WO2007094225A9 - ５－アルコキシ－４－ヒドロキシメチルピラゾール化合物の製造方法 - Google Patents

５－アルコキシ－４－ヒドロキシメチルピラゾール化合物の製造方法

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WO2007094225A9
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Naoya Atsumi
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Ihara Chemical Ind Co
Yukio Uchida
Naoya Atsumi
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
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    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C07D231/22—One oxygen atom attached in position 3 or 5 with aryl radicals attached to ring nitrogen atoms

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a 5-alkoxy-4-hydroxymethylbiazole compound useful as an intermediate for producing pharmaceuticals and agricultural chemicals, and a novel 5-alkoxy-4-hydroxymethylpyrazole compound produced by the production method. Is.
  • Patent Document 1 02004-099157
  • a method for producing a 5-alkoxy-4-hydroxymethylpyrazole compound that solves the above-mentioned disadvantages of the conventional technology, is simple in operation and work, and advantageous in terms of time and yield is desired. It was rare.
  • the method of the present invention makes it possible to produce the 5 alkoxy 4-hydroxymethyl azole compound represented by the general formula (3) in a single step.
  • the method of the present invention is easy to operate and work, and is advantageous for production on an industrial scale in terms of time and yield of the target product.
  • 5 Industrial production method of alkoxy 4 hydroxymethylpyrazole compound Is extremely useful.
  • R represents an alkyl group, an aryl group that may have a substituent, or a heteroaryl group that may have a substituent, and R represents an electron-withdrawing group.
  • L represents a leaving group
  • R represents an alkyl group which may have a substituent, and a substituent. It may have a cycloalkyl group or a substituent! /, Or may have a cycloalkylalkyl group or a substituent, and may have a alkenyl group or a substituent. Or an alkyl group.
  • the electron-withdrawing group represented by R is a (mono to trifluoro) methyl group, [1] or [1]
  • the electron-withdrawing group represented by R is a trifluoromethyl group, [1] or [2]
  • the electron-withdrawing group represented by R is a (C1-C6 alkoxy) carbonyl group
  • R The electron attractive group represented by R is an ethoxycarbonyl group, described in [1] or [2]
  • a process for producing a 5-alkoxy-4-hydroxymethylpyrazole compound [9] The process for producing a 5-alkoxy 4 hydroxymethylpyrazole compound according to any one of [1] to [8], wherein the leaving group represented by L is a halogen atom.
  • an R-catayl group, and the electron-withdrawing group represented by R is a trifluoromethyl group
  • R has a C1-C6 alkyl group, an aryl group which may have a substituent, or a substituent.
  • R represents a C1-C6 haloalkyl group, a cyano group or (C1
  • R is unsubstituted or halogen, phenyl group,
  • Substituted C3-C8 cycloalkyl group, unsubstituted or C1-C6 alkenyl group substituted with halogen, phenol group, cyano group or (C1-C6 alkoxy) carbol group or unsubstituted Or halogen, phenol group, cyano group or (C1-C6 alkoxy) force A CI to C6 alkyl group substituted with a group is shown.
  • R-catayl group R is a trifluoromethyl group, and R is (mono to trihalogenated)
  • R-Catyl group R is trifluoromethyl group
  • R is difluoromethyl group
  • the present invention is characterized by reacting a compound represented by the general formula (2) with a pyrazole compound represented by the general formula (1) in the presence of a base and formaldehyde.
  • the present invention relates to a process for producing a 5-alkoxy 4-hydroxymethylpyrazole compound represented by the formula (1) and a novel 5-alkoxy-4 hydroxymethylpyrazole compound produced by the process.
  • a method in which a corresponding ⁇ -ketoester compound is reacted with a hydrazine compound. Specifically, 4, 4, 4 trifluoroacetoacetate and methyl hydrazine are mixed with an aqueous solvent. The ability to synthesize 1-methyl-5-hydroxy-3-trifluoromethylpyrazole with a yield of 49% if heated to reflux for 2 hours. Journal of Heterocyclic Chemistry, 27, 243 (1990) ).
  • straight chain or branched carbon number 1 to 6 such as methyl group, ethyl group, ⁇ propyl group, isopropyl group, ⁇ butyl group, sec-butyl group, t-butyl group, n pentyl group, n-hexyl group, etc.
  • C1 to C6 in the case of 1 to 6 carbon atoms, this is abbreviated as “C1 to C6”.
  • Monocyclic or condensed ring aryl groups such as phenyl, naphthyl and the like
  • the aryl groups are, for example, halogen atoms such as bromo, black mouth, fluoro, iodine, etc .; for example, methyl, ethyl, n propyl, isopropyl N-butyl group, sec-butyl group, t-butyl group, n-pentyl group, n- hexyl group, etc., linear or branched C1-C6 alkyl group; hydroxyl group; for example, methoxy group, ethoxy group, n propoxy Group, isopropoxy group, etc.
  • a branched C1-C6 alkoxy group for example, a linear or branched C1-C6 hydroxyalkyl group such as a hydroxymethyl group, a 1-hydroxyethyl group; for example, a methoxymethyl group, a 1-methoxycetyl group, a ethoxyethyl group, etc.
  • a monocyclic or condensed ring having 1 to 4 hetero atoms as at least one selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur nuclear energy represented by a pyridyl group, a chenyl group, an oxazolyl group, a thiazolyl group, an isoxazolyl group, etc.
  • Heteroaryl group (the heteroaryl group is, for example, a straight chain such as methyl group, ethyl group, n propyl group, isopropyl group, n butyl group, sec butyl group, t butyl group, n pentyl group, n-hexyl group, etc.
  • Linear or branched C1-C6 hydroxyalkyl group such as dimethyl group or hydroxyethyl group; for example, (linear or branched C1-C6 alkoxy) such as methoxymethyl group, methoxyethyl group, ethoxyethyl group (linear or branched) C1-C6 alkyl) group; for example, linear or branched C1-C6 haloalkyl group such as fluoromethyl group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group; carboxyl group; alkali metal such as sodium salt, potassium salt, lithium salt Metal salts of carboxyl groups, typified by alkaline earth metal salts such as salts, calcium salt
  • (straight or branched C1 -C6 alkoxy) carbol group for example, a halogen atom such as bromo, black mouth, fluorine mouth, and iodine; a nitro group; an amino group; Linear or branched mono- or di (C1-C6 alkyl) amino groups such as a tyramino group, a dimethylamino group, an ethylamino group, a jetylamino group; for example, a linear chain such as an acetylamino group, a propio-lamino group, a butyrylamino group, etc.
  • a halogen atom such as bromo, black mouth, fluorine mouth, and iodine
  • a nitro group an amino group
  • Linear or branched mono- or di (C1-C6 alkyl) amino groups such as a tyramino group, a dimethylamino group, an ethy
  • a branched C1-C6 alkyl) carbonylamino group a cyano group; a formyl group; a (linear or branched C1-C6 alkyl) carbol group such as, for example, a methylcarbol group or an ethylcarbonyl group; And may have one or more substituents such as aryl group such as naphthoyl group.
  • Etc. for example, benzoyl group, naphthoyl group, etc. (aryl having the above-mentioned meaning) carbo yl group, for example pyridyl carbo yl group, chayl carbo ol group, furyl carbo ol group, etc. (A heteroaryl having the above-mentioned meaning) a carboyl group or the like substituted with one or more aryl groups;
  • a pyraryl hydrocarbon group, a carbon carbonate group, a furyl carbonyl group, or the like a heteroaryl having the above-mentioned meaning
  • the electron-withdrawing group represented by R in the general formula (1) is a partner atom or
  • carboxyl groups represented by alkali metal salts such as salts, alkaline earth metal salts such as calcium salts, barium salts, and magnesium salts; for example, methoxy carbo yl groups, ethoxy carbo ol groups, etc.
  • ( Straight chain or branched C 1 -C 6 alkoxy) carbol group for example, halogen atoms such as bromo, black mouth, fluoro, iodine, etc .; nitro group; formyl group; for example, methylcarbol group, ethylcarbonyl group, etc.
  • pyrazole compound represented by the general formula (1) examples include 5-hydroxy-1-methyl-3 trifluoromethylpyrazole, 3 ethoxycarbonyl 5-hydroxy-1 methylpyrazole, 3 Mouth 5 Hydroxy 1-methylpyrazole, 5 Hydroxy 1-methyl-3 ditropyrazole, 5 Hydroxy 1 methyl 3- (2 thiophenecarbol) pyrazole, 5 Hydroxy 1-methyl-3- (3-pyridylcarbol) pyrazole, 3-Dimethylaminocarbol 5-hydroxy-1-methylvirazole, 3- (4-dimethylaminocarbonyl) 5-hydroxy 1-methylphenylpyrazole, 5-hydroxy 1 n propyl 3 trifluoromethylpyrazole, 3 cyano 1—n—Hexyl 5-hydroxypyrazole, 1—t-butyl 5-hydroxy-3- Rifluoromethylpyrazole, 5-hydroxy-1- 1-phenyl-3-trifluoromethylpyrazole, 3 cyano 5-hydroxy 1-phenyl-lazole, 1-(4-cycl
  • the substituent represented by R in the general formula (2) is, for example, a methyl group, an ethyl group, or n-propyl group.
  • a C3-C8 cycloalkyl group such as a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, or a cyclooctyl group;
  • bur group, 1 probe group iso probe group, 2-probe group, 1-buture group, 1-methyl-1 propellyl group, 2-buture group, 1-methyl-2- Propenyl group, 3 Butyl group, 2-Methyl-1 Propyl group, 1, 3 Butagel group, 1 Pentayl group, 1-Ethylluo 2-Propyl group, 2-Pentayl group, 1-Methyl-1-Butul group, 3-Pental group, 1-Methyl-2-Butul group, 4-Pental group, 1-
  • the f column can be displayed.
  • halogen atoms such as bromo, black mouth, fluoro, and iodine
  • linear or branched C1-C6 alkoxy group such as methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, pentyloxy group or hexyloxy group; for example, hydroxymethyl group, 1-hydroxy group Linear or branched C1-C6 hydroxyalkyl groups such as til groups;
  • Metal salts of carboxyl groups typified by alkali metal salts such as sodium salts, potassium salts and lithium salts, and alkaline earth metal salts such as calcium salts, barium salts and magnesium salts; for example, methoxy carbo yl groups, ethoxy carbo groups -Group, n propoxycarbo group A (straight chain or branched C1-C6 alkoxy) carbol group, such as an isopropoxycarbol group or a t-butoxycarbol group;
  • a straight chain or branched C1-C6 alkylene alkanol group such as a methyl carbonyl group, an ethyl carbo yl group, an n propyl carbo ol group, an isopropyl carbo ol group or a t butyl carbo ol group;
  • a monocyclic or condensed ring aryl group such as a phenyl group or a naphthyl group; for example, a nitrogen atom, an oxygen atom, a sulfur typified by a pyridyl group, a cenyl group, an oxazolyl group, a thiazolyl group, an isoxazolyl group, etc.
  • Nuclear power optionally substituted monoaryl or condensed ring heteroaryl aromatic heterocyclic group having 1 to 4 hetero atoms as hetero atoms;
  • aryl group such as benzoyl group, naphthoyl group, etc .
  • nitrogen atom, oxygen atom, sulfur nuclear energy such as pyridyl carbo yl group, chalcol carol group, furyl carbonyl group, etc.
  • L in the general formula (2) is a leaving group, and any atom or atomic group that functions as a leaving group in this reaction may be used.
  • halogen atoms such as black mouth, bromo, and iodine
  • alkylsulfonyloxy groups such as methanesulfoloxy group and ethanesulfoloxy group
  • haloanolequinolesnoreoxy-noroxy such as difluoromethanesulfo-loxy group, trifluoromethanesulfo-loxy group, etc .
  • a halogen atom or an alkyl group as a substituent, such as a benzenesulfoxy group, a 4-chlorobenzenesulfoxy group, a 4-methylbenzenesulfoxy group, etc.
  • specific examples of the compound represented by the general formula (2) include, for example, methyl chloride, methyl bromide, methyl iodide, dimethyl sulfate, ethyl bromide, and ethyl chloride.
  • the formaldehyde used in this reaction may be in any form not particularly questioning the form, but 35 to 50% represented by 35% formalin which is easily available as a commercial product.
  • Use of an aqueous solution of formaldehyde or paraformaldehyde (formaldehyde polymer, which can be used as an equivalent of formaldehyde because it forms by hydrolysis in the system) is easy in terms of operation. It is preferable.
  • the amount of formaldehyde used may be equal to or more than the equivalent amount of the pyrazole compound represented by the general formula (1), but with respect to 1 mole of the pyrazole compound represented by the general formula (1). Usually 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 1.0 to 3.0 equivalents.
  • the compound represented by the general formula (2) may be equal to or more than the equivalent of the pyrazole ich compound represented by the general formula (1), but the pyrazol compound represented by the general formula (1). It may be in the range of usually 1.0 to 10.0 equivalents, preferably 1.0 to 3.0 equivalents, per mole of the product.
  • Examples of the base used in this reaction include alkali metal hydrides such as sodium hydride, potassium hydride and lithium hydride; alkali metals such as metal sodium, metal potassium and metal lithium; Al metal hydroxides such as sodium, potassium hydroxide and lithium hydroxide; alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide, magnesium hydroxide and calcium hydroxide; Alkali metal carbonates such as potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate; inorganic bases represented by alkaline earth metal oxides such as barium oxide, magnesium oxide and calcium oxide; Sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium methoxide, potassium ethoxide, t-butoxyca Metal alkoxides such as um; organic bases represented by alkyl metals such as butyl lithium, for example, are preferred, but alkali metal hydroxides or alkali metal carbonates are preferred, and sodium hydroxide, hydroxide It is particularly preferable to use potassium potassium or potassium carbonate.
  • the amount of the base used may be any amount as long as the reaction proceeds sufficiently, but it is 1 per 1 mol of the pyrazole compound (raw material compound) represented by the general formula (1).
  • a range of 0 to 20 mol, preferably 3.0 to 10 mol can be exemplified.
  • the solvent that can be used in the reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, for example, water; alcohols such as methanol and ethanol; aromatic hydrocarbons such as toluene, xylene, and black benzene; Halogenated aliphatic hydrocarbons such as dichloromethane and black mouth form; dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, tetramethyl Non-proton polar solvents such as urea, hexamethylphosphoric triamide (HMPA) and propylene carbonate; ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; aliphatics such as pentane and n-hexane And hydrocarbons.
  • water water
  • alcohols such as methanol and ethanol
  • aromatic hydrocarbons such as toluene, xylene, and black benzene
  • Halogenated aliphatic hydrocarbons such as dich
  • water, alcohols or aprotic polar solvents from the viewpoint of solubility and reactivity of the base, and it is particularly preferable to carry out in water or dimethylformamide (DMF).
  • a solvent can be used individually or as a mixed solvent of arbitrary mixing ratios.
  • the amount of the solvent may be an amount that can sufficiently stir the reaction system, but is usually 0 per 1 mol of the pyrazole compound (raw material compound) represented by the general formula (1). It may be in the range of 05 to 101, preferably 0.5 to 21.
  • the reaction temperature of this reaction may range from 0 ° C to the reflux temperature of the solvent to be used, but preferably the reaction is carried out at 20 ° C to 50 ° C, particularly stirring at room temperature is easy. And the yield is good.
  • reaction time is not particularly limited, but the reaction is usually completed in 1 hour to 24 hours.
  • the 5-alkoxy-4-hydroxymethylpyrazole compound represented by the general formula (3) can be produced in a high yield under a simple operation method and mild conditions. wear.
  • the resulting 5-alkoxy-4-hydroxymethylpyrazole compound represented by the general formula (3) is a useful compound as an intermediate raw material for medical and agricultural chemicals.
  • the compound of the present invention has the general formula (4)
  • R has a C1-C6 alkyl group, an aryl group which may have a substituent, or a substituent.
  • R represents a C1-C6 haloalkyl group, a cyano group or (C1
  • R is unsubstituted or halogen, phenyl group, A C1-C6 alkyl group substituted with a nitro group or a (C1-C6 alkoxy) carbo group, unsubstituted or substituted with a halogen, a phenol group, a cyano group or a (C1-C6 alkoxy) carbole group A C3-C8 cycloalkyl group, unsubstituted or substituted with a halogen, a phenol group, a cyano group or a (C1-C6 alkoxy) carbole group, or C1-C6 alkyl group which is unsubstituted or substituted with halogen, phenol group, cyano group or (C1-C6 alkoxy) carbol group is shown.
  • a linear or branched C1-C6 alkyl group of a methyl group, an ethyl group, an npropyl group, or an isopropyl group For example, a linear or branched C1-C6 alkyl group of a methyl group, an ethyl group, an npropyl group, or an isopropyl group:
  • R in the general formula (4) is specifically, for example, a difluoromethyl group, trifluoromethyl
  • Examples of the substituent represented by R include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, and an isopropyl group.
  • a C3-C8 cycloalkyl group such as a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, or a cyclooctyl group;
  • bur group, 1 probe group iso probe group, 2-probe group, 1-buture group, 1-methyl-1 propellyl group, 2-buture group, 1-methyl-2- Propenyl group, 3 Butyl group, 2-Methyl-1 Propyl group, 1, 3 Butagel group, 1 Pentayl group, 1-Ethylluo 2-Propyl group, 2-Pentayl group, 1-Methyl-1-Butul group, 3-Pental group, 1-Methyl-2-Butul group, 4-Pental group, 1-Methyl-3 Butul group, 3-Methyl-1-Butul group, 1,2 Dimethyl 2-pump group, 1 , 1 Dimethyl-2-propylene group, 2-Methyl-2-buturyl group, 3-Methyl-2-Butur group, 1,2 Dimethyl-1-Propyl group, 2-Methyl-3 Butyl group, 3-Methyl- 3 Butyl group, 1, 3 Pentagel group, 1-Buhl- 2 port Pell group,
  • 8Cycloalkyl group, linear or branched C1-C6 alkyl group and linear or branched C1-C6 alkyl group are, for example, halogen atoms such as bromo, black-opened, fluoro, and iodine;
  • the aqueous layer was re-extracted with 50 ml of ethyl acetate, and the combined ethyl acetate layer was washed successively with 50 ml of water and 50 ml of saturated saline.
  • the obtained ethyl acetate layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. 100 ml of water was added to the precipitated crystals, and the crystals were collected by filtration, washed with 10 ml of water, and dried in a hot air dryer to obtain 29.2 g of the title compound (yield: 71.8). %) As pale yellow crystals.
  • Boiling point 103—105 ° CZO. 53kPa
  • Example 2 Synthesis of 4 hydroxymethyl-1,5-methoxy-1-methyl-3-trifluoromethylvirazole
  • the aqueous layer was re-extracted with 50 ml of ethyl acetate, and the combined organic layers were washed successively with 50 ml of water, 30 ml of saturated aqueous ammonium chloride solution and 3 Oml of saturated brine.
  • the extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain 24.9 g (purity; 67.5%, yield; 79.0%) of a crude solution of the title compound. This was distilled under reduced pressure to give the title compound as a pale yellow transparent solution.
  • the aqueous layer was re-extracted with 50 ml of ethyl acetate, and the combined organic layers were washed successively with 50 ml of water, 30 ml of saturated aqueous ammonium chloride solution and 3 Oml of saturated brine.
  • the extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain 23.5 g (purity: 75.4%, yield; 84.3%) of a crude solution of the title compound.
  • the title compound obtained by distillation under reduced pressure was in agreement with the various spectra described in Example 2.
  • the aqueous layer was re-extracted with 50 ml of ethyl acetate, and the combined organic layer was washed successively with 50 ml of water, 30 ml of saturated aqueous ammonium chloride solution and 30 ml of saturated brine. After drying over anhydrous sodium sulfate, the mixture was concentrated under reduced pressure to obtain 22.5 g of a crude solution of the title compound (purity; 82.7%, yield; 83.0%). This was distilled under reduced pressure to give the title compound as a colorless transparent solution.
  • the aqueous layer was re-extracted with 50 ml of ethyl acetate, and the combined organic layers were washed successively with 50 ml of water, 30 ml of saturated aqueous solution of ammonium chloride and 30 ml of saturated saline.
  • the extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain 44.7 g (purity; 63.0%, yield; 81.9%) of a crude solution of the title compound.
  • this was distilled under reduced pressure and n-hexane was added to the resulting pale yellow transparent solution, white crystals were precipitated. This was suction filtered to obtain white crystals of the title compound.
  • the aqueous layer was re-extracted with 50 ml of ethyl acetate, and the combined organic layer was washed successively with 50 ml of water, 30 ml of saturated aqueous solution of ammonium chloride and 30 ml of saturated brine. After drying over anhydrous sodium sulfate, the mixture was concentrated under reduced pressure to obtain 31.2 g (purity; 36.9%, yield; 49.2%) of a crude solution of the title compound. This was distilled under reduced pressure to give the title compound as a clear yellow solution.
  • the aqueous layer was re-extracted 3 times with 50 ml of ethyl acetate, and the combined organic layers were washed successively with 50 ml of water, 30 ml of saturated aqueous ammonium chloride solution and 30 ml of saturated brine.
  • a new industrial process for the production of alkoxy 4 hydroxymethylpyrazole compounds is provided. According to the method of the present invention, a simple operation method and a gentle operation can be performed in a single step without using a special reaction apparatus or an expensive catalyst or transition metal from a pyrazole compound represented by the general formula (1). Under the conditions, a 5-alkoxy-4-hydroxymethylpyrazole compound is produced in good yield. In addition, no harmful waste derived from catalysts or transition metals is produced, and the industrial utility value is high.

Description

明 細 書
5 -アルコキシ _ 4 _ヒドロキシメチルピラゾール化合物の製造方法 技術分野
[0001] 本発明は、医薬及び農薬の製造中間体として有用な 5 アルコキシー4ーヒドロキ シメチルビラゾール化合物の製造方法、及び、当該製造方法により製造される新規 な 5—アルコキシー4 ヒドロキシメチルピラゾール化合物に関するものである。
背景技術
[0002] 本発明によって得られる 5 アルコキシー4ーヒドロキシメチルピラゾール化合物は
、医薬及び農薬の製造中間体として有用である。
[0003] これまでに、 5 ヒドロキシピラゾール化合物から、単一工程で 5 アルコキシー4 ヒドロキシメチルピラゾールイ匕合物を製造する方法は知られて 、な 、。
[0004] 5—アルコキシー4ーヒドロキシメチルピラゾール化合物を得る方法としては、 5—ァ ルコキシー4 ホルミルピラゾールを還元する方法が知られて ヽる（特許文献 1参照） 。し力しながら、この方法においては、 5—ヒドロキシピラゾールイ匕合物を出発原料とし て、 5—アルコキシ—4—ヒドロキシメチルピラゾール化合物を得るために、 3工程の反 応を要するため、 目的物の製造において操作や作業が煩雑になるばかりか、時間も 長時間を要することとなるのみならず、総合的な目的物収率も満足できるものではな かった。
[0005] 特許文献1 02004— 099157号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] 上記従来の技術の持つ欠点を解決した、操作や作業が簡便で、時間的にも収率 的にも有利な、 5—アルコキシ 4 ヒドロキシメチルピラゾール化合物を製造するた めの方法が望まれていた。
課題を解決するための手段
[0007] 上記のような状況に鑑み、本発明者が 5 アルコキシー4ーヒドロキシメチルピラゾ ール化合物を製造する方法にっ ヽて鋭意研究を重ねた結果、塩基及びホルムアル デヒドの存在下、後記一般式（1)で表されるピラゾールイ匕合物に、後記一般式 (2)で 表される化合物を反応させることにより、後記一般式（3)で表される 5—アルコキシ 4ーヒドロキシメチルピラゾールイ匕合物が生成することを見出し、この知見に基づき本 発明を完成するに至った。
発明の効果
[0008] 本発明方法により、一般式（3)で表される 5 アルコキシ 4ーヒドロキシメチルビラ ゾール化合物を、単一工程で製造することが可能となった。本発明方法は操作や作 業が簡便で、時間的にも目的物の収率的にも工業的な規模での製造に有利であり、 5 アルコキシ 4 ヒドロキシメチルピラゾールイ匕合物工業的製造方法として極めて 有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0009] 以下、本発明について詳細に説明する。
[0010] 本発明は、下記〔1〕乃至〔21〕項に記載の発明を提供する事により前記課題を解決 したものである。
[0011] 〔1〕塩基及びホルムアルデヒドの存在下、一般式（1)
[0012] [化 1]
Figure imgf000004_0001
[0013] (式中、 Rはアルキル基、置換基を有してもよいァリール基又は置換基を有してもよ いへテロァリール基を示し、 Rは電子吸引性基を示す。 )
2
[0014] で表されるピラゾールイ匕合物に、一般式（2)
[0015] [化 2]
L-R
[0016] (式中、 Lは脱離基を示し、 Rは置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有 して 、てもよ 、シクロアルキル基、置換基を有して!/、てもよ 、シクロアルキルアルキル 基、置換基を有して 、てもよ 、ァルケ-ル基又は置換基を有して 、てもよ 、アルキ- ル基を示す。 )
[0017] で表される化合物を反応させることを特徴とする、一般式 (3)
[0018] [化 3]
Figure imgf000005_0001
[0019] (式中、 R、 R及び Rは、前記と同じ意味を示す。 )
1 2 3
[0020] で表される 5 アルコキシ 4 ヒドロキシメチルピラゾール化合物の製造方法。
[0021] 〔2〕 Lで表される脱離基力 ハロゲン原子、アルキルスルホ-ルォキシ基、ハロアルキ ルスルホ -ルォキシ又は置換基を有して 、てもよ 、ベンゼンスルホ-ルォキシ基であ る、〔1〕に記載の 5 アルコキシー4ーヒドロキシメチルピラゾールイ匕合物の製造方法
[0022] 〔3〕Rで表される電子吸引性基力 ハロアルキル基、シァノ基又はアルコキシカルボ
2
-ル基である、〔1〕又は〔2〕に記載の 5 アルコキシ—4 ヒドロキシメチルピラゾー ル化合物の製造方法。
[0023] 〔4〕 Rで表される電子吸引性基が（モノ乃至トリフルォロ)メチル基である、〔1〕又は〔
2
2〕に記載の 5 アルコキシ 4 ヒドロキシメチルピラゾール化合物の製造方法。
[0024] 〔5〕 Rで表される電子吸引性基がトリフルォロメチル基である、〔1〕又は〔2〕に記載の
2
5 アルコキシ 4 ヒドロキシメチルピラゾール化合物の製造方法。
[0025] 〔6〕 Rで表される電子吸引性基がシァノ基である、〔1〕又は〔2〕に記載の 5 アルコ
2
キシー 4ーヒドロキシメチルピラゾール化合物の製造方法。
[0026] 〔7〕Rで表される電子吸引性基が（C1〜C6アルコキシ)カルボニル基である、〔1〕又
2
は〔2〕に記載の 5 アルコキシー4ーヒドロキシメチルピラゾールイ匕合物の製造方法。
[0027] 〔8〕 Rで表される電子吸引性基がエトキシカルボニル基である、〔1〕又は〔2〕に記載
2
の 5—アルコキシ 4 ヒドロキシメチルピラゾール化合物の製造方法。 [0028] 〔9〕 Lで表される脱離基がハロゲン原子である、〔1〕乃至〔8〕の何れか 1に記載の 5— アルコキシ 4 ヒドロキシメチルピラゾール化合物の製造方法。
[0029] 〔 10〕 Lで表される脱離基がハロゲン原子であり、 Rがハロアルキル基である、〔1〕乃
3
至〔9〕の何れ力 1に記載の 5 アルコキシー4ーヒドロキシメチルピラゾール化合物の 製造方法。
[0030] 〔 11〕 Lで表される脱離基が塩素原子であり、 Rがジフルォロメチル基である、〔1〕乃
3
至〔8〕の何れ力 1に記載の 5 アルコキシー4ーヒドロキシメチルピラゾール化合物の 製造方法。
[0031] 〔12〕Rカ^チル基であり、 Rで表される電子吸引性基がトリフルォロメチル基であり
1 2
、一般式（2)で表される化合物がクロ口（モノ乃至トリハロゲン置換)メタンである、〔1〕 に記載の 5—アルコキシ 4 ヒドロキシメチルピラゾール化合物の製造方法。
[0032] 〔13〕Rカ^チル基であり、 Rで表される電子吸引性基がトリフルォロメチル基であり
1 2
、一般式（2)で表される化合物がクロロジフルォロメタンである、〔1〕に記載の 5 ァ ルコキシ 4 ヒドロキシメチルピラゾール化合物の製造方法。
[0033] 〔14〕一般式 (4)
[0034] [化 4]
Figure imgf000006_0001
[0035] (式中、 Rは C1〜C6アルキル基、置換基を有してもよいァリール基又は置換基を有
4
してもよいへテロアリール基を示し、 Rは C1〜C6ハロアルキル基、シァノ基又は（C1
5
〜C6アルコキシ）カルボ-ル基を示し、 Rは無置換又はハロゲン、フエ-ル基、シァ
6
ノ基若しくは（C 1〜C6アルコキシ)カルボ-ル基で置換された C 1〜C6アルキル基、 無置換又はハロゲン、フエ-ル基、シァノ基若しくは（C1〜C6アルコキシ)カルボ- ル基で置換された C3〜C8シクロアルキル基、無置換又はハロゲン、フエ-ル基、シ ァノ基若しくは（C 1〜C6アルコキシ)カルボ-ル基で置換された C 1〜C6アルケ-ル 基又は無置換又はハロゲン、フエ-ル基、シァノ基若しくは（C1〜C6アルコキシ)力 ルポ-ル基で置換された CI〜C6アルキ-ル基を示す。）
[0036] で表される 5 アルコキシ 4 ヒドロキシメチルピラゾール化合物。
[0037] 〔15〕R力 (モノ乃至トリフルォロ）メチル基である、〔14〕に記載の 5 アルコキシ—4
5
ヒドロキシメチルピラゾール化合物。
[0038] 〔16〕Rがトリフルォロメチル基である、〔14〕に記載の 5 アルコキシー4ーヒドロキシ
5
メチルビラゾール化合物。
[0039] 〔17〕Rがシァノ基である、〔14〕に記載の 5 アルコキシー4ーヒドロキシメチルピラゾ
5
ール化合物。
[0040] 〔18〕Rが（C1〜C6アルコキシ）カルボ-ル基である、〔14〕に記載の 5 アルコキシ
5
4 ヒドロキシメチルピラゾール化合物。
[0041] 〔19〕 Rがエトキシカルボ-ル基である、〔14〕に記載の 5 アルコキシー4ーヒドロキ
5
シメチルビラゾール化合物。
[0042] 〔20〕Rカ^チル基であり、 Rがトリフルォロメチル基であり、 Rが（モノ乃至トリハロゲ
4 5 6
ン置換)メチル基である、〔14〕に記載の 5 アルコキシ—4 ヒドロキシメチルピラゾ ール化合物。
[0043] 〔21〕Rカ^チル基であり、 Rがトリフルォロメチル基であり、 Rがジフルォロメチル基
4 5 6
である、〔14〕に記載の 5 ジフルォロメトキシー4ーヒドロキシメチルピラゾール化合 物。
[0044] 以下、本発明〔1〕〜〔21〕について詳細に説明する。
[0045] 本発明は、塩基及びホルムアルデヒドの存在下、一般式（1)で表されるピラゾール 化合物に一般式 (2)で表される化合物を反応させることを特徴とする、一般式 (3)で 表される 5—アルコキシ 4ーヒドロキシメチルピラゾール化合物の製造方法、及び、 当該製造方法により製造される新規な 5—アルコキシ 4 ヒドロキシメチルピラゾー ルイ匕合物に関するものである。
[0046] まず、本発明にお 、て原料として使用する一般式（1)で表されるピラゾールイ匕合物 について説明する。
[0047] 一般式（1)で表されるピラゾールイ匕合物の合成方法に関しては、例えば、「ヘテロ 環化合物の化学（山中宏ら著)」、第 5章、 1988年 (講談社サイェンティフイク)や、「 ノヽンドブック ォブ ヘテロサイクリック ケミストリー（Handbook of Heterocyclic Chemistry) 2nd edition (J. A. Joule, K. Mills著）」、 Chapter 4. 3. 2. 3、 2000年 (Pergamon)等にまとめられている方法に準拠して製造することができる。
[0048] 例えば、対応する βーケトエステルイ匕合物をヒドラジンィ匕合物と反応させる方法が 知られており、具体的には、 4, 4, 4 トリフルォロアセト酢酸ェチルとメチルヒドラジ ンを水溶媒で 2時間加熱還流すれば、収率 49%で 1ーメチルー 5 ヒドロキシー 3— トリフルォロメチルピラゾールを合成できること力 ジャーナル ォブ ヘテロサイクリツ ク ケミストリー（Journal of Heterocyclic Chemistry) ,第 27卷， 243頁（1990 )に報告されている。
[0049] 同様に、ォキザ口酢酸ジエステルイ匕合物をヒドラジンィ匕合物と反応させることにより、 3—（アルコキシカルボ-ル） 5—ヒドロキシピラゾール化合物を得る方法、及び、更 に得られた 3—（アルコキシカルボ-ル） 5—ヒドロキシピラゾール化合物のアルコキ シカルボ-ル基をシァノ基に変換する方法について、特開平 10— 287654号公報 に記載がある。
[0050] 又、 α—シァノコハク酸ィ匕合物とジァゾユウム塩ィ匕合物との反応により、 3 シァノ —5 ヒドロキシピラゾールイ匕合物を得る方法力 特公昭 51— 33556号公報に記載 されている。
[0051] 本発明における原料化合物たるピラゾール化合物を示す前記一般式（1)にお!/、て 、一般式（1)中の Rで表される置換基としては、
例えば、メチル基、ェチル基、 η プロピル基、イソプロピル基、 η ブチル基、 sec— ブチル基、 t ブチル基、 n ペンチル基、 n—へキシル基等の、直鎖又は分岐の炭 素数 1乃至 6 (以下、炭素数については、例えば炭素数 1乃至 6の場合であれば、こ れを「C1〜C6」の様に略記する。）である、 C1〜C6アルキル基；
フエニル基、ナフチル基等の単環又は縮合環のァリール基 (該ァリール基は、例えば 、ブロモ、クロ口、フルォロ、ョード等のハロゲン原子；例えば、メチル基、ェチル基、 n プロピル基、イソプロピル基、 n ブチル基、 sec ブチル基、 t ブチル基、 n—ぺ ンチル基、 n一へキシル基等の、直鎖又は分岐 C1〜C6アルキル基;ヒドロキシル基； 例えば、メトキシ基、エトキシ基、 n プロポキシ基、イソプロポキシ基等の、直鎖又は 分岐 C1〜C6アルコキシ基；例えば、ヒドロキシメチル基、 1—ヒドロキシェチル基等の 、直鎖又は分岐 C1〜C6ヒドロキシアルキル基;例えば、メトキシメチル基、 1ーメトキ シェチル基、丄 エトキシェチル基等の、（直鎖又は分岐 C1〜C6アルコキシ） （直 鎖又は分岐 C1〜C6アルキル）基；例えば、フルォロメチル基、ジフルォロメチル基、 トリフルォロメチル基等の、直鎖又は分岐 C1〜C6ハロアルキル基;カルボキシル基； ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属塩やカルシウム塩、バリウム塩、 マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩に代表される、カルボキシル基の金属塩;例 えば、メトキシカルボ-ル基、エトキシカルボ-ル基等の、（直鎖又は分岐 C1〜C6ァ ルコキシ)カルボニル基;ニトロ基;アミノ基;例えば、メチルァミノ基、ジメチルァミノ基 、ェチルァミノ基、ジェチルァミノ基等の、直鎖又は分岐のモノ又はジ（C1〜C6アル キル)アミノ基;例えば、ァセチルァミノ基、プロピオ-ルァミノ基、プチリルアミノ基等 の、（直鎖又は分岐 C1〜C6アルキル）カルボ-ルァミノ基；例えば、ヒドロキシカルボ -ルメチル基、 1ーヒドロキシカルボ-ルェチル基等の、直鎖又は分岐ヒドロキシカル ボ-ル（C1〜C6アルキル）基；例えば、メトキシカルボ-ルメチル基、 1ーメトキシカル ボ-ルェチル基、 1 エトキシカルボ-ルェチル基等の、（直鎖又は分岐 C1〜C6ァ ルコキシ）カルボ-ルー（C1〜C6アルキル）基；例えば、ァミノカルボ-ルメチル基、 1ーァミノカルボ-ルェチル基等の、直鎖又は分岐アミノカルボ-ルー（C1〜C6アル キル）基；例えば、メチルァミノカルボ-ルメチル基、 1ーメチルァミノカルボ-ルェチ ル基、 1ーェチルァミノカルボ-ルェチル基等の、（直鎖又は分岐 C1〜C6アルキル )ァミノカルボ二ルー（直鎖又は分岐 C1〜C6アルキル)基;シァノ基等の置換基を 1 以上有していてもよい。）；
例えばピリジル基、チェニル基、ォキザゾリル基、チアゾリル基、イソォキサゾリル基 等に代表される、窒素原子、酸素原子、硫黄原子力 選ばれる少なくとも 1つを異項 原子として 1乃至 4個有する単環又は縮合環のへテロアリール基 (該ヘテロァリール 基は、例えば、メチル基、ェチル基、 n プロピル基、イソプロピル基、 n ブチル基、 sec ブチル基、 t ブチル基、 n ペンチル基、 n—へキシル基等の、直鎖又は分 岐 C1〜C6アルキル基；ヒドロキシル基；例えば、メトキシ基、エトキシ基、 n—プロポキ シ基、イソプロポキシ基等の、直鎖又は分岐 C1〜C6アルコキシ基;例えば、ヒドロキ シメチル基、ヒドロキシェチル基等の、直鎖又は分岐 C1〜C6ヒドロキシアルキル基； 例えば、メトキシメチル基、メトキシェチル基、エトキシェチル基等の、（直鎖又は分岐 C1〜C6アルコキシ） （直鎖又は分岐 C1〜C6アルキル）基；例えば、フルォロメチ ル基、ジフルォロメチル基、トリフルォロメチル基等の、直鎖又は分岐 C1〜C6ハロア ルキル基;カルボキシル基;ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属塩 やカルシウム塩、バリウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩に代表される、 カルボキシル基の金属塩；例えば、メトキシカルボ-ル基、エトキシカルボ-ル基等の 、（直鎖又は分岐 C1〜C6アルコキシ）カルボ-ル基；例えば、ブロモ、クロ口、フルォ 口、ョ―ド等のハロゲン原子;ニトロ基;アミノ基;例えば、メチルァミノ基、ジメチルアミ ノ基、ェチルァミノ基、ジェチルァミノ基等の、直鎖又は分岐のモノ又はジ (C1〜C6 アルキル)アミノ基;例えば、ァセチルァミノ基、プロピオ-ルァミノ基、ブチリルァミノ 基等の、（直鎖又は分岐 C 1〜C6アルキル)カルボニルァミノ基；シァノ基；ホルミル基 ；例えば、メチルカルボ-ル基、ェチルカルボニル基等の、（直鎖又は分岐 C1〜C6 アルキル）カルボ-ル基；例えばベンゾィル基、ナフトイル基等のァリールカルボ-ル 基等の置換基を 1以上有していてもよい。 )
等を例示できるのみならず、例えばベンゾィル基、ナフトイル基等の、（前記意味を有 するァリール） カルボ-ル基や、例えばピリジルカルボ-ル基、チェ-ルカルポ- ル基、フリルカルボ-ル基等の、（前記意味を有するヘテロァリール） カルボ-ル基 等が 1以上置換したァリール基；
例えばピリジルカルボ-ル基、チェ-ルカルポ-ル基、フリルカルボ-ル基等の、（前 記意味を有するヘテロァリール） カルボ-ル基等が 1以上置換したヘテロァリール 基
ち f列示でさる。
一般式（1)中の Rで表される電子吸引性基とは、誘起効果により相手の原子又は
2
相手の原子団から電子を引きつける原子団による基、及び、誘起効果により相手の 原子又は相手の原子団から電子を引きつける原子団が置換しているァリール基を意 味し、具体的には、例えば、ジフルォロメチル基、トリフルォロメチル基等の、直鎖又 は分岐 C1〜C6ハロアルキル基;カルボキシル基；ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム 塩等のアルカリ金属塩やカルシウム塩、バリウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類 金属塩に代表される、カルボキシル基の金属塩；例えば、メトキシカルボ-ル基、エト キシカルボ-ル基等の、（直鎖又は分岐 C 1〜C6アルコキシ）カルボ-ル基；例えば 、ブロモ、クロ口、フルォロ、ョード等のハロゲン原子；ニトロ基；ホルミル基；例えば、メ チルカルボ-ル基、ェチルカルボニル基等の、（直鎖又は分岐 C1〜C6アルキル）力 ルボニル基；例えばベンゾィル基、ナフトイル基等のァリールカルボ-ル基；例えばピ リジルカルボ-ル基、チェ-ルカルポ-ル基、フリルカルボ-ル基等の、窒素原子、 酸素原子、硫黄原子力 選ばれる少なくとも 1つを異項原子として 1乃至 4個有する 単環又は縮合環のへテロアリールカルボ-ル基；ァミノカルボ-ル基；例えばメチル ァミノカルボ-ル基、ジメチルァミノカルボ-ル基等の、モノ又はジ（直鎖又は分岐 C1 〜C6アルキル）ァミノカルボ-ル基；シァノ基などを例示することができる。
従って、一般式（1)で表されるピラゾールイ匕合物としては、具体的に、例えば、 5— ヒドロキシー 1ーメチルー 3 トリフルォロメチルピラゾール、 3 エトキシカルボ二ルー 5 -ヒドロキシ 1 メチルピラゾール、 3 クロ口一 5 ヒドロキシ一 1—メチルピラゾ ール、 5 ヒドロキシ 1ーメチルー 3 二トロピラゾール、 5 ヒドロキシ 1 メチル 3—（2 チォフェンカルボ-ル）ピラゾール、 5 ヒドロキシ 1ーメチルー 3— (3 -ピリジルカルボ-ル）ピラゾール、 3 -ジメチルァミノカルボ-ル 5 ヒドロキシ - 1 ーメチルビラゾール、 3—（4ージメチルァミノカルボニル） 5 ヒドロキシ 1ーメチ ルフエニルピラゾール、 5 ヒドロキシ 1 n プロピル 3 トリフルォロメチルピラ ゾール、 3 シァノ 1—n—へキシル 5 ヒドロキシピラゾール、 1— t—ブチル 5 -ヒドロキシー 3 -トリフルォロメチルピラゾール、 5 -ヒドロキシ一 1—フエニル一 3 -ト リフルォロメチルピラゾール、 3 シァノー 5 ヒドロキシ 1—フエ-ルビラゾール、 1 - (4—クロ口フエニル） 3—エトキシカルボ二ルー 5—ヒドロキシピラゾール、 3—エト キシカルボ二ルー 5 ヒドロキシ— 1— (2—メチルフエニル）ピラゾール、 3 エトキシ カルボ-ルー 5 ヒドロキシ— 1— (2—メトキシメチルフエ-ル）ピラゾール、 1— (4— ァセチルフエニル） 3—エトキシカルボ二ルー 5—ヒドロキシピラゾール、 3—ェトキ シカルボ-ルー 5 ヒドロキシ一 1— (3— -トロフエ-ル）ピラゾール、 5 ヒドロキシ一 1— (2—メトキシフエ-ル） 3 トリフルォロメチルピラゾール、 5 ヒドロキシー 3 ト リフルォロメチルー 1一（4 トリフルォロメチルフエ-ル）ピラゾール、 1一（4ーェトキ シカルボ-ルフエ-ル） 5 ヒドロキシ 3 トリフルォロメチルピラゾール、 1 （4 —ジメチルァミノフエニル） 5 ヒドロキシ一 3 トリフルォロメチルピラゾール、 1— ( 4 ァセチルァミノフエ-ル） 5 ヒドロキシ一 3 トリフルォロメチルピラゾール、 1— (4—メトキシカルボ-ルメチルフエ-ル） 5—ヒドロキシー 3 -トリフルォロメチルビラ ゾール、 1— (4—ジメチルァミノカルボ-ルメチルフエ-ル）—5—ヒドロキシ— 3—トリ フルォロメチルピラゾール、 1— (4—シァノフエ-ル） 5 ヒドロキシ一 3 トリフルォ ロメチルピラゾール、 1— (2 ナフチル） 5 ヒドロキシ一 3 トリフルォロメチルビラ ゾール、 1一（2 べンゾチアゾリル） 5 ヒドロキシ 3 トリフルォロメチルピラゾー ル、 5 ヒドロキシ一 1— (2—ピリジル） 3 トリフルォロメチルピラゾール、 5 ヒドロ キシ 1一（2 ピリミジル） 3 トリフルォロメチルピラゾール等が挙げられる。
[0054] 続いて、一般式（2)で表される化合物について説明する。
[0055] 一般式（2)中の Rで表される置換基は、例えば、メチル基、ェチル基、 n プロピ
3
ル基、イソプロピル基、 n ブチル基、 sec ブチル基、イソブチル、 t ブチル基、 n ペンチル基、 1 メチルブチル基、 2-メチルブチル基、 3 メチルブチル基、 1ーェ チルプロピル基、 1, 1ージメチルプロピル基、 1, 2-ジメチルプロピル基、ネオペンチ ル基、 n—へキシル基、 1ーメチルペンチル基、 2—メチルペンチル基、 1ーェチルブ チル基、 2—ェチルブチル基、 1, 1ージメチルブチル基、 1, 2—ジメチルブチル基、 1, 3 ジメチルブチル基、 2, 2 ジメチルブチル基、 2, 3 ジメチルブチル基、 3, 3 —ジメチルブチル基、 1, 1, 2—トリメチルプロピル基、 1, 2, 2—トリメチルプロピル基 、 1ーェチルー 1 メチルプロピル基又は 1ーェチルー 2—メチルプロピル基等の直 鎖又は分岐 C 1〜C6アルキル基；
例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シ クロへプチル基又はシクロォクチル基等の C3〜C8シクロアルキル基；
例えば、シクロプロピルメチル基、 1ーシクロプロピルェチル基、 2—シクロプロピルェ チル基、 1—シクロプロピルプロピル基、 2 シクロプロピルプロピル基、 3 シクロプ 口ピルプロピル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基又はシクロへキシ ルメチル基等の C4〜C8シクロアルキルアルキル基； 例えば、ビュル基、 1 プロべ-ル基、イソプロべ-ル基、 2—プロべ-ル基、 1ーブ テュル基、 1ーメチルー 1 プロぺ-ル基、 2—ブテュル基、 1ーメチルー 2—プロぺ ニル基、 3 ブテュル基、 2—メチルー 1 プロぺ-ル基、 1, 3 ブタジェ-ル基、 1 ペンテ-ル基、 1ーェチルー 2—プロぺ-ル基、 2—ペンテ-ル基、 1ーメチルー 1 ーブテュル基、 3 ペンテ-ル基、 1ーメチルー 2 ブテュル基、 4 ペンテ-ル基、 1ーメチルー 3 ブテュル基、 3—メチルー 1ーブテュル基、 1, 2 ジメチルー 2 プ 口ぺ-ル基、 1, 1 ジメチルー 2 プロぺ-ル基、 2—メチルー 2 ブテュル基、 3— メチルー 2 ブテュル基、 1, 2 ジメチルー 1—プロべ-ル基、 2—メチルー 3 ブテ -ル基、 3—メチル—3 ブテュル基、 1, 3 ペンタジェ-ル基、 1—ビュル— 2 プ 口ぺ-ル基、 1一へキセ -ル基、 1 プロピル 2—プロぺ-ル基、 2—へキセ -ル基 、 1ーメチルー 1 ペンテ-ル基、 1ーェチルー 2 ブテュル基、 3 へキセ -ル基、 4一へキセ -ル基、 5 へキセ -ル基、 1ーメチルー 4 ペンテ-ル基、 1ーェチルー 3 ブテュル基、 1 （イソブチル）ビュル基、 1ーェチルー 1ーメチルー 2—プロべ- ル基、 1ーェチルー 2—メチルー 2—プロぺ-ル基、 1 イソプロピル 2—プロべ- ル基、 2—メチルー 2 ペンテ-ル基、 3—メチルー 3 ペンテ-ル基、 4ーメチルー 3 ペンテ-ル基、 1, 3 ジメチルー 2 ブテュル基、 1, 1 ジメチルー 2 ブテュル 基、 3—メチルー 4 ペンテ-ル基、 4ーメチルー 4 ペンテ-ル基、 1, 2 ジメチル —3 ブテュル基、 1, 3 ジメチル— 3 ブテュル基、 1, 1, 2 トリメチル—2 プロ ぺ-ル基、 1, 5 へキサジェ-ル基、 1ービ-ルー 3 ブテュル基又は 2, 4 へキ サジェ -ル基等の、直鎖又は分岐 C1〜C6ァルケ-ル基；
例えば、ェチュル基、 1 プロピ-ル基、 2—プロピ-ル基、 1ーブチュル基、 1ーメチ ルー 2 プロピ-ル基、 2 プチ-ル基、 3 プチ-ル基、 1 ペンチ-ル基、 1ーェ チルー 2 プロピ-ル基、 2 ペンチ-ル基、 3 ペンチ-ル基、 1ーメチルー 2 ブ チュル基、 4 ペンチ-ル基、 1ーメチルー 3 プチ-ル基、 2—メチルー 3 プチ- ル基、 1一へキシュル基、 1一（n—プロピル） 2—プロピ-ル基、 2—へキシュル基 、 1ーェチルー 2—プチ-ル基、 3 へキシュル基、 1ーメチルー 2 ペンチ-ル基、 1ーメチルー 3 ペンチ-ル基、 4ーメチルー 1 ペンチ-ル基、 3—メチルー 1ーぺ ンチュル基、 5 へキシュル基、 1ーェチルー 3 プチ-ル基、 1ーェチルー 1ーメチ ルー 2 プロピ-ル基、 1, 1 ジメチルー 2 ブチュル基又は 2, 2 ジメチルー 3— ブチニル基等の、直鎖又は分岐 C1〜C6アルキニル基；
を f列示することができる。
これらの直鎖又は分岐 C1〜C6アルキル基、 C3〜C8シクロアルキル基、 C4〜C8 シクロアルキルアルキル基、直鎖又は分岐 C1〜C6ァルケ-ル基及び直鎖又は分岐 C1〜C6アルキ-ル基は、
例えば、ブロモ、クロ口、フルォロ、ョード等のハロゲン原子；
例えば、メトキシ基、エトキシ基、 n—プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ぺ ンチルォキシ基又はへキシルォキシ基等の、直鎖又は分岐 C1〜C6アルコキシ基； 例えば、ヒドロキシメチル基、 1ーヒドロキシェチル基等の、直鎖又は分岐 C1〜C6ヒド ロキシアルキル基；
例えば、メトキシメチル基、エトキシェチル基、 1—メトキシェチル基、 1—メトキシプロ ピル基、 1ーメトキシブチル基、 1 エトキシェチル基、 1 エトキシプロピル基、 1ーェ トキシブチル基又は 1ーメトキシー 2 メチルプロピル基等の、（直鎖又は分岐 C1〜C 6アルコキシ） （直鎖又は分岐 C1〜C6アルキル）基；
例えば、フルォロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ジフルォロメチル基、ジ クロロメチノレ基、ジブ口モメチノレ基、卜リフノレオロメチノレ基、卜リクロロメチノレ基、クロロジ フルォロメチル基、ブロモジフルォロメチル基、 2—フルォロェチル基、 1 クロロェチ ル基、 2—クロロェチル基、 1 ブロモェチル基、 2—ブロモェチル基、 2, 2—ジフル ォロェチル基、 1, 2—ジクロ口ェチル基、 2, 2—ジクロ口ェチル基、 2, 2, 2—トリフル ォロェチル基、 2, 2, 2—トリクロロェチル基、 1, 1, 2, 2—テトラフルォロェチル基、 ペンタフルォロェチル基、 2—ブロモー 2—クロ口ェチル基、 2—クロロー 1, 1, 2, 2— テトラフルォロェチル基、 1 クロロー 1, 2, 2, 2—テトラフルォロェチル基、 1 クロ 口プロピル基、 2 クロ口プロピル基、 3 クロ口プロピル基、 1—ブロモプロピル基、 2 ブロモプロピル基、 3 ブロモプロピル基、 2 ブロモー 1 メチルェチル基、 3 ョ ードプロピル基、 2, 3 ジクロロプロピル基、 2, 3 ジブロモプロピル基、 3, 3, 3 ト リフルォロプロピル基、 3, 3, 3—トリクロ口プロピル基、 3—ブロモー 3, 3—ジフルォロ プロピル基、 3, 3 ジクロロー 3 フルォロプロピル基、 2, 2, 3, 3—テトラフルォロプ 口ピル基、 1—ブロモ 3, 3, 3 トリフルォロプロピル基、 2, 2, 3, 3, 3 ペンタフル ォロプロピル基、 2, 2, 2—トリフルオロー 1 トリフルォロメチルェチル基、ヘプタフ ルォロプロピル基、 1, 2, 2, 2—テトラフルオロー 1 トリフルォロメチルェチル基、 2 , 3 ジクロロ 1, 1, 2, 3, 3 ペンタフルォロプロピル基、 2 クロロブチル基、 3— クロロブチル基、 4 クロロブチル基、 2 クロロー 1, 1ージメチルェチル基、 4ーブロ モブチル基、 3 ブロモ—2—メチルプロピル基、 2 ブロモ 1, 1—ジメチルェチル 基、 2, 2—ジクロロ一 1, 1—ジメチルェチル基、 2—クロ口一 1—クロロメチル一 2—メ チルェチル基、 4, 4, 4 トリフルォロブチル基、 3, 3, 3 トリフルオロー 1 メチル プロピル基、 3, 3, 3—トリフルォロ 2—メチルプロピル基、 2, 3, 4 卜リクロロブチ ル基、 2, 2, 2 トリクロロー 1, 1ージメチルェチル基、 4 クロロー 4, 4ージフルォロ ブチル基、 4, 4ージクロロー 4 フルォロブチル基、 4ーブロモー 4, 4ージフルォロ ブチル基、 2, 4 ジブ口モー 4, 4ージフルォロブチル基、 3, 4 ジクロロー 3, 4, 4 トリフルォロブチル基、 3, 3—ジクロロー 4, 4, 4 トリフルォロブチル基、 4ーブロ モー 3, 3, 4, 4ーテトラフルォロブチル基、 4ーブロモー 3—クロロー 3, 4, 4 トリフ ルォロブチル基、 2, 2, 3, 3, 4, 4 へキサフルォロブチル基、 2, 2, 3, 4, 4, 4— へキサフルォロブチル基、 2, 2, 2—トリフルオロー 1ーメチルー 1 トリフルォロメチ ルェチル基、 3, 3, 3 トリフルォロ 2 トリフルォロメチルプロピル基、 2, 2, 3, 3,
4, 4, 4 ヘプタフルォロブチル基、 2, 3, 3, 3—テトラフルオロー 2 トリフルォロメ チルプロピル基、 1, 1, 2, 2, 3, 3, 4, 4ーォクタフルォロブチル基、ノナフルォロブ チル基、 4 クロロー 1, 1, 2, 2, 3, 3, 4, 4ーォクタフルォロブチル基、 5 フルォロ ペンチル基、 5—クロ口ペンチル基、 5, 5—ジフルォロペンチル基、 5, 5—ジクロロぺ ンチル基、 5, 5, 5—トリフルォロペンチル基、 6, 6, 6—トリフルォ口へキシル基又は
5, 5, 5, 6, 6, 6 ペンタフルォ口へキシル基等の、直鎖又は分岐 C1〜C6ハロア ノレキノレ基；
カルボキシル基；
ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属塩やカルシウム塩、バリウム塩、 マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩に代表される、カルボキシル基の金属塩； 例えば、メトキシカルボ-ル基、エトキシカルボ-ル基、 n プロポキシカルボ-ル基 、イソプロポキシカルボ-ル基又は t ブトキシカルボ-ル基等の、（直鎖又は分岐 C 1〜C6アルコキシ）カルボ-ル基；
例えば、メチルカルボ-ル基、ェチルカルボ-ル基、 n プロピルカルボ-ル基、イソ プロピルカルボ-ル基又は t ブチルカルボ-ル基等の、（直鎖又は分岐 C1〜C6ァ ノレキノレ）カノレポ-ノレ基；
例えばフエニル基、ナフチル基等の単環又は縮合環の置換されてもよいァリール基; 例えばピリジル基、チェニル基、ォキザゾリル基、チアゾリル基、イソォキサゾリル基 等に代表される、窒素原子、酸素原子、硫黄原子力 選ばれる少なくとも 1つを異項 原子として 1乃至 4個有する単環又は縮合環の置換されてもよいへテロアリール芳香 族複素環基；
例えばベンゾィル基、ナフトイル基等のァリールカルボ-ル基；例えばピリジルカルボ -ル基、チェ-ルカルポ-ル基、フリルカルボニル基等の、窒素原子、酸素原子、硫 黄原子力 選ばれる少なくとも 1つを異項原子として 1乃至 4個有する単環又は縮合 環のへテロアリールカルボ-ル基
等の置換基を 1以上有して 、てもよ 、。
[0057] 一般式 (2)中の Lは、脱離基であり、本反応において脱離基として機能する原子或 いは原子団であれば、いずれのものでも差し支えないが、具体的には、
例えば、クロ口、ブロモ、ョード等のハロゲン原子；
例えば、メタンスルホ-ルォキシ基、エタンスルホ-ルォキシ基等のアルキルスルホ 二ノレ才キシ基；
例えば、ジフルォロメタンスルホ-ルォキシ基、トリフルォロメタンスルホ -ルォキシ基 等のハロアノレキノレスノレホ-ノレォキシ；
又は例えば、ベンゼンスルホ-ルォキシ基、 4 クロ口ベンゼンスルホ-ルォキシ基、 4 メチルベンゼンスルホ -ルォキシ基等の、置換基としてハロゲン原子又はアルキ ル基を有して 、てもよ 、ベンゼンスルホ -ルォキシ基
を挙げることができる。
[0058] 従って、一般式（2)で表される化合物としては、具体的に、例えば、メチルクロライド 、メチルブロマイド、メチルョージド、硫酸ジメチル、ェチルブロマイド、ェチルョージド 、硫酸ジェチル、 n プロピルョージド、イソプロピルブロマイド、 n ブチルブロマイド 、 sec ブチノレョージド、イソブチノレョージド、 tーブチノレョージド、 1ーメチノレブチノレブ ロマイド、 2-メチルブチルョージド、 1 ェチルプロピルブロマイド、 1, 1ージメチルプ 口ピルブロマイド、 n—へキシルョージド、 1 メチルペンチルョージド、 2—ェチノレブ チノレョージド、 1, 1ージメチノレブチノレョージド、 1, 2 ジメチノレブチノレョージド、 1, 3 ージメチノレブチノレョージド、 3, 3 ジメチノレブチノレョージド、 1, 1, 2 トリメチノレプロ ピルョージド、シクロプロピルメチルョージド、 2—シクロプロピルプロピルョージド、シ クロペンチノレメチノレブロマイド、シクロプロピノレブロマイド、シクロペンチノレブロマイド、 シクロへキシノレブロマイド、ビニノレブロマイド、イソプロぺニノレブロマイド、 1ーメチノレー 1 プロぺニノレブロマイド、 1ーメチノレー 3 ブテニノレブロマイド、 1一へキセニノレョー ジド、 1ーェチルー 3 ブテュルブロマイド、 1, 1, 2 トリメチルー 2—プロべ-ルブロ マイド、ェチニノレブロマイド、プロノ レギノレブロマイド、 4 ペンチニノレョージド、 2— へキシュルョージド、 1ーェチルー 2 ブテュルブロマイド、 2 ブロモエタノール、 4 ーブロモー n—ブタノ一ノレ、 1ーブロモー 2—ブタノ一ノレ、クロロフノレォロメタン、クロ口 ジフルォロメタン、 2, 2, 2—トリフルォロブ口モェタン、 1, 1, 2, 2—テトラフルォロブ ロモェタン、 3, 3, 3—トリフルォロプロピルョージド、 3, 3, 3—トリフルォロプロピルブ ロマイド、 1, 1, 2, 2, 3, 3, 4, 4, 4 ノナフルォロブチルブロマイド、 5, 5, 6, 6, 6 ペンタフルォ口へキシルブロマイド、メトキシメチルブロマイド、エトキシメチルブロマ イド、イソプロポキシメチルョージド、クロ口酢酸、ブロモ酢酸、ブロモ酢酸ェチノレ、ブ ロモ酢酸 n—プロピル、ブロモ酢酸イソブチル、ブロモアセトン、ョードアセトン、 a クロロアセトフエノン、ベンジルブロマイド、 2—ブロモメチルナフタレン、 2—クロロメチ ルピリジン、 2—ブロモメチルフラン、 p—トルエンスルホニルーメチルピラン、 2—ブロ モメチルチオフェン等を例示できる。
[0059] 次に、一般式（1)で表されるピラゾールイ匕合物と一般式（2)で表される化合物を反 応させて、一般式（3)で表される 5—アルコキシ 4ーヒドロキシメチルピラゾール化 合物を製造する方法にっ 、て説明する。
[0060] 当反応に用いるホルムアルデヒドは、特に形態を問うものではなぐ何れの形態でも かまわないが、市販品として入手容易な 35%ホルマリンに代表される、 35〜50%の ホルムアルデヒドの水溶液や、パラホルムアルデヒド（ホルムアルデヒドの重合体であ つて、加水分解することにより系内でホルムアルデヒドを生成するため、ホルムアルデ ヒドの等価体として使用できる。）の使用が、操作的にも簡便であり好ましい。
[0061] ホルムアルデヒドの使用量としては、一般式（1)で表されるピラゾールイ匕合物の当 量以上であればよいが、一般式（1)で表されるピラゾールイ匕合物 1モルに対して通常 1. 0〜5. 0当量、好ましくは 1. 0〜3. 0当量の範囲であればよい。
[0062] 一般式（2)で表される化合物は、一般式（1)で表されるピラゾールイヒ合物の当量以 上であればよいが、一般式（1)で表されるピラゾールイ匕合物 1モルに対して通常 1. 0 〜10. 0当量、好ましくは 1. 0〜3. 0当量の範囲であればよい。
[0063] 当反応に用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リ チウム等の水素化アルカリ金属；例えば金属ナトリウム、金属カリウム、金属リチウム等 のアルカリ金属；例えば水酸ィ匕ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸化リチウム等のアル力 リ金属水酸ィ匕物；例えば水酸化バリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等 のアルカリ土類金属水酸化物;例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリ ゥム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸塩;例えば酸化バリウム、酸化マグネシ ゥム及び酸ィ匕カルシウム等のアルカリ土類金属酸ィ匕物などに代表される無機塩基； 並びに、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシ ド、 t ブトキシカリウム等の金属アルコキシド；例えばブチルリチウム等のアルキル金 属などに代表される有機塩基が挙げられるが、好ましくはアルカリ金属水酸ィ匕物又は アルカリ金属炭酸塩であり、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム又は炭酸カリウムを用 いて行うのが特に好ましい。
[0064] 塩基の使用量は、反応が充分に進行する量であれば何れでもよいが、一般式（1) で表されるピラゾールイ匕合物（原料ィ匕合物） 1モルに対して 1. 0〜20モル、好ましく は 3. 0〜 10モルの範囲を例示できる。
[0065] 当反応に用いうる溶媒としては、反応を阻害しないものであれば良ぐ例えば、水； メタノール、エタノール等のアルコール類；トルエン、キシレン、クロ口ベンゼン等の芳 香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロ口ホルム等のハロゲンィ匕脂肪族炭化水素類；ジ メチルホルムアミド（DMF)、ジメチルァセトアミド、 N—メチルピロリドン、テトラメチル 尿素、へキサメチルホスホリックトリアミド（HMPA)、プロピレンカーボネート等の非プ 口トン性極性溶媒類;ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル 系溶媒類;ペンタン、 n—へキサン等の脂肪族炭化水素類等が挙げられる。好ましく は塩基の溶解性、反応性の観点から水、アルコール類又は非プロトン性極性溶媒類 を用いるのがよぐ特に、水又はジメチルホルムアミド（DMF)中で行うのが好ましい。 溶媒は単独で又は任意の混合割合の混合溶媒として用いることができる。
[0066] 溶媒量としては、反応系の攪拌が充分にできる量であればよいが、一般式（1)で表 されるピラゾールイ匕合物 (原料ィ匕合物） 1モルに対して通常 0. 05〜101、好ましくは 0 . 5〜21の範囲であればよい。
[0067] 当反応の反応温度は、 0°C〜使用する溶媒の還流温度の範囲を例示できるが、好 ましくは 20°C〜50°Cで反応させ、特に室温で攪拌するのが簡単で収率もよい。
[0068] 当反応の反応時間は特に制限されないが、通常は 1時間〜 24時間で反応は完結 する。
[0069] 当反応によれば、簡便な操作方法且つ穏やかな条件下で、収率よく一般式 (3)で 表される 5—アルコキシー4ーヒドロキシメチルピラゾールイ匕合物を製造することがで きる。得られる一般式（3)で表される 5—アルコキシー4ーヒドロキシメチルピラゾール 化合物は、医農薬等の中間原料として有用な化合物である。
[0070] 続いて、〔14〕〜〔21〕の本発明化合物について説明する。
[0071] 本発明化合物は、一般式 (4)
[0072] [化 5]
Figure imgf000019_0001
(式中、 Rは C1〜C6アルキル基、置換基を有してもよいァリール基又は置換基を有
4
してもよいへテロアリール基を示し、 Rは C1〜C6ハロアルキル基、シァノ基又は（C1
5
〜C6アルコキシ）カルボ二ル基を示し、 Rは無置換又はハロゲン、フエ二ル基、シァ ノ基若しくは（C 1〜C6アルコキシ)カルボ-ル基で置換された C 1〜C6アルキル基、 無置換又はハロゲン、フエ-ル基、シァノ基若しくは（C1〜C6アルコキシ)カルボ- ル基で置換された C3〜C8シクロアルキル基、無置換又はハロゲン、フエ-ル基、シ ァノ基若しくは（C 1〜C6アルコキシ)カルボ-ル基で置換された C 1〜C6アルケ-ル 基、又は、無置換又はハロゲン、フエ-ル基、シァノ基若しくは（C1〜C6アルコキシ） カルボ-ル基で置換された C1〜C6アルキ-ル基を示す。 )
[0074] で表される。
[0075] 一般式 (4)中の Rで表される置換基としては、
4
例えば、メチル基、ェチル基、 n プロピル基、イソプロピル基の、直鎖又は分岐の C 1〜C6アルキル基：
置換基 Rの定義における意味と同様の意味を有する、置換基を有してもよいァリー ル基：
又は、置換基 Rの定義における意味と同様の意味を有する、置換基を有してもよい ヘテロァリール基
を例示できる。
[0076] 一般式 (4)中の Rは、具体的には、例えば、ジフルォロメチル基、トリフルォロメチ
5
ル基、 1, 2—ジフルォロェチル基、 2, 2—ジフルォロェチル基、 2, 2, 2—トリフルォ 口ェチル基、 1, 1, 2, 2—テトラフルォロェチル基、ペンタフルォロェチル基、 3, 3, 3—卜!;フルォロプロピル基、 2, 2, 3, 3—テ卜ラフルォロプロピル基、 1, 1, 3, 3, 3— ペンタフルォロプロピル基、 2, 2, 2—トリフルオロー 1 トリフルォロメチルェチル基、 ヘプタフルォロプロピル基等の、直鎖又は分岐 C 1〜C6フルォロアルキル基に代表 される直鎖又は分岐 C1〜C6ハロアルキル基；シァノ基；例えば、メトキシカルボ-ル 基、エトキシカルボ-ル基、 n プロポキシカルボ-ル基、イソプロポキシカルボ-ル 基、 n ブトキシカルボ-ル基、 2—ブトキシカルボ-ル基、イソブトキシカルボ-ル基 、 n ペンチルォキシカルボ-ル基、ネオペンチルォキシカルボ-ル基、 n—へキシ ルォキシカルボ-ル基、 2—メチルペンチルォキシカルボ-ル基、 2—ェチルブトキ シカルボ-ル基等の、（直鎖又は分岐 C1〜C6アルコキシ)カルボ-ル基を示す。
[0077] Rで表される置換基は、例えば、メチル基、ェチル基、 n プロピル基、イソプロピ ル基、 n ブチル基、 sec ブチル基、イソブチル、 t ブチル基、 n ペンチル基、 1 メチルブチル基、 2-メチルブチル基、 3 メチルブチル基、 1 ェチルプロピル基 、 1, 1ージメチルプロピル基、 1, 2-ジメチルプロピル基、ネオペンチル基、 n—へキ シル基、 1ーメチルペンチル基、 2—メチルペンチル基、 1 ェチルブチル基、 2—ェ チルブチル基、 1, 1—ジメチルブチル基、 1, 2 ジメチルブチル基、 1, 3 ジメチル ブチル基、 2, 2 ジメチルブチル基、 2, 3 ジメチルブチル基、 3, 3 ジメチルブチ ル基、 1, 1, 2—トリメチルプロピル基、 1, 2, 2—トリメチルプロピル基、 1—ェチル— 1 メチルプロピル基又は 1 ェチルー 2 メチルプロピル基等の直鎖又は分岐 C1 〜C6ァノレキノレ基；
例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シ クロへプチル基又はシクロォクチル基等の C3〜C8シクロアルキル基；
例えば、ビュル基、 1 プロべ-ル基、イソプロべ-ル基、 2—プロべ-ル基、 1ーブ テュル基、 1ーメチルー 1 プロぺ-ル基、 2—ブテュル基、 1ーメチルー 2—プロぺ ニル基、 3 ブテュル基、 2—メチルー 1 プロぺ-ル基、 1, 3 ブタジェ-ル基、 1 ペンテ-ル基、 1ーェチルー 2—プロぺ-ル基、 2—ペンテ-ル基、 1ーメチルー 1 ーブテュル基、 3 ペンテ-ル基、 1ーメチルー 2 ブテュル基、 4 ペンテ-ル基、 1ーメチルー 3 ブテュル基、 3—メチルー 1ーブテュル基、 1, 2 ジメチルー 2 プ 口ぺ-ル基、 1, 1 ジメチルー 2 プロぺ-ル基、 2—メチルー 2 ブテュル基、 3— メチルー 2 ブテュル基、 1, 2 ジメチルー 1—プロべ-ル基、 2—メチルー 3 ブテ -ル基、 3—メチル—3 ブテュル基、 1, 3 ペンタジェ-ル基、 1—ビュル— 2 プ 口ぺ-ル基、 1一へキセ -ル基、 1 プロピル 2—プロぺ-ル基、 2—へキセ -ル基 、 1ーメチルー 1 ペンテ-ル基、 1ーェチルー 2 ブテュル基、 3 へキセ -ル基、 4一へキセ -ル基、 5 へキセ -ル基、 1ーメチルー 4 ペンテ-ル基、 1ーェチルー 3 ブテュル基、 1 （イソブチル）ビュル基、 1ーェチルー 1ーメチルー 2—プロべ- ル基、 1ーェチルー 2—メチルー 2—プロぺ-ル基、 1 イソプロピル 2—プロべ- ル基、 2—メチルー 2 ペンテ-ル基、 3—メチルー 3 ペンテ-ル基、 4ーメチルー 3 ペンテ-ル基、 1, 3 ジメチルー 2 ブテュル基、 1, 1 ジメチルー 2 ブテュル 基、 3—メチルー 4 ペンテ-ル基、 4ーメチルー 4 ペンテ-ル基、 1, 2 ジメチル —3 ブテュル基、 1, 3 ジメチル— 3 ブテュル基、 1, 1, 2 トリメチル—2 プロ ぺ-ル基、 1, 5 へキサジェ-ル基、 1ービ-ルー 3 ブテュル基又は 2, 4 へキ サジェ -ル基等の、直鎖又は分岐 C1〜C6ァルケ-ル基；
例えば、ェチュル基、 1 プロピ-ル基、 2—プロピ-ル基、 1ーブチュル基、 1ーメチ ルー 2 プロピ-ル基、 2 プチ-ル基、 3 プチ-ル基、 1 ペンチ-ル基、 1ーェ チルー 2 プロピ-ル基、 2 ペンチ-ル基、 3 ペンチ-ル基、 1ーメチルー 2 ブ チュル基、 4 ペンチ-ル基、 1ーメチルー 3 プチ-ル基、 2—メチルー 3 プチ- ル基、 1一へキシュル基、 1一（n—プロピル） 2—プロピ-ル基、 2—へキシュル基 、 1ーェチルー 2—プチ-ル基、 3 へキシュル基、 1ーメチルー 2 ペンチ-ル基、 1ーメチルー 3 ペンチ-ル基、 4ーメチルー 1 ペンチ-ル基、 3—メチルー 1ーぺ ンチュル基、 5 へキシュル基、 1ーェチルー 3 プチ-ル基、 1ーェチルー 1ーメチ ルー 2 プロピ-ル基、 1, 1 ジメチルー 2 ブチュル基又は 2, 2 ジメチルー 3— ブチニル基等の、直鎖又は分岐 C1〜C6アルキニル基；
を例示することができる力 これらの Rの直鎖又は分岐 C1〜C6アルキル基、 C3〜C
6
8シクロアルキル基、直鎖又は分岐 C 1〜C6アルケ-ル基及び直鎖又は分岐 C 1〜C 6アルキ-ル基は、例えば、ブロモ、クロ口、フルォロ、ョード等のハロゲン原子；フエ ニル基；シァノ基；例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、 n プロボ キシカルボ-ル基、イソプロポキシカルボ-ル基、 n ブトキシカルボ-ル基、 2—ブト キシカルボ-ル基、イソブトキシカルボ-ル基、 n ペンチルォキシカルボ-ル基、ネ ォペンチルォキシカルボ-ル基、 n—へキシルォキシカルボ-ル基、 2—メチルペン チルォキシカルボ-ル基、 2—ェチルブトキシカルボ-ル基等の、（直鎖又は分岐 C 1〜C6アルコキシ）カルボ-ル基を 1以上有して!/、てもよ!/、。
[0078] 本発明の一般式（4)で表される 5 アルコキシー 4 ヒドロキシメチルピラゾール化 合物の代表的なものを表 1及び表 2に例示するが、本発明の一般式 (4)で表される 5 アルコキシ 4 ヒドロキシメチルピラゾール化合物はこれらに限定されるものでは ない。又、化合物番号は以後の記載において参照される。
[0079] 尚、（表 1)中の略号は以下の意味を示す。
Me :メチル基 Et:ェチル基
n— Pr:n—プロピル基 i一 Pr:iso—プロピノレ基 S— Bu: sec—ブチル基 n一 Pen： n一ペンチル c一 Pen：シクロペンチノレ基 n一 Hex： n一へキシル ¾ Ph:フエニル基
Figure imgf000023_0001
[表 2]
Figure imgf000024_0001
実施例
[0082] 次に、実施例を挙げて本発明化合物の製造方法を具体的に説明するが、本発明 は、これら実施例によって何ら限定されるものではない。
[0083] (参考例 1) : 5 ヒドロキシ 1ーメチルー 3 トリフルォロメチルピラゾールの合成
4, 4， 4 トリフルォロアセト酢酸ェチル 92. lg (0. 5mol)を酢酸 60. lg (l . Omol )に溶解させた。攪拌下、この溶液を 10°C以下に冷却した後、 35%メチルヒドラジン 水溶液 65. 8g (0. 5mol)を 1時間かけて滴下した。滴下後、室温で 1時間、引き続き 、 80°Cで 5時間攪拌した。反応後、室温に冷却し、トルエン 150ml、水 600ml及び 水酸ィ匕ナトリウム 48g (l. 2mol)を加えた。分液後、得られる水層に 35%塩酸 154g ( 1. 5mol)を滴下し、生成する結晶を濾取した。結晶を水 50mlで 2回洗浄し、温風乾 燥機にて乾燥することにより、表題ィ匕合物 71. 8g (収率; 86. 5%)を淡黄色結晶とし て得た。
[0084] LC-MS (EI) :m/z= 166 (Μ+) ,
融点： 179— 180°C
[0085] (参考例 2) : 5 ヒドロキシー1 フエ-ルー 3 トリフルォロメチルピラゾールの合成
4, 4, 4—卜!;フルォロアセ卜酢酸ェチル 18. 4g (0. lmol)を酢酸 12. Og (0. 2mol )に溶解させた。攪拌下、この溶液を 10°C以下に冷却した後、フエニルヒドラジン 11. 8g (0. l lmol)を 0. 5時間かけて滴下した。滴下後、室温で 1時間、引き続き、 80°C で 5時間攪拌した。反応後、室温に冷却し、水 100mlを加えた。生成する結晶を濾 取し、水 50mlで 2回洗浄し、温風乾燥機にて乾燥することにより、表題ィ匕合物 22. 3 g (収率; 98. 0%)を淡黄色結晶として得た。
[0086] LC MS (EI)： m/z = 228 (M+)、
融点： 190— 192°C
[0087] (参考例 3) : 3 エトキシカルボ-ルー 5 ヒドロキシー1ーメチルビラゾールの合成 ォキザ口酢酸ジェチルナトリウム 50. Og (0. 24mol)をエタノール 500mlに懸濁さ せ、酢酸 25mlをカ卩えた。攪拌下、 97%メチルヒドラジン 15g (0. 33mol)を室温で 0 . 5時間かけて滴下した。滴下後、室温で 2時間、引き続き、還流温度で 5時間攪拌し た。冷却後、エタノールを減圧留去し、酢酸ェチル 200ml、水 100mlをカ卩えた。分液 後、水層を酢酸ェチル 50mlで再抽出し、合わせた酢酸ェチル層を水 50ml、飽和食 塩水 50mlで順次洗浄した。得られた酢酸ェチル層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し 、溶媒を減圧留去した。析出した結晶に、水 100mlをカ卩え、結晶を濾取し、水 10ml で洗浄し、温風乾燥機にて乾燥することにより、表題ィ匕合物 29. 2g (収率； 71. 8%) を淡黄色結晶として得た。
[0088] LC MS (EI)： m/z = 170 (M+) , 125 (base)、
融点： 151°C
[0089] (参考例 4) : 3 シァノー 5 ヒドロキシー 1 フエ-ルビラゾールの合成
ァ-リン 5. 6g (0. 06mol)に水 120ml、 35%塩酸 15mlを加え、溶解させた。 0〜5 °Cに氷冷した攪拌下、亜硝酸ナトリウム 4. 2g (0. 06mol)を溶解させた水 24mlを滴 下し、 1時間攪拌した。次いで、このジァゾニゥム塩の水溶液を α シァノコハク酸ジ ェチル 10. 2g (0. 06mol)のピリジン 120ml溶液に、氷冷攪拌下、滴下した。滴下 後、氷冷下で 1時間、引き続き、室温で 1時間攪拌した。反応後、 2%水酸化ナトリウ ム水溶液 240mlを加え、 2時間攪拌した。次いで、反応液を氷冷下、 35%塩酸 240 mlに滴下した。析出した結晶を濾取し、水 10mlで洗浄し、温風乾燥機にて乾燥する ことにより、表題ィ匕合物の粗結晶 8. 4gを赤褐色結晶として得た。これを、ジェチルェ 一テル—石油エーテル力も再結晶し、温風乾燥機にて乾燥することにより、表題ィ匕 合物 5. 7g (収率; 51. 3%)を淡黄色結晶として得た。
[0090] LC-MS (EI) :m/z= 185 (Μ+) , 125 (base) ,
融点： 190°C
[0091] 実施例 1： 5 ジフルォロメトキシー4ーヒドロキシメチルー 1ーメチルー 3 トリフルォ ロメチルピラゾールの合成
参考例 1で合成した 5 ヒドロキシ 1ーメチルー 3 トリフルォロメチルピラゾール 1 6. 6g (0. lOmol)を 24%の水酸ィ匕カリウム水溶液 35. Og (0. 15mol)に溶解した。 この溶液を室温で攪拌しながら、 37%ホルマリン溶液 9. 7g (0. 12mol)を滴下し、 同温で 1時間攪拌した。次いで、 24%の水酸ィ匕カリウム水溶液 70. Og (0. 30mol)と ァセトニトリル 100mlをカ卩えた。これに、クロロジフルォロメタン 17. 3g (0. 20mol)を 室温で 2時間を要して吹き込み、室温で 2時間攪拌した。反応後、分液により得られ た有機層を減圧濃縮し、表題化合物の粗溶液 26. 5g (純度; 82. 0%、収率; 88. 2 %)を得た。これを、減圧蒸留することで、表題ィ匕合物を無色透明溶液として得た。
[0092] 'H-NMRfg (300MHz, DMSO d ) : δ = 7. 23 (t, J = 72Hz, 1H) , 5. 29 (t
6
, J = 5. 1Hz, 1H) , 4. 36 (d, J = 5. 1Hz, 2H) , 3. 77 (s, 3H) ppm、
GC MS (EI)： m/z = 246 (M+) , 177 (base)、
沸点： 103— 105°CZO. 53kPa
[0093] 実施例 2： 4 ヒドロキシメチル一 5—メトキシ一 1—メチルー 3 -トリフルォロメチルビラ ゾールの合成
参考例 1で合成した 5 ヒドロキシ 1ーメチルー 3 トリフルォロメチルピラゾール 1 6. 6g (0. lOmol)と炭酸カリウム 20. 9g (0. 15mol)を DMFlOOmlに懸淘した。こ の懸濁液を室温で攪拌しながら、パラホルムアルデヒド 4. 5g (0. 15mol)を投入し、 同温で 1時間攪拌した。次いで、炭酸カリウム 41. 8g (0. 30mol)をカ卩え、これに、ョ ゥ化メチル 42. 6g (0. 30mol)を滴下し、室温で 2時間攪拌した。反応後、酢酸ェチ ル 200mlと水 200mlを加え、有機層を分取した。水層を酢酸ェチル 50mlで再抽出 し、合わせた有機層を、水 50ml、飽和塩化アンモ-ゥム水溶液 30ml、飽和食塩水 3 Omlで順次、洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、表題化合物 の粗溶液 24. 9g (純度； 67. 5%、収率； 79. 0%)を得た。これを減圧蒸留することで 、表題ィ匕合物を淡黄色透明溶液として得た。
[0094] 'H-NMRfg (300MHz, CDC1 )： δ =4. 60 (s, 2H) , 4. 13 (s, 3H) , 3. 69 (s
3
, 3H) , 2. 02 (br, lH) ppm、
GC - MS (EI) m/z = 210 (M+) , 193 (base) ,
沸点 80— 82。CZ26. 7Pa
[0095] 実施例 3： 4 ヒドロキシメチル一 5—メトキシ一 1—メチルー 3 -トリフルォロメチルビラ ゾールの合成
参考例 1で合成した 5 ヒドロキシ 1ーメチルー 3 トリフルォロメチルピラゾール 1 6. 6g (0. lOmol)と炭酸カリウム 20. 9g (0. 15mol)を DMFlOOmlに懸淘した。こ の懸濁液を室温で攪拌しながら、パラホルムアルデヒド 4. 5g (0. 15mol)を投入し、 同温で 1時間攪拌した。次いで、炭酸カリウム 41. 8g(0. 30mol)をカ卩え、これに、硫 酸ジメチル 25. 2g (0. 20mol)を滴下し、室温で 2時間攪拌した。反応後、酢酸ェチ ル 200mlと水 200mlを加え、有機層を分取した。水層を酢酸ェチル 50mlで再抽出 し、合わせた有機層を、水 50ml、飽和塩化アンモ-ゥム水溶液 30ml、飽和食塩水 3 Omlで順次、洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、表題化合物 の粗溶液 23. 5g (純度； 75. 4%、収率; 84. 3%)を得た。これを減圧蒸留することで 得られた表題ィ匕合物は、実施例 2に記載の各種スペクトルと一致した。
[0096] 実施例 4： 5 エトキシ— 4 ヒドロキシメチル— 1—メチル— 3 トリフルォロメチルピ ラゾールの合成
参考例 1で合成した 5 ヒドロキシ 1ーメチルー 3 トリフルォロメチルピラゾール 1 6.6g(0. lOmol)と炭酸カリウム 20.9g(0.15mol)を DMFlOOmlに懸淘した。こ の懸濁液を室温で攪拌しながら、パラホルムアルデヒド 4.5g(0.15mol)を投入し、 同温で 1時間攪拌した。次いで、炭酸カリウム 41.8g(0.30mol)をカ卩え、これに、ブ ロモェタン 21.8g(0.20mol)を滴下した。反応液を 60°Cに加温し、 8時間攪拌した 。反応後、酢酸ェチル 200mlと水 200mlを加え、有機層を分取した。水層を酢酸ェ チル 50mlで再抽出し、合わせた有機層を、水 50ml、飽和塩化アンモ-ゥム水溶液 30ml、飽和食塩水 30mlで順次、洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧 濃縮し、表題化合物の粗溶液 22.5g (純度； 82.7%、収率; 83.0%)を得た。これ を、減圧蒸留することで、表題ィ匕合物を無色透明溶液として得た。
[0097] 'H-NMRfg (300MHz, CDC1 )： δ =4.57(s, 2H), 4.36(q, J = 7.2Hz, 2
3
H), 3.71 (s, 3H), 1.73 (br, 1H), 1.43(t, J = 7.2Hz, 3H)ppm、
GC - MS (EI) m/z = 224 (M+) , 177 (base)、
沸点 95— 97。CZ26.7Pa
[0098] 実施例 5： 4ーヒドロキシメチルー 5 イソプロピルォキシ 1ーメチルー 3 トリフルォ ロメチルピラゾールの合成
参考例 1で合成した 5 ヒドロキシ 1ーメチルー 3 トリフルォロメチルピラゾール 1 6.6g(0. lOmol)と炭酸カリウム 20.9g(0.15mol)を DMFlOOmlに懸淘した。こ の懸濁液を室温で攪拌しながら、パラホルムアルデヒド 4.5g(0.15mol)を投入し、 同温で 1時間攪拌した。次いで、炭酸カリウム 41.8g(0.30mol)をカ卩え、これに、ィ ソプロピルブロマイド 36.9g(0.30mol)を滴下した。反応液を 60°Cに加温し、 12時 間攪拌した。反応後、酢酸ヱチル 200mlと水 200mlを加え、有機層を分取した。水 層を酢酸ェチル 50mlで再抽出し、合わせた有機層を、水 50ml、飽和塩ィ匕アンモ- ゥム水溶液 30ml、飽和食塩水 30mlで順次、洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し た後、減圧濃縮し、表題化合物の粗溶液 21.7g (純度； 59.4%、収率; 53.5%)を 得た。これを、減圧蒸留することで、表題ィ匕合物を淡黄色透明溶液として得た。
[0099] 'H-NMRfg (300MHz, CDC1 )： δ =4.7—4.6(m, 1H), 4.53 (s, 2H), 3
3
.71 (s, 3H), 1.85 (br, 1H), 1.38(d, J = 6.3Hz, 6H)ppm、
GC-MS(El)m/z = 231(M+), 178 (base)、 沸点 106— 107。CZ106. 7Pa
[0100] 実施例 6： 5 シクロペンチルォキシー4ーヒドロキシメチルー 1ーメチルー 3 トリフル ォロメチルピラゾールの合成
参考例 1で合成した 5 ヒドロキシ 1ーメチルー 3 トリフルォロメチルピラゾール 1 6. 6g (0. lOmol)と炭酸カリウム 20. 9g (0. 15mol)を DMFlOOmlに懸淘した。こ の懸濁液を室温で攪拌しながら、パラホルムアルデヒド 4. 5g (0. 15mol)を投入し、 同温で 1時間攪拌した。次いで、炭酸カリウム 41. 8g (0. 30mol)をカ卩え、これに、シ クロペンチルブロマイド 44. 7g (0. 30mol)を滴下した。反応液を 60°Cに加温し、 12 時間攪拌した。反応後、酢酸ヱチル 200mlと水 200mlを加え、有機層を分取した。 水層を酢酸ェチル 50mlで再抽出し、合わせた有機層を、水 50ml、飽和塩ィ匕アンモ -ゥム水溶液 30ml、飽和食塩水 30mlで順次、洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥 した後、減圧濃縮し、表題化合物の粗溶液 41. 9g (純度; 42. 2%、収率; 67. 0%) を得た。これを減圧蒸留することで、表題ィ匕合物を淡黄色透明溶液として得た。
[0101] 'H-NMRfg (300MHz, CDC1 )： δ = 5. 0— 5. 1 (m, 1H) , 4. 56 (s, 2H) , 3
3
. 68 (s, 3H) , 2. 19 (s, 1H) , 1. 9— 1. 6 (m, 8H) ppm、
GC - MS (EI) m/z = 264 (M+) , 178 (base)、
沸点 105— 107。CZ26. 7Pa
[0102] 実施例 7： 5 ベンジルォキシ一 4 ヒドロキシメチル一 1—メチル一 3 -トリフルォロメ チルピラゾールの合成
参考例 1で合成した 5 ヒドロキシ 1ーメチルー 3 トリフルォロメチルピラゾール 1 6. 6g (0. lOmol)を 24%の水酸ィ匕カリウム水溶液 35. Og (0. 15mol)に溶解した。 この溶液を室温で攪拌しながら、 37%ホルマリン溶液 9. 7g (0. 12mol)を滴下し、 同温で 1時間攪拌した。次いで、 24%の水酸ィ匕カリウム水溶液 70. Og (0. 30mol)と ァセトニトリル 100mlをカ卩えた。これに、ベンジルブロマイド 20. 5g (0. 12mol)を室 温で 1時間を要して滴下し、室温で 12時間攪拌した。反応後、分液し、得られた有機 層を減圧濃縮し、表題化合物の粗溶液 26. lg (純度; 80. 0%、収率; 73. 1%)を得 た。これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n—へキサン：酢酸ェチル = 5 : 1)で 精製し、表題ィ匕合物を淡黄色透明溶液として得た。 [0103] 'H-NMRfg (300MHz, CDC1 ) : δ = 7.4— 7.3(m, 5H), 5.28 (s, 2H), 4
3
.56(d, J = 5.7Hz, 2H), 3.51 (s, 3H), 1.74 (t, J = 5.7Hz, lH)ppm、
GC-MS(El)m/z = 286(M+), 91 (base)
[0104] 実施例 8： 5 エトキシカルボ-ルメチルォキシー4ーヒドロキシメチルー 1ーメチルー 3 トリフルォロメチルピラゾールの合成
参考例 1で合成した 5 ヒドロキシ 1ーメチルー 3 トリフルォロメチルピラゾール 1 6.6g(0. lOmol)と炭酸カリウム 20.9g(0.15mol)を DMFlOOmlに懸淘した。こ の懸濁液を室温で攪拌しながら、パラホルムアルデヒド 4.5g(0.15mol)を投入し、 同温で 1時間攪拌した。次いで、炭酸カリウム 41.8g(0.30mol)をカ卩え、これに、ブ ロモ酢酸ェチル 93.4g(0.20mol)を滴下し、室温で 2時間攪拌した。反応後、酢酸 ェチル 200mlと水 200mlを加え、有機層を分取した。水層を酢酸ェチル 50mlで再 抽出し、合わせた有機層を、水 50ml、飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液 30ml、飽和食 塩水 30mlで順次、洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、表題ィ匕 合物の粗溶液 44.7g (純度； 63.0%、収率; 81.9%)を得た。これを、減圧蒸留し、 得られた淡黄色透明溶液に n—へキサンを加えると白色結晶が析出した。これを吸 引ろ過し、表題化合物の白色結晶を得た。
[0105] 'H-NMRfg (300MHz, CDC1 )： δ =5.18(t, J=4.5Hz, 1H), 5.06 (s, 2
3
H), 4.19(q, J = 7.2Hz, 2H) , 3.75 (s, 3H) , 1.22(t, J = 7.2Hz, 3H)ppm 沸点 142°CZ33.3Pa、
融点 57— 59°C
[0106] 実施例 9： 5 プロパルギルォキシー4ーヒドロキシメチルー 1ーメチルー 3 トリフル ォロメチルピラゾールの合成
参考例 1で合成した 5 ヒドロキシ 1ーメチルー 3 トリフルォロメチルピラゾール 1 6.6g(0. lOmol)と炭酸カリウム 20.9g(0.15mol)を DMFlOOmlに懸淘した。こ の懸濁液を室温で攪拌しながら、パラホルムアルデヒド 4.5g(0.15mol)を投入し、 同温で 1時間攪拌した。次いで、炭酸カリウム 41.8g(0.30mol)をカ卩え、これに、プ 口パルギルブロマイド 23.8g(0.20mol)を滴下した。反応液を 60°Cに加温し、 2時 間攪拌した。反応後、酢酸ヱチル 200mlと水 200mlを加え、有機層を分取した。水 層を酢酸ェチル 50mlで再抽出し、合わせた有機層を、水 50ml、飽和塩ィ匕アンモ- ゥム水溶液 30ml、飽和食塩水 30mlで順次、洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し た後、減圧濃縮し、表題化合物の粗溶液 31. 2g (純度； 36. 9%、収率; 49. 2%)を 得た。これを減圧蒸留し、表題ィ匕合物を黄色透明溶液として得た。
[0107] 'H-NMRfg (300MHz, CDC1 )： δ =4. 95(d, J = 2.4Hz, 2H), 4. 61 (s, 2
3
H) , 3. 77 (s, 3H), 2. 63(t, J=2.4Hz, 1H), 1. 78 (s, lH)ppm、
GC - MS (EI) m/z = 234 (M+) , 203 (base)、
沸点 99— 101。CZ133.3Pa
[0108] 実施例 10:5 ジフルォロメトキシ 4 ヒドロキシメチル 1 フエ-ル 3 トリフル ォロメチルピラゾールの合成
参考例 2で合成した 5 ヒドロキシ— 1—フエ-ル— 3 トリフルォロメチルピラゾー ノレ 22. 8g(0. lOmol)を 24%の水酸ィ匕カリウム水溶液 35. Og(0. 15mol)に溶解し た。この溶液を室温で攪拌しながら、 37%ホルマリン溶液 9. 7g(0. 12mol)を滴下 し、同温で 1時間攪拌した。次いで、 24%の水酸ィ匕カリウム水溶液 70. Og(0. 30mo
I)とァセトニトリル 100mlをカ卩えた。これに、クロロジフルォロメタン 17. 3g(0. 20mol )を室温で 2時間を要して吹き込み、室温で 2時間攪拌した。反応後、分液により得ら れた有機層を減圧濃縮し、表題化合物の粗溶液 28. Og (純度； 93. 6%、収率; 84. 9%)を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n—へキサン：酢酸ェチル = 5:1)で精製し、表題化合物を白色結晶として得た。
[0109] 'H-NMRfg (300MHz, CDC1 )： δ =7. 6— 7.4(m, 5H), 6. 67(t, J = 72H
3
z, 1H), 4. 68(d, J = 5. 7Hz, 2H), 1, 91(t, J = 5. 7Hz, lH)ppm、
GC - MS (EI) m/z = 308 (M+) , 77 (base)、
融点 57— 59°C
[0110] 実施例 11 :3 エトキシカルボ-ルー 5 ジフルォロメトキシ 4ーヒドロキシメチルー 1ーメチルピラゾールの合成
参考例 3で合成した 3 エトキシカルボ-ルー 5 ヒドロキシ 1ーメチルビラゾール 8. 5g(0. 05mol)と炭酸カリウム 10. 5g(0. 08mol)を DMF50mlに懸淘した。この 懸濁液を室温で攪拌しながら、パラホルムアルデヒド 2. 3g(0. 08mol)を投入し、同 温で 1時間攪拌した。次いで、炭酸カリウム 20. 9g(0. 15mol)をカ卩え、これに、クロ ロジフルォロメタン 8. 6g(0. lOmol)を吹き込んだ。反応液を室温で、 2時間攪拌し た。反応後、酢酸ェチル 200mlと水 200mlをカ卩え、有機層を分取した。水層を酢酸 ェチル 50mlで 3回再抽出し、合わせた有機層を、水 50ml、飽和塩化アンモ-ゥム 水溶液 30ml、飽和食塩水 30mlで順次、洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後 、減圧濃縮し、表題化合物の粗溶液 24. 3g (純度; 42. 2%、収率; 82. 0%)を得た 。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n—へキサン：酢酸ェチル = 1： 1)で精製 し、表題化合物を白色結晶として得た。
[0111] 'H-NMRfg (300MHz, CDC1 )： δ =6. 61(q, J = 71. 7Hz, 1H) , 4. 62 (d,
3
J = 6. 9Hz, 2H), 4.46(t, J = 7. 2Hz, 2H), 3. 84 (s, 3H), 3. 62(t, J = 6. 9 Hz, 1H), 1.43(t, J=7. 2Hz, 3H)ppm、
GC-MS(El)m/z = 250(M+), 153 (base)、
融点 90— 91°C
[0112] 実施例 12:3 シァノ 5 ジフルォロメトキシ 4 ヒドロキシメチル 1 フエ-ル ピラゾールの合成
参考例 4で合成した 3—シァノー 5 ヒドロキシ— 1 フエ-ルビラゾール 18. 5g (0 . lOmol)を 24%の水酸化カリウム水溶液 35. 0g(0. 15mol)に溶解した。この溶液 を室温で攪拌しながら、 37%ホルマリン溶液 9. 7g(0. 12mol)を滴下し、同温で 1時 間攪拌した。次いで、 24%の水酸ィ匕カリウム水溶液 70. 0g(0. 30mol)とァセトニトリ ル 100mlを加えた。これに、クロロジフルォロメタン 17. 3g(0. 20mol)を室温で 2時 間を要して吹き込み、室温で 2時間攪拌した。反応後、分液により得られた有機層を 減圧濃縮し、表題化合物の粗溶液 24. 6g (純度； 70. 6%、収率; 65. 5%)を得た。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n—へキサン：酢酸ェチル = 3： 1)で精製し 、表題化合物を白色結晶として得た。
[0113] 'H-NMRfg (300MHz, CDC1 )： δ =7. 6— 7.4(m, 5H), 4. 72(d, J = 5. 1
3
Hz, 2H), 2. 10(t, J=5. 1Hz, lH)ppm、
GC - MS (EI) m/z = 265 (M+) , 77 (base)、 融点 71— 72°C
産業上の利用可能性
5 アルコキシ 4 ヒドロキシメチルピラゾールイ匕合物の新規な工業的製造法が 提供される。本発明方法によれば、一般式（1)で表されるピラゾールイ匕合物から、特 殊な反応装置あるいは高価な触媒若しくは遷移金属を用いることなぐ単一工程で、 簡便な操作方法且つ穏やかな条件下で、収率よく 5—アルコキシ 4 ヒドロキシメ チルピラゾールイ匕合物が生成する。し力も、触媒若しくは遷移金属に由来する有害 な廃棄物も出ず、工業的な利用価値が高い。

Claims

請求の範囲
塩基及びホルムアルデヒドの存在下、一般式（1)
Figure imgf000034_0001
(式中、 Rはアルキル基、置換基を有してもよいァリール基又は置換基を有してもよ いへテロァリール基を示し、 Rは電子吸引性基を示す。 )
2
で表されるピラゾールイ匕合物に、一般式 (2)
[化 2]
L-R3 (2)
(式中、 Lは脱離基を示し、 Rは置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有
3
して 、てもよ 、シクロアルキル基、置換基を有して!/、てもよ 、シクロアルキルアルキル 基、置換基を有して 、てもよ 、ァルケ-ル基又は置換基を有して 、てもよ 、アルキ- ル基を示す。 )
で表される化合物を反応させることを特徴とする、一般式 (3)
[化 3]
Figure imgf000034_0002
(式中、 R、 R
1 2及び R
3は、前記と同じ意味を示す。 )
で表される 5 アルコキシ 4 ヒドロキシメチルピラゾール化合物の製造方法。
[2] Lで表される脱離基力 ハロゲン原子、アルキルスルホ-ルォキシ基、ハロアルキル スルホ-ルォキシ又は置換基を有して 、てもよ 、ベンゼンスルホ-ルォキシ基である
、請求項 1に記載の 5 アルコキシー 4 ヒドロキシメチルピラゾール化合物の製造方 法。
[3] Rで表される電子吸引性基力 ハロアルキル基、シァノ基又はアルコキシカルボ二
2
ル基である、請求項 1又は請求項 2に記載の 5 アルコキシー4ーヒドロキシメチルピ ラゾール化合物の製造方法。
[4] Rで表される電子吸引性基が（モノ乃至トリフルォロ)メチル基である、請求項 1又
2
は請求項 2に記載の 5 アルコキシ 4 ヒドロキシメチルピラゾールイ匕合物の製造 方法。
[5] Rで表される電子吸引性基がトリフルォロメチル基である、請求項 1又は請求項 2
2
に記載の 5—アルコキシ 4 ヒドロキシメチルピラゾール化合物の製造方法。
[6] Rで表される電子吸引性基がシァノ基である、請求項 1又は請求項 2に記載の 5—
2
アルコキシ 4ーヒドロキシメチルピラゾール化合物の製造方法。
[7] Rで表される電子吸引性基が（C1〜C6アルコキシ)カルボニル基である、請求項 1
2
又は請求項 2に記載の 5 アルコキシ 4 ヒドロキシメチルピラゾールイ匕合物の製 造方法。
[8] Rで表される電子吸引性基がエトキシカルボニル基である、請求項 1又は請求項 2
2
に記載の 5—アルコキシ 4 ヒドロキシメチルピラゾール化合物の製造方法。
[9] Lで表される脱離基がハロゲン原子である、請求項 1乃至請求項 8の何れか 1項に 記載の 5—アルコキシ 4 ヒドロキシメチルピラゾール化合物の製造方法。
[10] Lで表される脱離基がハロゲン原子であり、 Rカ 、口アルキル基である、請求項 1乃
3
至請求項 9の何れ力 1項に記載の 5 アルコキシ 4ーヒドロキシメチルピラゾール化 合物の製造方法。
[11] Lで表される脱離基が塩素原子であり、 Rがジフルォロメチル基である、請求項 1乃
3
至請求項 8の何れ力 1項に記載の 5 アルコキシ 4ーヒドロキシメチルピラゾール化 合物の製造方法。
[12] Rがメチル基であり、 Rで表される電子吸引性基がトリフルォロメチル基であり、
1 2 一 般式（2)で表される化合物がクロ口（モノ乃至トリハロゲン置換)メタンである、請求項 1に記載の 5 アルコキシ 4 ヒドロキシメチルピラゾール化合物の製造方法。
[13] Rがメチル基であり、 Rで表される電子吸引性基がトリフルォロメチル基であり、
1 2 一 般式（2)で表される化合物がクロロジフルォロメタンである、請求項 1に記載の 5 ァ ルコキシ 4 ヒドロキシメチルピラゾール化合物の製造方法。
[14] 一般式 (4)
[化 4]
Figure imgf000036_0001
(式中、 Rは C1〜C6アルキル基、置換基を有してもよいァリール基又は置換基
4
を有してもよいへテロアリール基を示し、 Rは C1〜C6ハロアルキル基、シァノ基又は
5
(C1〜C6アルコキシ）カルボ-ル基を示し、 Rは無置換又はハロゲン、フエ-ル基、
6
シァノ基若しくは（C 1〜C6アルコキシ）カルボ-ル基で置換された C 1〜C6アルキル 基、無置換又はハロゲン、フエ-ル基、シァノ基若しくは（C1〜C6アルコキシ)カルボ -ル基で置換された C3〜C8シクロアルキル基、無置換又はハロゲン、フエ-ル基、 シァノ基若しくは（C 1〜C6アルコキシ）カルボ-ル基で置換された C 1〜C6アルケ- ル基、又は、無置換又はハロゲン、フエ-ル基、シァノ基若しくは（C1〜C6アルコキ シ）カルボ-ル基で置換された C1〜C6アルキ-ル基を示す。）
で表される 5 アルコキシ 4 ヒドロキシメチルピラゾール化合物。
[15] Rが（モノ乃至トリフルォロ）メチル基である、請求項 14に記載の 5 アルコキシ—4
5
ヒドロキシメチルピラゾール化合物。
[16] Rがトリフルォロメチル基である、請求項 14に記載の 5 アルコキシ—4 ヒドロキ
5
シメチルビラゾール化合物。
[17] Rがシァノ基である、請求項 14に記載の 5 アルコキシ 4 ヒドロキシメチルビラ
5
ゾール化合物。
[18] Rが（C1〜C6アルコキシ）カルボ-ル基である、請求項 14に記載の 5 アルコキ
5
シ 4 ヒドロキシメチルピラゾール化合物。
[19] Rがエトキシカルボ-ル基である、請求項 14に記載の 5 アルコキシー4ーヒドロキ
5
シメチルビラゾール化合物。
[20] Rがメチル基であり、 Rがトリフルォロメチル基であり、 Rが（モノ乃至トリハロゲン置
4 5 6
換)メチル基である、請求項 14に記載の 5 アルコキシ 4 ヒドロキシメチルピラゾー ル化合物。
[21] Rがメチル基であり、 Rがトリフルォロメチル基であり、 Rがジフルォロメチル基であ
4 5 6
る、請求項 14に記載の 5 アルコキシ 4 ヒドロキシメチルピラゾール化合物。
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