ES2340861T3

ES2340861T3 - Procedimientos de sintesis e intermedios para la fabricacion de rizatriptan.

Info

Publication number: ES2340861T3
Application number: ES05707035T
Authority: ES
Inventors: Pierre Martin; Ulrich Berens; Andreas Boudier; Oliver Dosenbach
Original assignee: Ratiopharm GmbH
Current assignee: Ratiopharm GmbH
Priority date: 2004-01-28
Filing date: 2005-01-27
Publication date: 2010-06-10
Anticipated expiration: 2025-01-27
Also published as: US20070123711A1; DK1751104T3; ATE461916T1; EP1751104A1; US7786156B2; EP1751104B1; CA2553652A1; WO2005075422A1

Abstract

Procedimiento de fabricación de un compuesto 1,2,4-triazol-1-il de la fórmula [A], **(Ver fórmula)** o una sal del mismo, en la que cada uno de entre R3 y R4 es hidrógeno o alquilo con hasta como máximo 7 átomos de carbono comprendiendo dicho procedimiento hacer reaccionar un compuesto hidracina de la fórmula [B] **(Ver fórmula)** en la que R es hidrógeno o acilo R2 es hidrógeno o un grupo protector, cada uno de entre R3 y R4 es hidrógeno o alquilo con hasta como máximo 7 átomos de carbono y R6 es hidrógeno o un grupo COOR7, siendo R7 hidrógeno o un equivalente de un catión o un residuo hidrocarburo adecuado, o una sal del mismo, con un reactivo formador de 1,2,4-triazolilo y, si R es acilo en la fórmula [B], opcionalmente retirar un grupo acilo R antes de la reacción del compuesto de la fórmula [B] con el reactivo formador de 1,2,4-triazolilo, y retirar cualquier grupo protector R2 y retirar cualquier grupo COOR7 para producir el compuesto de la fórmula [A], o una sal del mismo.

Description

Procedimientos de síntesis e intermedios para la fabricación de Rizatriptán.

La presente invención proporciona un novedoso procedimiento de fabricación de derivados de triptamina, tales como Rizatriptán, así como novedosos intermedios para dicho procedimientos y novedosos procedimientos de preparación de los intermedios. Es conocido que el Rizatriptán y los derivados relacionados son farmacéuticamente útiles, por ejemplo, en el tratamiento de la migraña.

Antecedentes de la invención

Se conocen una serie de maneras para la síntesis de Rizatriptán (=3-[2-(dimetilamino)etil]-5-(1,2,4-triazol-1-ilmetil)indol), y sus sales, tales como el benzoato. El Rizatriptán es útil en el tratamiento de la migraña. Una manera conocida (véase EP 0 497 512 A2) para la síntesis es tal como se indica a continuación: alquilación de 1,2,4-triazol con cloruro de 4-nitrobencilo 1 conduce a una mezcla de dos productos resultante de la alquilación de cualquiera de entre la posición 1- o la posición 4- del triazol. El producto de alquilación 4- no deseado puede ser retirado (véase Tetrahedron Lett. 1994, 35, 6981) o su formación puede ser evitada mediante alquilación de 4-amino-1,2,4-triazol y la subsiguiente retirada del grupo 4-amino mediante diazotación (véase EP 0 573 221). Una hidrogenación catalítica del grupo nitro 2 proporciona anilina 3 en cantidades cuantitativas. Todavía, sería deseable evitar la formación del producto de alquilación 4- no deseado, que es uno de los problemas a resolver por la presente invención.

Una diazotación de 3 y una reducción de la sal de diazonio con cloruro de estaño (II) en exceso resulta en la fenilhidrazona 6 (véase J. Med. Chem. 1995, 38, 1799). Sin embargo, las sales de estaño son de aceptabilidad baja, especialmente para sustancias farmacéuticas, y en la forma de sulfito de sodio se identificó un agente reductor más aceptable (véase EP 0 573 221 A1).

La reacción de 6 o una sal de la misma, bajo condiciones ácidas, con aldehído 5a o un acetal del mismo produce, dependiendo de las condiciones de reacción detalladas, los derivados de triptamina 4a o 4b, mientras que con aldehído 5b o un acetal del mismo se obtiene directamente Rizatriptán. El uso de 5b es preferente, ya que en este caso se obtiene Rizatriptán directamente, aunque la síntesis vía el dimetil acetal de 5b requiere etapas adicionales (véase J. Org. Chem. 1994, 59, 3738), mientras que una alquilación de dimetilamina con 4a o la metilación reductora de 4b proporcionan Rizatriptán solo en rendimientos relativamente bajos.

La conversión de 3 en 6 y la subsiguiente indolización de Fischer con 5b pueden ser combinadas también en un procedimiento de recipiente único (véase EP 0 573 221 A1) para producir, después de una cromatografía, Rizatriptán en un rendimiento del 45%.

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Los bajos rendimientos en la reacción formadora de indol se han atribuido a la "polimerización de triazol", cuya prevención es otro problema a resolver por la presente invención, y conduce a otros enfoques (véase WO 95/32197). En dicho documento, una 2-yodo anilina, tal como 7, que se obtiene vía yodinación de 3, se hace reaccionar con un alquino 8 (en el que TES representa trietilsilil) en presencia de un catalizador de Pd homogéneo, para proporcionar una mezcla de triptofoles protegidos 9 y 10. Estos pueden ser separados sin necesidad de cromatografía, y después de una desprotección de 9, el triptofol correspondiente puede ser transformado en Rizatriptán en un rendimiento del 73%.

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Aunque no se requieren aditivos, tales como trifenilfosfina, se requiere una carga bastante alta de paladio homogéneo caro (por ejemplo, de 2 a 3 %mol) para convertir 7 en 9 y 10. La prevención del uso de dicha alta cantidad de paladio es otro problema a resolver por la presente invención.

Otro enfoque para superar los problemas debidos a la "polimerización de triazol" utiliza el acoplamiento catalizado por Pd de una anilina 2-halo o 2-trifluorometanosulfonil sustituida con un acil silano. Después de una des-sililación de los derivados 2-silil indol obtenidos, pueden obtenerse triptanos, tales como Rizatriptán (US 5.808.064) (así como Zolmitriptán, Almitriptán o Sumatriptán). Aunque este procedimiento es eficiente, adolece del hecho de que los acil silanos no están fácilmente disponibles y todavía se requieren catalizadores de paladio solubles en grandes cantidades (por ejemplo de 2 a 3 %mol) (homogéneos). Uno de los problemas a resolver por la presente invención es prevenir los acil silanos y los catalizadores de paladio homogéneos.

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La presente invención presenta una solución para la preparación de Rizatriptán, que evita las desventajas indicadas anteriormente asociadas con el procedimiento de indolización de Fischer y que evita también el uso de catalizadores de paladio homogéneo, resolviendo especialmente, de esta manera, los problemas indicados anteriormente y ofreciento ventajas de síntesis adicionales.

Descripción general de la invención

Un enfoque sorpresivamente simple para triptófanos ha sido identificado mediante la conversión de una isatina sustituida, tal como 11, en una amida, tal como 12, y la subsiguiente reducción (opcionalmente en recipiente único) de la última en la triptamina 13 (véase WO 2004/056769, que se incorpora por referencia, en su totalidad, o especialmente en este sentido)

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R1 es hidrógeno o un sustituyente, tal como ciano, o un grupo seleccionado de entre halógeno o un aril éster de un ácido sulfónico sustituido, y R2, R3 y R4, cuando están presentes, respectivamente, tienen preferentemente los significados definidos anteriormente.

Son particularmente interesantes los compuestos en los que R1 es un grupo ciano, tal como 14, que está fácilmente disponible mediante los procedimientos descritos, por ejemplo, en US 5.510.359 o en la solicitud de patente Ciba WO 2004/056769 (que se incorpora por referencia, especialmente en este sentido).

Se ha descubierto ahora, sorpresivamente, que cuando un compuesto nitrilo, tal como 14, se hace reaccionar bajo hidrogenación en presencia de hidracina 15a (R = H) o un R = hidracina protegida por acilo, tal como N-formil hidracina 15b o N-acetil hidracina 15c, se obtienen las hidrazonas correspondientes 16a-c o 18a-c, respectivamente, ofreciendo esta reacción una nueva ruta para la síntesis de triptaminas:

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La conversión completa de un nitrilo en la hidracina vía la hidrazona sigue el esquema general siguiente:

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en la que R es hidrógeno, formilo o acetilo, o más generalmente, acilo.

Como alternativa, las hidrazonas 17 o las hidracinas 18 pueden ser obtenidas mediante la reacción de aldehído 19 (obtenible, por ejemplo, según US 5.510.359 o según WO 2004/056769, que se incorporan a la presente memoria por referencia, preferentemente en este sentido) con las hidracinas 15a, 15b o 15c, para proporcionar 17a-c, seguido por reducción para proporcionar 18a-c.

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(R es hidrógeno, formilo o acetilo)

Además, las hidracidas de ácido carbónico, tales como 20, pueden ser convertidas también en hidracina, tal como 20a, por medio de dicho protocolo de reducción de borano:

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(R es hidrógeno, R5 es hidrógeno o preferentemente hidroxi).

Estas maneras y las maneras relacionadas, descritas en detalle más adelante, permiten la síntesis de hidracidas 20a, 20b ó 20c.

Las hidracinas, tales como 20a, 20b ó 20c, pueden ser convertidas, a continuación, en el aspecto más general y más importante de la invención, eficientemente en 1,2,4-trizoles 1-sustituidos, especialmente haciéndolas reaccionar con una sal de formamidinio (acetato o cloruro) (véase, por ejemplo, Chem. Ber. 1981, 114, 2825), o con un reactivo de Gold (véase, por ejemplo, J. Med. Chem. 1992, 35, 2392), o también con 1,3,5-triacina en un solvente adecuado (véase, por ejemplo, J. Org. Chem. 1956, 21, 1037), o también con 1,3,5-triacina en un solvente adecuado (véase, por ejemplo, J. Org. Chem. 1956, 21, 1037), o en analogía con los procedimientos descritos para diferentes hidracinas en US 4.556.717.

9

El producto final, obtenido en la forma libre o en forma de sal o después de una transformación de la forma libre en una sal o una sal en una sal diferente, es preferentemente Rizatriptán 21 (R2 = H, R3 = R4 = CH_{3}) o una sal del mismo.

Descripción detallada de la invención

La invención se refiere a una primera realización de un procedimiento de fabricación de un compuesto 1,2,4-triazol-1-il de la fórmula [A],

10

o una sal del mismo,

en la que

cada uno de entre R3 y R4 es hidrógeno o preferentemente un alquilo inferior

comprendiendo dicho procedimiento

hacer reaccionar un compuesto hidracina de la fórmula [B]

11

en la que

R es hidrógeno o acilo

R2 es hidrógeno o, (menos preferentemente), un grupo protector, R3 y R4 tienen los significados definidos anteriormente para los compuestos de la fórmula [A], y R6 es hidrógeno o es un grupo COOR7, siendo R7 hidrógeno o un equivalente de un catión o un residuo hidrocarburo adecuado, o una sal del mismo con un reactivo formador de 1,2,4-triazolil, donde R es acilo en la fórmula [B], preferentemente retirando un grupo acilo R antes de la reacción del compuesto de la fórmula [B] con el reactivo formador de 1,2,4-triazolil, por ejemplo, mediante hidrólisis o hidrogenación catalítica,

si está presente, retirar cualquier grupo protector R2 y retirar cualquier grupo COOR7 para producir el compuesto libre, o una sal, de un compuesto de la fórmula [A],

y, si se desea, convertir una sal de un compuesto resultante de la fórmula [A] en una forma libre de un compuesto de la fórmula [A], convertir una forma libre resultante de un compuesto de la fórmula [A] en una sal (preferentemente farmacéuticamente aceptable) o convertir una sal de un compuesto de la fórmula [A] en un sal (preferentemente farmacéuticamente aceptable) diferente.

Preferentemente, en el procedimiento descrito en el último párrafo, R en el compuesto de fórmula [B] es hidrógeno y/o alcanoilo inferior, especialmente acetilo o formilo. El alcanoilo inferior separado del formilo es retirado hidrolíticamente, ventajosamente, previamente a la reacción con el agente formador de triazol (por ejemplo, derivados o sales de formamidinio), y preferentemente, en cada una de las fórmulas [A] y [B], cada uno de entre R3 y R4 es metilo y el compuesto de la fórmula [A] es producido en la forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Preferentemente, el residuo R6 es hidrógeno. Si el residuo R es un grupo acilo que es diferente de un grupo formilo, es preferente retirar este grupo antes de la reacción del compuesto de fórmula [B] con el reactivo formador de 1,2,4-triazolil. Por supuesto, si el residuo R es un grupo formilo, este grupo puede ser retirado también antes de la reacción del compuesto de fórmula [B] con el reactivo formador de 1,2,4-triazolil.

En una realización adicional, la invención se refiere a un procedimiento de fabricación de un compuesto de la fórmula [B], tal como ha mostrado anteriormente, o una sal del mismo, en la que R, R2, R3, R4 y R6 son tal como se ha definido anteriormente, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula [D],

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en la que R, R2, R3 y R4 son tal como se acaban de definir, o una sal del mismo, bajo condiciones reductoras a un compuesto de la fórmula [B], o una sal del mismo. La invención, en una realización adicional, se refiere también a un procedimiento de fabricación de un compuesto de la fórmula [D] mostrado anteriormente, en la que R, R2, R3 y R4 son tal como se ha definido en el primer, o preferentemente en el segundo de los párrafos anteriores, y el residuo R6 es hidrógeno, comprendiendo dicho procedimiento hacer reaccionar un compuesto de la fórmula [E],

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en la que cada uno de entre R2, R3 y R4 son tal como se han definido anteriormente, o una sal del mismo, con una hidracina de la fórmula [F],

[F]R-NH-NH_{2}

en la que R es hidrógeno o acilo, preferentemente hidrógeno o alcanoilo inferior (que es más preferentemente, acetilo o especialmente formilo), o una sal del mismo, bajo condiciones reductoras a un compuesto de la fórmula [D] tal como se ha definido anteriormente, o una sal del mismo.

La invención se refiere también a un compuesto de la fórmula [D], tal como se ha mostrado anteriormente, en la que R, R2, R3 y R4 son tal como se ha definido anteriormente, más preferentemente, en la que R es hidrógeno o acilo, R2 es hidrógeno o un grupo protector, preferentemente hidrógeno, y cada uno de entre R3 y R4 es hidrógeno o preferentemente alquilo inferior, más preferentemente, metilo, o una sal del mismo.

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En todavía otra realización, la invención se refiere a un procedimiento de fabricación de un compuesto de la fórmula [E], tal como se ha mostrado anteriormente, en la que R2 es hidrógeno o un grupo protector, preferentemente hidrógeno, y cada uno de entre R3 y R4 es hidrógeno o preferentemente alquilo inferior, más preferentemente metilo, o una sal del mismo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula [G], o una sal del mismo,

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en la que R2, R3 y R4 son tal como se han definido anteriormente y L es halógeno, arilsulfoniloxi o alcanosulfoniloxi sustituido o no sustituido, con una sal de cianuro (por ejemplo, Zn(CN)_{2} en presencia de un catalizador de paladio homogéneo; un cianuro de metal alcalino en presencia de un complejo de Ni(0); o cianuro de cobre(I)), opcionalmente en presencia de un catalizador, al compuesto de la fórmula [E], tal como se ha definido anteriormente, o una sal del mismo.

La fabricación de un compuesto de la fórmula [G], tal como se ha mostrado anteriormente, o una sal del mismo, en la que L, R2, R3 y R4 son tal como se han definido anteriormente, preferentemente comprende reducir un compuesto de la fórmula [H],

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en la que L, R2, R3 y R4 son tal como se han definido anteriormente, en presencia de borano, que se obtiene preferentemente in situ a partir de hidruro de sodio y boro y un ácido de Lewis, y sometiendo el producto o los productos resultantes a una retirada de borano de cualquier intermedio de amino borano y a una oxidación/des-hidrogenación subsiguiente con un oxidante, por ejemplo, un quinona o preferentemente dióxido de manganeso, para proporcionar un compuesto de la fórmula [G], o una sal del mismo, tal como se ha definido anteriormente;

donde el compuesto de la fórmula [H] es fabricado, preferentemente, mediante el procedimiento a) o el procedimiento b), tal como se definen a continuación.

a) Un compuesto de la fórmula [I],

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en la que R2 es un grupo protector o preferentemente hidrógeno, y cada uno de entre R3 y R4 es hidrógeno o preferentemente alquilo inferior, más preferentemente metilo, se hace reaccionar con un electrófilo capaz de introducir un grupo L, especialmente halógeno, preferentemente se hace reaccionar con una halo-succinimida, resultando en un compuesto correspondiente de la fórmula [H]. El compuesto de la fórmula [I] es formado, preferentemente, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula [K],

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en la que R2 es un grupo protector o preferentemente hidrógeno y NB es una base de nitrógeno terciario, en la que el nitrógeno no es parte de un anillo, con un compuesto de la fórmula [L],

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en la que X es halógeno y R3 y R4 son tal como se ha definido anteriormente, para proporcionar el compuesto de la fórmula [I], tal como se ha definido anteriormente. El compuesto de la fórmula [K] se obtiene, preferentemente, haciendo reaccionar un compuesto isatina de la fórmula [M],

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en la que R2 es un grupo protector o preferentemente hidrógeno, con ácido malónico en presencia de una piridina, especialmente piridina y/o una o más picolinas, en ausencia o en presencia de una N,N-di-(alquilo inferior)-alcanoilamida inferior, un alcanol inferior, por ejemplo, metanol o etanol, o un di-alquilsulfóxido inferior, por ejemplo, dimetilsulfóxido, especialmente N-N-dimetil formamida, ventajosamente en presencia adicional de un éster, preferentemente, un alcanoato de alquilo inferior, más preferentemente, acetato de etilo como cosolvente, seguido por la conversión del compuesto resultante que está presente como una sal de una piridina en la sal o la base NB, proporcionada en la fórmula [K], donde preferentemente, la reacción del compuesto de isatina de la fórmula [M] y la conversión de la sal del producto de una piridina en la sal correspondiente de la fórmula [K] y, más preferentemente, también la reacción de un compuesto de la fórmula [K] con un compuesto de la fórmula [L] a un compuesto de la fórmula [I], tienen lugar en el mismo recipiente de reacción;

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a) Más preferentemente, un compuesto de la fórmula [K*],

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en la que R2 es un grupo protector o preferentemente hidrógeno, L es un grupo saliente, preferentemente seleccionado de entre halógeno, arilsulfoniloxi o alcanosulfoniloxi sustituido o no sustituido, y NB es una base de nitrógeno terciario, donde el nitrógeno no es parte de un anillo, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula [L], tal como se ha definido anteriormente, para obtener el compuesto de la fórmula [H], tal como se ha definido anteriormente.

El compuesto de la fórmula [K*] se obtiene, preferentemente, haciendo reaccionar un compuesto de isatina de la fórmula [M*],

21

en la que R2 es tal como se ha definido anteriormente y L es un grupo saliente, tal como se ha definido anteriormente, con ácido malónico en presencia de una piridina, especialmente piridina y/o una o más picolinas en ausencia o en presencia de una N,N-di-(alquilo inferior)-alcanoilamida inferior, un alcanol inferior, por ejemplo, metanol o etanol, o un di-alquilsulfóxido inferior, por ejemplo, dimetilsulfóxido, especialmente, N,N-dimetil formamida, ventajosamente en presencia de un éster, preferentemente alcanoato de alquilo inferior, especialmente acetato de etilo como un cosolvente, seguido por la conversión del compuesto resultante, que está presente como una sal de una piridina, en la sal de la base NB proporcionada en la fórmula [K*], donde la reacción del compuesto de isatina de la fórmula [M*] y la conversión de la sal de producto de una piridina en la correspondiente sal de la fórmula [K*], tienen lugar, preferentemente, en el mismo recipiente de reacción.

Todavía otra realización de la invención se refiere a un procedimiento de fabricación de un compuesto de la fórmula [B], tal como se ha mostrado anteriormente, en la que R es hidrógeno, R2 es hidrógeno o un grupo protector, y cada uno de entre R3 y R4 es hidrógeno o alquilo inferior, o una sal del mismo, que comprende reducir un compuesto de la fórmula [C],

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en la que R es hidrógeno, R2 es un grupo protector o preferentemente hidrógeno y cada uno de entre R3 y R4 es hidrógeno o preferentemente alquilo inferior, más preferentemente, metilo, o una sal del mismo, en presencia de borano, que se obtiene, preferentemente, in situ a partir de hidruro de sodio y boro y ácido de Lewis, y sometiendo el producto o los productos resultantes a una retirada de borano de cualquier intermedio amino borano y a una oxidación/des-hidrogenación subsiguiente con dióxido de manganeso, produciendo, de esta manera, un compuesto de la fórmula [B], tal como se ha definido anteriormente, o una sal del mismo.

La invención se refiere también a un compuesto de la fórmula [C], tal como se ha mostrado anteriormente, en la que R es acilo, tal como acilo inferior o preferentemente hidrógeno, R2 es un grupo protector o preferentemente hidrógeno, y cada uno de entre R3 y R4 es hidrógeno o preferentemente alquilo inferior, más preferentemente, metilo, o una sal del mismo.

Una realización adicional de la invención se refiere a un procedimiento de fabricación de un compuesto de la fórmula [C], tal como se ha mostrado anteriormente, o una sal del mismo, en la que R, R2, R3 y R4 son tal como se ha definido anteriormente, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula [N],

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en la que R2, R3 y R4 son tal como se ha definido anteriormente y R5 es alquilo sustituido o no sustituido, preferentemente alquilo inferior, más preferentemente metil o etilo, con una hidracina de la fórmula [F],

[F]R-NH-NH_{2}

en la que R es acilo, preferentemente alcanoilo inferior, tal como acetilo o formilo, o más preferentemente, hidrógeno, o una sal del mismo, a un compuesto correspondiente de la fórmula [C].

Una realización adicional de la invención se refiere a un procedimiento de fabricación de un compuesto de la fórmula [N], tal como se ha mostrado anteriormente, en la que R2 es un grupo protector o preferentemente hidrógeno, y cada uno de entre R3 y R4 es hidrógeno o preferentemente alquilo inferior, más preferentemente, metilo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula [H], tal como se ha mostrado anteriormente, en la que R2, R3 y R4 son tal como se ha definido anteriormente, y L es tal como se ha definido anteriormente, mediante una reacción con monóxido de carbono en presencia del alcohol R5-OH correspondiente en presencia de un catalizador y una base de nitrógeno terciario, al compuesto de la fórmula [N], tal como se ha definido anteriormente, donde el compuesto de la fórmula [H] es fabricado, preferentemente, tal como se ha descrito anteriormente.

Una realización adicional de la invención se refiere a un procedimiento de fabricación de un compuesto de la fórmula [B], tal como se ha mostrado anteriormente, o una sal del mismo, en la que R es acilo, preferentemente alcanoilo inferior, más preferentemente formilo o acetilo, o hidrógeno, R2 es un grupo protector o preferentemente hidrógeno, y cada uno de entre R3 y R4 es hidrógeno o preferentemente alquilo inferior, más preferentemente metilo, que comprende hacer reaccionar un aldehído de la fórmula [O],

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en la que cada uno de entre R2, R3, R4 y R6 es tal como se ha definido anteriormente, o una sal del mismo, bien bajo reducción simultánea por medio de aminación reductora, conduciendo directamente a un compuesto correspondiente de la fórmula [B], o bien haciendo reaccionar primero con la hidracina y, a continuación, una reducción subsiguiente de la hidrazona resultante de la fórmula [D], tal como se ha mostrado anteriormente,

en la que R, R2, R3, R4 y R6 son tal como se han definido anteriormente, con una hidracina de la fórmula [F], tal como se ha mostrado anteriormente, en la que R es tal como se ha definido para la fórmula [B], o una sal del mismo, a un compuesto de la fórmula [B], tal como se ha definido anteriormente, o una sal del mismo,

donde el compuesto de la fórmula [O], tal como se ha definido anteriormente, en la que R6 es un hidrógeno, o una sal del mismo, se obtiene, preferentemente, a partir de un compuesto de la fórmula [G], tal como se ha definido anteriormente,

en la que L es preferentemente halógeno, especialmente yodo o bromo, o una sal de los mismos,

haciéndolo reaccionar primero con un compuesto litio alquilo para formar el derivado de litio y, a continuación, con DMF o formato de trietilo, para obtener un compuesto correspondiente de la fórmula [O], o una sal del mismo después de una hidrólisis.

En un aspecto importante, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula [B], tal como se ha mostrado anteriormente, o una sal del mismo. En el compuesto de la fórmula [B] y en su precursor de la fórmula [D], R es acilo, preferentemente, acanoilo inferior, tal como formilo o acetilo o hidrógeno, R2 es un grupo protector o preferentemente hidrógeno, y cada uno de entre R3 y R4 es hidrógeno o preferentemente alquilo inferior, más preferentemente metilo.

Realizaciones adicionales de la invención se refieren al uso de un compuesto de la fórmula [E], tal como se ha definido anteriormente, en la que R2 es un grupo protector o hidrógeno y cada uno de entre R3 y R4 es hidrógeno o preferentemente alquilo inferior, más preferentemente, metilo, o una sal del mismo, o

al uso de un compuesto de la fórmula [H], tal como se ha definido anteriormente, o una sal del mismo, en la que R2 es un grupo protector o hidrógeno, L es halógeno, arilsulfoniloxi o alcanosulfoniloxi sustituido o no sustituido, y cada uno de entre R3 y R4 es hidrógeno, preferentemente, alquilo inferior, más preferentemente, metilo, en un procedimiento de preparación de Rizatriptán.

Si el residuo R6 es COOR7, tal como se ha definido anteriormente, los productos de la fórmula [A] se obtienen a partir de los derivados 2-carboxi después de una etapa de descarboxilación adicional en cualquier etapa durante los procedimientos, es decir, después de la descarboxilación en la etapa correspondiente a cualquiera de las fórmulas [O], [D] o [B], o de fórmula [A']:

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El residuo R7 es hidrógeno, un equivalente de un catión, especialmente un catión de metal alcalino, tal como sodio, potasio o un residuo hidrocarburo adecuado, tal como alquilo o alquilo sustituido, especialmente, alquilo inferior, tal como alquilo C_{1}-C_{4}.

La retirada del grupo COOR7 mediante descarboxilación con la formación del compuesto correspondiente, en el que R6 es hidrógeno, puede realizarse mediante procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo, calentando el ácido carboxílico en quinolina en presencia de una sal de cobre.

De esta manera, la presente invención, en un aspecto, proporciona también un procedimiento de fabricación de un compuesto de la fórmula [D]

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o una sal del mismo, que comprende hacer reaccionar un aldehído de la fórmula [O],

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o una sal del mismo, con una hidracina de la fórmula [F]

[F]R-NH-NH_{2}

en la que R6 es hidrógeno o COOR7, y cada uno de entre R, R2, R3, R4 y R7 en los compuestos indicados es tal como se ha definido anteriormente, y si R6 es COOR7, opcionalmente convertir COOR7 en hidrógeno.

La presente invención, en otro aspecto, proporciona también un procedimiento de fabricación de un compuesto de la fórmula [B], tal como se ha definido anteriormente, o una sal del mismo, que comprende hacer reaccionar un aldehído de la fórmula [O],

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o una sal del mismo, con una hidracina [F]

[F]R-NH-NH_{2}

en la que R6 es tal como se ha definido anteriormente, y, a continuación, una reducción subsiguiente de la hidrazona resultante de la fórmula [D],

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o una sal de la misma, a un compuesto de la fórmula [B], o una sal del mismo, en la que R6 es hidrógeno o COOR7, y cada uno de entre R, R2, R3, R4 y R7 en los compuestos indicados es tal como se ha definido anteriormente y, si R6 es COOR7, opcionalmente convertir R6 en hidrógeno.

Preferentemente, si en el compuesto de fórmula [O], tal como se ha definido anteriormente, R6 es COOR7, previamente a la reacción con la hidracina, R6 es convertido a hidrógeno, y el compuesto de la fórmula [O] es convertido en una sal de adición ácida con un ácido prótico seleccionado de entre haluro de hidrógeno, ácido sulfúrico o sulfónico o un ácido carboxílico, que es purificado mediante cristalización o re-cristalización.

Si no se indica lo contrario, los nombres y los términos generales usados en la descripción de la presente invención tienen, preferentemente, los significados siguientes (donde pueden usarse definiciones más específicas, en cada caso por separado, o en combinación, para reemplazar los términos más generales para definir realizaciones más preferentes de la invención):

Cuando se mencionan unos compuestos o un compuesto, esto significa que estos compuestos o sales de los mismos, por ejemplo, cuando en los compuestos hay presentes grupos ácidos (por ejemplo, carboxilo o sulfonilo), sales con bases, tales como sales de metales alcalinos o sales de amonio, donde hay presentes grupos básicos (por ejemplo amino, imino, hidracina), sales de adición ácida, por ejemplo, con ácidos inorgánicos, tales como cloruros o sulfatos, o con ácidos orgánicos, por ejemplo, ácidos sulfónico o carbónico, tales como sulfonatos, benzoatos, oxalatos o acetatos de metano, según sea apropiado y conveniente. Cuando ambos grupos ácidos y básicos están presentes, pueden formarse también sales internas. Las sales de los compuestos de la fórmula [A] son, preferentemente, sales farmacéuticamente aceptables, mientras que para los propósitos de aislamiento y purificación, especialmente de las sales de otros compuestos indicados anteriormente y más adelante, es posible también usar sales farmacéuticamente no adecuadas, por ejemplo, picratos o percloratos. Solo las sales farmacéuticamente aceptables o los compuestos libres (opcionalmente, en forma de composiciones farmacéuticas) de los compuestos de fórmula [A] son usados terapéuticamente y, por lo tanto, son preferentes, por ejemplo, benzoato o sulfato de hidrógeno.

El término "inferior" define una fracción que incluye como máximo hasta 7, inclusive, especialmente que incluye como máximo hasta 4, inclusive, átomos de carbono, siendo dicha fracción de cadena lineal o ramificada. Alquilo inferior, por ejemplo, es metilo, etilo, n-propilo, sec-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, n-pentilo, n-hexilo o n-heptilo, o preferentemente, metilo. Alcanolilo inferior es, preferentemente, acetilo o, especialmente, formilo.

En "no sustituido o sustituido", "sustituido", cuando se usa para una fracción, significa que uno o más átomos de hidrógeno en la molécula respectiva, especialmente hasta 5, más especialmente hasta tres, de los átomos de hidrógeno son remplazados por el correspondiente número de sustituyentes, que preferentemente son seleccionados independientemente de entre el grupo que comprende alquilo, especialmente alquilo inferior, por ejemplo, metilo, etilo o propilo, hidroxi, mercapto, nitro, ciano, halo, halo alquilo inferior, por ejemplo, trifluorometilo, arilo C_{6}-C_{16}, especialmente fenilo o naftilo (donde arilo C_{6}-C_{16}, especialmente fenilo o naftilo, es no sustituido o sustituido por uno o más, especialmente hasta tres fracciones seleccionadas de entre N,N-di-alquilamino inferior, N-fenil-alquilamino inferior, N,N-bis(fenil-alquilo inferior)-amino y halo alquilo inferior, por ejemplo, trifluorometil), cicloalquilo C_{3}-C_{10}, alcoxi inferior, por ejemplo, metoxi, aril alcoxi inferior, por ejemplo, fenil alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior, N,N-di-alquilamino inferior, N-fenil-alquilamino inferior, N,N-bis(fenil alquilo inferior), di-alquilamino inferior, heterocíclico o heterociclilenilo mono- o di-oxo-sustituido y/o no sustituido o alquil inferior sustituido, por ejemplo imidazolidin-2,4-dionil o imidazolin-2,4-dionenil no sustituido o sustituido con alquil inferior. No es necesario indicar que los sustituyentes están solo en las posiciones en las que son químicamente posibles, siendo capaz de decidir la persona con conocimientos en la materia (bien experimentalmente o bien teóricamente) sin esfuerzo inapropiado, qué sustituciones son posibles y cuáles no.

Acilo es preferentemente, un radical de ácido carboxílico orgánico, saturado o parcial o totalmente insaturado, lineal, ramificado, lineal-cíclico, especialmente alcoxicarbonilo sustituido o no sustituido, ariloxicarbonilo sustituido o no sustituido, aril-alcoxicarbonilo inferior sustituido o no sustituido, o preferentemente aril-carbonilo, aril-alquilcarbonilo inferior o (alquil sustituido o no sustituido)-carbonilo, en los que arilo, alquilo y los sustituyentes, si están presentes, son, preferentemente, tal como se ha definido anteriormente. Es preferente el alcanoilo inferior, especialmente acetilo o más especialmente, formilo, o fenilalcoxicarbonilo o alcoxicarbonilo inferior, tal como benciloxicarbonilo, butiloxicarbonilo, propiloxicarbonilo, etoxicarbonilo o especialmente metoxicarbonilo. Más preferente es formilo.

En alquilo no sustituido o sustituido, alquilo tiene, preferentemente, hasta 20, más preferentemente hasta 12 átomos de carbono y es lineal o ramificado, una o más veces; es preferente un alquilo inferior, especialmente alquilo C_{1}-C_{4}. El alquilo sustituido es especialmente alcanoiloxi inferior-alquilo inferior, tal como acetoximetil, aril-alquilo inferior, especialmente bencilo, o alcanoiloxi inferior-alquilo inferior, por ejemplo, acetoximetilo.

Arilo es no sustituido o sustituido, y preferentemente tiene un sistema anillo de no más de 24 átomos de carbono, especialmente no más de 16 átomos de carbono, es preferentemente mono-, bi- o tri-cíclico, y es no sustituido o sustituido, preferentemente tal como se ha definido anteriormente en el párrafo referente a "sustituido"; por ejemplo, arilo es seleccionado de entre fenilo, naftilo, indenilo, azulenilo y antrilo, y es, preferentemente, en cada caso, fenilo no sustituido o sustituido. Un arilo no sustituido, preferentemente fenilo, es especialmente preferente.

En alcanosulfoniloxi no sustituido o sustituido, el alquilo no sustituido o sustituido es preferentemente tal como se ha definido anteriormente; es preferente un alcanosulfoniloxi inferior no sustituido o sustituido con halógeno, tal como metanosulfoniloxi o trifluorometilsulfoniloxi.

En arilsulfoniloxi, arilo, que puede ser no sustituido o sustituido, es preferentemente tal como se ha definido anteriormente, por ejemplo, fenilo sustituido por alquilo inferior; es preferente toluolsulfoniloxi.

Halógeno o halo es preferentemente flúor, cloro, bromo o yodo, más preferentemente cloro, bromo o yodo (si no se indica lo contrario).

Los grupos protectores, especialmente R2, especialmente para derivar grupos amino, tal como en el caso de R2, son conocidos generalmente en química de azúcares, aminoácidos y nucleótidos, y se describen los mismos así como procedimientos para su introducción así como para su retirada, por ejemplo, en libros de texto estándar (véase J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973; Th. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York 1981, en "The Peptides", Volumen 3 (E. Gross and J. Meienhofer, eds.), Academic Press, London and New York 1981; "Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4th edición, Volumen 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974; y H.-D. Jakubke and H. Jescheit, "Aminosäuren, Peptide, Proteine" ("Amino acids, peptides, proteins"), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach and Basle 1982), los cuales se incorporan a la presente memoria por referencia en relación a estos grupos protectores, su introducción y/o su retirada.

Un grupo imino protegido por R2 puede ser desprotegido, por ejemplo, por acilo (que puede ser retirado, por ejemplo, mediante hidrólisis o reducción), arilmetilo (que puede ser retirado mediante reducción o hidrogenación catalítica en presencia de hipofosfito de sodio o hidracina o similar), alquilo inferior no sustituido o sustituido, alcoximetilo no sustituido o sustituido, mercapto eterificado, 2-acil-alq inferior-1-enil, sililo, en la forma de un grupo N-alquilpirrolidinilideno inferior o en la forma de un grupo azido, o como sulfonil amino sustituido, N,N-di-alquilformamidinilo (que puede ser retirado, por ejemplo, con ácido, tal como HCl, o base, por ejemplo, KOH), vinilo o alilamino. Los grupos protectores imino- y amino- preferentes son alcoxicarbonilo inferior, fenil-alcoxicarbonilo inferior, fluorenil-alcoxicarbonilo inferior, 2-alcanoil inferior-alc inferior-1-en-2-il y alcoxicarbonilo inferior-alc inferior-1-en-2-il, siendo más preferente isobutirilo, bencilo, p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, 3-metoxibencilo, 2-nitrobencilo, 2,4-dinitrofenilo, fenacilo, trifenilmetil, benzoilo, tert-butoxicarbonilo, benciloxi-carbonilo, N-2-cloroetilo, N-(1-etoxi)etilo, tri-alquilsililo inferior, N-fenoxiacetilo, tricloroetiloxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, 1- ó 2-adamantiloxicarbonilo, 4-tert-butilfenoxiactilo, metoximetilo, dietoximetilo, cloroetoximetilo, N,N-dimetilformamidinilo, mesitilenosulfonilo, p-metoxisulfonilo, bencenosulfonilo o N-metilpirrolidin-2-ilideno, o similares.

Debe indicarse que también en otros casos de reacciones de los grupos funcionales de la presente invención, cuya participación en reacciones debe suprimirse, pueden ser protegidos o desprotegidos en etapas apropiadas, según se requiera y/o sea deseable.

Cuando se desea o sea necesario, los compuestos de las reacciones intermedias o de la reacción final que conduce al compuesto de la fórmula [A], o una sal del mismo, pueden ser purificados y obtenidos en forma pura según procedimientos estándar, tales como evaporación, filtración, cristalización, cromatografía, secado, extracción, acidificación, alcalinización, centrifugación y similares.

Cuando sea necesario o se desee, las reacciones son conducidas bajo un gas inerte, tal como argón o nitrógeno, y/o se usan solventes absolutos. Cuando se aplican temperaturas elevadas, la reacción, cuando se requiera, tiene lugar en un recipiente a presión.

Cuando se mencionan referencias (por ejemplo, solicitudes de patente, patentes o publicaciones en revistas), anteriormente y más adelante, sus contenidos con respecto a las reacciones o los compuestos indicados, respectivamente, son incluidos por referencia en la presente divulgación.

Cuando se menciona un solvente o unos solventes, estos pretenden incluir también mezclas de solventes. Cuando no se indica que se usarán ciertos solventes, los solventes pueden ser seleccionados, por ejemplo, de entre los siguientes: Los solventes de entre los cuales pueden seleccionarse estos solventes que son adecuados para cualquier reacción particular incluyen, por ejemplo, agua, ésteres, tales como alquilo inferior-alcanoatos inferiores, por ejemplo, acetato de etilo, éteres, tales como éteres alifáticos, por ejemplo, dietil éter o éteres cíclicos, por ejemplo, tetrahidrofurano o dioxano, hidrocarburos aromáticos líquidos, tales como benceno o tolueno, alcoholes, tales como metanol, etanol o 1- ó 2-propanol, nitrilos, tales como acetonitrilo, hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno o cloroformo, amidas ácidas, tales como dimetilformamida o dimetil acetamida, anhídridos de ácido carboxílico, tales como anhídridos de ácido alcanóico inferior, por ejemplo anhídrido acético, hidrocarburos cíclicos, lineales o ramificados, tales como ciclohexano o isopentano, o mezclas de solventes, por ejemplo, soluciones acuosas, si no se indica lo contrario en la descripción de los procedimientos. Dichas mezclas de solventes pueden usarse también en el desarrollo, por ejemplo, mediante cromatografía o particionamiento.

Los reactivos formadores de 1,2,4-triazolil son especialmente los que forman, con R-NH-NH en la posición 5 del anillo indol en la fórmula [B], una fracción 5-(1,2,4-triazol-1-il), siendo más preferentes los que se indican en el siguiente párrafo como "reactivo formador de 1,2,4-triazolil":

En la reacción de un compuesto [B], o una sal del mismo, a un compuesto de la fórmula [A] (especialmente Rizatriptán), o una sal del mismo, la formación del anillo triazol (ciclización) se consigue preferentemente bien (i) con un reactivo de Gold {cloruro de [3-(dimetilamino)-2-azaprop-2-en-1-iliden]-dimetilamonio} como reactivo formador de 1,2,4-triazolil, que es usado, preferentemente, en cantidades equimolares o mayores en relación al compuesto de la fórmula [B] o su sal, preferentemente en presencia de un solvente apropiado, tal como un hidrocarburo, un éster o preferentemente un hidrocarburo halogenado (especialmente clorinado), tal como cloruro de metileno o triclorometano, preferentemente a temperaturas elevadas, tales como entre 30ºC y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, preferentemente bajo un gas inerte, tal como nitrógeno (para condiciones de reacción apropiadas, véase, por ejemplo, Jenkins et al, J. Med. Chem. 35(13), 1992, 2392-2406 o US 4.556.717); o bien (ii) con 1,3,5-triacina como reactivo formador de 1-2-4-triazolil, preferentemente en una relación molar de 0,1 a 3 veces con relación al compuesto de la fórmula [B], preferentemente en un solvente polar (más preferentemente absoluto), tal como nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo) o alcoholes, por ejemplo, un alcanol inferior, ventajosamente metanol o preferentemente etanol, preferentemente a temperaturas elevadas, tales como de 30ºC a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción (para condiciones de reacción apropiadas, véase, por ejemplo, Grundmann et al., J. Org. Chem. 21, 1956, 1037-1038 o US 4.556.717); o bien (iii) con formamidina o preferentemente una sal de formamidinio (por ejemplo, acetato o cloruro) como reactivo formador de 1,2,4-triazolil, preferentemente en cantidades más que equimolares con relación al compuesto de la fórmula [B], preferentemente en un solvente polar; por ejemplo, un nitrilo, tal como acetonitrilo, preferentemente a temperaturas elevadas, por ejemplo, entre 30ºC y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción (para condiciones de reacción apropiadas, véase, por ejemplo, Chem. Ber. 114, 1981, 2825-2833, y/o US 4.556.717); o bien (iv) con formamida, véase especialmente US 4.556.717 que se incorpora por referencia a la presente memoria con relación a este tipo de reacción, o bien (v) cualquier combinación apropiada de dos o más de las condiciones de reacción indicadas.

Cuando, previamente a la formación del anillo con el reactivo o reactivos formadores de 1,2,4-triazolil, se requiere la retirada de R = acilo, ésta se realiza mediante procedimientos de hidrólisis estándar (preferente, por ejemplo, en presencia de ácido o preferentemente de base, por ejemplo, hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de potasio y/o sodio, por ejemplo, para retirar R2 = acetil o formilo) o adicionalmente mediante hidrogenación catalítica, esta última siendo realizada directamente, preferentemente, cuando un compuesto de la fórmula [D], o una sal del mismo, y/o un compuesto de la fórmula [E], o una sal del mismo, cada uno con R = acilo, se hace reaccionar bajo condiciones reductoras al compuesto de la fórmula [B], o una sal del mismo, tal como se ha descrito anteriormente o se describe en más detalle más adelante, de manera que una combinación de estas etapas de reacción forma una realización ventajosa de la presente invención.

Cuando se desee, la conversión de las sales en sales diferentes, o de compuestos libres en las sales, o compuestos de la fórmula [A] (o cualquier otro residuo e intermedio para su síntesis) tiene lugar de la manera normal, por ejemplo, mediante un tratamiento con un agente ácido adecuado o una resina de intercambio de iones. También, la conversión de sales en los compuestos libres tiene lugar según las condiciones estándar, cuando se desea.

La reacción de un compuesto de la fórmula [D] a un compuesto de la fórmula [B] (o sus sales, respectivamente) bajo condiciones reductoras tiene lugar, preferentemente, en presencia de hidrógeno y un catalizador (preferentemente heterogéneo), por ejemplo, un catalizador de metal Raney, preferentemente Raney-Ni o Raney-Co, o un metal noble sobre un portador, por ejemplo, paladio sobre carbón (Pd/C), rodio sobre carbón (Rh/C), platino sobre carbón (Pt/C) o rutenio sobre carbón (Ru/C), más preferentemente, paladio sobre carbón (Pd/C); en un solvente apropiado, tal como un alcohol, por ejemplo, alcanol inferior, tal como metanol o etanol, preferentemente bajo presión elevada (por ejemplo, de 2 a 200, preferentemente de 30 a 80 bar de presión de hidrógeno), a temperaturas normales, por ejemplo, entre 0 y 80ºC, por ejemplo, a temperatura ambiente (especialmente de habitación). Las condiciones apropiadas para la reducción son conocidas (véase, por ejemplo, US 4.557.717).

La reacción del compuesto de la fórmula [D], o una sal del mismo, a un compuesto [A], o una sal del mismo, puede ser realizada por separado (por ejemplo, en el caso en el que el compuesto de la fórmula [D] es fabricado partiendo de un aldehído de la fórmula [O], tal como se ha descrito anteriormente y se describe particularmente más adelante, formando, de esta manera, esta combinación de reacciones una realización particularmente ventajosa de la presente invención ), o puede tener lugar como una única etapa después o directamente en combinación (por ejemplo, como una reacción de recipiente único) con la reacción de un compuesto de fórmulas [E] y [F] (o sus sales, respectivamente), tal como se ha descrito anteriormente y se describe particularmente más adelante, de manera que esta combinación de las reacciones secuenciales [E] + [F] -> [D] -> [B], especialmente adicionalmente a [A], forman un realización muy ventajosa de la presente invención. Las condiciones de reacción son, preferentemente, las descritas anteriormente para la reacción de un compuesto de la fórmula [D] a un compuesto de la fórmula [B], siendo Pt/carbón el menos preferente como catalizador. Para las condiciones de conversión de un cianuro en una hidracina, las indicadas en US 4.556.717 son un ejemplo útil.

También, la reacción separada de [E] con [F] a [D], bajo condiciones reductoras, tiene lugar, preferentemente, con hidrógeno bajo las condiciones de reacción indicadas anteriormente para la reacción de un compuesto de la fórmula [D] a un compuesto de la fórmula [B], siendo Pt/carbón menos preferente como catalizador. Como ejemplo, pueden emplearse, preferentemente, las condiciones de conversión de un cianuro en una hidracina, indicadas en US 4.556.717, a modo de analogía.

En la reacción de un compuesto de la fórmula [G], o una sal del mismo, a un compuesto de la fórmula [E], con una sal de cianuro, donde preferentemente, L es bromo o especialmente yodo, la sal de cianuro es preferentemente un cianuro de metal, especialmente seleccionado de entre el grupo que comprende cianuro de zinc (Zn(CN)_{2}) en presencia de un catalizador, tal como Pd(dppf)Cl_{2}, un cianuro de metal alcalino en presencia de un complejo de Ni(0), tal como Ni(PPh_{3}), que es generado, preferentemente, in situ partiendo de Ni(PPh_{3}) Cl_{2} mediante una reducción con un metal adicional, tal como manganeso o zinc, véase Bull. Chem. Soc. Jpn. 1988, 61, 1985 o preferentemente, cianuro de cobre (I) en NMP (N-metilpirrolidona), donde el cianuro de cobre (I) es usado, preferentemente, en un exceso molar, por ejemplo, de 1,1 a 2, por ejemplo, aproximadamente 1,5 equivalentes; a una temperatura preferente en el intervalo de 100 a 200ºC, por ejemplo, de 180 a 200ºC.

Como alternativa, un compuesto de la fórmula [E] puede ser obtenido también según los procedimientos descritos en US 5.510.359.

En la reducción de un compuesto de la fórmula [H] a un compuesto de la fórmula [G], o una sal del mismo, o de un compuesto de la fórmula [C] a un compuesto correspondiente de la fórmula [B] en presencia de borano, el borano es obtenido, preferentemente, in situ partiendo de un borohidruro de metal alcalino, especialmente bromohidruro de sodio, en presencia de un ácido de Lewis, especialmente un trihalogenuro de eterato de boro, tal como el eterato de trifluoruro de boro con éter de dietilo, y la reacción tiene lugar, preferentemente, en un solvente apropiado, por ejemplo, un éter, por ejemplo, un di-alcoxi inferior alcano inferior, tal como dimetoxietano, etilenglicol dimetil éter o un éter cíclico, por ejemplo, tetrahidrofurano, a temperaturas preferentes en el intervalo de -20 a 50ºC, especialmente entre -15 y 30ºC; la reacción siguiente sometiendo el producto o los productos resultantes a una retirada de borano de cualquier intermedio amino borano (que puede seguir, preferentemente, sin aislamiento de los intermedios portadores de borano, es decir, como una reacción de recipiente único, preferentemente después de la adición de una base de sal metálica, por ejemplo, un hidróxido de metal alcalino en agua, tal como hidróxido de potasio o sodio) tiene lugar, preferentemente, a un aceptor apropiado de la fracción o fracciones borano a retirar, por ejemplo, una amina, preferentemente con DABCO (diazabiciclo[2.2.0]octano) en un solvente apropiado, por ejemplo, tal como se ha indicado anteriormente, donde también puede haber presente agua si se ha añadido una base de sal metálica, y preferentemente a temperaturas elevadas, por ejemplo, entre 50ºC y la temperatura de reflujo, por ejemplo, a aproximadamente 80ºC, y la oxidación/des-hidrogenación subsiguiente con un antioxidante, tal como una quinona o, ventajosamente, dióxido de manganeso (que es realizada, preferentemente, después de un aislamiento parcial del producto resultante con algunas etapas de extracción) es realizada, preferentemente, en un solvente apropiado, por ejemplo, un éter, tal como un di-alquiléter inferior, por ejemplo, tert-butil-metil éter, preferentemente, a temperaturas entre 10ºC y la temperatura de reflujo, por ejemplo, entre 20 y 50ºC.

La reacción de un compuesto de la fórmula [I] a un compuesto de la fórmula [H] con un electrófilo capaz de introducir un grupo L, especialmente halógeno, mediante una reacción con una halo-succinimida, especialmente N-cloro succinimida, usada para introducir cloro, tiene lugar, preferentemente, en un solvente apropiado, por ejemplo, un ácido alcanóico inferior, por ejemplo, ácido acético, o un hidrocarburo halogenado, por ejemplo dicloroetano, y/o un solvente aromático, por ejemplo, clorobenceno, a temperaturas normales, por ejemplo, de 10 a 40, tal como de entre 20 y 30ºC.

La reacción de un compuesto de la fórmula [K] con un compuesto de la fórmula [L] (un derivado de ácido carbónico activo, en el que X es preferentemente cloro o bromo), a un compuesto de la fórmula [I] tiene lugar, preferentemente, en presencia de una base de nitrógeno terciario, preferentemente en un solvente apropiado, por ejemplo, un éster, por ejemplo, un éster cíclico, tal como tetrahidrofurano, o preferentemente un alquilo inferior-alcanoato inferior, tal como acetato de etilo, más preferentemente en presencia también de un N,N-di-(alquilo inferior)-alcanoilamida inferior, un alcanol inferior, por ejemplo, metanol o etanol, o un di-alquilsulfóxido inferior, por ejemplo, dimetilsulfóxido, especialmente de N,N-dimetil formamida (especialmente cuando se usa una síntesis de recipiente único de [M] vía [K] a [I], véase más adelante), preferentemente a temperaturas de 10ºC a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, por ejemplo, de 20 a 65ºC.

La reacción de un compuesto de la fórmula [M] a un compuesto de la fórmula [K] con ácido malónico en presencia de una piridina, especialmente piridina (muy preferente) y/o una o más picolinas, en ausencia o en presencia de una N,N-di-(alquilo inferior)-alcanoilamida inferior (preferente), un alcanol inferior, por ejemplo, metanol o etanol, o un di-alquilsulfóxido inferior, por ejemplo, dimetilsulfóxido, especialmente de N,N-dimetil formamida, tiene lugar, ventajosamente, en presencia de un éster, preferentemente un alcanoato de alquilo inferior, más preferentemente un acetato de etilo, como un cosolvente, preferentemente a temperaturas entre 30ºC y la temperatura de reflujo, por ejemplo, entre 50 y 90ºC, por ejemplo, entre 60 y 80ºC, y es seguida por una conversión del compuesto resultante que está presente como una sal de una piridina en la sal de la base NB proporcionada en la fórmula [K], preferentemente mediante la adición de la base NB a la mezcla de reacción (que además puede servir la reacción con un compuesto de la fórmula [L] en una reacción subsiguiente para producir un compuesto de la fórmula [I]) donde la reacción del compuesto de isatina de la fórmula [M] y la conversión de la sal del producto de una piridina en la sal correspondiente de la fórmula [K] y, más preferentemente, también la reacción para proporcionar el compuesto de la fórmula [I] mediante una reacción con un compuesto de la fórmula [L], tiene lugar, preferentemente, en el mismo recipiente de reacción.

Una base de nitrógeno terciario NB, donde el nitrógeno no es parte de un anillo, es preferentemente un nitrógeno sustituido por tres fracciones seleccionadas de entre alquilo, tal como alquilo inferior, especialmente etilo, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, tal como ciclohexilo, o fenil-alquilo inferior, tal como bencilo. Preferentes como base NB son N,N-diciclohexilo-N-alquilaminas inferiores, tales como diciclohexil-etilamina, o especialmente, tri-alquilaminas inferiores, tales como trietilamina.

En la alternativa preferente para la síntesis de un compuesto de la fórmula [H], la reacción de un compuesto de la fórmula [K*] con un compuesto de la fórmula [L] a un compuesto correspondiente de la fórmula [H], tiene lugar bajo las condiciones descritas anteriormente para la reacción de un compuesto de la fórmula [K] con un compuesto de la fórmula [L] a un compuesto de la fórmula [I].

También, la reacción de un compuesto de la fórmula [M*] a un compuesto de la fórmula [K*], así como la conversión de la sal, tiene lugar, preferentemente, bajo las mismas condiciones descritas anteriormente para la síntesis de un compuesto de la fórmula [K] partiendo de un compuesto de fórmula [M]. También aquí, la reacción del compuesto de isatina de la fórmula [M*] y la conversión de la sal del producto de una piridina en la sal correspondiente de la fórmula [K*] y, más preferentemente, también la reacción subsiguiente para proporcionar el compuesto de la fórmula [I] mediante una reacción con un compuesto de la fórmula [L] tienen lugar, preferentemente, en el mismo recipiente de reacción.

Como alternativa, un compuesto de la fórmula [B], o una sal del mismo, puede ser obtenido partiendo de un compuesto de la fórmula [C], las condiciones de reacción son preferentemente las mismas que las descritas anteriormente para la conversión de un compuesto de la fórmula [H] a un compuesto de la fórmula [G].

La reacción de un compuesto de la fórmula [N] con un compuesto de la fórmula [F] (preferentemente con R = H) a un compuesto de la fórmula [C], tiene lugar, preferentemente, bajo condiciones estándar para la hidracinolisis de ésteres carbónicos, por ejemplo, en presencia de un solvente apropiado, tal como un alcohol, por ejemplo, un alcanol inferior, tal como metanol, etanol o isopropanol, preferentemente a temperaturas elevadas, por ejemplo, entre 50ºC y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, donde preferentemente de 0,5 a 5 equivalentes del compuesto de hidracina de la fórmula [F] son usados en relación al compuesto de la fórmula [N].

La reacción de un compuesto de la fórmula [H] con monóxido de carbono en presencia del alcohol R5-OH correspondiente, preferentemente, en el que R5 es alquilo inferior, por ejemplo, etilo o metilo o bencilo, a un compuesto correspondiente de la fórmula [N], tiene lugar en presencia de un catalizador, preferentemente un catalizador de Pd homogéneo, por ejemplo, Pf(dppp)Cl_{2}, y una base de nitrógeno terciario, por ejemplo, tri-alquilamina inferior, tal como trietilamina, preferentemente un solvente polar, por ejemplo, un alcohol, tal como etanol, tiene lugar, preferentemente, bajo presión de CO elevada, por ejemplo, entre 10 y 50 bar, preferentemente a temperaturas elevadas, por ejemplo de 40 a 150ºC, por ejemplo, entre 100 y 130ºC.

La reacción de un aldehído de la fórmula [O], o una sal del mismo, a un compuesto de la fórmula [B], o una sal del mismo, con una hidracina de la fórmula [F], puede llevarse a cabo bien bajo reducción simultánea por medio de aminación reductora directamente a un compuesto correspondiente de la fórmula [B], o bien haciéndolo reaccionar primero con la hidracina y, a continuación, una reducción subsiguiente de la hidrazona resultante de la fórmula [D]; las condiciones son, en cada caso, condiciones estándar, por ejemplo, la reacción con reducción simultánea (mediante aminación reductora) tiene lugar, preferentemente, bajo hidrogenación catalítica, por ejemplo, con hidrógeno en presencia de un catalizador heterogéneo, tal como un metal Raney, por ejemplo Ni-Raney o Co-Raney, o un catalizador de metal de transición sobre un portador, tal como carbono, por ejemplo, Pd/C, Ru/C, Rh/C o Pt/C, en un solvente apropiado, por ejemplo, un alcohol, tal como un alcanol inferior, por ejemplo, metanol o etanol, preferentemente bajo presión de hasta 15 MPa, preferentemente a temperaturas de 5 a 100ºC, mientras en la reacción con la formación secuencial de una hidrazona de la fórmula [B] haciendo reaccionar primero con la hidracina de la fórmula [F] a un compuesto hidrazona correspondiente de la fórmula [D], que es reducido, a continuación, a un compuesto de la fórmula [B], preferentemente la hidrazona es formada primero mediante una reacción de [O] y [F] (o sus sales si están presentes) en presencia de un solvente apropiado, por ejemplo, un solvente aromático, tal como tolueno, o un solvente polar, por ejemplo, un alcohol, tal como un alcanol inferior, por ejemplo, metanol o etanol, en presencia o en ausencia de agua, donde se requiera en presencia de un ácido como catalizador, por ejemplo, ácido sulfúrico, ácido p-tolueno sulfónico o ácido fórmico, a temperaturas preferentes de 10ºC a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción; subsiguientemente, con o sin aislamiento parcial o completo, el compuesto resultante de la fórmula [D], o su sal, es reducido, a continuación, mediante hidrogenación catalítica, tal como se ha descrito anteriormente, o como alternativa, con borohidruro de sodio, por ejemplo, bajo las condiciones descritas en Carbohydr. Res. 2000, 327(4), 463, el cual, en este sentido, es incorporado por referencia a la presente memoria.

La reacción de un compuesto de fórmula [G], en la que L es halógeno, especialmente yodo o bromo, o una sal del mismo, a un compuesto de fórmula [O], en la que el residuo R6 es hidrógeno, haciéndolo reaccionar primero con un compuesto alquil-litio para formar el derivado de litio y, a continuación, con DMF (N,N-dimetil formamida) o formato de trietilo, más hidrólisis a [O], preferentemente se consigue bajo las condiciones siguientes: La litiación puede ser realizada, por ejemplo, en un solvente éter a una temperatura inicial de entre -70 y -30ºC y a una temperatura final de -10ºC, usando, por ejemplo, tert-butil-Li; preferentemente, se realiza en un solvente apolar, tal como un éter, un hidrocarburo o un solvente aromático, tal como tolueno (más preferente), sólo o también en presencia de una amina, tal como trietilamina, o N,N'-tetrametiletilenodiamina, especialmente en el intervalo -30 a +40ºC, usando, por ejemplo, n-alquil Li, tal como butil-Li o hexil-Li. Las especies litiadas se hacen reaccionar, a continuación, con N,N-dimetil formamida (DMF), u ortoformato de trietilo dentro de un intervalo de temperaturas preferente de -20 a 60ºC. Una hidrólisis del producto intermedio es realizada, preferentemente, en un intervalo de temperaturas de 0-100ºC, más preferentemente, en el intervalo de 20-80ºC. Una variante adicional para obtener un compuesto de [O] se describe en US 5.510.359.

R2 = acilo puede ser introducido en cualquier compuesto con un nitrógeno indol en la posición 1 del sistema anillo indol indicado anteriormente, y a continuación, en la presente memoria, en cada etapa apropiada, por ejemplo, mediante reacción con un anhídrido de ácido simétrico del ácido que forma la base para un grupo acilo R2 o un anhídrido mixto, preferentemente un anhídrido de un ácido alcanóico, en presencia o en ausencia de un solvente adicional, a temperaturas elevadas, especialmente bajo reflujo.

Los reactivos o los materiales iniciales para los cuales la síntesis no se indica explícitamente en la presente divulgación (tales como compuestos de la fórmula [F], o sus sales) están disponibles comercialmente, preparados según los procedimientos estándar o conocidos en la técnica.

Cuando los compuestos (o sus sales) se indican anteriormente como realizaciones de la invención, los mismos son especialmente importantes como intermedios para la síntesis de compuestos de la fórmula [A], o sus sales, y, de esta manera, para la síntesis de triptófanos o compuestos relacionados.

Cuando se usan eductos o intermedios, los productos de su reacción son, en función de sus fracciones, correspondientes a los eductos o intermedios usados, si no se indica lo contrario.

Realizaciones preferentes de la invención

La invención se refiere a las etapas de reacción únicas, tal como se ha indicado anteriormente o se indica más adelante, así como a cualquier combinación de dos o más etapas secuenciales de reacción que son en sucesión, es decir, en las que el producto de una reacción es el precursor de la reacción siguiente, que es parte de dicha combinación.

Cuando se indican las fórmulas subsiguientemente, esto pretende hacer referencia a las fórmulas proporcionadas anteriormente, respectivamente.

Especialmente preferente es la combinación de la reacción de un compuesto de la fórmula [D] a un compuesto de la fórmula [B], que se hace reaccionar, a continuación, a un compuesto de la fórmula [A], tal como se ha descrito anteriormente o se describe más adelante, donde preferentemente el compuesto de la fórmula [D] es producido mediante una reacción de un compuesto de fórmula [E] con un compuesto de la fórmula [F], donde preferentemente el compuesto de la fórmula [E] es obtenido mediante una reacción de un compuesto de la fórmula [G], el cual es obtenido, preferentemente, a partir de un compuesto de la fórmula [H], el cual es obtenido, preferentemente, o bien (a) de un compuesto de la fórmula [I], que es obtenido, preferentemente, de un compuesto de la fórmula [K] mediante una reacción con un compuesto de la fórmula [L], donde el compuesto de la fórmula [K]es obtenido, preferentemente, de un compuesto de la fórmula [M]; o bien (ii) de un compuesto de la fórmula [K*] mediante una reacción con un compuesto de la fórmula [L], donde el compuesto de la fórmula [K*] es obtenido, preferentemente, de un compuesto de la fórmula [M*]; en cada caso preferentemente bajo las condiciones de reacción (especialmente las mas preferentes) descritas anteriormente o más adelante; donde para cada compuesto, cuando hay presentes grupos formadores de sal, el compuesto libre o una sal del mismo puede ser usado o producido.

Como alternativa, especialmente preferente es la combinación de la reacción de un compuesto de la fórmula [C] a un compuesto de la fórmula [B] que se hace reaccionar, a continuación, a un compuesto de la fórmula [A], tal como se ha descrito anteriormente o se describe más adelante, donde, preferentemente, el compuesto de la fórmula [C] es producido mediante reacción de un compuesto de la fórmula [N] con un compuesto de la fórmula [F], donde, preferentemente, el compuesto de la fórmula [N] es obtenido de un compuesto de la fórmula [H], que es producido, preferentemente, mediante una de entre las dos maneras descritas en el último párrafo; en cada caso, preferentemente, bajo las condiciones de reacción (especialmente, las más preferentes) descritas anteriormente o más adelante; donde para cada compuesto, si hay presentes grupos formadores de sales, el compuesto libre o una sal del mismo puede ser usado o producido.

En todavía otra manera preferente, la combinación de la reacción de un compuesto de la fórmula [O] con un compuesto de la fórmula [F] a un compuesto de la fórmula [D] que se hace reaccionar, a continuación, a un compuesto de la fórmula [A], tal como se ha descrito anteriormente o se describe más adelante, es preferente; en cada caso, preferentemente, bajo las condiciones de reacción (especialmente, las mas preferentes) descritas anteriormente o más adelante; donde para cada compuesto, cuando hay presentes grupos formadores de sales, el compuesto libre o una sal del mismo puede ser usado o producido.

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(Esquema pasa a página siguiente)

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En una ruta especialmente preferente, el rizatriptán, o una sal farmacéuticamente relevante del mismo, tal como benzoato de rizatriptán, es preparado según el esquema siguiente:

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Ventajosamente, se introducen una o más etapas de purificación en la ruta de preparación, preferentemente mediante cristalización del intermedio partiendo de un solvente adecuado y recristalización adicional. En la ruta preferente vía aldehído de la fórmula [O], este tipo de purificación de intermedio puede conseguirse usando el intermedio en la etapa de las fórmulas [O], [D] y/o [B] en la forma descrita por la fórmula molecular o como una sal de adición ácida, por ejemplo, una sal farmacéuticamente aceptable, tal como se ha descrito adicionalmente anteriormente. Los solventes son seleccionados, preferentemente, de entre los solventes de clase 3 (clasificación según la administración de alimentos y medicamentos de Estados Unidos); en el caso de solventes ácidos, estos pueden ser usados, al mismo tiempo, para obtener una sal de adición ácida. Los solventes preferentes incluyen agua, alquil alcoholes inferiores, ésteres, cetonas, sulfóxidos, éteres o alcanos adecuados, o mezclas de estos solventes.

De especial importancia técnica es la purificación del aldehído de la fórmula [O] o su sal de adición ácida 1:1, por ejemplo, con un halogenuro de hidrógeno, ácido sulfúrico o sulfónico o un ácido carboxílico, preferentemente el hidrocloruro o monooxalato. Es preferente la recristalización partiendo de tolueno, un alcano C_{5}-C_{8}, dimetilsulfóxido, alcanol inferior, éter de alquilo inferior o sus mezclas, especialmente de su sal de adición 1:1 con ácido oxálico en alcohol, tal como etanol y/o éter, tal como éter de dietilo.

Puede introducirse también una etapa de purificación en la etapa de la fórmula [D], por ejemplo, aislamiento del intermedio mediante recristalización. Esto se consigue, preferentemente, con un compuesto de la fórmula [D], en la que R es formilo o alcoxicarbonilo inferior, tal como CH_{3}OCO; más preferentemente, mediante cristalización de un compuesto de la fórmula [D], en la que R es formilo, o mediante cristalización de una sal de adición ácida del compuesto de la fórmula [D] en la que R es alcoxicarbonilo inferior. Las sales de adición ácida incluyen sales de ácidos próticos, tales como hidrocloruros o hidrobromuros. Es preferente la cristalización con recristalización opcional de la hidrazona simple [D] o su monohidrocloruro.

El compuesto de la fórmula [B], especialmente en la que R es formilo o alcoxicarbonilo inferior, tal como CH_{3}OCO, es cristalizado o recristalizado, preferentemente, antes de una conversión del compuesto de la fórmula [A]. Esto se consigue, ventajosamente, con una sal de mono-, o especialmente, de di-amonio del mismo (sal de adición con 1 ó 2 equivalentes de un ácido prótico), por ejemplo, el mono- o di-hidrocloruro del compuesto de la fórmula [B].

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La invención se refiere también, especialmente, a los intermedios siguientes en la síntesis de un compuesto de la fórmula [A], o, por lo tanto, precursores:

: Un compuesto de la fórmula [B], en la que R es hidrógeno o acilo, particularmente alcanoilo inferior, especialmente alcoxicarbonilo inferior, o acetilo, o, preferentemente, formilo o hidrógeno, R2 es hidrógeno o un grupo protector y cada uno de entre R3 y R4 es hidrógeno o alquilo con un máximo de hasta 7 átomos de carbono, inclusive, particularmente metilo y R6 es hidrógeno o un grupo COOR7, siendo R7 hidrógeno o un equivalente de un catión o un residuo hidrocarburo adecuado, o una sal del mismo;

: Un compuesto de la fórmula [C], en la que R, R2, R3 y R4 se definen como se ha indicado anteriormente para el compuesto [B] o una sal del mismo;

: Un compuesto de la fórmula [D], en la que R, R2, R3, R4 y R6 se definen como anteriormente para el compuesto [B], o una sal del mismo;

: Un compuesto de la fórmula [G], en la que R2 es hidrógeno y cada uno de entre R3 y R4 es metilo, o (menos preferentemente) una sal del mismo;

: Una sal de adición ácida 1:1 del compuesto de la fórmula [O] con un halogenuro de hidrógeno, ácido sulfúrico o sulfónico o un ácido carboxílico, preferentemente del hidrocloruro o monooxalato.

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Las realizaciones preferentes de la invención pueden encontrarse en las reivindicaciones dependientes, que representan las realizaciones preferentes de la invención. En las reivindicaciones, las definiciones más generales pueden remplazarse por las definiciones más específicas proporcionadas anteriormente, independientemente o conjuntamente con algunas o todas las otras expresiones generales usadas en la misma reivindicación, respectivamente, conduciendo, de esta manera, a realizaciones preferentes adicionales de la invención.

Las realizaciones altamente preferentes de la invención son aquellas en las que en los procedimientos indicados anteriormente, las fórmulas representadas anteriormente son remplazadas por los compuestos específicos correspondientes, indicados en los ejemplos.

Las etapas de procedimiento, combinaciones de etapas de procedimiento, intermedios y materiales iniciales novedosos (compuestos) muy preferentes, que son parte de la presente invención se describen en los ejemplos siguientes, formando, de esta manera, realizaciones muy preferentes de la invención.

Ejemplos

Los ejemplos siguientes sirven para ilustrar la invención, sin limitación del alcance de la misma. Cuando se indica una temperatura ambiente o temperatura de habitación o no se indica temperatura alguna, esto denota una temperatura en el intervalo 20-25ºC. Si no se indica lo contrario, me hace referencia a metil. Abreviaturas adicionales:

THF: tetrahidrofurano

DMF: dimetilformamida

DMSO: dimetilsulfóxido

DME: dimetoxietanol

DABCO: diazabiciclo[2.2.2]ciclooctano

TBME: tert-butil metil éter

HPLC: cromatografía líquida de alta presión.

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Los Ejemplos de Referencia siguientes son de la solicitud de patente Ciba WO 04056769 (solicitud No.
PCT/EP03/50992), cuyos ejemplos, especialmente los relacionados con intermedios y productos finales abarcados por cualquiera de las fórmulas de la presente invención, se incorporan a la presente memoria, por referencia, como ejemplos de referencia.

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Ejemplo de Referencia 1

Preparación de 2-(5-bromo-3-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il)-N,N-dimetil-acetamida

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Un matraz de 2 L, equipado con un termómetro interno, agitador mecánico, y condensador de reflujo, es cargado con 5-bromo-isatina (100 g, 0,442 mol), ácido malónico (55,2 g, 0,53 mol), piridina (100,6 g, 1,274 mol), dimetil formamida (80 g) y acetato de etilo (100 g). Cuando la temperatura de la mezcla alcanza 60ºC, la bromo isatina empieza a disolverse, y se forma una mezcla rojo oscura. El dióxido de carbono empieza a evolucionar, y después de aproximadamente 45 minutos, la precipitación del piridinio intermedio acetato de (5-bromo-3-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il) empieza. La mezcla de reacción se mantiene a 80ºC durante otras 3 horas. A continuación, se añade trietil amina (49,2 g, 0,486 mol) y la sal de piridinio se disuelve para proporcionar una solución marrón oscuro. Esta solución se deja enfriar a 50ºC y, a continuación, se añade, gota a gota, una solución de cloruro de dimetil carbamoilo (48 g, 0,442 mol) en 40 g de acetato de etilo, durante 30 minutos. El dióxido de carbono evoluciona, y la temperatura se incrementa a 60ºC. Después de aproximadamente 45 minutos, el producto empieza a precipitar de la mezcla de reacción. La mezcla se mantiene a 60ºC durante otra hora y, a continuación, se añaden agua (500 mL) y HCl (250 mL, 4 mol) al 36%, en ese orden, durante 10 minutos. El producto es filtrado, y resuspendido en una mezcla de acetona/agua (500 mL, 1:1, v:v). La suspensión acuosa es filtrada de nuevo, y el producto es secado finalmente para proporcionar el compuesto del título como un polvo gris, que tiene una pureza adecuada para su uso directo en las etapas adicionales. Rendimiento: 75,2 g (54,2%). Una muestra analíticamente pura es obtenida mediante recristalización partiendo de etanol, pf = 245-246ºC, dec.

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Ejemplo de Referencia 2

Preparación de [2-(5-bromo-1H-indol-3-il)-etil]-dimetil-amina

32

Un matraz de 1 L es cargado con 2-(5-bromo-3-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il)-N,N-dimetil-acetamida (Ejemplo de Referencia 1) (31,2 g, 0,1 mol), borohidruro de sodio (11,8 g 96%, 0,3 mol) y 250 mL de dimetoxietanol (DME). La mezcla es enfriada a -15ºC, y a la suspensión agitada, se añade, gota a gota, eterato de BF_{3} (56,6 g, 0,4 mol). La temperatura se mantiene entre -15 y -10ºC durante la adición exotérmica. A continuación, la mezcla se deja calentar lentamente a temperatura ambiente (25-27ºC), y se deja en agitación durante la noche. La mezcla es enfriada con un baño de hielo y es desactivada mediante la adición de 4N NaOH (200 mL). La emulsión viscosa formada es calentada a 80ºC durante 30 minutos, a continuación, se añade diazabiciclo[2.2.2]ciclooctano (DABCO) (12,7 g 97%, 0,11 mol), y, a continuación, la mezcla es calentada durante dos horas adicionales bajo reflujo. Después de enfriar a temperatura ambiente, la capa acuosa es retirada y la capa orgánica es extraída dos veces, cada una con 50 mL de una solución 4 N NaOH. Después de la re-extracción de las capas inorgánicas combinadas con tolueno (150 mL), la fase acuosa es desechada, y la capa de tolueno es añadida de nuevo al recipiente de reacción. Al recipiente se añade tolueno adicional (150 mL) y, a continuación, la mezcla es extraída con agua (200 mL). La capa acuosa es separada y extraída dos veces, cada una con 150 mL de tolueno. Después de desechar la parte inorgánica, las capas combinadas de tolueno son extraídas tres veces con agua (300 mL, 2 x 150 mL), y la capa acuosa es desechada de nuevo. A continuación, la capa de tolueno es extraída dos veces con 4N HCl (100 mL y 50 mL). Usando los extractos ácidos combinados, el pH se ajusta, a continuación, a 14 mediante la adición de 4 N NaOH. A continuación, la capa acuosa es extraída dos veces con tert-butil metil éter TBME (150 mL y 50 mL) y los extractos combinados son lavados con salmuera (50 mL) y, a continuación, son transferidos a un matraz de 500 mL. A la solución TBME agitada, se añade, a continuación MnO_{2} (34,8 g, 0,4 mol), y la temperatura sube, temporalmente, a 40ºC. Después de una hora, el producto secundario de anilina se ha convertido completamente, y, a continuación, el MnO_{2} es filtrado. La retirada del solvente del filtrado proporciona el producto del título como un aceite viscoso incoloro que cristaliza (23,85 g, 85%), pf = 95-96ºC.

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Ejemplo de Referencia 3

Preparación de 3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-carbonitrilo

33

Bajo una atmósfera inerte, un matraz es cargado con [2-(5-bromo-1H-indol-3-il)-etil]-dimetil-amina (Ejemplo 3) (1,0 g, 3,74 mmol), cianuro de zinc (0,235 g, 2 mmol), Pd_{2}(dba)_{3}xCHCl_{3} (0,194 mg, 5% mol), dppf (bis-difenilfosfino ferroceno) (0,207 g, 0,374 mmol, 10% mol) y DMF (12 mL). La suspensión acuosa naranja es calentada a 110ºC y es agitada durante 21 horas. A la suspensión acuosa negra formada, se añade tolueno (100 mL), y éste es extraído con 1N NaOH (100 mL). La capa orgánica es lavada dos veces con agua (50 mL cada una), es secada y la retirada del solvente proporciona el producto del título (0,67 g, 84%) como un sólido marrón.

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Ejemplo de Referencia 4

2-(3-hidroxi-5-yodo-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il)-N,N-dimetil-acetamida

34

Un matraz de 2 L, con agitar mecánico, es cargado con 5-yodo-isatina (78,1 g, 0,286 mol), ácido malónico (35,7 g, 0,343 mol) y piridina (90,4 g, 1,144 mol). La mezcla es calentada a 80ºC. Cuando la mayoría de la isatina se ha disuelto, se añade acetato de etilo (100 mL) para prevenir el bloqueo del agitador mediante la precipitación de piridinio acetato de (3-hidroxi-5-yodo-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il). Después de 1 hora, empieza la precipitación de la última sal, y cuando la mezcla se ha mantenido agitando durante otras 2 horas, se forma una suspensión de la sal en una solución naranja. A ésta se añade trietil amina (43,3 g, 0,429 mol) y la sal se disuelve para proporcionar una solución oscura. A continuación, una solución de dimetil cloruro de carbamoilo (40 g, 0,372 mol) en acetato de etilo (50 mL) es añadida, gota a gota, durante 20 minutos. Un sólido empieza a precipitarse y la mezcla es agitada durante otras 2 horas a 80ºC. A continuación, se añade 4 N HCl (350 mL) y se continúa agitando durante 30 minutos adicionales, con el fin de hidrolizar cualquier exceso de cloruro de carbamoilo. A continuación, la mezcla es filtrada, y la torta del filtrado es lavada con etanol al 50% y, a continuación, con agua. Después de secar, se obtienen 72,6 g (70,5%) de un polvo grisáceo del compuesto del título, mp. = 246ºC.

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Ejemplo de Referencia 5

Preparación de [2-(5-yodo-1H-indol-3-il)-etil]-dimetil-amina

35

Un matraz de 3 L es cargado con 2-(5-yodo-3-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il)-N,N-dimetil-acetamida (Ejemplo de Referencia 4) (100 g, 0,277 mol) y 800 mL de DME. La suspensión es enfriada a -15ºC y se añade borohidruro de sodio (31,5 g 96%, 0,832 mol) a esta mezcla, lo que causa un incremento de la temperatura de 5ºC. A esto, se añade, gota a gota, eterato de BF_{3} durante 30 minutos (157,6 g, 1,11 mol). Inicialmente, hay una fuerte reacción exotérmica (requiere adición lenta de eterato de BF_{3}) y evolución de un gas. La temperatura se mantiene entre -15 y -10ºC durante la adición. A continuación, la suspensión acuosa naranja formada se deja calentar lentamente a temperatura ambiente (25-27ºC) y se deja agitando durante la noche (17 h). A continuación, se añade a esta mezcla 4 N NaOH (555 mL) y la mezcla es calentada bajo reflujo durante 50 minutos. A continuación, se añade DABCO (34,3 g), y el reflujo de la mezcla se mantiene durante dos horas adicionales. A continuación, se añade agua (250 mL) y el DME es retirado en el rotavapor. La suspensión acuosa obtenido es extraída, a continuación, con TBME (1000 mL, 2 x 600 mL) y las capas orgánicas combinadas son lavadas con agua (800 mL) y salmuera (700 mL), y son concentradas en el rotavapor a aproximadamente 600 mL. Al residuo agitado se añade MnO_{2} (72,4 g) y la oxidación exotérmica causa un incremento de temperatura de 20ºC. La agitación se continúa durante una hora y, a continuación, el MnO_{2} es filtrado. La retirada del solvente del filtrado proporciona un aceite marrón, que se disuelve en tolueno. El tolueno es extraído tres veces con 4 N HCL (300 mL, 2 x 150 mL). Después del ajuste del pH de las capas acuosas combinadas a aproximadamente un valor de 10, el producto es re-extraído con TBME (3 x 700 mL). Las capas orgánicas combinadas son lavadas con agua (500 mL) y salmuera (500 mL) y después de la retirada prácticamente completa del solvente en el rotavapor y de permanecer durante la noche a 4ºC, parte del producto cristaliza (39 g, 44,7%). Una concentración adicional de los licores madre y de permanecer durante dos días adicionales, proporciona otro cultivo del producto del título (9,5 g, 10,9%), mientras que todavía quedan aproximadamente 20 g de material (aproximadamente el 22%) en los licores madre.

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Ejemplo de Referencia 6

Preparación de [2-(1-bencil-5-yodo-1H-indol-3-il)-etil]-dimetil-amina

36

A una solución de [2-(5-yodo-1H-indol-3-il)-etil]-dimetil-amina (Ejemplo de Referencia 5) (35,0 g, 111,4 mmol) en DMF (250 mL), se añade hidruro de sodio (2,81 g, 117 mmol) a temperatura ambiente, en porciones, durante 15 minutos. A continuación, la mezcla es agitada durante otros 15 minutos y, a continuación, es enfriada a 4ºC. Una solución de cloruro de bencilo (14,1 g, 111,4 mmol) en DMF (50 mL) es añadida durante 20 minutos, y la temperatura se mantiene a entre 4 y 8ºC. La mezcla se deja en agitación durante la noche, y, a continuación, la mayoría del solvente es retirado en el rotavapor. Al residuo se añade agua (500 mL) y el producto es extraído con TBME (2 x 250 mL). La capa orgánica es lavada con salmuera (2 x 250 mL) y después de la retirada del solvente, se obtienen 28,5 g de un aceite marrón. Este es disuelto en acetato de etilo (500 mL) y el producto es extraído con 4 N HCl (550 mL). El producto es liberado añadiendo NaOH al 30% a la capa acuosa (300 mL) y es re-extraído en acetato de etilo (500 mL). La capa orgánica es lavada con salmuera (2 x 250 mL) y el solvente es retirado para dejar 20,2 g de aceite marrón, que es cristalizado partiendo de éter de di-isopropilo y pentano para proporcionar el producto del título (17,3 g, 38%). La concentración de la capa acuosa del primero proporciona un precipitado (18,8 g) que es recristalizado partiendo de acetato de etilo (250 mL) para proporcionar 12,3 g de cloruro de N-bencil amonio del objetivo.

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Ejemplo de Referencia 7

Preparación de [2-(1-bencil-5-bromo-1H-indol-3-il)-etil]-dimetil-amina

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En un matraz de 100 mL, con termómetro interior y agitador, se disuelven 3,76 g (14,1 mmol) de [2-(5-bromo-1H-indol-3-il)-etil]-dimetil-amina (Ejemplo 3) en 40 mL de N,N-dimetil formamida (DMF) seca. A la solución se añade NaH (95%, 366 mg, 14,5 mmol), bajo una atmósfera inerte. Se forma gas hidrógeno, y el NaH se disuelve bajo un calentamiento suave durante aproximadamente 30 minutos. A continuación, la solución es enfriada a 5ºC, y se añade, gota a gota, una solución de cloruro de bencilo (1,77 g, 14 mmol) en 10 mL de DMF durante un periodo de 10 minutos. El baño de refrigeración es retirado, y la mezcla se deja bajo agitación durante la noche a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla es diluída con agua (aproximadamente 100 ml) y es extraída con n-hexano/éter (aproximadamente 1:1, 3 x 100 mL), y los extractos orgánicos combinados son re-extraídos con agua (3 x 100 mL). Después del secado y de la retirada del solvente, el aceite restante es cromatografiado en sílice (80 g, malla 230-400, acetato de etilo/etanol 5:2 + 1% NH_{3}) para proporcionar 3,86 g (76,6%) del producto del título como un aceite que cristalizó durante en reposo, pf = 54-55ºC.

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Ejemplo de Referencia 8

Preparación de éster de etilo del ácido 3-dimetilcarbamoilmetil-3-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico

38

Un recipiente a presión es cargado con 2-(5-bromo-3-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il)-N,N-dimetil-acetamida (Ejemplo de Referencia 1) (21,92 g, 70 mmol), Pd(dppp)Cl_{2} (4,13 g, 7 mmol), trietil amina (28,4 g, 0,28 mol) y etanol (405 ml, solvente). Después de ensamblar y purgar con nitrógeno, el recipiente es cargado con monóxido de carbono a una presión de 20 bar, y la carbonilación se realiza a 120ºC durante la noche. La mezcla de reacción es filtrada a través de una almohadilla de celite, y el solvente es retirado en el rotavapor. El residuo se mantiene bajo reflujo con acetato de etilo (750 mL), y se filtra. Después de lavar la torta de filtrado tres veces con acetato de etilo (3 * 100 mL), el filtrado es concentrado (a aproximadamente 300 mL), y la suspensión obtenida se deja a 0ºC durante la noche. El producto es filtrado y secado para proporcionar 19,0 g (87%) del compuesto del título en forma de cristales beige.

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Ejemplo de Referencia 9

Preparación de 3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-cabaldehído

39

A una solución de [2-(5-bromo-1H-indol-3-il)-etil]-dimetil-amina (Ejemplo de Referencia 2) (15 g, 56,1 mmol) en éter (450 mL), a -75ºC, se añade una solución de tert-butil litio (99 ml de solución 1,7 N en hexanos, 168 mmol). La mezcla es agitada durante 50 minutos a -75ºC, y, a continuación, durante 30 minutos a -30ºC. A la suspensión beige obtenida, se añade DMF (22,5 ml) durante 15 minutos, y, a continuación, la mezcla se deja calentar a temperatura ambiente. La mezcla es vertida en agua y es extraída con éter de dietilo (500 mL). Después de lavar la capa orgánica con salmuera (3 veces 500 mL), y secar (sulfato de sodio), la retirada del solvente deja el aldehído crudo, que es recristalizado, a partir de tolueno/hexano. Rendimiento del compuesto del título: 9,9 g (81,8%) placas amarillentas, pf = 103ºC.

Cuando en los Ejemplos siguientes se menciona HPLC, se aplican las siguientes condiciones: Columna: Hypersil BDS-C18, 125 x 4 mm, eluyente: flujo 1 ml/min, acetonitrilo: gradiente de agua 1% de acetonitrilo en agua al 100% de acetonitrilo en 10 min, a continuación, 2 min de 100% de acetonitrilo, 0,1% de ácido trifluoroacético como aditivo durante la elución completa, detección: UV a 254 nm; tiempos de retención: 3-(2-dimetilamino-etil)-1H-indol-5-carbonitrilo: 4,7 min; [2-(5-bromo-1H-indol-3-il)-etil]-dimetil-amina (Ejemplo de Referencia 2): 5,7 min; [2-(5-yodo-1H-indol-3-il)-etil]dimetil-amina (Ejemplo de Referencia 5): 5,7 min.

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Ejemplo 1 Hidracinación reductora de 3-(2-dimetilamino-etil)-1H-indol-5-carbonitrilo a la hidrazona e hidracina correspondientes

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40

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Un vial de vidrio es cargado con 3-(2-dimetilamino-etil)-1H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo de Referencia 3, Ejemplo 3 o Ejemplo 4; 100 mg, 0,47 mmol), N-acetil hidracina (39 mg, 0,47 mmol) y catalizador (véase la tabla). Después de purgar el vial con argón, se añade metanol (3 mol), y el vial es transferido a un autoclave. El autoclave es purgado tres veces con nitrógeno y, a continuación, tres veces con hidrógeno. Después de una comprobación de hermeticidad, la hidrogenación es realizada a 55 bar/105ºC durante la noche. A continuación, el hidrógeno es liberado y el catalizador es retirado mediante filtración a través de un filtro de jeringa con miliporos. El filtrado claro es analizado mediante HPLC para los productos y los tiempos de retención se proporcionan en la tabla siguiente.

La tabla siguiente muestra los rendimientos cuando se usan diferentes catalizadores:

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Ejemplo 2 Preparación de Rizatriptán

Una solución de [2-(5-hidracinometil-1H-indol-3-il)-etil]dimetil-amina (3,1 g, 85% pureza, 11,9 mmol) y 1,3,5-triacina (0,69 g, 8,5 mmol) en etanol (50 ml) es sometida a reflujo durante la noche. A continuación, la solución es diluída con tert-butil metiléter (TBME), y las sales de amonio precipitadas son filtradas. La retirada del solvente en el rotavapor produce 3,6 g de un aceite que es cromatografiado en sílice (CH_{2}Cl_{2}; MeOH:NH_{4}OH 98:2:1 a 95:5:1 v:v:v) para proporcionar 1,75 g (55%) del producto, dimetil-[2-(5-[1,2,4]triazol-1-ilmetil-1H-indol-3-il)-etil]amina (Rizatriptán). Tiempo de retención HPLC: 4,0 min.

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Ejemplo 3 Síntesis de N,N-dimetil 2-(5-ciano-1H-indol-3-il)etil-amina

Un matraz, con agitador mecánico, es cargado con 5-yodo-dimetiltriptamina (179 g de 75% de pureza, 0,427 mol), cianuro de cobre (I) (90 g, 1,0 mol) y N-metil pirrolidona (1,5 l). La suspensión rosa es calentada a 180ºC bajo una atmósfera de nitrógeno y es agitada vigorosamente, hasta que el yoduro es consumido completamente (7 h). Después de enfriar a temperatura ambiente, se añade amonio (2 l de solución al 25% en agua), y la mezcla resultante es agitada durante la noche. A continuación, la mezcla es extraída con TBME (6 * 1,5 l) y las capas orgánicas combinadas son lavadas con agua (3 * 3 l) y salmuera (1 * 3 l) y son secadas (sulfato de sodio). La retirada del solvente deja 75 g (82%) del producto que es > 95% puro, mediante HPLC (otras propiedades, véase el Ejemplo de Referencia 3).

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Ejemplo 4 Síntesis de N,N-dimetil-2-(5-ciano-1H-indol-3-il)etil-amina

Un matraz es cargado con 5-bromo-dimetiltriptamina (5,34 g, 20 mmol), cianuro de cobre (I) (2,69 g, 30 mmol) y N-metilpirrolidona (20 ml). La mezcla es calentada a 200ºC durante 9 horas bajo una atmósfera de nitrógeno y, a continuación, se deja en agitación durante la noche. La mezcla marrón es vertida en agua para proporcionar un precipitado marrón. Éste es suspendido en amonio (100 ml de solución al 25% en agua), y la mezcla es agitada durante la noche. La extracción con TBME (3 * 100 ml) y la retirada del solvente de la capa orgánica seca (sulfato de sodio) proporcionan el producto del título como un sólido amarillo (propiedades como en el Ejemplo de Refe-
rencia 3).

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Ejemplo 5 Purificación de cloruro de amonio de [2-(5-formil-1H-indol-3-il)-etil]-dimetil

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En un matraz, se disuelve 3-(2-dimetilamino-etil)-1H-indol-5-carbaldehído (20 g, 92,5 mmol) en etanol (150 ml). A esta solución se añade una solución de HCl (11 g de HCl acuoso al 32% en 100 ml de etanol). La temperatura sube a 40ºC, y después de la adición de carbón (7,0 g) la mezcla se mantiene en reflujo durante una hora y es filtrada. El filtrado es tratado de nuevo con carbón activado (11 g) en reflujo durante otros 30 minutos, y del filtrado se retira completamente el solvente en el rotavapor para dejar la sal cruda (19,2 g). Esta es disuelta en etanol en reflujo (120 mol), y en 3 etapas de enfriamiento subsiguientes con concentración adicional, el producto es obtenido como agujas no higroscópicas incoloras de p.f. 220ºC. ^{1}H-NMR (DMSO, 300 MHz) \delta 2,81 (s, 6H,NH(CH_{3})_{2}); 3,21, 3,33 (2 m, 2H cada uno,CH_{2}CH_{2}NHMe_{2}); 7,38 (d, 1 H, J = 2,1 Hz, H-2); 7,50 (d, 1 H, J = 8,5 Hz, H-7); 7,66 (dd, 1 H, J = 1,5 Hz, H-6); 8,25 (br s, 1 H, H-4); 9,96 (s, 1 H, CHO); 10,94 (br s, 1 H, NH); 11,63 (s, 1 H, NHMe_{2}), ^{13}C-NMR (DMSO, 75 MHz) \delta 19,39 (CH_{2}); 42,96 (NH (CH_{3})_{2}); 57,63 (CH_{2}NHMe_{2}); 112,62 (C-3); 112,93 (C-7); 121,81 (C-6); 124,72 (C-4); 126,01 (C-2); 127,33 (C-9); 129,11 (C-5); 140,31 (C-8); 192,87 (CHO).

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Ejemplo 6 Carboxi-metanocarboxilato [2-(5-formil-1H-indol-3-il)-etil]-dimetil amonio

43

Una solución de di-hidrato de ácido oxálico (2,91 g, 23,12 mmol) en etanol (15 ml) es añadida, lentamente, a una solución en reflujo de 3-(2-dimetilamino-etil)-1H-indol-5-carbaldehído (5,0 g, 23,12 mmol) en etanol (15 ml). Al añadir aproximadamente un 70% de la solución de ácido oxálico, se inicia una cristalización del producto como un sólido microcristalino. La sal es filtrada, lavada 2 veces con etanol/éter (1:1 v:v, 15 ml de cada porción) y éter (30 ml) y es secada para proporcionar 6,45 g (91,1%) de unas hojas muy finas de color crema. Una DSC muestra tres regiones endotérmicas: 150ºC (amplia, probablemente transición de fase), 168,6ºC (probablemente punto de fusión) y 237,7ºC (probablemente descomposición). ^{1}H-NMR (DMSO, 300 MHz) \delta 2,84 (s, 6 H, NH(CH_{3})_{2}); 3,17, 3,31 (2 m, 2 H cada, CH_{2}CH_{2}NHMe_{2}); 7,39 (d, 1 H, J = 2,3 Hz, H-2); 7,52 (d, 1 H, J = 8,5 Hz, H-7); 7,66 (dd, 1 H, J = 1,9 Hz, H-6); 8,20 (v br s, 1 H, NH); 8,25 (d, 1 H, H-4); 9,96 (s, 1 H, CHO); 11,60 (s, 1 H, NHMe_{2}), ^{13}C-NMR (DMSO, 75 MHz) \delta 20,86 (CH_{2}); 43,01 (NH(CH_{3})_{2}); 57,52 (CH_{2}NHMe_{2}); 112,35 (C-3); 112,97 (C-7); 121,78 (C-6); 124,72 (C-4); 126,19 (C-2); 127,30 (C-9); 129,17 (C-5); 140,33 (C-8); 165,47 (oxalato); 192,91 (CHO).

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Ejemplo 7 Ácido fórmico de [3-(2-dimetil-aminoetil)-1H-indol-5-ilmetileno]hidracida

44

Un matraz de 250 ml es cargado con 3-(2-dimetilamino-etil)-1H-indol-5-carbaldehído (material purificado mediante el oxalato, Ejemplo 6, 4,32 g, 20 mmol), N-formilhidracina (1,33 g 90%, 20 mmol) y etanol (30 ml). La mezcla es calentada en reflujo durante 2½ h, a continuación, es retirada en el rotavapor. El residuo es disuelto en CHCl_{3} (50 ml) y es evaporado de nuevo (rotavapor) con el fin de retirar completamente el agua de reacción. El residuo es disuelto en CHCl_{3} (aproximadamente 40 ml) en reflujo y, a continuación, se deja enfriar en el baño calentador durante la noche, llevando a la recristalización del producto en agujas finas. Se añade algo de éter (25 ml) para completar la cristalización y, a continuación, el producto es filtrado, lavado con poco éter y secado para proporcionar 4,5 g (87,2%) del producto, p.f. 163ºC (DSC), ^{1}H-NMR (DMSO, 300 MHz) \delta 2,20 (s, 6 H, N(CH_{3})_{2}); 2,50, 2,81 (2 m, 2 H cada, (CH_{2})_{2}NMe_{2}); 7,17 (d, 1 H, J = 1,8 Hz, H-2); 7,34 (d, 1 H, J = 8,4 Hz, H-7); 7,47 (dd, 1 H, J = 1,3 Hz, H-6); 7,71 (br s, 1 H, H-4); 8,11 (s, 1 H, N=CH); 8,67 (s, 1 H, CHO); 10,97 (br, 1 H, NH); 11,50 (br s, 1 H, NH), ^{13}C-NMR (DMSO, 75 MHz) \delta 23,83 (CH_{2}); 45,96 (N(CH_{3})_{2}); 60,72 (CH_{2}NMe_{2}); 112,61 (C-7); 114,46 (C-3); 119,54, 119,70 (C-4 y C-6); 124,29 (C-2); 125,15 (C-5); 127,93 (C-9); 138,06 (C-8); 147,74 (CH=N); 156,11 (CHO).

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Ejemplo 8 Cloruro de {2-[5-metoxicarbonil-hidrazonometil)-1H-indol-3-il]-etil}-dimetilamonio

45

Un matraz de 50 ml es cargado con cloruro de [2-(5-formil-1H-indol-3-il)-etil]-dimetil-amonio (1,55 g, 6,13 mmol) y metil éster de ácido hidracinacarboxílico (0,55 g, 6,13 mmol). Ambos compuestos son disueltos en etanol caliente (10 ml), y, a continuación, el solvente es retirado en el rotavapor (60ºC/249 mbar). El residuo es redisuelto en etanol (20 ml) y el solvente y el agua de reacción son retirados de nuevo en el rotavapor. La espuma restante es disuelta en isopropanol (15 ml), y después de una agitación prolongada a 70ºC, el material cristaliza. El producto es filtrado y secado para proporcionar 1,89 g (94,9%) de cristales amarillo pálido, mp/226ºC (DSC). ^{1}H-NMR (DMSO, 300 MHz) \delta 2.80 (s, 6 H, N(CH_{3})_{2}); 3.16, 3.30 (2 m, 2 H cada, (CH_{2})_{2}NMe_{2}); 3.67 (s, 3 H, OCH_{3}); 7.25 (d, 1 H, J = 2.3 Hz, H-2); 7.38 (d, 1 H, J = 8.24 Hz, H-7); 7.49 (dd, 1 H, J = 1.4 Hz, H-6); 7.77 (br s, 1 H, H-4); 8.15 (s, 1 H, N=CH);10.92, 11.00 (2 br s, 1 H cada, NH, NH^{+}); 11.30 (s, 1 H, H-1). ^{13}C-NMR (DMSO, 75 MHz) \delta 20.79 (CH_{2}); 41.19 (N(CH_{3})_{2}); 52.53 (OCH_{3}); 57.32 (CH_{2}NMe_{2}); 110.77 (C-7); 112.83 (C-3); 119.48, 119.88 (C-4 y C-6); 124.83 (C-2); 126.04 (C-5); 127.32 (C-9); 137.66 (C-8); 146.54 (CH=N); 154.72 (NCO).

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Ejemplo 9 Metil éster de ácido N'-[3-(2-dimetilamino-etil)-1H-indol-5-ilmetileno]hidracinacarboxílico

46

A una solución de metil éster de ácido hidracinacarboxílico (0,90 g, 10 mmol) en metanol (10 ml), se añade 3-(2-dimetilamino-etil)-1H-indol-5-carbaldehído (2,16 g, 10 mmol), y la mezcla de reacción obtenida es calentada en reflujo durante 20 horas. Después de la retirada del solvente, se obtiene un aceite amarillo (3,0 g), que es cromatografiado en sílice (cloroformo:metanol 9:1 v:v a 4:1 v:v) para proporcionar 1,6 g (55,4%) del producto como una espuma incolora. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 2,26 (s, 6 H, N(CH_{3})_{2}); 2,57, 2,84 (2 m, 2 H cada, CH_{2}CH_{2}NHMe_{2}); 3,79 (s, 3 H, OCH_{3}); 6,90 (s, 1 H, H-2); 7,11 (d, 1 H, J = 8,5 Hz, H-7); 7,45 (dd, 1 H, J = 1,5 Hz, H-6); 7,62 (br s, 1 H, H-4); 7,77 (s, 1 H, N=CH); 9,04 (br s,1 H, H-1); 9,33 (brs, 1 H, NH), ^{13}C-NMR (CDCl_{3}, 75 MHz) \delta 23,73 (CH_{2}); 45,51
(N(CH_{3})_{2}); 53,04 (OCH_{3}); 60,39 (CH_{2}NMe_{2}); 112,07 (C-7); 114,66 (C-3); 119,52 (C-4); 120,72 (C-6); 123,14 (C-2); 125,14 (C-5); 127,52 (C-9); 137,71 (C-8); 147,25 (N=CH); 155,02 (NC=O).

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Ejemplo 10 Isobutil éter de ácido N'-[3-(2-dimetilamino-etil)-1H-indol-5-ilmetileno)-hidracinacarboxílico

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47

Un matraz de 100 ml es cargado con 3-(2-dimetilamino-etil)-1H-indol-5-carbaldehído (Ejemplo de Referencia 9; 2,16 g, 10 mmol), metanol (50 ml) e isobutil éter de ácido hidracinacarboxílico (1,32 g, 10 mmol). Esta mezcla es calentada en reflujo, y después de 6 horas, la conversión es del 70% mediante NMR. El calentamiento se mantiene durante la noche, y la retirada del solvente proporciona el producto crudo, que es filtrado, a continuación, sobre una almohadilla de sílice (40 g) con el eluyente siguiente: CH_{2}Cl_{2}:metanol:Net_{3} 90:10:1 (v:v:v), aproximadamente 700 ml. La retirada del solvente proporciona el producto (2,82 g, 85%) como un residuo amarillo pálido que es puro mediante NMR. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,93 (d, 6 H, J = 6,5 Hz, CH(CH_{3})_{2}); 1,96 (m, 1 H, CH(CH_{3})_{2});2,22 (s, 6 H, N(CH_{3})_{2}); 2,52, 2,78 (2 m, 2 H cada, CH_{2}CH_{2}NHMe_{2}); 3,97 (d, 2 H, J = 6,5 Hz, OCH_{2}); 6,85 (s, 1 H, H-2); 7,04 (d, 1 H, J = 7,6 Hz, H-7); 7,41 (dd, 1 H, J = 1,5 Hz, H-6); 7,61 (bs, 1 H, H-4); 7,86 (br s, 1 H, N=CH); 9,43 (br s, 1 H, NH); 9,82 (br s, 1 H, H-1), ^{13}C-NMR (CDCl_{3}, 75 MHz) \delta 19,36 (CH(CH_{3})_{2}); 23,59 (CH2); 28,39 (CH(CH_{3})_{2}); 45,53 (N(CH_{3})_{2}); 60,32 (CH_{2}NMe_{2}); 71,87 (OCH_{2}); 112,20 (C-7); 114,21 (C-3); 119,35 (C-4); 120,58 (C-6); 123,41 (C-2); 125,17 (C-5); 127,48 (C-9); 137,76 (C-8); 146,80 (N=CH); 154,91 (NC=O).

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Ejemplo 11 Tert-butil éster de ácido N'-[3-(2-dimetilamino-etil)-1H-indol-5-ilmetileno]-hidracinacarboxílico

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48

Un matraz de 100 ml es cargado con 3-(2-dimetilamino-etil)-1H-indol-5-carbaldehído (Ejemplo de Referencia 9; 2,16 g, 10 mmol), tert-butil éster de ácido hidracinacarboxílico (1,32 g, 10 mmol) y metanol (10 ml). La mezcla es calentada en reflujo durante 18 horas, y, a continuación, el solvente es retirado en el rotavapor para dejar la hidrazona (3,24 g, 98%). ^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,55 (s, 9 H, C(CH_{3})_{3}); 2,30 (s, 6 H, N(CH_{3})_{2}); 2,59, 2,87 (2 m, 2 H cada, CH_{2}CH_{2}NHMe_{2}); 6,94 (d, 1 H, J = 2 Hz, H-2); 7,17 (d, 1 H, J = 8,5 Hz, H-7); 7,52 (dd, 1 H, J = 1,5 Hz, H-6); 7,68 (d, 1 H, H-4); 7,84 (br s, 1 H, N=CH); 8,42 (br s, NH); 9,10 (s, 1 H, H-1), ^{13}C-NMR (CDCl_{3}, 75 MHz) \delta 23,89 (CH2); 28,83 (C(CH_{3})_{3}); 45,66 (N(CH_{3})_{2}); 60,47 (CH_{2}NMe_{2}); 81,23 (OCMe_{3}); 111,94 (C-7); 114,77 (C-3); 119,30 (C-4); 120,76 (C-6); 122,91 (C-2); 125,37 (C-5); 127,48 (C-9); 137,54 (C-8);146,13 (N=CH); 153,13 (NC=O).

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Ejemplo 12 Bencil éster de ácido N'-[3-(2-dimetilamino-etil)-1H-indol-5-ilmetileno]-hidracinacarboxílico

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49

Un matraz de 50 ml es cargado con 3-(2-dimetilamino-etil)-1H-indol-5-carbaldehído (Ejemplo de Referencia 9; 2,16 g, 10 mmol), bencil éster de ácido hidracinacarboxílico (1,66 g, 10 mmol) y metanol (30 ml). Esta mezcla es calentada en reflujo durante la noche y, a continuación, el solvente es retirado en el rotavapor para dejar la hidrazona como una espuma. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 2,24 (s, 6 H, N(CH_{3})_{2}); 2,55, 2,81 (2 m, 2 H cada, CH_{2}CH_{2}NHMe_{2}); 5,22 (s, 2 H, OCH2); 6,86 (d, 1 H, J = 2 Hz, H-2); 7,09 (d, 1 H, J = 8,5 Hz, H-7); 7,23-7,36 (m, Ph-H); 7,43 (dd, 1 H, J = 1,5 Hz, H-6); 7,62 (d, 1 H, H-4); 7,79 (br s, 1 H, N=CH); 9,35 (br s, NH); 9,50 (s, 1 H, H-1), ^{13}C-NMR (CDCl_{3}, 75 MHz) \delta 23,57 (CH_{2}); 45,36 (N(CH_{3})_{2}); 60,26 (CH_{2}NMe_{2}); 67,47 (OCH_{2}); 112,17 (C-7); 114,3 (C-3); 119,51 (C-4); 120,69 (C-6); 123,32 (C-2);125,15 (C-5); 127,48 (C-9); 128,33, 128,50 (2C), 128,73(2C), 136,40 (q) (Ph C); 137,76 (C-8)147,50 (N=CH); 154,10 (NC=O).

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Ejemplo 13 Ácido fórmico de N'-[3-(2-dimetilamino-etil)-1H-indol-5-ilmetil]-hidracida

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50

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Un reactor a presión de 50 ml es cargado con ácido fórmico de [3-(2-dimetil-amino-etil)-1H-indol-5ilmetileno) hidracida (Ejemplo 7; 3,0 g, 11,6 mmol), metanol (30 ml) y paladio sobre carbón (0,6 g de 5% de contenido de Pd de tipo E-4522). Después del sellado, el recipiente a presión es purgado con argón (tres veces), es calentado en un baño de aceite a 45ºC y, a continuación, es presurizado con hidrógeno (23,1 bar). Después de agitar durante la noche, se añade más catalizador (0,6 g de 5% de contenido de Pd de tipo E-4522), y se deja que la hidrogenación proceda durante otras 18 horas. A continuación, la mezcla de reacción es filtrada sobre una almohadilla de Hyflo, y el solvente es retirado del filtrado en el rotavapor para proporcionar el producto (2,6 g, 86%) como un residuo amarillo pálido.

El producto es preparado también como se indica a continuación: un reactor a presión de 300 ml, equipado con un agitador propulsor de eje hueco, es cargado con ácido fórmico de [3-(2-dimetil-amino-etil)-1H-indol-5ylmetileno]hidracida (12,3 g, 47,6 mmol), metanol (125 ml) y paladio sobre carbón (2,5 g de 5% de contenido de Pd de tipo E-4522). Después del sellado, el recipiente a presión es purgado con argón (tres veces), es presurizado con hidrógeno (38,0 bar) y, a continuación, es calentado a 45ºC. Después de agitar durante 48 h, el recipiente de deja enfriar y es ventilado. La mezcla de reacción es filtrada sobre una almohadilla de Hyflo y el solvente es retirado del filtrado en el rotavapor para proporcionar el producto (11,9 g, 95%) como una espuma amarilla pálida.

^{1}H-NMR (DMSO-D6, 300 MHz) \delta 2,27 (s, 6 H, N(CH_{3})_{2}); 2,58, 2,82 (2 m, 2 H cada, CH_{2}CH_{2}NHMe_{2}); 3,93 (s, 2 H, CH_{2}NH); 5,37 (br s, 1 H, NH); 7,04 (dd, 1 H, J = 8,2 Hz, J = 1,5 Hz, H-6); 7,11 (d, 1 H, J = 2 Hz, H-2); 7,26 (d, 1 H, H-7); 7,43 (br s, 1 H, H-4); 7,86 (d, J = 10,5 Hz), 7,90 (s) (conjuntamente 1 H, NHCHO); 8,76 (d, J = 10,5 Hz), 9,32 (s) (conjuntamente 1 H, NHCHO);10,75 (s, 1 H, H-1).

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Ejemplo 14 Metil éster de ácido N'-[3-(2-dimetilamino-etil)-1H-indol-5-ilmetil]-hidracinacarboxílico

51

Un recipiente a presión de 50 ml es cargado con metil éster de ácido N'-[3-(2-dimetilamino-etil)-1H-indol-5-ilmetileno]hidracina-carboxílico (Ejemplo 9; 793 mg, 2,74 mmol), etanol (10,8 ml) y el catalizador (5% de Pd/C de tipo E-4522, 158,6 mg). El recipiente es sellado y purgado con argón (tres veces), es calentado en un baño de aceite a 50ºC y, a continuación, es presurizado con hidrógeno (75,4 bar). Se arranca el agitador (800 rpm) y se deja que la hidrogenación proceda durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, el recipiente a presión es ventilado, y la mezcla de reacción es filtrada sobre una almohadilla de Hyflo para retirar el catalizador. La retirada del solvente proporciona el producto como un residuo amarillo pálido (707 mg, 88,9%), que es puro mediante NMR. ^{1}H-NMR (CD3OD, 300 MHz) \delta 2,81 (s, 6 H, N(CH_{3})_{2}); 3,10, 3,30 (2 m, 2 H cada, CH_{2}CH_{2}NHMe_{2}); 3,53 (s, 3 H, OCH_{3}); 3,91 (s, 2 H, CH_{2}N); 7,04 (dd, 1 H, J = 8,3 Hz, J = 1,5 Hz, H-6); 7,11 (s, 1 H, H-2); 7,24 (d, 1 H, H-7); 7,53 (s, 1 H, H-4), ^{13}C-NMR (CD_{3}OD, 75 MHz) \delta 22,33 (CH_{2}); 43,91 (N(CH_{3})_{2}); 53,08 (OCH_{3}); 57,76 (CH_{2}N); 59,45 (CH_{2}NMe_{2}); 110,05 (C); 112,93 (CH); 120,08 (CH); 124,77 (CH); 125,34 (CH); 128,54 (C); 129,41 (C); 138,24 (C); 160,32 (C=O).

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Ejemplo 15 Isobutil éster de ácido N'-[3-(2-dimetilamino-etil)-1H-indol-5-ilmetil]-hidracinacarboxílico

52

Un recipiente a presión de 50 ml es cargado con isobutil éster de ácido N'-[3-(2-dimetilamino-etil)-1H-indol-5-ilmetileno]-hidracinacarboxílico (Ejemplo 10; 1,76 g, 5,33 mmol), etanol (25 ml) y el catalizador (5% Pd/C de tipo E-4522, 325 mg). El recipiente es sellado, purgado con argón (tres veces) e hidrógeno (tres veces), es calentado en un baño de aceite a 65ºC y, a continuación, es presurizado con hidrógeno (78,4 bar). Se arranca el agitador (900 rpm) y se deja que la hidrogenación proceda durante 21,5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el recipiente a presión es ventilado, y la mezcla de reacción es filtrada sobre una almohadilla de Hyflo para retirar el catalizador. La retirada del solvente proporciona el producto como un residuo amarillo pálido, que es puro mediante NMR. ^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 0,81 (d, 6 H, J = 6,8 Hz, CH(CH_{3})_{2}); 1,78 (m, 1 H, CH(CH_{3})_{2}); 2,27 (s, 6 H, N(CH_{3})_{2}); 2,61, 2,83 (2 m, 2 H cada, CH_{2}CH_{2}NHMe_{2}); 3,74 (d, 2 H, J = 6,6 Hz, OCH_{2}); 3,90 (s, 2 H, CH_{2}N); 6,95 (s, 1 H, H-2); 7,02 (dd, 1 H, J = 8,3 Hz, J = 1,5 Hz, H-6); 7,19 (d, 1 H, H-7); 7,43 (s, 1 H, H-4), ^{13}C-NMR (CD_{3}OD, 75 MHz) \delta 19,70 (CH_{3}); 24,46 (CH_{2}); 29,71 (CHMe_{2}); 45,65 (N(CH_{3})_{2}); 57,89 (CH_{2}N); 61,64 (CH_{2}NMe_{2}); 72,57 (OCH_{2}); 112,64 (CH); 113,85 (C); 120,42 (CH); 124,06 (CH); 124,33 (CH); 128,89 (C); 129,09 (C); 138,13 (C); 160,03 (C=O).

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Ejemplo 16 Tert-butil éster de ácido N'-[3-(2-dimetilamino-etil)-1H-indol-5-ilmetil]-hidracinacarboxílico

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53

Un recipiente a presión de 50 ml es cargado con tert-butil éster de ácido N'-[3-(2-dimetilamino-etil)-1H-indol-5-ilmetileno]-hidracinacarboxílico (Ejemplo 11; 1,20 g, 3,63 mmol), etanol (18 ml) y el catalizador (5% Pd/C de tipo E-4522, 240 mg). El recipiente es sellado, purgado con argón (tres veces) e hidrógeno (tres veces), calentado en un baño de aceite a 87ºC y, a continuación, presurizado con hidrógeno (43,4 bar). Se arranca el agitador (900 rpm) y se deja que la hidrogenación proceda durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el recipiente es ventilado, y la mezcla de reacción es filtrada sobre una almohadilla de Hyflo para retirar el catalizador. La retirada del solvente proporciona el producto (1,092 g, 90,4%) como un residuo amarillo pálido, que es puro mediante NMR. ^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 1,33 (s, 9 H, C(CH_{3})_{3}); 2,45 (s, 6 H, N(CH_{3})_{2}); 2,84-2,96 (m, 4 H, CH_{2}CH_{2}NMe_{2}); 3,88 (s, 2 H, CH_{2}N); 7,00 (br s, 1 H, H-2); 7,02 (dd, 1 H, J = 8,3 Hz, J = 1,5 Hz, H-6); 7,21 (d, 1 H, H-7); 7,45 (s, 1 H, H-4), ^{13}C-NMR (CD_{3}OD, 75 MHz) \delta 23,69 (CH_{2}); 29,11 (C(CH_{3})_{3}); 45,03 (N(CH_{3})_{2}); 57,94 (CH_{2}N); 60,66 (CH_{2}NMe_{2}); 112,41 (C); 112,74 (CH); 120,30 (CH); 124,53 (CH); 128,89 (C); 129,15 (C); 138,17 (C); 162,32 (br, C=O).

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Ejemplo 17 Cloruro de {2-[5-(N'-metoxi carbonil-hidracinometil)-1H-indol-3-il]-etil}-dimetil-amonio

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54

Un vial en un recipiente a presión de 50 ml es cargado con cloruro de {2-[5-(metoxicarbonil-hidrazonometil)-1H-indol-3-il]etil}-dimetil-amonio (Ejemplo 8; 100 mg, 0,308 mmol), metanol (1,5 ml) y el catalizador (5% Pd/C de tipo E-4522, 20 mg). El recipiente es sellado y purgado con argón (tres veces) e hidrógeno (tres veces) y, a continuación, es presurizado con hidrógeno (10 bar). Se arranca el agitador (800 rpm) y se deja que la hidrogenación proceda durante 3¾ horas. A continuación, el recipiente a presión es ventilado y la mezcla de reacción es filtrada sobre un filtro de jeringa. La retirada del solvente proporciona el producto como un residuo amarillo pálido, que es puro mediante NMR.

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Ejemplo 18 Dihidrocloruro de ácido fórmico de N'[3-(2-dimetilamino-etil)-1H-indol-5-ilmetil]-hidracida

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55

Una solución de HCl en éter (49,1 ml de una solución molar de 2,138, 105 mmol) es añadida bajo una atmósfera de nitrógeno a una solución de ácido fórmico de N'-[3-(2-dimetilamino-etil)-1H-indol-5-ilmetil]-hidracida (Ejemplo 13; 26,03 g, 100 mmol) en THF (300 ml) durante 10 minutos. La suspensión densa obtenida del producto es filtrada y la torta de filtrado es lavada con THF (aproximadamente 80 ml) y éter (aproximadamente 100 ml). El producto es secado durante la noche para proporcionar 28,04 g (84%) de cristales higroscópicos de color crema. ^{1}H-NMR (DMSO-D6, 300 Mhz) 2,81 (s, 6 H, HN^{+}(CH_{3})_{2}); 3,13 (m, 2 H, CH_{2}); 3,30 (m, 2 H, CH_{2}); 4,05 (s, 2 H, CH_{2}N^{+}); 7,10 (dd, 1 H, J = 8,3 Hz, J = 1,7 Hz, H-6); 7,21 (d, J = 2,6 Hz, H-2); 7,32 (d, 1 H, H-7); 7,63 (d, 1 H, H-4); 7,96 (s, 1 H, CHO); 10,9-11,15 (br s, H^{+}); 11,10 (d, 1 H, NH).

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Ejemplo 19 Dimetil-[2-(5-[1,2,4]triazolil-1-ilmetil-1H-indol-3-il)-etil]-amina (Rizatriptán)

56

Una solución del dihidrocloruro de ácido fórmico de N'-[3-(2-dimetilamino-etil)-1H-indol-5-ilmetil]-hidracida (Ejemplo 18; 6,665 g, 20 mmol) y 1,3,5-triacina (1,081 g, 13,3 mmol) en etanol (50 ml) es calentada en reflujo durante seis horas bajo un atmósfera de nitrógeno. De la solución amarilla ligeramente brumosa, el solvente es retirado en el rotavapor, y el residuo amarillo es agitado con hidróxido de sodio (100 ml de solución 2N) y cloroformo (100 ml). La capa orgánica es separada, lavada con agua (100 ml) y salmuera (100 ml) y secada (sulfato de sodio). La retirada del solvente proporciona el producto (4,54 g, 84%) como un aceite ligeramente marrón que se solidifica en reposo. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 2,26 (s, 6 H, N(CH_{3})_{2}); 2,56 (m, 2 H, CH_{2}); 2,83 (m, 2 H, CH_{2}NMe_{2}); 5,27 (s, 2 H, CH_{2}N); 6,88 (d, 1 H, J = 2,0 Hz, H-2); 6,92 (dd, 1 H, J = 8,2 Hz, J = 1,8 Hz, H-6); 7,15 (d, 1 H, H-7); 7,40 (d, 1 H, H-4); 7,84 (s, 1 H, triazol H-?); 7,89 (s, 1 H, triazol H-?); 9,24 (br s, 1 H, NH), ^{13}C-NMR (CDCl_{3}, 75 MHz) \delta 23,68 (CH_{2}); 45,50 (N(CH_{3})_{2}); 54,88 (CH_{2}N); 60,31 (CH_{2}NMe_{2}); 112,18 (C-7); 114,01 (C-3); 119,26 (C-4); 122,26 (C-6); 123,24 (C-2); 124,94 (C-5); 127,87 (C-9); 136,53 (C-8); 143,00 (triazol C-5); 151,88 (triazol C-3).

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Ejemplo 20 Benzoato de dimetil-[2-(5-[1,2,4]triazol-1-ilmetil-1H-indol-3-il)-etil]-amonio (benzoato de Rizatriptán)

57

Una solución de dimetil-[2-(5-[1,2,4]trizol-1-il-metil-1H-indol-3-il)-etil]amina (Rizatriptán, Ejemplo 19, 4,58 g, 17 mmol) en iso-propanol (40 ml) es calentada a 42ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. A esta solución se añade una solución de ácido benzoico (2,08 g, 17 mmol) en isopropanol (20 ml) caliente (42ºC), lentamente, durante 15 minutos. La mezcla obtenida de esta manera es mantenida a 42ºC y es agitada durante otra hora. Después de sembrar con aproximadamente 5 mg de benzoato de Rizatriptán, la solución se deja en reposo durante la noche a -20ºC. A continuación, el matraz se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante otra hora. Los cristales son filtrados, lavados dos veces con un poco de iso-propanol y éter y son secados para proporcionar 3,53 g de producto. La retirada del solvente de los licores madre en el rotavapor, y la recristalización del residuo partiendo de isopropanol (12 ml) proporciona otro cultivo de producto (0,72 g). Rendimiento total 4,25 g (63,8%), mp 180ºC (DSC). ^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 2.57 (s, 6 H, N(CH_{3})_{2}); 2.91 (m, 2 H, CH_{2}NMe_{2}); 3.00 (m, 2 H, CH_{2}); 5.23 (s, 2 H, CH_{2}N); 6.81 (s, 1 H, H-2); 6.93 (dd, J = 8.2 Hz, J = 1.6 Hz, H-6); 7.17 (d, 1 H, H-7); 7.28 (m, 2 H, Bz meta H); 7.33 (m, 1 H, Bz para H); 7.46 (d, 1 H, H-4); 7.84 (s, 1 H, triazol H-3); 7.87 (s, 1 H, triazol H-5); 8.01 (m, 2 H, Bz orto H); 9.25 (br s, 1 H, NH). ^{13}C-NMR (CDCl_{3}, 75 MHz) \delta 21.70 (CH_{2}); 43.51 (N(CH_{3})_{2}); 54.75 (CH_{2}N); 58.48 (CH_{2}NMe_{2}); 111.86 (C-3); 112.34 (C-7); 119.13 (C-4); 122.56 (C-6); 123.51 (C-2); 125.43 (C-5); 127.48 (C-9); 128.19 (Bz meta C); 129.71 (Bz orto C); 131.38 (Bz para C); 135.23 (Bz ipso C); 136.50 (C-8); 143.02 (triazol C-5); 151.87 (triazol C-3); 172.42 (BzCOO-).

Claims

1. Procedimiento de fabricación de un compuesto 1,2,4-triazol-1-il de la fórmula [A],

58

o una sal del mismo,

en la que

cada uno de entre R3 y R4 es hidrógeno o alquilo con hasta como máximo 7 átomos de carbono

comprendiendo dicho procedimiento

hacer reaccionar un compuesto hidracina de la fórmula [B]

59

en la que

R es hidrógeno o acilo

R2 es hidrógeno o un grupo protector, cada uno de entre R3 y R4 es hidrógeno o alquilo con hasta como máximo 7 átomos de carbono y

R6 es hidrógeno o un grupo COOR7, siendo R7 hidrógeno o un equivalente de un catión o un residuo hidrocarburo adecuado,

o una sal del mismo,

con un reactivo formador de 1,2,4-triazolilo

y, si R es acilo en la fórmula [B], opcionalmente retirar un grupo acilo R antes de la reacción del compuesto de la fórmula [B] con el reactivo formador de 1,2,4-triazolilo,

y retirar cualquier grupo protector R2 y retirar cualquier grupo COOR7 para producir el compuesto de la fórmula [A], o una sal del mismo.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que R6 es hidrógeno.

3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, para la fabricación de Rizatriptán.

4. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende la etapa adicional de convertir una sal de un compuesto resultante de la fórmula [A] en una forma libre de un compuesto de la fórmula [A], convertir una forma libre resultante de un compuesto de la fórmula [A] en una sal, o convertir una sal de un compuesto de la fórmula [A] en una sal diferente.

\newpage

5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R en el compuesto de la fórmula [B], en hidrógeno, formilo o alcanoilo C_{2}-C_{7} y alcanoilo C_{2}-C_{7}, si está presente, es retirado hidrolíticamente previamente a la reacción con el reactivo formador de 1,2,4-triazolilo, y en el que en cada una de las fórmulas [A] y [B], cada uno de entre R3 y R4 es metilo y el compuesto de la fórmula [A] es producido en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable.

6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el reactivo formador de 1,2,4-triazolilo es seleccionado de entre el grupo que comprende 1,3,5-triacina, formamidina, derivados o sales de formamidinio y formamida.

7. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que, previamente a la reacción con el reactivo formador de 1,2,4-triazolilo, el compuesto de la fórmula [B], tal como se define en la reivindicación 1, es convertido en la sal de mono- o di-amonio mediante una reacción con 1 ó 2 equivalentes de un ácido prótico, y es purificado mediante cristalización o recristalización.

8. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula [D]

60

en la que

R, R2, R3, R4 y R6 son tal como se ha definido en las reivindicaciones 1 a 7,

o una sal del mismo, bajo condiciones reductoras al compuesto de la fórmula [B], o una sal del mismo, y si el residuo R6 es COOR7, opcionalmente convertir el residuo R6 en hidrógeno.

9. Procedimiento según la reivindicación 8, en el que R es hidrógeno o alcanoilo con hasta un máximo de 7 átomos de carbono, y cada uno de entre R3 y R4 es metilo.

10. Procedimiento según la reivindicación 8, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula [E],

61

en la que R2, R3 y R4 son tal como se ha definido en la reivindicación 8, o una sal del mismo,

con una hidracina de la fórmula [F],

[F]R-NH-NH_{2}

en la que R se define tal como se ha definido en la reivindicación 8, o una sal del mismo, bajo condiciones reductoras al compuesto de la fórmula [D], en la que R6 es hidrógeno, o una sal del mismo.

11. Procedimiento según la reivindicación 10, en el que R es hidrógeno o alcanoilo con hasta un máximo de 7 átomos de carbono, y cada uno de entre R3 y R4 es metilo.

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12. Procedimiento según la reivindicación 10 ó 11, en el que el compuesto de la fórmula [E] se obtiene haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula [G],

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62

en la que R2, R3 y R4 son tal como se ha definido en la reivindicación 10 ó 11, o una sal del mismo, y L es halógeno

o un arilsulfoniloxi o alcanosulfoniloxi sustituido o no sustituido,

con una sal de cianuro, opcionalmente en presencia de un catalizador.

13. Procedimiento según la reivindicación 12, en el que el compuesto de la fórmula [G], o una sal del mismo, es obtenido reduciendo un compuesto de la fórmula [H],

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63

en la que R2, R3, R4 y L son tal como se ha definido en la reivindicación 12, en presencia de borano, y sometiendo el producto o los productos resultantes a la retirada de borano de cualquier intermedio de borano a una oxidación/deshidrogenación subsiguiente con un oxidante, con el fin de proporcionar el compuesto de la fórmula [G], o una sal del mismo.

14. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, que comprende reducir un compuesto de la fórmula [C],

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64

en la que R, R2, R3 y R4 son tal como se ha definido en las reivindicaciones 1 a 7, o una sal del mismo, en presencia de borano, y sometiendo el producto o los productos resultantes a una retirada de borano de cualquier intermedio de amino borano y a una oxidación/deshidrogenación subsiguiente con un oxidante, produciendo, de esta manera, el compuesto de la fórmula [B], o una sal del mismo.

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15. Procedimiento según la reivindicación 14, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula [N],

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65

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en la que R2, R3 y R4 se definen como en la reivindicación 14, y R5 es alquilo no sustituido o sustituido, o una sal del mismo, con una hidracina de la fórmula [F]

[F]R-NH-NH_{2}

en la que R es tal como se ha definido en la reivindicación 14, o una sal del mismo,

a un compuesto de la fórmula [C] o una sal del mismo.

16. Procedimiento según la reivindicación 15, en el que R5 en la fórmula [N] es alquilo con hasta un máximo de 7 átomos de carbono, y/o R en la fórmula [N] es hidrógeno.

17. Procedimiento según la reivindicación 15 ó 16, en el que el compuesto de la fórmula [N] se obtiene haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula [H]

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66

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o una sal del mismo, en la que R2, R3 y R4 son tal como se ha definido en la reivindicación 15 ó 16, y L es halógeno, arilsulfoniloxi o alcanosulfoniloxi no sustituido o sustituido,

con monóxido de carbono en presencia del alcohol R5-OH correspondiente, en el que R5 es tal como se ha definido en la reivindicación 15 ó 16, un catalizador y una base de nitrógeno terciario, al compuesto de la fórmula [N].

18. Procedimiento según la reivindicación 8, que comprende hacer reaccionar un aldehído de la fórmula [O],

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67

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o una sal del mismo, con un compuesto de la fórmula [F]

[F]R-NH-NH_{2}

en la que R, R2, R3, R4 y R6 son tal como se han definido en la reivindicación 8, y si R6 es COOR7, opcionalmente convertir R6 en hidrógeno.

19. Procedimiento según la reivindicación 18, en el que R es hidrógeno, formilo o alcanoilo C_{2}-C_{7}, R2 es un grupo protector o hidrógeno, y cada uno de entre R3 y R4 es metilo.

20. Procedimiento de fabricación de un compuesto de la fórmula [B] según la reivindicación 18 ó 19, en el que el residuo R6 es hidrógeno.

21. Procedimiento según la reivindicación 20, donde el compuesto de la fórmula [O], o una sal del mismo, es obtenido de un compuesto de la fórmula [G],

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68

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o una sal del mismo, en la que cada uno de entre R2, R3 y R4 es tal como se ha definido en las reivindicaciones 18 a 20 y L es halógeno, haciéndolo reaccionar primero con un compuesto alquil-litio para formar el derivado de litio y, a continuación, con DMF o formato de trietilo, para obtener un compuesto correspondiente de la fórmula [O], o una sal del mismo, después de una hidrólisis.

22. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 21, en el que, previamente a la reacción con la hidracina, R6 en el compuesto de la fórmula [O], si es COOR7, es convertido en hidrógeno, y el compuesto de la fórmula [O] es convertido en una sal de adición ácida con un ácido prótico seleccionado de entre haluro de hidrógeno, ácido sulfónico o sulfúrico o un ácido carboxílico, que es purificado mediante cristalización o recristalización.

23. Compuesto de la fórmula [B]

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69

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en la que

R es hidrógeno o acilo,

R2 es hidrógeno o un grupo protector,

cada uno de entre R3 y R4 es hidrógeno o alquilo con hasta un máximo de 7 átomos de carbono, y

o una sal del mismo.

24. Compuesto de la fórmula [D]

70

en la que

R es hidrógeno o acilo,

R2 es hidrógeno o un grupo protector,

R6 es hidrógeno o COOR7, siendo R7 hidrógeno o un equivalente de un catión o un residuo hidrocarburo adecuado,

o una sal del mismo.

25. Compuesto de la fórmula [C]

71

en la que

R es hidrógeno o acilo,

R2 es hidrógeno o un grupo protector,

cada uno de entre R3 y R4 es hidrógeno o alquilo con hasta un máximo de 7 átomos de carbono, o una sal del mismo.

26. Compuesto de la fórmula [C] según la reivindicación 25, en el que cada uno de entre R3 y R4 es metilo.

27. Sal de adición ácida de un compuesto de la fórmula [O]

72

en la que R2 es hidrógeno o un grupo protector, cada uno de entre R3 y R4 es hidrógeno o alquilo con hasta un máximo de 7 átomos de carbono, R6 es hidrógeno o COOR7, y R7 es hidrógeno o un equivalente de un catión o un residuo hidrocarburo adecuado,

con un ácido prótico seleccionado de entre haluro de hidrógeno, ácido sulfónico o sulfúrico o un ácido carboxílico.