CN103664900A

CN103664900A - 一种制备苯甲酸利扎曲坦的新方法

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Publication number: CN103664900A
Application number: CN201310599105.9A
Authority: CN
Inventors: 吴勇; 海俐; 孙宝厚; 何毅; 李晓岑
Original assignee: Sichuan University
Current assignee: Sichuan University
Priority date: 2013-11-25
Filing date: 2013-11-25
Publication date: 2014-03-26
Anticipated expiration: 2033-11-25
Also published as: CN103664900B

Abstract

本发明公开了一种新的苯甲酸利扎曲坦的制备方法。该制备方法以色胺为起始原料，经过N，N甲基化，还原，上保护、三氮唑甲基化、脱保护、脱氢，成盐七步反应，得到高纯度的苯甲酸利扎曲坦。该方法的创新之处在于采用了一种全新的方法构建吲哚环，避免了现有路线中使用的fisher吲哚合成法而带来的产品杂质含量高，难于纯化的缺点。该方法的优点为：操作简便，反应条件温和，无昂贵试剂，不需要柱层析纯化，产品纯度高。

Description

一种制备苯甲酸利扎曲坦的新方法

技术领域

本发明涉及一种全新的苯甲酸利扎曲坦的制备方法，属于化学制药技术领域。

背景技术

苯甲酸利扎曲坦化学名为N,N-二甲基-5-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基乙胺苯甲酸盐，其结构式如下所示：

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该药物是一种抗偏头痛药物，系美国默克公司研制，1998年10月在荷兰首次上市的第4个获准上市的曲坦类药物。临床上该药物通过刺激大脑血管壁的后接点5-HT₁B受体引起大脑的血管收缩，同时刺激三叉神经末端突触前5-HT₁B受体抑制神经肽的释放，是目前治疗偏头痛有效和常用的药物，具有吸收快，起效快，耐受性良好的优点。

现有苯甲酸利扎曲坦的制备方法，如专利EP497512所述，是以对硝基苄溴和1，2，4-三唑钠为起始原料，制备路线中将得到的1-（4-肼基苯基）甲基-1，2，4-三氮唑与4-氯丁醛缩二甲醇进行fisher反应合成吲哚环即2-[5-（1，2，4-三氮唑-1-基甲基）-1H-吲哚-3-基]乙胺，并以甲醛/腈基硼氢化钠甲基化后成盐得到苯甲酸利扎曲坦。此法中fisher反应及甲基化反应两步均需要采用色谱方法进行提纯，使用大量的溶剂，制备周期较长，制备效率较低；甲基化反应中使用的催化剂腈基硼氢化钠价格昂贵，成本高，不适合规模化生产。其路线如下所示：

Merck公司在此基础上研制了一条改进的工艺路线，以4-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯胺为原料，经重氮化得重氮盐，还原后得4-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯肼，再与二甲氨基丁醛缩二甲醇发生缩合反应，最后加热条件下fisher关环得N,N-二甲基-5-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基乙胺，即利扎曲坦。此路线的所有反应皆在一个容器内完成，因此被称为“一锅合成法”。该法仍难以避免fisher法进行关环构建吲哚环。其路线如下所示：

Merck工艺小组利用Pd催化的吲哚化反应开发出了一条新路线，如下所示路线由胺开始，化合物在氯化碘和碳酸钙下反应生成碘代苯胺。与双三乙硅基保护的炔丁醇在Pd催化下得到，在甲醇中去硅烷得到β-吲哚乙醇，化合物转化为甲磺酰酯再用二甲胺处理得到利扎曲坦。此法需要用到昂贵的Pd催化剂，以及氯化碘、双三乙基硅基等特殊试剂。反应条件苛刻，操作复杂。

制备方法又如专利WO2004、014877所述，通过1-（4-肼基苯基）甲基-1，2，4-三氮唑与α-氧代-γ-1，5-戊内酯缩合反应形成腙中间体，此腙经过fisher反应得到吲哚并α-吡喃酮，之后进行水解、酯化、胺基化、成盐得到苯甲酸利扎曲。该法虽然不需要进行色谱层析，但步骤繁琐，总收率低，不适合工业化生产。

由上所述，现有的苯甲酸利扎曲坦工艺路线都存在一定的问题，而在能够工业化生产前提下，现有路线都不能避开fisher吲哚合成法。而众所周知，fisher吲哚合成具有以下缺点：产率低，区域选择性低，副产物多，尤其难以避免大量的聚合性副产物的产生。这对于产品的提纯造成了极大的挑战，因而，现有工艺几乎都不得不使用柱层析对产品进行纯化，这直接导致了成本上升。

本发明从解决这些问题的角度出发，设计了一条全新的工艺路线，采取全新的方法构建吲哚环，完全避开了fisher吲哚合成法。大大减少了杂质的产生，并且整条路线反应条件温和，操作简单，均使用常规试剂，无昂贵的金属催化剂，无需柱层析纯化，收率高。

发明内容

本发明的目的是提供一种成本低，收率较高，操作简便，反应条件温和的适于工业化生产的苯甲酸利扎曲坦的制备方法。

本发明为一种全新的苯甲酸利扎曲坦的制备方法，工艺流程如下：

其特征在于按以下步骤进行：

a、在合适的溶剂中，将原料1（色胺）与甲醛溶液和硼氢化钠或硼氢化钾反应,得到中间体2（N,N-二甲基色胺）。

b、在三氟醋酸中，将中间体2与三乙基硅烷反应，得到中间体3（2-（二氢吲哚-3 - 基）-N，N-二甲基乙胺）。

c、在合适的溶剂中，将中间体3的1位仲胺基用一种酰基保护，得到中间体4（1-（3-（2-（二甲基氨基）甲基）吲哚-1-基）酮基二甲基乙胺）。

d、在质子酸或路易斯酸存在下，将中间体4与三氮唑甲醇反应，得到中间体5（1-（5-（（1H-1,2,4 - 三唑-1-基）甲基）-3 -（2-（二甲基氨基）乙基）二氢吲哚-1-基）酮）;

e、将中间体4溶于合适的溶剂中，与40%氢氧化钠溶液反应,得到中间体6（2-（5-（（1H-1,2,4-三唑-1 -基）甲基）二氢吲哚-3-基)-N，N-二甲基乙胺）。

f、将中间体6溶于合适的溶剂中，与脱氢剂反应，得到游离利扎曲坦。

g、将游离利扎曲坦溶解于乙醇中，与苯甲酸反应，冷却析晶，过滤得到苯甲酸利扎曲坦。

所述步骤a中的溶剂选自下列物质的一种或多种：氮氮二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、四氢呋喃-甲醇、四氢呋喃-水、甲醇、甲醇-水、乙醇、乙醇-水。优选：甲醇。反应物的摩尔比为色胺：甲醛：硼氢化钠（钾）=1：1.2~2：4~6，优选：1：1.6：5；反应温度为10~20 ℃,优选：10~15 ℃；反应时间为0.5~1h，优选：0.5h；酸选自下列物质的一种：酒石酸、苹果酸、马来酸、富马酸、草酸、琥珀酸、水杨酸。优选：水杨酸。

所述步骤b中的三氟醋酸用量为中间体2：三氟醋酸(质量：体积)=1：3~5倍，优选：1：4；反应物的摩尔比为中间体2：三乙基硅烷=1：1~2，优选：1：2；反应温度为40~60℃，优选：50℃；反应时间为10~30h，优选为15~20h。

所述步骤c中的溶剂选自下列物质的一种或多种：氮氮二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、四氢呋喃-甲醇、四氢呋喃-水、甲醇、甲醇-水、乙醇、乙醇-水、二氯甲烷。优选：二氯甲烷；酰基选自下列物质的一种；苯甲酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、乙酰基。优选：乙酰基。

所述步骤d中的的质子酸或路易斯选自下列物质的一种：浓盐酸、17%盐酸、冰醋酸、70%醋酸、50%醋酸、20%醋酸、多聚磷酸、浓硫酸、70%硫酸、50%硫酸、20%硫酸、三氟化硼、三氯化铝、三氯化铁、四氯化锡、二溴化铜、四氯化钛、二氯化锌、二氯化汞、三氟醋酸、硝酸银_、强酸性阳离子树脂、草酸。优选：浓硫酸。浓硫酸的用量为中间体4：浓硫酸（质量：体积）=1：5~10，优选：1：5。反应物的摩尔比为中间体4：三氮唑甲醇=1：1~5，优选：1：1.5；反应温度为20~70℃，优选：20~30℃；反应时间为3~7h，优选：4~5h。

所述步骤e中的溶剂选自下列物质的一种或多种：氮氮二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、四氢呋喃-甲醇、四氢呋喃-水、甲醇、甲醇-水、乙醇、乙醇-水、二氯甲烷。优选：甲醇；甲醇体积为中间体5：甲醇（质量：体积）=1：5~20，优选：1：10；反应温度为20~80℃，优选：80℃；反应时间为1~3h，优选：2h。

所述步骤f中的溶剂选自下列物质的一种或多种：氮氮二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、四氢呋喃-甲醇、四氢呋喃-水、甲醇、甲醇-水、乙醇、乙醇-水、二氯甲烷。优选：甲苯；脱氢剂选自下列物质的一种或多种：二氰基苯二氯化钯/羟基磷灰石、二氧化锰、二氯二氰基苯醌、氧气、钯碳。优选：二氯二氰基苯醌。反应温度为50~100℃，优选：80℃；反应时间为5~24h，优选：12h。

由上述可以看出，本发明针对苯甲酸利扎曲坦的合成设计了一条全新的工艺路线。通过对中间体6（2-（5-（（1H-1,2,4-三唑-1 -基）甲基）二氢吲哚-3-基)-N，N-二甲基乙胺）的脱氢而完成吲哚环的构建，这是完全不同于传统工艺中所采取的fisher合成法的。传统工艺所采用的fisher吲哚合成法产率低，区域选择性低，副产物多，尤其难以避免大量的聚合性副产物的产生，对产品的纯化造成了很大困难，生产中也因此不得不采用柱层析进行提纯。而本发明由于其高度选择性，温和的反应条件，可以解决传统工艺所不能避免的难纯化、收率低的问题。同时，由于中间体3（2-（二氢吲哚-3 - 基）-N，N-二甲基乙胺）中1位仲胺的活泼性会在三氮唑甲基化反应时产生副反应，我们经过大量的摸索，选择了乙酰基将其保护，提高了三氮唑甲基化反应的位置选择性，也提高了产率。而针对三氮唑甲基化反应中的酸催化剂的选择，我们也经过了大量的筛选，最终选择具有脱水性的浓硫酸，使得此步关键反应收率达到70%以上。总之，本发明所涉及的路线反应条件温和，操作简单，均使用常规试剂，无昂贵的金属催化剂，无需柱层析纯化，总收率达到36%，能够工业化生产。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明作进一步描述，但实施例不应解释为限定本发明的范围。

实施例1. 中间体2的合成

将中间体1（20.0 g，125 mmol）溶解于320ml甲醇中，在低温冷浴槽中同时滴加HCHO溶液（147ml 37%甲醛+80ml水，2 mol）和硼氢化钠溶液（23.6g硼氢化钠+210ml水， 625 mmol）,控制滴速，使内温不高于15℃。滴毕，转至室温，搅拌30min， TLC显示反应完全。

后处理：加2mol/L稀盐酸，调节PH至3左右，室温搅拌10min，再滴加饱和Na₂CO₃溶液，调节PH至8左右。旋去大部分甲醇，继续加饱和Na₂CO₃溶液彻底碱化，用乙酸乙酯萃出产品。得黄色油状物21.6g。将其溶解在乙醇（200ml）中，加热使其完全溶解，加入水杨酸（ 19.0g），回流下搅拌30min，转至室温析晶，过滤，干燥，得类白色固体32.9g（2的水杨酸盐），总收率 81.2%。

实施例2. 中间体3的合成

将中间体2（16.0 g，85 mmol）溶解于三氟醋酸（64.0 ml）中，加入三乙基硅烷（27.2 ml，170mmol），50 ℃下搅拌过夜，反应结束时分为两层，上层为无色液体，下层绿色澄清。

后处理：旋干溶剂，饱和碳酸氢钠溶液/二氯甲烷萃取。有机层干燥，旋干，得褐色油状物15.0g (3)，收率 94%.

实施例3. 中间体4的合成

将中间体3（15.0 g , 80 mmol）溶解于冰醋酸(132 ml)中,加入乙酰氯（33ml）。90℃下搅拌2h，TLC显示反应完全，反应溶液呈黄绿色澄清。

后处理：旋干溶剂，加水/二氯甲烷萃取。有机层干燥，旋干，得褐色油状物16.3g（4），收率 88%。

实施例4. 中间体5的合成

冰浴下，将中间体4（16.3 g , 70.4 mmol）完全溶解于浓硫酸（80 ml）中，加入三氮唑甲醇（10.4 g），常温下搅拌5 h，TLC显示原料消失。

后处理：冰浴下，将反应液慢慢加入20%氢氧化钠溶液中。碱化后，加二氯甲烷萃取产品。有机层干燥，旋干，得黄色油状物 21.2 g（粗品）。柱滤（二氯甲烷:甲醇 20:1 +1%三乙胺），旋干，得浅黄色半固体15.6 g (5)，收率 71.0%.

实施例5. 中间体6的合成

将中间体5（15.6 g , 50 mmol）溶解于甲醇（100 ml）中，加入40%氢氧化钠溶液（100 ml），80℃下搅拌2 h， TLC显示反应完全,反应液呈黄色澄清。

后处理：旋干溶剂，加水/二氯甲烷萃取。有机层干燥、旋干，得黄色油状物12.6 g（6），收率93%.

实施例6. 游离利扎曲坦的合成

将中间体6（12.6g , 46 mmol）溶解于无水甲苯（120 ml）中，加入二氯二氰基苯醌（11.0 g , 50 mmol），溶解不好，反应液呈浑悬状态，回流下搅拌过夜。TLC显示反应完全，反应液中有大量黑色固体物质。

后处理：旋干溶剂，加入二氯甲烷及少量甲醇，溶解反应产物。饱和碳酸氢钠溶液多次洗涤有机层，至水层基本无色。有机层食盐水洗涤、干燥、旋干，得黄色油状物10.1 g（游离利扎曲坦），收率 80%.

实施例7. 苯甲酸利扎曲坦的合成

将游离利扎曲坦(10.1g, 37.5mmol)溶解于乙醇（50ml）中，加入苯甲酸（5.49g，45mmol），50℃下搅拌2h，转至室温析晶5h以上。过滤，以少量乙醇洗涤固体，得苯甲酸利扎曲坦。

Claims

1.一种制备苯甲酸利扎曲坦的新方法，其特征在于：该方法包括以下步骤：

a、在合适的溶剂中，将原料1（色胺）与甲醛溶液和硼氢化钠或硼氢化钾反应,得到中间体2（N,N-二甲基色胺）：

b、在三氟醋酸中，将中间体2与三乙基硅烷反应，得到中间体3（2-（二氢吲哚-3-基-N，N-二甲基乙胺）：

c、在合适的溶剂中，将中间体3的1位仲胺基用一种酰基保护，得到中间体4（1-（3-（2-（二甲基氨基）甲基）吲哚-1-基）酮基二甲基乙胺）：

d、在质子酸或路易斯酸存在下，将中间体4与三氮唑甲醇反应，得到中间体5（1-（5-（（1H-1,2,4 - 三唑-1-基）甲基）-3 -（2-（二甲基氨基）乙基）二氢吲哚-1-基）酮）：

e、将中间体4溶于合适的溶剂中，与40%氢氧化钠溶液反应,得到中间体6（2-（5-（（1H-1,2,4-三唑-1 -基）甲基）二氢吲哚-3-基)-N，N-二甲基乙胺）：

f、将中间体6溶于合适的溶剂中，与脱氢剂反应，得到游离利扎曲坦：

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤a中的溶剂选自下列物质的一种或多种：氮氮二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、四氢呋喃-甲醇、四氢呋喃-水、甲醇、甲醇-水、乙醇、乙醇-水，优选：甲醇；反应物的摩尔比为色胺：甲醛：硼氢化钠（钾）=1：1.2~2：4~6，优选：1：1.6：5；反应温度为10~20 ℃,优选：10~15 ℃；反应时间为0.5~1h，优选：0.5h；酸选自下列物质的一种：酒石酸、苹果酸、马来酸、富马酸、草酸、琥珀酸、水杨酸，优选：水杨酸。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤b中的三氟醋酸用量为中间体2：三氟醋酸(质量：体积)=1：3~5倍，优选：1：4；反应物的摩尔比为中间体2：三乙基硅烷=1：1~2，优选：1：2；反应温度为40~60℃，优选：50℃；反应时间为10~30h，优选为15~20h。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤c中的溶剂选自下列物质的一种或多种：氮氮二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、四氢呋喃-甲醇、四氢呋喃-水、甲醇、甲醇-水、乙醇、乙醇-水、二氯甲烷，优选：二氯甲烷；酰基选自下列物质的一种；苯甲酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、乙酰基，优选：乙酰基。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤d中的的质子酸或路易斯选自下列物质的一种：浓盐酸、17%盐酸、冰醋酸、70%醋酸、50%醋酸、20%醋酸、多聚磷酸、浓硫酸、70%硫酸、50%硫酸、20%硫酸、三氟化硼、三氯化铝、三氯化铁、四氯化锡、二溴化铜、四氯化钛、二氯化锌、二氯化汞、三氟醋酸、硝酸银_、强酸性阳离子树脂、草酸，优选：浓硫酸；浓硫酸的用量为中间体4：浓硫酸（质量：体积）=1：5~10，优选：1：5；反应物的摩尔比为中间体4：三氮唑甲醇=1：1~5，优选：1：1.5；反应温度为20~70℃，优选：20~30℃；反应时间为3~7h，优选：4~5h。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤e中的溶剂选自下列物质的一种或多种：氮氮二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、四氢呋喃-甲醇、四氢呋喃-水、甲醇、甲醇-水、乙醇、乙醇-水、二氯甲烷，优选：甲醇；甲醇体积为中间体5：甲醇（质量：体积）=1：5~20，优选：1：10；反应温度为20~80℃，优选：80℃；反应时间为1~3h，优选：2h。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤f中的溶剂选自下列物质的一种或多种：氮氮二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、四氢呋喃-甲醇、四氢呋喃-水、甲醇、甲醇-水、乙醇、乙醇-水、二氯甲烷，优选：甲苯；脱氢剂选自下列物质的一种或多种：二氰基苯二氯化钯/羟基磷灰石、二氧化锰、二氯二氰基苯醌、氧气、钯碳，优选：二氯二氰基苯醌；反应温度为50~100℃，优选：80℃；反应时间为5~24h，优选：12h。