ES2254982T3 - Proceso de preparacion de rizatriptan. - Google Patents
Proceso de preparacion de rizatriptan.Info
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Abstract
Procedimiento para la obtención de un compuesto farmacéuticamente activo, rizatriptán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado por el hecho de que comprende las siguientes etapas: a) Preparación de la sal de diazonio del clorhidrato de anilina de fórmula (II)
Description
Procedimiento para la obtención de
rizatriptán.
La presente invención se refiere a un nuevo
procedimiento para la obtención de un compuesto farmacéuticamente
activo. En particular, se refiere a un procedimiento para la
obtención de rizatriptán.
En la patente EP 497512 se describen derivados de
imidazol, triazol y tetrazol que actúan sobre el receptor
5-HT. De entre ellos destaca el compuesto
3-[2-(dimetilamino)etil]-5-(1,2,4-triazol-1-ilmetil)-indol,
de fórmula (I):
Este compuesto se conoce por la DCI de
rizatriptán y se comercializa como antimigrañoso.
En la citada patente europea se describe la
obtención de rizatriptán por indolización de Fischer, a partir de
la correspondiente fenilhidrazina y un aldehído. Sin embargo, el
método descrito en dicha patente presenta los siguientes
inconvenientes: requiere varias etapas de purificación por columna y
presenta un rendimiento global de sólo un 11%.
Posteriormente se han descrito otros
procedimientos de obtención de rizatriptán.
Por un lado, en la solicitud internacional WO
94/02476, se optimiza la obtención del intermedio
(4-[1,2,4]triazol-1-ilmetil-fenil)-hidrazina.
La conversión de este intermedio en rizatriptán se lleva a cabo por
indolización de Fisher, del mismo modo que en la patente anterior.
Con este proceso se logra mejorar el rendimiento de obtención del
intermedio. Sin embargo, el producto final continúa presentando el
inconveniente de que requiere una etapa de purificación por
columna, con lo cual no es rentable realizar el proceso a escala
industrial.
Por otro lado, en la solicitud internacional WO
95/32197, se describe un procedimiento de obtención del producto de
interés, por condensación/ciclación catalizada por paladio de
3-yodo-4-aminobenzil-triazol
con un derivado de butinol convenientemente protegido al
correspondiente triptofol seguida de conversión de la mitad
hidroxietil a dimetilaminometil. Este procedimiento aunque no
requiere una purificación por columna tiene el inconveniente de que
utiliza un catalizador de paladio que encarece el proceso, además de
utilizar reactivos altamente tóxicos como el cloruro de yodo y
altamente inflamables como el n-butillitio.
Finalmente, la solicitud WO 98/06725 describe la
preparación de indoles 2-silil protegidos, por
reacción de haloanilinas con acilsilanos catalizada por paladio, y
la obtención del producto de interés por desprotección de estos
intermedios así obtenidos. Este procedimiento también tiene el
inconveniente de que utiliza un catalizador de paladio que encarece
el proceso, además de utilizar reactivos altamente inflamables como
el n-butillitio.
Un primer aspecto de la presente invención es
proporcionar un nuevo procedimiento para la obtención de
rizatriptán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que
comprende las siguientes etapas:
a) Preparación de la sal de diazonio del
clorhidrato de anilina de fórmula (II)
seguida de reducción y
acidificación para dar la hidrazina de fórmula
(III):
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b) Reacción in situ del
clorhidrato de hidrazina de fórmula (III) con
\alpha-ceto-\delta-valerolactona,
para obtener la hidrazona de fórmula
(IV):
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c) Indolización de Fischer de la
hidrazona de fórmula (IV), para obtener la piranoindolona de fórmula
(V):
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opcionalmente, seguida de una
reacción de hidrólisis para obtener el producto de fórmula
(VI):
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\newpage
d) Transesterificación del
compuesto de fórmula (V) o esterificación de su producto de
hidrólisis de fórmula (VI), para obtener un compuesto de fórmula
(VII):
donde R significa alquilo
C1-C4 lineal o
ramificado;
e) Conversión del grupo hidroxilo del compuesto
de fórmula (VII) en dimetilamino, para obtener el indolcarboxilato
de fórmula (VIII):
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donde R tiene el mismo significado
definido
anteriormente;
f) Saponificación del grupo
2-carboalcoxi del compuesto de fórmula (VIII), para
obtener el ácido indolcarboxílico de fórmula (IX):
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g) Descarboxilación del ácido
indolcarboxílico de fórmula (IX), para obtener el rizatriptán
y,
eventualmente, obtener una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
El procedimiento para la obtención de rizatriptán
objeto de la presente invención presenta como ventajas, respecto al
estado de la técnica anterior, que no requiere ni catalizadores
caros ni reactivos altamente tóxicos o inflamables, además de no
llevar a cabo etapas de purificación por columna, con lo cual se
trata de un procedimiento adecuado para realizar a escala
industrial.
A continuación, se describirá con más detalle
cada una de las etapas del procedimiento general para la obtención
del rizatriptán.
Por un lado, la preparación de la sal de diazonio
del clorhidrato de anilina de fórmula (II) se lleva a cabo por
tratamiento de dicho compuesto con nitrito sódico y ácido
clorhídrico a baja temperatura. Su posterior reducción se realiza
con un sulfito de un metal alcalino seguida de acidificación para
obtener la hidrazina de fórmula
(III).
(III).
Por otro lado, la reacción del clorhidrato de
hidrazina de fórmula (III) con
\alpha-cetovalerolactona, se lleva a cabo en
medio acuoso a una temperatura comprendida entre 10ºC y 100ºC, a un
pH comprendido entre 0,1 y 4, preferentemente a pH 1.
Las etapas a), b) y c) se llevan a cabo
preferentemente como una reacción "one pot", es decir, sin
aislamiento de los intermedios. En este caso, la reacción de
indolización de la hidrazona de fórmula (IV) se lleva a cabo en la
solución resultante de la etapa b), es decir, en medio acuoso, a un
pH comprendido entre 0,1 y 4, y a una temperatura comprendida entre
40ºC y 100ºC, preferentemente entre 70ºC-80ºC y, a
continuación, se lleva a cabo la reacción de hidrólisis in
situ por adición de hidróxido alcalino, preferentemente
hidróxido sódico acuoso, para obtener el compuesto de fórmula (VI),
que se aísla por métodos convencionales.
Alternativamente, tras las etapas a) y b) puede
aislarse el compuesto de fórmula (IV) por métodos convencionales.
En este caso la indolización de Fischer de la hidrazona de fórmula
(IV) se lleva a cabo en condiciones similares a las descritas en la
patente GB 1189064 para la obtención de
carboalcoxi-indoles. Así, preferentemente se lleva
a cabo en el seno de una disolución de cloruro de hidrógeno seco en
ácido acético o en un alcohol C1-C4 (tal como
metanol, etanol, etc.). La reacción puede efectuarse a una
temperatura comprendida entre 0ºC y 80ºC, preferentemente a
temperatura ambiente. Tras la reacción de indolización puede
aislarse la piranoindolona de fórmula (V) por métodos
convencionales.
A continuación, la reacción de
transesterificación o esterificación de la etapa d) puede llevarse a
cabo en una solución alcohólica, preferentemente metanol, y en
presencia de un ácido, preferentemente ácido metanosulfónico. El
producto se aísla por métodos convencionales.
La conversión del grupo hidroxilo del compuesto
de fórmula (VII) en un grupo dimetilamino, se lleva a cabo
preferentemente mediante sustitución del grupo hidroxilo por un
grupo saliente X y subsiguiente reacción de sustitución del grupo
saliente X con dimetilamina. Preferentemente, X es un átomo de
halógeno, un grupo mesilato (OMs) o un grupo tosilato (OTs).
La sustitución del grupo hidroxilo del compuesto
de fórmula (VII) por un grupo saliente X puede llevarse a cabo por
reacción del mismo con cloruro de mesilo o cloruro de tosilo o bien
por sustitución de dicho hidroxilo por un halógeno, mediante
reactivos convencionales de halogenación. Cuando X = OTs, la
reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado, tal como
tolueno, en presencia de piridina y de
4-dimetilaminopiridina como catalizador. Cuando X =
OMs, la reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado, tal como
tetrahidrofurano, en presencia de trietilamina como catalizador. La
reacción puede efectuarse a una temperatura comprendida entre 0ºC y
50ºC, preferentemente a temperatura ambiente. El producto se aísla
por métodos convencionales.
La reacción de sustitución del grupo saliente X
con dimetilamina transcurre, en el caso de los tosilatos, en
condiciones especialmente suaves. Dicha reacción se lleva a cabo en
una solución alcohólica o en una solución acuosa, a una temperatura
comprendida entre 0ºC y 100ºC, preferentemente entre 40ºC y 80ºC. El
producto se aísla por métodos convencionales.
La saponificación del grupo
2-carboalcoxi del compuesto de fórmula (VIII) se
lleva a cabo en medio alcalino, preferentemente en una solución
alcohólica de hidróxido potásico, y a una temperatura comprendida
entre 20ºC y 100ºC, preferentemente a la temperatura de reflujo. El
producto se aísla por métodos convencionales.
La descarboxilación del ácido indolcarboxílico de
fórmula (IX) se lleva a cabo en presencia de un disolvente inerte
de elevado punto de ebullición y un catalizador adecuado, en
atmósfera inerte y a una temperatura comprendida entre 180ºC y
250ºC. Preferentemente, el disolvente es quinoleina o una mezcla de
quinoleina y un disolvente orgánico como trietilenglicol
dimetiléter, difeniléter, etc. Como catalizador puede utilizarse
cobre en polvo, óxido cuproso, cloruro cuproso, cromito cúprico,
pentafluorofenil cobre o la sal cúprica del compuesto de fórmula
(IX) utilizado en una proporción entre 5% y 10% molar respecto al
compuesto de fórmula (IX). La atmósfera inerte puede crearse por
corriente de nitrógeno seco. Preferentemente, la reacción se lleva a
cabo a 200ºC. El producto se aísla por métodos convencionales.
Los productos de partida pueden obtenerse según
se indica a continuación.
El clorhidrato de anilina de fórmula (II) puede
obtenerse por reducción del correspondiente derivado nitro, según
se describe en la patente europea EP 497512. La
\alpha-ceto-\delta-valerolactona
puede obtenerse por descarboxilación de
\alpha-etoxalil-\gamma-butirolactona
en H_{2}SO_{4} 2N a reflujo.
\newpage
Un segundo aspecto de la presente invención es el
intermedio de síntesis de fórmula (IV):
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Un tercer aspecto de la presente invención es el
intermedio de síntesis de fórmula (V):
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Un cuarto aspecto de la presente invención es el
intermedio de síntesis de fórmula (VI):
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Un quinto aspecto de la presente invención es un
intermedio de síntesis de fórmula (VII):
\vskip1.000000\baselineskip
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donde R significa alquilo
C1-C4 lineal o
ramificado.
\newpage
Un sexto aspecto de la presente invención es un
intermedio de síntesis de fórmula (VIII):
donde R significa alquilo
C1-C4 lineal o
ramificado.
Un séptimo aspecto de la presente invención es el
intermedio de síntesis de fórmula (IX):
Los intermedios de síntesis de fórmulas (IV),
(V), (VI), (VII), (VIII) y (IX) descritos anteriormente son útiles
para la síntesis del rizatriptán, aunque forma igualmente parte del
alcance de protección de la presente invención su utilización en la
síntesis de otros productos.
Por lo tanto, las etapas descritas anteriormente
en el procedimiento general para la obtención del rizatriptán
pueden considerarse procedimientos independientes para la obtención
de los productos intermedios de síntesis llevándose a cabo el
aislamiento del producto intermedio en caso necesario.
A continuación, se describen las etapas del
procedimiento general como procedimientos independientes para la
obtención de los intermedios de síntesis.
- Un primer procedimiento se refiere a la
obtención del intermedio de fórmula (IV) mediante reacción del
clorhidrato de hidrazina de fórmula (III) con
\alpha-ceto-\delta-valerolactona,
de acuerdo con la etapa b) del primer aspecto de la invención.
- Un segundo procedimiento se refiere a la
obtención del intermedio de fórmula (V) mediante indolización de
Fischer de la hidrazona de fórmula (IV), de acuerdo con la etapa c)
del primer aspecto de la invención.
- Un tercer procedimiento se refiere a la
obtención del intermedio de fórmula (VI) mediante indolización de
Fischer de la hidrazona de fórmula (IV) seguida de la etapa de
hidrólisis, de acuerdo con la etapa c) del primer aspecto de la
invención.
- Un cuarto procedimiento se refiere a la
obtención del intermedio de fórmula (VII) mediante
transesterificación del compuesto de fórmula (V) o esterificación
de su producto de hidrólisis de fórmula (VI), de acuerdo con la
etapa d) del primer aspecto de la invención.
- Un quinto procedimiento se refiere a la
obtención del intermedio de fórmula (VIII) mediante conversión del
grupo hidroxilo del intermedio de fórmula (VII) en dimetilamino, de
acuerdo con la etapa e) del primer aspecto de la invención.
- Un sexto procedimiento se refiere a la
obtención del intermedio de fórmula (IX) mediante saponificación
del grupo 2-carboalcoxi del intermedio de fórmula
(VIII), de acuerdo con la etapa f) del primer aspecto de la
invención.
A continuación, y a título explicativo, se
exponen los siguientes ejemplos no limitativos de la invención.
Sobre una solución de 3 g (14,28 mmoles) de
4-(1,2,4-triazol-1-ilmetil)fenilamina
clorhidrato en 6 ml de agua y 11,5 ml de HCl concentrado, enfriada
a 0ºC, se adiciona lentamente una solución de 1 g (14,5 mmoles) de
nitrito sódico en 2 ml de agua, manteniendo la temperatura por
debajo de 0ºC. La mezcla se agita a esta temperatura durante 15
minutos. Pasado este tiempo la solución de la sal de diazonio se
adiciona rápidamente sobre una solución de 10,8 g (85,7 mmoles) de
sulfito sódico en 21,5 ml de agua preenfriada a 0ºC bajo atmósfera
de nitrógeno. La solución roja se agita a 0ºC durante 10 minutos y
seguidamente se deja llegar a 65ºC en 1 hora. Se agita a 65ºC
durante 30 minutos, y seguidamente se adicionan 6 ml de HCl
concentrado. La mezcla se agita a la misma temperatura bajo
atmósfera de nitrógeno durante 1 hora y después se deja enfriar a
temperatura ambiente. A esta solución se añade una solución de 22,8
mmoles de
\alpha-ceto-\delta-valerolactona
(obtenida por descarboxilación de 2,1 g (11,4 mmoles) de
\alpha-etoxalil-\gamma-butirolactona
en 6,6 ml de H_{2}SO_{4}-2N a reflujo) y se deja
en agitación a 70ºC durante 7 horas. Pasado este tiempo se enfría
la mezcla a 40ºC y se adiciona sobre 17 ml de una solución acuosa
de NaOH al 20% y 6 ml de etanol. La mezcla se lava con (15x2 ml) de
AcOEt. La fase acuosa se filtra por decalite y se lleva a pH 4 con
2,5 ml de HCl concentrado. El sólido amarillo precipitado se
filtra, se lava con agua fría y se seca en estufa de aire a 40ºC
hasta peso constante, obteniéndose 3,5 g (85%) del hidroxi-ácido
del título como un sólido amarillo.
IR (KBr): 1133, 1238, 1511, 1555, 1672, 3278,
3535 cm^{-1}.
^{1}H-RMN(200 MHz,
DMSO-d_{6}): 3,21 (t, J=7,2 Hz, 2H,
CH_{2}CH_{2}OH); 23,60 (t, J=7,2 Hz, 2H,
CH_{2}CH_{2}OH); 5,45 (s, 2H, CH_{2-}benc,); 7,20 (dd,
J=1,6 y 8,4 Hz, 1H, ar); 7,37 (d, J=8,4 Hz, 1H, ar);
7,68 (d, s, 1H, ar); 7,97 (s, 1H, tz); 8,65 (s, 1H, tz); 11,52 (s,
1H, NH-indol).
^{13}C-RMN(200 MHz,
DMSO-d_{6}): 28,5; 53,1; 61,9; 112,8; 119,7;
120,5; 125,1; 125,3; 127,2; 127,8; 135,8; 144,0; 151,7; 163,5.
A una suspensión de 6 g (21 mmoles) del ácido
3-(2-hidroxietil)-5-[1,2,4]triazol-1-ilmetil-1H-indol-2-carboxílico
en 120 ml de metanol se adicionan 2,7 ml (42 mmoles) de ácido
metanosulfónico. La mezcla se deja en agitación a la temperatura de
reflujo durante 3 horas. Se evapora el disolvente a sequedad bajo
presión reducida, el residuo se disuelve con 20 ml de una solución
saturada de bicarbonato y se extrae 3 veces con acetato de etilo.
Las fases orgánicas reunidas se secan y se evaporan a sequedad, el
sólido evaporado se recristaliza de alcohol isopropílico/heptano
obteniéndose 5,9 g (93%) del éster del título como un sólido
amarillo cristalino.
P.f. 177,8-179,5ºC.
IR (KBr): 1704, 3230 cm^{-1}.
^{1}H-RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): 3,19 (m, 2H,
CH_{2}CH_{2}OH); 3,58 (m, 2H, CH_{2}CH_{2}OH);
3,86 (s, 3H, CH_{3}); 4,71 (t, J=5,2 Hz, 1H, OH); 5,45 (s,
2H, CH_{2}-benc,); 7,22 (d, J=8,4 Hz, 1H,
ar); 7,37 (d, J=8,4 Hz, 1H, ar); 7,68 (s, 1H, ar); 7,95 (s,
1H, tz); 8,64 (s, 1H, tz); 11,62 (s, 1H,
NH-indol).
^{13}C-RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): 29,1; 52,3; 53,4; 62,3; 113,4; 121,1;
124,5; 126,0; 128,0; 128,2; 136,6; 144,6; 152,3; 162,7.
Sobre una solución de 1,5 g (7,1 mmoles) de
clorhidrato de
4-(1,2,4-triazol-1-ilmetil)fenilamina
en 3,75 ml de agua y 6,3 ml de HCl concentrado, enfriada a 0ºC, se
adiciona lentamente una solución de 0,5 g (7,2 mmoles) de nitrito
sódico en 2,6 ml de agua, manteniendo la temperatura por debajo de
0ºC. La mezcla se agita a esta temperatura durante 15 minutos.
Pasado este tiempo la solución de la sal de diazonio se adiciona
rápidamente sobre una solución de 5,37 g (42,6 mmoles) de sulfito
sódico en 19 ml de agua preenfriada a 0ºC bajo atmósfera de
nitrógeno. La solución roja se agita a 0ºC durante 10 minutos y
seguidamente se deja llegar a 65ºC en 1 hora. Se agita a 65ºC
durante 30 minutos, y seguidamente se adicionan 5 ml de HCl
concentrado. La mezcla se agita a la misma temperatura bajo
atmósfera de nitrógeno durante 3 horas y después se deja enfriar a
temperatura ambiente.
A la solución obtenida en el apartado anterior se
añade una solución de 11,4 mmoles de
\alpha-ceto-\delta-valerolactona
(obtenida por descarboxilación de 2,1 g (11,4 mmoles) de
\alpha-etoxalil-\gamma-butirolactona
en 3,15 ml de H_{2}SO_{4}-2N a reflujo) y se
deja en agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. Pasado
este tiempo se enfría la mezcla a 0ºC y se ajusta a pH 6 con una
solución de NaOH al 20%, precipitando un sólido amarillo que se
filtra, se lava con agua fría y se seca en estufa de aire a 40ºC,
obteniéndose un sólido amarillo que se cristaliza de etanol/agua
para dar 1,72 g (85%) de la hidrazona del título como un sólido
amarillo.
P.f. 213,6-215,0ºC.
IR (KBr): 1122 cm^{-1}, 1244 cm^{-1}, 1505
cm^{-1}, 1550 cm^{-1}, 1705 cm^{-1}.
^{1}H-RMN(200 MHz,
DMSO-d_{6}): 1,98 (m, 2H,
\gamma-lactona); 2,59 (m, 2H,
\beta-lactona); 4,27 (m, 2H,
\delta-lactona); 5,31 (s, 2H, CH_{2-}benc.);
7,25 (s, 4H, ar); 7,96 (s, 1H, tz); 8,61 (s, 1H, tz); 10,08 (s, 1H,
NH-hidrazona).
^{13}C-RMN(200 MHz,
DMSO-d_{6}): 21,3; 24,5; 52,0; 67,5; 114,2; 129,0;
129,2; 131,2; 144,1; 151,8; 162,2.
Se añaden 1,7 g (5,9 mmoles) de
3-[4-(1,2,4-Triazol-1-ilmetil)fenilhidrazono]tetrahidropiran-2-ona
sobre una solución agitada de 15 ml etanol absoluto saturado de
cloruro de hidrógeno seco. Se mantiene la agitación a temperatura
ambiente durante 16 horas. A la mezcla de reacción se adicionan 5 ml
de agua/hielo, y la mezcla se agita a 0ºC durante 20 min. Se filtra
el precipitado, se lava con etanol/agua y se seca en estufa de aire
a 40ºC, obteniéndose 1,65 g (92%) de compuesto del título como un
sólido blanco.
P.f. 231,1-233,8ºC.
IR (KBr): 1705 cm^{-1}.
^{1}H-RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): 3,09 (t, J=6,0 Hz, 2H,
\gamma-lactona); 4,61 (t, J=6,0 Hz, 2H,
\delta-lactona); 5,51 (S, 2H,
CH_{2}-benc,), 7,32 (d, J=8,6 Hz, 1H, ar);
7,43 (d, J=8,6 Hz, 1H, ar); 7,70 (s, 1H, ar); 8,21 (s, 1H,
tz); 9,00 (s, 1H, tz); 12,04 (s, 1H, NH-indol).
^{13}C-RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): 21,5; 53,8; 69,9; 113,9; 121,8;
123,1; 123,7; 124,7; 127,1; 128,1; 138,5; 144,1; 151,0; 161,0.
A una suspensión de 2,5 g (8,2 mmoles) del
clorhidrato de
6-(1,2,4-triazol-1-ilmetil)-4,9-dihidro-3H-pirano[3,4-b]indol-1-ona
en 50 ml de metanol se adicionan 0,66 ml (10,2 mmoles) de ácido
metanosulfónico. La mezcla se deja en agitación a la temperatura de
reflujo durante 4 horas. Se evapora el disolvente a sequedad bajo
presión reducida, el residuo se disuelve con 10 ml de una solución
saturada de bicarbonato y se extrae 3 veces con acetato de etilo.
Las fases orgánicas reunidas se secan y se evaporan a sequedad, el
sólido evaporado se recristaliza de alcohol isopropílico/heptano
obteniéndose 2,3 g (94%) del éster del título como un sólido
amarillo cristalino.
P.f. 177,8-179,5ºC.
IR (KBr): 1704 cm^{-1}, 3230 cm^{-1}.
^{1}H-RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): 3,19 (m, 2H,
CH_{2}CH_{2}OH); 3,58 (m, 2H, CH_{2}CH_{2}OH);
3,86 (s, 3H, CH_{3}); 4,71 (t, J=5,2 Hz, 1H, OH); 5,45 (s,
2H, CH_{2}-benc,); 7,22 (d, J=8,4 Hz, 1H,
ar); 7,37 (d, J=8,4 Hz, 1H, ar); 7,68 (s, 1H, ar); 7,95 (s,
1H, tz); 8,64 (s, 1H, tz); 11,62 (s, 1H,
NH-indol).
^{13}C-RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): 29,1; 52,3; 53,4; 62,3; 113,4; 121,1;
124,5; 126,0; 128,0; 128,2; 136,6; 144,6; 152,3; 162,7.
A una suspensión en agitación de 1,3 g (4,3
mmoles) de
3-(2-hidroxietil)-5-(1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1H-indol-2-carboxilato
de metilo en 7,1 ml de diclorometano se añaden 0,71 ml de piridina,
1,3 g (6,9 mmoles) de cloruro de tosilo, y 53 mg (0,43 mmoles) de
dimetilaminopiridina y se continua la agitación a temperatura
ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se vierte sobre 5
ml de HCl-3N preenfriado a 0ºC y se extrae tres
veces con 20 ml de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se
lavan con una solución saturada de cloruro sódico, se secan sobre
sulfato sódico anhidro y se evapora el disolvente a sequedad. El
sólido evaporado se cristaliza de alcohol isopropílico obteniéndose
1,9 g (97%) del tosilato del título como un sólido blanco.
IR (KBr): 1255 cm^{-1}, 1438 cm^{-1}, 1511
cm^{-1}, 1550 cm^{-1}, 1700 cm^{-1}.
^{1}H-RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): 2,34 (s, 3H, CH_{3}); 3,30 (t,
J=6,4 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}Ots); 3,81 (s, 3H,
OCH_{3}); 4,23 (t, J=6,4 Hz, 2H,
CH_{2}CH_{2}Ots); 5,43 (s, 2H,
CH_{2}-benc,); 7,23 (m, 3H, ar); 7,36 (d,
J=8,4 Hz, 1H, ar); 7,45 (d, J=8,6 Hz, 2H, ar); 7,58
(s, 1H, ar); 8,00 (S, 1H, tz); 8,68 (s, 1H, tz); 11,74 (s, 1H,
NH-indol).
^{13}C-RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): 14,3; 25,6; 44,7; 52,9; 60,6; 113,0;
118,9; 119,2; 120,4; 125,5; 125,6; 127,1; 127,2; 127,3; 127,8;
129,8; 135,9; 144,7; 161,5.
1,2 g (2,6 mmoles) de
3-[2-Toluen-4-sulfoniloxi)etil]-5-(1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1H-indol-2-carboxilato
de metilo se disuelven con 14 ml de una solución 2N de dimetilamina
en metanol. La solución se agita a 50ºC durante 20 horas en un
reactor cerrado. Se evapora el disolvente a sequedad, el residuo se
disuelve en 20 ml de HCl-3N y se lava tres veces
con 10 ml de diclorometano. La fase acuosa lavada se enfría y se
ajusta a pH 12 con una solución de hidróxido sódico al 40% y se
extrae tres veces con 20 ml de diclorometano. Las fases orgánicas
reunidas se lavan con 20 ml de una solución saturada de cloruro
sódico y se secan sobre sulfato sódico anhidro. Se evapora del
disolvente a sequedad proporcionando 800 mg (94%) del compuesto del
título. El producto se recristaliza de etanol para dar un sólido
blanco.
P.f. 151.7-153.0ºC.
IR (KBr): 1694 cm^{-1}.
^{1}H-RMN(200 MHz,
DMSO-d_{6}): 2,12 (S, 6H,
N(CH_{3})_{2}); 2,47 (m, 2H,
CH_{2}CH_{2}N); 3,15 (t, J=7,6 Hz, 2H,
CH_{2}CH_{2}
N); 3,86 (s, 3H, OCH_{3}); 5,46 (s, 2H, CH_{2}-benc,); 7,20 (d, J=8,6 Hz, 2H, ar); 7,37 (d, J=8,6 Hz, 2H, ar); 7,64 (s, 1H, ar); 7,96 (s, 1H, tz); 8,65 (s, 1H, tz); 11,65 (s, 1H, NH-indol).
N); 3,86 (s, 3H, OCH_{3}); 5,46 (s, 2H, CH_{2}-benc,); 7,20 (d, J=8,6 Hz, 2H, ar); 7,37 (d, J=8,6 Hz, 2H, ar); 7,64 (s, 1H, ar); 7,96 (s, 1H, tz); 8,65 (s, 1H, tz); 11,65 (s, 1H, NH-indol).
^{13}C-RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): 22,2; 44,9; 51,7; 52,8; 59,9; 112,9;
120,2; 121,4; 123,7; 125,4; 127,1; 127,5; 136,0; 144,0; 151,7;
162,0.
A una solución de 705 mg (12,6 mmoles) de KOH en
15 ml de etanol se adicionan 1,4 g (4,2 mmoles) del
3-(2-dimetilaminoetil)-5-[1,2,4-triazol-1-ilmetil]-1H-indol-2-carboxilato
de metilo, la solución resultante se agita a temperatura de reflujo
durante 1 hora. Se enfría y se evapora el disolvente a sequedad. El
residuo se redisuelve en 6 ml de agua y se lava tres veces con 10
ml de diclorometano. La solución acuosa se enfría a 5ºC y se ajusta
a pH 6 con ácido acético glacial y se agita a esta temperatura 30
minutos. Se concentra el disolvente a la mitad y se adicionan 15 ml
de alcohol isopropílico, se agita la mezcla 1 hora a 0ºC y se
filtra el sólido precipitado, que se seca en estufa de aire a 40ºC.
Se obtienen 1,25 g (94%) del ácido del título como un sólido blanco
cristalino.
P.f. 231,4ºC (des.).
IR (KBr): 1594 cm^{-1}, 1361, 1333
cm^{-1}.
^{1}H-RMN(200 MHz,
D_{2}O): 2,85 (s, 6H, N(CH_{3})_{2}), 3,29 (s,
4H, CH_{2}CH_{2}N), 5,31 (s, 2H, CH_{2}), 7,23
(d, J=8,6 Hz, 1H, ar), 7,37 (d, J=8,6 Hz, 1H, ar),
7,46 (s, 1H, ar), 8,00 (s, 1H, tz), 8,42 (s, 1H, tz).
^{13}C-RMN (200 MHz, D_{2}O):
22,6; 46,0; 56,3; 61,5; 115,6; 115,7; 122,1; 127,2; 129,1; 129,9;
134,0; 137,5; 146,9; 154,1; 172,0.
Se suspenden 700 mg (2,2 mmoles) de ácido
3-(2-hidroxietil)-5-[1,2,4-triazol-1-ilmetil]-1H-indol-2-carboxílico
en 7 ml de quinoleina seca. Se añaden 14 mg de óxido cuproso y se
calienta la suspensión agitada, bajo corriente de nitrógeno seco,
hasta 200ºC. Se mantiene la mezcla de reacción a esta temperatura
hasta que cesa el desprendimiento de CO_{2}
(15-20 min.). Se deja enfriar hasta temperatura
ambiente y la mezcla de reacción se filtra a través de decalite. El
filtrado se concentra por destilación a vacío del disolvente,
proporcionando un residuo que se disuelve con una solución de ácido
succínico y se lava tres veces con 10 ml de diclorometano. La fase
acuosa lavada se enfría y se ajusta a pH 12 con una solución de
hidróxido sódico al 40% y se extrae tres veces con 20 ml de
diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato
sódico anhidro y se evapora a sequedad. El residuo se recristaliza
de heptano/acetato de isopropilo obteniéndose 510 mg (86%) del
rizatriptán como un sólido blanco.
P.f. 120-122ºC.
^{1}H-RMN(200 MHz,
CDCl_{3}): 2,33 (s, 6H, N(CH_{3})_{2}); 2,62 (t,
J=8,2 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}N); 2,88 (t,
J=8,2 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}N); 5,41 (s, 2H,
CH_{2}-benc,); 7,06 (m, 2H, ar); 7,31 (d,
J=8,4 Hz, 1H, ar); 7,55 (s, 1H, ar); 7,96 (s, 1H, tz); 7,99
(s, 1H, tz); 8,59 (ba, 1H, NH-indol).
^{13}C-RMN (200 MHz,
CDCl_{3}): 23,5; 45,4; 54,5; 60,1; 111,8; 114,4; 119,2; 122,2;
122,6; 124,8; 127,7; 136,1; 142,7; 151,8.
A una solución de 300 mg (1,1 mmoles) de la base
del rizatriptán en 2,6 ml de alcohol isopropílico se le añaden
lentamente una solución de 147 mg (1,2 mmoles) de ácido benzoico en
1 ml de acetato de isopropilo. La mezcla se agita a temperatura
ambiente durante media hora, y se evapora a sequedad, el residuo se
recristaliza de etanol para obtener 345 mg (80%) del benzoato del
rizatriptán como un sólido blanco cristalino.
P.f. 180-182ºC.
IR (KBr): 1605 cm^{-1}, 1566 cm^{-1}.
^{1}H-RMN(200 MHz,
D_{2}O): 2,89 (s, 3H, N(CH_{3})_{2}), 3,13 (t,
J=7,6 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}N), 3,37 (t,
J=7,6 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}N), 5,42 (s, 2H,
CH_{2}-benc,), 7,15 (dd, J=1,6 y 8,4 Hz,
1H, ar-indol), 7,31 (s, 1H,
ar-indol), 7,48 (m, 4H, ar), 7,59 (s, 1H,
ar-indol), 7,90(d, J=8,2 Hz, 1H,
ar-benc,), 8,03 (s, 1H, tz), 8,48 (s, 1H, tz).
^{13}C-RMN (200 MHz, D_{2}O):
22,9; 45,4; 56,4; 60,3; 111,3; 115,3; 121,0; 125,1; 127,8; 128,6;
129,2; 131,0; 131,6; 134,0; 138,9; 139,0; 146,7; 154,1; 178,4.
Claims (13)
1. Procedimiento para la obtención de un
compuesto farmacéuticamente activo, rizatriptán, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado por el
hecho de que comprende las siguientes etapas:
a) Preparación de la sal de diazonio del
clorhidrato de anilina de fórmula (II)
seguida de reducción y
acidificación para dar la hidrazina de fórmula
(III):
b) Reacción in situ del
clorhidrato de hidrazina de fórmula (III) con
\alpha-ceto-\delta-valerolactona,
para obtener la hidrazona de fórmula
(IV):
c) Indolización de Fischer de la
hidrazona de fórmula (IV), para obtener la piranoindolona de fórmula
(V):
opcionalmente, seguida de una
reacción de hidrólisis para obtener el producto de fórmula
(VI):
d) Transesterificación del
compuesto de fórmula (V) o esterificación de su producto de
hidrólisis de fórmula (VI), para obtener un compuesto de fórmula
(VII):
donde R significa alquilo
C1-C4 lineal o
ramificado;
e) conversión del grupo hidroxilo del compuesto
de fórmula (VII) en dimetilamino, para obtener el indolcarboxilato
de fórmula (VIII):
\vskip1.000000\baselineskip
donde R tiene el mismo significado
definido
anteriormente;
f) Saponificación del grupo
2-carboalcoxi del compuesto de fórmula (VIII), para
obtener el ácido indolcarboxílico de fórmula (IX):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
g) Descarboxilación del ácido
indolcarboxílico de fórmula (IX), para obtener el rizatriptán,
y
eventualmente obtener una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado por el hecho de que en dicha etapa c) dicha
indolización se lleva a cabo en el seno de una disolución de
cloruro de hidrógeno seco en un alcohol C1-C4 lineal
o ramificado.
3. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado por el hecho de que las etapas a), b) y c) se
llevan a cabo como una reacción "one pot".
4. Procedimiento según la reivindicación 1 y 3,
caracterizado por el hecho de que dicha etapa c) se lleva a
cabo en medio ácido acuoso y va seguida de reacción de hidrólisis
para obtener el producto de fórmula (VI).
5. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado por el hecho de que dicha etapa e) se lleva a
cabo en dos pasos:
e-i) sustitución del grupo
hidroxilo del compuesto de fórmula (VII) por un grupo saliente X;
y
e-ii) subsiguiente, reacción de
sustitución del grupo saliente X con dimetilamina para obtener el
compuesto de fórmula (VIII).
6. Procedimiento según la reivindicación 5,
caracterizado por el hecho de que dicho grupo saliente X se
selecciona entre un átomo de halógeno, un grupo mesilato o un grupo
tosilato.
7. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado por el hecho de que dicha etapa d) se lleva a
cabo en una solución alcohólica y en presencia de un ácido.
8. Intermedio de síntesis de fórmula (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
9. Intermedio de síntesis de fórmula (V):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
10. Intermedio de síntesis de fórmula (VI):
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
11. Intermedio de síntesis de fórmula (VII):
donde R significa alquilo
C1-C4 lineal o
ramificado.
12. Intermedio de síntesis de fórmula (VIII):
donde R significa alquilo
C1-C4 lineal o
ramificado.
13. Intermedio de síntesis de fórmula (IX):
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