JPH04211663A - Ｎ−アルキルピラゾール類の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】 【産業上の利用分野】本発明は、医薬及び農薬等の中間
体、特に除草剤の中間体として有用なＮ−アルキルピラ
ゾ−ル類の製造方法に関するものである。 【０００２】 【従来の技術】従来、ピラゾ−ル類のＮ−アルキル化法
としては、以下に述べる方法が知られている。■　　ユ
スツス・リービッヒス・アナーレン・デル・ケミー、第
６２５巻、５５頁（１９５９年）（Ｊｕｓｔｕｓ　Ｌｉ
ｅｂｉｇｓ　Ａｎｎａｌｅｎ　ｄｅｒ　Ｃｈｅｍｉｅ，
　６２５，　５５，　（１９５９））には、２Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液中で４−メチルピラゾ−ルとジメチル
硫酸を反応させる方法が開示されている。しかし、この
方法は、１，４−ジメチルピラゾ−ルの収率が５６％と
低収率である。■　　ケミシェ・ベリヒテ、第５９巻、
１２８２頁（１９２６年）（Ｃｈｅｍｉｓｃｈ　Ｂｅｒ
ｉｃｈｔｅ，　５９，　１２８２（１９２６））　には
、メタノ−ル溶液中ナトリウムメトキシドの存在下、３
（５）−メチルピラゾ−ルとヨウ化メチルを反応させ、
１，３−ジメチルピラゾ−ル及び１，５−ジメチルピラ
ゾ−ルを得る方法が開示されている。しかし、この方法
で好ましい結果は得られない（後記の比較例１及び２参
照）。 【０００３】 【問題を解決するための手段】本発明者等は、上記問題
点を解決すべく鋭意努力検討した結果、Ｎ−アルキルピ
ラゾ−ル類を高収率で得る新規な製造方法を見出し、本
発明を完成するに至った。即ち、本発明は、式（２）で
表されるＮ−無置換ピラゾ−ル類に、アルカリ金属もし
くはアルカリ金属含有塩基を反応させて、アルカリ金属
塩とし、しかる後に各種アルキル化剤を反応させること
を特徴とする、式（１）で表されるＮ−アルキルピラゾ
−ル類の製造方法に関するものである。 【０００４】 【化３】 【０００５】（　式中、Ｒ１は水素原子またはＣ１〜Ｃ
４のアルキル基を示し、Ｒ２はＣ１〜Ｃ４のアルキル基
を示し、ｎは１〜３の整数を示す。）　アルカリ金属も
しくはアルカリ金属含有塩基としては、水素化ナトリウ
ム、水素化カリウム、水素化リチウム、金属ナトリウム
、金属カリウム、金属リチウム、水素化リチウムアルミ
ニウム、水素化硼素ナトリウム、水素化硼素リチウム、
ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基、ナトリウムメ
トキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド
、カリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、トリ
メチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩
基を使用できる。 【０００６】塩基の使用量は、Ｎ−無置換ピラゾ−ル類
１モルに対して、通常０．７〜５．０モルの範囲、好ま
しくは１．０〜２．０モルの範囲がよい。アルキル化剤
としては、塩化メチル、臭化メチル、ヨウ化メチル、塩
化エチル、臭化エチル、ヨウ化エチル、塩化プロピル、
臭化プロピル、ヨウ化プロピル、塩化イソプロピル、臭
化イソプロピル、ヨウ化イソプロピル、臭化ブチル等の
ハロゲン化アルキル、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸等が
挙げられる。 【０００７】アルキル化剤の使用量は、Ｎ−無置換ピラ
ゾ−ル類１モルに対して、通常、０．４〜１０．０の範
囲、好ましくは０．５〜５．０の範囲がよい。反応温度
は、通常−１０〜２００℃の範囲が採用される。本発明
反応は、無溶媒でも可能であるが、溶媒も使用できる。 溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素
類、塩化メチレン、１，１，１−トリクロロエタン等の
ハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン
等の芳香族炭化水素類、クロロベンゼン、ジクロロベン
ゼン、３，４−ジクロロトルエン等のハロゲン置換芳香
族炭化水素類、アニソール、１，２−ジメトキシベンゼ
ン等のアルコキシ置換芳香族炭化水素類、ジエチルエ−
テル、ジプロピルエーテル、メチルターシャリーブチル
エーテル、エチレングリコールジブチルエーテル、ジエ
チレングリコールジブチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等のエ−テル類、Ｎ，Ｎ’　−ジメチル
ホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン極性溶媒
が挙げられる。また、アルカリ金属塩を生成する際には
、メタノ−ル、エタノ−ル、ブタノ−ル、アミルアルコ
ール等のアルコ−ル類も使用できる。上記溶媒の２種以
上を混合または分散しても使用できる。 【０００８】本発明反応は、常圧でも加圧でも行うこと
ができる。特に、本発明者等は、鋭意検討の結果、下記
の方法で、Ｎ−無置換ピラゾ−ル類のアルカリ金属塩を
工業的に収率よく製造できることを見出した。第１の方
法は、Ｎ−無置換ピラゾ−ル類と、金属ナトリウム、金
属カリウム等を反応させて、Ｎ−無置換ピラゾ−ル類の
アルカリ金属塩を製造する方法である。この反応は無溶
媒でも進行するが、上記の不活性な溶媒も使用できる。 また、金属ナトリウム、金属カリウム等は、固体のまま
使用できるが、溶融状態で反応させることが好ましい。 【０００９】第２の方法は、Ｎ−無置換ピラゾ−ル類と
ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウ
ムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔ−ブト
キシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リ
チウム等を、アルコ−ル又は水を留去しながら反応させ
ることで、ピラゾ−ル類のアルカリ金属塩を効率良く製
造する方法である。 【００１０】一般にカルボン酸エステル基やニトロ基の
ような強い電子吸引基を置換基に持つ酸性の強いＮ−無
置換ピラゾ−ル類は塩基によって容易に塩を生成するが
、本発明のＮ−無置換アルキルピラゾールのような酸性
の弱いピラゾールでは塩を生成しにくい。たとえば、ナ
トリウムメトキシド等のアルコキシドを、アルコ−ル溶
媒中でＮ−無置換ピラゾ−ル類と反応させ、その後、上
記のアルキル化剤で処理しても好ましい結果は得られな
い（比較例１および２参照）。これは、下記のような平
衡反応が存在する為、ピラゾ−ル類のナトリウム塩が効
率良く生成しないことによると考えられる。 【００１１】 【化４】 【００１２】（Ｒ１は水素原子またはＣ１〜Ｃ４のアル
キル基を示し、Ｑ　は水素原子またはメチル基を表す。 ）　そこで、アルコ−ルまたは水を反応系外に留去する
ことによって、上記の平衡反応を右にずらし、効率良く
メチルピラゾ−ル類のアルカリ金属塩を生成できる。こ
の反応は、不活性な溶媒の共存下でも行うことができる
。 【００１３】本発明の実施態様の具体例を挙げると、第
１の方法は、Ｎ−無置換ピラゾ−ル類とアルカリ金属を
反応させ、ピラゾ−ル類のアルカリ金属塩を生成させた
後、アルキル化剤を添加することにより、式（１）で表
されるＮ−アルキルピラゾ−ル類を得る方法である。第
２の方法は、Ｎ−無置換ピラゾ−ル類と各種アルコキシ
ドまたは水酸化アルカリをアルコ−ルまたは水を留去し
ながら反応させ、ピラゾ−ル類のアルカリ金属塩を生成
させた後、アルキル化剤を添加することにより、式（１
）で表されるＮ−アルキルピラゾ−ル類を得る方法であ
る。 【００１４】反応終了後、反応混合物中の無機物を濾過
した後、あるいは反応混合物に水を加え、反応生成物を
有機溶媒で抽出した後、蒸留等により、式（１）で表さ
れるＮ−アルキルピラゾ−ル類が得られる。本発明によ
り、Ｎ−無置換ピラゾ−ル類のＮ−アルキル化が工業規
模でも容易に行うことができ、式（１）で表されるＮ−
アルキルピラゾ−ル類が高収率で得られる。 【００１５】特に、本発明は１，　４−ジメチルピラゾ
−ルの製造方法として有効である。１，　４−ジメチル
ピラゾ−ルはトウモロコシ畑用除草剤（特開昭６０−２
０８９７７号公報参照）の中間体として有用である（特
願昭６３−２７１４３８号公報参照）。 【００１６】 【実施例】以下、本発明について実施例を挙げて説明す
るが、本発明はこれらに限定されるものではない。 実施例　　１ 乾燥トルエン５ｇ中で、金属ナトリウム０．２５ｇ（０
．０１０９モル）を温度１００〜１０５℃で溶融状態と
し、４−メチルピラゾ−ル１．０ｇ（純度８７．８％、
０．０１０７モル）を攪拌しながら１０分間で滴下した
。滴下終了後、更に１００〜１０５℃で４５分間攪拌し
、室温に戻した。テトラヒドロフラン６ｍｌを加えた後
、ヨウ化メチル１．６０ｇ（０．０１１３モル）を５分
間で滴下し、３時間攪拌した後、無機物を濾別した。濾
液を液体クロマトグラフィ−で分析したところ、１，　
４−ジメチルピラゾ−ル０．８９ｇが含まれていた。４
−メチルピラゾ−ルを基準にして転化率８８％、収率８
７％であった。 【００１７】実施例　　２ 金属ナトリウム０．２５ｇ（０．０１０９モル）を、乾
燥ジオキサン５ｇの還流中で溶融状態とし、４−メチル
ピラゾ−ル１．０ｇ（純度８７．８％、０．０１０７モ
ル）を攪拌しながら１０分間で滴下した。滴下終了後、
更に還流状態で５時間攪拌し、室温に戻した。ヨウ化メ
チル１．６０ｇ（０．０１１３モル）を５分間で滴下し
、２時間攪拌した後、無機物を濾別した。濾液を液体ク
ロマトグラフィ−で分析したところ、１，　４−ジメチ
ルピラゾ−ル０．９１ｇが含まれていた。４−メチルピ
ラゾ−ルを基準にして転化率９１％、収率８８％であっ
た。 【００１８】実施例　　３ 乾燥メタノ−ル１．７ｇに金属ナトリウム０．２７ｇ（
０．０１１７モル）を室温で加え、攪拌しながら溶融し
、ナトリウムメトキシドを調製した。ヘプタン５ｇを加
えた後、４−メチルピラゾ−ル１．０ｇ（純度８７．８
％、０．０１０７モル）を攪拌しながら５分間で滴下し
た。室温で３０分攪拌後、温度を８０℃まで上げ、１時
間メタノ−ルを留出させた後、更に９０℃で１時間メタ
ノ−ルを留出させた。室温に戻してテトラヒドロフラン
５ｇを加えた後、ヨウ化メチル１．６７ｇ（　　０．０
１１８モル）を５分間で滴下した。４時間攪拌した後、
無機物を濾別し、濾液を液体クロマトグラフィ−で分析
したところ、１，　４−ジメチルピラゾ−ル０．９６ｇ
が含まれていた。４−メチルピラゾ−ル基準の収率は９
４％であった。 【００１９】実施例　　４ 金属ナトリウム０．２７ｇ（０．０１１７モル）を、乾
燥ジオキサン５ｇの還流中で溶融状態とし、４−メチル
ピラゾ−ル１．０ｇ（純度８７．８％、０．０１０７モ
ル）を攪拌しながら２分間で滴下した。滴下終了後、更
に還流状態で４時間２０分間攪拌した後、温度を４０℃
とした。塩化メチル６．４８ｇ（０．１２８４モル）を
４０℃で２．５時間、５０℃で２時間かけて吹込んだ後
、無機物を濾別した。濾液を液体クロマトグラフィ−で
分析したとこら、１，　４−ジメチルピラゾ−ル１．０
２ｇが含まれていた。４−メチルピラゾ−ル基準の収率
は９９％であった。　　　　 【００２０】実施例　　５ 乾燥メタノ−ル２．１ｇに９３％水酸化ナトリウム０．
５１ｇ（０．０１１９モル）を加え、５０℃で溶解した
。ヘプタン５ｇを加えた後、４−メチルピラゾ−ル１．
０ｇ（純度８７．８％、０．０１０７モル）を攪拌しな
がら５分間で滴下した。３０分攪拌後、温度を上げ、７
５〜９０℃で２．０時間メタノ−ルを留出させた。その
後室温に戻し、テトラヒドロフラン５ｇを加え、ヨウ化
メチル１．６７ｇ（０．０１１８モル）を５分間で滴下
した。５時間攪拌した後、無機物を濾別した。濾液を液
体クロマトグラフィ−で分析したところ、１，　４−ジ
メチルピラゾ−ル１．０ｇが含まれていた。 ４−メチルピラゾ−ルを基準にして転化率９８％、収率
９７％であった。　　　　 【００２１】実施例　　６ 乾燥メタノ−ル２．１ｇに９３％水酸化ナトリウム０．
５１ｇ（０．０１１９モル）を加え、５０℃で溶解する
。ヘプタン５ｇを加えた後、４−メチルピラゾ−ル１．
０ｇ（純度８７．８％、０．０１０７モル）を攪拌しな
がら５分間で滴下した。３０分攪拌後、温度を上げ、７
５〜９５℃で２．５時間メタノ−ルを留出させた。その
後室温に戻し、テトラヒドロフラン５ｇを加えた後、９
８％臭化エチル１．８７ｇ（０．０１６８モル）を５分
間で滴下した。２時間攪拌した後、温度を４０℃に上げ
、１４．５時間攪拌した。無機物を濾別した後、濾液を
液体クロマトグラフィ−で分析したところ、１−エチル
−４−メチルピラゾ−ル１．０４ｇが含まれていた。４
−メチルピラゾ−ルを基準にして転化率９４％、収率８
９％であった。 【００２２】実施例　　７ 乾燥メタノ−ル２．３ｇに９３％水酸化ナトリウム０．
５７ｇ（０．０１３３モル）を加え、５０℃で溶解した
。ヘプタン５ｇを加えた後、４−メチルピラゾ−ル１．
０ｇ（純度９９％、０．０１２１モル）を攪拌しながら
１０分間で滴下した。３０分攪拌後、温度を上げ、７０
〜９０℃で１時間メタノ−ルを留出させた。その後温度
を下げ、４０℃とし、テトラヒドロフラン５ｇを加えた
後、ヨウ化イソプロピル２．２６ｇ（０．０１３３モル
）を７分間で滴下し、４時間攪拌した。さらに温度を上
げ、加熱還流下３３時間攪拌した。無機物を濾別した後
、濾液を液体クロマトグラフィ−で分析したところ、１
−イソプロピル−４−メチルピラゾ−ル１．１３ｇが含
まれていた。４−メチルピラゾ−ルを基準にして転化率
８６％、収率８３％であった。沸点６１〜６５℃／１８
ｍｍＨｇ 実施例　　８ ４−メチルピラゾール２．０ｇ（純度９３．５％、０．
０２２８モル）と、クロロベンゼン１０ｇの混合液に、
９３％水酸化ナトリウム１．０８ｇ（０．０２５１モル
）をメタノール６ｇに溶かした溶液を加えた後、温度を
上げ、外浴１００℃でメタノールを留去させた。その後
、温度を下げ、５０〜５５℃で塩化メチルを１分間に１
０ｍｌの割合で、９時間吹き込んだ。無機物を濾別した
後、濾液を液体クロマトグラフィーで分析したところ、
１，４−ジメチルピラゾール２．１５ｇが含まれていた
。４−メチルピラゾール基準にして収率９８％であった
。 【００２３】実施例　　９ ４−メチルピラゾール２．０ｇ（純度９３．５％、０．
０２２８モル）と、メチルターシャリーブチルエーテル
４５ｇの混合液に、９３％水酸化ナトリウム１．０８ｇ
（０．０２５１モル）をメタノール５ｇに溶かした溶液
を加えた後、温度を上げ、５１〜５３℃でメタノールを
メチルターシャリーブチルエーテルとの共沸により留去
させた。その後、５０〜５５℃で塩化メチルを１分間に
１０ｍｌの割合で、１８時間吹き込んだ。無機物を濾別
した後、濾液を液体クロマトグラフィーで分析したとこ
ろ、１，４−ジメチルピラゾール２．０２ｇが含まれて
いた。４−メチルピラゾール基準にして転化率９３％、
収率９２％であった。 【００２４】実施例　　１０ ４−メチルピラゾール２．０ｇ（純度９３．５％、０．
０２２８モル）と、１，２−ジメトキシベンゼン１０ｇ
の混合液に、９３％水酸化ナトリウム１．０８ｇ（０．
０２５１モル）をメタノール５ｇに溶かした溶液を加え
た後、温度を上げ、外浴１００℃でメタノールを留去さ
せた。その後、温度を下げ、５０〜５５℃で塩化メチル
を１分間に１０ｍｌの割合で、３．５時間吹き込んだ。 無機物を濾別した後、濾液を液体クロマトグラフィーで
分析したところ、１，４−ジメチルピラゾール２．１７
ｇが含まれていた。４−メチルピラゾール基準にして収
率９９％であった。 【００２５】実施例　　１１ 乾燥メタノ−ル１０ｇに金属ナトリウム１．１０ｇ（０
．０４７８モル）を加え、ナトリウムメトキシドを調整
した。ヘプタン２０ｇを加えた後、３−メチルピラゾ−
ル４．０ｇ（０．０４８８モル）を攪拌しながら５分間
で滴下した。３０分攪拌後、温度を上げ、７５〜９０℃
で２．０時間メタノ−ルを留出させた。その後室温に戻
し、テトラヒドロフラン２０ｇを加え、ヨウ化メチル９
．２６ｇ（０．０６５２モル）を５分間で滴下した。２
時間攪拌した後、無機物を濾別した。濾液をガスクロマ
トグラフィ−で分析したところ、１，　３−ジメチルピ
ラゾ−ルと１，　５−ジメチルピラゾ−ルを１：１．７
の比率で含む混合物が４．３ｇ含まれていた。３−メチ
ルピラゾ−ルを基準にして転化率９３％、収率９２％で
あった。　　　　 【００２６】比較例　　１ 乾燥メタノ−ル２０ｇに金属ナトリウム０．５０ｇ（０
．０２１８モル）を室温で加えて、ナトリウムメトキシ
ドを調製した。４−メチルピラゾ−ル２．０ｇ（純度８
４．９％、０．０２０７モル）を５．０分間で滴下し、
更に室温で３０分間攪拌した。ヨウ化メチル３．０９ｇ
（０．０２１８モル）を６分間で滴下し、滴下終了後室
温で５．５時間、ヨウ化メチル還流温度で３時間攪拌し
た。転化率が低いので、更にヨウ化メチル３．０９ｇ（
０．０２１８モル）を添加し、還流温度で７時間攪拌し
た。反応液を液体クロマトグラフィ−で分析したところ
、４−メチルピラゾ−ル０．７３ｇと１，４−ジメチル
ピラゾ−ル１．００ｇが含まれていた。４−メチルピラ
ゾ−ル基準にして転化率６３．５％、収率５０％であっ
た。 【００２７】比較例　　２ 乾燥メタノ−ル１０ｇに金属ナトリウム０．５５ｇ（０
．０２３９モル）を室温で加えて、ナトリウムメトキシ
ドを調製した。３−メチルピラゾ−ル２．０ｇ（０．０
２４４モル）を５．０分間で滴下し、更に室温で３０分
間攪拌した。ヨウ化メチル４．６３ｇ（０．０３２６モ
ル）を２０分間で滴下し、滴下終了後、室温で５．０時
間攪拌した。メタノールを留去した後、水２０ｇを加え
て無機物を溶解し、ジエチルエーテル２０ｇで有機物を
抽出した。水層をジエチルエーテル６ｇで３回抽出し、
上記有機層と合わせ、ガスクロマトグラフィ−及び液体
クロマトグラフィ−で分析したところ、３−メチルピラ
ゾ−ル１．３０ｇと、１，　３−ジメチルピラゾ−ルと
１，　５−ジメチルピラゾ−ルを１：１．１の比率で含
む混合物０．７７ｇが含まれていた。３−メチルピラゾ
−ル基準にして転化率３５％、収率３３％であった。 【００２８】 【発明の効果】比較例１及び２で示されるように、従来
の方法では、転化率が低く、Ｎ−アルキルピラゾール類
の収率が５０％以下であるが、本発明の方法では、転化
率が高く、Ｎ−アルキルピラゾール類の収率が８０％以
上であり、反応条件によっては９５％以上の高収率で得
られる。