KR20080093445A - 5-알콕시-4-히드록시메틸피라졸 화합물의 제조방법 - Google Patents

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KR20080093445A
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Abstract

본 발명은, 5-알콕시-4-히드록시메틸피라졸 화합물을 간편하게, 또한 수율 좋게 제조하는 방법에 관한 것이다.
염기 및 포름알데히드의 존재하에, 일반식(1)
[화학식1]
Figure 112008058340710-PCT00010
(식 중, R1은 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 아릴 등의 치환기를 나타내고, R2는 전자 흡인성기가 나타낸다.)로 표시되는 피라졸 화합물에, 일반식(2)
[화학식2]
L- R 3 (2)
(식 중, L는 이탈기를 나타내고, R3은 치환기를 가지고 있어도 좋은 알킬기 등의 치환기를 나타낸다.)로 표시되는 화합물을 반응시키는 것을 특징으로 하는, 일반식(3)
[화학식3]
Figure 112008058340710-PCT00011
으로 표시되는 5-알콕시-4-히드록시메틸피라졸 화합물의 제조방법.

Description

5-알콕시-4-히드록시메틸피라졸 화합물의 제조방법{PROCESS FOR PRODUCTION OF 5-ALKOXY-4-HYDROXYMETHYLPYRAZOLE COMPOUND}
본 발명은, 의약 및 농약의 제조 중간체로서 유용한 5-알콕시-4-히드록시메틸피라졸 화합물의 제조방법, 및, 해당 제조방법에 의해 제조되는 신규한 5-알콕시-4-히드록시메틸피라졸 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 의해서 얻을 수 있는 5-알콕시-4-히드록시메틸피라졸 화합물은, 의약 및 농약의 제조 중간체로서 유용하다.
지금까지, 5-히드록시피라졸 화합물로부터, 단일공정으로 5-알콕시-4-히드록시메틸피라졸 화합물을 제조하는 방법은 알려지지 않았다.
5-알콕시-4-히드록시메틸피라졸 화합물을 얻는 방법으로서는, 5-알콕시-4-포르밀피라졸을 환원하는 방법이 알려져 있다(특허문헌 1 참조). 그러나, 이 방법에 있어서는, 5-히드록시피라졸 화합물을 출발원료로서, 5-알콕시-4-히드록시메틸피라졸 화합물을 얻기 위해서, 3공정의 반응을 필요로 하기 때문에, 목적물의 제조에 있어서 조작이나 작업이 번잡하게 되고, 시간도 장시간을 필요로 하게 될 뿐만 아니라, 종합적인 목적물 수율도 만족할 수 있는 것은 아니었다.
특허문헌 1 : WO 2004-099157호 공보
[발명이 해결하고자 하는 과제]
상기 종래의 기술이 갖는 결점을 해결하여, 조작이나 작업이 간편하고, 시간적으로도 수율적으로도 유리한, 5-알콕시-4-히드록시메틸피라졸 화합물을 제조하기 위한 방법이 요구되고 있었다.
[과제를 해결하기 위한 수단]
상기와 같은 상황에 감안하여, 본 발명자가 5-알콕시-4-히드록시메틸피라졸 화합물을 제조하는 방법에 대해서 열심히 연구를 거듭한 결과, 염기 및 포름알데히드의 존재하에, 이하의 일반식(1)로 표시되는 피라졸 화합물에, 이하의 일반식(2)로 표시되는 화합물을 반응시키는 것에 의해, 이하의 일반식(3)으로 표시되는 5-알콕시-4-히드록시메틸피라졸 화합물이 생성되는 것을 발견하여, 이 지견에 기초하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
[발명의 효과]
본 발명 방법에 의해, 일반식(3)으로 표시되는 5-알콕시-4-히드록시메틸피라졸 화합물을, 단일 공정으로, 제조하는 것이 가능하게 되었다. 본 발명 방법은 조작이나 작업이 간편하고, 시간적으로도 목적물의 수율적으로도 공업적인 규모에서의 제조에 유리하고, 5-알콕시-4-히드록시메틸피라졸 화합물의 공업적 제조방법으로서 극히 유용하다.
[발명을 실시하기 위한 최선의 형태]
이하, 본 발명에 대해 상세하게 설명한다.
본 발명은, 하기 [1] 내지 [21]항에 기재의 발명을 제공하는 것에 의해 상기 과제를 해결한 것이다.
[1] 염기 및 포름알데히드의 존재하에, 일반식(1)
Figure 112008058340710-PCT00001
(식 중, R1은 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 아릴기 또는 치환기를 가져도 좋은 헤테로아릴기를 나타내고, R2는 전자 흡인성기를 나타낸다.)
로 표시되는 피라졸 화합물에, 일반식(2)
L- R 3 (2)
(식 중, L은 이탈기를 나타내고, R3은 치환기를 가지고 있어도 좋은 알킬기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 시클로알킬기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 시클로알킬알킬기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 알케닐기 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 알키닐기를 나타낸다.)
로 표시되는 화합물을 반응시키는 것을 특징으로 하는, 일반식(3)
Figure 112008058340710-PCT00002
(식 중, R1, R2 및 R3은, 상기와 같은 의미를 나타낸다.)
으로 표시되는 5-알콕시-4-히드록시메틸피라졸 화합물의 제조방법.
[2] L로 표시되는 이탈기가, 할로겐원자, 알킬술포닐옥시기, 할로알킬술포닐옥시 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 벤젠술포닐옥시기인, [1]에 기재의 5-알콕시-4-히드록시메틸피라졸 화합물의 제조방법.
[3] R2로 표시되는 전자 흡인성기가, 할로알킬기, 시아노기 또는 알콕시카르보닐기인, [1] 또는 [2]에 기재의 5-알콕시-4-히드록시메틸피라졸 화합물의 제조방법.
[4] R2로 표시되는 전자 흡인성기가 (모노 내지 트리플루오로)메틸기인, [1] 또는 [2]에 기재의 5-알콕시-4-히드록시메틸피라졸 화합물의 제조방법.
[5] R2로 표시되는 전자 흡인성기가 트리플루오로메틸기인, [1] 또는 [2]에 기재의 5-알콕시-4-히드록시메틸피라졸 화합물의 제조방법.
[6] R2로 표시되는 전자 흡인성기가 시아노기인, [1] 또는 [2]에 기재의 5-알콕시-4-히드록시메틸피라졸 화합물의 제조방법.
[7] R2로 표시되는 전자 흡인성기가 (C1∼C6 알콕시)카르보닐기인, [1] 또는 [2]에 기재의 5-알콕시-4-히드록시메틸피라졸 화합물의 제조방법.
[8] R2로 표시되는 전자 흡인성기가 에톡시카르보닐기인, [1] 또는 [2]에 기재의 5-알콕시-4-히드록시메틸피라졸 화합물의 제조방법.
[9] L로 표시되는 이탈기가 할로겐 원자인, [1] 내지 [8] 중의 어느 한 항에 기재의 5-알콕시-4-히드록시메틸피라졸 화합물의 제조방법.
[10] L로 표시되는 이탈기가 할로겐 원자이고, R3이 할로알킬기인, [1] 내지 [9] 중의 한 항에 기재의 5-알콕시-4-히드록시메틸피라졸 화합물의 제조방법.
[11] L로 표시되는 이탈기가 염소 원자이고, R3이 디플루오로메틸기인, [1] 내지 [8] 중의 어느 한 항에 기재의 5-알콕시-4-히드록시메틸피라졸 화합물의 제조방법.
[12] R1이 메틸기이고, R2로 표시되는 전자 흡인성기가 트리플루오로메틸기이며, 일반식(2)로 표시되는 화합물이 클로로(모노 내지 트리할로겐 치환)메탄인, [1]에 기재의 5-알콕시-4-히드록시메틸피라졸 화합물의 제조방법.
[13] R1이 메틸기이고, R2로 표시되는 전자 흡인성기가 트리플루오로메틸기이며, 일반식(2)로 표시되는 화합물이 클로로디플루오로메탄인, [1]에 기재의 5-알콕시-4-히드록시메틸피라졸 화합물의 제조방법.
[14] 일반식(4)
Figure 112008058340710-PCT00003
(식 중, R4는 C1∼C6 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 아릴기 또는 치환기를 가져도 좋은 헤테로아릴기를 나타내고, R5는 C1∼C6 할로알킬기, 시아노기 또는 (C1∼C6 알콕시)카르보닐기를 나타내고, R6은 무치환 또는 할로겐, 페닐기, 시아노기 혹은 (C1∼C6 알콕시)카르보닐기로 치환된 C1∼C6 알킬기, 무치환 또는 할로겐, 페닐기, 시아노기 혹은 (C1∼C6 알콕시)카르보닐기로 치환된 C3∼C8 시클로알킬기, 무치환 또는 할로겐, 페닐기, 시아노기 혹은 (C1∼C6 알콕시)카르보닐기로 치환된 C1∼C6 알케닐기, 또는 무치환 또는 할로겐, 페닐기, 시아노기 혹은 (C1∼C6 알콕시)카르보닐기로 치환된 C1∼C6 알키닐기를 나타낸다.)
로 표시되는 5-알콕시-4-히드록시메틸피라졸 화합물.
[15] R5가 (모노 내지 트리플루오로)메틸기인, [14]에 기재의 5-알콕시-4-히드록시메틸피라졸 화합물.
[16] R5가 트리플루오로메틸기인, [14]에 기재의 5-알콕시-4-히드록시메틸피라졸 화합물.
[17] R5가 시아노기인, [14]에 기재의 5-알콕시-4-히드록시메틸피라졸 화합 물.
[18] R5가 (C1∼C6 알콕시)카르보닐기인, [14]에 기재의 5-알콕시-4-히드록시메틸피라졸 화합물.
[19] R5가 에톡시카르보닐기인, [14]에 기재의 5-알콕시-4-히드록시메틸피라졸 화합물.
[20] R4가 메틸기이고, R5가 트리플루오로메틸기이며, R6이 (모노 내지 트리할로겐 치환)메틸기인, [14]에 기재의 5-알콕시-4-히드록시메틸피라졸 화합물.
[21] R4가 메틸기이고, R5가 트리플루오로메틸기이며, R6이 디플루오로메틸기인, [14]에 기재의 5-디플루오로 메톡시-4-히드록시메틸피라졸 화합물.
이하, 본 발명 [1]∼[21]에 대해서 상세하게 설명한다.
본 발명은, 염기 및 포름알데히드의 존재하에, 일반식(1)로 표시되는 피라졸 화합물에 일반식(2)로 표시되는 화합물을 반응시키는 것을 특징으로 하는, 일반식(3)으로 표시되는 5-알콕시-4-히드록시메틸피라졸 화합물의 제조방법, 및, 해당 제조방법에 의해 제조되는 신규인 5-알콕시-4-히드록시메틸피라졸 화합물에 관한 것이다.
우선, 본 발명에 대해 원료로서 사용하는 일반식(1)로 표시되는 피라졸 화합물에 대해 설명한다.
일반식(1)로 표시되는 피라졸 화합물의 합성방법에 관해서는, 예를 들면, '헤테로환화합물의 화학(야마나카 히로시 등 저)', 제5장, 1988년(코단샤 사이언티 픽)이나, '핸드백 오브 헤테로사이클릭 케미스트리(Handbook of Heterocyclic Chemistry) 2nd edition(J. A. Joule, K. Mills저) J, Chapter 4.3.2.3, 2000년(Pergamon) 등에 정리되어 있는 방법에 준거하여 제조할 수 있다.
예를 들면, 대응하는 β-케토에스테르 화합물을 히드라진 화합물과 반응시키는 방법이 알려져 있고, 구체적으로는, 4,4,4-트리플루오로아세트초산에틸과 메틸히드라진을 수용매로 2시간 가열 환류하면, 수율 49%로 1-메틸-5-히드록시-3-트리플루오로메틸피라졸을 합성할 수 있는 것이, 저널 오브 헤테로 사이클릭 케미스트리(Journal of Heterocyclic Chemistry), 제27권, 243페이지(1990)에 보고되어 있다.
마찬가지로, 옥살로초산 디에스테르 화합물을 히드라진 화합물과 반응시키는 것에 의해, 3-(알콕시카르보닐)-5-히드록시피라졸 화합물을 얻는 방법, 및, 그 방법으로 얻어진 3-(알콕시카르보닐)-5-히드록시피라졸 화합물의 알콕시카르보닐기를 시아노기로 변환하는 방법에 대해서, 일본 특허공개공보 평성10-287654호에 기재가 있다.
또한, α-시아노호박산 화합물과 디아조늄염 화합물과의 반응에 의해, 3-시아노-5-히드록시피라졸 화합물을 얻는 방법이, 일본특허공고공보 소화51-33556호에 기재되어 있다.
본 발명에 있어서의 원료 화합물인 피라졸 화합물을 나타내는 상기 일반식(1)에 있어서, 일반식(1) 중의 R1로 표시되는 치환기로서는,
예를 들면, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, sec-부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기 등의, 직쇄 또는 분지의 탄소수 1 내지 6(이하, 탄소수에 있어서는, 예를 들면 탄소수 1 내지 6의 경우이면, 이것을 'C1∼C6'과 같이 약기한다.)인, C1∼C6 알킬기;
페닐기, 나프틸기 등의 단환 또는 축합환의 아릴기(상기 아릴기는, 예를 들면, 브로모, 클로로, 플루오로, 요오드 등의 할로겐원자; 예를 들면, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, sec-부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기 등의, 직쇄 또는 분기 C1∼C6 알킬기; 히드록실기; 예를 들면, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기 등의, 직쇄 또는 분기 C1∼C6 알콕시기; 예를 들면, 히드록시메틸기, 1-히드록시에틸기 등의, 직쇄 또는 분기 C1∼C6 히드록시알킬기; 예를 들면, 메톡시메틸기, 1-메톡시에틸기, 1-에톡시에틸기 등의, (직쇄 또는 분기 C1∼C6 알콕시)-(직쇄 또는 분기 C1∼C6 알킬)기; 예를 들면, 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기 등의 직쇄 또는 분기 C1∼C6할로알킬기; 카르복실기; 나트륨염, 칼륨염, 리튬염 등의 알칼리금속염이나 칼슘염, 바륨염, 마그네슘염 등의 알칼리토류 금속염으로 대표되는, 카르복실기의 금속염; 예를 들면, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 등의 (직쇄 또는 분기 C1∼C6알콕시) 카르보닐기; 니트로기; 아미노기; 예를 들면, 메틸아미노기, 디메틸아미노기, 에틸아미노기, 디에틸아미노기 등의 직쇄 또는 분기의 모노 또는 디(C1∼C6알킬)아미노기; 예를 들면, 아세틸아미노기, 프로피오닐아미노기, 부티릴아미노기 등의, (직쇄 또는 분기 C1∼C6알킬)카르보닐아미노기; 예를 들면, 히드록시카르보닐메틸기, 1- 히드록시카르보닐에틸기 등의 직쇄 또는 분기 히드록시카르보닐(C1∼C6알킬)기; 예를 들면, 메톡시카르보닐메틸기, 1-메톡시카르보닐에틸기, 1-에톡시카르보닐에틸기 등의 (직쇄 또는 분기 C1∼C6알콕시)카르보닐(C1∼C6알킬)기; 예를 들면, 아미노카르보닐메틸기, 1-아미노카르보닐에틸기 등의 직쇄 또는 분기 아미노카르보닐(C1∼C6알킬)기; 예를 들면, 메틸아미노카르보닐메틸기, 1-메틸아미노카르보닐에틸기, 1-에틸아미노카르보닐에틸기 등의 (직쇄 또는 분기 C1∼C6알킬) 아미노카르보닐(직쇄 또는 분기 C1∼C6알킬)기; 시아노기 등의 치환기를 1 이상 가지고 있어도 좋다.);
예를 들면 피리딜기, 티에닐기, 옥사졸릴기, 티아졸릴기, 이소옥사졸릴기 등으로 대표되는, 질소원자, 산소원자, 유황원자로부터 선택되는 적어도 1개를 이항원자로서 1 내지 4개 갖는 단환 또는 축합환의 헤테로아릴기(상기 헤테로아릴기는, 예를 들면, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, sec-부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기 등의, 직쇄 또는 분기 C1∼C6 알킬기; 히드록실기; 예를 들면, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기 등의, 직쇄 또는 분기 C1∼C6알콕시기; 예를 들면, 히드록시시메틸기, 히드록시에틸기 등의, 직쇄 또는 분기 C1∼C6히드록시알킬기; 예를 들면, 메톡시메틸기, 메톡시에틸기, 에톡시에틸기 등의, (직쇄 또는 분기 C1∼C6알콕시)-(직쇄 또는 분기 C1∼C6알킬)기; 예를 들면, 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기 등의, 직쇄 또는 분기 C1∼C6할로알킬기; 카르복실기; 나트륨염, 칼륨염, 리튬염 등의 알칼리금속염이나 칼슘염, 바륨염, 마그네슘 염 등의 알칼리토류 금속염으로 대표되는, 카르복실 기의 금속염; 예를 들면, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 등의, (직쇄 또는 분기 C1∼C6알콕시) 카르보닐기; 예를 들면, 브로모, 클로로, 플루오로, 요오드 등의 할로겐원자; 니트로기; 아미노기; 예를 들면, 메틸아미노기, 디메틸아미노기, 에틸아미노기, 디에틸아미노기 등의 직쇄 또는 분기의 모노 또는 디(C1∼C6알킬) 아미노기; 예를 들면, 아세틸아미노기, 프로피오닐아미노기, 부티릴아미노기 등의, (직쇄 또는 분기 C1∼C6알킬) 카르보닐아미노기; 시아노기; 포르밀기 ;예를 들면, 메틸카르보닐기, 에틸 카르보닐기 등의, (직쇄 또는 분기 C1∼C6 알킬)카르보닐기; 예를 들면 벤조일기, 나프토일기 등의 아릴카르보닐기 등의 치환기를 1 이상 가지고 있어도 좋다.)
등을 예시할 수 있을 뿐만 아니라, 예를 들면 벤조일기, 나프토일기 등의, (상기 의미를 갖는 아릴)-카르보닐기나, 예를 들면 피리딜카르보닐기, 티에닐카르보닐기, 퍼릴카르보닐기 등의, (상기 의미를 갖는 헤테로아릴)-카르보닐기 등이 1이상 치환한 아릴기;
예를 들면 피리딜카르보닐기, 티에닐카르보닐기, 퍼릴카르보닐기 등의, (상기 의미를 갖는 헤테로아릴)-카르보닐기 등이 1이상 치환한 헤테로아릴기도 예시할 수 있다.
일반식(1) 중의 R2로 표시되는 전자 흡인성기란, 유도효과에 의해 상대의 원자 또는 상대의 원자단으로부터 전자를 끌어당기는 원자단에 의한 기, 및, 유도효과에 의해 상대의 원자 또는 상대의 원자단으로부터 전자를 끌어당기는 원자단이 치환하고 있는 아릴기를 의미하고, 구체적으로는, 예를 들면, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기 등의, 직쇄 또는 분기 C1∼C6 할로알킬기; 카르복실기; 나트륨염, 칼륨염, 리튬염 등의 알칼리금속염이나 칼슘염, 바륨염, 마그네슘염 등의 알칼리토류 금속염으로 대표되는, 카르복실기의 금속염; 예를 들면, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 등의, (직쇄 또는 분기 C1∼C6 알콕시)카르보닐기; 예를 들면, 브로모, 클로로, 플루오로, 요오드 등의 할로겐원자; 니트로기; 포르밀기; 예를 들면, 메틸카르보닐기, 에틸카르보닐기 등의, (직쇄 또는 분기 C1∼C6알킬)카르보닐기; 예를 들면 벤조일기, 나프토일기 등의 아릴카르보닐기; 예를 들면 피리딜카르보닐기, 티에닐카르보닐기, 퍼릴카르보닐기 등의, 질소원자, 산소원자, 유황원자로부터 선택되는 적어도 1개를 이항원자로서 1 내지 4개 갖는 단환 또는 축합환의 헤테로아릴카르보닐기; 아미노카르보닐기; 예를 들면 메틸아미노카르보닐기, 디메틸아미노카르보닐기 등의, 모노 또는 디(직쇄 또는 분기 C1∼C6알킬)아미노카르보닐기; 시아노기 등을 예시할 수 있다.
따라서, 일반식(1)로 표시되는 피라졸 화합물로서는, 구체적으로, 예를 들면, 5-히드록시-1-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸, 3-에톡시카르보닐-5-히드록시-1-메틸피라졸, 3-클로로-5-히드록시-1-메틸피라졸, 5-히드록시-1-메틸-3-니트로피라졸, 5-히드록시-1-메틸-3-(2-티오펜카르보닐)피라졸, 5-히드록시-1-메틸-3-(3-피리딜카르보닐)피라졸, 3-디메틸아미노카르보닐-5-히드록시-1-메틸피라졸, 3-(4-디메틸아미노카르보닐)-5-히드록시-1-메틸페닐피라졸, 5-히드록시-1-n-프로필-3-트리플루오로메틸피라졸, 3-시아노-1-n-헥실-5-히드록시피라졸, 1-t-부틸-5-히드록시- 3-트리플루오로메틸피라졸, 5-히드록시-1-페닐-3-트리플루오로메틸피라졸, 3-시아노-5-히드록시-1-페닐피라졸, 1-(4-클로로페닐)-3-에톡시카르보닐-5-히드록시피라졸, 3-에톡시카르보닐-5-히드록시-1-(2-메틸페닐)피라졸, 3-에톡시카르보닐-5-히드록시-1-(2-메톡시메틸페닐)피라졸, 1-(4-아세틸페닐)-3-에톡시카르보닐-5-히드록시피라졸, 3-에톡시카르보닐-5-히드록시-1-(3-니트로페닐)피라졸, 5-히드록시-1-(2-메톡시페닐)-3-트리플루오로메틸피라졸, 5-히드록시-3-트리플루오로메틸-1-(4-트리플루오로메틸페닐)피라졸, 1-(4-에톡시카르보닐페닐)-5-히드록시-3-트리플루오로메틸피라졸, 1-(4-디메틸아미노페닐)-5-히드록시-3-트리플루오로메틸피라졸, 1-(4-아세틸아미노페닐)-5-히드록시-3-트리플루오로메틸피라졸, 1-(4-메톡시카르보닐메틸페닐)-5-히드록시-3-트리플루오로메틸피라졸, 1-(4-디메틸아미노카르보닐메틸페닐)-5-히드록시-3-트리플루오로메틸피라졸, 1-(4-시아노페닐)-5-히드록시-3-트리플루오로메틸피라졸, 1-(2-나프틸)-5-히드록시-3-트리플루오로메틸피라졸, 1-(2-벤조티아졸릴)-5-히드록시-3-트리플루오로메틸피라졸, 5-히드록시-1-(2-피리딜)-3-트리플루오로메틸피라졸, 5-히드록시-1-(2-피리미딜)-3-트리플루오로메틸피라졸 등을 들 수 있다.
계속하여, 일반식(2)로 표시되는 화합물에 대해 설명한다.
일반식(2) 중의 R3으로 표시되는 치환기는, 예를 들면, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, sec-부틸기, 이소부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, 1-메틸부틸기, 2-메틸부틸기, 3-메틸부틸기, 1-에틸프로필기, 1,1-디메틸프로필기, 1,2-디메틸프로필기, 네오펜틸기, n-헥실기, 1-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 1-에틸부틸기, 2-에틸부틸기, 1,1-디메틸부틸기, 1,2-디메틸부틸기, 1,3-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 2,3-디메틸부틸기, 3,3-디메틸부틸기, 1,1,2-트리메틸프로필기, 1,2,2-트리메틸프로필기, 1-에틸-1-메틸프로필기 또는 1-에틸-2-메틸프로필기 등의 직쇄 또는 분기 C1∼C6 알킬기;
예를 들면, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기 또는 시클로옥틸기 등의 C3∼C8 시클로알킬기;
예를 들면, 시클로프로필메틸기, 1-시클로프로필에틸기, 2-시클로프로필에틸기, 1-시클로프로필프로필기, 2-시클로프로필프로필기, 3-시클로프로필프로필기, 시클로부틸메틸기, 시클로펜틸메틸기 또는 시클로헥실메틸기 등의 C4∼C8 시클로알킬알킬기;
예를 들면, 비닐기, 1-프로페닐기, 이소프로페닐기, 2-프로페닐기, 1-부테닐기, 1-메틸-1-프로페닐기, 2-부테닐기, 1-메틸-2-프로페닐기, 3-부테닐기, 2-메틸-1-프로페닐기, 1,3-부타디에닐기, 1-펜테닐기, 1-에틸-2-프로페닐기, 2-펜테닐기, 1-메틸-1-부테닐기, 3-펜테닐기, 1-메틸-2-부테닐기, 4-펜테닐기, 1-메틸-3-부테닐기, 3-메틸-1-부테닐기, 1,2-디메틸-2-프로페닐기, 1,1-디메틸-2-프로페닐기, 2-메틸-2-부테닐기, 3-메틸-2-부테닐기, 1,2-디메틸-1-프로페닐기, 2-메틸-3-부테닐기, 3-메틸-3-부테닐기, 1,3-펜타디에닐기, 1-비닐-2-프로페닐기, 1-헥세닐기, 1-프로필-2-프로페닐기, 2-헥세닐기, 1-메틸-1-펜테닐기, 1-에틸-2-부테닐기, 3-헥세닐기, 4-헥세닐기, 5-헥세닐기, 1-메틸-4-펜테닐기, 1-에틸-3-부테닐기, 1-(이소부 틸)비닐기, 1-에틸-1-메틸-2-프로페닐기, 1-에틸-2-메틸-2-프로페닐기, 1-이소프로필-2-프로페닐기, 2-메틸-2-펜테닐기, 3-메틸-3-펜테닐기, 4-메틸-3-펜테닐기, 1,3-디메틸-2-부테닐기, 1,1-디메틸-2-부테닐기, 3-메틸-4-펜테닐기, 4-메틸-4-펜테닐기, 1,2-디메틸-3-부테닐기, 1,3-디메틸-3-부테닐기, 1,1,2-트리메틸-2-프로페닐기, 1,5-헥사디에닐기, 1-비닐-3-부테닐기 또는 2,4-헥사디에닐기 등의, 직쇄 또는 분기 C1∼C6 알케닐기;
예를 들면, 에티닐기, 1-프로피닐기, 2-프로피닐기, 1-부티닐기, 1-메틸-2-프로피닐, 2-부티닐기, 3-부티닐기, 1-펜티닐기, 1-에틸-2-프로피닐기, 2-펜티닐기, 3-펜티닐기, 1-메틸-2-부티닐기, 4-펜티닐기, 1-메틸-3-부티닐기, 2-메틸-3-부티닐기, 1-헥시닐기, 1-(n-프로필)-2-프로피닐기, 2-헥시닐기, 1-에틸-2-부티닐기, 3-헥시닐기, 1-메틸-2-펜티닐기, 1-메틸-3-펜티닐기, 4-메틸-1-펜티닐기, 3-메틸-1-펜티닐기, 5-헥시닐기, 1-에틸-3-부티닐기, 1-에틸-1-메틸-2-프로피닐기, 1,1-디메틸-2-부티닐기 또는 2, 2-디메틸-3-부티닐기 등의, 직쇄 또는 분기 C1∼C6 알키닐기를 예시할 수 있다.
이들 직쇄 또는 분기 C1∼C6 알킬기, C3∼C8 시클로알킬기, C4∼C8 시클로알킬알킬기, 직쇄 또는 분기 C1∼C6 알케닐기 및 직쇄 또는 분기 C1∼C6알키닐기는,
예를 들면, 브로모, 클로로, 플루오로, 요오드 등의 할로겐원자;
예를 들면, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 펜틸옥시기 또는 헥실옥시기 등의, 직쇄 또는 분기 C1∼C6 알콕시기;
예를 들면, 히드록시메틸기, 1-히드록시에틸기 등의, 직쇄 또는 분기 C1∼C6 히드록시알킬기;
예를 들면, 메톡시메틸기, 에톡시에틸기, 1-메톡시에틸기, 1-메톡시프로필기, 1-메톡시부틸기, 1-에톡시에틸기, 1-에톡시프로필기, 1-에톡시부틸기 또는 1-메톡시-2-메틸프로필기 등의, (직쇄 또는 분기 C1∼C6 알콕시)-(직쇄 또는 분기 C1∼C6 알킬)기;
예를 들면, 플루오로메틸기, 클로로메틸기, 브로모메틸기, 디플루오로메틸기, 디클로로메틸기, 디브로모메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리클로로메틸기, 클로로디플루오로메틸기, 브로모디플루오로메틸기, 2-플루오로에틸기, 1-클로로에틸기, 2-클로로에틸기, 1-브로모에틸기, 2-브로모에틸기, 2,2-디플루오로에틸기, 1,2-디클로로에틸기, 2,2-디클로로에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 2,2,2-트리클로로에틸기, 1,1,2,2-테트라플루오로에틸기, 펜타플루오로에틸기, 2-브로모-2-클로로에틸기, 2-클로로-1,1,2,2-테트라플루오로에틸기, 1-클로로-1,2,2,2-테트라플루오로에틸기, 1-클로로프로필기, 2-클로로프로필기, 3-클로로프로필기, 1-브로모프로필기, 2-브로모프로필기, 3-브로모프로필기, 2-브로모-1-메틸에틸기, 3-요오드프로필기, 2,3-디클로로프로필기, 2,3-디브로모프로필기, 3,3,3-트리플루오로프로필기, 3,3,3-트리클로로프로필기, 3-브로모-3,3-디플루오로프로필기, 3,3-디클로로-3-플루오로프로필기, 2,2,3,3-테트라플루오로프로필기, 1-브로모-3,3,3-트리플루오로프로필기, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필기, 2,2,2-트리플루오로-1-트리플루오로메틸에틸기, 헵타플루오로프로필기, 1,2,2,2-테트라플루오로-1-트리플루오로메틸에틸기, 2,3-디클로로-1,1,2,3,3-펜타플루오로프로필기, 2-클로로부틸기, 3-클로로 부틸기, 4-클로로부틸기, 2-클로로-1,1-디메틸에틸기, 4-브로모부틸기, 3-브로모-2-메틸프로필기, 2-브로모-1,1-디메틸에틸기, 2,2-디클로로-1,1-디메틸에틸기, 2-클로로-1-클로로메틸-2-메틸에틸기, 4,4,4-트리플루오로부틸기, 3,3,3-트리플루오로-1-메틸프로필기, 3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로필기, 2,3,4-트리클로로부틸기, 2,2,2-트리클로로-1,1-디메틸에틸기, 4-클로로-4,4-디플루오로부틸기, 4,4-디클로로-4-플루오로부틸기, 4-브로모-4,4-디플루오로부틸기, 2,4-디브로모-4,4-디플루오로부틸기, 3,4-디클로로-3,4,4-트리플루오로부틸기, 3,3-디클로로-4,4,4-트리플루오로부틸기, 4-브로모-3,3,4,4-테트라플루오로부틸기, 4-브로모-3-클로로-3,4,4-트리플루오로부틸기, 2,2,3,3,4,4-헥사플루오로부틸기, 2,2,3,4,4,4-헥사플루오로부틸기, 2,2,2-트리플루오로-1-메틸-1-트리플루오로메틸에틸기, 3,3,3-트리플루오로-2-트리플루오로메틸프로필기, 2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로부틸기, 2,3,3,3-테트라플루오로-2-트리플루오로메틸프로필기, 1,1,2,2,3,3,4,4-옥타플루오로부틸기, 노나플루오로부틸기, 4-클로로-1,1,2,2,3,3,4,4-옥타플루오로부틸기, 5-플루오로펜틸기, 5-클로로펜틸기, 5,5-디플루오로펜틸기, 5,5-디클로로펜틸기, 5,5,5-트리플루오로펜틸기, 6,6,6-트리플루오로헥실기 또는 5,5,5,6,6,6-펜타플루오로헥실기 등의, 직쇄 또는 분기 C1∼C6 할로알킬기;
카르복실기;
나트륨염, 칼륨염, 리튬염 등의 알칼리금속염이나 칼슘염, 바륨염, 마그네슘염 등의 알칼리토류 금속염으로 대표되는, 카르복실기의 금속염;
예를 들면, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, n-프로폭시카르보닐기, 이 소프로폭시카르보닐기 또는 t-부톡시카르보닐기 등의, (직쇄 또는 분기 C1∼C6 알콕시)카르보닐기;
예를 들면, 메틸카르보닐기, 에틸카르보닐기, n-프로필카르보닐기, 이소프로필카르보닐기 또는 t-부틸카르보닐기 등의, (직쇄 또는 분기 C1∼C6 알킬)카르보닐기;
예를 들면 페닐기, 나프틸기 등의 단환 또는 축합환의 치환되어도 좋은 아릴기;
예를 들면 피리딜기, 티에닐기, 옥사졸릴기, 티아졸릴기, 이소옥사졸릴기 등으로 대표되는, 질소원자, 산소원자, 유황원자로부터 선택되는 적어도 1개를 이항원자로서 1 내지 4개 갖는 단환 또는 축합환의 치환되어도 좋은 헤테로아릴방향족 복소환기;
예를 들면 벤조일기, 나프토일기 등의 아릴카르보닐기;
예를 들면 피리딜카르보닐기, 티에닐카르보닐기, 퍼릴카르보닐기 등의, 질소원자, 산소원자, 유황원자로부터 선택되는 적어도 1개를 이항원자로서 1 내지 4개 갖는 단환 또는 축합환의 헤테로아릴카르보닐기 등의 치환기를 1 이상 가지고 있어도 좋다.
일반식(2) 중의 L은, 이탈기이며, 본 반응에 있어서 이탈기로서 기능하는 원자 혹은 원자단이면, 어느 것이라도 지장 없지만, 구체적으로는,
예를 들면, 클로로, 브로모, 요오드 등의 할로겐원자;
예를 들면, 메탄술포닐옥시기, 에탄술포닐옥시기 등의 알킬술포닐옥시기;
예를 들면, 디플루오로메탄술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기 등의 할로알킬술포닐옥시기;
또는 예를 들면, 벤젠술포닐옥시기, 4-클로로벤젠술포닐옥시기, 4-메틸벤젠술포닐옥시기 등의, 치환기로서 할로겐원자 또는 알킬기를 가지고 있어도 좋은 벤젠술포닐옥시기를 들 수 있다.
따라서, 일반식(2)로 표시되는 화합물로서는, 구체적으로, 예를 들면, 메틸클로라이드, 메틸브로마이드, 메틸요오드화물, 황산디메틸, 에틸브로마이드, 에틸요오드화물, 황산디에틸, n-프로필요오드화물, 이소프로필브로마이드, n-부틸브로마이드, sec-부틸요오드화물, 이소부틸요오드화물, t-부틸요오드화물, 1-메틸부틸브로마이드, 2-메틸부틸요오드화물, 1-에틸프로필브로마이드, 1,1-디메틸프로필브로마이드, n-헥실요오드화물, 1-메틸펜틸요오드화물, 2-에틸부틸요오드화물, 1,1-디메틸부틸요오드화물, 1,2-디메틸부틸요오드화물, 1,3-디메틸부틸요오드화물, 3,3-디메틸부틸요오드화물, 1,1,2-트리메틸프로필요오드화물, 시클로프로필메틸요오드화물, 2-시클로프로필프로필요오드화물, 시클로펜틸메틸브로마이드, 시클로프로필브로마이드, 시클로펜틸브로마이드, 시클로헥실브로마이드, 비닐브로마이드, 이소프로페닐브로마이드, 1-메틸-1-프로페닐브로마이드, 1-메틸-3-부테닐브로마이드, 1-헥세닐요오드화물, 1-에틸-3-부테닐브로마이드, 1,1,2-트리메틸-2-프로페닐브로마이드, 에티닐브로마이드, 프로파르길브로마이드(propargyl bromide), 4-펜티닐요오드화물, 2-헥시닐요오드화물, 1-에틸-2-부테닐브로마이드, 2-브로모에탄올, 4-브로모-n-부탄올, 1-브로모-2-부탄올, 클로로플루오로메탄, 클로로디플루오로메 탄, 2,2,2-트리플루오로브로모에탄, 1,1,2,2-테트라플루오로브로모에탄, 3,3,3-트리플루오로프로필요오드화물, 3,3,3-트리플루오로프로필브로마이드, 1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로부틸브로마이드, 5,5,6,6,6-펜타플루오로헥실브로마이드, 메톡시메틸브로마이드, 에톡시메틸브로마이드, 이소프로폭시메틸요오드화물, 클로로초산, 브로모초산, 브로모초산에틸, 브로모초산 n-프로필, 브로모초산 이소부틸, 브로모아세톤, 요오드아세톤, α-클로로아세토페논, 벤질브로마이드, 2-브로모메틸나프탈렌, 2-클로로메틸피리딘, 2-브로모메틸퓨란, p-톨루엔술포닐메틸피란, 2-브로모메틸티오펜 등을 예시할 수 있다.
다음으로, 일반식(1)로 표시되는 피라졸 화합물과 일반식(2)로 표시되는 화합물을 반응시키고, 일반식(3)으로 표시되는 5-알콕시-4-히드록시메틸피라졸 화합물을 제조하는 방법에 대해 설명한다.
본 반응에 이용하는 포름알데히드는, 특별히 형태를 묻는 것이 아니라, 어느 쪽의 형태라도 상관없지만, 시판품으로서 입수 용이한 35% 포르말린으로 대표되는, 35∼50%의 포름알데히드의 수용액이나, 파라포름알데히드(포름알데히드의 중합체로서, 가수분해하는 것에 의해 계내에서 포름알데히드를 생성하기 때문에, 포름알데히드의 등가체로서 사용할 수 있다.)의 사용이, 조작적으로도 간편하고 바람직하다.
포름알데히드의 사용량으로서는, 일반식(1)로 표시되는 피라졸 화합물의 당량 이상이면 좋지만, 일반식(1)로 표시되는 피라졸 화합물 1몰에 대해서 통상 1.0∼5.0당량, 바람직하게는 1.0∼3.0당량의 범위이면 좋다.
일반식(2)로 표시되는 화합물은, 일반식(1)로 표시되는 피라졸 화합물의 당량 이상이면 좋지만, 일반식(1)로 표시되는 피라졸 화합물 1몰에 대해서 통상 1.0∼10.0 당량, 바람직하게는 1.0∼3.0당량의 범위이면 좋다.
본 반응에 이용하는 염기로서는, 예를 들면, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화리튬 등의 수소화 알칼리금속; 예를 들면 금속나트륨, 금속칼륨, 금속리튬 등의 알칼리금속; 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등의 알칼리금속 수산화물; 예를 들면 수산화바륨, 수산화마그네슘, 수산화칼슘 등의 알칼리토류 금속 수산화물; 예를 들면 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 알칼리금속 탄산염; 예를 들면 산화바륨, 산화마그네슘 및 산화칼슘 등의 알칼리토류 금속 산화물 등으로 대표되는 무기 염기; 및, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨메톡시드, 칼륨에톡시드, t-부톡시칼륨 등의 금속 알콕시드; 예를 들면 부틸리튬 등의 알킬 금속 등으로 대표되는 유기 염기를 들 수 있지만, 바람직하게는 알칼리금속 수산화물 또는 알칼리금속 탄산염이며, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 탄산칼륨을 이용하여 실시하는 것이 특히 바람직하다.
염기의 사용량은, 반응이 충분히 진행되는 양이면 어느 것이라도 좋지만, 일반식(1)로 표시되는 피라졸 화합물(원료 화합물) 1몰에 대해서 1.0∼20몰, 바람직하게는 3.0∼10몰의 범위를 예시할 수 있다.
본 반응에 이용할 수 있는 용매로서는, 반응을 저해하지 않는 것이면 좋고, 예를 들면, 물; 메탄올, 에탄올 등의 알코올류; 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠 등의 방향족 탄화수소류; 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 지방족 탄화수소류; 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 테트라메틸요소, 헥사메틸포스포릭트리아미드(HMPA), 프로필렌카보네이트 등의 비플로톤성 극성 용매류; 디에틸에테르, 테트라히드로퓨란, 디옥산 등의 에테르계 용매류; 펜탄, n-헥산 등의 지방족 탄화수소류 등을 들 수 있다. 바람직하게는 염기의 용해성, 반응성의 관점으로부터 물, 알코올류 또는 비플로톤성 극성 용매류를 이용하는 것이 좋고, 특히, 물 또는 디메틸포름아미드(DMF) 중에서 실시하는 것이 바람직하다. 용매는 단독으로 또는 임의의 혼합비율의 혼합용매로서 이용할 수 있다.
용매량으로서는, 반응계의 교반을 충분히 할 수 있는 양이면 좋지만, 일반식(1)로 표시되는 피라졸 화합물(원료 화합물) 1몰에 대해서 통상 0.05∼10리터, 바람직하게는 0.5∼2리터의 범위이면 좋다.
본 반응의 반응 온도는, 0℃∼사용하는 용매의 환류 온도의 범위를 예시할 수 있지만, 바람직하게는 20℃∼50℃에서 반응시켜, 특히 실온에서 교반하는 것이 간단하고 수율도 좋다.
본 반응의 반응 시간은 특별히 제한되지 않지만, 통상은 1시간∼24시간에서 반응은 완결된다.
본 반응에 의하면, 간편한 조작방법 또한 온화한 조건하에서, 수율 좋게 일반식(3)으로 표시되는 5-알콕시-4-히드록시메틸피라졸 화합물을 제조할 수 있다. 얻어지는 일반식(3)으로 표시되는 5-알콕시-4-히드록시메틸피라졸 화합물은, 의약이나 농약 등의 중간원료로서 유용한 화합물이다.
계속하여, [14]∼[21]의 본 발명 화합물에 대해 설명한다.
본 발명 화합물은, 일반식(4)
Figure 112008058340710-PCT00004
(식 중, R4는 C1∼C6 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 아릴기 또는 치환기를 가져도 좋은 헤테로아릴기를 나타내고, R5는 C1∼C6 할로알킬기, 시아노기 또는 (C1∼C6 알콕시)카르보닐기를 나타내고, R6은 무치환 또는 할로겐, 페닐기, 시아노기 혹은 (C1∼C6알콕시)카르보닐기로 치환된 C1∼C6알킬기, 무치환 또는 할로겐, 페닐기, 시아노기 혹은 (C1∼C6알콕시)카르보닐기로 치환된 C3∼C8 시클로알킬기, 무치환 또는 할로겐, 페닐기, 시아노기 혹은 (C1∼C6알콕시)카르보닐기로 치환된 C1∼C6 알케닐기, 또는, 무치환 또는 할로겐, 페닐기, 시아노기 혹은 (C1∼C6알콕시)카르보닐기로 치환된 C1∼C6 알키닐기를 나타낸다.)
로 표시된다.
일반식(4) 중의 R4로 표시되는 치환기로서는,
예를 들면, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기의, 직쇄 또는 분기의 C1∼C6 알킬기:
치환기 R1의 정의에 있어서의 의미와 같은 의미를 갖는, 치환기를 가져도 좋 은 아릴기:
또는, 치환기 R1의 정의에 있어서의 의미와 같은 의미를 갖는, 치환기를 가져도 좋은 헤테로아릴기를 예시할 수 있다.
일반식(4) 중의 R5는, 구체적으로는, 예를 들면, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 1,2-디플루오로에틸기, 2,2-디플루오로에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 1,1,2,2-테트라플루오로에틸기, 펜타플루오로에틸기, 3,3,3-트리플루오로프로필기, 2,2,3,3-테트라플루오로프로필기, 1,1,3,3,3-펜타플루오로프로필기, 2,2,2-트리플루오로-1-트리플루오로메틸에틸기, 헵타플루오로프로필기 등의, 직쇄 또는 분기 C1∼C6 플루오로알킬기로 대표되는 직쇄 또는 분기 C1∼C6 할로알킬기; 시아노기; 예를 들면, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, n-프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, n-부톡시카르보닐기, 2-부톡시카르보닐기, 이소부톡시카르보닐기, n-펜틸옥시카르보닐기, 네오펜틸옥시카르보닐기, n-헥실옥시카르보닐기, 2-메틸펜틸옥시카르보닐기, 2-에틸부톡시카르보닐기 등의, (직쇄 또는 분기 C1∼C6 알콕시)카르보닐기를 나타낸다.
R6으로 표시되는 치환기는, 예를 들면, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, sec-부틸기, 이소부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, 1-메틸부틸기, 2-메틸부틸기, 3-메틸부틸기, 1-에틸프로필기, 1,1-디메틸프로필기, 1,2-디메틸프로필기, 네오펜틸기, n-헥실기, 1-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 1-에틸부틸기, 2-에틸부틸기, 1,1-디메틸부틸기, 1,2-디메틸부틸기, 1,3-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부 틸기, 2,3-디메틸부틸기, 3,3-디메틸부틸기, 1,1,2-트리메틸프로필기, 1,2,2-트메틸프로필기, 1-에틸-1-메틸프로필기 또는 1-에틸-2-메틸프로필기 등의 직쇄 또는 분기 C1∼C6 알킬기;
예를 들면, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기 또는 시클로옥틸기 등의 C3∼C8 시클로알킬기;
예를 들면, 비닐기, 1-프로페닐기, 이소프로페닐기, 2-프로페닐기, 1-부테닐기, 1-메틸-1-프로페닐기, 2-부테닐기, 1-메틸-2-프로페닐기, 3-부테닐기, 2-메틸-1-프로페닐기, 1,3-부타디에닐기, 1-펜테닐기, 1-에틸-2-프로페닐기, 2-펜테닐기, 1-메틸-1-부테닐기, 3-펜테닐기, 1-메틸-2-부테닐기, 4-펜테닐기, 1-메틸-3-부테닐기, 3-메틸-1-부테닐기, 1,2-디메틸-2-프로페닐기, 1,1-디메틸-2-프로페닐기, 2-메틸-2-부테닐기, 3-메틸-2-부테닐기, 1,2-디메틸-1-프로페닐기, 2-메틸-3-부테닐기, 3-메틸-3-부테닐기, 1,3-펜타디에닐기, 1-비닐-2-프로페닐기, 1-헥세닐기, 1-프로필-2-프로페닐기, 2-헥세닐기, 1-메틸-1-펜테닐기, 1-에틸-2-부테닐기, 3-헥세닐기, 4-헥세닐기, 5-헥세닐기, 1-메틸-4-펜테닐기, 1-에틸-3-부테닐기, 1-(이소부틸)비닐기, 1-에틸-1-메틸-2-프로페닐기, 1-에틸-2-메틸-2-프로페닐기, 1-이소프로필-2-프로페닐기, 2-메틸-2-펜테닐기, 3-메틸-3-펜테닐기, 4-메틸-3-펜테닐기, 1,3-디메틸-2-부테닐기, 1,1-디메틸-2-부테닐기, 3-메틸-4-펜테닐기, 4-메틸-4-펜테닐기, 1,2-디메틸-3-부테닐기, 1,3-디메틸-3-부테닐기, 1,1,2-트리메틸-2-프로페닐기, 1,5-헥사디에닐기, 1-비닐-3-부테닐기, 또는 2,4-헥사디에닐기 등의, 직쇄 또는 분기 C1∼C6 알케닐기;
예를 들면, 에티닐기, 1-프로피닐기, 2-프로필기, 1-부티닐기, 1-메틸-2-프로피닐기, 2-부티닐기, 3-부티닐기, 1-펜티닐기, 1-에틸-2-프로피닐기, 2-펜티닐기, 3-펜티닐기, 1-메틸-2-부티닐기, 4-펜티닐기, 1-메틸-3-부티닐기, 2-메틸-3-부티닐기, 1-헥시닐기, 1-(n-프로필)-2-프로피닐기, 2-헥시닐기, 1-에틸-2-부티닐기, 3-헥시닐기, 1-메틸-2-펜티닐기, 1-메틸-3-펜티닐기, 4-메틸-1-펜티닐기, 3-메틸-1-펜티닐기, 5-헥시닐기, 1-에틸-3-부티닐기, 1-에틸-1-메틸-2-프로피닐기, 1,1-디메틸-2-부티닐기 또는 2,2-디메틸-3-부티닐기 등의, 직쇄 또는 분기 C1∼C6 알키닐기;를 예시할 수 있지만,
이러한 R6의 직쇄 또는 분기 C1∼C6 알킬기, C3∼C8 시클로알킬기, 직쇄 또는 분기 C1∼C6 알케닐기 및 직쇄 또는 분기 C1∼C6 알키닐기는, 예를 들면, 브로모, 클로로, 플루오로, 요오드 등의 할로겐원자; 페닐기; 시아노기; 예를 들면, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, n-프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, n-부톡시카르보닐기, 2-부톡시카르보닐기, 이소부톡시카르보닐기, n-펜틸옥시카르보닐기, 네오펜틸옥시카르보닐기, n-헥실옥시카르보닐기, 2-메틸펜틸옥시카르보닐기, 2-에틸부톡시카르보닐기 등의 (직쇄 또는 분기 C1∼C6 알콕시)카르보닐기를 1 이상 가지고 있어도 좋다.
본 발명의 일반식(4)로 표시되는 5-알콕시-4-히드록시메틸피라졸 화합물의 대표적인 것을 표 1 및 표 2에 예시하지만, 본 발명의 일반식(4)로 표시되는 5-알콕시-4-히드록시메틸피라졸 화합물은 이것들에 한정되는 것은 아니다. 또한, 화합 물 번호는 이후의 기재에서 언급된다.
한편, (표 1) 중의 약호는 이하의 의미를 나타낸다.
Me : 메틸기
Et : 에틸기
n-Pr : n-프로필기
i-Pr : 이소-프로필기
s-Bu : sec-부틸기
n-Pen : n-펜틸기
c-Pen : 시클로펜틸기
n-Hex : n-헥실기
Ph : 페닐기
Figure 112008058340710-PCT00005
Figure 112008058340710-PCT00006
다음에는, 실시예를 들어 본 발명 화합물의 제조방법을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은, 이들 실시예에 의해서 한정되는 것은 아니다.
(참고예 1) : 5-히드록시-1-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸의 합성
4,4,4-트리플루오로아세토초산에틸 92.1g(0.5㏖)을 초산 60.1g(1.0㏖)에 용해시켰다. 교반하면서, 이 용액을 10℃ 이하로 냉각한 후, 35% 메틸히드라진 수용액 65.8g(0.5㏖)을 1시간에 걸쳐 적하하였다. 적하 후, 실온에서 1시간, 계속하여, 80℃에서 5시간 교반하였다. 반응 후, 실온에서 냉각하여, 톨루엔 150㎖, 물 600㎖ 및 수산화나트륨 48g(1.2㏖)을 가하였다. 분액 후, 얻어지는 수층에 35% 염산 154g(1.5㏖)을 적하하여, 생성되는 결정을 여과하여 취하였다. 결정을 물 50㎖로 2회 세정하여, 온풍건조기에서 건조하는 것에 의해, 표제 화합물 71.8g(수율; 86.5%)을 담황색 결정으로서 얻었다.
LC-MS(EI) : m/z=166(M+),
융점 : 179-180℃
(참고예 2) : 5-히드록시-1-페닐-3-트리플루오로메틸피라졸의 합성
4,4,4-트리플루오로아세토초산에틸 18.4g(0.1㏖)을 초산 12.0g(0.2㏖)에 용해시켰다. 교반하면서, 이 용액을 10℃ 이하로 냉각한 후, 페닐히드라진 11.8g(0.11㏖)을 0.5시간에 걸쳐 적하하였다. 적하 후, 실온에서 1시간, 계속하여, 80℃에서 5시간 교반하였다. 반응 후, 실온에 냉각하여, 물 100㎖를 더했다. 생성되는 결정을 여과하여 취하여, 물 50㎖로 2회 세정하여, 온풍건조기에서 건조하는 것에 의해, 표제 화합물 22.3g(수율; 98.0%)을 담황색 결정으로서 얻었다.
LC-MS(EI) : m/z=228(M+),
융점 : 190-192℃
(참고예 3) : 3-에톡시카르보닐-5-히드록시-1-메틸피라졸의 합성
옥살로초산디에틸나트륨 50.0g(0.24㏖)을 에탄올 500㎖에 현탁하고, 초산 25㎖를 가했다. 교반하면서, 97% 메틸히드라진 15g(0.33㏖)을 실온에서 0.5시간에 걸쳐 적하하였다. 적하 후, 실온에서 2시간, 계속하여, 환류온도로 5시간 교반하였다. 냉각 후, 에탄올을 감압 증류제거하고, 초산에틸 200㎖, 물 100㎖를 가했다. 분액 후, 수층을 초산에틸 50㎖로 재추출하여, 합한 초산에틸층을 물 50㎖, 포화식염수 50㎖로 차례차례 세정하였다. 얻어진 초산에틸층을, 무수황산나트륨으로 건조하여, 용매를 감압 증류제거하였다. 석출된 결정에, 물 100㎖를 가하여, 결정을 여과하고 취하여, 물 10㎖로 세정하고, 온풍건조기에서 건조하는 것에 의해, 표제 화합물 29.2g(수율 ; 71.8%)을 담황색 결정으로서 얻었다.
LC-MS(EI) : m/z=170(M+), 125(base),
융점 :151℃
(참고예 4) : 3-시아노-5-히드록시-1-페닐피라졸의 합성
아닐린 5.6g(0.06㏖)에 물 120㎖, 35% 염산 15㎖를 가해 용해시켰다. 0∼5℃로 빙냉하여 교반하고, 아질산나트륨 4.2g(0.06㏖)을 용해시킨 물 24㎖를 적하하여, 1시간 교반하였다. 이어서, 이 디아조늄염의 수용액을 α-시아노호박산디에틸 10.2g(0.06㏖)의 피리딘 120㎖ 용액에, 빙냉 교반하여, 적하하였다. 적하 후, 빙냉하에서 1시간, 계속하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 후, 2% 수산화나트륨 수용액 240㎖를 가하여 2시간 교반하였다. 이어서, 반응액을 빙냉하에서, 35% 염산 240㎖에 적하하였다. 석출한 결정을 여과하여 취하고, 물 10㎖로 세정하여, 온풍건조기에서 건조하는 것에 의해, 표제 화합물의 조(粗) 결정 8.4g을 적갈색 결정으로서 얻었다. 이것을, 디에틸에테르-석유에테르로부터 재결정하여, 온풍건조기에서 건조하는 것에 의해, 표제 화합물 5.7g(수율; 51.3%)을 담황색 결정으로서 얻었다.
LC-MS(EI) : m/z=185(M+), 125(base),
융점 : 190℃
실시예 1 : 5-디플루오로메톡시-4-히드록시메틸-1-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸의 합성
참고예 1에서 합성한 5-히드록시-1-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸 16.6g(0.10㏖)을 24%의 수산화칼륨 수용액 35.0g(0.15㏖)에 용해하였다. 이 용액을 실온에서 교반하면서, 37% 포르말린용액 9.7g(0.12㏖)을 적하하여, 같은 온도에서 1시간 교반하였다. 이어서, 24%의 수산화칼륨 수용액 70.0g(0.30㏖)과 아세토니트릴 100㎖를 가했다. 이것에, 클로로디플루오로메탄 17.3g(0.20㏖)을 실온에서 2시간을 불어넣고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 후, 분액에 의해 얻어진 유기층을 감압 농축하여, 표제 화합물의 조용액(crude solution) 26.5g(순도; 82.0%, 수율; 88.2%)을 얻었다. 이것을, 감압 증류함으로써, 표제 화합물을 무색 투명 용액 으로서 얻었다.
1H-NMR값(300MHz,DMSO-d6):δ=7.23(t,J=72Hz, 1H), 5.29(t,J=5.1Hz, 1H), 4.36(d,J=5.1Hz, 2H), 3.77(s, 3H)ppm,
GC-MS(EI) : m/z= 246(M+), 177(base),
비점 : 103-105℃/0.53kPa
실시예 2 : 4-히드록시메틸-5-메톡시-1-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸의 합성
참고예 1에서 합성한 5-히드록시-1-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸 16.6g(0.10㏖)과 탄산칼륨 20.9g(0.15㏖)을 DMF 100㎖에 현탁하였다. 이 현탁액을 실온에서 교반하면서, 파라포름알데히드 4.5g(0.15㏖)을 투입하여, 같은 온도에서 1시간 교반하였다. 이어서, 탄산칼륨 41.8g(0.30㏖)을 첨가하고, 이것에, 요오드화 메틸 42.6g(0.30㏖)을 적하하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 후, 초산에틸 200㎖과 물 200㎖을 가하여 유기층을 분취하였다. 수층을 초산에틸 50㎖로 재추출하여, 합한 유기층을, 물 50㎖, 포화염화암모늄 수용액 30㎖, 포화식염수 30㎖로 차례차례, 세정하였다. 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하여, 표제 화합물의 조용액 24.9g(순도; 67.5%, 수율; 79.0%)을 얻었다. 이것을 감압 증류함으로써, 표제 화합물을 담황색 투명 용액으로서 얻었다.
1H-NMR값(300MHz, CDCl3) : δ=4.60(s, 2H), 4.13(s, 3H), 3.69(s3, 3H), 2.02(br, 1H)ppm,
GC-MS(EI) : m/z=210(M+), 193(base),
비점 : 80-82℃/26.7Pa
실시예 3 : 4-히드록시메틸-5-메톡시-1-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸의 합성
참고예 1에서 합성한 5-히드록시-1-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸 16.6g(0.10㏖)과 탄산칼륨 20.9g(0.15㏖)을 DMF 100㎖에 현탁하였다. 이 현탁액을 실온에서 교반하면서, 파라포름알데히드 4.5g(0.15㏖)을 투입하여, 같은 온도에서 1시간 교반하였다. 이어서, 탄산칼륨 41.8g(0.30㏖)을 가하여, 이것에, 황산디메틸 25.2g(0.20㏖)을 적하하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 후, 초산에틸 200㎖과 물 200㎖를 가하여 유기층을 분취하였다. 수층을 초산에틸 50㎖로 재추출하여, 합한 유기층을, 물 50㎖, 포화염화암모늄 수용액 30㎖, 포화식염수 30㎖로 차례차례, 세정하였다. 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하여, 표제 화합물의 조용액 23.5g(순도;75.4%, 수율;84.3%)을 얻었다. 이것을 감압 증류함으로써 얻어진 표제 화합물은, 실시예 2에 기재의 각종 스펙트럼과 일치하였다.
실시예 4 : 5-에톡시-4-히드록시메틸-1-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸의 합성
참고예 1에서 합성한 5-히드록시-1-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸 16.6g(0.10㏖)과 탄산칼륨 20.9g(0.15㏖)을 DMF 100㎖에 현탁하였다. 이 현탁액을 실온에서 교반하면서, 파라포름알데히드 4.5g(0.15㏖)을 투입하여, 같은 온도에서 1시간 교반하였다. 이어서, 탄산칼륨 41.8g(0.30㏖)을 가하여 이것에, 브로모에탄 21.8g(0.20㏖)을 적하하였다. 반응액을 60℃로 가온하여, 8시간 교반하였다. 반응 후, 초산에틸 200㎖와 물 200㎖를 가하여 유기층을 분취하였다. 수층을 초산에틸 50㎖로 재추출하여, 합한 유기층을, 물 50㎖, 포화염화암모늄 수용액 30㎖, 포화식염수 30㎖로 차례차례, 세정하였다. 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하여, 표제 화합물의 조용액 22.5g(순도; 82.7%, 수율; 83.0%)을 얻었다. 이것을, 감압 증류함으로써, 표제 화합물을 무색 투명용액으로서 얻었다.
1H-NMR값(300MHz, CDCl3) : δ=4.57(s, 2H), 4.36(q,J=7.2Hz, 2H), 3.71(s, 3H), 1.73(br, 1H), 1.43(t,J=7.2Hz, 3H) ppm,
GC-MS(EI) : m/z=224(M+), 177(base),
비점 : 95-97℃/26.7Pa
실시예 5 : 4-히드록시메틸-5-이소프로필옥시-1-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸의 합성
참고예 1에서 합성한 5-히드록시-1-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸 16.6g(0.10㏖)과 탄산칼륨 20.9g(0.15㏖)을 DMF 100㎖에 현탁하였다. 이 현탁액을 실온에서 교반하면서, 파라포름알데히드 4.5g(0.15㏖)을 투입하여, 같은 온도에서 1시간 교반하였다. 이어서, 탄산칼륨 41.8g(0.30㏖)을 가하여, 이것에 이소프로필브로마이드 36.9g(0.30㏖)을 적하하였다. 반응액을 60℃로 가온하여, 12시간 교반 하였다. 반응 후, 초산에틸 200㎖와 물 200㎖를 가하여 유기층을 분취하였다. 수층을 초산에틸 50㎖로 재추출하여, 합한 유기층을, 물 50㎖, 포화염화암모늄 수용액 30㎖, 포화식염수 30㎖로 차례차례, 세정하였다. 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하여, 표제 화합물의 조용액 21.7g(순도; 59.4%, 수율; 53.5%)을 얻었다. 이것을, 감압 증류함으로써, 표제 화합물을 담황색 투명용액으로서 얻었다.
1H-NMR값(300MHz, CDCl3) : δ =4.7-4.6(m, 1H), 4.53(s, 2H), 3.71(s, 3H), 1.85(br, 1H), 1.38(d,J=6.3Hz, 6H)ppm,
GC-MS(EI) : m/z=231(M+), 178(base),
비점 : 106-107℃/106.7Pa
실시예 6 : 5-시클로펜틸옥시-4-히드록시메틸-1-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸의 합성
참고예 1에서 합성한 5-히드록시-1-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸 16.6g(0.10㏖)과 탄산칼륨 20.9g(0.15㏖)을 DMF 100㎖에 현탁하였다. 이 현탁액을 실온에서, 교반하면서, 파라포름알데히드 4.5g(0.15㏖)을 투입하여, 같은 온도에서 1시간 교반하였다. 이어서, 탄산칼륨 41.8g(0.30㏖)을 가하여 이것에, 시클로펜틸브로마이드 44.7g(0.30㏖)을 적하하였다. 반응액을 60℃로 가온하여, 12시간 교반하였다. 반응 후, 초산에틸 200㎖와 물 200㎖를 가하여 유기층을 분취하였다. 수층을 초산에틸 50㎖로 재추출하여, 합한 유기층을, 물 50㎖, 포화염화암모늄 수용액 30㎖, 포화식염수 30㎖로 차례차례, 세정하였다. 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하여, 표제 화합물의 조용액 41.9g(순도; 42.2%, 수율; 67.0%)을 얻었다. 이것을 감압 증류함으로써, 표제 화합물을 담황색 투명 용액으로서 얻었다.
1H-NMR값(300MHz, CDCl3) : δ=5.0-5.1(m, 1H), 4.56(s, 2H), 3.68(s, 3H), 2.19(s,1H), 1.9-1.6(m,8H)ppm,
GC-MS(EI): m/z=264(M+), 178(base),
비점 : 105-107℃/26.7Pa
실시예 7 : 5-벤질옥시-4-히드록시메틸-1-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸의 합성
참고예 1에서 합성한 5-히드록시-1-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸 16.6g(0.10㏖)을 24%의 수산화칼륨 수용액 35.0g(0.15㏖)에 용해하였다. 이 용액을 실온에서 교반하면서, 37% 포르말린용액 9.7g(0.12㏖)을 적하하여, 같은 온도에서 1시간 교반하였다. 이어서, 24%의 수산화칼륨 수용액 70.0g(0.30㏖)과 아세토니트릴 100㎖를 가했다. 이것에, 벤질브로마이드 20.5g(0.12㏖)을 실온에서 1시간을 필요로 하여 적하하여, 실온에서 12시간 교반하였다. 반응 후, 분액하여, 얻어진 유기층을 감압 농축하여, 표제 화합물의 조용액 26.1g(순도; 80.0%, 수율; 73.1%)을 얻었다. 이것을, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산 : 초산에틸=5:1)로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 투명 용액으로서 얻었다.
1H-NMR값(300MHz, CDCl3) : δ=7.4-7.3(m, 5H), 5.28(s, 2H), 4.56(d,J=5.7Hz, 2H), 3.51(s, 3H), 1.74(t,J=5.7Hz, 1H)ppm,
GC-MS(EI) ; m/z=286(M+), 91(base)
실시예 8 : 5-에톡시카르보닐메틸옥시-4-히드록시메틸-1-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸의 합성
참고예 1에서 합성한 5-히드록시-1-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸 16.6g(0.10㏖)과 탄산칼륨 20.9g(0.15㏖)을 DMF 100㎖에 현탁하였다. 이 현탁액을 실온에서 교반하면서, 파라포름알데히드 4.5g(0.15㏖)를 투입하여, 같은 온도에서 1시간 교반하였다. 이어서, 탄산칼륨 41.8g(0.30㏖)를 가하여 이것에, 브로모초산에틸 93.4g(0.20㏖)을 적하하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 후, 초산에틸 200㎖와 물 200㎖를 가하여 유기층을 분취하였다. 수층을 초산에틸 50㎖로 재추출하여, 합한 유기층을, 물 50㎖, 포화염화암모늄 수용액 30㎖, 포화식염수 30㎖로 차례차례, 세정하였다. 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하여, 표제 화합물의 조용액 44.7g(순도; 63.0%, 수율; 81.9%)을 얻었다. 이것을, 감압 증류하여, 얻어진 담황색 투명 용액에 n-헥산을 가하면 백색 결정이 석출되었다. 이것을 흡인 여과하여, 표제 화합물의 백색 결정을 얻었다.
1H-NMR값(300MHz, CDCl3) : δ=5.18(t,J=4.5Hz, 1H), 5.06(s, 2H), 4.19(q,J=7.2Hz, 2H), 3.75(s, 3H), 1.22(t,J=7.2Hz, 3H)ppm,
비점 : 142℃/33.3Pa,
융점 : 57-59℃
실시예 9 : 5-프로파르길옥시-4-히드록시메틸-1-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸의 합성
참고예 1에서 합성한 5-히드록시-1-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸 16.6g(0.10㏖)과 탄산칼륨 20.9g(0.15㏖)을 DMF 100㎖에 현탁하였다. 이 현탁액을 실온에서 교반하면서, 파라포름알데히드 4.5g(0.15㏖)을 투입하여, 같은 온도에서 1시간 교반하였다. 이어서, 탄산칼륨 41.8g(0.30㏖)을 가하여 이것에, 프로파르길 브로마이드 23.8g(0.20㏖)을 적하하였다. 반응액을 60℃로 가온하여, 2시간 교반하였다. 반응 후, 초산에틸 200㎖와 물 200㎖를 가하여 유기층을 분취하였다. 수층을 초산에틸 50㎖로 재추출하여, 합한 유기층을, 물 50㎖, 포화염화암모늄 수용액 30㎖, 포화식염수 30㎖로 차례차례, 세정하였다. 무수황산나트륨으로, 건조한 후, 감압 농축하여, 표제 화합물의 조용액 31.2g(순도; 36.9%, 수율; 49.2%)을 얻었다. 이것을 감압 증류하여, 표제 화합물을 황색 투명용액으로서 얻었다.
1H-NMR값(300MHz, CDCl3) : δ=4.95(d,J=2.4Hz, 2H), 4.61(s, 2H), 3.77(s, 3H), 2.63(t,J=2.4Hz, 1H), 1.78(s,1H)ppm,
GC-MS (EI) : m/z=234(M+), 203(base),
비점 : 99-101℃/133.3Pa
실시예 10 : 5-디플루오로메톡시-4-히드록시메틸-1-페닐-3-트리플루오로메틸피라졸의 합성
참고예 2에서 합성한 5-히드록시-1-페닐-3-트리플루오로메틸피라졸 22.8g(0.10㏖)을 24%의 수산화칼륨 수용액 35.0g(0.15㏖)에 용해하였다. 이 용액을 실온에서 교반하면서, 37% 포르말린용액 9.7g(0.12㏖)을 적하하여, 같은 온도에서 1시간 교반하였다. 이어서, 24%의 수산화칼륨 수용액 70.0g(0.30㏖)과 아세토니트릴 100㎖를 가하였다. 이것에, 클로로디플루오로 메탄 17.3g(0.20㏖)을 실온에서 2시간을 필요로 하여 불어넣어, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 후, 분액에 의해 얻어진 유기층을 감압 농축하여, 표제 화합물의 조용액 28.0g(순도; 93.6%, 수율; 84.9%)을 얻었다. 이것을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산 : 초산에틸= 5:1)로 정제하여, 표제 화합물을 백색결정으로서 얻었다.
1H-NMR값(300MHz, CDCl3) : δ=7.6-7.4(m, 5H), 6.67(t,J=72Hz, 1H), 4.68(d,J=5.7Hz, 2H), 1,91(t,J=5.7Hz, 1H)ppm,
GC-MS(EI) : m/z=308(M+), 77(base),
융점 : 57-59℃
실시예 11 : 3-에톡시카르보닐-5-디플루오로메톡시-4-히드록시메틸-1-메틸피라졸의 합성
참고예 3에서 합성한 3-에톡시카르보닐-5-히드록시-1-메틸피라졸 8.5g(0.05㏖)과 탄산칼륨 10.5g(0.08㏖)을 DMF 50㎖에 현탁하였다. 이 현탁액을 실온에서 교반하면서, 파라포름알데히드 2.3g(0.08㏖)를 투입하여, 같은 온도에서 1시간 교반하였다. 이어서, 탄산칼륨 20.9g(0.15㏖)을 가하여 이것에, 클로로디플루오로메탄 8.6g(0.10㏖)을 불어넣었다. 반응액을 실온에서, 2시간 교반하였다. 반응 후, 초산 에틸 200㎖와 물 200㎖를 가하여 유기층을 분취하였다. 수층을 초산에틸 50㎖로 3회 재추출하여, 합한 유기층을, 물 50㎖, 포화염화암모늄 수용액 30㎖, 포화식염수 30㎖로 차례차례, 세정하였다. 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하여, 표제 화합물의 조용액 24.3g(순도; 42.2%, 수율; 82.0%)을 얻었다. 이것을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산 : 초산에틸 1:1)로 정제하여, 표제 화합물을 백색결정으로서 얻었다.
1H-NMR값(300MHz, CDCl3) : δ=6.61(q, J=71.7Hz, 1H), 4. 62(d,J=6.9Hz, 2H), 4.46(t,J=7.2Hz, 2H), 3.84(s, 3H), 3.62(t,J=6.9Hz, 1H), 1.43(t,J=7.2Hz, 3H)ppm,
GC-MS(EI) : m/z=250(M+), 153(base),
융점 : 90-91℃
실시예 12 : 3-시아노-5-디플루오로메톡시-4-히드록시메틸-1-페닐피라졸의 합성
참고예 4에서 합성한 3-시아노-5-히드록시-1-페닐피라졸 18.5g(0.10㏖)을 24%의 수산화칼륨 수용액 35.0g(0.15㏖)에 용해하였다. 이 용액을 실온에서 교반하면서, 37% 포르말린 용액 9.7g(0.12㏖)을 적하하여, 같은 온도에서 1시간 교반하였다. 이어서, 24%의 수산화칼륨 수용액 70.0g(0.30㏖)과 아세토니트릴 100㎖를 가하였다. 이것에, 클로로디플루오로메탄 17.3g(0.20㏖)을 실온에서 2시간을 필요로 하여 불어넣어, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 후, 분액에 의해 얻어진 유기층을 감압 농축하여, 표제 화합물의 조용액 24.6g(순도; 70.6%, 수율; 65.5%)을 얻었다. 이것을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산 : 초산에틸 3:1)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR값(300MHz, CDCl3) : δ=7.6-7.4(m, 5H), 4.72(d,J=5.1Hz, 2H), 2.10(t,J=5.1Hz, 1H)ppm,
GC-MS(EI) : m/z=265(M+), 77(base),
융점 : 71-72℃
5-알콕시-4-히드록시메틸피라졸 화합물의 신규 공업적 제조법이 제공된다. 본 발명 방법에 의하면, 일반식(1)로 표시되는 피라졸 화합물로부터, 특수한 반응장치 혹은 고가의 촉매 혹은 천이금속을 이용하는 일 없이, 단일 공정으로, 간편한 조작 방법 한편 온화한 조건하에서, 수율 좋게 5-알콕시-4-히드록시메틸피라졸 화합물이 생성된다. 게다가, 촉매 혹은 천이금속에 유래하는 유해한 폐기물도 나오지 않아, 공업적인 이용가치가 높다.

Claims (21)

  1. 염기 및 포름알데히드의 존재하에, 일반식(1)
    [화학식1]
    Figure 112008058340710-PCT00007
    (식 중, R1은 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 아릴기 또는 치환기를 가져도 좋은 헤테로아릴기를 나타내고, R2는 전자 흡인성기를 나타낸다.)
    로 표시되는 피라졸 화합물에, 일반식(2)
    [화학식2]
    L- R 3 (2)
    (식 중, L은 이탈기를 나타내고, R3은 치환기를 가지고 있어도 좋은 알킬기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 시클로알킬기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 시클로알킬알킬기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 알케닐기 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 알키닐기를 나타낸다.)
    로 표시되는 화합물을 반응시키는 것을 특징으로 하는, 일반식(3)
    [화학식3]
    Figure 112008058340710-PCT00008
    (식 중, R1, R2 및 R3은, 상기와 같은 의미를 나타낸다.)
    로 표시되는 5-알콕시-4-히드록시메틸피라졸 화합물의 제조방법.
  2. 제 1 항에 있어서, L로 표시되는 이탈기가, 할로겐원자, 알킬술포닐옥시기, 할로알킬술포닐옥시 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 벤젠술포닐옥시기인, 5-알콕시-4-히드록시메틸피라졸 화합물의 제조방법
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R2로 표시되는 전자 흡인성기가, 할로알킬기, 시아노기 또는 알콕시카르보닐기인, 5-알콕시-4-히드록시메틸피라졸 화합물의 제조방법.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R2로 표시되는 전자 흡인성기가 (모노 내지 트리플루오로)메틸기인, 5-알콕시-4-히드록시메틸피라졸 화합물의 제조방법.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R2로 표시되는 전자 흡인성기가 트리플루오 로메틸기인, 5-알콕시-4-히드록시메틸피라졸 화합물의 제조방법.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R2로 표시되는 전자 흡인성기가 시아노기인, 5-알콕시-4-히드록시메틸피라졸 화합물의 제조방법.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R2로 표시되는 전자 흡인성기가 (C1∼C6 알콕시)카르보닐기인, 5-알콕시-4-히드록시메틸피라졸 화합물의 제조방법.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R2로 표시되는 전자 흡인성기가 에톡시카르보닐기인, 5-알콕시-4-히드록시메틸피라졸 화합물의 제조방법.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중의 어느 한 항에 있어서, L로 표시되는 이탈기가 할로겐 원자인, 5-알콕시-4-히드록시메틸피라졸 화합물의 제조방법.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중의 어느 한 항에 있어서, L로 표시되는 이탈기가 할로겐 원자이고, R3이 할로알킬기인, 5-알콕시-4-히드록시메틸피라졸 화합물의 제조방법.
  11. 제 1 항 내지 제 8 항 중의 어느 한 항에 있어서, L로 표시되는 이탈기가 염 소 원자이고, R3이 디플루오로메틸기인, 5-알콕시-4-히드록시메틸피라졸 화합물의 제조방법.
  12. 제 1 항에 있어서, R1이 메틸기이고, R2로 표시되는 전자 흡인성기가 트리플루오로메틸기이며, 일반식(2)로 표시되는 화합물이 클로로(모노 내지 트리할로겐 치환)메탄인, 5-알콕시-4-히드록시메틸피라졸 화합물의 제조방법.
  13. 제 1 항에 있어서, R1이 메틸기이고, R2로 표시되는 전자 흡인성기가 트리플루오로메틸기이며, 일반식(2)로 표시되는 화합물이 클로로디플루오로메탄인, 5-알콕시-4-히드록시메틸피라졸 화합물의 제조방법.
  14. 일반식(4)
    [화학식4]
    Figure 112008058340710-PCT00009
    (식 중, R4는 C1∼C6 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 아릴기 또는 치환기를 가져도 좋은 헤테로아릴기를 나타내고, R5는 C1∼C6 할로알킬기, 시아노기 또는 (C1 ∼C6 알콕시)카르보닐기를 나타내고, R6은 무치환 또는 할로겐, 페닐기, 시아노기 혹은 (C1∼C6 알콕시)카르보닐기로 치환된 C1∼C6 알킬기, 무치환 또는 할로겐, 페닐기, 시아노기 혹은 (C1∼C6 알콕시)카르보닐기로 치환된 C3∼C8 시클로알킬기, 무치환 또는 할로겐, 페닐기, 시아노기 혹은 (C1∼C6 알콕시)카르보닐기로 치환된 C1∼C6 알케닐기, 또는 무치환 또는 할로겐, 페닐기, 시아노기 혹은 (C1∼C6 알콕시)카르보닐기로 치환된 C1∼C6 알키닐기를 나타낸다.)
    로 표시되는 5-알콕시-4-히드록시메틸피라졸 화합물.
  15. 제 14 항에 있어서, R5가 (모노 내지 트리플루오로)메틸기인, 5-알콕시-4-히드록시메틸피라졸 화합물.
  16. 제 14 항에 있어서, R5가 트리플루오로메틸기인, 5-알콕시-4-히드록시메틸피라졸 화합물.
  17. 제 14 항에 있어서, R5가 시아노기인, 5-알콕시-4-히드록시메틸피라졸 화합물.
  18. 제 14 항에 있어서, R5가 (C1∼C6 알콕시)카르보닐기인, 5-알콕시-4-히드록 시메틸피라졸 화합물.
  19. 제 14 항에 있어서, R5가 에톡시카르보닐기인, 5-알콕시-4-히드록시메틸피라졸 화합물.
  20. 제 14 항에 있어서, R4가 메틸기이고, R5가 트리플루오로메틸기이며, R6이 (모노 내지 트리할로겐 치환)메틸기인, 5-알콕시-4-히드록시메틸피라졸 화합물.
  21. 제 14 항에 있어서, R4가 메틸기이고, R5가 트리플루오로메틸기이며, R6이 디플루오로메틸기인, 5-디플루오로 메톡시-4-히드록시메틸피라졸 화합물.
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