PL175687B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasów chinolono-i naftyrydono-karboksylowych - Google Patents

Abstract

1- Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasów chi- nolono- i naftyrydono-karboksylowych o wzorze 1, w którym A oznacza ugrupowanie CH, CF, CCI, C-OH3, C-CH3 lub atom N, X oznacza atom H, chlorowca, grupe -NH2 lub -CH3, R1 oznacza grupe C1-C3-alkilowa, FCH2CH2-, cyklopropylowa albo ewentualnie jedno-trzykrotnie przez chlorowiec podsta- wiona grupe fenylowa, badz tez A i R lacznie moga oznaczac ugrupow anie m ostkowe o budowie C-O-CH 2-CH/CH 3/-, R2 oznacza atom H, ewentualnie przez grupe hydroksylowa, atom chlorowca lub grupe aminowa podstawiona grupe C 1-C3-alki- lowa lub grupe 5-metylo-2-okso-1,3-dioksolen-4-ylometylowa, oraz B oznacza reszte o wzorze 5, w którym Y oznacza atom O lub ugrupowanie -CH2- oraz R 3 oznacza grupe -CH 2CH 2-CO-CH 3, -CH 2CH 2-CO 2R ', grupe o wzorze 1 0, grupe-CH=CH-CO2R' lub -CH2CH2-CN, w których to grupach R ' lub -CH2CH2-CN, w których to grupach R ' oznacza atom wodoru albo grupe C1- C 3-alkilowa jak równiez ich farmaceutycznie uzytecznych wo- dzianów 1 soli addycyjnych z kwasami, oraz soli z m etalam i alkalicznymi, soli z m etalam i ziem alkalicznych, soli srebro- wych i soli guanidynowych tych podstawowych kwasów, zna- m ienny tym, ze zw iazek o w zorze 2, w którym A, Y, X1 , R1 i R 2 m aja zn aczen ie wyzej podane, poddaje sie reakcji z akceptorem M ichaela, takim jak ester dialkilowy kwasu acetyleno- dikarboksylow ego, ester alkilowy kwas u propio- lowego lub zwiazek o wzorze 3, w którym R 5 oznacza grupe -COCH3, -CO 2R ' lub CN. Wzor 1 PL PL PL

Description

Z europejskiego opisu patentowego EP-A-0 350 733 znane są kwasy chinolono- i naftyrydyno-karboksylowe podstawione w pozycji 7 bicykliczną resztą aminową.

Stwierdzono, że nowe związki o wzorze 1, w odróżnieniu od innych pochodnych wyżej wymienionych kwasów wykazują znacznie lepsze działanie niż znane związki, a mianowicie zapewniają znacznie wyższe stężenia w osoczu krwi (C max), co stanowi wielką zaletę w leczeniu klinicznym. Efekt ten nie był ani ujawniony ani też sugerowany w odniesieniu do znanych związków.

Niniejszy wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych związków o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza ugrupowanie CH, CF, CCl, C-OCH3, C-CH3 lub atom N, χ1 oznacza atom H, chlorowca, grupę -NH2 lub -CH3, R1 oznacza grupę C1-C3-alkilową, FCH2CH2-, cyklopropylową albo ewentualnie jedno-trzykrotnie przez chlorowiec podstawioną grupę fenylową, bądź też A i R1 łącznie mogą oznaczać ugrupowanie mostkowe o budowie C-O-CH2-CH(CH3)-, R, oznacza atom H, ewentualnie przez grupę hydroksylową, atom chlorowca lub grupę aminową podstawioną grupę Q-C3-alki]ową lub grupę 5-metylo-2-okso-1,3-dioksolen-4-ylometylową, B oznacza resztę o wzorach 5,6,7 8 lub 9, w których Y oznacza atom O lub ugrupowanie -CH2-, R3 oznacza grupę -CH2-CH2-CO-CH3, grupę CH2CH2CO2R', grupę o wzorze 10, grupę -CH=CH-CO2R' lub -CH2CH2-CN, w których to grupach R' oznacza atom H albo grupę CrC3-alkilową, jak również ich soli addycyjnych z kwasami, oraz soli z metalami alkalicznymi, z metalami ziem . alkalicznych, soli srebrowych 1 soli guanidynowych tych podstawowych kwasów. Związki te charakteryzują się silnym działaniem przeciwbakteryjnym. Związki według wynalazku wyóżniają się zwłaszcza tym, że wywierają silny wpływ na zarazki utajone i oporne.

Pierwszy wariant sposobu według wynalazku dotyczy wytwarzania związków o wzorze 1, w którym A oznacza ugrupowanie CH, CF, CCl, C-OCH3, C-CH3 lub atom N, χ1 oznacza atom H, chlorowca, grupę -NH2 lub -CH3, R1 oznacza grupę C1-C3-alkilową, FCH2CH2-, cyklopropylową albo ewentualnie jedno-trzykrotnie przez chlorowiec podstawioną grupę

175 687 fenylową, bądź też A i R¹ łącznie mogą oznaczać ugrupowanie mostkowe o budowie C-O-CH2-CH(CH3)-, R² oznacza atom H, ewentualnie przez grupę hydroksylową, atom chlorowca lub grupę aminową podstawioną grupę C1-C3-alkilową lub grupę 5-metylo2-okso-i,3-dioksolen-4-ylo-metylową oraz B oznacza resztę o wzorze 5, w którym Y oznacza atom O lub ugrupowanie -CH2- oraz R³ oznacza grupę -CH2CH2CO-CH3, CH2CH2CO2R', grupę o wzorze 10, grupę -CH=CH-CO2R' lub -CH2CH2-CN, w których to grupach R' oznacza atom wodoru albo grupę C1-C3-alkilową jak również ich farmaceutycznie użytecznych wodzianów i soli addycyjnych z kwasami, oraz soli z metalami alkalicznymi, soli z metalami ziem alkalicznych, soli srebrowych i soli guanidynowych tych podstawowych kwasów i polega na tym, że związek o wzorze 2, w którym A, Y, X^r, Ri i R2 mają znaczenie wyżej podane, poddaje się reakcji z akceptorem Michaela, takim jak ester dialkilowy kwasu acetylodikarboksylowego, ester alkilowy kwasu propiolowego lub związek o wzorze 3, w którym R⁵ oznacza grupę C-OCH3, -CO2R' lub CN.

Drugi wariant sposobu według wynalazku dotyczy wytwarzania związków o wzorze 1, w postaci czystych enancjomerów, w których to związkach A oznacza ugrupowanie CH, CF. CCl, C-OCH, C-CH lub atom N, χΐ oznacza atom H, chlorowca, grupę -NH2 lub CH3, Rⁱ oznacza grupę Ci-C3alkilową, FCH2CH2-, cyklopropylową albo ewentualnie jedno-trzykrotnie przez chlorowiec podstawioną grupę fenylową, bądź też A i Ri łącznie mogą oznaczać ugrupowanie mostkowe o budowie C-O-CH2-CH(CH3)-, R2 oznacza atom H, ewentualnie przez grupę hydroksylową, atom chlorowca, albo grupę aminową, podstawioną grupę Ci-C3-alkilową lub grupę 5-metylo-2-okso-1,3-dioksolen-4-ylometylową oraz B oznacza resztę o wzorach 6,7 8 lub 9, w których Y oznacza atom O lub ugrupowanie -CH2- oraz R3 oznacza grupę -CH2CH2CO-CH3, CH2CH2CO2R', grupę o wzorze 10, grupę -CH=CHCO2R', -CH2CH2-CN, w których to grupach R' oznacza atom wodoru albo grupę Ci-C3-alkilową, jak również ich farmaceutycznie użytecznych wodzianów i soli addycyjnych z kwasami, oraz soli z metalami alkalicznymi, soli z metalami ziem alkalicznych, soli srebrowych i soli guanidyniowych tych podstawowych kwasów i polega na tym, że związek o wzorze 4, w którym A, Ri R2i Xi mają znaczenie wyżej podane i χ2 oznacza atom chlorowca, zwłaszcza fluoru lub chloru, poddaje się reakcji z czystym enancjomerem związku o wzorze ii, i2, i3 lub i4, w których Y oznacza atom O lub ugrupowanie -CH2 ewentualnie w obecności środka wiążącego kwas i produkt reakcji poddaje się dalszej reakcji z akceptorem Michaela, takim jak ester dialkilowy kwasu acetylenodikarboksylowego, ester alkilowy kwasu propiolowego lub związek o wzorze 3, w którym R5 oznacza grupę -COCH3, -CO2R' lub -CN.

W przypadku wytwarzania korzystnych związków o wzorze 1, w którym A oznacza ugrupowanie CH, CF, CCl, C-OCH3 lub atom N, Xi oznacza atom H, F, Cl, Br, grupę -NH2 lub -CH3, Ri oznacza grupę -C2H5, cyklopropylową lub 2,4-difluorofenylową, bądź też A i Ri łącznie mogą oznaczać ugrupowanie mostkowe o budowie C-O-CH2-CH(CH3)-, r2 oznacza atom H, grupę -CH3, -C2H5 lub 5-metylo-2-okso-l,3-dioksolen-4-ylo-metylową, B oznacza resztę o wzorach· 5, w którym Y oznacza atom O lub ugrupowanie -CH2-, R3 oznacza grupę -CH2CH2CO-CH3, CH2CH2CO2R', grupę o wzorze 10, grupę -CH=CH-CO2R' lub -CH2CH2-CN, w których to grupach R' oznacza grupę Ci-C2-alkilową, jak również ich farmaceutycznie użytecznych wodzianów i soli addycyjnych z kwasami oraz soli z metalami alkalicznymi, soli z metalami ziem alkalicznych, soli srebrowych i soli guanidyniowych tych podstawowych kwasów, poddaje się reakcji związek o wzorze 2, w którym symbole A, Xi Ri i R2 mają wyżej podane znaczenie, z akceptorem Michaela, zdefiniowanym powyżej.

Ponadto, w przypadku wytwarzania korzystnych związków o wzorze 1, w którym A oznacza ugrupowanie CH, CF, CCl, C-OCH3 lub atom N, Xi oznacza atom H, F, Cl, Br, grupę -NH2 lub -CH3, Ri oznacza grupę -C2H5, cyklopropylową lub 2,4-difluorofenylową, bądź też A i Ri łącznie mogą oznaczać ugrupowanie mostkowe o budowie C-O-CH2-CH(CH3)-, R oznacza atom H, grupę -CH3 lub -C2H5, B oznacza resztę o wzorach 6, 7, 8 lub 9, w których Y oznacza atom O lub ugrupowanie -CH2- oraz R3 oznacza grupę -CH2CH2CO-CH3, CH2CH2CO2R', grupę o wzorze 10, grupę -CH=CH-CO2R' lub -CH2CH2-CN, w których to grupach R' oznacza grupę Ci-C2-alkilową, jak również ich farmaceutycznie użytecznych

175 687 wodzianów i soli addycyjnych z kwasami oraz soli z metalami alkalicznymi, soli z metalami ziem alkalicznych, soli srebrowych i soli guanidyniowych tych podstawowych kwasów, związek o wzorze 4, w którym A, R¹, R² i X¹ mają znaczenie wyżej podane i X² oznacza atom chlorowca, zwłaszcza fluoru lub chloru, poddaje się reakcji z czystym enancjomerem związku o wzorze 11, 12,13 lub 14, w których Y oznacza atom O lub ugrupowanie -CH2-, ewentualnie w obecności środka wiążącego kwas i produkt reakcji poddaje się reakcji z akceptorem Michaela, zdefiniowanym powyżej.

Jeżeli np. jako związki wyjściowe stosuje się kwas 8-chloro-l-cyklopropylo-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy i [S,S]-2,8-diazabicyklo [4.3.0]nonan, to przebieg reakcji można przedstawić za pomocą schematu 1. W przypadku stosowania np. jako związków wyjściowych kwasu 6,8-difluoro-1-(2,4-difluorofenylo)-1,4-dihydro-7([1S, 6R]-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0'J-non-8-ylo)--4olk>o-3-clhnolinokarboksylowego i estru dietylowego kwasu acetylenodikarboksylowego, przebieg reakcji opisuje schemat 2.

Stosowanie jako substancje wyjściowe racemiczne związki o wzorze 2 są na ogół znane. Czyste enancjomery związków o wzorze 2 są nowe i można je otrzymać w rozmaity sposób.

1. Racemiczny związek pośredni o wzorze 2 zadaje się czystym enancjomerem związku pomocniczego, rozdziela utworzone diastereomery np. na drodze chromatograficznej i odszczepia z pożądanego diastereomeru pomocniczą grupę chiralną.

Przykład takiej reakcji przedstawia schemat 3.

2. Bicykliccne aminy mvn^y^^dz^]^-^c^41ą w postaci czastycłi enancjomerów eróązkami nowymi. Można je otrzymać w następujący sposób:

2.1. Racemiczną bicnkiichoą aminę o wzorze 15 można poddać reakcji z czystym enancjomerem kwasu np. karboksylowego lub sulfonowego, takiego jak kwas N-acetylo-Lglutaminowy, N-benżoilo-L-alanina, kwas 3-bromokamforo-9-sulfonowy, kwas kamforo-3karboksylowy, kwas cis-kamforowy, kwas kamforo-lO-sulfonowy, kwas 0,0'-dibeozollowmown, kwas D- lub L-winowy, kwas migdałowy, kwas α-mntokey-fenylooctowy, kwas 1-fenyloetaoosulfooowy lub kwas α-fenylo-bursztynowy, otrzymując mieszaninę diastereomerów odpowiedniej soli. Mieszaninę taką w wyniku frakcjonowanej krystalizacji, można rozdzielić na czyste diastereomery soli (por. P. Newman, Optical Reeolutioo Procedures for Chemical Compounds, tom 1). Molowy stosunek aminy i czystego enancjomeru kwasu można zmieniać w szerokim zakresie. Poddając taką sól działaniu wodorotlenku metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych można z niej uwolnić czysty enancjomer aminy.

2.2. W sposób podobny do opisanego w punkcie 2.1. można za pomocą wyżej wspomnianych czystych enancjomerów kwasów rozszczepić racemat zasadowego związku pośredniego powstającego podczas otrzymywania racemichoej bicneliczoej aminy. Przykłady takich zasadowych związków pośrednich stanowią związki o wzorze 16, 17, 18 lub 19. Schemat 4 przedstawia jako przykład rozszczepienia racematu rozdzielenie poprzez winiany 8-beohnlo-cis-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonaou na enancjomery i ich przeprowadzenie w czyste noaocjomery cie-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nooanu.

2.3. Zarówno racemiczną aminę o wzorze 15, jak i zasadowe produkty pośrednie o wzorach 16-19 można ewentualnie po zacytowaniu, rozdzielić chromatograficznie przy użyciu chiralnego nośnika [por. np. G. Blaschke, Angew. Chem. 92,14 (1980)].

2.4. Zarówno racemiczną aminę o wzorze 15, jak i zasadowe produkty pośrednie o wzorach 16,17 i 19 można na drodze sprzęgania z chira^ymi resztami acylowymi przeprowadzić w mieszaninę diastereomerów, którą metodą destylacji, krystalizacji lub chromatografii można rozdzielić na czyste diastereomery pochodnych acylowych; z tych ostatnich w wyniku zmydlenia można wyodrębnić czyste enancjomery amin. Przykłady substratów stosowanych w reakcji sprzęgania z chiralnymi resztami acylowymi stanowią: chlorek α-metoksy-α-tπfhlorometnkl-f'eonioacetniu, izocyjanian mentyM, D- lub L-izocyjanian α-fenyloetylu, ester menl^lowy kwasu chloromrówkowego, chlorek kwasu kamtOro-lO-sulfonowego.

2.5. W toku syntezy Acyklicznych amin o wzorze 15 można stosować też chiralne grupy ochronne zamiast achim^ych. Sposób ten prowadzi do otrzymania diastereomerów, które można rozdzielić. Tak więc np. w syntezie cis-2,<8diazabicyleol4.3.0]nonanu resztę benzylową można zastąpić resztą α-fenyloetylowy o konfiguracji R- lub S-. Ilustruje to schemat 5.

175 687

2.6. Czyste eyancjomeryamiy owzorach ir^^c4 możn a też uzyskaz y dąys tych enancjomerów związków pośrednich, takich jak np. [R,R]- lub [S,S]-3,4-dihydroksypirolidyna, z atomem azotu chronionych przez grupę ochronną.

Przykład sposobu otrzymywania czystego enaocjomeru aminy z czystego enoncjomeru

1-benzylo-3,4-di4ydroksy-pirolidyny ilustruje schemat 6. W schemacie 6 R oznacza np. grupę (CHa^C-O-; o = H2, Pd oo węglu aktywnym; b = acylowaniu; c = NaH, BrCH2COOC2H5 lub c = CH2=CH-CH2Br, NaH; d = L1BH4 lub d = O., NaBHc; e = chlorek toksylu, NEt3; f = Uenzyloαmioα, ksylen, ogrzewanie w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną; g = hydroliza; h = H2, Pd no węglu aktywnym.

Jako przykłady związków o wzorach 11-14 można wymienić: cis-2,8-diahabicyklo^AOjnonon, cis-2-oksa-5,8-diazaUicykle-[4.3.0]oooan, trans-2-okea-5,8-diaz-lbicykk)[4.3.0]nonan, [S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan, 1R, 6S2-oksa-5,8odahaUicyklo[4.3.0]nonan, 1S, 6R-2-okeα-5,8-diazabicyklo[4.3.0]-nooαn, [1R, 6R]-2-okea-5,8-diaeaUicyklo[4.3.0]nooan, [1S, 2S]-okea-5,8-diaeαbicyklo[4.3.0]nonan.

Reakcję związku o wzorze 4, ze związkami o wzorach 11,12,13 lub 14, które to związki o wzorze 11-14 mogą występować teżw postaci soli takiej jaknp. chlorowodorek, korzystnie prowadzi się w rozcieńczalniku, takim jak np. sulfetleoek dimetylowy, N,N-dimetyloformamid, N-metylopirolidoo, heksametylotriomid kwasu fosforowego, sulfonian, acetonitryl, woda, alkohol, jak metanol, etanol, n-propanol, izopropαool, eter monometylowy glikolu etylenowego albo pirydyna. Można też stosować mieszaninę tych rozcieńczalników.

Jako środek wiążący kwas możno stosować wszystkie typowe nieorganiczne i organiczne środki wiążące kwas. Należą do nich korzystnie wodorotlenki metali alkalicznych, węglany metali alkalicznych, organiczne aminy i omidyny. Jako szczególnie odpowiednie można wymienić: trietyloaminę, 1,4-diazobicyklo[-2.2.2]oktan (DABCO), 1,8-diozabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) lub użytą w nadmiarze ominę o wzorze 11-14.

Temperaturę reakcji można zmieniać w szerokim zakresie; no ogół stosuje się temperaturę 20-200°C, korzystnie 80-180°C.

Reakcję można prowadzić pod ciśnieniem normalnym lub podwyższonym; na ogół stosuje się ciśnienie 0,1-10 MPa, korzystnie 0,1 -1 MPo.

Do reakcji związku o wzorze 4 ze związkiem o wzorach 11-14 korzystnie wprowadza się no 1 mol związku o wzorze 4 1-15 moli, o najkorzystniej 1-6 moli związku o wzorze 11-14.

Tabelo 1 zawiera przykłady wyjściowych związków o wzorze 2 w postaci czystych eoaocjomerów lub czystych diastereomerów oraz w postaci racematów.

Tabela 1

Związki o wzorze 20

R1	R2	X1	Y	A
cyklopropyl	C2H 5-	H	CH2	C-H
F-CH2CH2-	H	H	CH2	C-F
cyklopropyl	C2H5-	H	CH2	C-Cl
cyklopropyl	H	H	CH2	C-OCH3
cyklopropyl	H	H	CH2	C-CH3
cyklopropyl	C2H5-	H	CH2	N
cyklopropyl	H	Br	CH2	C-F
cyklopropyl	H	Cl	CH2	C-F
cyklopropyl	H	CH3-	CH2	C-F
cyklopropyl	C2H5-	NH2-	CH2	C-F
cyklopropyl	H	H	O	C-H
cyklopropyl	C2H5	H	O	C-F
C2H5-	H	H	O	C-Cl
CH3-	H	H	O	C-OCH3
cyklopropyl	H	H	O	C-CH3
cyklopropyl	H	H	O	N
cyklopropyl	H	Br	O	C-F
cyklopropyl	H	Cl	O	C-F
cyklopropyl	H	CH3	O	C-F
cyklopropyl	H	NH2	O	CF

175 687

Związki o wzorze 21

R1	R2	X1	Y	A
cyklopropyl	CH3	H	CH2	C-H
cyklopropyl	CH2CH2OH	H	CH2	C-F
cyklopropyl	CH2CH2OH	H	CH2	C-Cl
cyklopropyl	H	H	CH2	C-OCH3
cyklopropyl	H	H	CH2	C-CH3
cyklopropyl	H	H	CH2	N
cyklopropyl	H	Br	CH2	C-F
cyklopropyl	H	F	CH2	C-F
cyklopropyl	H	CH3	CH2	C-F
cyklopropyl	H	NH2	CH2	C-F
cyklopropyl	H	H	O	C-H
cyklopropyl	CH3	H	O	CF
C2H5	H	H	O	C-Cl
cyklopropyl	H	H	O	C-OCH3
cyklopropyl	H	H	O	C-CH3
cyklopropyl	H	H	O	N
cyklopropyl	H	Br	O	C-F
cyklopropyl	H	Cl	O	C-F
cyklopropyl	H	CH3	O	C-F
C2H5	H	NH2	O	C-F

Związki o wzorze 22

R1	R2	X1	Y	A
cyklopropyl	H	H	CH2	C-H
cyklopropyl	H	H	CH2	C-F
cyklopropyl	H	H	CH2	C-Cl
cyklopropyl	H	H	CH2	C-OCH3
cyklopropyl	H	H	CH2	C-CH3
cyklopropyl	H	H	CH2	N
cyklopropyl	H	Br	CH2	C-F
cyklopropyl	H	F	CH2	C-F
cyklopropyl	H	CH3	CH2	C-F
cyklopropyl	H	NH2	CH2	C-F

Związki o wzorze 23

R1	R2	X1	Y	A
1	Z	3	4	s
cyklopropyl	H	H	O	C-H
cyklopropyl	H	H	O	C-F
cyklopropyl	H	H	O	C-Cl
cyklopropyl	H	H	O	C-OCH3
cyklopropyl	H	H	O	C-CH3
cyklopropyl	H	H	O	N
cyklopropyl	H	Br	O	C-F
cyklopropyl	H	F	0	C-F
cyklopropyl	H	CH3	O	C-F
cyklopropyl	H	NH2	O	C-F
cyklopropyl	H	H	CH2	C-H
cyklopropyl	H	H	CH2	C-F
cyklopropyl	H	H	CH2	C-Cl
cyklopropyl	H	H	CH2	C-OCH3
cyklopropyl	H	H	CH2	C-CH3
cyklopropyl	H	H	CH2	N
cyklopropyl	H	Br	CH2	C-F
cyklopropyl	H	F	CH2	C-F
cyklopropyl	H	CH3	CH2	C-F

175 687

Związki o wzorze 23 (ciąg dalszy)

1	2	3	4	5
cyklopropyl	H	NH2	CH2	C-F
cyklopropyl	H	H	O	C-H
cyklopropyl	H	H	O	C-F
cyklopropyl	H	H	O	C-Cl
cyklopropyl	H	H	O	C-OCH3
cyklopropyl	H	H	O	C-CH3
cyklopropyl	H	H	O	N
cyklopropyl	H	Br	O	C-F
cyklopropyl	H	F	O	C-F
cyklopropyl	H	CH3	O	C-F
cyklopropyl	H	NH2	O	C-F

Związki o wzorze 2

R1	R2	x1	Y	A
2,4-difluorofenyl	H	Cl	CH2	C-F
2,4-difluorofenyl	H	CH3	CH2	C-F
2,4-difluorofenyl	H	H	CH2	C-CH3
2,4-difluorofenyl	H	H	O	C-F
2,4-difluorofenyl	H	H	O	C-Cl
4-fluorofenyl	H	H	O	CH
2,4-difluorofenyl	H	H	O	N
2,4-difluorofenyl	H	H	O	C-OCH3
2,4-difluorofenyl	H	H	O	C-CH3
2,4-difluorofenyl	H	H	CH2	C-F
2,4-difluorofenyl	H	F	CH2	C-F
2,4-difluorofenyl	H	H	CH2	C-Cl
2,4-difluorofenyl	H	H	O	C-Cl
2,4-difluorofenyl	H	H	CH2	N
2,4-difluorofenyl	H	H	O	N
2,4-difluorofenyl	H	H	O	C-H
2,4-difluorofenyl	C2H 5	H	O	C-F

Związki wyjściowe o wzorze 3 są znane. Jako ich przykłady można wymienić: akrylan metylu, akrylan etylu, akrylonitryl, keton metylowowinylowy, ester dimetylowy kwasu acetylenodikarboksylowego, ester dietylowy kwasu acetylenodikarboksylowego, ester metylowy kwasu propiolowego, ester etylowy kwasu propiolowego.

Reakcję związku o wzorze 2 z akceptorem Michaela o wzorze 3 według wariantu B prowadzi się korzystnie w rozcieńczalniku takim jak acetonitiyl, sulfotlenek dimetylowy, N,N-dimetyloformamid lub alkohol, jak metanol, etanol, propanol, izopropanol lub eter monometylowy glikolu etylenowego.

Temperaturę reakcji można zmieniać w szerokim zakresie; na ogół stosuje się temperaturę 20-i50°C, korzystnie 40-i00°C.

Reakcję można prowadzić pod ciśnieniem normalnym lub podwyższonym; na ogół stosuje się ciśnienie 0,i-i0 MPa, korzystnie 0,i-i MPa.

Do reakcji prowadzonej zgodnie ze sposobem według wynalazku, wprowadza się na i mol związku o wzorze 2, i-5 moli, korzystnie i-2 mole związku o wzorze 3.

Otrzymywanie addycyjnych soli związków według wynalazku z kwasami przebiega w typowy sposób, np. na drodze rozpuszczenia betainy w wodnym roztworze kwasu i wytrącenia soli za pomocą mieszającego się z wodą organicznego rozpuszczalnika, takiego jak metanol, etanol, aceton, acetonitryl. Można też ogrzewać równoważne ilości betainy i kwasu w wodzie lub w alkoholu, takim j ak eter monome tylowy glikolu etylenowego i następnie odparować do sucha lub odsączyć wytrąconą sól. Za farmaceutycznie użyteczne sole uważa się np. sole kwasu solnego, siarkowego, octowego, glikolowego, mlekowego, bursztynowego, cytrynowego, winowego, metanosulfonowego, 4-toluenosulfonowego, gala175 687 kturonowego, glukonowego, embonowego (2,2'-dihydroksy-i,i'-dmaftylometano-3,3'-dikarboksylowego), glutaminowego lub asparaginowego.

Sole kwasów karboksylowych według wynalazku z metalami alkalicznymi lub z metalami ziem alkalicznych otrzymuje się np. na drodze rozpuszczenia betainy w nadmiarze roztworu wodorotlenku metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, odsączenia nierozpuszczonej betainy i odparowanie przesączu do sucha. Farmaceutycznie odpowiednie są sole sodowe, potasowe lub wapniowe. W wyniku reakcji soli metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych z odpowiednią solą srebrową, taka jak azotan srebra, otrzymuje się sole srebrowe kwasów według wynalazku.

Zgodnie z opisanymi powyżej sposobami można otrzymać, oprócz substancji czynnych wymienionych w przykładach, również związki o wzorach 24 lub 27. We wzorach tych R³ korzystnie oznacza grupy o wzorach 25, 26 lub 28, a symbole Xi i A mają znaczenie wyżej podane.

Związki wytwarzane według wynalazku wykazują silne działanie przeciwbakteryjne i charakteryzują się, obok małej toksyczności, szerokim wachlarzem wpływu przeciwbakteryjnego na zarodki Gram-dodatnie i Gram-ujemne, zwłaszcza na bakterie jelitowe, a przede wszystkim ma te, które są oporne na działanie różnych antybiotyków, takich jak np. penicyliny, cefalosporyny, aminoglikozydy, sulfonamidy, tetracykliny. Te cenne właściwości umożliwiają zastosowanie związków wytwarzanych według wynalazku jako chemoterapeutycznych substancji czynnych w medycynie oraz jako środków do konserwacji nieorganicznych i organicznych materiałów, zwłaszcza zaś różnorodnych materiałów organicznych, takich jak np. polimery, smary, farby, włókna, skóra, papier i drewno, artykułów żywnościowych i wody.

Związki wytwarzane według wynalazku wykazują skuteczność w stosunku do bardzo różnorodnych mikroorganizmów. Za ich pomocą można zwalczać bakterie Gram-dodatnie i Gram-ujemne oraz bakteriopodobne mikroorganizmy, jak również zapobiegać i/lub leczyć choroby wywoływane przez te patogeny.

Związki wytwarzane według wynalazku wyróżniają się wzmocnionym oddziaływaniem w stosunku do zarazków utajonych i opornych. Na bakterie utajone to jest nie wykazujące dającego się zaobserwować wzrostu, związki te oddziaływają w stężeniu znacznie mniejszym niż znane dotychczas substancje. Dotyczy to nie tylko wprowadzonej ilości związku, lecz również szybkości uśmiercania zarazków. Takie wyniki można zaobserwować w odniesieniu do bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych, zwłaszcza w przypadku Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis i Escherichia coli.

Związki wytwarzane według wynalazku wykazują też nieoczekiwany wzrost aktywności w stosunku do bakterii mniej wrażliwych na oddziaływanie porównywalnych substancji; dotyczy to zwłaszcza odpornych zarazków Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa i Enterococcus faecalis.

Szczególnie skuteczne są związki wytwarzane według wynalazku w stosunku do bakterii i bakteriopodobnych mikroorganizmów. Z tego względu nadają się one, zwłaszcza do stosowania w profilaktyce i chemoterapii dla zwalczania w medycynie i weterynarii lokalnych i systemicznych zakażeń wywołanych przez te patogeny. Nadają się one również do zwalczania pierwotniaków i pasożytów.

Związki wytwarzane według wynalazku mogą znaleźć zastosowanie w różnych preparatach farmaceut^ycznych. Korzystne preparaty farmaceutyczne stanowią tabletki, drażetki, kapsułki, pigułki, granulaty, czopki, roztwory, zawiesiny i emulsje, pasty, maście, żele, kremy, płyny do zmywania, pudry oraz kompozycje do rozpylania.

Tabela 2 przedstawia nieoczekiwane zalety związków według wynalazku w porównaniu z Cyprofloksacyną na przykładzie myszy zakażonych za pomocą Staphylococcus aureus.

175 687

Tabela 2

Skuteczność (w mg/kg) w przypadku myszy zakażonych za pomocą Staphylococcus aureus

Związek	Doustnie	Podskórnie
Cyprofloksacyna	80	80
Związek z przykładu XII	10	2,5
Związek z przykładu XIII	5	5
Związek z przykładu XIV	10	10
Związek z przykładu XVI	10	5
Związek z przykładu XVII	2,5	2,5

Wyniki testów porównawczych ilustrujące działanie związków wytwarzanych sposobem według wynalazku przedstawiono w tabeli 2a.

Tabela 2a

Stężenie w osoczu przy Cmax («g/ml) u myszy po podaniu doustnym (p.o.) i podskórnym (s.c.) 20 mg/kg badanego związku

Związek o wzorze:	p.°·	s.c.
wzór 41 z przykładu XIII	2	2
wzór 40 z przykładu XIII	2	5
wzór 45 z przykładu XVI	6	6
wzór 47 z przykładu XVIII	9,4	22,3

Poniższe przykłady I-XI odnoszą się do wytwarzania związków wyjściowych, a przykłady ΧΙΙ-ΧΧΧΙΧ do wytwarzania związków końcowych.

Wytwarzanie związków wyjściowych

Przykład I. [S,S]-2,8-diazabicyldo[4.3.0]nonan o wzorze 29

[S,S]-8-benzylo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonao

Sposób A:

a) Rozdzielanie diastereomerów soli:

3,0 g (20 mmoli) kwasu D(-)-winowego rozpuszcza się w 10 ml dimetyloformamidu podgrzewając do 80°C i zadaje roztworem 2,16 g (10 mmoli) cis-8-benznio-2,8-diazablcnkio[4.3.0]nonaou w 3 ml dimetyloformamidu. Następnie miesza się w ciągu 1 godziny w 0°C odsącza osad oraz przemywa go dimetyloformamidem i mntoksnetaoolem. Otrzymuje się 1,93 g produktu o temperaturze topnienia (Tt) = 146-151°C; [α p d = -19,3° (c=1, H2O).

W wyniku jednokrotnego przekrystalizowama z metoksnetaoolu otrzymuje się czysty diastereomer D-winianu [S,S]-8-benzylo-2,8-diazabicnklo[4.3.0]nonaou. [α]²³d = -22,7°C (c=1, H,0), Tt=148-154°C.

b) Uwalnianie zasady:

g D-winianu [S,S]-8-benhnlo-2,!!^diazabicyklo[4.3.0]nonanu rozpuszcza się w 250 ml wody i zadaje 32 g 45% roztworu NaOH. Wytrącony olej roztwarza się w 150 ml eteru nIrz.butylowometylowego, fazę wodną znowu poddaje się ekstrakcji za pomocą 150 ml eteru Inrz.butylowometylowego, połączone fazy organiczne odwadnia się nad siarczanem sodu, zatęża i destyluje pod zmniejszonym ciśnieniem.

Otrzymuje się 18,5 g [^,!^]--^-l^t^nz;^ll^^;^,f^-i^im^abicc^l^ll^^[[^.-^.(0]^m^:^^mu o temperaturze wrzenia 107-109°C/10 Pa; [α-2⁴d = 17,3°C (oierohcieńczooy).

Sposób B:

75.0 g (0,5 mola) kwasu L^j-winowego rozpuszcza się w 80°C w 250 ml Dimetyloformamidu i wkrapla się do tego roztworu 54,1 g (0,25 mola) cie-8-beoznio-2,8-diazabicnklo-^.S.Ojnonanu rozpuszczonego w 75 ml Dimetyloformamidu. Całość chłodzi się powoli do 20°C i utworzoną zawiesinę kryształów miesza się w ciągu 1 godziny. Odsącza się kryształy L-winianu [R,R--8-beoznio-2,8-diazabicnklo[4.3.()]nooanu, a przesącz zatęża się w wyparce obrotowej. Pozostałość rozpuszcza się w 500 ml wody, zadaje 63 g 45% roztworu NaOH, poddając obróbce według sposobu A. Otrzymuje się 25,2 g [S,S]-8-benzylo-2,8-Dia175 687 zabicyklo[4.3.0]nonanu zawierającego 3,6% enancjomeru [R,R] (zawartość określona metodą chromatografii gazowej po przeprowadzeniu w pochodną za pomocą estru mentylowego kwasu chloromrówkowego).

Związek można według sposobu A za pomocą kwasu D(-)-winowego przeprowadzić w czysty diastereomer D-winianu [S,;S]^-^-^tbens^;yll^^-^,f^--^ii^^^ibicę^ł<ll^^[^z4..^.0]i^nonanu. Nie wymagane jest przy tym przekrystalizowanie.

Sposób C:

Do roztworu 102,9 g (0,685 mola) kwasu L(+)-winowego w 343 ml dimetyloformamidu wkrapla się w 80-90°C roztwór 73,6 g (0,34 mola) cis-8-benzylo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu w 111 ml dimetyloformamidu.

Układ zaszczepia się za pomocą L-winianu [R,R]-8-benzylo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu i powoli chłodzi go do 18°C. Wytrącone kryształy odsącza się, przesącz zaszczepia za pomocą L-winianu [S,S]-8-benzylo-2,8-diazabi(yłko[4.3.0]nonanu i miesza do całkowitej krystalizacji (z przesączu macierzystego, po jego zatężeniu i uwolnieniu zasady według sposobu A można w wyniku oczyszczania za pomocą kwasu D(-)-winowego otrzymać D-winian [S,S]-8-benzylo-2,8-diazabicyk]o[4.3.C0-nonanu. Kryształy odsącza się, przemywa dimetyloformamidem i izopropanolem, suszy na powietrzu i przekrystalizowuje z 88% etanolu. Otrzymuje się 52 g trihydratu L-winianu [S,S]-8-benzylo-2,8-diazabicykło[4.3.0]nonanu o Tt = 201-204°C; [a] d = +5,2° (c = 1, H2O). Z soli, zgodnie ze sposobem A (uwalnianie zasady) można otrzymać czysty enancjomer [S,S]-8-benzylo-2,8diazabicyklo[4.3.0]nonanu.

Sposób D:

a) Rozdzielanie enancjomerów cis-8-benzylo-7,9-diokso-2,8-diazabicyklo[4.3.0[nonanu do [1S, 6R]-8-benzylo-7,9-diokso-2,8-diazabicykło[4.3.0]nonanu.

Postępuje się analogicznie jak w przykładzie II (sposób B/a), przy czym jako chiralny substrat pomocniczy stosuje się kwas D(-)-winowy bądź też postępuje się w sposób następujący:

Przesącz macierzysty i ciecz z przemywania L-winianu [1R, 6S]-8-benzylo-7,9-diokso2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu (z przykładu II, sposób B/a) zatęża się łącznie, roztwarza się w wodzie i poddaje trzykrotnie ekstrakcji toluenem. Fazę toluenową odrzuca się, a fazę wodną zadaje się nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu do osiągnięcia wartości pH = 7-8 i wreszcie czterokrotnie poddaje się ekstrakcji chlorkiem metylenu. Połączone fazy chlorku metylenu odwadnia się nad siarczanem magnezu i zatęża. Otrzymuje się

14,4 g produktu (60% wydajności teoretycznej w przeliczeniu na pierwotnie wprowadzony racemiczny cis-8-benzylo-7,9-diokso-2,8^:diazabicyklo[4.3.0]nonan. [a-^d = -4,5°C (c = 5, etanol).

Tak otrzymaną ilość 14,4 g (59 mmoli) produktu krystalizuje się z 8,6 (57 mmola) kwasu D(-)-winowego ze 120 ml etanolu, w sposób analogicznyjak w przykładzie II (sposób B/a). Otrzymuje się 8,9 g (77% wydajności teoretycznej) D-winianu [1S, 6R]-8-benzylo-7,9-diokso-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonanu; [a -3 = -46,2° (c = 0,5, 1n HCl).

W wyniku przekrystalizowania z mieszaniny etanol/eter monometylowy glikolu etylenowego następuje dalsze oczyszczenie związku: [a-^d = -59,3° (c = 0,5, 1n HCl).

5,0 g (12,7 mmola) takotrzymanegoczgotego diaoteraomeru winianuprzuprowadza się w wolną aminę według przykładu II, sposób B/o. Otrzymuje się 3,0 g (96% wydajności dzoretyczzej) [1S, 6R]-8-bezzylo-7,9-dioZso-2,8-diozobicyZlo[4.3.0]zozozu o Tt = 60-61°C; [«]²³d = -22,2° (c = 5, etanol).

Po przeprowadzeniu produktu w pochodną za pomocą estru mentolowegu kwasu chloromrówkowego określono metodą chromatografii gazowej jego czystość enoncjumeryczną na 96,6%.

b) Redukcja [1S, ' 6R]-8-bezzolo-7,9-diokoo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nαnozu do [S,S]-S-berizolu-2,&diazabicyklα[4.3.0]nonozu. Postępuje się analogicznie jak w przykładzie II (sposób B/b), przy czym zamiast [1R, 6S]-8-benzolo-7,9-diokso-2,8-(iazabicyklo[4.3.0]nonozu stosuje się [1S, 6R]-8-benzolo-7,9-dioZoo-2,8-diozobicoklo[4.3.0]nonon.

175 687

Uzyskany w tym procesie surowy produkt stanowi [S,S]-8-benzylo-2,8-diozabicyklo[4.3.0]nenan, co ustalono na drodze otrzymania jego pochodnej w reakcji z estrem mentylowym kwasu chloromrówkowego. Podczas redukcji nie następuje racemieacja.

2) [S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nooao

28.4 g (0,131 mola) [S,S']-8-beozylo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu poddaje się uwodornieniu w 190 ml metanolu wobec 5,8 g palladu na węglu aktywnym (5%) w 90°C pod ciśnieniem 9 MPa w ciągu 5 godzin. Następnie odsącza się katalizator, przemywa metanolem i przesącz zotężo w wyparce obrotowej. Pozostałość destyluje się (bez frakcjonowania). Otrzymuje się 15,0 g (90,5% wydajności teoretycznej) [S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu o temperaturze wrzenia 44-59°C/18 Pa; [α ]2²D = -2,29° (nie rozcieńczony). Czystość enoncjomeryczno przekracza 99% (oznaczona metodą chromatografii gazowej po przeprowadzeniu w pochodną zo pomocą odczynnika Noshero).

Sposób E:

3,75 g (25 mmolo) kwasu L(+)-winowego rozpuszcza się w 80°C w 50 ml dimetyloformamidu i wkrapla 10,82 g (50 mmoli) cis-8-benzylo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu w postaci roztworu w 15 ml dimetyloformamidu. Układ zaszczepia się L-winianem [R,R]-8-benzylo2,8-diazαbicyklo[4.3.0]nonanu i miesza w ciągu 1 godziny w temperaturze około 72°C, aby wspomóc proces powstawania zarodków krystalizacji. Następnie mieszaninę powoli chłodzi się do 15°C, sączy i osad dwukrotnie przemywa porcjami po 13 ml dimetyloformamidu. Połączone przesącze ogrzewa się do 80°C, zadaje dodatkową ilością 3,75 g (25 mmoli) kwasu L(+)-winowego i dolej ogrzewa do 119°C, aż do uzyskania klarownego roztworu. Roztwór powoli schładza się do temperatury pokojowej, zaszczepiając go L-winianem

[S,S]-8-benzylo-2,8-diazaUicyklo[4.3.0]nonaou. Kryształy odsącza się, przemywa kolejno dimetyloformamidem, 2-metoksyetanolem i etanolem oraz suszy na powietrzu. Otrzymuje się 9,59 g produktu o Tt = 188-192°C. Kryształy przekrystalieowuje się z 95 ml 80% etanolu, otrzymując 8,00 g (76% wydajności teoretycznej) trihydrotu L-winionu [S,S]-8-berhylo-2,8diaeaUicyklo[4.3.0]nonanu, który topi się pieniąc, w zakresie 112-118°C. Po powtórnym zestaleniu nową Tt wynosi 199-201°C. [α] d = 4,5°(c = 1, H2O). Czystość eoαocjomeryczoa wynosi 98% (oznaczona metodą chromatografii gazowej po przeprowadzeniu w pochodną w reakcji z estrem mentylowym kwasu chloromrówkowege).

Przykład II. [R,R]-2,8-diazaUicyklo[4.3.0]nonao o wzorze 30

1) [R,R]-8-Uentylo-2,8-diazaUicyklo[4.3.0]nooao

Sposób A:

Otrzymane według przykładu I, sposób B kryształy [R,R]-8-Ueneylo-2,8-diazaUicyklo[4.3.0']nonanu (49,2 g) przemywa się dimetyloformamidem oraz metokeyetαnolem i przekryetalizowuje z 300 ml metoksyetanolu. Otrzymuje się 45,6 g czystego eoaocjomem L-winianu [R,R]-8-Uenzylo-2,8-diαzabicyklo[4.3.0]nooαou (czystość eoaocjomeryczną oznaczono metodą chromatografii gazowej po przeprowadzeniu w pochodną w reakcji z estrem mentylowym kwasu chloromrówkowego) o Tt = 121 - 124°C. [α ]23_D = +22,3° (c = 1, HO).

44.5 g soli przeprowadza się w wolną zasadę według przykładu I, sposobu A/b. Otrzymuje się 20,2 g [R,R]-8-Uenzylo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu o temperaturze wrzenia 107-111°C/4 Po. [α j_D = -17,5°C (oierezcieńczooy).

Sposób B:

a) Rozdzielanie enaocjomerów cis-8-benzylo-7,9-diokso-2,8-diazaUicyklo[4.3.0]nooanu do [1R, 6S]-8-benzylo-7,9-diokeo-2,8-diazαUicyklo[4.3.0]nonaou

24,1 g (98,8 mmolo) cis-8-berzyk)-7,9-diokso-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonaou w mieszaninie 410 ml etanolu i 25 ml acetonitrylu ogrzewa się w kolbie trój'ezynej, mieszając do wrztmia pod chłodnicą zwrotną. Następnie dodaje się w jednej porcji 14,8 g (98,8 mmola) kwasu L(+)-wmowego i po całkowitym rozpuszczeniu tego kwasu wyłącza się ogrzewanie, pozostawiając jednak kolbę w łaźni olejowej. Gdy z powodu obniżającej się temperatury ustanie wrzenie roztworu, wyłącza się mieszanie. W temperaturze 50°C, pod wpływem dodatku zaszczepiających kryształów następuje krystalizacja. Po pozostawieniu na noc i ochłodzeniu układu do temperatury pokojowej odsącza się wytrącone kryształy, prze175 687 mywa je niewielką ilością mieszaniny etanol/eter naftowy (1:1) i suszy w ciągu 2 godzin w 80°C. Otrzymuje się 9,8 g (50% wydajności teoretycznej) L-winianu [iR, 6S]-8-benzylo-7,9diokso-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonanu; [a]2³o = +47,7° (c = 0,5 iNHCl).

Dwukrotne przekrystalizowanie tego związku z mieszaniny etanol/eter monometylowy glikolu etylenowego pozwala na jego dalsze oczyszczenie: [α]²³ο = +58,6° (c = 0,5 in HCl).

Widmo il-NMR (DMSO = sulfotlenek dimetylowy); 7,22-7,35 (2m, 2H, aryl-H); 4,55 (s, 2H, benzyl-CH2); 4,28 (s, 2H, CH z kwasu winowego); 3,9i (d, iH, 1-CH); 2,97 (dd, 1H, 6-CH); 2,53-2,66 (m, 2H, 3-CH2); i,78 i i,68 (2m, 2H, 5-CH2); i,42 i i,28 ppm (2m, 2H, 4-CH2).

C18H22N2O8 (394)

Obliczono: C 54,4 Η 5,6 N 7,1 O 2i,b

Znaleziono: C 54,7 H 5,8 N 7,1 O 32,4

Bezwzględną konfigurację określono metodą rentgenowskiej analizy strukturalnej (wzór 31)

W celu uwolnienia zasady, 3,6 g (9,i mmola) otrzymanego w powyższy sposób czystego diastereomeru winianu rozpuszcza się w wodzie i zadaje nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu do osiągnięcia wartości pH = 7-8. Wodny roztwór poddaje się czterokrotnej ekstrakcji porcjami po 20 ml chlorku metylenu. Połączone fazy chlorku metylenu odwadnia się nad siarczanem magnezu i zatęża. Otrzymuje się 2,2 g (99% wydajności teoretycznej) [iR, 6S]-8-benzylo-7,9-diokso-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonanu o Tt = 60-6i°C; [α pD = +2i,8°C (c = 5, etanol). Czystość enancjomeryczna wynosi 93,8% (oznaczona metodą chromatografii gazowej po przeprowadzeniu w pochodną w reakcji z estrem mentylowym kwasu chloromrówkowego).

b) Redukcja [iR, 6S]-8-benzylo-7,9-diokso-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu do [R,R]-8-benzylo-2,8-diazabicyklo [4.3.0] nonanu

Do wygrzanej kolby wprowadza się w atmosferze N2 0,34 g (9 mmoli) wodorku litowoglinowego w i8 ml bezwodnego tetrahydrofuranu i wkrapla 0,73 g (3 mmole) [iR, 6S]-8-benzylo-7,9-diokso-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu w postaci roztworu w 3 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Całość ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu i6 godzin. Następnie wkrapla się 0,34 ml wody w i0 ml tetrahydrofuranu, 0,34 ml i0% roztworu wodorotlenku sodu oraz i,02 ml wody. Odsącza się osad, przemywa go tetrahydrofuranem i zatęża przesącz. Pozostaje 0,7 g surowego [R,R]-8-benzylo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu (oznaczana metodą chromatografii gazowej zawartość tego związku wynosi 99%). W wyniku oznaczenia czystości enancjomerycznej metodą chromatografii gazowej (z zastosowaniem estru mentylowego kwasu chloromrówkowego) nie stwierdza się racemizacji.

2) [R,R]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan

Według przepisu z przykładu 1/2 poddaje się uwodornieniu i9,4 g (0,09 mola) [R,R]-8-benzylo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu, otrzymując 9,6i g (85% wydajności) [R,R]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu o temperaturze wrzenia 45-58°C/8 Pa; [α ]²3_D = +2,30° (nierozcieńczony).

Przykład III. Cis-7,9-diokso-8-([lS]-l-fenyloetylo)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan o wzorze 34

i) ([H5]^'i^-^(^iinylloetyli^oimitd kwasu pirydyno-2,3-dikarboksylowego

74,5 g (0,5 mola) bezwodnika kwasu pirydyno-2,3-dikarboksylowego rozpuszcza się w temperaturze 20°C w 500 ml dioksanu i do roztworu wkrapla 60,5 g (0,5 mola) S(-)-1-fenylo-etyloaminy, przy czym temperatura wzrasta do 33°C. Układ miesza się w ciągu i godziny, zatęża w wyparce obrotowej i usuwa resztki rozpuszczalnika w 40°C/i0 Pa. Pozostałość roztwarza się w 245 g (2,4 mola) bezwodnika octowego, zadaje 4,9 (0,06 mola) bezwodnego octanu sodu i miesza w i00°C w ciągu i godziny. Po ostudzeniu wlewa się całość, energicznie mieszając do 11 wody z lodem, odsącza, przemywa zimną wodą i heksanem oraz suszy na powietrzu. Surowy produkt (Tt = 112-114^oC) w ilości 114 g przekrystalizowuje się z 285 ml metanolu. Otrzymuje się 96,3 g (wydajność 76%) produktu o Tt = ii5-117°C; [a J^d = -46,9° (c = 2, etanol).

175 687

2) cis-7,9-diokso-8-([4S--l-fennlo-etylo-2,8-Diahabicnkio[4.3.0]nooao

79,7 g (0,316 mola) ([1S--1-feoyloetyloimidu kwasu pirndyoo-2,3-Dikarboesniowego poddaje się uwodornieniu w 600 ml tetrahyDrofuraou w 90°C pod ciśnieniem 10 MPa wobec 10 g palladu na węglu aktywnym (5%). Po zakończeniu pochłaniania wodoru odsącza się katalizator i przesącz całkowicie zatęża. Otrzymuje się 83,7 g pozostałości o Dużej lepkości, zawierającej 95% właściwego związku.

Widmo Ή-NMR (CDCb, 200 MHz): 1,4-1,7 (m, 3H); 1,82 i 1,83 (2D, 3H); 1,9-2,05 (m, 1H); 2,28 (szeroki s, 1H); 2,54-2,86 (m, 3H); 3,77 (d, 1H); 5,39 (, 1H); 7,24-7,48 ppm (m, 5H).

Przykład IV. cie-2-oksa-5,8-diazabicnklo[4.3.0]nonan o wzorze 35

1) trans-1-beohoilo-3-bromo-4-(2-hyDrokeyetoksy)-pirolidnoa

Rozpuszcza się 95 g (0,55 mola) l-benzoilo-3-pnOliny w 380 g glikolu etylenowego i w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin dodaje się 101 g (0,57 mola) N-bromosuecynimidu w porcjach po 5 g. Następnie całość miesza się w ciągu nocy w temperaturze pokojowej, wylewa się na wodę, poddaje ekstrakcji chlorkiem metylenu, odwadnia nad siarczanem magnezu i zatęża roztwór. Pozostałość (188 g) chromatografuje się z octanem etylu na żelu krzemionkowym. Otrzymuje się 136,5 g produktu (78% wydajności teoretycznej) zawierającego 99% właściwego zwia_tzku (według chromatografii gazowej).

2) traos-ą-beohoilo-3-bromo-4-(2-tosnlokenetoeey)-pirolidyoa

Rozpuszcza się 92 g (0,239 mola) trans-1-benzoilo-3-bromo-4-(2-nyDroksyetoksn)-piήΜιοι, 32 g (0,316 mola) trietyloammn i 1 g 4-dimetyioaminopirydnny w 750 ml toluenu. Do roztworu wkrapla się 60 g (0,31 mola) chlorku tosylu w 450 ml toluenu. Całość miesza się w ciągu 2 dób w temperaturze pokojowej, dodaje wody, oddziela warstwę wodną i poddaje ją ekstrakcji toluenem. Roztwór toluenowy przemywa się 10% kwasem solnym, odwadnia naD siarczanem magnezu, zatęża, rozpuszcza w octanie etylu i sączy przez żel krzemionkowy. Przesącz zatęża się. Otrzymuje się 125 g produktu (91% wydajności teoretycznej). Wyniki analizy metodą chromatografii cienkowarstwowej świadczą o jego jednorodności.

3) cis-8-beozoilo-5-beoznlo-2-oksa-5,8-diazabicnklo[4.3.0]-nonao

124 g (0,265 mola) trans-1-beokoilo-3-bromo-4-(2-tosnlokeyetoesy)-pirolidyon i 86 g (0,8 mola) benzyloamioy w 1,51 ksylenu ogrzewa się w ciągu oocy do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Odsącza się sól beoznloamion i zatęża przesącz, otrzymując 91,2 g surowego produktu.

4) cis-5-beohnlo-2-okea-5,8-diazabicnklo[4.3.0]nonan g (0,265 mola) cis-8-bnozoilo-5-beozylo-2-oksa-5,8-diazabicyelo[4.3.0-oooaou, 200 ml stężonego kwasu solnego i 140 ml wody ogrzewa się w ciągu oocy do wrzenia poD chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu odsącz się kwas benzoesowy, przesącz zatęża Do połowy pierwotnej objętości, analizuje go węglanem potasu, poddaje ekstrakcji chloroformem, odwadnia nad węglanem potasu, zatęża i destyluje . się 30,7 g produktu 448,8% wydajności teoretycznej) o temperaturze wrzenia 134-142°C/60 Pa. Według Danych chromatografii gazowej zawiera on 92% właściwego związku.

5) Dichlorowodorek cis-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonaou g (0,11 mola, 92%) cis-5-beoznlo-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonaou w 180 ml etanolu i 19 ml stężonego kwasu solnego poddaje się uwodornieniu w 100°C pod ciśnieniem 10 MPa H2 wobec 3 g palladu na węglu aktywnym (10% PD). Odsącza się katalizator, przesącz zatęża i suszy wytrącone kryształy w e-ksykatorze nad pięciotlenkiem fosforu. Otrzymuje się 17,1 g produktu (77% wydajności teoretycznej) o Tt = 244-250°C.

Przykład V. Rozdzielenie enancjomerów cis-5-beoznlr-2-oesa-5,8-diazabicnklo[4.3.0]nonanu

150,1 g (1 mol) ewaeuD(-)-ąiinowego wprowadza się w 60-65°C do 700 ml metanolu i wkrapla do tego układu 218,3 (1 mol) cis-5-benzyk--2-oksa-5,8-diazabicyklo-4.3.0]nonamt w postaci roztworu w 300 ml metanolu. Następnie powoli chłodzi się roztwór Do temperatury około 49°C, aż do wystąpienia zmętnieoia, zaszczepia uprzednio otrzymanymi kryształami D-winianu [1R, 6S--5-beohnlo-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonaou, miesza w tej tempe175 687 raturze w ciągu 30 minut w celu utworzenia zarodków krystalizacji i wreszcie powoli chłodzi do temperatury 0-3°C. Po odsączeniu kryształów przemywa się je oziębioną do 0°C mieszaniną 200 ml etanolu i 100 ml metanolu, następnie trzema porcjami po 300 ml etanolu i w końcu suszy produkt na powietrzu. Otrzymuje się 160,3 g winianu [1R, 6S]-5-benzylo-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0] (87% wydajności teoretycznej) o Tt = 174,5 - 176,5°C. Czystość enancjomeryczna tego związku przekracza 97% (według danych uzyskanych metodą cieczowej chromatografii ciśnieniowej) - HPLC, po przeprowadzeniu w pochodną w wyniku reakcji z izocyjanianem 1-fenyloetylu); [a ]2³d = +24° (c = 1, metanol).

Ze 156,9 pierwszego rzutu kryształów po przekrystalizowaniu z 1500 ml metanolu, otrzymuje się 140,0 g produktu (89% odzysku) o Tt = 176-177°C; [a ]²³d = +25,2° (c = 1, metanol).

Metanolowy przesącz macierzysty z pierwszej krystalizacji zatęża się w wyparce obrotowej. Syropowatą pozostałość (236 g) rozpuszcza się w 500 ml wody, pH roztworu doprowadza się do 12-13 za pomocą 250 ml 6 n roztworu wodorotlenku sodu, poddaje trzykrotnej ekstrakcji porcjami po 350 ml toluenu, ekstrakt odwadnia nad węglanem sodu i zatęża pod zmniejszotyyn ciśmemem. Pozostałość, ssanowiącą 113,1 g brązowego oleju, zawierającego według danych uzyskanych metodą chromatografii gazowej 97% cis-5-benzylo-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]-nonanu, wykorzystuje się, bez oczyszczania, do otrzymania enancjomeru [1S, 6R].

113,1 g (0,518 mola) surowego produktu wzbogaconego w [1S, 6R]-5-benzylo-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0jnonan rozpuszcza się w 155 ml metanolu i wkrapla do wrzącego roztworu 77,8 g (0,518 mola) kwasu L(+)-winowego w 363 ml metanolu. Już w trakcie wkraplania stopniowo powstaje papka kryształów. Układ miesza się jeszcze w 60°C w ciągu 1 gocł^iny,, po czym powoli w ciągu 2 godzin chłodzi go do 0°C. Kryształy odsącza sit;, przemywa początkowo oziębioną do 0'C mieszaniną etanol/metanol (2:1), a następnie trzema porcjami etanolu i suszy na powietrzu. Otrzymuje się 145,5 g L-winianu [1S, 6Rj-5-benzylo-2-okstt-5,8-diazabi<cjklo[4.3 .Ojnonanu (79% wydajności teoretycznej) o Tt = 174,5-176,5°C. Czystość enancjomeryczna przekracza 97% (określona metodą HPLC po przekrystalizowaniu w pochodną w reakcji z irocyjanian.em 1-fenyloetylu). [a j^D = -24° (c = 1, metanol).

Uwalnianie czystego enancjomeru zasady:

144 g (0,39 mola) winianu [1S, 6R]-5-benzylo-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0jnonanu rozpuszcza się w 250 ml wody i do roztworu dodaje 175 ml (1,05 mola) 6 n roztworu wodorotlenku sodu. Wydzielony olej roztwarza się w 500 ml toluenu, oddziela fazę organiczną, a fazę wodną poddaje trzykrotnie ekstrakcji porcjami po 250 ml toluenu. Połączone fazy organiczne odwadnia się nad węglanem sodu, sączy i zatęża w wyparce obrotowej. Pozostałość destyluje się pod bardzo niskim ciśnieniem, stosując kolumnę Vigreux długości 20 cm. Otrzymuje się 81,6 g [1S, 6R]-5-benzylo-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu (96% wydajności teoretycznej) o temperaturze wrzenia 120-139°C/4-7 Pa. Oznaczona metodą chromatografii gazowej zawartość właściwego związku wynosi 100%. Gęstość δ = 1,113 g/ml; [a j²³^ = -60,9° (nierozcieńczony). Pozostałość po destylacji wynosi 0,12 g. W podobny sposób ze 139,2 g (0,376 mola) winianu [1R, 6Sj-5-benzylo-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu otrzymuje się 76,0 g (93% wydajności teoretycznej) [1R, 6S]-5-benzylo-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0jnonanu.

[a = +61,2° (nie rozcieńczony).

Opisany powyżej sposób rozdzielania enancjomerów, dotyczący cis-5-benzylo-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0jnonanu, można przez analogię zastosować do rozdzielania trans-5-benzylo-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu na [R, R] i [S, S]-5-benzylo-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan.

Przykład VI.

1) Eseer inrz.butyoowy kwasu [3S , 4S--4-alllloksy-3-hydroksypiroiidj'noll-kar0kkjylowego

Do układu stanowiącego 16,5 g (0,55 mola) 80% NaH w 500 ml bezwodnego dioksanu wkrapla się w 60°C roztwór 107,5 g (0,53 mola) estru IΠrr.butylowego kwasu [S, S]-3,4-dihydroksypirolidyno-1-karboksylowego (opis patentowy RFN DE-A-3 403 194) rozpuszczone16

175 687 go na gorąco w bezwodnym dioksanie. Całość miesza się w 60°C w ciągu 1 godziny, wkrapla 64 g (0,53 mola) bromku allilu i znowu miesza w 60°C przez 3 godziny. Następnie mieszaninę zatęża się, pozostałość rozpuszcza w 200 ml wody i 600 ml metanolu, roztwór poddaje trzykrotnej ekstrakcji porcjami po 200 ml pentanu, usuwa metanol w wyparce obrotowej, rozcieńcza za pomocą 200 ml wody i poddaje ekstrakcji chlorkiem metylenu. Roztwór w chlorku metylenu odwadnia się nad MgSOą, zatęża i pozostałość rozpuszcza w 200 ml eteru IIIrz.butoluwometolowego. W ciągu nocy wykrystalizowuje 9 g (44 mmole) wydzielonej substancji. Roztwór eterowy zatęża się i destyluje. Otrzymuje się 83 g produktu (80% wydajności teoretycznej w przeliczeniu na odzyskaną substancję wydzieloną i eter diollilowy) o temperaturze wrzenia od 149°/70 Po do 159°C/90 Po. Destylat zawiera 5% substancji wydzielonej i 4% eteru diallilowego. Z ekstraktu peztonowego otrzymuje się 17 g mieszaniny złożonej z 15% pożądanego produktu i 84% eteru diallilowego; [a-²³d = -10,5° (c = 1, metanol).

2) Ester IIIrz.butylowy kwasu [3S, 4S]-3-hydΓoZoz-4-(2-hydrokoy-etokoy)-pirolidyzo-1-Zarbokoylowego g (0,24 mola, 91%) estru nIrz.butylowego kwasu [3S, 4S]-4-olliloksy-3-hydroZoypirolidozo-1-ZorboZsolowego rozpuszcza się w 250 ml metanolu, chłodzi do 0°C i przez roztwór przepuszcza się ozon do chwili gdy w podłączonej płuczce zawierającej roztwór jodku potasu nie pojawi się ozon, co świadczy o całkowitym przereagowoziu. Resztki ozonu wypiera się strumieniem azotu, po czym utworzony ozon poddaje w 0°C redukcji za pomocą 18 g borowodorku sodu, dodawanego w porcjach 1 g. Całość miesza się następnie w ciągu nocy w temperaturze pokojowej, zatęża, rozcieńcza wodą, zadaje 20 g węglanu potasu i poddaje ekstrakcji kolejnymi pięcioma porcjami po 100 ml chlorku metylenu. Roztwór organiczny odwadnia się nad siarczanem magnezu i zatęża. Otrzymuje się 65,8 g (100% wydajności teoretycznej) produktu o czystości 91%, określonej metodą chromatografii gazowej; [a]^ = -15,2° (c = 0,97, metanol).

3) [3S, 4S]-1-IIIrz.butoksykarbony[o-3-tosyloZsz-4-(2-tooyloZoy-etokoy-pirolidzza

Do 2,7 g (10 mmola, 91%) estru IIIrz.butylowego kwasu [3S, 4S]-3-hydrokso-4-(2-hodrokoyetoZoy)-pirolidyno-1-Zarbokoylowego w 30 ml chlorku metylenu wprowadza się 6 ml 45% roztworu wodorotlenku sodu oraz 0,1 g chlorku bezzylotrietyloamozioweao, a następnie wkrapla, chłodząc roztwór 2,86 g (20 mmoli) chlorku tosylu w 10 ml chlorku metylenu. Całość miesza się jeszcze w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej, wlewa 20 ml wody, oddziela fazę organiczną i fazę wodną poddaje się ekstrakcji chlorkiem metylenu. Fazy organiczne odwadnia się nad siarczanem magnezu i zatęża, otrzymując 5 g (90% wydajności teoretycznej) produktu, który jest jednorodny (analiza metodą chromatografii cienkowarstwowej).

4) Ester IIIrz.butylowy kwasu [1S, 6R]-5-benzylo-2-oksa-5,8-diazabicyZlo[4.3.0]nonazo-8-Zorbokoylowego g (156 mmolo) [3S, 4S--1-ΠIrz.butokoykorbonylo-3-tosyloZoy-4-(2-tosyloZoyetoksy)-pirohdyzy z 58 g (0,54 mola) benzyloomizy w 11 ksylenu ogrzewa się w ciągu nocy do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu, odsącza się wytrąconą sól bezzyloaminy i zatęża pozostałość otrzymując 43 g (58% wydajności teoretycznej) produktu o czystości 67% (oznaczonej metodą chromatografii gazowej).

5) [1S, 6R]-5-benzylo-2-oZsa-5,8-diazabicyZlo[4.3.0]nozan g (90 mmoli) estru IIIrz.butylowego kwosu [1S, 6R--5-bezzylo-2-okso-5,8-diozabicyklo[4.3.0]nonazo-8-ZorboZsylowego w 35 ml stężonego kwasu solnego i 35 ml wody ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną aż do zakończenia wydzielania się dwutlenku węgla. Następnie mieszaninę olkalizuje się węglanem potasu, poddaje ekstrakcji chloroformem, fozę organiczną odwadnia nad MgSO,, ottżoa i WostyiuZe przy u^ccm kolumny Vigreux długości 20 cm. Otrzymuje się 11,1 g (55% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze wrzenia 108-115°C/7 Pa; [a ]²⁶d = -58,3° (zierozcieńezony).

175 687

Przykład VII

1) Ester IIIrz.butylowy kwasu [3R, 4R]-4-alliloksy-3-hydroks)yprolidyno-i-karboksylowego

Postępuje się analogicznie jak w przykładzie VI/1, stosując do reakcji ester IIIrz.butylowy kwasu [R, R]-3,4-dihydroksypirolidyno-1-karboksylowego. Otrzymuje się produkt o temperaturze wrzenia 145°C/10 Pa i czystości 95% (oznaczonej metodą chromatografii gazowej); [a ]^bd = +9,5° (c = 1,0, metanol).

2) Ester IIIrz.butylowy kwasu [3R, 4R]-3-hydroksy-4-(2-hydroksy-etoksy)-pirolidyno-1-karboksylowego

Postępuje się analogicznie jak w przykładzie VI/2, stosując do reakcji ester IIIrz.butylowy kwasu [3R, 4Rl-4-alhloksy-3-:hy(^]roksypirolidyno-i-karboksylowego. Wydajność produktu wynosi 99% wydajności teoretycznej (szarża = 0,175 mola);

[a]²⁰D = +16,5° (c = 0,94, metanol).

3) [3R, 4R]-1-IΠrz.butoksykarbonylo-3-tosy1oksy(4-(2-tosy1oksyetoksy)-pirohdyna

Postępuje się analogicznie jak w przykładzie VI/3, stosując do reakcji ester IIIrz.butylowy kwasu [3R, 4R]-3-hydroksy-4-(2-hydroksyetoksy)-pnOlidyno-1-karboksylowego.

Uzyskuje się ilościową wydajność (szarża 0,11 mola).

4) Ester IIIrz.butylowy kwasu [1R, 6S]-5-benzylo-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonano-8-karboksylowego

Postępuje się analogicznie, jak w przykładzie VI/4, stosując [3R, 4R]-1-IIIrz.butoksykarbonylo-3-etoksy-4-(2-tosyloksyetoksy)-pirolidynę. Wydajność wynosi 40% wydajności teoretycznej (szarża 0,1 mola).

5) [1R, 6S]-5-benzy1o-2-oksa(5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan

Postępuje się analogicznie, jak w przykładzie VI/5, stosując ester IIIrz.butylowy kwasu [1R, 6S]-5-benzylo-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonano-8-karboksy1owego. Otrzymuje się z wydajnością 63% wydajności teoretycznej (szarża 40 mmoli) produkt o temperaturze wrzenia 120°C/6 Pa, o czystości 95% (ozmaczonej metodą chromatografii gazowej);

[a]2³d = +58,5° (nierozcieńczony).

Przykład VIII

1) Dichlorowodorek [1S, 6R]-2-oksa-5,8(diazabicyklo[4.3.0]nonanu

7,5 g (34,4 mmola) [1S, 6R]-5-benzy1o-2-oksa(5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu w 200 ml etanolu z dodatkiem 7 ml stężonego kwasu solnego, poddaje się uwodornieniu wobec 1 g palladu na węglu aktywnym (10% Pd) w 100°C pod ciśnieniem 10 MPa. Odsącza się katalizator i wielokrotnie przemywa go wodą. Przesącz wodny zatęża się, przy czym pozostałość krystalizuje. Kryształy dokładnie rozciera się z etanolem, sączy i suszy na powietrzu. Otrzymuje się 4,6 g (66,5% wydajności teoretycznej produktu o Tt = 233-235°C.

2) [1S, 6R](2-oksa(5,8-diazabicyk1o[4.3.0]nonan g (0,27 mola) [1S, 6R]-5-benzy1o-2(Oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu w 500 ml etanolu poddaje się uwodornieniu wobec 5 g palladu na węglu aktywnym (10% Pd) w 120°C pod ciśnieniem 12 MPa. Katalizator odsącza się, przesącz zatęża i pozostałość destyluje. Otrzymuje się 32,9 g (95% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze wrzenia 65°C/3 Pa, o współczynniku skręcalności [a] d = +8,2° (nierozcieńczony) i o czystości enancjomerycznej > 99,5% (po otrzymaniu pochodnej z odczynnikiem Moshera).

Przykład IX

1) Dichlorowodorek [1R, 6S]-2-oksa-5,8-diazabicyldo[4.3.0]nonamu

Postępuje się analogicznie, jak w przykładzie X/1, stosując [iR, 6S]-5-bemzy1o-2-oksa( -5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan. Otrzymuje się z wydajnością 77% wydajności teoretycznej (szarża 23,8 mmoli) produkt o Tt = 230-232°C.

2) [1R, 6S]-2-oksa-5;8-diazabicyklo[4.3.0jnonan

Postępuje się analogicznie, jak w przykładzie X/2, stosując [1R, 6S]-5-benzylo-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0jnonan. Otrzymuje się z wydajnością 93,3% wydajności teoretycznej (szarża 1,58 mola) produkt o temperaturze wrzenia 63-65°C/3 Pa o współczynniku skręcalności [a ]d = -8,4 (nierozcieńczony) i o czystości enancjomerycznej > 99,5% (po otrzymaniu pochodnej z odczynnikiem Moshera).

175 687

W analogiczny sposób można otrzymać [1R, 6R-- względnie [1S, 6S--2-oeea-5,8-Diazabicnkio[4.3.0]nonan.

Przykład X. Dibromowodorek [1R, 6S]-2-oksa-5,8-diazabicnklo[4.3.0]nDoaou

1) [lR, 6S--5-([1R--fennloetyio)-8-toenlo-2-oksa-5,8-Diazabicyklo[4.3.0]nonan

Mieszaninę l0l,8 g (0,196 mola) traoe-3-bromo-lt-osylo-4-(2-tosyloesnetoken)-piroliDyoy i 72 g (0,584 mola) [R--(+)-ltfenyloetyloamion w 900 ml ksylenu ogrzewa się w ciągu nocy Do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Następnie chłodzi się roztwór, przemywa go 2o roztworem wodorotlenku sodu, odwadnia oaD węglanem potasu, usuwa ten środek odwadniający i zatęża roztwór. Podczas studzenia pozostałości wytrącają się kryształy, które się odsącza i przekryetaiizowuje z mieszaniny z 750 ml benzyny ekstrakcyjnej i 200 ml o-butanolu. Otrzymuje się 15 g (39,6% wydajności teoretycznej) optycznie czystego produktu o Tt = 188°C i współczynniku skręcaloości [α]²^ = +103,7. (c = 1, CHCb).

2) [1R, 6S--8-toeylQ-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nooao g (33,6 mmola) [1R, 6S--5-([1R--feoylretylo)-8-toeylo-2-okea-5,8-diazabicyklo[4.3.0]i^(^:oanu w 200 ml etanolu poddaje się uwodornieniu wobec 2,5 g palladu oa węglu aktywnym (10% PD) w 100°C pod ciśnieniem 10 MPa, odsącza katalizator, przesącz zatęża i pozostałość krystalizuje z 30 ml toluenu. Otrzymuje się 7,5 .g (79% wydajności teoretycznej) produktu o Tt = 160-161°C i współczynniku skręcaloości [α]d = +17,5° (c = 1,21, CHCb).

1) Dibromowodoree [1R, 6S]-2-oksa-5,8-diazabicykło[4.3.0jnonaou g (24,8 mmola) [1R, 6S]-8-toeylo-2-oksa-5,8-dlazabicyklo[4.3.0]nonaou rozpuszcza się w 25 ml 33% roztworu bromowoDorku w kwasie octowym, Dodaje 5 g fenolu i miesza w ciągu oocy w temperaturze pokojowej. Następnie rozcieńcza się układ eterem diizopropylowym, odsącza wykrystalizowaną sól i suszy oa powietrzu. Otrzymuje się 5,5 g produktu, w którym po przeprowadzeniu w pochodną za pomocą odczynnika Moshera, stwierdza się metodą chromatografii gazowej obecność wyłącznie jednego eoaocjomeru (czystość eoancjomernczoa > 99,5%).

Przykład XI. Kwas 5-brom-)-1.-cyklopropnlo-6,7,8-triftuoro-1,4-di4ydro-4-okso-3-cnioolmokarboksylown o wzorze 36.

1) Chlorek 2-bromo-3,4,5,6-tetrafiuorobeohrilu

365 g (1,33 mola) kwasu 2-bromo-3,4,5,6-tetrafluorbeohoesowego [Tetrahedron, 23, 4719 91967)] wprowadza się do 2 l chlorku tionylu i mieszaninę ogrzewa się Do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 11 godzin, aż Do ustania wydzielania się gazu. Nadmiar chlorku tionylu usuwa się poD zmniejszonym ciśnieniem i Destyluje pozostałość. Otrzymuje się 330 g (85% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze wrzenia 81-85°C/300-500 Pa.

2) Ester Dietylowy kwasu (2-bromr-3,4,5,6-tetrafluorr-beozoiio)-malooowego

Do 15,9 g (0,167 mola) chlorku magnezu w 150 ml bezwodnego acetonitrylu (oDwoDnionego za pomocą zeolitu) wkrapla się, chłodząc 26,9 g (0,167 mola) malonianu dietylowego. Całość chłodzi się Do 0°C, wkrapla 46 ml (33,7 g = 0,33 mola) trietnloamion i miesza przez 30 minut. Następnie wkrapla się 48,9 (0,168 mola) chlorku 2-bromo-3,4,5,6-tetrafluorobeozoilu, miesza jeszcze w ciągu 1 godziny w 0°C i przetrzymuje mieszaninę przez noc w temperaturze pokojowej.

Wreszcie Dodaje się do oiej 100 ml 5 o kwasu solnego, poddaje trzykrotnej ekstrakcji chlorkiem metylenu, odwadnia oad Na2SO4 i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 62,7 g surowego produktu.

3) Ester etylowy kwasu (2-bromo-3,4,5,6--etrafluoro-beozoiio)-octowego g surowego estru dietylowego kwasu (2-bromo-3,4,5,6-tetrafluoro-beozoilo)-malonowego wprowadza się do 150 ml wody, zadaje 0,6 g kwasu 4-tolueooeuifooowego i ogrzewa do wrzenia pod chłodnicą zwotoą w ciągu 6 godzin. Mieszaninę poddaje się następnie ekstrakcji chlorkiem metylenu, przemywa wodą, odwadnia oad Na2SO4 i zatęża. Otrzymuje się 46 g surowego produktu o temperaturze wrzenia (próbna destylacja w rurze kulkowej) 150-160°C (piec)/300 Pa.

Widmo masowe: m/e 342 (M+), 297 (M'-OC2Hs), 263 (M'-Br, 257,255 (M'-CH2CO2C2H₅), 235 (263-28).

175 687

4) Ester etylowy kwasu 2-(2-Uiomo-3,4,5,6--etrafΊuoro-Ueozoilo)-3-e'toksyakiylow'ego g surowego estru etylowego kwasu (2-Uromo-3,4,5,6-tetrafluoro-Ueozoilo)-octowego wprowadza się do 32,2 g (0,31 mola) bezwodnika octowego, dodaje 28,4 g (0,19 mola) estru trietylowego kwasu ortomrówkowego i ogrzewa do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin. Nadmiar substratów usuwa się początkowo pod zmniejszonym ciśnieniem, następnie zaś w warunkach bardzo dużej próżni (temperatura łaźni do 120-130°C). Otrzymuje się 50,7 g surowego produktu, stosowanego do reakcji w następnym etapie.

5) Ester etylowy kwasu 2-(2-bromo-3,4,5,6-tetrafluoro-benzoilo)-3-cyklopropyloamioo-akiylowege

50.7 g surowego produktu z etapu 4) w 90 ml etanolu, chłodząc lodem, poddaje się reakcji z wkraplaną w ilości 8,6 g (0,15 molo) cyklopropyloammą, całość miesza jeszcze w temperaturze pokojowej, pozostawia no noc i jeszcze raz intensywnie chłodzi. Następnie odsącza się wytrącone kryształy, przemywa je zimnym etanolem i suszy otrzymując 29 g produktu (wydajność 42% w przeliczeniu no 4 etap) o Tt = 103-105°C (z etanolu).

6) Ester etylowy kwasu 5-Uiomo-1-cykk)propykr-6,7,!Rtriifuoro-1,4-dlhydrot4-okeo-3-c4iooliookarUoksylowego g (68 mmola) estru etylowego kwasu 2-(2-bremo-3,4,5,6-tetrafluoro-Uenzoilo)-3-cyklopropyloamino-akrylowego w 88 ml dimetyloformamidu ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 6 godzin z 6,9 g (164 mmole) fluorku sodu. Po ochłodzeniu mieszaninę wlewa się do wody, odsącza wytrącony czerwony osad, przemywa go dużą ilością wody i suszy w 80°C w suszarce z powietrzem obiegowym. Otrzymuje się 27,3 g surowego produktu o Tt = 150-175°C. Po przekryetalizowaoiu z eteru monoetylowego glikolu etylenowego Tt = 187-191 °C.

7) Kwas 5-Uromo-l-cyklopropylo-6,7,8-ΐrifluoro-1,4-di4ydro-4-okso-3-c4melinokarboksylowy

26.7 g (68 mmoli) surowego estru etylowego kwasu 5-Uromo-1-cyklopropylo-6,7,8-tΠt fluoro-1,4-dihydro-4-okso-5-c4molmokarboksylowego wprowadza się do mieszaniny złożo nej ze 165 ml kwasu octowego, 110 ml wody oraz 18 ml stężonego kwasu siarkowego i ogrzewa do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną wylewa się na wodę z lodem, odsącza wytrącony osad, przemywa go dużą ilością wody i suszy w 80°C w suszarce z powietrzem obiegowym. Otrzymuje się 19,7 g (80% wydajności teoretycznej) produktu o Tt = 208-210°C (z rozkładem). Po przekrystalizowaniu z eteru monometylowego glikolu etylenowego Tt = 212-214°C (z rozkładem).

Widmo ¹H-NMR (sulfotleoek dimetylowy): 8,73 s (1H przy C-2); 4,16 m (1H, cyklopropyl); 1,2 m (4H, cyklopropyl) ppm.

Widmo masowe ^m/e 361 (M+-H2o), 317 (M-CO2), 41 (100%, C3H5).

Wytwarzanie związków końcowych

Przykład XII. Związek o wzorze 37

A. Wytwarzanie związków o wzorze 38

Kwas 1-cyklopropylo-7-([S, S]-2,8-diazaUicyk!o[4.3.0]non-8-ylo)-6.8-difluoro-1,4-0417drOt4-okso-3-c4inolinokarbekeylowy

141,5 g (0,5 mola) kwasu 1-cyklopropylo-6,7,8-ttrfluorot1,4-di4ydrot4-okeo-3-c4molmokαrUoksylowego w mieszaninie 1500 ml acetooitrylu i 750 ml dimetyloformamidu w obecności 55 g (0,5 mola) l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktanu ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zw^tną w ciągu 1 godziny z 69,25 g (0,55 mola) (+)-]S,S]-2,8tdiazabicyklo[4.3.0]nooanu (czystość enaocjomeru = 99,5%, zawartość właściwego związku według chromatografii gazowej: 99,8%). Zawiesinę chłodzi się, osad odsącza, przemywa go wodą i miesza jeszcze z 11 wody (pH = 7), ponownie sączy i suszy w 60°C w suszarce z powietrzem obiegowym. Otrzymujesię 163,4 g (84% wydajności teoretycznej) produktuoTt. = 249-251°C( z rozkładem).

B. 1,95 g (5 mmoli) produktu z etapu A w 50 ml etanolu ogrzewa się w ciągu 4 godzin do wrzenia pod chłodnicą zwrotną z 2,1 g (30 mmoli) ketonu metylowowinylowego, mieszaninę zotęża się, pozostałość miesza z wodą, odsącza osad, przemywa go etanolem i suszy w 100°C/12 hPa. Otrzymuje się 2,1 g (91,5% wydajności teoretycznej) kwasu

1-cyldopropylo-6,8-difluorOżl,4-dihydio-4-okso-7-{[S,S]-2-(3-okso-1-butyle(-2,8-diazaUi

175 687 cyklo[4.3.()]non-8-ylo}-3-chimomokarboksylowego o Tt = 181-183°C/ z rozkładem (po przekrystalizowaniu z eteru monometylowego glikolu etylenowego); [a ]²⁴d = -120,7° (c = 0,57, CHzCk).

Przykład XIII - związek o wzorze 40

A. Kwas 8-chloro-1-cyklopropylo-7-([S,S]-2,8-diarabicyklo-[4.3.0]non-8-ylo)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy o wzorze 41

Prowadzono jednocześnie dwie poniższe szarże, które łącznie przerabiano:

180 g (0,6 mola) kwasu 8-chloro-1-cyklopropylo-6,7-diffuoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego w mieszaninie 1,8 l acetonitrylu i 900 ml dimetyloformamidu w obecności 99 g (0,88 mola) 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktanu (DABCO) ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1 godziny (temperatura zawartości kolby: 90,5°C) z 84 g (0,67 mola) (+)-[S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu. Żółty roztwór chłodzi się i zadaje zaszczepiającymi kryształami (otrzymuje się je z próbki 5 ml, którą zatęża się i pozostałość miesza się z acetonitrylem), miesza 2 godziny w temperaturze około 3°C, wytrącony osad z obydwu szarż silnie odsącza, przemywa acetonitrylem i wprowadza do 1,5 l wody z lodem. Zawiesina, początkowo rzadka i łatwo mieszalna, zmienia się po upływie około 10 minut w trudno mieszalną masę, którą rozcieńcza się dodatkiem dalszych 150 ml wody. Sączy się ją, osad przemywa wodą i suszy w 80°C w suszarce z powietrzem obiegowym. Otrzymuje się 402 g (82,7% wydajności teoretycznej) lekko żółtego produktu o Tt = 193-196°C (z rozkładem). Wartość Rf = 0,4 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/metanol/17% wodny roztwór NH3 = 30:8:1).

B. W sposób analogiczny, jak w przykładzie XII, stosując produkt z etapu A, otrzymuje się kwas 8-chloro-1-cy]kopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-7{[S,S]-2-(3-okso-1-butylo)2,8-diarabicyklo[4.3.0]non-8-ylo}-3-chinolinokarboksylowy oTt = 107-109°C; [a J^d = -53° (c = 0,67, CHCb), zawartość właściwego związku = 99,2% (oznaczona metodą HPLC).

W sposób analogiczny, stosując kwas 8-chloro-'1-cyklopropylo-7-(cis-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylo)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy, otrzymuje się racemiczny kwas 8-chloro-1-cyklopropykl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okto-7-{cis-2-(3-okscl-1-buSylo)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-yło}-3-chinolinokarboksylowy o Tt = 124-125°C.

Przykład XIV - związek o wzorze 42

1,56 g (4 mmole) kwasu 1-cyklopropylo-6,8-diffuoro-1,4-dihydro-7-(cis-2-oksa-5,8-diazabicy]kol4.3.0)non-8-yloO-4-okso-3-chinolinokarboksylowego o wzorze 43 w 50 ml etanolu ogrzewa się w ciągu 3 godzin do wrzenia pod chłodnicą zwrotną z 1,8 g (25,6 mmoli) ketonu metylowowinylowego, uzyskaną zawiesinę zatęża w 70°C/12 hPa, pozostałość miesza z wodą i przekrystalinwuje z eteru monometylowego glikolu etylenowego. Otrzymuje się 1,33 g (72% wydajności teoretycznej) kwasu 1-cyklopropylo-6,8-diifuoro-1,4-dihydro-4-okso-7{cis-5-(-3-okso-1-butylo)-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylo}-3-chinolinokarboksylo wego o Tt = 188-189°C (z rozkładem).

Przykład XV - związek o wzorze 44

1,95 g (4,8 mmoli) produktu z etapu A przykładu XIII w 30 ml eteru monometylowego glikolu etylenowego ogrzewa się w ciągu 2 godzin do wrzenia pod chłodnicą zwrotną z 3 g (30 mmoli) akrylanu etylu, mieszaninę odparowuje, pozostałość miesza z wodą, odsącza osad i suszy go, uzyskując 1,9 g surowego produktu, który prrekrytSalirowuje się z eteru monometylowego glikolu etylenowego. Otrzymuje się 1,45 g (60% wydajności teoretycznej) kwasu 8-chloro-1-cyklopropylo-7-{[S,S]-2-etoksy-karbonylo-etylo)-2,8-diazabicyklo[4.3Ό]non-8-ylo}-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okto-3-chinolinokarboksylowego oTt = 117-118°C (z rozkładem); [a ]2⁸d = -103,5° (c = 0,49, DMF), zawartość właściwego związku = 99,6% (określona metodą HPLC).

Przykład XVI - związek o wzorze 45

1,95 g (4,8 mmoli) produktu z etapu A przykładu XIII w 30 ml etanolu ogrzewa się w ciągu 5 godzin do wrzenia pod chłodnicą zwrotną z 0,8 g (15 mmoli) akrylonitrylu, mieszaninę odparowuje, pozostałość miesza z wodą, odsącza osad i suszy go, uzyskując 1,9 g surowego produktu, który przekryssalirowuje się z eteru monometylowego glikolu etylenowego.

175 687

Otrzymuje się 1,6 g (75% wydajności teoretycznej) kwasu 8-chloro-7-{[S,S]-2-(2-cyjanoetylo)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylo}-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chmo-1 inokarboksylowego o Tt = 153-155°C (zrozkładem); [α ]²⁷d = -98,6° (c = 0,53, DMF), zawartość właściwego związku = 96% (określona metodą HPLC). Widmo masowe: ^m/e 458 (M+), 250, 149 (100%, C9H13N2), 110, 49.

Przykład XVII - związek o wzorze 46

1,95 g (3 mmoli) produktu z etapu A przykładu XII w 60 ml etanolu ogrzewa się w ciągu 2 godzin do wrzenia pod chłonicą zwrotną z 1,2 g (8 mmoli) estru dimetylowego kwasu acetylenodikarboksylowego, zatęża otrzymaną zawiesinę, pozostałość miesza z wodą, odsącza osad i suszy go, uzyskując 2,3 g surowego produktu, który przekrystalizowuje się z mieszaniny eter monometylowy glikolu etylenowego/dimetyloformamid. Otrzymuje się 2 g (74% wydajności teoretycznej) kwasu '1-cyklopropylo-7-{2-(1,2-bis-metoksykarbonylowinylo)-[1S, 6S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylo}-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego o Tt = 262-264°C (z rozkładem); [α = +28,8° (c = 0,24, CH2Ch).

Przykład XVIII - związek o wzorze 47

W sposób analogiczny, jak w przykładzie XVII, produkt z przykładu XIIIA poddaje się reakcji z estrem dimetylowym kwasu acetylenodikarboksylowego, Otrzymuje się z wydajnością 87% kwas 8-chloro-1-cyklopropylo-7-{2-(1,2-bis-metoksykarbonylowinylo)[1S, 6S]-2,8-diazabicylko[4.3.0)non-8-yjo}-6-fluGoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chmolinokarboksylowy o Tt = 210-212°C (z rozkładem); [α ]^Md= +16,6° (c = 0,5, DMF).

Przykład XIX - związek o wzorze 48

780 mg (2mmole) kwasu 1-cyklopropylo-7-(cis-2,8-diazabicyklo[4.3.0]non-8-ylo)-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego w 15 ml etanolu ogrzewa się w ciągu 1 godziny do wrzenia pod chłodnicą zwrotną z 500 mg (5 mmoli) estru etylowego kwasu propiolowego, chłodzi otrzymaną zawiesinę, odsącza osad, przemywa go 25 ml etanolu i suszy w 80°C, pod bardzo niskim ciśnieniem. Otrzymuje się 880 mg (90% wydajności teoretycznej) kwasu 1-cyklopropyla-7-{2-(trans-2-etoksykarbonylo)-cis-2,8--dazabicykio[4.3.()]non-8-ylo}-6,8-difuoro-1,4-clihydro-4-okso-3-chinollnokarboksylowego o Tt = 244-246°C.

W sposób analogiczny, jak w przykładzie XIX, otrzymuje się z odpowiednich związków pośrednich związki końcowe o ogólnym wzorze 49, przedstawiono w tabeli 4.

Tabela 4

Związki końcowe o wzorze ogólnym 49

Nr przykładu	Związek wyjściowy o wzorze	A	X	Y	Tt°C	[a]D
XX	41	CCL	H	CH2	211-213	+6,3° (c=0,5, CHCl3)
XXI	39	CH	CH3	CH2	199-201	-205° (c=0,5, CHCl3)
XXII	50	CH	H	CH2	284-286	-231°C (c=0,5, CHCl3)
XXIII	51	CF	NH2	CH2	246-248	-14°(c=0,5, CHCl3)
XXIV	52	N	H	CH2	219-221	-162° (c=0,25, CHCl3)
XXV	53	C-OCH3	H	CH2		-23° (c =0,25, CHCl3)
XXVI	54	CF	F	O	232-233	+8° (c=0,5, CHCl3)
XXVII	38	CF	H	CH2	225-227*)

*) nie przekrystalizowany

W sposób analogiczny, jak w przykładzie XIX, otrzymuje się z odpowiednich związków pośrednich związki końcowe o ogólnym wzorze 55, przedstawione w tabeli 5.

175 687

T a b e l a 5

Nr przykładu	Związek wyjściowy	A	X1	Y	Tt°C	[a]D
XXVIII	o wzorze 56	CF	H	O	208-209	+ 24° (c=0,5, CHCl3)
XXIX	o wzorze 57	CCl	H	O	197-199	-46°C (c=0,5, CHCl3)
XXX	o wzorze 58	CF	H	O	230-232	-5°C (c=0,25, CHCl3)

Przykład XXXI - związek o wzorze 59

W sposób οζο1<)ι^:ηιζ, jok w przykładzie XIX poddaje się reakcji kwas 8-chloro-1-cyZluppopyk--7-[S,S]-2,8-diorabicyZlo-[4.3.0]noz-8-ylo)-6--fuora-1,4-dihydTO-4-oZso-3-chizolizoZopboZsylowz z estrem metylowym kwasu propiolowego w etanolu lub metanolu i otrzymuje się kwos 8-chloro-1-cykłopropzlo-6-fluoro-1,4-dihzdro-7-{2-ΐrozs-2-metokszkorbozylowizzlo)-[S,S]-2,8-diazabiczkloΓ4.3.0]non-8-ylo[-4-okso-3-chizollnokorboZszlowy o Tt = 220-222°C (z rozkładem); [a -d = +8,2° (c=0,5, CHCI3).

Przykład XXXII - związek o wzorze 60

407,5 g (1 mmol) kwasu 8-chloro-1-cyk1opropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-7-([1S, 6R]-2-okoo-5,8-diazabicyZlo[4.3.0]non-8-zlu)-4-oZso-3-chinolinokarbokszlowego w 10 ml metanolu ogrzewa się w ciągu 1 godziny do wrzenia pod chłodnicą zwrotną z 210 mg (2,5 mmola) estru metylowego kwasu propiolowego, następnie zatęża i krystalizuje wydzielony surowy produkt (450 mg) z 4 ml acetozitrylu, otrzymując kwas 8-chloro-1-czkloppopylo-6-fluopo-1,4-dihydro-7-{5-(trons-2-metokszkarbonylowizzlo)-[1S, 6R]-2-oksa-5,8-diazabicyZloI4.3.0]non-8-ylo}-4-oZsu-3-chinolizoZorboksylonz o Tt = 153-156°C (z rozkładem); [a ]% = +36°C (c = 0,5, CHCI3).

Przykład XXXIII - związek o wzorze 61

W sposób analogiczny, jok w przykładzie XXXII poddaje się reakcji kwas 1-cyklopropylo-5,6,8-trifluoro-1,4-dihydro-7-(cis-2-oksa-5,8-diiorabi<czk1o[4.3.0]non-8-ylo)-4-oZoo-3-chinolinokarboZsylowz i otrzymuje się kwos 1-czlZopropylo-5,6,8-trifluoro-1,4-dihydro-7-{5-(trozo-2-metoZozkorbuzylowizyk-)-[1S,6R]-2-okso-5,&·diazobiczZlo[4.3.0]noz-8-zlo}-4-oZso-3-chinolinoZarboksylowy o Tt = 169-170°C (z rozkładem) (po przekrystalizowaziu z eteru munometylowego glikolu etylenowego.

Przykład XXXIV - związek o wzorze 62

W sposób analogiczny, jak w przykładzie XXXII poddaje się reakcji kwas 1-czkloppopylo-6,8-difluoro-1,4-dihydro-7-{[1s, 6R]-2-oZoa-5,8-diozobicyZlo[4.3.0]zon-8-zlo}-4-oZso-3-chinolinoZarbokozlowy i otrzymuje się Zwos-1-cz1<1o propylo-6,8-difluoro-1,4-dihy dro-7-{5-(trazo-2-metoZoykorbonzlowmylo)-[1S, 6R]-2-oZsa-5.8-diazabicyk1o[4.3.('0non-8-ylo}-4-okso-3-chinolinoZarboZszlowy o Tt = 230-234°C (z rozkładem) (po przekrystolizowoniu z eteru monometylowego glikolu etylenowego); [2]²% = -27° (c = 0,5, CHCI3).

Przykład XXXV - związek o wzorze 63

W sposób jak w przykładzie XXXII poddaje się reokcji związek o wzorze i otrzymuje kwas 5-bromo-1-cyklopropzlo-6,8-difluoro-1,4-dihydro-7-{5-(trons-2-metoZszkarbozylo-winylo)-[1S, 6R]-2-oZso-5,8-diazobicyklo[4.3.0]zon-8-ylo}-4-okso-3-chmolizokarbo1«ylowz o Tt = 158-160°C (z rozkładem) (po przekrzstalizowaniu z izoproponolu); [a ]% = + 8° (c = 0,27, CHCI3).

Przykład XXXVI - związek o wzorze 65

818 g (2 mmole) kwosu 1-cyklopropzlo-5,6,8-trifluoro-1,4-dihzdro-7-([1R, 6S]-2-ukso-5,8-diozabiczklo[4.3.0]zoz-8-ylo)-4-oZso-3-chinulinokarboksylowego w 15 ml etanolu poddoje się reakcji w ciągu 1 godziny w 30°C w łoźni ultradźwiękowej z 680 mg (4 mmole) estru dietylowego kwosu acetzlezodikarbαksylowego, Uzyskaną zawiesinę sączy się, osad przemywa etanolem i suszy go w 70°C pod bardzo niskim ciśnieniem. Otrzymuje się 890 mg (77% wydajności teoretycznej) kwosu 1-cyk1opropylo-7-{5-(1,2-bis-etokszkorbonzlowinylo)-[1R, 6S]-2-oZoa-5,8tóiozobiczklo[4.3.0]zoz-8-ylo}-5,6,8-trifluoro-1,4-dihy(±Ό-4-okso-3-chinolinoZapboZozlowego o Tt = 220-222°C (z rozkładem) (po przeZpystalizowaniu z eteru monometylowego glikolu etylenowego); [a]²⁵ d = -57°C (c = 0,5, CHCI3).

175 687

Przykład XXXVII - związek o wzorze 32

W sposób analogiczny, jak w przykładzie XIX, poddaje się reakcji kwas 1-cyklopropy1o-6,8-diifuoro-1,4-dihydIΌ-7-(trans-2-oksa-5,8-diaza[4.3.0]mon-8-y1o)(4-okso-3-chino1inokarboksylowy i otrzymuje się kwas 1-cyklopropy1o-7({5-(trans-2-etoksykarbony0wvinylo)-trans-2-oksa-5,8-diaza[4.3.0]non-8-ylo}-6,8-difluoro-i,4-dihydro-4-okso-3-chmolinokarboksylowy o Tt = 266-268°C (z rozkładem) (po przekrystalizowaniu z eteru monometylowego glikolu etylenowego).

Przykład XXXVIII - związek o wzorze 33

W sposób analogiczny, jak w przykładzie XIX, poddaje się reakcji kwas 1-cyklopropy1o-6,8-diifuorO(1,4-dihydro-7-(trans-2-oksa(5,8-diaza[4.3.0]non-8-ylo)-4-okso-3-chmo1i nokarboksylowy z estrem metylowym kwasu propiolowego i otrzymuje się kwas 1-cyklopropy1o-7-{5-(trans-2-metoksykarbonyΊowinylo)-trans-2-oksa-5,8-diazabicyk1o[4.3.0]non-8-ylo}-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy oTt = 275-277°C (z rozkładem).

Claims (4)

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasów chinolono- i naftyrydono-karboksylowych o wzorze 1, w którym A oznacza ugrupowanie CH, CF. CCI, C-OH3, C-CH3 lub atom Ν, X¹ oznacza atom H, chlorowca, grupę -NH2 lub -CH3, R* oznacza grupę Ci-C3-alkilową, FCH2CH2-, cyklopropylową albo ewentualnie jedno-trzykrotnie przez chlorowiec podstawiona grupę fenylową, bądź też A i R¹ łącznie mogą oznaczać ugrupowanie mostkowe o budowie C-O-CH2-CH/CH3/-, R² oznacza atom H, ewentualnie przez grupę hydroksylową, atom chlorowca lub grupę aminową podstawioną grupę Ci-C3-alkilową lub grupę 5-metylo-2-okso-l,3-dioksolen-4-ylometylową, oraz B oznacza resztę o wzorze 5, w którym Y oznacza atom O lub ugrupowanie -CH2- oraz R³ oznacza grupę -CH2CH2-COCH3, -CH2CH2-CO2R', grupę o wzorze 10, grupę -CH=CH-CO2R lub -CH2CH2-CN, w których to grupach R' lub -CH2CH2-CN, w których to grupach R' oznacza atom wodoru albo grupę Ci-C3-alkilową jak również ich farmaceutycznie użytecznych wodzianów i soli addycyjnych z kwasami, oraz soli z metalami alkalicznymi, soli z metalami ziem alkalicznych, soli srebrowych i soli guanidynowych tych podstawowych kwasów, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym A, Y, X¹, R i R² mają znaczenie wyżej podane, poddaje się reakcji z akceptorem Michaela, takim jak ester dialkilowy kwasu acetylenodikarboksylowego, ester alkilowy kwasu propiolowego lub związek o wzorze 3, w którym R⁵ oznacza grupę -COCH3, -CO2R' lub CN.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania pochodnych o wzorze 1, w którym A oznacza ugrupowanie CH, CF, CCL, C-OCH3 lub atom Ν, X¹ oznacza atom H, F, Cl, Br, grupę -NH2 lub -CH3, R¹ oznacza grupę -C2H5, cyklopropylową lub 2,4-difluorofenylową, bądź też A i R¹ łącznie mogą oznaczać ugrupowanie mostkowe o budowie C-O-CH2-CH/CH3/-, R² oznacza atom H, grupę -CH3, C2H5 lub 5-metylo-2-oksol,3-dioksolen-4-ylometylową, B oznacza resztę o wzorze 5, w którym Y oznacza atom O lub ugrupowanie -CH2-, R³ oznacza grupę -CH2CH2-CO-CH3, -CH2CH2-CO2-R', grupę o wzorze 10, grupę -CH=CH-CO2R' lub -CH2CH2-CN, w których to grupach R' oznacza grupę Ci-C2-alidlową, jak również ich farmaceutycznie użytecznych wodzianów i soli addycyjnych z kwasami oraz soli z metalami alkalicznymi, soli z metalami ziem alkalicznych, soli srebrowych i soli guanidynowych tych podstawowych kwasów, poddaje się reakcji związek o wzorze 2, w którym symbole A, X¹, R¹ i R² mają wyżej podane znaczenie, z akceptorem Michaela, zdefiniowanym w zastrz. 1.

3. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasów chinolono- i naftyrydono-karboksylowych o wzorze 1, w którym A oznacza ugrupowanie CH, CF, CCI, C-OCH3, C-CH3 lub atom Ν, X¹ oznacza atom H, chlorowca, grupę -NH2 lub CH3, R¹ oznacza grupę Ci-C3-alkilową, FCH2CH2-, cyklopropylową albo ewentualnie jedno-trzykrotnie przez chlorowiec podstawioną grupę fenylową, bądź też A i R¹ łącznie mogą oznaczać ugrupowanie mostkowe o budowie C-O-CH2-CH/CH3-, R² oznacza atom H, ewentualnie przez grupę hydroksylową, atom chlorowca, albo grupę aminową, podstawioną grupę Ci-C3-alkilową lub grupę 5-metylo-2-okso-l,3-dioksolen-4-ylometylową oraz B oznacza resztę o wzorach 6, 7, 8 lub 9, w których Y oznacza atom O lub ugrupowanie -CH2- oraz R³ oznacza grupę -CH2-CH2-CO-CH3, -CH2CH2CO2R', grupę o wzorze 10, grupę -CH=CH-CO2R, -CH2CH2-CN, w których to grupach R' oznacza atom wodoru albo grupę Ci-C3-alkilową, jak również ich farmaceutycznie użytecznych wodzianów i soli addycyjnych z kwasami, oraz soli z metalami alkalicznymi, soli z metalami ziem alkalicznych, soli srebrowych i soli guanidyniowych tych podstawowych kwasów, znamienny tym, że związek o wzorze 4, w którym A, R¹, R·² i X¹ mają znaczenie wyżej podane i X² oznacza atom chlorowca,

175 687 zwłaszcza fluoru lub chloru, poddaje się reakcji z czystym enancjomerem związku o wzorze 11, 12, 13 lub 14, w których Y oznacza atom O lub ugrupowanie -CH₂-, ewentualnie w obecności środka wiążącego kwas i produkt reakcji poddaje się dalszej reakcji z akceptorem Michaela, takim jak ester dialkilowy kwasu acetylenodikarboksylowego, ester alkilowy kwasu propiolowego lub związek o wzorze 3, w którym R⁵ oznacza grupę -C0CH3, -CO2R' lub -CN.

4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania pochodnych o wzorze 1, w którym A oznacza ugrupowanie CH, CF, CCl, C-OCH3 lub atom N, X¹ oznacza atom H, F, Cl, Br, grupę -NH2 lub -CH3, R1 oznacza grupę -C2H 5, cyklopropylową lub 2,4-difluorofenylową, bądź też A i R1 łącznie mogą oznaczać ugrupowanie mostkowe o budowie C-O-CH2-CH/CH3/-, R2 oznacza atom H, grupę -CH3 lub C2H5, B oznacza resztę o wzorach 6,7,8 lub 9, w których Y oznacza atom O lub ugrupowanie-CH2- oraz R³ oznacza grupę -CH2CH2-CO-CH3, -CH2CH2-CO2R', grupę o wzorze 10, grupę -CH=CH-CO2R' lub -CH2CH2-CN, w których to grupach R' oznacza grupę C1-C2-alkilową, jak również ich farmaceutycznie użytecznych wodzianów i soli addycyjnych z kwasami oraz soli z metalami alkalicznymi, soli z * metalami ziem alkalicznych, soli srebrowych i soli guanidyniowych tych podstawowych kwasów, związek o wzorze 4, w którym A, R\ R2 i χ1 mają znaczenie wyżej podane i X* oznacza atom chlorowca, zwłaszcza fluoru lub chloru, poddaje się reakcji z czystym enancjomerem związku o wzorze 11, 12,13 lub 14, w których Y oznacza atom O lub ugrupowanie -CH2-, ewentualnie w obecności środka wiążącego kwas, i produkt reakcji poddaje się reakcji z akceptorem Michaela, zdefiniowanym w zastrz. 3.

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych pochodnych kwasów chinolono- i naftyrydono-karboksylowych stosowanych do wytwarzania środków farmaceutycznych oraz dezynfekcyjnych środków przeciwbakteiyjnych.