| Toluol | F' '~; | ^'F | ^N(CH3)2 |
[>-nh2 (XXXI)
O
F CO2C2H5
F F ^NH - <]
(XXXIII) (XXXII)
NMP/KjCCț, _R o
co2c2h5 (XXVIIa R7= H) (XXVIIb R7= C2H5) (XVa R7= H) (XVb R7= C2Hs)
35,8 g (0,25 moli) de dimetil- 20 aminoacrilat de etil și 27,3 g (0,27 mol) de trietilamină se introduc la început în 50 ml toluen, și se adaugă picătură cu picătură 48,6 g (0,25 mol) de clorură de 2,4,5-trifluorbenzoil (XXVIa) la 50 °C 25 în cadrul a 30 min. Amestecul este apoi agitat timp de o oră de la 50 la 55 °C și apoi se adaugă prin picurare 17,3 g (0,28 mol) de acid acetic glacial și 15,5 g (0,27 mol) de ciclopropilamină la 30 30 până la 36 °C. După o oră, sărurile sunt extrase cu 100 ml de apă. Faza organică este concentrată prin evaporare cu pompa de apă sub vid la 40 °C. Se obțin 80,3 g de (XXXII) ca reziduu uleios. 35
Uleiul (XXXII) este dizolvat prin adăugare a 250 ml de N-metilpirolidonă și este încălzit la 80 până la 90 °C, împreună cu 48,4 g (0,35 mol) de carbonat de potasiu. După o oră, se adaugă 40 86 g (1 mol) de piperazină (XVa) sau 114 g (1 mol) de N-etil-piperazină (XVb), resp. Amestecul este agitat la 80 până la 90 °C timp de o oră și apoi este diluat cu 150 ml de apă. 45
După adăugarea a 20 g (0,5 mol) de hidroxid de sodiu, temperatura este menținută la 70 °C timp de o oră și amestecul este apoi diluat în continuare cu 500 ml de apă. Cantitățile mici de impurități din soluție sunt separate prin filtrare și pH-ul este reglat la 7,5 cu acid clorhidric semi-concentrat.
După ce amestecul este răcit la O până la 5 °C, compusul (XXXIV) este separat prin filtrare cu absorție după 2 h și este spălat de 2 ori cu 200 ml de apă de fiecare dată. Produsul este uscat peste noapte în vid. Cantități obținute: (XXXIVa) 71,4 g (98 % în greutate, HPLC), 84,5 % din cea teoretică, (XXXIVb) 78,2 g (98,5 % în greutate, HPLC), 87 % din cea teoretică.
Exemplul 4. Sinteza acidului 1ciclopropil-6-fluor-7-[ 1-piperazinilJ-1,4dihidro-4-oxo-3-chinolincarboxilic (XXXIV, a) și acidul 1-ciclopropil-6-fluor-7(4-etil-1 -piperazinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3chinolincarboxilic (XXXIV, b):
RO 113345 Bl
(XXVIIa, r7= h (XXVlIb, R7= C2H5) . NaOH
2. HCI
COOH (XXXIVa, R7 = H (XXXIVb, R7= c2h5)
82,4 g de (XXXV) se dizolvă în 250 ml de dimetiletilenuree și este încălzit de la 100 la 120 °C, împreună cu 48,4 g (0,35 mol) de carbonat de potasiu. După 2 ore, se adaugă 86 g (1 mol) de piperazină (XVa) sau respectiv 114 g (1 mol) de N-etilpiperazină (XVb). Amestecul este agitat de la 80 la 90 °C timp de o oră și apoi este diluat cu 150 ml apă. După adăugarea a 20 g (0,5 mol] de hidroxid de sodiu, temperatura este menținută la 70 °C, timp de o oră și amestecul este apoi diluat în continuare cu 500 ml apă. Cantitățile mici de impurități din soluție sunt separate prin filtrare și pH-ul este reglat la 7,5 cu clorhidric semiconcentrat. După ce amestecul este răcit la O până la 5 °C, compusul (XXXIV) este separat prin filtrare cu absorție după 2 h și este spălat de 2 ori cu 200 ml de apă de fiecare dată; produsul este uscat peste noapte în vid.
Cantitatea obținută:
- (XXXIVa): 73,0 g (98,5 % în greutate), 86,8 % din cea teoretică.
- (XXXIVb): 77,2 g (99,0 % în greutate], 85,1 % din cea teoretică.
Exemplul 5. Acidul 7-(3-amino-1pirolidin)-8-clor-1 -ciclopropil-6-fluor-1,4dihidro-4-oxo-3-chinolincarboxilic (XI):
ch3conh
2'
NaOH
2. HCI
(XXXVII)
RO 113345 Bl
20,6 g de (XIX, R=C2HS) se dizolvă în 65 ml de dimetilenuree DMEU și se încălzește de la 1 □□ la 120 °C, timp de 2 h, împreună cu 12,2 g de carbonat de potasiu. Se adaugă 8,5 g de 3-ace- 5 tamidopirolidină (V), și amestecul de reacție este apoi agitat de la 80 la 90 °C timp de o oră. Amestecul de reacție este apoi diluat cu 40 ml de apă, și se adaugă 10 h de hidroxid de sodiu. După io 4 h, de la 90 la 100 °C, amestecul este diluat cu încă 125 ml de apă, este filtrat și neutralizat cu acid clorhidric semiconcentrat. Solidul este separat prin filtrare, este spălat cu apă și izopropanol, și uscat peste noapte în vid. Cantitatea obținută: 17,3 g de [XI] (98,7 %în greutate, HPLC), 83 % din cea teoretică.
Exemplul G. Sinteza acidului 7ciclopropil-6-fluor- 7-piperazinil)- 7,4-dihidro-4-oxo-3-chinolincarboxilic [XXXIVa):
(XXVI a) : X = F (XXVIb): X = CI
N(C2H5)3
(XXXI)
(XXXDI)
NaOH/H2O
NMP
KW/K^CO (XXXI Ia) : (XXXIIb):
(XXXIVa) (XVa)
35,8 g (0,25 mol) de dimetil- 35 aminoacrilat de etil și 27,3 g (0,27 mol) de trietilamină se introduc la început în 50 ml toluen, și se adaugă picătură cu picătură un amestec de 24,3 g (0,125 mol) de clorură de 2,4,5-trifluorbenzoil 40 (XXVIa) și 26,3 g (0,125 mol) de clorură de 2-clor-4,5-difluorbenzoil (XXVIb) se adaugă prin picurare la 50 °C în timp de 30 min. Amestecul, apoi se agită de la 50 la 55 °C timp de o oră și apoi se 45 adaugă prin picurare 15,5 g (0,27 mol) de ciclopropilenă la 30 până la 36 °C. După o oră, sărurile sunt extrase cu 100 ml de apă. Faza organică este concentrată prin evaporare în vidul creat de 50 pompa de apă, la 40 °C. Se obțin 81,5 g de (XXXIIa/b) ca reziduu uleios. Uleiul este dizolvat (uleiul reprezentând compusul (XXXIIa/b) prin adăugarea a 250 ml de N-metilpirolidină și este încălzit de la 90 la 120 °C, împreună cu 48,4 g (0,35 mol) de carbonat de potasiu. După 2 ore, se adaugă 86 g (1 mol) de piperazină (XVa). Amestecul este agitat de la 80 la 90 °C timp de o oră și apoi este diluat cu 150 ml de apă. După adăugarea a 20 g (0,5 mol) de hidroxid de sodiu, temperatura este menținută la 70 °C timp de o oră și amestecul este apoi diluat în continuare cu 500 ml de apă. Cantitățile mici de impurități din soluție sunt separate prin filtrare și pH-ul este reglat la 7,5 cu acid clorhidric semi-concentrat. După ce amestecul se răcește de la O la 5 °C, compusul (XXXIV) este filtrat cu absorție după 2 h și este spălat cu apă de 2 ori cu câte 200 ml de apă de fiecare dată; produsul se usucă peste noapte în vid. Cantități obținute: XXXIVa
RO 113345 Bl = 73,4 g (98 % în greutate, HPLC)
86,5 % din cea teoretică.
mula: R'-NH-CH=CH-COOR, obținându-se compusul cu formula generala (XIII):
Claims (8)
- Revendicări1. Procedeu pentru prepararea într-un singur recipient a derivaților acidului 3-chinoloncarboxilic având formula generală (la):în care: R' și R, împreună cu atomul de azot la care sunt legați, formează un heterociclu monociclic sau biciclic care conține ca heteroatomi atomi de azot, 20 oxigen sau sulf, care poate fi eventual substituit, și A reprezintă o grupă CH, CF, CCI, C-0CH3 sau C-CH3, X1 reprezintă un atom de hidrogen sau halogen, sau o grupă amino sau metil, Rt repre- 25 zintă o grupă alchil cu 1..3 atomi de carbon, o grupă FCH2CH2- sau ciclopropil, sau fenil, sau ciclopropil, care pot fi eventual mono, di sau tri-substituiți cu atomi de halogen, caracterizat prin a- 30 ceea că, fără izolarea intermediarilor, halogenurile acide cu formula (XXVI):
X. 0 0 R Ă. JL Ă Țor nh R, (xni) în care: A, X1 și R1 au semnificațiile de mai sus, X2 și X3 reprezintă un atom de halogen, iar R reprezintă un radical alchil cu 1...4 atomi de carbon, care este ciclizat prin tratare cu o bază, cum ar fi terț-butoxidul de potasiu, butil-litiu, fenillitiu, metoxid de sodiu, hidrura de sodiu, carbonatul de potasiu, fluorura de potasiu și fluorura de sodiu în exces de până la 10 %, la temperatura între 60 și 100 °C, pentru a forma compuși cu formula generală (XIV):în care: A, R, X3 și R.| au semnificațiile de mai sus, care se tratează, fără izolarea intermediarilor, cu compuși heterociclici cu formula generală (V):z'-R’ < (NH (XXVI) (V) în care: R’ și R au semnificațiile de mai sus, la temperaturi de 60... 100 °C, pentru a se obține esteri cu formula generală (XXVIII):în care: Hal, X2 și X3 reprezintă fluor 40 sau clor și A și X au semnificațiile menționate mai sus, se tratează cu un ester al acidului dimetilaminoacrilic cu formura (CH3)2N-CH=CH-C00R, în mediu de solvent, cum ar fi dimetilenuree, di- 45 metilpropilenuree, N-metilcaprolactama, terț-butanol, tetrametiluree, sulfolan și dimetoxietan, preferându-se solvenții miscibili cu apă, cum ar fi N-metil-pirolidona, diglime, Ν,Ν-dimetilformamida sau 50 dioxanul, și apoi se tratează cu o amină cu formula: RqNH2, sau se tratează direct cu un ester aminoacrilic cu for- în care: A, R, Xq, Rv R' și R au semnificațiile de mai sus, din care rezultă derivații acidului 3-chinoloncarboxilic cu formula (la), cu ajutorul hidrolizei alcaline a funcției de ester, care derivați sunt precipitați prin neutralizarea amestecului de reacție, care se diluează cu apă șiRO 113345 Bl apoi cu hidroxid alcalin într-un exces de până la 10 %, la temperatura de 60 °C, diluare cu apă și neutralizare la pH=7,8 cu acid mineral și izolarea produsului. - 2. Procedeu pentru prepararea, într-un singur recipient, a derivaților acidului 3-chinoloncarboxilic cu formula ge nerală (Ib):COOH (Ib) în care: A reprezintă o grupă CH, CF, 15 CCI, C-OCHg sau C-CH3, Xq reprezintă un atom de hidrogen, o grupă amino sau metil; Rq reprezintă o grupă alchil cu1...3 atomi de carbon, o grupă FCH2CHa- sau ciclopropil, sau fenil sau 20 ciclopropil, care sunt eventual mono, di sau tri substituiți cu halogen; și R7 reprezintă hidrogen, eventual alchil sau fenil substituit, sau o grupare obișnuită care este adecvată pentru a proteja un 25 atom de azot, de preferință, însă etil, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, fără izolarea intermedia-
rilor, 0 halogenură acidă, cu formula (XXVI): X, 0 F ΛΑ V^Aal w A Av 30 X3 A X2 (XXVI) 35 în care: Hal, X2 și X3 reprezintă fluor sau clor și A și X.; au semnificațiile de mai sus, se tratează într-un solvent, cum ar fi dimetilen-uree, dimetilpropilenuree, Nmetilcaprolactama, terț-butanol, tetra- 40 metiluree, sulf olan și dimetoxietan, preferându-se solvenții miscibili cu apă, cum ar fi N-metil-pirolidona, diglime, N,N-dimetilformamida sau dioxanul, cu un ester al acidului dimetil-aminoacrilic cu for- 45 mula:(CH3)2N-CH=CH-C00R obținându-se esterul aminoacrilic cu formula generală (XIII): 50 în care: A, X5 și R1 au semnificațiile menționate mai sus și X2 și X3 reprezintă halogen, iar R reprezintă un radical alchil cu 1...4 atomi de carbon care se tra tează cu o amină cu formula generală R1-NH2, cu schimb de amină în radicalul de ester acrilic al produsului primar, și este apoi încălzit într-un solvent conținând o bază auxiliară, și în acest fel, este ciclizat pentru a forma compuși cu formula generală (XIV):în care: A, R, Rv X1 și X3 au semnificațiile menționate mai sus, care este transformat, prin tratarea cu compuși cu formula generală (XV):HR7 (XV) în care R7 are semnificația menționată mai sus, în esteri cu formula generală(XXVII): 0 0 F. Â A- T?' U R,id I R1 (XXVII) în care: A, R, Rv R7 și X., au semnificațiile menționate mai sus, din care rezultă derivații acidului 3-chinolon-carboxilic cu formula (Ib), cu ajutorul hidrolizei alcaline a funcției de ester, și se precipită prin neutralizarea amestecului de reacție.RO 113345 Bl - 3. Procedeu pentru prepararea într-un singur recipient de derivați ai acidului 3-chinolon-carboxilic cu formula ge-CCI, C-OCH3 sau C-C-CH3; X reprezintă un atom de hidrogen sau halogen, sau o grupă amino sau metil; Y reprezintă o grupă CH2 sau un atom de oxigen; R 1 reprezintă o grupă alchil cu 1...3 atomi de carbon, FCH2CH2- sau ciclopropil, sau fenil sau ciclopropil, care sunt eventual mono, di sau trisubstituiți prin atomi de halogen: R2 reprezintă un atom de hidrogen, sau o grupă 5-metil-2-oxo-1,3dioxolan-4-il-metil, oxoalchil- cu 2...5 atomi de carbon, CH2-C0-C6H5, CH2CH2 C02R6, R602C-CH=C-C02R6, CH=CHC02R6 sau CH2CH2-CN, în care R6 reprezintă hidrogen sau alchil- cu 1...3 atomi de carbon, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, fără izolarea intermediarilor, o halogenură acidă cu formula (XXVI);în care: Hal, X2 și X3 reprezintă fluor sau clor și A și X3 au semnificațiile date mai sus și se tratează cu un ester al acidului dimetilaminoacrilic cu formula (CH3)2NCH=CH-COOR, într-un solvent, se tratează apoi cu o amină cu formula generală RrNH2, cu schimb de amină în radicalul de ester acrilic al produsului primar, după care esterul aminoacrilic (XIII) format:în care: A, Xt și R1 au semnificațiile menționate mai sus, X2 și X3 reprezintă halogen, iar R reprezintă un radical alchil cu 1...4 atomi de carbon, este apoi încălzit într-un solvent conținând o bază auxiliară, și în acest fel, este ciclizat pentru a forma compuși cu formula ge-
nerală (XIV): x. 0 0 C ή Λ ÂoR A V I Ri (XIV) în care: A, R, X3 și X3 au sem- nificațiile menționate mai sus, care este transformat, prin tratarea cu compuși cu formula generală (XVII):în care R2 reprezintă hidrogen, 5-metil-2oxo-1,3-dioxolan-4-il-metil, oxoalchil- cu2...5 atomi de carbon, CHa-CO-C6H5, R60C-CH=C-C02R6, -CH=CH-C02R6 sau CH2CH2-CN; Y reprezintă CH2 sau oxigen, în esteri cu formula generală (XVI):în care: A, R, Rv R2, Y și X-, au semnificațiile menționate mai sus, din care rezultă derivații acidului 3-chinoloncarboxilic cu formula (I), cu ajutorul hidrolizei alcaline a funcției de ester, care derivați se precipită prin neutralizarea amestecului de reacție. - 4. Procedeu pentru prepararea, într-un singur recipient, a derivaților acidului 3-chinoloncarboxilic cu formula generală (I), conform revendicărilor 1 și 2, caracterizat prin aceea că se utilizează acele hidrocarburi acide cu formula (XXVI), în care: A reprezintă CH; X!RO 113345 Bl reprezintă hidrogen; X2 reprezintă fluor sau clor; X3 reprezintă fluor; și acei compuși cu formula (XV), în care R7 reprezintă hidrogen sau metil.
- 5. Procedeu pentru prepararea, 5 într-un singur recipient, a derivaților acidului 3-chinoloncarboxilic cu formula generală (I), conform revendicărilor 1 și3, caracterizat prin aceea că se utilizează esteri acrilici cu formula (XIII), în io care; A reprezintă CH, CF, CCI, C-0CH3 sau C-CH3; R reprezintă un radical organic obișnuit care este adecvat pentru formarea de ester; R., reprezintă alchilcu 1 ...3 atomi de carbon, FCH2CH2- sau 15 ciclopropil, sau fenil sau ciclopropil, care sunt eventual substituiți o dată până la de trei ori prin halogen; X1 reprezintă hidrogen, halogen, NH2 sau CH3; și X2 și X3 reprezintă halogen, și acei compuși 20 cu formula (XVII), în care R2 reprezintă hidrogen, CH2-O-CH3, CH2-O-C6H5, CHa CH2-C0-CH3, CHgCHsCO^, F^CȚOCH=CCC2R6, -CH=C02R6 sau CH2CH2CN, în care R6 reprezintă alchil cu 1...3 atomi 25 de carbon, și Y reprezintă CH2 sau oxigen.
- 6. Procedeu pentru prepararea, într-un singur recipient, a derivaților aci dului 3-chinoloncarboxilic cu formula generală (I), conform revendicărilor 1 și 4, caracterizat prin aceea că se utilizează esteri acrilici cu formula (XIII), în care: A reprezintă CCI sau CF; R reprezintă CH3 sau C2H5; R1 reprezintă ciclopropil; X, reprezintă hidrogen; X2 reprezintă fluor sau clor; și X3 reprezintă fluor, și acei compuși (XVII), în care Ra reprezintă hidrogen; și Y reprezintă CH2.
- 7. Procedeu pentru prepararea, într-un singur recipient, a derivaților acidului 3-chinoloncarboxilic cu formula generală (I), conform revendicărilor 1,3,5 și 6, caracterizat prin aceea că se utilizează esteri acrilici cu formula (XVII), care sunt substanțe pure din punct de vedere enantiomeric.
- 8. Procedeu pentru prepararea, într-un singur recipient, a derivaților acidului 3-chinoloncarboxilic cu formula generală (I), conform revendicărilor 1,4, 5 și 6, caracterizat prin aceea că, acidul 3-chinoloncarboxilic este un compus pur din punct de vedere enantiomeric din grupa de compuși cu formulele (XXIXa) până la (XXIXd):
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4342186A DE4342186A1 (de) | 1993-12-10 | 1993-12-10 | Eintopfverfahren zur Herstellung von 3-Chinoloncarbonsäurederivaten |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO113345B1 true RO113345B1 (ro) | 1998-06-30 |
Family
ID=6504693
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO94-01949A RO113345B1 (ro) | 1993-12-10 | 1994-12-06 | Procedeu pentru prepararea unor derivati ai acidului 3-chinoloncarboxilic |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5639886A (ro) |
| EP (1) | EP0657448B1 (ro) |
| JP (1) | JP3963490B2 (ro) |
| KR (1) | KR950018008A (ro) |
| CN (1) | CN1109877A (ro) |
| AT (1) | ATE163645T1 (ro) |
| AU (1) | AU693818B2 (ro) |
| BG (1) | BG61947B1 (ro) |
| CA (1) | CA2137523C (ro) |
| CO (1) | CO4180607A1 (ro) |
| CZ (1) | CZ288078B6 (ro) |
| DE (2) | DE4342186A1 (ro) |
| DK (1) | DK0657448T3 (ro) |
| EE (1) | EE03215B1 (ro) |
| ES (1) | ES2113040T3 (ro) |
| FI (1) | FI945776A (ro) |
| GR (1) | GR3026383T3 (ro) |
| HR (1) | HRP940950B1 (ro) |
| HU (1) | HU220597B1 (ro) |
| IL (1) | IL111921A (ro) |
| LV (1) | LV11470B (ro) |
| MY (1) | MY113302A (ro) |
| NO (1) | NO307180B1 (ro) |
| NZ (1) | NZ270086A (ro) |
| PE (1) | PE33795A1 (ro) |
| PL (1) | PL180022B1 (ro) |
| RO (1) | RO113345B1 (ro) |
| RU (1) | RU2138483C1 (ro) |
| SI (1) | SI0657448T1 (ro) |
| SK (1) | SK279950B6 (ro) |
| SV (1) | SV1994000071A (ro) |
| TW (1) | TW401412B (ro) |
| UA (1) | UA41323C2 (ro) |
| YU (1) | YU48865B (ro) |
| ZA (1) | ZA949830B (ro) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19826050A1 (de) * | 1998-06-12 | 1999-12-16 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäuren und deren Ester |
| WO2001062734A1 (fr) * | 2000-02-25 | 2001-08-30 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Procede de production d'acides quinolonecarboxyliques et de leurs intermediaires |
| US6608078B2 (en) | 2000-05-08 | 2003-08-19 | Wockhardt Limited | Antibacterial chiral 8-(substituted piperidino)-benzo [i,j] quinolizines, processes, compositions and methods of treatment |
| DE10026903A1 (de) * | 2000-06-03 | 2002-01-10 | Cpc Cellular Process Chemistry | Verfahren zur Herstellung von Chinolon-3-carbonsäuren |
| US7098219B2 (en) | 2000-08-01 | 2006-08-29 | Wockhart Limited | Inhibitors of cellular efflux pumps of microbes |
| US6878713B2 (en) | 2001-04-25 | 2005-04-12 | Wockhardt Limited | Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments |
| US6964966B2 (en) | 2001-04-25 | 2005-11-15 | Wockhardt Limited | Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments |
| WO2003099815A1 (en) | 2002-05-28 | 2003-12-04 | Wockhardt Limited | Crystalline fluoroquinolone arginine salt form |
| KR100519158B1 (ko) * | 2002-12-21 | 2005-10-06 | 주식회사유한양행 | 퀴놀론 카르복실레이트 유도체의 제조방법 |
| AU2003304460A1 (en) * | 2003-09-04 | 2005-03-29 | Wockhardt Limited | Benzoquinolizine-2-carboxylic acid arginine salt tetrahydrate |
| WO2005026145A2 (en) * | 2003-09-12 | 2005-03-24 | Warner-Lambert Company Llc | Quinolone antibacterial agents |
| CN100412075C (zh) * | 2004-06-22 | 2008-08-20 | 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 | 左旋氧氟沙星和氧氟沙星的制备方法 |
| EP2089388B1 (en) | 2006-11-13 | 2014-01-29 | Cipla Limited | Process for the synthesis of moxifloxacin hydrochloride |
| EP1992626A1 (en) * | 2007-05-10 | 2008-11-19 | Sandoz AG | Process for the preparation of moxifloxacin hydrochloride |
| FR2916446B1 (fr) * | 2007-05-24 | 2009-08-21 | Biocodex Sa | Nouveau procede de synthese de fluoroquinolones |
| EP2083010A1 (en) | 2008-01-08 | 2009-07-29 | Chemo Ibérica, S.A. | Polymorphic Forms of Moxifloxacin hydrochloride and processes for preparation thereof |
| CN101781299B (zh) * | 2010-01-13 | 2012-06-27 | 杭州师范大学 | 一种喹诺酮类药物关键中间体的一锅法合成方法 |
| IT1398952B1 (it) * | 2010-03-19 | 2013-03-28 | F S I Fabbrica Italiana Sint | Processo di preparazione della moxifloxacina e suoi sali |
| CN102675306A (zh) * | 2011-03-17 | 2012-09-19 | 苏州中科天马肽工程中心有限公司 | 一种莫西沙星或其盐的制备方法 |
| CN102267994B (zh) * | 2011-06-17 | 2013-01-30 | 江苏正大丰海制药有限公司 | 一种盐酸莫西沙星已知杂质的制备方法 |
| WO2013157018A1 (en) | 2012-04-18 | 2013-10-24 | Indian Institute Of Technology Madras | A process for the preparation of the core structure in quinolone and napthyridone class of antibiotics |
| WO2014087292A1 (en) | 2012-12-04 | 2014-06-12 | Mankind Research Centre | An improved process for the preparation of moxifloxacin hydrochloride |
| UA106556C2 (uk) | 2013-05-13 | 2014-09-10 | Наталья Николаевна Деркач | СПОСІБ ОДЕРЖАННЯ (1-ЦИКЛОПРОПІЛ-6-ФТОР-1,4-ДИГІДРО-8-МЕТОКСІ-7-[(4aS,7aS)-ОКТАГІДРО-6Н-ПІРОЛО[3,4-b]-4-ОКСО-3-ХІНОЛІНКАРБОНОВОЇ КИСЛОТИ |
| EP3638648A4 (en) | 2017-06-12 | 2021-02-17 | Virginia Commonwealth University | STREAMLINED SYNTHESES OF FLUORCHINOLONES |
| CN115385856A (zh) * | 2022-09-05 | 2022-11-25 | 常州大学 | 一锅法合成诺氟沙星中间体的方法 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3420743A1 (de) | 1984-06-04 | 1985-12-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-dihalogen-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| US5468861A (en) * | 1984-06-04 | 1995-11-21 | Bayer Aktiengesellschaft | 8-chloro-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid and alkyl esters thereof |
| JPS62215572A (ja) * | 1986-03-17 | 1987-09-22 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | キノロンカルボン酸誘導体 |
| JPS63179856A (ja) | 1987-01-21 | 1988-07-23 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | キノロンカルボン酸誘導体の製造方法並びにその中間体 |
| DE3724466A1 (de) | 1987-07-24 | 1989-02-02 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von chinoloncarbonsaeuren |
| US4780468A (en) * | 1987-08-07 | 1988-10-25 | Warner-Lambert Company | 8-trifluoromethyl quinolones as antibacterial agents |
| WO1989005643A1 (en) * | 1987-12-18 | 1989-06-29 | Pfizer Inc. | Heterocyclic-substituted quinoline-carboxylic acids |
| DE3906365A1 (de) | 1988-07-15 | 1990-01-18 | Bayer Ag | 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe |
| DE4208792A1 (de) | 1992-03-19 | 1993-09-23 | Bayer Ag | Enantiomerenreine chinolincarbonsaeure-derivate |
| TW209865B (ro) * | 1992-01-10 | 1993-07-21 | Bayer Ag | |
| DE4208789A1 (de) | 1992-03-19 | 1993-09-23 | Bayer Ag | Enantiomerenreine chinolincarbonsaeure-derivate |
| AU4272793A (en) * | 1993-04-24 | 1994-11-21 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | Novel quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same |
| JP2758722B2 (ja) * | 1993-08-13 | 1998-05-28 | ドング ホワ ファーマシューチカル インダストリアル カンパニー，リミテッド | 新規キノロンカルボン酸誘導体 |
-
1993
- 1993-12-10 DE DE4342186A patent/DE4342186A1/de not_active Withdrawn
-
1994
- 1994-11-18 EE EE9400332A patent/EE03215B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-11-21 TW TW083110792A patent/TW401412B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-11-23 HR HRP4342186.5A patent/HRP940950B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-11-28 EP EP94118676A patent/EP0657448B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-28 DE DE59405376T patent/DE59405376D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-28 ES ES94118676T patent/ES2113040T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-28 AT AT94118676T patent/ATE163645T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-11-28 CO CO94054149A patent/CO4180607A1/es unknown
- 1994-11-28 SI SI9430120T patent/SI0657448T1/xx unknown
- 1994-11-28 DK DK94118676T patent/DK0657448T3/da active
- 1994-12-02 US US08/348,400 patent/US5639886A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-05 JP JP32920694A patent/JP3963490B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-06 AU AU80244/94A patent/AU693818B2/en not_active Ceased
- 1994-12-06 RO RO94-01949A patent/RO113345B1/ro unknown
- 1994-12-07 NZ NZ270086A patent/NZ270086A/en unknown
- 1994-12-07 SK SK1514-94A patent/SK279950B6/sk unknown
- 1994-12-07 CA CA002137523A patent/CA2137523C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-07 PE PE1994256625A patent/PE33795A1/es not_active Application Discontinuation
- 1994-12-07 IL IL11192194A patent/IL111921A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-12-08 FI FI945776A patent/FI945776A/fi unknown
- 1994-12-08 BG BG99248A patent/BG61947B1/bg unknown
- 1994-12-08 YU YU71694A patent/YU48865B/sh unknown
- 1994-12-08 SV SV1994000071A patent/SV1994000071A/es not_active Application Discontinuation
- 1994-12-09 CN CN94112890A patent/CN1109877A/zh active Pending
- 1994-12-09 PL PL94306198A patent/PL180022B1/pl unknown
- 1994-12-09 CZ CZ19943105A patent/CZ288078B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-12-09 NO NO944786A patent/NO307180B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-12-09 HU HU9403553A patent/HU220597B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-12-09 KR KR1019940033433A patent/KR950018008A/ko not_active Application Discontinuation
- 1994-12-09 RU RU94043645A patent/RU2138483C1/ru active
- 1994-12-09 LV LVP-94-241A patent/LV11470B/lv unknown
- 1994-12-09 UA UA94129157A patent/UA41323C2/uk unknown
- 1994-12-09 MY MYPI94003290A patent/MY113302A/en unknown
- 1994-12-09 ZA ZA949830A patent/ZA949830B/xx unknown
-
1998
- 1998-03-17 GR GR980400579T patent/GR3026383T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RO113345B1 (ro) | Procedeu pentru prepararea unor derivati ai acidului 3-chinoloncarboxilic | |
| ES2260503T3 (es) | Procedimiento par apreparar derivados de 1-(carboximetil)- y 1-(aminocarbonil)- pirimidin-4-ona. | |
| JP3174405B2 (ja) | ８−ビニル−および８−エチニル−キノロン−カルボン酸類 | |
| ITMI20102390A1 (it) | Procedimento per la preparazione di linagliptin | |
| CN103570710A (zh) | 一种制备吡喹酮的工艺 | |
| CA2471730C (en) | Process for preparing and purifying 1,7'-dimethyl-2'-propyl-2,5'-bi-1h-benzimidazole | |
| WO2008041734A1 (fr) | Ester d'alkyle tertiaire d'acide oxodibenzoxépinacétique | |
| AU730162B2 (en) | Process for preparing eprosartan | |
| FI100531B (fi) | Menetelmä 8-kloorikinolonijohdannaisten valmistamiseksi | |
| KR20010089751A (ko) | Ｎ6-치환된 데아자-아데노신 유도체의 제조방법 | |
| WO2009116089A2 (en) | Novel intermediates and method for synthesis of 4'-[(1,4'-dimethyl-2'-propyl-[2,6'- bi-1hbenzimidazol]-l-yl)methyl]-1,1-biphenyl]-2-carboxylic acid. | |
| US5977362A (en) | Process for the preparation of quinazoline-2,4-diones | |
| EP3807268A1 (en) | Process for the preparation of lifitegrast | |
| AU774155B2 (en) | Process for preparing N6-substituted deaza-adenosine derivatives | |
| AU581541B2 (en) | Method of preparing 6-betahalopenicillanic acids | |
| EP1471058B1 (en) | Process for producing 1,2,3-triazole compound | |
| EP0430286A2 (en) | Pyridine-N-oxide derivative and process for its production | |
| HU211101B (en) | Process for preparing 1-[/2s/-methyl-3-mercapto-propionyl]-pyrrolidine-/2s/-carboxylic acid | |
| JPH10500421A (ja) | ベンゾピラン化合物の製造方法 | |
| RU2641699C2 (ru) | Способ получения (1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-8-метокси-7-[(4as,7as)-октагидро-6н-пирроло[3,4-в]пиридин-6-ил]-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты | |
| US20040204587A1 (en) | Process for the synthesis of 3-cyano-6-alkoxy-7-nitro-4-quinolones | |
| JPS59134796A (ja) | ６−アミノペニシラン酸のテトラアルキルアンモニウム塩を用いる６−アミノペニシラン酸エステルの製造法 | |
| JP2002047269A (ja) | ヘテロ環化合物の製造方法およびその中間体 | |
| JP2004516316A (ja) | ２−メトキシ−４−メチル−６−メチルアミノ−１，３，５−トリアジンの製法 | |
| CN111362852A (zh) | 一种药物中间体1-叔丁氧羰基-3-氮杂环丁酮的制备方法 |