TW200404798A - Process for preparing a pharmaceutically active compound - Google Patents

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Barjoan Pere Dalmases
Asparo Montserrat Armengol
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Vita Lab
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Description

200404798 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於製備醫藥活性化合物之新方法。特別 地’本發明係關於製備瑞納催波桐之方法。 【先前技術】 專利EP 4975 1 2係描述作用於5-HT受體之咪唑、三 唑及四唑的衍生物。其中値得注意的係爲式⑴化合物％ [2-(二甲基胺）乙基]-5-(1，2,4-三唑-1-基甲基卜吲哚：
該化合物係爲已知的INN瑞納催波桐（rizatriptan)a 作爲抗偏頭痛產品銷售。 上述的歐洲專利係描述以對應的苯肼及醛經由費雪 春 D弓丨噪呈色合成反應而製備瑞納催波桐。在該專利所描述之 方法中依然具有下列缺點：其需要數個步驟之管柱純化且 總產率僅爲1 1 %。下面係描述其他製備瑞納催波桐之方 法。 一方面’在國際專利申請案w〇 94/02476中係充分 利用中間體（4-[1，2,4]三哩-丨_基甲基-苯基_)肼之製備。用 前述專利的同樣方式，經由費雪吲哚呈色合成反應將中間 體轉換成瑞納催波桐。該方法係改善獲得中間體的產率。 200404798 然而終產物依然持續具有需要管柱純化步驟之缺點，因此 在產業規模進行上沒有成本效益。 國際專利申請案WO 9 5/3 2 1 97係同樣地描述經由經 催化的鈀將3-吲哚胺苯基·三唑之閉環偶合適合地經保 護的丁醇衍生物至對應的色醇，繼而將羥基部分轉換成二 甲基胺乙基，以製備所欲產物之方法。雖然此等方法不需 要管柱純化反應，其係具有使用鈀觸媒而使得處理更昂 貴，且亦使用如氯化碘高毒性試劑及如正丁基鋰之高可燃 性物質之缺點。 最後，申請案WO 98/06725係描述2-矽烷保護碘之 製備，其係藉由鹵苯胺與醯基矽烷經鈀催化的交聯偶合反 應，及藉由將所得此等中間體去保護作用而製備所欲之產 物。該方法亦具有使用鈀觸媒而使得處理更昂貴，且亦使 用如氯化碘高毒性試劑及如正丁基鋰之高可燃性物質之缺 【發明內容】 本發明的第一個觀點係提供一種製備瑞納催波桐或其 醫藥上可接受的鹽類之方法，其包括下列步驟： a)製備式（II)氫氯化苯胺之重氮鏺，
繼而反應及酸化作用以產生式（ΙΠ)肼， 200404798
CTO (III) b)式（III)氫氯化肼與α -氧- δ-戊內酯的原位反應，以產 生式（IV)腙：
Η (IV) c)式（IV)腺的費雪卩5丨膝呈色反應（Fisher indole reaction)，以產生式（V)吡喃吲哚酮：
繼而視需要地藉由氫化反應以產生式（VI)產物：
OH
(VI) d)式（V)之轉酯化反應或式（VI)氫化產物的酯化反應， 200404798 以產生式（VII)化合物：
OH
(VII) 其中R係爲直鏈或支鏈C1-C4烷基鏈， e)將式（VII)化合物之羥基轉換成二甲胺基，以產生式 (VIII)吲哚羧酸酯：
(VIII) 其中R具有與上述相同之定義， f)式（VIII)化合物之2-烷氧羰基的皂化反應，以產生 式（IX)吲卩朵羧酸：
g)式（IX)吲哚羧酸的去羧酸反應，以產生瑞納催波桐， 200404798 及 最後，製備其醫藥上可接受的鹽類。 本發明製備瑞納催波桐標的之方法與先前技術比較， 具有不需要昂貴觸媒或高毒性或高可燃性試劑之優點，且 包括沒有步驟的管柱純化反應，其使得本方法適合於工業 上的規模而進行。 下列將更詳細地描述一般製備瑞納催波桐方法的每個 步驟。 式（π)氫氯化苯胺之重氮鏺之製備，係在低溫下藉由 以亞硝酸鈉及氫氯酸處理此等化合物而進行。其後續反應 的達成係以硫化鹼金屬繼而酸化反應，而獲得式（III)肼。 式（ΠΙ)氫氯化肼與α -氧- δ-戊內酯的反應，係在10°c-1 0 0 °C之溫度下、p Η値爲0 · 1 - 4之間、較佳爲p Η = 1之水 性介質下進行。 步驟a)、b)及c)較佳爲以「單壺」反應方式而進行， 即，不用分離中間體。在此情況下，式（IV)腙的吲哚化反 應係在得自於步驟b )的溶液（即：水性介質、p Η値介於0.1 - 4 之間、且溫度在40 °C-100 °C之間）中進行，且然後該氫化 反應係藉由鹼性氫氧化物（較佳爲水性介質氫氧化物）在原 位進行，以產生用習知方法分離出來的式（IV)化合物。 或者，在步驟a)及b)之後，式（IV)化合物可藉由習 知方法而分離出來。在此情況下，式（IV)腙之費雪吲哚呈 色反應係在類似用於製備烷氧羰基-吲哚之專利GB 1 1 8 9064的條件下進行。其較佳爲在乾式鹽酸於乙酸或 -10- 200404798
Cl-C4醇（如：甲醇、乙醇等）之溶液中進行。該反應可在 溫度介於0 °C - 8 0 C之間、較佳爲室溫下進行。隨後的式（V) 吡喃吲哚酮之吲哚化反應可以習知方法分離。 然後’步驟d)的轉酯化反應或酯化反應可在醇性溶 液、較佳爲甲醇於酸（較佳爲甲磺酸）存在下進行。該產物 係以習知方法而分離。 式（VII)化合物之羥基轉換成二甲胺基之進行，較佳 爲藉由脫離基X取代該羥基且隨後用二甲基胺取代脫離 基X°X較佳爲鹵素原子、甲磺醯酯基（OMs)或甲苯磺醯 酯基（OTs)。 藉由脫離基X取代式（VII)化合物羥基之反應，可藉 由將其與甲磺醯氯或甲苯磺醯氯反應、或以鹵素（使用習 知的鹵化試劑）置換該羥基而進行。當X = 〇ts時，該反應 係在如甲苯之合適溶劑中、吡啶存在下且使用4-(二甲基 胺）吡啶作爲觸媒下進行。當χ = 〇 M s時，該反應係在如四 氫呋喃之合適溶劑中、在三甲基胺作爲觸媒存在下進行。 該反應可在溫度介於〇 °C - 5 (TC之間，較佳爲室溫下進行。 該產物係以習知方法分離。 在甲醯基酯的情況下，以二甲基胺取代脫離基X的 反應係在特別地溫和條件下發生。該反應係在醇性溶液或 水性溶液中，在溫度介於〇 — i 〇 〇 °C之間，較佳爲4 0 - 8 0 °C之 間進行。該產物係以習知方法分離。 式（VIII)化合物之2_烷氧羰基的皂化反應，係在鹼性 介質' 較佳爲氫氧化鉀之醇性溶液中且溫度介於20- -11- 200404798 1 0 0 °c、較佳爲迴流溫度下進行。該產物係以習知方法分 離。 式（IX)吲哚羧酸的去羧酸反應，係於高沸點的惰性溶 液且合適的觸媒中、惰性環境下且溫度介於18〇_25〇它之 間下進行。該溶液較佳爲喹啉或喹啉的混合液及有機溶劑 (如··二乙醇二甲基醚、二苯醚等）。觸媒可選自於粉末狀 銅、氧化亞銅、氯化亞銅、鉻酸銅、四氟苯銅或式（IX)化 合物之銅鹽（其相對於式（IX)化合物爲5%-10%莫耳比 率）。惰性環境可爲乾式氮氣流。該反應較佳爲在200 °C下 進行。該產物係以習知方法分離。 初產物係如下列所述而獲得。 式（II)氫氯化苯胺之重氮鏺可以還原其對應的氮衍生 物（如歐洲專利EP 4975 1 2所述）而獲得。 α -氧·δ-戊內酯可藉由於2NH2S04迴流下α -乙氧基-γ-丁內酯的去羧酸化反應而獲得。 本發明的第二個觀點係合成式（IV)的中間體··
Ν Η (IV) 本發明的第三個觀點係合成式（V)的中間體： 200404798
(VI) 本發明的第五個觀點係合成式（VII)的中間體：
(VII) 其中R係爲直鏈或支鏈的C1-C4烷基鏈。 本發明的第六個觀點係合成式（VIII)的中間體：
(VIII) -13- 200404798 其中R係爲直鏈或支鏈的c 1 - C 4烷基鏈。 本發明的第七個觀點係合成式（IX)的中間體：
前述式（IV)、（V)、（VI)、（VII)、（VIII)及（IX)中間體 之合成係有益於合成瑞納催波桐，雖然其具有合成其他產 物之用途，但是同樣地形成本發明保護範圍之一部分。 上述用於一般提供瑞納催波桐方法之步驟中，可因此 認爲是單獨的方法而用於製備中間體合成產物、若需要的 話分離中間體產物。 下列一般方法的步驟描述係爲用於製備該合成中間體 的單獨程序。 一第1個方法係關於製備式（IV)中間體，其係藉由將 式（ΠΙ)氫氯化肼與α -氧-δ-戊內酯反應，以配合本發明第 1觀點之步驟b)。 一第2個方法係關於製備式（V)中間體，其係藉由式 (IV)腙的費雪吲哚呈色反應，以配合本發明第1觀點之步 驟c) 〇 -第3個方法係關於製備式（VI)中間體，其係藉由式 (IV)腙的費雪吲哚呈色反應繼而氫化反應，以配合本發明 第1觀點之步驟c)。 -14- 200404798 一第4個方法係關於製備式（V 11)中間體，其係藉由 式（V)化合物之轉酯化反應或式（VI)氫化產物的酯化反 應，以配合本發明第1觀點之步驟d)。 一第5個方法係關於製備式（V111)中間體，其係藉由 將式（VII)中間體之羥基轉換成二甲基胺，以配合本發明 第1觀點之步驟e)。 一第6個方法係關於製備式（IX)中間體，其係藉由式 (VIII)中間體之2-烷氧羰基的皂化反應，以配合本發明第 1觀點之步驟f)。 【實施方式】 下列所敘述之解釋係爲不限制本發明之實例。 眚驗部分 合成實1 實例 1 : 3-(2-羥乙某）-2-丨1.2.4〗三唑基-1-某田甚 η弓丨哚基-2-羧酸 將溶於2毫升水中1克的亞硝酸鈉（1 4 · 5莫耳）溶液， 緩慢地加入冷卻至〇 °C、溶於6毫升水及1 1 · 5毫升濃縮的 HC1中3克的4-(1，2,4-三唑基-1-基甲基）苯基胺氫氯化物 (1 4.2 8莫耳）之溶液中，保持溫度在0 °C以下。在室溫下攪 拌混合液1 5分鐘。然後在氮氣環境下，迅速地將重氮鏺 溶液添加至預冷至〇°C、溶於21.5毫升水中的10.8克亞 硫酸鈉（85.7莫耳）之溶液中。在下攪拌該紅色溶液10 分鐘，然後靜置1小時至溫度爲65°C。在65 °C下攪拌30 分鐘，然後添加6毫升濃縮的H C1。在氮氣環境相同溫度 200404798 下攪拌混合液1小時，然後靜置冷卻至室溫。將2 2 · 8毫 莫耳α -氧- δ-戊內醋（其係由6.6毫升2NH2S04中含2.1克 的α -乙氧基-γ-丁內酯（11.4毫莫耳）所製備）添加至溶液 中，且在7 〇 °C下靜置擾持7小時。寺混合液冷卻至4 0。〇 時添加 17毫升 20% NaOH水溶液及 6毫升乙醇。用 AcOEt(l 5毫升x2)沖洗混合液。該水相係經由公斗過濾且 以2·5毫升濃縮的HC1調整pH爲4。過濾沈澱的黃色固 體，以冷水沖洗且在40 °C熱空氣爐中定量，以產生3.5克 黃色固體的標的羥酸（85%)。 IR (KBr): 1133，1238，1511，1 5 5 5，1 672,327 8，3 5 3 5 cm'1 〇 !Η-ΝΜΚ(200 MHz, DMSO-d6)： 3.21(t5 J = 7.2Hz? 2H, CH2CH2OH); 2 3.60(t，J = 7.2Hz，2H，CIL2CH2OH); 5.45(s，2H， CH2-benz·); 7.20(dd，J=1.6 及 8·4Ηζ，1H，ar); 7.37(d， J = 8.4Hz，1H，ar); 7.68(d，s，1H，ar); 7.97(s，1H，tz); 8.65(s， 1 H，t z); 1 1 · 5 2 (s，1 Η，N H - U弓[哚） C-NMR(200 MHz, DMSO-d6) : 28.5； 53 1* 112.8; 119.7; 120.5; 125.1; 127.2; 127.8; 135.8; 144.0; 151.7; 163.5 實倒~LJ_3-(2-經乙基）-5-(1，2,4-三哗某-1_基甲基）-^_ % m 將2.7毫升的甲磺酸（42毫莫耳）添加至6克的3-(2-I乙基）· 5 - [ 1，2，4 ]二唑基-1 -基甲基-1 η ·吲哚-2 _羧酸（2 1毫 莫耳）溶於12〇毫升甲醇之溶液中。該混合液係在迴流溫 -16- 200404798 度下攪拌3小時。在減壓下蒸發溶劑、所得殘渣溶於2 〇 毫升飽和碳酸氫鹽溶液且以乙酸乙酯萃取3次。將混&白勺 有機相乾燥且蒸發，且蒸發出來的固體經異丙醇7庚院再1 結晶，以產生5.9克黃色晶型固體的標的酯（93%) ° M.p. 177.8-179.5 °C IR (KBr) ： 1 704，3230 cnT1 1H-NMR(200 MHz3 D M S O - d 6) ： 3 . 1 9 (m ? 2H? CE.2CH2OH); 3.58(s，3H，CH3); 4.71(t，J = 5.2HZ，1H，OH); 5.45(s，2H， CH2-benz·); 7.22(d，J = 8.4Hz，1H，ar); 7.37(d, J = 8.4Hz，1H， ar); 7.68(s5 1H，ar); 7.95(s, 1H，tz); 8.64(s，1H, tz)， 1 1 · 6 2 ( s，1 Η，N H -吲哚） 13C-NMR(200 MHz5 DMSO-d6)： 29.1; 52.3; 53.4; 62.3; 113.4; 121.1; 124.5: 126.0; 128.0; 128.2; 136.6; 144.6; 152.3; 162.7 眚例 3 : 3-丨4-(1,2,4-三唑某-1-基甲基）苯某-亞肼基1 四氣吡喃-2-酮 a. (4-[1，2,4]三唑基-1-基甲基苯基）氫氯化肼 在預冷至〇°C、1.5克的4-(1，2,4-三唑基-1-基甲基）氫 氯化苯胺（7.1毫莫耳）溶於3.75毫升的水及6.3毫升的濃 縮HC1之溶液中，緩慢地加入0.5克的亞硝酸鈉（7.2毫莫 耳）溶於2.6毫升水之溶液，保持溫度在0°C以下。在該溫 度下攪拌混合液1 5分鐘。攪拌後迅速地將重氮鐵添加至 在氮氣下、預冷至〇°C之5.37克的亞硫酸鈉（42.6毫莫耳） 溶於1 9毫升水之溶液中。將該紅色溶液在〇 °c下攪拌！ 〇 200404798 分鐘，然後靜置1小時至溫度爲65 °c。在65 °C下攪拌30 分鐘，之後加入5毫升的濃縮HC1。在氮氣環境相同溫度 下攪拌混合液3小時，然後在室溫下冷卻。 b. 3-[4-(1，2,4-三唑基-1-基甲基）苯基亞肼基]四氫吡 喃-2-酮 將上述所得之溶液加入至1 1 .4毫莫耳的α -氧·δ-戊內 酯（其係在迴流下由6.6毫升2NH2S04中含2.1克的α-乙 氧基-γ-丁內酯（11.4毫莫耳）所製備）之溶液中，且在室溫 下靜置攪拌1 2小時。攪拌後將混合液冷卻至〇 °C且用2 0 % NaOH溶液調整至pH6，沈澱出一過濾的黃色固體，用 水沖洗且在4〇 °C熱空氣爐中乾燥，以產生經乙醇/水再結 晶後而獲得之黃色固體標的腙。
M.p. 213.6-215.0°C IR (KBr): 1122cm·1，1 244cm·1，1 5 0 5 cm·1，1 5 5 0cm-1， 1 705 cm·1 iH-NMRpOO MHz，DMSO-d6): 1.98(m，2H，γ·內酯）； 2.59(m，2H，β-內酯）；4.27(m，2H，δ-內酯）；5.31(s，2H， CH2-benz·); 7.25(s，4H, ar); 7.96(s，1H，tz); 8.61(s，1H，tz); 10.08(s，1H, NH -腙） 13C-NMR(200 MHz, DMSO-d6):24.5; 52.0; 67.5; 114.2; 129.0； 129.2; 131.2; 144.1; 151.8; 162.2 實例4:6-(1,2,4-三唑基-1-某甲基）-4,9-二氤-311-吡 嘀丨3,4-b〗吲跺-1·酮氤氢化物 將1.7克的3-[4-(l，2,4-三唑基-1-基甲基）苯基亞胼基] 200404798 四氫吡喃-2 -酮（5.9毫莫耳），添加至經乾式鹽酸飽和的1 5 毫升無水乙醇之攪拌溶液中。在室溫下持續攪拌1 6小時。 將5毫升的水/冰加入至反應混合液中，然後在1 〇 °C下攪 拌混合液2 0分鐘。過濾沈澱物、用乙醇/水沖洗且在4 0 °C 熱空氣爐中乾燥，以產生1.65克白色固體的標的化合物 (92%) 〇 M.p. 231.1-233.8 °C IR (KBr) ： 1 705 cm·1 1H-NMR(200 MHz, DMSO-d6) ： 3.09(t? J = 6.0Hz? 2H5 γ-內酯）；4.61(t, J = 6.0Hz，2H，δ-內酯）；5.51(S, 2H，CH2-benz.); 7.32(d? J = 8.6Hz, 1H，ar); 7.4 3 (d，J = 8 · 6 Η z，1H，ar); 7.70(s5 1H，ar); 8.2 1 (s? 1H，tz)，9.00(s，1H，tz)，1 2.04(s? 1 H，N H -吲哚） 13C-NMR(200 MHz, DMSO-d6)：21.5; 53.8; 69.9; 113.9; 121.8; 123.1; 123.7; 124.7; 127.1; 128.1; 138.5; 144.1; 151.0; 161.0 管例5: 3-(2 -羥乙基）-5-(1,2,4 -三唑某-1-基甲某）-lH-吲睬-2-羧酸甲基醚 將0.66毫升甲磺酸（10.2毫莫耳）添加至2.5克的6-(1,2,4-三唑基-1-基甲基）-4,9·二氫- 3H-吡喃[3.4-b]-l-酮氫 氯化物溶於5 0毫升甲醇之懸浮液中。該混合液在迴流溫 度下攪拌4小時。在減壓下蒸發溶劑、將殘渣溶解於1 0 毫升飽和碳酸氫鹽溶液中且用乙酸乙酯萃取3次。將有機 相乾燥及蒸發，且用異丙醇/庚烷再結晶，以產生2.3克 -19- 200404798 黃色晶型固體之標的酯（94%) °
M.p. 177.8-179.5 °C IR (KBr) ·· 1704 cnT1，3230 cm·1 1H-NMR(200 MHz5 DMSO-d6)： 3.19(m5 2H? CIL2CH2OH); 3·58(ιώ，2H，CH2CIL2〇H); 3.86(s，3H，CH3); 4.71(t5 J = 5.2Hz， 1H，OH); 5.45(s，2H，CH2-benz·); 7.22(d，J = 8.4Hz，1H，ar); 7.37(d，J = 8.4，1H，ar); 7.68(s，1H，ar)，7.95(s，1H，tz)， 8.64(s，1H，tz); 11.62(s，1H，NH-口弓[哚） 13C-NMR(200 MHz? DMSO-d6)： 29.1; 52.3; 53.4; 62.3; 113.4; 121.1; 124.5; 126.0; 128.0; 128.8; 136.6; 144.6; 152.3; 162.7 實例6 : 3-丨2-甲苯-4-磺醯氧基】乙某1-5-(1,2,4-三哗某 - 1-基甲基WH-吲哚-2-羧酸甲基醚 將0.71毫升吡啶、1.3克氯化甲苯磺醯（6.9毫莫耳） 及53毫克二甲基胺吡啶（0.43毫莫耳），添加至1.3克的 3-(2-羥乙基）-5-(1，2,4-三唑基-1-基甲基）-lH-D弓丨哚-2-羧酸 甲基醚（4·3毫莫耳）溶於7.1毫升二氯甲烷之攪拌懸浮液 中，且在室溫下持續攪拌20小時。然後將反應混合液倒 入預冷至〇°C之5毫升3NHC1且用20毫升的二氯甲烷萃 取3次。將處合的有機相用鹽水沖洗、以無水硫酸鎂乾燥 且蒸發溶劑。經蒸發之固體用異丙醇再結晶，以產生1.9 克白色固體的標的甲苯磺酸酯（97%)。 IR (KBr) · 1 2 5 5 cm'1, 1 4 3 8 cm'1, 1511 cm-1, 1 5 5 0 cm' 、1 700 cm-1 200404798 1H-NMR(200 MHz, DMSO-d6): 2.34(s? 3H? CH3)5 3.30(t? J = 6.4Hz，2H，CH_2CH20ts); 3.81(s5 3H，OCH3)，4.23(t5 J = 6.4Hz，2H，CH2CIL20ts); 5.43(s，2H，CH2-benz·); 7.23(m， 3H，ar); 7.36(d，J = 8.4Hz，l H，a r ) ; 7 · 4 5 ( d，J = 8 · 6 H z，2 H，a r ); 7.58(s，1H，ar); 8.00(S，1H，ar)，8.68(s，1H，tz)5 11.74(s， 1 Η，N H - 口弓丨哚） 13C-NMR(200 MHz5 DMSO-d6) ： 14.3; 2 5.6; 44.7; 52.9; 60.6; 113.0; 119.2; 120.4; 125.5; 125.6; 127.1; 127.2; 127.3; 127.8; 129.8; 135.9; 144.7; 161.5 實例 7 : 3-(2-二甲某胺乙基）-5-丨1,2,4-三唑基-1-某甲 某1 Η -吲哚-2 -羧酸甲某醚 將1.2克的3-[2-甲苯-4-磺醯氧基]乙基]-5-(1,2,4-三 唑基-卜基甲基）-1Η-吲哚·2-羧酸甲基醚（2.6毫莫耳）用 14 毫升2Ν二甲基胺乙醇溶液加以溶解。在密閉反應器中5 0 °C下攪拌溶液20小時。將溶液蒸發、殘渣溶解於20毫升 3NHC1中且以1〇毫升二氯甲烷沖洗3次。冷卻沖洗過之 水相且用40%氫氧化鈉溶液調整pH値爲12及用20毫升 二氯甲烷萃取3次。將結合的有機相用2 0毫升的鹽水沖 洗且用無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑以產生8 0 0毫克的標的 化合物（94%)。用乙醇再結晶該產物以產生白色固體。
M.p. 151.7-153.0°C IR (KBr) ： 1 694 cm 1 1H-NMR(200 MHz? DMSO-d6) : 2.12(S, 6H? N(CH3)2)? 2.47(m，2H，CH2CH2N); 3.15(t，J = 7.6Hz，2H，CH2CK2N); •21- 200404798 3.86(s， 3H， OCH3); 5.46(s， 2H， CH2-benz·); 7.20(d5 J = 8.6Hz5 2H，ar); 7 · 3 7 (d 5 J = 8 · 6，2 H，a r ) ; 7 · 6 4 ( s，1 H, a r)， 7.96(s，1H5 tz)，8.65(s，1H, tz); 11.65(s，1H，NH-吲哚） 13C-NMR(200 MHz5 DMSO-d6)： 22.2; 44.9; 5 1.7; 52.8; 59.9; 112.9; 120.2; 121.4; 123.7; 125.4; 127.1; 127.5; 136.0; 144.0; 151.7; 162.0 實例8 : 3-(2·羥乙基）-5-丨1，2,4-三唑基-1-某甲某〗-1H-吲哚-2-羧酸 將 1.4克的 3-(2-二甲基胺乙基）-5-[l，2,4-三唑基-1-基甲基]-1H-呵哚-2-羧酸甲基醚（4.2毫莫耳），添加至705 毫克ΚΟΗ(12·6毫莫耳）溶於15毫升乙醇之溶液中，且在 迴流溫度下攪拌所得溶液1小時。冷卻且蒸發溶劑。將殘 渣用6毫升水溶解且以1 0毫升二氯甲烷沖洗3次。將水 溶液冷卻至5°C且用冰乙酸調整至ρΗ6，及在該溫度下攪 拌3 0分鐘。將溶劑濃縮一半、加入1 5毫升異丙醇溶液、 在〇°C下攪拌混合液1小時且沈澱過濾的固體，及在40 °C 熱空氣爐下乾燥，以產生 1 .2 5克晶型固體的標的酸 (94%) ° M.p. 231.4 °C (dec.) IR (KBr) ： 1 5 94 cm1，1361，1 3 3 3 cm·1， 1H-NMR(200 MHz, D20)： 2.85(S? 6H? N(CH3)2)? 3.29(s, 4H，CIL2CIL2N); 5.31(s，2H，CH2); 7.23(d，J = 8.6Hz，1H，ar); 7.37(d，J = 8.6，1H，ar); 7.64(s，1H，ar)，8.00(s，1H, tz)， 8.42(s，1H，tz) 200404798 C-NMR(200 ΜΗΖ，心〇):22.2; 46·0; 56.3; 61·5; 115·6 115.7; 122.1; 127.2; 129.1； ΐ29.9; 134.0; 137.5; 146.9； 154.1; 172.0 雙:ν，ν-二甲基^^(1，2,4_三晔甚-^某甲紅 1Η·卩弓丨哚-3-基〗乙某胺
將700毫克的3-(2-羥乙基三唑基_丨·基甲 基]-1H-呵哚-2-羧酸（2.2毫莫耳）懸浮至7毫升乾喹啉中。 在200°C乾氮氣流下添加14毫克的氧化亞銅且加熱攪拌 的懸浮液。維持反應混合液溫度直至沒有更多的二氧化碳 釋放出來（15-20分鐘）。靜置冷卻至室溫且經公斗過濾該 反應混合液。經真空蒸餾該溶劑而濃縮過濾液，以產生殘 渣’其用丁二酸溶液溶解且以1 〇毫升的二氯甲院沖洗。 將經沖洗的水相冷卻且用4 0 %氫氧化鈉溶液調整至 ρ Η 1 2，及用2 0毫升二氯甲烷萃取3次。將接合的有機層 用無水硫酸鈉乾燥且蒸發。用庚烷/乙酸異丙酯再結晶殘 渣，以產生5 1 0毫克白色固體的瑞納催波桐。
Μ.ρ. 120-122 〇C 1H-NMR(200 MHz, CDC13) ： 2 · 3 3 ( s，6 Η，N ( C H 3) 2)， 2.62(t，J = 8.2Hz，2H，CH2CIL2N); 2.88(t，J = 8.2Hz，2H，CH2); 5.41(s，2H，CH2-benz·); 7.06(m，2H，ar); 7.31(d，J = 8.4Hz， 1H，ar)，7.55(s，1H，ar)，7.96(s· 1H，tz)，7.99(s，1H，tz)5 8.59(ba，1H，NH-吲哚） 13C-NMR(200 MHz，CDC13): 23.5; 45.4; 54.5; 60.1; 111.8; 114.4; 119.2; 122.2; 122.6; 124.8; 127.7; 136.1; -23- 200404798 142.7; 151.8 __1〇:]^，]>^_=1^：1^丨5-(1,2,4-三唑基-1-基.甲某）-ΙΗ-昭丨卩朵_3 -某〗乙基胺苯甲」驗曉 將147毫升苯甲酸（1·2毫莫耳）溶於1毫升乙酸異丙 酯之溶液’緩慢地加入至3 00毫克瑞納催波桐鹼（1 j毫莫 耳）溶於2.6毫升異丙醇之溶液中。在室溫下攪拌混合液3〇 分鐘且蒸發，及用乙醇再結晶殘渣以產生3 4 5毫克白色晶 型固體的瑞納催波桐苯甲酸酯（80%)。
M.p. 180-182 °C IR (KBr) · 1 605 cm'1, 1 5 66cm'1 !Η-ΝΜΚ(200 MHz, D2〇)： 2.89(s? 3H? N(CH3)2), 3.13(t,
J = 7.6Hz, 2H? CH2CH2N); 3 · 3 7 (t，J = 7 · 6 H z，2 H，C H2 CH2 N); 5.42(s，2H，CH2-benz.); 7.15(dd，J=1.6 及 8.4Hz，1H，ar-吲哚）；7.31(s，1H，ar-吲哚），7.48(m，4H，ar)，7.59(s· 1H， ar-口弓f 哚），7.90(d，J = 8.2Hz，1H，ar-benz,)，8.03(s，1H，tz)， 8.48(s，1H，tz) 13C-NMR(200 MHz5 D20)：22.9; 45.4; 56.4; 60.3; 111.3; 115.3; 121.0; 125.1; 127.8; 128.6; 129.2; 131.0; 131.6; 134.0; 138.9; 139.0; 146.7; 154.1; 178.4° 【圖式簡單說明】：無

Claims (1)

  1. 200404798 拾、申請專利範圍： 1 · 一種製備醫藥活性化合物之方法，該化合物係爲瑞納催 波桐（rizatriptan)、或其醫藥上可接受之鹽類，其特徵 係包括下列步驟： a)製備式（II)氫氯化苯胺之重氮鑰， nh2 . hci
    (ID 繼而反應及酸化作用以產生式（III)肼， <rNm ^ ^NHNH2 HCI (III) b)式（III)氫氯化肼與a -氧-δ-戊內酯的原位反應，以產 生式（IV)腙：
    Ο式（IV)腙的費雪吲哚呈色反應（Fisher indole reaction)，以產生式（V)吡喃吲哚酮： -25- 200404798
    (VI) d)式（V)之轉酯化反應或式（VI)氫化產物的酯化反應， 以產生式（VII)化合物 OH
    (VII) 0
    其中R係爲直鏈或支鏈C1-C4烷基鏈， e)將式（VII)化合物之羥基轉換成二甲胺基，以產生式 (VIII)吲哚羧酸酯： -26- 200404798
    (VIII) 其中R具有與上述相同之定義， f)式（VIII)化合物之2-烷氧羰基的皂化反應，以產生式 (IX) D弓丨哚羧酸：
    (IX) 0 g)式（IX)吲除羧酸的去羧酸反應，以產生瑞納催波桐， 及 最後，製備其醫藥上可接受的鹽類。 2 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中步驟（c)吲哚化反 應係於乾式鹽酸在直鏈或支鏈C K C 4醇鏈之溶液中進 行。 3 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中步驟a)、b)、及c) 係以單壺反應進行。 4·如申請專利範圍第〗及3項之方法，其中步驟c)係在 水性酸介質中進行且繼而藉由氫化反應以產生式（VI)產 -27- 200404798 物。 5 .如申請專利範圍第1項之方法，其中步驟〇係以2步 驟進行： e-i)以脫離基X取代式（VII)化合物之羥基，及 e-ii)隨後以二甲基胺取代該脫離基X，以產生式（VIII) 化合物。 6.如申請專利範圍第5項之方法，其中脫離基X係選自 於鹵素原子、甲磺醯酯基或甲苯磺醯酯基。 7 .如申請專利範圍第1項之方法，其中步驟d)係在醇性 溶液於酸存在下中進行。 8. —種合成之式（IV)中間體，
    9. 一種合成之式（V)中間體，
    -28- 200404798 OH
    Η (VI)
    (VII) 其中R係爲直鏈或支鏈的Cl-C4烷基鏈。 12. —種合成之式（VIII)中間體，
    (VIII) ， 其中R係爲直鏈或支鏈的C1-C4烷基鏈。 13. —種合成之式（IX)中間體， •29- 200404798
    200404798 柒、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明: 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式:
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