KR20010089751A - Ｎ6-치환된 데아자-아데노신 유도체의 제조방법 - Google Patents

Ｎ6-치환된 데아자-아데노신 유도체의 제조방법 Download PDF

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KR20010089751A
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Abstract

본 발명은 N6-치환된 아데노신 유도체의 제조방법, 이의 제조에 유용한 중간체 및 이들 중간체의 제조방법에 관한 것이다.

Description

Ｎ6-치환된 데아자-아데노신 유도체의 제조방법{Process for preparing Ｎ6-substituted deaza-adenosine derivatives}
[1S-[1a,2b,3b,4a(S*)]]-4-[7-[[1-(3-클로로-2-티에닐)메틸]프로필]아미노]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]-N-에틸-2,3-디하이드록시사이클로펜탄카복스아미드로서 예시되는 N6-치환된 아데노신 유도체는 심혈관 제제로서 유용하며, 보다 특정하게는 고혈압 치료제 및 허혈증 치료제로서, 심근허혈증으로 인한 허혈성 손상 또는 심근 경색 규모를 완화시키는 심장 보호제로서, 그리고 혈장 지질 수준, 혈청 트리글리세라이드 수준과 혈장 콜레스테롤 수준을 감소시키는 항지질분해제로서 유용하다(참조: 미국 특허 제5,364,862호 및 제5,561,134호와, 국제 특허원 제PCT/US97/11320호).
이들 화합물 및 이에 대한 중간체를 제조하는 방법이 미국 특허 제5,364,862호 및 제5,561,134호와, 국제 특허원 제PCT/US97/11320호, 제PCT/US97/15729호 및제PCT/US97/21439호에 기술되어 있다.
발명의 요약
본 발명은 화학식 VII의 4-N-보호된-2,3,4-트리아미노피리딘 화합물과 포름산 유도체를 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 N-보호된 N6-치환된 아데노신 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
위의 화학식 I 및 화학식 VII에서,
P는 질소 보호 그룹이고,
Q는 CH2또는 O이며,
T는또는 R3O-CH2이고,
X는 직쇄 또는 측쇄 알킬렌, 사이클로알킬렌 또는 사이클로알케닐렌 그룹이며,
Y는 NR4, O 또는 S이고,
a는 0 또는 1이며,
Z는또는이고,
Z1은 N, CR5, (CH)m-CR5또는 (CH)m-N이며,
m은 1 또는 2이고,
Z2는 N, NR6, O 또는 S이며,
n은 0 또는 1이고,
R1, R2, R3, R4, R5및 R6은 독립적으로, H, 알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴이며,
R7및 R8은 독립적으로, H, 알킬, 아르알킬, 카바모일, 알킬 카바모일, 디알킬 카바모일, 아실, 알콕시카보닐, 아르알콕시카보닐 또는 아릴옥시카보닐이거나, R7및 R8은 함께,,(여기서, Rc는 수소 또는 알킬이다),(여기서, Rd및 Re는 독립적으로, 수소 또는 알킬이거나, Rd및 Re는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 1,1-사이클로알킬 그룹을 형성할 수 있다)를 형성할 수 있고,
Ra및 Rb는 독립적으로, H, OH, 알킬, 하이드록시알킬, 알킬 머캅틸, 티오알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아미노, 알킬 아미노, 카복실, 아실, 할로겐, 카바모일, 알킬 카바모일, 아릴 또는 헤테로사이클릴이다.
본 발명의 방법은 공지된 제조방법에 비하여 수율과 순도가 개선되며, 중간체 및 최종 생성물의 제조 및/또는 분리가 용이하고, 반응 조건 및 작업성이 공업적으로 보다 유용하다.
본 발명은 N6-치환된 아데노신 유도체의 제조방법, 이를 위해 유용한 중간체 및 이들 중간체의 제조방법에 관한 것이다.
용어의 정의
위에서 및 본 명세서 전체에 걸쳐서 사용된 바와 같이, 다음의 용어는 달리 제시되지 않는 한, 다음의 의미를 갖는다:
"아실"은 직쇄 또는 측쇄 알킬-C=O 그룹을 의미한다. "티오아실"은 직쇄 또는 측쇄 알킬-C=S 그룹을 의미한다. 바람직한 아실 및 티오아실 그룹은 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 약 6인 저급 알카노일 및 저급 티오알카노일이다.
"알킬"은 직쇄 또는 측쇄형일 수 있으며, 쇄의 탄소수는 1 내지 약 20인 포화 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알킬 그룹은 직쇄 또는 측쇄형일수 있으며, 쇄의 탄소수는 1 내지 약 10이다. 측쇄형은 저급 알킬 그룹(예: 메틸, 에틸 또는 프로필)이 선형 알킬 쇄에 결합됨을 의미한다.
"저급 알킬"은 탄소수가 1 내지 약 6인 알킬 그룹을 의미한다.
"사이클로알킬"은 환의 탄소수가 3 내지 약 10인 지방족 환을 의미한다. 바람직한 사이클로알킬 그룹은 환의 탄소수가 4 내지 약 7이다.
"카바모일"은그룹을 의미한다. 알킬카바모일 및 디알킬카바모일은 카바모일의 질소가 1개 또는 2개의 알킬 그룹에 의해 각각 치환됨을 의미한다.
"카복실"은 COOH 그룹을 의미한다.
"알콕시"는 "알킬"이 이미 기술한 바와 같은 알킬-O-그룹을 의미한다. 저급 알콕시 그룹이 바람직하다. 이 그룹의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시 및 n-부톡시가 포함된다.
"알콕시알킬"은 이미 기술한 바와 같은 알콕시 그룹에 의해 치환되는, 이미 기술한 바와 같은 알킬 그룹을 의미한다.
"알콕시카보닐"은 알콕시-C=O 그룹을 의미한다.
"아르알킬"은 아릴 라디칼에 의해 치환된 알킬 그룹을 의미하며, 이때 "아릴"은 페닐 또는 나프틸이다. "치환된 아르알킬" 및 "치환된 아릴"은 아릴 그룹 또는 아르알킬 그룹의 아릴 그룹이 알킬, 알콕시, 아미노, 니트로, 카복시, 카보알콕시, 시아노, 알킬 아미노, 할로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 머캅틸, 알킬머캅틸, 트리할로알킬, 카복시알킬 또는 카바모일을 포함하는 하나 이상의 치환체에 의해 치환됨을 의미한다.
"아르알콕시카보닐"은 아르알킬-O-C=O 그룹을 의미한다.
"아릴옥시카보닐"은 아릴-O-C=O 그룹을 의미한다.
"카브알콕시"는 화학식 CnH2n+1OH의 알콜(여기서, n은 1 내지 약 6이다)에 의해 에스테르화된 카복시 치환체를 의미한다.
"할로겐"(또는 "할로")은 염소(클로로), 불소(플루오로), 브롬(브로모) 또는 요오드(요오도)를 의미한다.
"헤테로사이클릴"은 환의 원소중 하나 이상이 탄소가 아닌 다른 원소, 예를 들면, N, O 또는 S인 약 4원환 내지 약 10원환 구조를 의미한다. 헤테로사이클릴은 방향족 또는 비방향족, 즉 포화되거나, 부분적으로 또는 완전 불포화될 수 있다. 바람직한 헤테로사이클릴 그룹에는 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 이미다졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐 및 모르폴리닐 그룹이 포함된다.
"치환된 헤테로사이클릴"은 헤테로사이클릴 그룹이 하나 이상의 치환체에 의해 치환됨을 의미하며, 이때 치환체에는 알콕시, 알킬아미노, 아릴, 카브알콕시, 카바모일, 시아노, 할로, 헤테로사이클릴, 트리할로메틸, 하이드록시, 머캅틸, 알킬머캅틸 또는 니트로가 포함된다.
"하이드록시알킬"은 하이드록시 그룹에 의해 치환된 알킬 그룹을 의미한다.하이드록시 저급 알킬 그룹이 바람직하다. 바람직한 그룹의 예로는 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필 및 3-하이드록시프로필이 포함된다.
"질소 보호 그룹"은 합성 과정 동안 바람직하지 못한 반응에 대해 아미노 그룹을 보호하고 선택적으로 제거하기 위한 당해 분야에 공지된 용이하게 제거 가능한 그룹을 의미한다. N-보호 그룹의 사용이 합성 과정 동안 바람직하지 못한 반응에 대하여 그룹을 보호하기 위해 당해 분야에 널리 공지되어 있고, 이러한 다수의 보호 그룹이 공지되어 있다[참조: T.H.greene and P.G.M. Wuts. Protectivegroups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley & Sons, New York(1991), 본 명세서에 참조로 인용됨]. 대표적인 N-보호 그룹에는 설폰아미드[예; 메탄설포닐(Ms), 트리플루오로메탄설포닐(Tf), 벤젠설포닐(또는 페닐설포닐), p-톨루엔설포닐(Ts), p-메톡시벤젠설포닐 및 페닐아실설포닐 등], 카바메이트[예: 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐(Troc), 2-트리메틸실릴에틸옥시카보닐(Teoc) 및 3급 부톡시카보닐(Boc) 등], 아미드(예: 포밀, 아세틸, 벤조일 및 트리플루오로아세틸 등), N-알킬 유도체(예: 벤질) 및 N-포스피닐 유도체(예: 디페닐포스피노일)가 포함된다.
특정 양태에 있어서, 용어 "약" 또는 "대략"은 제시된 값 또는 범위의 20% 이내, 바람직하게는 10% 이내이며, 보다 바람직하게는 5% 이내를 의미한다.
바람직한 양태
X1, X2, X, Y, a, Z, P, Q, T, R7및 R8이 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 N6-치환된 아데노신 유도체의 제조방법이 다음 반응식 1에 제시되어 있다.
위의 반응식 1에 제시된 바와 같이, 2,4-디할로-3-니트로피리딘 화합물(II)과 N-보호된 아민(III)과의 반응은 2-할로-3-니트로-4-N-보호된 아미노피리딘 화합물(IV)을 제공한다. 반응은 알콕사이드(예: 칼륨 3급 부톡사이드 또는 칼륨 3급 아밀레이트 등), 무기 카보네이트 염기(예: 탄산칼륨), 금속 수소화물 염기(예: 수소화나트륨 또는 수소화칼륨), 알킬리튬 염기(예: 부틸리튬) 또는 플루오라이드 염기(예: 불소화칼륨)의 존재하에 수행한다. 보다 약한 염기(예: 탄산칼륨 또는 불소화칼륨)가 사용되는 경우에, 크라운 에테르(예: 18-크라운-6) 또는 상 전이 촉매(예: 테트라부틸암모늄 브로마이드)를 가하여 적합한 전환률을 성취할 수 있다. 반응은 에테르성 용매(예: 테트라하이드로푸란, 3급 부틸 메틸 에테르 등), 방향족 탄화수소 용매(예: 톨루엔) 또는 극성 비양성자성 용매(예: 디메틸포름아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 디메틸설폭사이드 등)에서 대략 주위 온도 내지 용매의 환류 온도에서 수행한다.
반응은 바람직하게는 약 65℃에서 테트라하이드로푸란중 칼륨 3급 부톡사이드를 사용하여 수행한다. 생성물은 바람직하게는 메탄올 및 헵탄으로 세척하여 정제한다.
또는, 화학식 P-NM-X-(Y)2-Z[여기서, M은 금속 양이온(예: Li+)이다]의 보호된 아민(III)의 금속화 전환이 사용될 수 있으며, 이 경우에 부가 염기의 사용은 필요치 않다.
그 다음에, 2-할로-3-니트로-4-보호된 아미노피리딘 화합물(IV)을 무기 비카보네이트 염기(예: 중탄산칼륨), 3급 또는 방향족 아민 염기(예: 4-메틸모르폴린), 알콕사이드(예: 칼륨 3급 부톡사이드 또는 칼륨 3급-아밀레이트 등), 무기 카보네이트 염기(예: 탄산칼륨), 금속 수소화물(예: 수소화나트륨 또는 수소화칼륨), 알킬리튬 염기(예: 부틸리튬) 또는 플루오라이드 염기(예: 불소화칼륨)의 존재하에 에스테르 용매(예: 에틸 아세테이트), 에테르성 용매(예: 테트라하이드로푸란, 3급 부틸 메틸 에테르 등), 방향족 탄화수소 용매(예: 톨루엔) 또는 극성 비양성자성용매(예: 디메틸포름아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 디메틸설폭사이드 등) 중에서 대략 주위 온도 내지 용매의 환류 온도에서 보호된 디하이드록시아미노사이클로펜탄 화합물(V)과 반응시켜 4-N-보호된-2,4-디아미노-3-니트로피리딘 화합물(VI)을 형성한다. 반응은 바람직하게는 약 80℃에서 에틸 아세테이트 중의 탄산칼륨을 사용하여 수행한다.
보호된 디하이드록시아미노사이클로펜탄 화합물(V)은 유리 염기로서 또는 산 부가염으로서 사용될 수 있다. 바람직한 산 부가염은 트리플루오로아세테이트 또는 벤조에이트 염이다.
4-N-보호된-2,3,4-트리아미노피리딘 화합물(VII)을 형성하기 위한 4-N-보호된-2,4-디아미노-3-니트로피리딘 화합물(VI)의 환원은 전이 금속 촉매(예: 백금)를 사용한 촉매적 수소화와 같이 방향족 니트로 화합물의 환원을 위해 당해 분야에 널리 공지된 방법을 사용하여 수행한다. 환원은 또한 양성자 공급원(예: 암모늄 아세테이트)의 존재하에 금속(예: 아연, 철 또는 주석)을 사용하여 수행한다. 용매는 일반적으로 알콜, 또는 비양성자성 유기 용매(예: 에틸 아세테이트 또는 톨루엔)와 알콜(예: 메탄올)의 혼합물이다. 환원은 바람직하게는 실온에서 에틸 아세테이트와 메탄올의 혼합물 중에서 탄소상 백금의 존재하에 약 50psi의 수소에서 촉매적 수소화에 의해 수행한다.
이어서, 4-N-보호된-2,3,4-트리아미노피리딘 화합물(VII)은 디메틸포름아미드, 고비점 알콜(예: n-부탄올), 에스테르(예: n-부틸 아세테이트), 무수물(예: 아세트산 무수물) 또는 방향족 탄화수소(예: 톨루엔) 등의 극성 비양성자성 용매 속에서 포름산 유도체(예: 트리에틸 오르토포르메이트, 디에톡시메틸 아세테이트 또는 포름아미딘 아세테이트 등)와 반응시켜 N-보호된 N6-치환된 아데노신 유도체(VIII)로 전환시킨다. 또한, 시약 자체(예: 트리에틸 오르토포르메이트)가 이 반응을 위한 용매로서 사용될 수 있다. 반응은 임의로 산(예: 염산 또는 p-톨루엔설폰산)에 의해 촉매화시킨다. 반응은 대략 주위 온도 내지 용매의 환류 온도에서 수행한다. 바람직한 반응 조건은 약 120℃에서 아세트산 무수물 중의 트리에틸 오르토포르메이트를 사용하는 것이다.
아민 보호 그룹 P의 제거는 질소 보호 그룹의 제거를 위해 당해 분야에 공지된 시약을 사용하여 수행한다. P가 설폰아미도이면(예: p-톨루엔설포닐), 보호 그룹은 극성 양성자성 용매(예: 아세트산, 트리플루오로아세트산 및 물 등) 속에서 강산(예: 메탄설폰산, 염산, 트리플루오로아세트산 등) 또는 강한 루이스산(예: 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트)을 사용하여 분해한다. 또한, 양이온 스캐빈저(예: 티오아니솔)가 일반적으로 사용되어 최종 생성물의 순도를 증가시킨다. 전술한 공정의 바람직한 측면에 있어서, 그룹 R7및 R8은 함께 디메틸 아세토나이드를 형성하며, 이 경우에, P의 제거를 위해 상기한 강산성 조건으로 아세토나이드의 가수분해를 또한 유도한다. 질소 보호 그룹 P의 제거를 위한 바람직한 조건은 약 70℃에서 트리플루오로아세트산 중에서 티오아니솔과 함께 트리메틸실릴 트리플루오로아세테이트를 사용하는 것이다.
또는, 토실 그룹은 금속(예: 리튬, 나트륨, 나트륨-수은 커플 및 마그네슘등)을 사용하는 환원 공정에 의해 선택적으로 제거할 수 있다. 리튬 및 나트륨의 경우, 암모니아가 통상 용매로서 사용된다(용해 금속 환원). 마그네슘 환원은 일반적으로 알콜(예: 메탄올)중에서 수행한다. 토실 그룹은 또한 비양성자성 용매(예: THF) 속에서 수소화물 제제(예: 리튬 트리에틸보로하이드라이드)에 의해 또는 전기분해적으로 제거할 수 있다.
질소 보호 그룹 P가 선택적으로 제거되는 경우에, 그룹 R7및 R8은 하이드록시 보호 그룹의 제거를 위해 당해 분야에 공지된 기술을 사용하여 제거한다. R7및 R8이 함께 디메틸 아세토나이드를 형성하는 경우에, 아세토나이드는 양성자성 용매(예: 물 또는 알콜) 또는 유기 용매(예: 테트라하이드로푸란) 속에서 산(예: 염산 또는 트리플루오로아세트산)을 사용하여 가수분해할 수 있다. 아세토나이드 가수분해는 바람직하게는 수성 농축 염산 및 테트라하이드로푸란의 혼합물을 사용하여 주위 온도 내지 약 35℃ 범위의 온도에서 수행한다.
전술한 공정의 바람직한 측면에 있어서,
Q가 CH2이며,
T가이고,
X가 직쇄 또는 측쇄 알킬렌이며,
a가 0이고,
Z가이며,
Z1이 N, CR5, (CH)m-CR5또는 (CH)m-N이고,
m은 1 또는 2이며,
Z2는 N, NR6, O 또는 S이고,
n은 0 또는 1이며,
R1, R2, R3, R4, R5및 R6은 독립적으로, H 또는 알킬이고,
R7및 R8은 독립적으로, 수소 또는 알킬이거나, R7및 R8은 함께(여기서, Rd및 Re는 독립적으로, 수소 또는 알킬이거나, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 1,1-사이클로알킬 그룹을 형성할 수 있다)를 형성할 수 있으며,
Ra및 Rb는 독립적으로, H, OH, 알킬, 하이드록시알킬, 알킬 머캅틸, 티오알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아미노, 알킬 아미노, 카복시, 아실, 할로겐, 카바모일, 알킬 카바모일, 아릴 또는 헤테로사이클릴이다.
전술한 공정의 보다 바람직한 측면에 있어서, P는 설폰아미드, 카바메이트, 아미드, N-알킬 유도체 및 N-포스피닐 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
전술한 공정의 보다 더 바람직한 측면에 있어서, P는 설폰아미드 유도체이다.
전술한 공정의 보다 더 바람직한 측면에 있어서, P는 p-톨루엔설포닐이다.
[1S-[1α,2β,3β,4α(S*)]]-4-[7-[[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필]아미노]-3H-이미다조[4,5-b]피리드-3-일]-N-에틸 2,3-디하이드록시사이클로펜탄카복스아미드(XV)의 제조방법이 다음 반응식 2에 제시되어 있다.
위의 반응식 2에 제시된 바와 같이, 2,4-디할로-3-니트로피리딘(II)(X1= F, X2= Cl 또는 F)은 (R)-N-[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필]-4-메틸벤젠설폰아미드 화합물(IX)과 반응시켜 (R)-N-[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필]-N-(2-할로-3-니트로피리드-4-일)-4-메틸벤젠설폰아미드 화합물(X)(X2= Cl 또는 F)을 형성한다.
P'가 H인 경우에, 반응은 약 0℃ 내지 대략 주위 온도에서 테트라하이드로푸란중에서 염기, 바람직하게는 칼륨 3급 부톡사이드와 반응시킨 다음, 2,4-디할로-3-니트로피리딘 화합물을 부가하여 약 65℃에서 가열함으로써 2급 아민의 양성자 이탈 반응에 의해 수행한다. P'가 Li인 경우에는, 부가 염기가 필요치 않으며, 화합물(II) 및 화합물(IX)의 반응은 바람직하게는 1-메틸-2-피롤리디논 또는 톨루엔을 환류하여 수행한다.
상기 공정의 한 바람직한 측면에 있어서, 2,4-디할로-3-니트로피리딘 화합물(II)은 2,4-디클로로-3-니트로피리딘을 친핵성 플루오라이드 제제, 바람직하게는 KF와 반응시켜 제조한 2,4-디플루오로-3-니트로피리딘이다. 2,4-디클로로-3-니트로피리딘과 친핵성 플루오라이드 제제와의 불완전 반응으로 2,4-디플루오로-3-니트로피리딘 및 2-클로로-4-플루오로-3-니트로피리딘의 혼합물이 형성된다. (R)-N-[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필]-4-메틸벤젠설폰아미드 화합물(IX)과의 반응에 이 혼합물을 사용하면 (R)-N-[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필]-N-(2-할로-3-니트로피리드-4-일)-4-메틸벤젠설폰아미드 화합물(X)(여기서, 할로는 Cl 및 F의 혼합물이다)이 형성된다.
이어서, (R)-N-[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필]-N-(2-할로-3-니트로피리드-4-일)-4-메틸벤젠설폰아미드 화합물(X)은 3aR-[3aα,4α,6a,6aα]-6-아미노-N-에틸테트라하이드로-3,3-디메틸-2,4-디옥사비사이클로[3.3.0]옥탄-8-카복스아미드, 벤조에이트(XI)와 반응시켜 [3aR-[3aα,4α,6a(R*),\6aα]]-6-[4-[[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필][4-메틸벤젠설포닐]아미노]-3-니트로피리드-2-일아미노]-N-에틸 테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-카복스아미드(XII)를 형성한다. 당해 반응은 바람직하게는 유기 용매(예: 에틸 아세테이트 또는 1-메틸-2-피롤리디논) 속에서 과량의 알콕사이드 염기, 바람직하게는 탄산칼륨을 사용하여 약 80℃에서 수행한다. 1-메틸-2-피롤리디논은 할로가 Cl 및 F의 혼합물인 경우 바람직한 용매이다. 3aR-[3aα,4α,6a,6aα]-6-아미노-N-에틸테트라하이드로-3,3-디메틸-2,4-디옥사비사이클로[3.3.0]옥탄-8-카복스아미드, 벤조에이트의 제조방법이 본 명세서에 참조로 인용된 미국 특허 제5,808,093호, 제5,670,649호 및 제5,684,159호에 기술되어 있다.
그 다음에, [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[4-[[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필][4-메틸벤젠설포닐]아미노]-3-아미노피리드-2-일아미노] N-에틸 테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-카복스아미드(XIII)를 형성하기 위한[3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[4-[[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필][4-메틸벤젠설포닐]아미노]-3-니트로피리드-2-일아미노] N-에틸 테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-카복스아미드(XII)의 환원은 상기 반응식 1에 기술된 바와 같이, 바람직하게는 대략 주위 온도에서 에틸 아세테이트 및 메탄올의 혼합물 중에서 탄소상 촉매적 백금의 존재하에 약 50 내지 약 55 psi의 수소에서 촉매적 수소화에 의해 수행한다.
[3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[7-[[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필][4-메틸벤젠설포닐]아미노]-3H-이미다조[4,5-b]피리드-3-일] N-에틸 테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-카복스아미드(XIV)를 형성하기 위한 [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[4-[[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필][4-메틸벤젠설포닐]아미노]-3-아미노피리드-2-일아미노] N-에틸 테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-카복스아미드(XIII)의 폐환 반응은 상기 반응식 1에 기술된 바와 같이 수행한다.
[3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[7-[[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필][4-메틸벤젠설포닐]아미노]-3H-이미다조[4,5-b]피리드-3-일] N-에틸 테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-카복스아미드(XIV)를 [1S-[1α,2β,3β,4α(S*)]]-4[7-[[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필]아미노]-3H-이미다조[4,5-b]피리드-3-일] N-에틸 2,3-디하이드록시사이클로펜탄카복스아미드(XV)로 전환시키는 반응은 상기 반응식 1에 기술된 바와 같이 톨루엔설포닐 그룹 및 디메틸 아세토나이드의 동시 또는 순차적 제거에 의해 수행한다.
톨루엔설포닐 그룹의 선택적 제거는 바람직하게는 약 40℃에서 메탄올 및 톨루엔의 혼합물중 마그네슘 금속을 사용하거나, 약 0℃에서 테트라하이드로푸란중 리튬 트리에틸보로하이드라이드와 같은 수소화물 제제를 사용하여 수행한다. 이어서, 디메틸 아세토나이드는 양성자성 용매(예: 물 또는 알콜) 또는 유기 용매(예: 테트라하이드로푸란) 속에서 산(예: 염산 또는 트리플루오로아세트산)을 사용하여 가수분해한다. 아세토나이드 가수분해는 바람직하게는 주위 온도 내지 약 35℃에서 수성 농축 진한 염산 및 테트라하이드로푸란의 혼합물을 사용하여 수행한다.
톨루엔설포닐 그룹의 동시 제거 및 아세토나이드의 가수분해는 극성 양성자성 용매(예: 아세트산, 트리플루오로아세트산, 물 등)에서 강산(예: 메탄설폰산, 염산, 트리플루오로아세트산 등) 또는 강한 루이스산(예: 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트)을 사용하여 수행한다. 양이온 스캐빈저(예: 티오아니솔)가 또한 일반적으로 사용되어 최종 생성물의 순도를 증가시킨다. 톨루엔설포닐 그룹 및 디메틸 아세토나이드의 동시 제거는 [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[7-[[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필][4-메틸벤젠설포닐]아미노]-3H-이미다조[4,5-b]피리드-3-일] N-에틸 테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-카복스아미드 및 트리메틸실릴 트리플루오로아세테이트의 혼합물을 약 70℃에서 트리플루오로아세트산/톨루엔 속에서 가열하거나, [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[7-[[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필][4-메틸벤젠설포닐]아미노]-3H-이미다조[4,5-b]피리드-3-일] N-에틸 테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-카복스아미드, 메탄설폰산 및 티오아니솔의 혼합물을 약 85℃에서 트리플루오로아세트산 속에서 가열하여 수행한다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은,
(R)-N-[1-[3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필]-N-(2-플루오로-3-니트로피리드-4-일)-4-메틸벤젠설폰아미드와 3aR-[3aα,4α,6a,6aα]-6-아미노-N-에틸테트라하이드로-3,3-디메틸-2,4-디옥사비사이클로[3.3.0]옥탄-8-카복스아미드, 벤조에이트를 반응시켜 [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[4-[[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필][4-메틸벤젠설포닐]아미노]-3-니트로피리드-2-일아미노] N-에틸 테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-카복스아미드를 형성하는 단계 (i),
단계 (i)에서 제조한 [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[4-[[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필][4-메틸벤젠설포닐]아미노]-3-니트로피리드-2-일아미노] N-에틸 테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-카복스아미드를 환원시켜 [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[4-[[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필][4-메틸벤젠설포닐]아미노]-3-아미노피리드-2-일아미노] N-에틸 테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-카복스아미드를 형성하는 단계 (ii) 및
단계 (ii)에서 제조한 [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[4-[[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필][4-메틸벤젠설포닐]아미노]-3-아미노피리드-2-일아미노] N-에틸 테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-카복스아미드와 오르토포르메이트 에스테르, 포름아미딘 아세테이트 또는 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈을 반응시키는 단계 (iii)를 포함하며, 이때 단계 (i) 내지 (iii)은 중간체 화합물인 [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[4-[[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필][4-메틸벤젠설포닐]아미노]-3-니트로피리드-2-일아미노] N-에틸 테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-카복스아미드 및 [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[4-[[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필][4-메틸벤젠설포닐]아미노]-3-아미노피리드-2-일아미노] N-에틸 테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-카복스아미드의 정제없이 연속적인 방법으로 수행되는, [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[7-[[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필][4-메틸벤젠설포닐]아미노]-3H-이미다조[4,5-b]피리드-3-일] N-에틸 테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-카복스아미드의 제조방법에 관한 것이다.
예를 들면, (R)-N-[1-[3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필]-N-(2-플루오로-3-니트로피리드-4-일)-4-메틸벤젠설폰아미드와 3aR-[3aα,4α,6a,6aα]-6-아미노-N-에틸테트라하이드로-3,3-디메틸-2,4-디옥사비사이클로[3.3.0]옥탄-8-카복스아미드,벤조에이트 및 탄산칼륨은 에틸 아세테이트 중에서 가열하여 [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[4-[[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필][4-메틸벤젠설포닐]아미노]-3-니트로피리드-2-일아미노] N-에틸 테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-카복스아미드의 에틸 아세테이트 용액을 형성한다. 에틸 아세테이트 용액을 물 및 염수로 세척하여 수용성 불순물을 제거한 다음, 에틸 아세테이트 용액은 메탄올로 희석하고, 백금 촉매를 가하여, 혼합물을 약 50 psi의 수소에서 수소화시켜 [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[4-[[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필][4-메틸벤젠설포닐]아미노]-3-아미노피리드-2-일아미노] N-에틸 테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-카복스아미드의 에틸 아세테이트/메탄올 중의 용액을 수득한다. 촉매를 여과하고, 여액은 농축시킨 다음, 트리에틸 오르토포르메이트 및 아세트산 무수물을 미정제 [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[4-[[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필][4-메틸벤젠설포닐]아미노]-3-아미노피리드-2-일아미노] N-에틸 테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-카복스아미드에 가한다. 혼합물을 가열하여 [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[7-[[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필][4-메틸벤젠설포닐]아미노]-3H-이미다조[4,5-b]피리드-3-일] N-에틸 테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-카복스아미드로 전환시키고, 이는 바람직하게는 2-프로판올을 사용하여 결정화에 의해 분리한다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은,
2,4-디클로로-3-니트로피리딘과 불소화제를 반응시켜 2,4-디플루오로-3-니트로피리딘 또는 2,4-디플루오로-3-니트로피리딘과 2-클로로-4-플루오로-3-니트로피리딘의 혼합물을 형성하는 단계 (i),
단계 (i)의 생성물과 (R)-N-[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필]-4-메틸벤젠설폰아미드 리튬 염 또는 (R)-N-[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필]-4-메틸벤젠설폰아미드를 반응시키는 단계 (ii)를 포함하며, 이때 단계 (i) 및 (ii)는 단계 (i)의 생성물의 분리없이 연속적인 방법으로 수행되는, (R)-N-[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필]-N-(2-할로-3-니트로피리드-4-일)-4-메틸벤젠설폰아미드(여기서, 할로는 Cl 또는 F이다)의 제조방법에 관한 것이다.
예를 들면, 2,4-디클로로-3-니트로피리딘과 KF 및 촉매적 테트라부틸암모늄 브로마이드를 톨루엔 또는 톨루엔/1-메틸-2-피롤리디논 속에서 가열하여 2,4-디플루오로-3-니트로피리딘의 용액을 형성한다. 그 다음에, (R)-N-[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필]-4-메틸벤젠설폰아미드 리튬 염을 용액에 가하고, 혼합물을 가열하여 (R)-N-[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필]-N-(2-플루오로-3-니트로피리드-4-일)-4-메틸벤젠설폰아미드로 전환시키며, 이는 결정화에 의해, 바람직하게는 반응 혼합물의 수성 추출에 이어, 탄화수소 용매(예: 헵탄)를 유기 용액에 가하여 분리한다.
전술한 공정의 다른 측면에 있어서, 과량의 KF가 사용되며, 이는 제1 단계에서는 불소화제로서, 제2 단계에서는 염기로서 작용함으로써, 리튬 염보다 오히려(R)-N-[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필]-4-메틸벤젠설폰아미드를 사용할 수 있게 된다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은,
2,4-디클로로-3-니트로피리딘과 불소화제를 반응시켜 2,4-디플루오로-3-니트로피리딘을 형성하는 단계 (i),
2,4-디플루오로-3-니트로피리딘과 (R)-N-[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필]-4-메틸벤젠설폰아미드 리튬 염 또는 (R)-N-[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필]-4-메틸벤젠설폰아미드를 반응시켜 (R)-N-[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필]-N-(2-플루오로-3-니트로피리드-4-일)-4-메틸벤젠설폰아미드를 형성하는 단계 (ii),
(R)-N-[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필]-N-(2-플루오로-3-니트로피리드-4-일)-4-메틸벤젠설폰아미드와 3aR-[3aα,4α,6a,6aα]-6-아미노-N-에틸테트라하이드로-3,3-디메틸-2,4-디옥사비사이클로[3.3.0]옥탄-8-카복스아미드, 벤조에이트를 반응시켜 [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[4-[[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필][4-메틸벤젠설포닐]아미노]-3-니트로피리드-2-일아미노] N-에틸 테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-카복스아미드를 형성하는 단계 (iii),
단계 (i)에서 제조한 [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[4-[[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필][4-메틸벤젠설포닐]아미노]-3-니트로피리드-2-일아미노] N-에틸 테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-카복스아미드를 환원시켜 [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[4-[[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필][4-메틸벤젠설포닐]아미노]-3-아미노피리드-2-일아미노] N-에틸 테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-카복스아미드를 형성하는 단계 (iv) 및
[3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[4-[[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필][4-메틸벤젠설포닐]아미노]-3-아미노피리드-2-일아미노] N-에틸 테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-카복스아미드와 오르토포르메이트 에스테르, 포름아미딘 아세테이트 또는 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈을 반응시키는 단계 (v)를 포함하며, 이때 단계 (i) 내지 단계 (v)는 중간체 화합물인 2,4-디플루오로-3-니트로피리딘, (R)-N-[1-[3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필]-N-(2-할로-3-니트로피리드-4-일)-4-메틸벤젠설폰아미드, [3aR-[3aα, 4α, 6a(R*), 6aα]]-6-[4-[[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필][4-메틸벤젠설포닐]아미노]-3-니트로피리드-2-일아미노] N-에틸 테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-카복스아미드 및 [3aR-[3aα, 4α, 6a(R*), 6aα]]-6-[4-[[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필][4-메틸벤젠설포닐]아미노]-3-아미노피리드-2-일아미노] N-에틸 테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-카복스아미드의 정제없이 연속적인 방법으로 수행하고, 상기 기술한 연속 공정을 합하여 차례로 수행되는, [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[7-[[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필][4-메틸벤젠설포닐]아미노]-3H-이미다조[4,5-b]피리드-3-일] N-에틸 테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-카복스아미드의 제조방법에 관한 것이다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 본 명세서에 기술된 방법을 사용하여 N-보호된 N6-치환된 아데노신 화합물의 제조시 유용한 중간체인, 다음 화학식 XVI의 화합물에 관한 것이다.
위의 화학식 XVI에서,
A는 NH2또는 NO2이고,
P는 질소 보호 그룹이며,
W는 Cl, F 또는 화학식이고,
Q는 CH2또는 O이며,
T는 화학식또는 R3O-CH2이고,
X는 직쇄 또는 측쇄 알킬렌, 사이클로알킬렌 또는 사이클로알케닐렌 그룹이며,
Y는 NR4, O 또는 S이고,
a는 0 또는 1이며,
Z는또는이고,
Z1은 N, CR5, (CH)m-CR5또는 (CH)m-N이며,
m은 1 또는 2이고,
Z2는 N, NR6, O 또는 S이며,
n은 0 또는 1이고,
R1, R2, R3, R4, R5및 R6은 독립적으로, H, 알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴이며,
R7및 R8은 독립적으로, H, 알킬, 아르알킬, 카바모일, 알킬 카바모일, 디알킬 카바모일, 아실, 알콕시카보닐, 아르알콕시카보닐 또는 아릴옥시카보닐이거나, R7및 R8은 함께,,(여기서, Rc는 수소 또는 알킬이다),(여기서, Rd및 Re는 독립적으로, 수소 또는 알킬이거나, Rd및 Re는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 1,1-사이클로알킬 그룹을 형성할 수 있다)를 형성할 수 있고,
Ra및 Rb는 독립적으로, H, OH, 알킬, 하이드록시알킬, 알킬 머캅틸, 티오알킬, 알콕시, 알킬알콕시, 아미노, 알킬 아미노, 카복실, 아실, 할로겐, 카바모일, 알킬 카바모일, 아릴 또는 헤테로사이클릴이다.
바람직한 화합물은 P가 설폰아미드, 카바메이트, 아미드, N-알킬 유도체 및 N-포스피닐 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 XVI의 화합물이다.
보다 바람직한 화합물은 P가 설폰아미도인 화학식 XVI의 화합물이다.
보다 더 바람직한 화합물은,
P가 설폰아미도이고,
Q가 CH2이며,
T가이고,
X가 직쇄 또는 측쇄 알킬렌이며,
a가 0이고,
Z가이며,
Z1이 N, CR5, (CH)m-CR5또는 (CH)m-N이고,
m이 1 또는 2이며,
Z2가 N, NR6, O 또는 S이고,
n이 0 또는 1이며,
R1, R2, R5및 R6이 독립적으로, H 또는 알킬이고,
R7및 R8이 알킬이거나, R7및 R8이 함께(여기서, Rd및 Re는 독립적으로, 수소 또는 알킬이거나, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 1,1-사이클로알킬 그룹을 형성할 수 있다)를 형성할 수 있으며,
Ra및 Rb는 독립적으로, H, OH, 알킬, 하이드록시알킬, 알킬 머캅틸, 티오알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아미노, 알킬 아미노, 카복실, 아실, 할로겐, 카바모일, 알킬 카바모일, 아릴 또는 헤테로사이클릴인 화학식 XVI의 화합물이다.
대표적인 보다 더 바람직한 화합물에는 이로써 제한되는 것은 아니지만,
[3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[4-[[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필][4-메틸벤젠설포닐]아미노]-3-니트로피리드-2-일아미노] N-에틸 테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-카복스아미드,
[3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[4-[[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필][4-메틸벤젠설포닐]아미노]-3-아미노피리드-2-일아미노] N-에틸 테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-카복스아미드 및
[3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[7-[[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필][4-메틸벤젠설포닐]아미노]-3H-이미다조[4,5-b]피리드-3-일] N-에틸테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-카복스아미드가 포함된다.
전술한 내용은 다음 실시예를 참고하면 보다 잘 이해될 수 있을 것이며, 다음 실시예는 본 발명을 설명하기 위해 제시됐을 뿐, 본 발명의 범위를 제한하지는 않는다.
실시예 1
(R)-N-[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필]-4-메틸벤젠설폰아미드의 제조
3-클로로-2-(2-아미노부틸)티오펜 5g을 0℃에서 불활성 대기로 블랭킷된 3구 환저 플라스크중 메틸렌 클로라이드 10㎖에 용해시킨다. 피리딘(2.2㎖)을 한번에 가한 다음, 벤젠설포닐 클로라이드 3.37㎖를 가한다. 후자의 시약은 메틸렌 클로라이드 용액이 15℃로 가온되도록 하는 속도로 가한다. 주위 온도로 가온한 후에, 혼합물을 4시간 동안 교반하고, 디에틸 에테르 100㎖로 희석한다. 용액을 분리 펀넬로 붓고, 물, 희석 1N HCl, 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척한다. 유기 상은 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여 진공하에 농축시켜, (R)-N-[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필]-4-메틸벤젠설폰아미드(6.7g)를 오렌지색 오일로서 수득한다.
MS: m/z(EI, 70EV) 330(20%).
1H NMR (200MHz, CDCl3): δ 0.82 (3H, t, CH3), 1.6 (2H, m, CH2), 2.85 (2H, d, CH2), 3.45 (1H, m, CH), 6.8 (1H, d, CH), 7.1 (1H, d, CH), 7.4-8.2 (5H, m, Ph).
실시예 2
(R)-N-[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필]-4-메틸벤젠설폰아미드의 다른 제조
단계 1:
2-(R)-아미노부탄올 4g 및 NaOH 7.2g을 주위 온도에서 환저 플라스크중 톨루엔에 현탁시킨다. 벤젠설포닐 클로라이드(16.7g)를 교반하면서 한번에 가한다. 생성된 백색 현탁액은 62℃에서 6시간 동안 가열한다. 물(90㎖)을 가하고, 층을 분리한다. 유기상은 물 70㎖로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켜, 농축시킨 다음, 1-벤젠설포닐-2(R)-에틸아지리딘(6.7g)을 무색 오일로서 수득하고, 이는 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피하여 정제한다. MS: m/z(EI, 70EV) 212(20%)
단계 2:
1-벤젠설포닐-2(R)-에틸아지리딘은 2-리티오-3-클로로티오펜으로 개환시켜 제PCT/US97/15729호에 기술된 바와 같은 벤젠설포닐 보호된 클로로티에닐부틸아민을 생성한다.
1H NMR (200MHz, CDCl3): δ 0.82 (3H, t, CH3), 1.6 (2H, m, CH2), 2.85 (2H, d, CH2), 3.45 (1H, m, CH), 6.8 (1H, d, CH), 7.1 (1H, d, CH), 7.4-8.2 (5H, m, Ph).
실시예 3
(R)-N-[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필]-4-브로모벤젠설폰아미드의 제조
3-클로로-2-(2-아미노부틸)티오펜 5g을 0℃에서 불활성 대기로 블랭킷된 3구 환저 플라스크중 메틸렌 클로라이드 10㎖에 용해시킨다. 피리딘(2.2㎖)을 한번에 가한 다음, 미리 메틸렌 클로라이드 10㎖에 용해시킨 4-브로모벤젠설포닐 클로라이드 6.74g을 가한다. 모두 가한 후에, 혼합물은 주위 온도에서 3시간 동안 교반한 다음, 2시간 동안 환류하에 교반한다. 2당량의 트리에틸아민을 가하고, 혼합물을 주위 온도에서 14시간 동안 교반한 다음, 디에틸 에테르 100㎖로 희석한다. 용액을 분리 펀넬에 붓고, 물, 희석 1N HCl, 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하여, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 농축시켜, (R)-N-[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필]-4-브로모벤젠설폰아미드(8.3g)를 정치시 고형화되는 오렌지색 오일로서 수득한다.
MS: m/z(EI, 70EV) 410(15%).
1H NMR (200MHz, CDCl3): δ 0.9 (3H, t, CH3), 1.6 (2H, m, CH2), 2.85 (2H, d, CH2), 3.45 (1H, m, CH), 6.75 (1H, d, CH), 7.1 (1H, d, CH), 7.4-7.8 (4H, m, Ph).
실시예 4
(R)-N-[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필]-4-니트로벤젠설폰아미드의 제조
3-클로로-2-(2-아미노부틸)티오펜 6g을 0℃에서 불활성 대기로 블랭킷된 3구 환저 플라스크중 메틸렌 클로라이드 10㎖에 용해시킨다. 트리에틸아민(6.6㎖)을 한번에 가한 다음, 미리 메틸렌 클로라이드 10㎖에 용해시킨 4-니트로벤젠설포닐 클로라이드 7.8g을 가한다. 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 후에, 메틸렌 클로라이드를 진공하에 제거하고, 메탄올 40㎖를 가온하면서 가하여 모든 고체를 용해시킨다. 생성된 용액을 냉수로 붓고, 30분 동안 교반한 다음, 여과하여, 냉수로세척하고, 분리된 물질은 진공 오븐에서 건조시켜 (R)-N-[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필]-4-니트로벤젠설폰아미드(11.3g)를 갈색 고체로서 수득한다.
MS: m/z(EI, 70EV) 375(10%).
1H NMR (200MHz, CDCl3): δ 0.95 (3H, t, CH3), 1.7 (2H, m, CH2), 2.85 (2H, m, CH2), 3.5 (1H, m, CH), 6.65 (1H, d, CH), 7.0 (1H, d, CH), 7.9 (2H, d, Ph), 8.2 (2H, d, Ph).
실시예 5
(R)-N-[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필]메탄설폰아미드의 제조
3-클로로-2-(2-아미노부틸)티오펜 5g을 0℃에서 불활성 대기로 블랭킷된 3구 환저 플라스크중 메틸렌 클로라이드 10㎖에 용해시킨다. 피리딘(2.2㎖)을 한번에 가한 다음, 메탄설포닐 클로라이드 2.05㎖를 가한다. 실온으로 가온한 후에, 혼합물을 4시간 동안 교반한 다음, 디에틸 에테르 100㎖로 희석한다. 용액을 분리 펀넬에 붓고, 물, 희석 2N HCl, 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하여, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여 진공하에 농축시켜, (R)-N-[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필]메탄설폰아미드(5.5g)를 냉장고에서 밤새 정치시 고형화되는 오렌지색 오일로서 수득한다.
MS: m/z(EI, 70EV) 267(5%).
1H NMR (200MHz, CDCl3): δ 1.0 (3H, t, CH3), 1.6 (2H, m, CH2), 2.65 (3H, s, CH3), 3.0 (2H, m, CH2), 3.6 (1H, m, CH), 6.9 (1H, d, CH), 7.2 (1H, d, CH).
실시예 6
2,4-디플루오로-3-니트로피리딘의 제조
2,4-디플루오로-3-니트로피리딘은 다음에 기술되는 바와 같이 문헌(참조: Kroon et al., Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 95:127, 1976)의 방법을 변형하여 제조한다.
방법 A
반응 용기에 2,4-디클로로-3-니트로피리딘 1당량, KF 3.5당량, 18-크라운-6 및 1-메틸-2-피롤리디논 0.05당량을 가한다. 혼합물을 100℃에서 15시간 동안 가열한 다음, 22℃로 냉각시킨다. 에틸 아세테이트를 반응 용기에 가하고, 혼합물을 15분 동안 교반한다. 혼합물을 물에 이어, 염수로 세척한다. 에틸 아세테이트 층은 황산마그네슘으로 건조시키고, 에틸 아세테이트를 감압하에 제거하여 표제 화합물을 수득한다.
방법 B
2,4-디클로로-3-니트로피리딘 300g(1.56mol, 1당량), 1-메틸-2-피롤리디논 1.0ℓ, 불소화칼륨 270.5g(4.65mol, 2.97당량) 및 18-크라운-6 66.0g(0.25mol, 0.16당량)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열한다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 물 1.75ℓ를 가한다. 혼합물은 무기염이 용해될 때까지 교반한다. 3급 부틸 메틸 에테르(TMBE) 1.75ℓ를 가한다. 혼합물을 교반하고, 층을 분리한다. 유기층은 염수 300㎖로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 이어서, 유기층은 감압하에 농축시킨다. 2,4-디플루오로-3-니트로-피리딘(208g, 83% 수율)이 97 A%의 순도(HPLC)인 갈색 오일로서 수득된다. 오일은 그대로 사용하거나, 증류할 수 있다. 2,4-디플루오로-3-니트로피리딘 42.61g을 4.0torr에서 61 내지 64℃에서 증류하여 표제 화합물(38.15g, 90% 수율, 99.6 A%(HPLC))을 무색 오일로서 수득한다.
1H NMR (200MHz, CDCl3): δ 8.45 (1H, ap, t), 7.28 (1H, dd).
MS (EI, 70EV, 상대 세기): 160(M+, 75), 114 (25).
또한, 반응은 110℃에서 톨루엔 속에서 18-크라운-6 대신에 테트라부틸암모늄 브로마이드 0.3당량을 사용하여 수행할 수 있다.
실시예 7
(R)-N-[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필]-4-메틸벤젠설폰아미드의 제조
메탄올 50g중 제PCT/US97/15729호에 기술된 바와 같이 제조된, (R)-N-[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필]-4-메틸벤젠설폰아미드 리튬 염 50.0g(0.143mol)의 혼합물을 고체가 완전히 용해될 때까지 65℃에서 교반하면서 가열한다. 용액을 60℃로 냉각시키고, 물 85g을 혼합물에 적가한다. 혼합물을 1.5시간 동안 교반한 다음, 20℃로 냉각시킨다. 고체를 여과하여 분리한다. 질소 공급하에 진공하에 건조시켜 유리 염기인 (R)-N-[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필]-4-메틸벤젠설폰아미드 46.6g(95%)을 수득한다.
HPLC A%는 99.74 A%이다. 함수량(칼 휘셔 분석에 의함)은 0.2%이고, Mp는 68 내지 70℃임.
MS: m/z(EI, 70EV): 344/346 (M+, 20), 212 (100).
1H NMR (200MHz, CDCl3): δ 7.71 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.08 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.74 (브로드 d, 1H), 3.42 (6-라인 m, 1H), 2.88 (d, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.68-1.25 (m, 2H), 0.85 (t, 3H).
13C NMR (50MHz, CDCl3): δ 143.08, 137.69, 132.12, 129.56, 127.43, 126.96, 123.63, 123.34, 55.88, 32.66, 27.33, 21.50, 9.79.
C15H18CINO2S2에 대한 원소분석:
계산치: C, 52.39; H, 5.28; N, 4.10.
실측치: C, 52.25; H, 4.99; N, 3.87.
실시예 8
(R)-N-[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필]-N-(2-플루오로-3-니트로피리드-4-일)-4-메틸벤젠설폰아미드 및 (R)-N-[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필]-N-(2-클로로-3-니트로피리드-4-일)-4-메틸벤젠설폰아미드의 제조
방법 A
(R)-N-[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필]-N-(2-플루오로-3-니트로피리드-4-일)-4-메틸벤젠설폰아미드
톨루엔 500㎖ 및 1-메틸-2-피롤리디논 330㎖ 중의 2,4-디클로로-3-니트로피리딘 100g(0.52mol, 1당량), 불소화칼륨 105g(1.81mol, 3.48당량) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(TBAB) 11.73g(0.036mol, 0.07당량)의 혼합물을 제1 반응 용기에서 115 내지 120℃에서 4.5시간 동안 교반하면서 가열한다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 1-메틸피롤리디논 170㎖를 사용하여 제2 반응 용기로 여과하여 배치를 옮긴다. 이어서, (R)-N-[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필]-4-메틸벤젠설폰아미드 리튬 염 160g(0.456mol, 0.88당량)을 35℃에서 혼합물로 가한다. 반응 혼합물을 85℃에서 3.5시간 동안 교반한 다음, 20℃로 냉각시킨다. 냉각된 혼합물을 염수 500㎖, 3급 부틸메틸 에테르 1.6ℓ 및 톨루엔 200㎖ 사이에 분배한다. 유기층을 물 1ℓ로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켜, 감압하에 농축시킨다. 생성된 고체는 에틸 아세테이트 200㎖에 용해시키고, 헵탄 65㎖로 연마한다. 혼합물을 -6℃에서 48시간 동안 냉각시키고, 생성된 고체는 여과로 분리하여, 에틸 아세테이트/헵탄(4:1 v/v)의 냉각 혼합물(-8℃)로 세척한다. 고체는 40 내지 45℃에서 질소 공급하에 진공하에서 건조시켜, (R)-N-[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필]-N-(2-플루오로-3-니트로피리드-4-일)-4-메틸벤젠설폰아미드(138.7g, 63% 수율, 95.4 A% 순도(HPLC))를 수득한다.
(R)-N-[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필]-N-(2-플루오로-3-니트로피리드-4-일)-4-메틸벤젠설폰아미드 및 (R)-N-[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필]-N-(2-클로로-3-니트로피리드-4-일)-4-메틸벤젠설폰아미드
2,4-디클로로-3-니트로피리딘 150.0g(0.781mol), 불소화칼륨(분무 건조됨) 226.5g(3.9mol), 테트라부틸암모늄 브로마이드(TBAB) 75.0g(0.233mol) 및 톨루엔 800㎖의 혼합물을 반응 용기에 연결된 딘-스탁 트랩에 의해 환류 가열한다. 톨루엔 대략 100㎖를 증류한 후에, 혼합물을 60℃로 냉각시키고, (R)-N-[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필]-4-메틸벤젠설폰아미드 리튬 염 254.7g(0.741mol)을 가한다. 혼합물을 4시간 동안 환류하에 가열한 다음, 실온으로 냉각시킨다. 물 800㎖를 가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반한다. 층을 분리한다. 유기층은 물 800㎖로 2회 세척하고, 불용성 물질은 여과로 제거하여, 여액을 감압하에 농축시킨다. 결정화된 고체는 메탄올 1ℓ와 함께 실온에서 1시간 동안 슬러리화한다. 메탄올을 여과하여 제거하고, 고체는 헵탄 1ℓ와 함께 1시간 동안 슬러리화한다. 헵탄을 여과하여 제거하고, 고체는 메탄올 1ℓ와 함께 1시간 동안 슬러리화한다. 생성물은 필터 위에서 공기 건조시킨 다음, 실온에서 질소 공급하에 16시간 동안 진공하에 건조시켜, (R)-N-[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필]-N-(2-플루오로-3-니트로피리드-4-일)-4-메틸벤젠설폰아미드(225.7g, 60% 수율, 95 A% 순도(HPLC))를 수득한다. 생성물은 대략 2 A%의 (R)-N-[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필]-N-(2-클로로-3-니트로피리드-4-일)-4-메틸벤젠설폰아미드를 함유한다.
방법 B
테트라하이드로푸란(THF) 71㎖에 (R)-N-[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필]-4-메틸벤젠설폰아미드 43.55g(0.127mol)을 함유하는 제1 용액을 제조하고, 4℃로 냉각시킨다. 테트라하이드로푸란 중 칼륨 3급 부톡사이드의 1.0M 용액 138㎖(0.138mol)를 제1 용액에 적가한다. 생성된 혼합물을 20℃에서 15분 동안 교반한다. 그 다음에, 테트라하이드로푸란 10㎖중 2,4-디플루오로-3-니트로피리딘 23.7g(0.149mol)을 가하고, 혼합물을 65℃에서 1시간 동안 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 150㎖ 및 에틸 아세테이트 300㎖ 사이에 분배한다. 층을 분리한다. 유기층은 물 150㎖로 2회, 염수 100㎖로 1회 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 감압하에 농축시킨다. 잔사는 메탄올 100㎖에 이어서, 헵탄 150㎖에 이어서, 메탄올 60㎖와 함께 슬러리화한다. 잔사는 실온에서 질소 공급하에 진공 건조시켜, (R)-N-[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필]-N-(2-플루오로-3-니트로피리드-4-일)-4-메틸벤젠설폰아미드(51.1g, 83.4% 수율, 97.6 A% 순도(HPLC))를 백색 고체로서 수득한다. MS(이온 분무)(상대 세기) 484/486(75), 312(100).
미정제 생성물의 작은 샘플을 THF/CH3CN/H2O로부터 재결정화한다.
Mp: 139℃.
1H NMR (200MHz, CDCl3): δ 8.30 (1H, d 브로드), 7.73 (2H, d 브로드), 7.38-7.15 (3H, m), 7.16 (1H, d), 6.82 (1H, d), 3.95 (1H, m), 3.27 (1H, dd), 3.02 (1H, dd), 2.45 (3H, s), 1.6 (2H, m 브로드), 0.70 (3H, t 브로드).
13C NMR (50MHz, CDCl3): δ 157.565, 152.696, 148.771, 148.445, 145.131, 132.348, 129.945, 128.224, 127.757, 125.370, 125.267, 123.966, 123.768, 67.078, 32.346, 26.081, 21.648, 11.617.
C20H19CIFN3O4S2에 대한 원소분석:
계산치: C, 49.64; H, 3.96; N, 8.68.
실측치: C, 49.68; H, 3.96; N, 8.76.
실시예 9
[3aR-[3aα,4α,6a(R * ),6aα]]-6-[7-[[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필][4-메틸벤젠설포닐]아미노]-3H-이미다조[4,5-b]피리드-3-일]N-에틸 테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-카복스아미드의 제조
방법 A
단계 1:
[3aR-[3aα,4α,6a(R * ),6aα]]-6-[4-[[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필][4-메틸벤젠설포닐]아미노]-3-니트로피리드-2-일아미노] N-에틸 테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-카복스아미드
(R)-N-[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필]-N-(2-플루오로-3-니트로피리드-4-일)-4-메틸벤젠설폰아미드 25.0g(0.052mol) 및 3aR-[3aα,4α,6a,6aα]]-6-아미노-N-에틸테트라하이드로-3,3-디메틸-2,4-디옥사비사이클로[3.3.0]옥탄-8-카복스아미드, 벤조에이트 19.9g(0.057mol), 탄산칼륨(325메쉬) 21.5g(0.155mol) 및 에틸 아세테이트 200㎖의 혼합물을 80℃에서 1.5시간 동안 교반하면서 가열한다. 혼합물을 20℃로 냉각시킨다. 물 100㎖를 가하고, 층을 분리한다. 유기층을 반포화 염수 100㎖로 세척한다. HPLC로 [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[4-[[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필][4-메틸벤젠설포닐]아미노]-3-니트로피리드-2-일아미노] N-에틸 테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-카복스아미드는 94.9 A% 순도임을 알 수 있다. 이러한 에틸 아세테이트 용액은 다음 단계에서 "그대로" 사용된다.
용액의 작은 샘플을 진공하에 농축시킨 다음, 플래시 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵탄 1:1)로 정제하여 HPLC에 의해 98 A% 순도를 나타내는 밝은 황색 고체를 수득한다. HRMS(FAB) C31H38ClN5O7S2(M+H+)에 대한 계산치: 692.1979, 실측치: 692.1931.
1H NMR (500MHz, CDCl3)(배위 이성체의 혼합물, 약 7:3의 비율, 기록된 모든 시그널) : 8.33 (d), 8.25 (d, 최소 배위 이성체), 7.94 (d), 7.87 (d), 7.76 (d), 7.34 (d), 7.30 (d), 7.13 (m), 6.81 (m), 6.56 (d), 6.47 (d, 최소 배위 이성체), 5.66 (m), 4.81 (d, 최소 배위 이성체), 4.74 (m), 4.58 (d, 최소 배위 이성체), 4.56 (d), 3.99 (m), 3.87 (m), 3.35 (m), 3.21 (dd, 최소 배위 이성체), 3.10 (dd), 2.90 (dd), 2.82 (dd), 2.55 (m), 2.41 (s), 2.13 (d), 1.96 (d, 최소 배위이성체), 1.64 (m), 1.60 (s), 1.52 (s), 1.30 (s), 1.22 (s), 1.40-1.20 (m), 1.15 (t), 0.88 (t), 0.64 (t, 최소 배위 이성체), 0.51 (t).
13C NMR (50MHz, CDCl3)(상기한 바와 같은 이성체의 혼합물): 173.781, 151.181, 144.504, 139.049, 135.972, 133.204, 129.715, 128.772, 128.089, 127.654, 123.641, 123.411, 114.768, 110.787, 86.284, 84.833, 64.913, 57.380, 53.328, 34.788, 32.361, 31.085, 30.680, 26.692, 24.297, 21.632, 14.718, 11.395.
단계 2:
[3aR-[3aα,4α,6a(R * ),6aα]]-6-[4-[[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필][4-메틸벤젠설포닐]아미노]-3-아미노피리드-2-일아미노] N-에틸 테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-카복스아미드
상기 단계로부터 수득한 [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[4-[[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필][4-메틸벤젠설포닐]아미노]-3-니트로피리드-2-일아미노] N-에틸 테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-카복스아미드의 에틸 아세테이트 용액을 메탄올 220㎖로 희석한다. 그 다음에, 용액을 탄소상 백금(3.5g, 데구사 타입 F101 RA/W, 5% Pt, 50% 물)의 존재하에 실온에서 24시간 동안 50 내지 55 psi의 수소압하에 수소화시킨다. 혼합물은 유리 마이크로섬유 필터를 통해 여과하고, 필터 케이크는 뜨거운 에틸 아세테이트 100㎖로 세척한다. 합한 여액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물(90 A% (HPLC))을 오일로서 수득한다.
오일의 작은 샘플을 Et2O로 연마하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득한다.
Mp: 177-177℃.
C31H41CIN5O5S2에 대한 HRMS(FAB)(M+H+): 계산치 662.2237, 실측치 662.222.
1H NMR (200MHz, CDCl3)(배위 이성체의 혼합물, 약 7:3의 비율, 기록된 모든 시그널) : δ 7.75 (d), 7.63 (d), 7.54 (d), 7.27 (d), 7.21 (s), 7.15 (dd), 6.82 (dd0, 6.64 (d), 6.48 (d, 최소 배위 이성체), 5.95 (d, 최소 배위 이성체), 5.83 (d), 5.80 (br, m), 4.78 (m), 4.60 (m), 4.39 (m),3.99 (s), 3.75 (s, 최소 배위 이성체), 3.27 (dt), 3.12 (dd, 최소 배위 이성체), 2.90-2.45 (m), 2.42 (S), 2.41 (1s, 최소 배위 이성체), 2.04 (명백한 t), 1.81 (s), 1.48 (s), 1.47 (s, 최소 배위 이성체), 1.55-1.22 (m), 1.30 (s), 1.29 (s, 최소 배위 이성체), 1.16 (t), 1.15 (t, 최소 배위 이성체), 1.04 (t), 0.73 (t).
13C NMR (50MHz, CDCl3)(배위 이성체의 혼합물, 기록된 모든 시그널): δ 174.97, 174.84, 149.88, 148.53, 143.77, 143.60, 137.42, 136.47, 136.32, 133.45, 131.55, 131.08, 129.66, 129.38, 127.94, 127.73, 127.59, 125.99,125.88, 123.59, 123.23, 123.10, 114.47, 114.05, 110.71, 86.36, 85.94, 85.13, 84.72, 64.46, 64.20, 56.90, 56.75, 53.99, 53.74, 34.92, 34.83, 32.58, 32.13, 31.23, 26.84, 26.78, 26.05, 24.96, 24.44, 21.59, 14.70, 12.57, 12.08.
단계 3:
[3aR-[3aα,4α,6a(R * ),6aα]]-6-[7-[[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필][4-메틸벤젠설포닐]아미노]-3H-이미다조[4.5-b]피리드-3-일]N-에틸 테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-카복스아미드
상기 단계로부터 수득한 미정제 [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[4-[[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필][4-메틸벤젠설포닐]아미노]-3-아미노피리드-2-일아미노] N-에틸 테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-카복스아미드 0.052mol 이하, 트리에틸오르토포르메이트 74.0g(0.50mol) 및 아세트산 무수물 100㎖(108.2g, 1.06mol)의 혼합물을 100 내지 105℃에서 2시간 동안 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨다. 냉각된 반응 혼합물을 2-프로판올 168㎖로 희석하고, 1시간 동안 교반하여, 고체 현탁액을 형성한다. 혼합물을 4℃로 냉각시키고, 고체를 여과하여 분리한다. 생성물의 부가 그룹은 헵탄을 모액에 가하고, 고체를 여과하여 분리함으로써 수득한다. 합한 필터 케이크는 냉각 2-프로판올 90㎖로 세척하고, 공기 건조시킨 다음, 진공하에 질소 공급하에서 2일 동안 건조시켜 표제 화합물(25.57g, 95.82 A%(HPLC))을 백색 분말로서 수득한다. 수율은 (R)-N-[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필]-N-(2-플루오로-3-니트로피리드-4-일)-4-메틸벤젠설폰아미드로부터 세 단계에 대해 총 73%이고, 2,4-디플루오로-3-니트로피리딘으로부터는 61%이다.
MS (이온 분무): 672/674 (100).
1H NMR (200MHz, CDCl3): δ 8.38 (1H, d), 8.15 (1H, s), 7.85 (2H, d), 7.25 (1H, s), 7.22 (1H, d), 7.15 (2H, dd), 6.78 (1H, d), 5.85 (1H, t), 5.05 (3H, m), 4.25 (1H, m), 3.28 (3H, m), 2.85 (3H, m), 2.60 (1H, q), 2.40 (3H, s), 1.60 (3H, s), 1.45 (2H, q), 1.25 (3H, s), 1.20 (3H, t), 0.90 (3H, t).
13C NMR (50MHz, CDCl3): δ 171.36, 1498.05, 144.51, 143.53, 142.90, 137.70, 136.37, 135.34, 133.86, 129.45, 128.11, 127.46, 123.39, 123.21, 121.08, 114.22, 83.86, 81.88, 64.99, 60.69, 50.24, 34.63, 34.38, 33.35, 27.45, 25.26, 25.07, 21.58, 14.81, 11.64.
미정제 물질 샘플을 에틸 아세테이트/CH3CN으로부터 재결정화한다. Mp: 197 내지 199℃. 절대 배위를 포함하는, [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[7-[[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필][4-메틸벤젠설포닐]아미노]-3H-이미다조[4.5-b]피리드-3-일]N-에틸 테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-카복스아미드의 구조는 단결정 X-선 분석으로 확인한다.
방법 B
단계 1
[3aR-[3aα,4α,6a(R * ),6aα]]-6-[4-[[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필][4-메틸벤젠설포닐]아미노]-3-니트로피리드-2-일아미노] N-에틸 테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-카복스아미드
(R)-N-[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필]-N-(2-플루오로-3-니트로피리드-4-일)-4-메틸벤젠설폰아미드 123.0g(0.254mol), 3aR-[3aα,4α,6a,6aα]]-6-아미노-N-에틸테트라하이드로-3,3-디메틸-2,4-디옥사비사이클로[3.3.0]옥탄-8-카복스아미드, 벤조에이트 97.8g(0.297mol), 탄산칼륨(325메쉬) 105.3g(0.762mol) 및 1-메틸-2-피롤리디논 1ℓ의 혼합물을 85℃에서 1.5시간 동안 교반하면서 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 교반하면서 물 2.5ℓ로 붓는다. 고체를 여과하여 분리하고, 여액은 물 10ℓ로 세척한다. 필터 케이크를 필터 위에서 밤새 공기 건조시킨 다음, 질소 공급하에 진공에서 4일 동안 건조시켜, 표제 화합물(179g, 98 A%(HPLC))을 황색 고체로서 수득한다.
1-메틸-2-피롤리디논(NMP)은 에틸 아세테이트(EtOAc)로 대체할 수 있음을 알 수 있다. 용매 용적, 온도 및 반응 시간(80℃)은 거의 동일하다. 후처리는 잔류하는 3aR-[3aα,4α,6a,6aα]]-6-아미노-N-에틸테트라하이드로-3,3-디메틸-2,4-디옥사비사이클로[3.3.0]옥탄-8-카복스아미드 벤조에이트를 제거하기 위한 물 세척을 포함한다. NMP 용매는 에틸 아세테이트에서 매우 서서히 반응하는, 클로로 화합물, 즉 (R)-N-[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필]-N-(2-클로로-3-니트로피리드-4-일)-4-메틸벤젠설폰아미드의 반응성을 가속화시킨다.
단계 2:
[3aR-[3aα,4α,6a(R * ),6aα]]-6-[4-[[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필][4-메틸벤젠설포닐]아미노]-3-아미노피리드-2-일아미노] N-에틸 테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-카복스아미드
에틸 아세테이트 1.1ℓ중의 [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[4-[[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필][4-메틸벤젠설포닐]아미노]-3-니트로피리드-2-일아미노] N-에틸 테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-카복스아미드(90.0g, 0.13mol)의 용액을 물 500㎖로 3회 세척한다. 그 다음에, 용액을 메탄올 300㎖로 희석하고, 탄소상 백금(8.8g, 데구사 타입 F101 RA/W, 5% Pt, 50% 물)의 존재하에 실온에서 24시간 동안 50 내지 55 psi의 수소압하에 수소화시킨다. 반응 혼합물은 유리 마이크로섬유 필터를 통해 여과하고, 필터는 뜨거운 에틸 아세테이트 300㎖로 세척한다. 합한 여액을 감압하에 증발시켜 고체를 수득한 다음, 헵탄 800㎖와 함께 슬러리화하고, 여과하여 분리한다. 필터 케이크는 질소 공급하에서 진공하에 2일 동안 건조시켜 표제 화합물(94.5g, 89 A% (HPLC))을 수득한다.
단계 3:
[3aR-[3aα,4α,6a(R * ),6aα]]-6-[7-[[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필][4-메틸벤젠설포닐]아미노]-3H-이미다조[4.5-b]피리드-3-일]N-에틸 테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-카복스아미드
상기 단계로부터 수득한 [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[4-[[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필][4-메틸벤젠설포닐]아미노]-3-니트로피리드-2-일아미노] N-에틸 테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-카복스아미드 94.5g(0.13mol), 트리에틸오르토포르메이트 141.0㎖(0.85mol) 및 아세트산 무수물 114.0㎖(1.21mol)의 혼합물을 100 내지 105℃에서 2시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨다. 냉각된 반응 혼합물을 헵탄 1ℓ로 희석하고, 1시간 동안 교반한다. 형성된 고체는 여과하여 분리하고, 냉각 헵탄 500㎖로 세척하여, 진공하에 질소 공급하에서 2일 동안 건조시켜 표제 화합물(65.0g, 75% 수율, 97.0 A% (HPLC)).
실시예 10
[3aR-[3aα,4α,6a(R * ),6aα]]-6-[7-[[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필]아미노]-3H-이미다조[4.5-b]피리드-3-일]N-에틸 테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-카복스아미드의 제조
방법 A
1 내지 2개의 요오드의 작은 결정을 질소하에 메탄올 30㎖ 중의 마그네슘 조각 3.9g(0.16mol)의 기계적으로 교반된 현탁액에 가한다. 혼합물이 가온되면서 마그네슘으로부터 생성되는 버블이 관찰된다. 메탄올 65㎖ 및 톨루엔 55㎖의 혼합물에 [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[7-[[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필][4-메틸벤젠설포닐]아미노]-3H-이미다조[4.5-b]피리드-3-일]N-에틸 테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-카복스아미드 20g(0.03mol)을 함유하는 용액을 20분 동안 가하면서, 반응 온도를 약 40℃로 유지한다. 혼합물을 약 40℃에서 대략 3시간 동안 교반한다. 그 다음에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 원래 용적의 1/2로 농축시켜, 약 50g의 셀라이트를 통하여 여과한다. 필터를 에틸 아세테이트 150㎖로 세척하고, 합한 여액은 물 150㎖ 및 염수 150㎖로 세척한다. 유기상은 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물(15.4g, 85 A%(HPLC))을 수득한다.
방법 B
리튬 트리에틸보로하이드라이드(THF중 1.0 N, 18.6㎖, 1.86 mmol, 2.5 eq.)의 용액을 THF 66㎖에 [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[7-[[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필][4-메틸벤젠설포닐]아미노]-3H-이미다조[4.5-b]피리드-3-일]N-에틸 테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-카복스아미드 5.0g(7.43 mmol)을 함유하는 기계적으로 교반된 용액에 약 4℃에서 질소하에 적가한다. 적가를 마칠 무렵, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. HPLC로 출발 물질이 3 A% 이하이고, [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[7-[[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필]아미노]-3H-이미다조[4.5-b]피리드-3-일]N-에틸 테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-카복스아미드는 약 90 A%임을 알 수 있다.
물 30㎖ 및 에틸 아세테이트 20㎖를 가하고, 상을 분리한다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켜, 감압하에 농축시켜 표제 화합물(3.7g, 85 A%(HPLC))을 명황색 고체로서 수득한다.
실시예 11
[1S-[1α,2β,3β,4α(S*)]]-4-[7-[[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필]아미노]-3H-이미다조[4.5-b]피리드-3-일]N-에틸 2,3-디하이드록시사이클로펜탄카복스아미드의 제조
방법 A
톨루엔 15㎖중 [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[7-[[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필][4-메틸벤젠설포닐]아미노]-3H-이미다조[4.5-b]피리드-3-일]N-에틸 테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-카복스아미드 5.0g(0.0074mol), 트리플루오로아세트산(TFA) 8.88g(6.0㎖, 0.0778mol, 10.5당량) 및 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트 4.42g(3.6㎖, 0.0186mol, 2.51당량)의 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열한다. 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 톨루엔 50㎖를 가한 다음, 농축 염산 50㎖를 가한다. 혼합물을 45분 동안 교반한 다음, 층을 분리한다. 수성층을 테트라하이드로푸란 20㎖ 및 톨루엔 65㎖로 추출한다. 합한 유기층을 폐기한다.
n-부틸 아세테이트(n-BuOAc) 50㎖를 수성층에 가한다. 혼합물을 약 4℃로 냉각시키고, 탄산나트륨 약 37g으로 염기성화시킨다. 층을 분리하고, 수성층을 n-부틸 아세테이트 50㎖로 2회 추출한다. 유기층을 합하고, 물 50㎖로 2회 세척한다. 유기층을 본래 용적의 대략 40%로 농축시키고, [1S-[1α,2β,3β,4α(S*)]]-4-[7-[[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필]아미노]-3H-이미다조[4.5-b]피리드-3-일]N-에틸 2,3-디하이드록시사이클로펜탄카복스아미드와 함께 씨딩시킨다. 혼합물을 약 4℃로 냉각시키고, 이 온도에서 결정화가 완결될 때까지 유지한다. 고체를 여과하여 분리하고, 질소 공급하에서 진공하에 일정한 중량으로 건조시켜 표제 화합물(2.51g, 70% 수율)을 반수화물로서 수득한다.
C22H28CIN5O3Sx0.5(H2)에 대한 원소분석:
계산치: C, 54.26; H, 6.00; N, 14.38; Cl, 7.28.
실측치: C, 54.06; H, 5.94; N, 14.38; Cl, 7.28.
MS (이온 분무) 478/480 ((M+H)+, 100), 346 (55).
1H NMR (200MHz, DMSO-D6): δ 8.23 (1H, s), 8.06 (1H, t), 7.84 (1H, d), 7.42 (1H, d), 6.96 (1H, d), 6.63 (1H, 브로드 d), 6.34 (1H, d), 5.16 (1H, 브로드 d), 4.94 (1H, d), 4.76 (1H, q), 4.33 (1H, m), 4.11 (1H, q), 3.12 (2H, q), 3.07 (2H, m), 2.73 (1H, m), 2.51 (1H, m), 2.39 (1H, dt), 2.09 (1H, dt), 1.63 (2H, m), 1.05 (3H, t), 0.92 (3H, t).
13C NMR (50MHz, DMSO-D6): δ 172.73 (C), 147.42 (C), 146.12 (C), 144.37 (CH), 138.74 (CH), 134.079 (C), 126.671 (CH), 124.516 (C), 122.779 (C),121.626 (CH), 96.938 (CH), 75.073 (CH), 73.07 (CH), 58.61 (CH), 54.20 (CH), 48.81 (CH), 33.46 (CH2), 32.19 (CH2), 30.06 (CH2), 27.23 (CH2), 14.66 (CH3), 10.40 (CH3).
방법 B
메탄설폰산 0.0146㎖를 질소하에 트리플루오로아세트산(TFA) 10㎖ 및 티오아니솔 0.0146mol 중의 [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[7-[[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필][4-메틸벤젠설포닐]아미노]-3H-이미다조[4.5-b]피리드-3-일]N-에틸 테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-카복스아미드 0.0074mol의 기계적으로 교반된 혼합물에 가한다. 반응 혼합물을 85℃에서 3시간 동안 가열한다. 용매를 진공하에 제거하고, 톨루엔 25㎖를 가한 다음, 감압하에 제거한다(공비). 생성된 갈색 오일상 고체를 에틸 아세테이트 및 냉각 1N 수성 NaOH 175㎖에 분배시킨다. 수성상을 에틸 아세테이트 100㎖로 추출하고, 합한 유기 추출물은 염수 100㎖로 세척하여, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 감압하에 농축시켜 갈색 고체 3.4g을 수득한다.
미정제 물질을 에틸 아세테이트 25㎖에 용해시킨다. 용액을 교반하고, 농축 HCl 2.0㎖를 1분 동안 적가한다. 고무상 고체가 침전되며, 5분 이내에 고형화된다. 에틸 아세테이트 25㎖를 가하고, 현탁액을 실온에서 밤새 교반한다. 생성된 회백색 고체는 여과하여 분리하고, 냉각 에틸 아세테이트 20㎖로 세척하여, 감압하에 40 내지 50℃에서 건조시켜, 표제 화합물(2.4g, 58% 수율)을 비스 HCl 염으로서 수득한다. 유리 염기는 하기의 "가수분해" 방법의 제2 부분을 사용하여 유리시킬 수 있다.
또한, 트리플루오로아세트산중 [3aR-[3aa,4a,6a(R*),6aa]]-6-[7-[[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필][4-메틸벤젠설포닐]아미노]-3H-이미다조[4.5-b]피리드-3-일]N-에틸 테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-카복스아미드 1당량, 메탄설폰산 2.1당량 및 물 2당량의 혼합물을 60℃에서 가열한다. 그 다음에, 반응 혼합물을 헵탄으로 4회 세척하고, Na2CO3/에틸 아세테이트/H2O로 염기성화하여, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 n-부틸 아세테이트에 용해시키고, 표제 화합물(73% 수율, 96% 순도(HPLC))은 메틸 3급 부틸 에테르를 부가하여 결정화한다. 이 물질은 n-부틸 아세테이트로(2당량의 물과 함께)부터 재결정화에 의해 다시 정제하여 표제 화합물(97% 순도(HPLC))을 수득한다.
실시예 12
[1S-[1α,2β,3β,4α(S*)]]-4-[7-[[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필]아미노]-3H-이미다조[4.5-b]피리드-3-일]N-에틸 2,3-디하이드록시사이클로펜탄카복스아미드의 제조
농축(37%) HCl 9.4㎖를 테트라하이드로푸란 32㎖ 중의 미정제 [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[7-[[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필]아미노]-3H-이미다조[4.5-b]피리드-3-일]N-에틸 테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-카복스아미드 14.2g(약 0.027mol)의 기계적으로 교반된 혼합물에 10분 동안 가하면서, 혼합물 온도를 35℃ 미만으로 유지한다. 부가를 마칠 무렵, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 침전된 고체를 여과하여 분리한다. 고체는 냉각(5 내지 10℃) 에틸 아세테이트로 세척하고, 일정한 중량으로 건조시켜 표제 화합물(8.0g)을 이의 비스 HCl 염으로서 수득한다.
HCl 염을 n-부틸 아세테이트 100㎖ 및 포화 탄산나트륨 수용액 50㎖에 분배시킨다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 실온으로 냉각시켜, 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 40 내지 50℃에서 감압하에 건조시켜 표제화합물(10g, 75% 수율)을 수득한다.
본 발명은 현재 가장 실제적이고 바람직한 양태로 간주되는 것과 관련하여 기술하였지만, 본 발명은 기술된 양태로 제한되는 것이 아니고, 첨부된 청구의 범위의 취지 및 범주 내에 포함된 다양한 변형 및 동등한 배열을 포함하고자 함을 이해해야 한다.
따라서, 본 발명의 변형은 청구의 범위에서 한정한 바와 같이 본 발명의 신규한 양태로부터 벗어나지 않으면서 이루어질 수 있음을 이해해야 한다. 본 명세서에 인용된 모든 특허 및 문헌은 본 명세서에 참조로 모두 인용되었다.

Claims (18)

  1. 화학식 VII의 4-N-보호된-2,3,4-트리아미노피리딘 화합물과 포름산 유도체를 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 I의 N-보호된 N6-치환된 아데노신 화합물의 제조방법.
    화학식 I
    화학식 VII
    위의 화학식 I 및 화학식 VII에서,
    P는 질소 보호 그룹이고,
    Q는 CH2또는 O이며,
    T는또는 R3O-CH2이고,
    X는 직쇄 또는 측쇄 알킬렌, 사이클로알킬렌 또는 사이클로알케닐렌 그룹이며,
    Y는 NR4, O 또는 S이고,
    a는 0 또는 1이며,
    Z는또는이고,
    Z1은 N, CR5, (CH)m-CR5또는 (CH)m-N이며,
    m은 1 또는 2이고,
    Z2는 N, NR6, O 또는 S이며,
    n은 0 또는 1이고,
    R1, R2, R3, R4, R5및 R6은 독립적으로, H, 알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴이며,
    R7및 R8은 독립적으로, H, 알킬, 아르알킬, 카바모일, 알킬 카바모일, 디알킬 카바모일, 아실, 알콕시카보닐, 아르알콕시카보닐 또는 아릴옥시카보닐이거나, R7및 R8은 함께,,(여기서, Rc는 수소 또는 알킬이다),(여기서, Rd및 Re는 독립적으로, 수소 또는 알킬이거나, Rd및 Re는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 1,1-사이클로알킬 그룹을 형성할 수 있다)를 형성할 수있고,
    Ra및 Rb는 독립적으로, H, OH, 알킬, 하이드록시알킬, 알킬 머캅틸, 티오알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아미노, 알킬 아미노, 카복실, 아실, 할로겐, 카바모일, 알킬 카바모일, 아릴 또는 헤테로사이클릴이다.
  2. 제1항에 있어서, P가 설폰아미드, 카바메이트, 아미드, N-알킬 유도체 및 N-포스피닐 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  3. 제1항에 있어서, P가 설폰아미드인 방법.
  4. 제3항에 있어서,
    Q가 CH2이며,
    T가이고,
    X가 직쇄 또는 측쇄 알킬렌이며,
    a가 0이고,
    Z가이며,
    Z1이 N, CR5, (CH)m-CR5또는 (CH)m-N이고,
    m이 1 또는 2이며,
    Z2가 N, NR6, O 또는 S이고,
    n이 0 또는 1이며,
    R1, R2, R5및 R6이 독립적으로, H 또는 알킬이고,
    R7및 R8이 알킬이거나, R7및 R8이 함께(여기서, Rd및 Re는 독립적으로, 수소 또는 알킬이거나, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 1,1-사이클로알킬 그룹을 형성할 수 있다)를 형성할 수 있으며,
    Ra및 Rb는 독립적으로, H, OH, 알킬, 하이드록시알킬, 알킬 머캅틸, 티오알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아미노, 알킬 아미노, 카복실, 아실, 할로겐, 카바모일, 알킬 카바모일, 아릴 또는 헤테로사이클릴인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 질소 보호 그룹 P를 제거하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 화학식 VI의 4-N-보호된-3-니트로-2,4-디아미노피리딘 화합물을 환원시켜 화학식 VII의 4-N-보호된-2,3,4-트리아미노피리딘 화합물을 형성하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
    화학식 VII
  7. 제6항에 있어서, 화학식 P-NH-X-(Y)a-Z의 N-보호된 아미노 화합물과 화학식의 2,4-디할로-3-니트로피리딘 화합물(여기서, X1및 X2는 독립적으로, Cl 또는 F이다)을 반응시켜 화학식의 2-할로-3-니트로-4-N-보호된 아미노피리딘 화합물을 형성하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 4-N-보호된 2,3,4-트리아미노피리딘 화합물이 [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[4-[[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필][4-메틸벤젠설포닐]아미노]-3-아미노피리드-2-일아미노] N-에틸 테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-카복스아미드인 방법.
  9. 제6항에 있어서, 4-N-보호된 3-니트로-2,4-디아미노피리딘 화합물이 [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[4-[[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필][4-메틸벤젠설포닐]아미노]-3-니트로피리드-2-일아미노] N-에틸 테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-카복스아미드인 방법.
  10. 제7항에 있어서, 화학식 P-NH-X-(Y)a-Z의 N-보호된 아미노 화합물이 (R)-N-[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필]-4-메틸벤젠설폰아미드 또는 (R)-N-[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필]-4-메틸벤젠설폰아미드 리튬 염인 방법.
  11. (R)-N-[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필]-N-(2-플루오로-3-니트로피리드-4-일)-4-메틸벤젠설폰아미드와 3aR-[3aα,4α,6a,6aα]-6-아미노-N-에틸테트라하이드로-3,3-디메틸-2,4-디옥사비사이클로[3.3.0]옥탄-8-카복스아미드, 벤조에이트를 반응시켜 [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[4-[[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필][4-메틸벤젠설포닐]아미노]-3-니트로피리드-2-일아미노] N-에틸테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-카복스아미드를 형성하는 단계 (i),
    단계 (i)에서 제조한 [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[4-[[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필][4-메틸벤젠설포닐]아미노]-3-니트로피리드-2-일아미노] N-에틸 테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-카복스아미드를 환원시켜 [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[4-[[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필][4-메틸벤젠설포닐]아미노]-3-아미노피리드-2-일아미노] N-에틸 테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-카복스아미드를 형성하는 단계 (ii) 및
    단계 (ii)에서 제조한 [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[4-[[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필][4-메틸벤젠설포닐]아미노]-3-아미노피리드-2-일아미노] N-에틸 테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-카복스아미드와 오르토포르메이트 에스테르, 포름아미딘 아세테이트 또는 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈을 반응시키는 단계 (iii)을 포함하고, 이때 단계 (i) 내지 단계 (iii)이 중간체 화합물인 [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[4-[[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필][4-메틸벤젠설포닐]아미노]-3-니트로피리드-2-일아미노] N-에틸 테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-카복스아미드 및 [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[4-[[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필][4-메틸벤젠설포닐]아미노]-3-아미노피리드-2-일아미노] N-에틸 테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-카복스아미드를 정제하지 않고 연속 방식으로 수행되는, [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[7-[[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필][4-메틸벤젠설포닐]아미노]-3H-이미다조[4,5-b]피리드-3-일] N-에틸 테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-카복스아미드의 제조방법.
  12. 2,4-디클로로-3-니트로피리딘과 불소화제를 반응시켜 2,4-디플루오로-3-니트로피리딘을 형성하는 단계 (i) 및
    단계 (i)의 생성물과 (R)-N-[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필]-4-메틸벤젠설폰아미드 리튬 염 또는 (R)-N-[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필]-4-메틸벤젠설폰아미드를 반응시키는 단계 (ii)를 포함하고, 이때 단계 (i) 및 (ii)가 단계 (i)의 생성물을 분리하지 않고 연속 방식으로 수행되는, (R)-N-[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필]-N-(2-플루오로-3-니트로피리드-4-일)-4-메틸벤젠설폰아미드의 제조방법.
  13. 2,4-디클로로-3-니트로피리딘과 불소화제를 반응시켜 2,4-디플루오로-3-니트로피리딘을 형성하는 단계 (i),
    2,4-디플루오로-3-니트로피리딘과 (R)-N-[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필]-4-메틸벤젠설폰아미드 리튬 염 또는 (R)-N-[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필]-4-메틸벤젠설폰아미드를 반응시켜 (R)-N-[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필]-N-(2-플루오로-3-니트로피리드-4-일)-4-메틸벤젠설폰아미드를 형성하는 단계(ii),
    (R)-N-[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필]-N-(2-플루오로-3-니트로피리드-4-일)-4-메틸벤젠설폰아미드와 3aR-[3aα,4α,6a,6aα]-6-아미노-N-에틸테트라하이드로-3,3-디메틸-2,4-디옥사비사이클로[3.3.0]옥탄-8-카복스아미드, 벤조에이트를 반응시켜 [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[4-[[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필][4-메틸벤젠설포닐]아미노]-3-니트로피리드-2-일아미노] N-에틸 테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-카복스아미드를 형성하는 단계 (iii),
    단계 (iii)에서 제조한 [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[4-[[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필][4-메틸벤젠설포닐]아미노]-3-니트로피리드-2-일아미노] N-에틸 테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-카복스아미드를 환원시켜 [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[4-[[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필][4-메틸벤젠설포닐]아미노]-3-아미노피리드-2-일아미노] N-에틸 테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-카복스아미드를 형성하는 단계 (iv) 및
    [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[4-[[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필][4-메틸벤젠설포닐]아미노]-3-아미노피리드-2-일아미노] N-에틸 테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-카복스아미드와 오르토포르메이트 에스테르, 포름아미딘 아세테이트 또는 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈을 반응시키는 단계 (v)를 포함하고, 이때 단계 (i) 내지 단계 (v)가 중간체 화합물인 2,4-디플루오로-3-니트로피리딘, (R)-N-[1-[3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필]-N-(2-할로-3-니트로피리드-4-일)-4-메틸벤젠설폰아미드, [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[4-[[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필][4-메틸벤젠설포닐]아미노]-3-니트로피리드-2-일아미노] N-에틸 테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-카복스아미드 및 [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[4-[[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필][4-메틸벤젠설포닐]아미노]-3-아미노피리드-2-일아미노] N-에틸 테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-카복스아미드를 정제하지 않고 연속 방식으로 수행되는, [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[7-[[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필][4-메틸벤젠설포닐]아미노]-3H-이미다조[4,5-b]피리드-3-일] N-에틸 테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-카복스아미드의 제조방법.
  14. 화학식 XVI의 화합물.
    화학식 XVI
    위의 화학식 XVI에서,
    A는 NH2또는 NO2이고,
    P는 질소 보호 그룹이며,
    W는 Cl, F 또는이고,
    Q는 CH2또는 O이며,
    T는또는 R3O-CH2이고,
    X는 직쇄 또는 측쇄 알킬렌, 사이클로알킬렌 또는 사이클로알케닐렌 그룹이며,
    Y는 NR4, O 또는 S이고,
    a는 0 또는 1이며,
    Z는또는이고,
    Z1은 N, CR5, (CH)m-CR5또는 (CH)m-N이며,
    m은 1 또는 2이고,
    Z2는 N, NR6, O 또는 S이며,
    n은 0 또는 1이고,
    R1, R2, R3, R4, R5및 R6은 독립적으로, H, 알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴이며,
    R7및 R8은 독립적으로, H, 알킬, 아르알킬, 카바모일, 알킬 카바모일, 디알킬 카바모일, 아실, 알콕시카보닐, 아르알콕시카보닐 또는 아릴옥시카보닐이거나, R7및 R8은 함께,,(여기서, Rc는 수소 또는 알킬이다),(여기서, Rd및 Re는 독립적으로, 수소 또는 알킬이거나, Rd및 Re는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 1,1-사이클로알킬 그룹을 형성할 수 있다)를 형성할 수 있고,
    Ra및 Rb는 독립적으로, H, OH, 알킬, 하이드록시알킬, 알킬 머캅틸, 티오알킬, 알콕시, 알킬알콕시, 아미노, 알킬 아미노, 카복실, 아실, 할로겐, 카바모일, 알킬 카바모일, 아릴 또는 헤테로사이클릴이다.
  15. 제14항에 있어서, P가 설폰아미드, 카바메이트, 아미드, N-알킬 유도체 및N-포스피닐 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  16. 제14항에 있어서, P가 설폰아미드인 화합물.
  17. 제16항에 있어서,
    Q가 CH2이며,
    T가이고,
    X가 직쇄 또는 측쇄 알킬렌이며,
    a가 0이고,
    Z가이며,
    Z1이 N, CR5, (CH)m-CR5또는 (CH)m-N이고,
    m이 1 또는 2이며,
    Z2가 N, NR6, O 또는 S이고,
    n이 0 또는 1이며,
    R1, R2, R5및 R6이 독립적으로, H 또는 알킬이고,
    R7및 R8이 알킬이거나, R7및 R8이 함께(여기서, Rd및 Re는 독립적으로, 수소 또는 알킬이거나, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 1,1-사이클로알킬 그룹을 형성할 수 있다)를 형성할 수 있으며,
    Ra및 Rb가 독립적으로, H, OH, 알킬, 하이드록시알킬, 알킬 머캅틸, 티오알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아미노, 알킬 아미노, 카복실, 아실, 할로겐, 카바모일, 알킬 카바모일, 아릴 또는 헤테로사이클릴인 화합물.
  18. [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[4-[[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필][4-메틸벤젠설포닐]아미노]-3-니트로피리드-2-일아미노] N-에틸 테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-카복스아미드,
    [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[4-[[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필][4-메틸벤젠설포닐]아미노]-3-아미노피리드-2-일아미노] N-에틸 테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-카복스아미드 및
    [3aR-[3aα,4α,6a(R*),6aα]]-6-[7-[[1-[(3-클로로티엔-2-일)메틸]프로필][4-메틸벤젠설포닐]아미노]-3H-이미다조[4,5-b]피리드-3-일] N-에틸 테트라하이드로-2,2-디메틸-4H-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-카복스아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
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