JP2002539114A - 抗腫瘍活性を有する複素環化合物 - Google Patents

抗腫瘍活性を有する複素環化合物

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コンティ，マルコ
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Abstract

(57)【要約】 医薬として、特に抗腫瘍剤として使用するための、一般式（Ｉ）〔式中、Ｙは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり；ｎは、０又は１であり；Ｘは、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＳＯ2−、−ＮＨ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＮＨ−ＳＯ2−、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ2−、−ＮＨ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＨ−、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ2−、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−、シクロプロパン−１，２−ジ−イル、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＲc）−よりなる群から選択され；Ｒ1は、Ｈ、アルキル、−（ＣＨ2）p−Ａ（ここで、ｐ＝０〜４であり、そしてＡ＝ＯＨ、−ＮＲaＲb、−ＣＯＯＲc、−ＣＯＮＲaＲb、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）q−ＮＲaＲb、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）q−ＣＯＯＲc（ここで、ｑ＝１〜４であり、Ｒa及びＲbは、Ｈ、アルキルであるか、又はＲa及びＲbは、これらが結合している窒素原子と一緒に、４〜７員複素環を形成し；Ｒcは、Ｈ、アルキル又はアルカリ若しくはアルカリ土類金属である）である）よりなる群から選択され；Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ナフチル、場合により置換されているフェニル、場合によりベンゾ縮合している芳香族又は非芳香族の５員又は６員複素環であり；Ｒ2は、Ｈ又はアルキルであり；そして点線は、場合により存在する結合を意味する〕の化合物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、特に固形腫瘍、具体的には結腸腫瘍に対して、抗腫瘍活性を有する
複素環化合物に関する。
【０００２】 結腸及び直腸の癌は、全世界で毎年約４２１，０００例の新症例の発生があり
、そして死因としては肺癌及び乳癌に次ぐため、西欧諸国では非常に多い腫瘍で
ある。
【０００３】 外科的に処置できる患者の百分率は、約４５〜５０％であり、残りの患者は、
複合化学療法で処置されるが、完全な緩解の百分率は５％を上回ることがない。
【０００４】 結腸及び直腸の腫瘍は、現在利用可能な化学療法に対して通常治療抵抗性であ
るか、又はほとんど感受性がなく、そしてこの型の癌に対してある程度有効な唯
一の薬剤は、５−フルオロウラシルである。
【０００５】 残念なことに、現在のところ、実質的に５−ＦＵに基づく複合化学療法が不成
功である症例には、代替治療法は存在しない。
【０００６】 したがって、この型の腫瘍に対して活性な新規薬物に対する、著しいニーズが
存在する。
【０００７】 EP-A-997115391.1は、特に結腸腫瘍に対して、抗腫瘍活性を有する新規な分類
の化合物を開示している。該化合物は、２（５Ｈ）−フラノン又は２（５Ｈ）−
チオフェノンの４−ウレイド及びチオウレイド誘導体である。
【０００８】 本発明は、医薬として使用するための、下記一般式（Ｉ）：
【０００９】
【化６】
【００１０】 〔式中、 Ｙは、酸素、硫黄又はＮＨであり； ｎは、０又は１であり； Ｘは、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＳＯ2−、−ＮＨ−
、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−Ｎ
Ｈ−ＳＯ2−、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ2−、−ＮＨ−ＮＨ−
、−ＮＨ−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ−、−ＣＯ−、−Ｎ
Ｈ−ＳＯ2−ＮＨ−、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ
−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ2−、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−ＮＨ−、−
ＮＨ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−、シクロプロパン−１，２−ジ−イル、−ＮＨ−ＣＨ（Ｃ
ＯＯＲc）−よりなる群から選択され； Ｒ1は、水素、Ｃ1-10アルキル、−（ＣＨ2）p−Ａ（ここで、ｐ＝０〜４であ
り、そしてＡ＝ＯＨ、−ＮＲaＲb、−ＣＯＯＲc、−ＣＯＮＲaＲb、−ＣＯＮＨ
（ＣＨ2）q−ＮＲaＲb、−ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）q−ＣＯＯＲc（ここで、ｑ＝１
〜４であり、Ｒa及びＲbは、水素、Ｃ1-10アルキルであるか、又はＲa及びＲbは
、これらが結合している窒素原子と一緒に、４〜７員複素環を形成し；Ｒcは、
水素、アルキル又はアルカリ若しくはアルカリ土類金属である）である）よりな
る群から選択され； Ｒは、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ7-14アリールアルキル、ナ
フチル、場合により単置換又は多置換されているフェニル、場合によりベンゾ縮
合している５員又は６員の芳香族又は非芳香族複素環であり； Ｒ2は、水素又はＣ1-6アルキルであり； 点線は、場合により存在する結合を意味する〕を有する、特に結腸腫瘍におい
て抗腫瘍活性を有する、新規な複素環化合物、その純粋な立体異性体又は混合物
、及び薬剤学的に許容しうる酸又は塩基とのその塩〔ただし、 Ｙ＝Ｏ、ｎ＝０、Ｒ1及びＲ2＝Ｈ、Ｘ＝−ＣＯ−ＮＨ−であり、そして点線が
結合を意味するとき、Ｒは、フェニル又は単置換若しくは多置換フェニルとは異
なり； ｎ＝０、Ｙ＝Ｏ又はＳ、Ｒ1及びＲ2＝Ｈ又はＣ1-6アルキルであり、そして点
線が結合を意味するとき、Ｒは、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−とは異なり； ｐ＝０であるとき、Ａは、−ＯＨ及びＮＲaＲbとは異なり； Ｙ＝Ｏ、ｎ＝０、Ｒ1及びＲ2＝Ｈであり、そしてＸ＝−ＣＯ−ＮＨ−であると
き、Ｒは、１個の窒素原子及び１個の硫黄原子を含む５員芳香族複素環とは異な
る〕に関する。
【００１１】 Chem. Abstracts, Vol. 72, 1970, page 311, 31597r及びUS 3,472,878は、下
記式：
【００１２】
【化７】
【００１３】 で示される、抗菌活性を有するＮ−（ヒドロキシアリール）アコンアミドを報告
している。
【００１４】 US 3,496,187は、抗菌剤及び殺アメーバ薬として、下記式：
【００１５】
【化８】
【００１６】 で示される、Ｎ−複素環アコンアミド誘導体を開示している。
【００１７】 Jpn. J. Cancer Res. (1997), 88(9), 815-820は、結腸の発癌に対する化学防
御剤として、５−ヒドロキシ−４−〔２−フェニル−（Ｅ）−エテニル〕−２（
５Ｈ）−フラノンを記載している。
【００１８】 本発明はまた、 Ｙ＝Ｏ、ｎ＝０、Ｒ1＝Ｈ、Ｒ2＝メチル、Ｘ＝−ＮＨ−ＣＯ−であり、そして
点線が結合を意味するとき、Ｒは、フェニル及び単置換フェニルとは異なり； Ｙ＝Ｏ、ｎ＝０、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ1＝Ｈ又はＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、Ｘ＝−ＮＨ−で
あり、そして点線が結合を意味するとき、Ｒは、メチル、フェニル又はベンジル
とは異なり； Ｙ＝Ｏ、ｎ＝０、Ｒ1及びＲ2＝Ｈ、Ｘ＝−ＣＨ＝ＣＨ−であり、そして点線が
結合を意味するとき、Ｒは、２，３，６−トリメチルフェニルとは異なり； Ｙ＝Ｏ、ｎ＝０、Ｒ1及びＲ2＝Ｈ、Ｘ＝−ＣＯ−であり、そして点線が結合を
意味するとき、Ｒは、メチルとは異なり； Ｙ＝Ｏ、ｎ＝０、Ｒ1及びＲ2＝Ｈ、Ｘ＝−ＮＨ−ＮＨ−であり、そして点線が
結合を意味するとき、Ｒは、フェニル及びｐ−ニトロフェニルとは異なる、とい
う更なるただし書きを伴う、式（Ｉ）の新規な化合物に関する。
【００１９】 上記ただし書きは、下記の刊行物に記載されている、薬理活性を欠いている幾
つかの既知複素環誘導体を考慮に入れている。
【００２０】 Chem. Abstracts Vol. 81, 1974, page 3790, 3796xは、フロキノリンの製造
における中間体としてＮ−アリールアコンアミドを記載している。このアリール
基は、場合により１つ又は２つのメトキシ基で置換されているフェニルである。
【００２１】 下記式：
【００２２】
【化９】
【００２３】 で示されるアミノ置換フラノン誘導体は、Heterocycles (1988), 27(8), 1907-2
3に記載されている。
【００２４】 DE 2,108,926は、３−アセチル−４−ヒドロキシ−２−ブテン酸ラクトンの製
造法を開示している。
【００２５】 Arch. Pharm. (Weinheim) 320, 749-755 (1987)は、以下の化合物：４−（４
−ニトロフェニルヒドラジド）−２（５Ｈ）−フラノン及び４−フェニルヒドラ
ジド−２（５Ｈ）−フラノンを開示している。
【００２６】 下記式：
【００２７】
【化１０】
【００２８】 で示される４−アミノフラノンＮ−アシル誘導体は、Bull. Chem. Soc. Jpn., 6
0, 2139-2150 (1987)から、抗腫瘍性抗生物質のバシダリン（basidalin）の合成
における中間体として知られている。
【００２９】 J. Chem. Res., Synop. (1987), (4), 118-19は、下記式：
【００３０】
【化１１】
【００３１】 で示されるフラノン誘導体を、６−ベータ−ヒドロキシ−アプリシスタチン（6-
beta-hydroxy-aplisistatin）の熱分解からの生成物として記載している。
【００３２】 Ｒが複素環であるとき、これは、好ましくは、ピリジン、ピロール、チアゾー
ル、チオフェン、フラン、イミダゾール、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イ
ソキノリン、インドール、３，４−メチレンジオキシフェニル、ピペラジン、ピ
ペリジン、モルホリン及びピロリジンよりなる群から選択される。
【００３３】 Ｒが単置換又は多置換フェニルであるとき、好ましい置換基は、Ｃ1-4アルキ
ル、特にエチル、Ｃ1-3ポリハロアルキル、特にトリフルオロメチル、及びハロ
ゲン、特に塩素である。
【００３４】 式（Ｉ）の化合物の好ましい群は、ｎが、０であり、Ｙが、ＮＨであり、Ｒ1
及びＲ2が、水素であり、Ｒが、置換フェニルであり、そして点線が、結合を意
味するものである。
【００３５】 特に好ましいものは、下記化合物である： Ｎ−（３−クロロ−４−エチルフェニル）−Ｎ′−（５−オキソ−２，５−ジ
ヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）尿素 Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ′−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ
−ピロール−３−イル）尿素。
【００３６】 好ましい式（Ｉ）の化合物の別の群は、ｎが、０であり、Ｙが、酸素であり、
Ｘが、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−であり、Ｒが、Ｃ1-4アルキル及びハロゲンから選
択される１つ以上の基で置換されているフェニルであり、Ｒ1が、−ＣＨ2−ＮＲ a Ｒb（ここで、Ｒa及びＲbは、上記と同義である）であり、そして点線が、結合
を意味するものである。
【００３７】 特に好ましいものは、下記化合物である： ３−ジメチルアミノメチル−４−〔Ｎ−（４−エチル−３−クロロフェニル）
−アミノカルボニルアミノ〕−２（５Ｈ）−フラノン ３−ジメチルアミノメチル−４−〔Ｎ−（４−クロロフェニル）アミノカルボ
ニルアミノ〕−２（５Ｈ）−フラノン。
【００３８】 本発明は更に、薬剤学的有効量の１つ以上の式（Ｉ）の化合物を、薬剤学的に
許容しうる賦形剤との混合物で含む、医薬組成物に関する。
【００３９】 本発明の別の目的は、式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供することである。
【００４０】 点線が、結合を意味し、そして式（Ｉ）の４位に−ＮＨ−基を有する、式（Ｉ
）の化合物は、式（II）：
【００４１】
【化１２】
【００４２】 〔式中、ｎ、Ｙ、Ｒ1及びＲ2は、式（Ｉ）の化合物と同義である〕で示される化
合物と、式（III）： Ｗ−ＮＨ2 （III） 〔式中、Ｗは、Ｒ、Ｒ−ＮＨ−ＣＯ、Ｒ−ＣＯ、Ｒ−ＳＯ2、Ｒ−ＣＯ−ＮＨ、
Ｒ−ＳＯ2−ＮＨ、Ｒ−ＣＯ−ＣＯ、Ｒ−ＣＨ2−ＣＯ、Ｒ−ＮＨ、Ｒ−ＮＨ−Ｃ
Ｏ−ＮＨ、Ｒ−ＮＨ−ＮＨ−ＣＯ、Ｒ−ＮＨ−ＳＯ2、Ｒ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ、
Ｒ−ＳＯ2−ＮＨ−ＣＯ、Ｒ−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）、Ｒ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ
Ｈ）−ＮＨ、Ｒ−ＣＨ（ＣＯＯＲc）（ここで、Ｒ及びＲcは、式（Ｉ）の化合物
と同義である）から選択される〕で示される化合物とを反応させることにより、
調製することができる。
【００４３】 本反応は、一般に溶液中で、アルコール（メタノール、エタノール、プロパノ
ール又はブタノール）又は芳香族炭化水素（ベンゼン、トルエン、キシレン）の
ような溶媒中で、還流下又は５０〜１５０℃、好ましくは８０〜１２０℃で操作
して行われる。本反応はまた、清澄な溶融塊を得ることが必要ならば、溶媒なし
で、又はトルエン、キシレン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ニトロメタ
ン若しくはｎ−ブタノールのような少量の高沸点溶媒で行うこともできる。ｐ−
トルエンスルホン酸のような少量のルイス酸を、場合により使用することができ
る。
【００４４】 点線が、結合を意味し、そしてＸが、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−又は−ＮＨ
−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ2−である、式（Ｉ）の化合物は、好ましくは式（II′）：
【００４５】
【化１３】
【００４６】 〔式中、ｎ、Ｙ、Ｒ1及びＲ2は、式（Ｉ）の化合物と同義である〕で示される化
合物と、式（III′）： Ｗ′−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ （III′） 〔式中、Ｗ′は、Ｒ−ＣＯ又はＲ−ＳＯ2であり、そしてＲは、式（Ｉ）の化合
物と同義である〕で示される化合物とを反応させることにより得られる。
【００４７】 本反応は、一般にテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、トル
エン、キシレンのような不活性溶媒中で、０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは２
０〜５０℃の範囲の温度で行われる。
【００４８】 ｎ＝０である式（II′）の化合物は、既知生成物であり、その調製法は、例え
ば、Bull. Chem. Soc. Jap. Vol. 60, p. 2139-2150, (1987)及びEP 971115391.
1に記載されている。ｎ＝１である式（II′）の化合物は、式（II）の化合物か
ら、酢酸アンモニウムのようなアンモニウム塩での処理により得ることができる
。
【００４９】 式（III′）の化合物は、既知（J. Org. Chem., 28, 1805-1811, 1963；DE 81
7,602；J. Org. Chem. vol. 29, page 2592, (1964)；J. Org. Chem., vol. 31,
page 2658, (1966)及びAng. Ch. Vol. 79, page 726, (1967)）であり、そして
これらの幾つかは、市販されている。
【００５０】 また、点線が、結合を意味し、そしてＸが、−ＮＨ−ＮＨ−ＣＯ−又は−ＮＨ
−ＮＨ−ＳＯ2−である、式（Ｉ）の化合物は、式（II″）：
【００５１】
【化１４】
【００５２】 〔式中、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2及びｎは、式（Ｉ）の化合物と同義である〕で示される化
合物と、式（III″）： Ｗ′−Ｃｌ （III″） 〔式中、Ｗ′は、Ｒ−ＣＯ又はＲ−ＳＯ2であり、そしてＲは、式（Ｉ）の化合
物と同義である〕で示される化合物との反応により得られる。
【００５３】 本反応は、一般にテトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサ
ン、トルエン、キシレン、ジクロロメタンのような不活性溶媒中で、−２０℃〜
溶媒の還流温度、好ましくは０〜４０℃の範囲の温度で、少なくとも１モル当量
の、例えば、アルカリ若しくはアルカリ土類金属炭酸塩若しくは重炭酸塩、又は
トリエチルアミン若しくはピリジンのような第３級アミンなどのような、無機又
は有機塩基の存在下で行われる。
【００５４】 式（II′）の化合物は、既知化合物であり、例えば、Arch. Farm., 320, 749-
755, 1987を参照のこと。式（III′）の化合物は、周知の化合物であり、これら
の多くは、市販されている。
【００５５】 ｎが、０であり、そしてＹが、酸素である、式（II）の化合物は、既知であり
、そして式（IV）：
【００５６】
【化１５】
【００５７】 〔式中、Ｈａｌは、ハロゲンであり、そしてＲ3は、Ｃ1-3アルキルである〕で示
されるハロアセトアセタートから出発して、これらを溶媒中で加熱することによ
り調製することができる。
【００５８】 ｎが、０であり、そしてＹが、ＮＨである、式（II）の化合物は、例えば、J.
Chem. Soc., Perkin I, 1973, 2907-2910に記載されている方法により調製する
ことができる。
【００５９】 ｎが、０であり、そしてＹが、硫黄である、式（II）の化合物は、例えば、Bu
ll. Chem. Soc. Jpn., 52(12), 3601-3605, (1979)及びIl Farmaco, 47(12), 14
95-1511, 1992に記載されている既知化合物である。
【００６０】 ｎが、１であり、そしてＹが、酸素である、式（II）の化合物は、既知化合物
であり、そしてこれらは、例えば、Tetrahedron Letters Vol. 32, No. 26, pag
es 3063-3066, 1991に図解されているプロセスにより調製することができる。
【００６１】 ｎが、１であり、そしてＹが、ＮＨである、式（II）の化合物は、既知であり
、そして例えば、EP-A-0,278,742及びJ. Antibiot. (1980), 33(2), 173-81に示
されるプロセスにより調製することができる。
【００６２】 Ｘが、−ＣＯ−ＮＨ−又は−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ−であり、そして点線が、結合
を意味する、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）：
【００６３】
【化１６】
【００６４】 〔式中、ｎ、Ｙ、Ｒ1及びＲ2は、式（Ｉ）と同義である〕で示されるカルボン酸
と、式（VI）： Ｚ−ＮＨ2 （VI） 〔式中、Ｚは、Ｒ又はＲ−ＮＨであり、そしてＲは、上記と同義である〕で示さ
れる化合物とを反応させることにより調製されるが、これは、例えば、式（Ｖ）
の化合物を酸塩化物、ヒドロキシスクシンイミドエステル、ペンタフルオロフェ
ニルエステルのような誘導体に変換することにより、又はジシクロヘキシルカル
ボジイミドにより、このカルボキシルを活性化して縮合する。
【００６５】 Ｘが、−ＣＯ−であり、そして点線が、結合を意味する、式（Ｉ）の化合物は
、式（VII）：
【００６６】
【化１７】
【００６７】 〔式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ2及びＹは、式（Ｉ）の化合物と同義である〕で示される化
合物を下記反応スキームにより反応させることによって調製される：
【００６８】
【化１８】
【００６９】 ａ）ＫＣＮ／ＤＭＦ又は塩化３−ベンジル−５−（２−ヒドロキシエチル）−４
−メチルチアゾリウム／ＥｔＯＨ ｂ）ＮＢＳ／ＣＣｌ4 ｃ）ＮａＯＨ
【００７０】 Ｘが、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−であり、そして点線が、結合
を意味する、式（Ｉ）の化合物は、式（VIII）：
【００７１】
【化１９】
【００７２】 〔式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ2及びＹは、式（Ｉ）の化合物と同義である〕で示される化
合物と、ウィッティッヒ（Wittig）試薬のＲ−ＣＨ＝ＰＰｈ3又はＲ−Ｃ（＝Ｏ
）ＣＨ＝ＰＰｈ3とを反応させ、次に場合により結晶化又はクロマトグラフィー
によってcis及びtrans異性体を分離することにより調製される。
【００７３】 Ｙ＝Ｏである、式（VII）の化合物は、既知である（Beilstein, vol. 17, p.
249；Beilstein, vol. 17(3), p. 4300）。
【００７４】 式（Ｖ）及び（VIII）の化合物は、当該分野において既知である（例えば、Sy
nthesis 155, 1996を参照のこと）。
【００７５】 あるいは、Ｘが、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、そして点線が、結合を意味する、式
（Ｉ）の上述の化合物は、式（IX）のウィッティッヒ試薬（例えば、トリフェニ
ルホスホラニリデンメチル）−５Ｈ−フラン−２−オンは、J. Chem. Res. (8)
1985, page 102から既知の化合物である）又は式（Ｘ）の対応するホルナー−エ
モンス（Horner-Hemmons）試薬（J. Am. Chem. Soc. 1033, 1982）と、アルデヒ
ドＲ−ＣＨＯとを下記スキームにより反応させることによって調製することがで
きる。
【００７６】
【化２０】
【００７７】 Ｘ＝−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−である、式（Ｉ）の化合物は、式（XI）のウィッテ
ィッヒ試薬と、アルデヒドＲ−ＣＨＯとを下記スキームにより反応させることに
よって調製することができる。
【００７８】
【化２１】
【００７９】 Ｘが、シクロプロパン−１，２−ジ−イル基である、式（Ｉ）の化合物は、Ｘ
＝−ＣＨ＝ＣＨ−である、式（Ｉ）の対応する化合物から、従来のシクロプロパ
ン化反応により、例えば、シモンズ−スミス（Simmons-Smith）反応又はジメチ
ルスルホキソニウムメチリドにより、得ることができる。
【００８０】 点線が、結合がないことを意味する、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の対応す
る不飽和化合物から出発して、化学還元又は接触還元により得ることができる。
【００８１】 Ｒ1が、−（ＣＨ2）p−Ａ（ここで、ｐ＝１であり、そしてＡ＝ＯＨ又はＮＲa Ｒbである）である、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ1が、Ｈである、式（Ｉ）の化合物
と、それぞれホルムアルデヒド、又はホルムアルデヒド及び式：ＲaＲbＮＨのア
ミンとを、マンニッヒ（Mannich）反応条件下で反応させることにより調製する
ことができる。
【００８２】 Ｒ1が、式：−（ＣＨ2）p−Ａ（ここで、ｐは、１とは異なり、そしてＡは、
ＯＨ又はＮＲaＲbとは異なる）の基である、式（Ｉ）の化合物は、下記スキーム
により、式（II）（ここで、Ｒ1は、Ｈである）のジカルボニル化合物と式：Ｔ
−（ＣＨ2）p−Ａ（ここで、Ｔは、脱離基、例えば、ハロゲンである）の化合物
とを反応させ、次に式：Ｗ−ＮＨ2（III）の化合物との反応により調製される。
【００８３】
【化２２】
【００８４】 本発明の化合物を、ヒト腫瘍細胞糸：ＨＴ２９（結腸癌）、ＰＣ３（前立腺癌
）、Ｈ４６０Ｍ（肺癌）、ＭＣＦ−７（乳癌）に対して薬理学的に試験した。細
胞は、試験化合物と一緒に１４４時間インキュベートし、次にＭＴＴ試験を用い
て細胞傷害性を決定した（Mosman, T.「細胞成長及び生存に関する迅速呈色測定
法：増殖及び細胞傷害性測定法への応用（Rapid Colorimetric Assay for Cellu
lar Growth and Survival: Application to Proliferation and Cytotoxicity A
ssay）」; J. Immunolog. Methods, (1983), 65, 66; Green, L.M.,「細胞生存
性に関する迅速呈色測定法；細胞傷害性及び成長阻害性リンホカインの定量への
応用（Rapid Colorimetric Assay for Cell Viability; Application to the Qu
antitation of Cytotoxic and Growth Inhibitory Lymphokines）」, J. Immun
ol. Methods, (1984), 70, 257-268）。
【００８５】 得られたデータは、本発明の化合物が、固形腫瘍、特に結腸腫瘍に対する顕著
な活性を有することを証明した。
【００８６】 本発明の化合物は、１日あたり０．０１mg〜０．４g/Kg体重の範囲の用量で投
与することができる。好ましい投与法は、１日あたり約１mg〜約５０mg/Kg体重
の用量を用いることであり、このような単一用量を用いることにより、約７０Kg
の患者に２４時間で約７０mg〜約３．５ｇの活性物質を投与することである。こ
のような投与法は、より良好な治療効果を得るために調整することができる。例
えば、用量は、患者の治療状況により調整することができる。本発明の活性化合
物は、経口、静脈内、筋肉内又は皮下経路により投与することができる。
【００８７】 本発明の医薬組成物は、治療上有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を、
薬剤学的用途に適合性の賦形剤との混合物として含む。
【００８８】 経口経路のための組成物は、一般に不活性希釈剤又は食用担体を含み、そして
ゼラチンカプセル剤又は錠剤の剤型であってよい。他の可能な経口投与剤型は、
カプセル剤、丸剤、エリキシル剤、懸濁剤又はシロップ剤である。
【００８９】 錠剤、丸剤、カプセル剤及び類似の組成物は、（活性化合物の他に）下記成分
を含んでよい：微結晶性セルロース、トラガカント又はゼラチンのようなリガン
ド；デンプン又は乳糖のような担体；アルギン酸、プリモゲル（primogel）、ト
ウモロコシデンプンなどのような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのような滑
沢剤；コロイド状二酸化ケイ素のような流動化剤；ショ糖又はサッカリンのよう
な甘味料、あるいはミント香料、サリチル酸メチル又はオレンジ香料のような着
香剤。選択される組成物が、カプセル剤の剤型であるとき、これはまた、ファッ
トオイル（fat oil）のような液体担体を含んでもよい。他の組成物は、種々の
物質、例えば、砂糖又はシェラックのようなコーティング剤（錠剤及び丸剤用）
を含んでもよい。組成物の調製において使用される物質は、薬剤学的に純粋であ
り、使用される用量で非毒性でなければならない。
【００９０】 非経口投与のための医薬組成物では、活性成分は、溶液又は懸濁液の中に含ま
せてよく、そしてこれらの液は更に下記成分を含んでもよい：注射用水、生理食
塩水、油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他
の合成溶媒のような無菌希釈液；ベンジルアルコールのような抗菌剤；アスコル
ビン酸又は重亜硫酸ナトリウムのような酸化防止剤；エチレンジアミン四酢酸の
ようなキレート化剤；アセタート、シトラート又はホスファートのような緩衝化
剤、及び塩化ナトリウム又はデキストロースのような張度調整剤。非経口調製剤
は、アンプル、単回投与シリンジ、ガラス又はプラスチックバイアルに含有させ
ることができる。
【００９１】 本発明は、下記実施例により更に記述される。
【００９２】 調製１：４−（３−クロロ−４−エチルフェニル）セミカルバジド
【００９３】
【化２３】
【００９４】 ３−クロロ−４−エチルフェニル尿素（１．０ｇ）、９８％ヒドラジン水和物
（０．７３ml）及び水（０．３６ml）の混合物を０．５時間還流した。生じた濃
厚な混合物にエタノール（３ml）を加え、還流を合計１６時間続けた。生じた溶
液を注意深く濃縮乾固させ、生じた残渣をエタノール（５ml）に溶解して、３７
％ ＨＣｌで酸性にした。０．５時間後、生成した沈殿物を濾過により回収して
、水（１５ml）に再溶解し、熱いうちに不溶物を除去した。この水性溶液を、２
０％ ＮａＯＨでｐＨ９に調整して、酢酸エチル（２×５０ml）で抽出した。合
わせた有機相を乾燥して、濃縮乾固させることにより、残渣を得て、これをカラ
ムクロマトグラフィー（シリカ：溶離液 酢酸エチル）により精製して、４−（
３−クロロ−４−エチルフェニル）セミカルバジド（２７７mg）を得て、更に精
製することなくこれを使用した。
【００９５】 同様に調製した： ４−（４−クロロフェニル）セミカルバジド、融点２６３〜２６５℃； ４−（３−クロロ−４−メチルフェニル）セミカルバジド； ４−（３−クロロ−４−プロピルフェニル）セミカルバジド； ４−（３−クロロ−４−（（２−メチル）プロピル）フェニル）セミカルバジ
ド； ４−（３−クロロ−４−ブチルフェニル）セミカルバジド； ４−（４−ブロモフェニル）セミカルバジド； ４−（４−メチルフェニル）セミカルバジド； ４−（３−トリフルオロメチルフェニル）セミカルバジド； ４−（３−ブロモフェニル）セミカルバジド； ４−（４−トリフルオロメチルフェニル）セミカルバジド； ４−（４−メトキシフェニル）セミカルバジド； ４−（３，４−ジクロロフェニル）セミカルバジド； ４−（３−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）セミカルバジド； ４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）セミカルバジド。
【００９６】 調製２：４−クロロフェニルアセトアミド 塩化チオニル（５ml）中の４−クロロフェニル酢酸（１．７ｇ）の懸濁液を室
温で３時間撹拌した。温度を３０℃未満に保持しながら、過剰の塩化チオニルを
真空下で留去した。残渣をトルエンにとり、溶媒を真空下で留去した。この操作
を３回繰り返した。終了後、残渣をＴＨＦ（５０mL）に溶解して、温度を約１０
℃に保持しながら、アンモニアをこの溶液にバブリングした。生じた懸濁液を水
で希釈することにより、清澄な溶液を得て、これを少量になるまで濃縮した。沈
殿物を濾過により回収して、フィルター上で水／ＴＨＦ（７／３）で洗浄するこ
とにより、４−クロロフェニルアセトアミド（１．４ｇ）を得た。 融点１７３〜１７５℃。
【００９７】 同様に下記生成物を調製した： ４−ブロモフェニルアセトアミド； ４−メチルフェニルアセトアミド； ３−（トリフルオロメチル）フェニルアセトアミド； ３−ブロモフェニルアセトアミド； ４−（トリフルオロメチル）フェニルアセトアミド； ４−メトキシフェニルアセトアミド； ３，４−ジクロロフェニルアセトアミド； ３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアセトアミド； １−ナフチルアセトアミド； ２−ナフチルアセトアミド； ２−ブロモフェニルアセトアミド； ２−フルオロフェニルアセトアミド； ２−クロロフェニルアセトアミド； ２，４−ジクロロフェニルアセトアミド； ２−メトキシフェニルアセトアミド； ２−（トリフルオロメチル）フェニルアセトアミド； ２−メチルフェニルアセトアミド。
【００９８】 調製３ 下記アロイルイソシアナートは、A.J. Spezialeら（J. Org. Chem., 28, 1805
-1811, 1963）により記載される方法によって、適切なベンズアミドと塩化オキ
サリルとを反応させることにより調製した： ３，４−ジクロロベンゾイルイソシアナート； ４−クロロベンゾイルイソシアナート； ４−ブロモベンゾイルイソシアナート； ４−トリフルオロメチルベンゾイルイソシアナート； ４−クロロ−３−メチルベンゾイルイソシアナート。
【００９９】 実施例１： Ｎ−（３−クロロ−４−エチルフェニル）−Ｎ′−（５−オキソ−２，５−ジヒ
ドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）尿素
【０１００】
【化２４】
【０１０１】 無水エタノール／トルエン（２／１）（６ml）中の３−クロロ−４−エチルフ
ェニル尿素（１９８mg）とテトラム酸（tetramic acid）（G. Lowesら, J.C.S.
Perkin I, 2907-2910, 1973）（１００mg）との混合物を還流してエタノールを
留去した。エタノール全部を除去したら、反応混合物に更に無水エタノール（２
ml）を加え、これを再度反応混合物から留去した。
【０１０２】 無水エタノール（２ml）の添加及びその蒸留を再度繰り返した。反応混合物を
蒸発乾固して、生じた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ；溶離液 ＣＨ 2 Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（９／１））により精製することによって、Ｎ−（３−クロロ
−４−エチルフェニル）−Ｎ′−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロ
ール−３−イル）尿素（４９mg）を得た。融点２３３〜２３５℃。
【０１０３】 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：1.15 ppm (t, 3H), 2.65 ppm (q, 2H), 4.1
0 ppm (s, 2H), 5.55 (s, 1H), 7.23 ppm (s, 2H), 7.40 ppm (br s, 1H), 7.65
ppm (s, 1H), 9.0 ppm (8s, 1H), 9.33 ppm (s, 1H)。
【０１０４】 出発生成物として、既知であるか、又は既知の方法で調製される、適切な市販
の尿素を使用して、同様に下記生成物を調製した： Ｎ−フェニル−Ｎ′−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３
−イル）尿素、融点２２５〜２２７℃； Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ′−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ
−ピロール−３−イル）尿素； Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ′−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１
Ｈ−ピロール−３−イル）尿素； Ｎ−（４−クロロ−３−エチルフェニル）−Ｎ′−（５−オキソ−２，５−ジ
ヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）尿素； Ｎ−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−Ｎ′−（５−オキソ−２，５−ジ
ヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）尿素； Ｎ−（３−クロロ−４−プロピルフェニル）−Ｎ′−（５−オキソ−２，５−
ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）尿素； Ｎ−（３−クロロ−４−（（２−メチル）プロピル）フェニル）−Ｎ′−（５
−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）尿素； Ｎ−（３−クロロ−４−ブチルフェニル）−Ｎ′−（５−オキソ−２，５−ジ
ヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）尿素； Ｎ−（４−tert−ブチル−３−フルオロフェニル）−Ｎ′−（５−オキソ−２
，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）尿素； Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ′−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−
１Ｈ−ピロール−３−イル）尿素； Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ′−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１
Ｈ−ピロール−３−イル）尿素； Ｎ−（４−アミノフェニル）−Ｎ′−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ
−ピロール−３−イル）尿素； Ｎ−（４−ジエチルアミノフェニル）−Ｎ′−（５−オキソ−２，５−ジヒド
ロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）尿素； Ｎ−（３−カルボキシフェニル）−Ｎ′−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−
１Ｈ−ピロール−３−イル）尿素； Ｎ−（３−メトキシカルボニルフェニル）−Ｎ′−（５−オキソ−２，５−ジ
ヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）尿素； Ｎ−（４−アミノスルホニルフェニル）−Ｎ′−（５−オキソ−２，５−ジヒ
ドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）尿素； Ｎ−（４−メタンスルホンアミドフェニル）−Ｎ′−（５−オキソ−２，５−
ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）尿素； Ｎ−（４−トリルスルホンアミドフェニル）−Ｎ′−（５−オキソ−２，５−
ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）尿素； Ｎ−（２−フルオロフェニル）−Ｎ′−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１
Ｈ−ピロール−３−イル）尿素； Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ′−（５−オキソ−２，５−ジヒド
ロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）尿素； Ｎ−（４−エチル−２−クロロフェニル）−Ｎ′−（５−オキソ−２，５−ジ
ヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）尿素； Ｎ−（イソプロピル）−Ｎ′−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロ
ール−３−イル）尿素； Ｎ−（tert−ブチル）−Ｎ′−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロ
ール−３−イル）尿素； Ｎ−（オクチル）−Ｎ′−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール
−３−イル）尿素； Ｎ−（シクロプロピル）−Ｎ′−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピ
ロール−３−イル）尿素； Ｎ−（シクロヘキシル）−Ｎ′−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピ
ロール−３−イル）尿素； Ｎ−（２−ピリジニル）−Ｎ′−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピ
ロール−３−イル）尿素； Ｎ−（１−イソキノリニル）−Ｎ′−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ
−ピロール−３−イル）尿素； Ｎ−（３−キノリニル）−Ｎ′−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピ
ロール−３−イル）尿素； Ｎ−（３−インドリル）−Ｎ′−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピ
ロール−３−イル）尿素； Ｎ−（２−チエニル）−Ｎ′−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロ
ール−３−イル）尿素； Ｎ−（２−ピロリジニル）−Ｎ′−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−
ピロール−３−イル）尿素； Ｎ−（２−フラニル）−Ｎ′−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロ
ール−３−イル）尿素； Ｎ−（２−イミダゾリル）−Ｎ′−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−
ピロール−３−イル）尿素； Ｎ−（２−ピロリル）−Ｎ′−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロ
ール−３−イル）尿素。
【０１０５】 実施例２： Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ′−（２−メチル−６−オキソ−３，６−ジヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）尿素
【０１０６】
【化２５】
【０１０７】 トルエン（９ml）中の５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メチル−２Ｈ
−ピラン−２−オン（３８４mg）、４−クロロフェニル尿素（５１２mg）及びｐ
−トルエンスルホン酸一水和物 痕跡量の撹拌懸濁液を１時間、デーン−シュタ
ーク（Dean-Stark）を使って生成した水を共沸により除去しながら還流した。室
温で冷却後、生じた沈殿物を濾過して、フィルター上でトルエンで完全に洗浄す
ることにより、固体（４２０mg）を得て、これを沸騰エタノール（１０ml）に懸
濁した。室温で冷却後、固体を濾過により回収することによって、Ｎ−（４−ク
ロロフェニル）−Ｎ′−（２−メチル−６−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−
ピラン−４−イル）尿素（３８５mg）を得た。 融点２３６〜２３８℃。
【０１０８】 同様に、５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メチル−２Ｈ−ピラン−２
−オン又は５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン（J. d
′Angeloら, Tetrahedron Letters, 32(26), 3063-3066, 1991）と、適切な尿素
とを反応させることにより、下記生成物を得た： Ｎ−フェニル−Ｎ′−（２−メチル−６−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−
ピラン−４−イル）尿素、融点２３２〜２３３℃； Ｎ−（３−クロロ−４−エチルフェニル）−Ｎ′−（２−メチル−６−オキソ
−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）尿素、融点２４０〜２４１℃； Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ′−（６−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ
−ピラン−４−イル）尿素； Ｎ−フェニル−Ｎ′−（６−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−
イル）尿素； Ｎ−（３−クロロ−４−エチルフェニル）−Ｎ′−（６−オキソ−３，６−ジ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）尿素； Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ′−（６−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ
−ピラン−４−イル）尿素； Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ′−（６−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ
−ピラン−４−イル）尿素； Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−（６−オキソ−３，６−ジ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）尿素； Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ′−（６−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ
−ピラン−４−イル）尿素； Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−（６−オキソ−３，６−ジ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）尿素； Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ′−（６−オキソ−３，６−ジヒドロ−２
Ｈ−ピラン−４−イル）尿素； Ｎ−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−Ｎ′−（６−オキソ−３，６−ジ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）尿素； Ｎ−（３−クロロ−４−プロピルフェニル）−Ｎ′−（６−オキソ−３，６−
ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）尿素； Ｎ−（３−クロロ−４−（（２−メチル）プロピル）フェニル）−Ｎ′−（６
−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）尿素； Ｎ−（３−クロロ−４−ブチルフェニル）−Ｎ′−（６−オキソ−３，６−ジ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）尿素； Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ′−（６−オキソ−３，６−ジヒドロ
−２Ｈ−ピラン−４−イル）尿素； Ｎ−（３−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−（６−オキソ
−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）尿素； Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ′−（６−オキソ
−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）尿素。
【０１０９】 実施例３： Ｎ−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−４−クロロベンズア
ミド
【０１１０】
【化２６】
【０１１１】 トルエン（３ml）中のテトロン酸（テトラヒドロフラン−２，４−ジオン；２
００mg）、４−クロロベンズアミド（３１２mg）及び痕跡量のｐ−トルエンスル
ホン酸一水和物（５mg）の撹拌混合物を４時間、生成した水を共沸により除去し
ながら（デーン−シュターク）還流した。室温で冷却後、生じた固体をメタノー
ルから再結晶し、次に真空下５０℃で乾燥することにより、Ｎ−（５−オキソ−
２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−４−クロロベンズアミド８２mgを得た。
融点２６０℃。
【０１１２】 同様に、適切なベンズアミドから出発して下記生成物を調製した： Ｎ−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）ベンズアミド； Ｎ−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−３−クロロ−４−
メチル−ベンズアミド、融点２２８〜２３０℃； Ｎ−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−３−クロロ−４−
エチル−ベンズアミド； Ｎ−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−３−クロロ−４−
プロピル−ベンズアミド； Ｎ−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−３−クロロ−４−
（（２−メチル）プロピル）ベンズアミド； Ｎ−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−３−クロロ−４−
ブチル−ベンズアミド； Ｎ−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−４−トリフルオロ
メチル−ベンズアミド； Ｎ−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２−ブロモベンズ
アミド； Ｎ−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−３−ブロモベンズ
アミド； Ｎ−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−４−ブロモベンズ
アミド； Ｎ−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−４−メチルベンズ
アミド； Ｎ−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−３−トリフルオロ
メチルベンズアミド； Ｎ−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−４−メトキシベン
ズアミド； Ｎ−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−３，４−ジクロロ
ベンズアミド； Ｎ−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−３−クロロ−４−
トリフルオロメチルベンズアミド； Ｎ−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−３，５−ビス（ト
リフルオロメチル）ベンズアミド。
【０１１３】 実施例４： Ｎ−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−４−クロロベンゼン
スルホンアミド。
【０１１４】
【化２７】
【０１１５】 トルエン（１ml）中のテトロン酸（８０mg）、４−クロロベンゼンスルホンア
ミド（１６２mg）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２mg）の撹拌混合物を
２時間、生成した水を共沸により除去しながら（デーン−シュターク）還流した
。室温で冷却後、沈殿物を濾過により回収し、フィルター上でエタノールで洗浄
して、エタノールから再結晶した。室温で冷却後、Ｎ−（５−オキソ−２，５−
ジヒドロフラン−３−イル）−４−クロロベンゼンスルホンアミド（９０mg）を
得た。 融点２６５〜２６８℃。
【０１１６】 同様に、適切なベンゼンスルホンアミドから出発して下記生成物を調製した： Ｎ−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）ベンゼンスルホンア
ミド； Ｎ−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−３−クロロ−４−
メチル−ベンゼンスルホンアミド； Ｎ−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−４−トリフルオロ
メチル−ベンゼンスルホンアミド； Ｎ−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２−ブロモベンゼ
ンスルホンアミド； Ｎ−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−３−ブロモベンゼ
ンスルホンアミド； Ｎ−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−４−ブロモベンゼ
ンスルホンアミド； Ｎ−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−４−メチルベンゼ
ンスルホンアミド； Ｎ−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−３−トリフルオロ
メチルベンゼンスルホンアミド； Ｎ−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−４−メトキシベン
ゼンスルホンアミド； Ｎ−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−３，４−ジクロロ
ベンゼンスルホンアミド； Ｎ−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−３−クロロ−４−
トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド。
【０１１７】 実施例５： ４−（３−クロロ−４−エチルフェニルアミノ）−５Ｈ−フラン−２−オン
【０１１８】
【化２８】
【０１１９】 トルエン（３ml）中の３−クロロ−４−エチルアニリン（２００mg）、テトロ
ン酸（１２８mg）及び痕跡量のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１mg）の混合
物を１．５時間、生成した水を共沸により除去しながら（デーン−シュターク）
還流した。混合物を４０℃に冷却して、存在する固体を濾過し、フィルター上で
トルエンで洗浄し、そして最後にメタノールから再結晶することにより、４−（
３−クロロ−４−エチルフェニルアミノ）−５Ｈ−フラン−２−オン（１０２mg
）を得た。 融点１５９〜１６０℃
【０１２０】 同様に、テトロン酸と適切なアニリンとを反応させることにより下記生成物を
調製した： ４−（４−クロロフェニルアミノ）−５Ｈ−フラン−２−オン、融点２２０〜
２２２℃； ４−フェニルアミノ−５Ｈ−フラン−２−オン、融点２１８〜２２０℃； ４−（３−クロロ−４−メチルフェニルアミノ）−５Ｈ−フラン−２−オン； ４−（３−クロロ−４−プロピルフェニルアミノ）−５Ｈ−フラン−２−オン
； ４−（３−クロロ−４−（（２−メチル）プロピル）フェニルアミノ）−５Ｈ
−フラン−２−オン； ４−（３−クロロ−４−ブチルフェニルアミノ）−５Ｈ−フラン−２−オン； ４−（４−ブロモフェニルアミノ）−５Ｈ−フラン−２−オン； ４−（４−メチルフェニルアミノ）−５Ｈ−フラン−２−オン； ４−（３−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−５Ｈ−フラン−２−オン； ４−（３−ブロモフェニルアミノ）−５Ｈ−フラン−２−オン； ４−（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−５Ｈ−フラン−２−オン； ４−（４−メトキシフェニルアミノ）−５Ｈ−フラン−２−オン； ４−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−５Ｈ−フラン−２−オン； ４−（３−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−５Ｈ−フラン
−２−オン； ４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−５Ｈ−フラン
−２−オン。
【０１２１】 実施例６： ４−（３−クロロ−４−エチルフェニルアミノ）−１，５−ジヒドロピロール−
２−オン
【０１２２】
【化２９】
【０１２３】 トルエン（２ml）中のテトラム酸（９９mg）及び３−クロロ−４−エチルアニ
リン（１８６mg）の懸濁液を１時間窒素雰囲気下で、生成した水を共沸により除
去しながら（デーン−シュターク）還流した。懸濁液を６０℃に冷却して、この
温度で濾過した。固体をフィルター上で無水エタノールで洗浄して、無水エタノ
ールから再結晶することにより、４−（３−クロロ−４−エチルフェニルアミノ
）−１，５−ジヒドロピロール−２−オン（２６０mg）を得た。 融点２４０〜２４２℃
【０１２４】 同様に、テトラム酸と適切なアニリンとを反応させることにより下記生成物を
調製した： ４−（４−クロロフェニルアミノ）−１，５−ジヒドロピロール−２−オン； ４−フェニルアミノ−１，５−ジヒドロピロール−２−オン； ４−（３−クロロ−４−メチルフェニルアミノ）−１，５−ジヒドロピロール
−２−オン； ４−（３−クロロ−４−プロピルフェニルアミノ）−１，５−ジヒドロピロー
ル−２−オン； ４−（３−クロロ−４−（（２−メチル）プロピル）フェニルアミノ）−１，
５−ジヒドロピロール−２−オン； ４−（３−クロロ−４−ブチルフェニルアミノ）−１，５−ジヒドロピロール
−２−オン； ４−（４−ブロモフェニルアミノ）−１，５−ジヒドロピロール−２−オン； ４−（４−メチルフェニルアミノ）−１，５−ジヒドロピロール−２−オン； ４−（３−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−１，５−ジヒドロピロール
−２−オン； ４−（３−ブロモフェニルアミノ）−１，５−ジヒドロピロール−２−オン； ４−（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−１，５−ジヒドロピロール
−２−オン； ４−（４−メトキシフェニルアミノ）−１，５−ジヒドロピロール−２−オン
； ４−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−１，５−ジヒドロピロール−２−
オン； ４−（３−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−１，５−ジヒ
ドロピロール−２−オン； ４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−１，５−ジヒ
ドロピロール−２−オン。
【０１２５】 実施例７： ４−（３−クロロ−４−エチルフェニルアミノ）−５Ｈ−チオフェン−２−オン
【０１２６】
【化３０】
【０１２７】 トルエン（２ml）中の４−ヒドロキシ−５Ｈ−チオフェン−２−オン（チオテ
トロン酸；２３２mg）、３−クロロ−４−エチルアニリン（３１１mg）及び痕跡
量のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２mg）の混合物を３０分間、生成した水
を共沸により除去しながら（デーン−シュターク）還流した。室温で冷却後、生
じた固体を濾過して、酢酸エチルで洗浄することにより、４−（３−クロロ−４
−エチルフェニルアミノ）−５Ｈ−チオフェン−２−オン（３００mg）を得た。
融点１８６〜１８７℃
【０１２８】 同様に、４−ヒドロキシ−５Ｈ−チオフェン−２−オンと適切なアニリンとを
反応させることにより下記生成物を調製した： ４−（４−クロロフェニルアミノ）−５Ｈ−チオフェン−２−オン； ４−フェニルアミノ−５Ｈ−チオフェン−２−オン； ４−（３−クロロ−４−メチルフェニルアミノ）−５Ｈ−チオフェン−２−オ
ン； ４−（３−クロロ−４−プロピルフェニルアミノ）−５Ｈ−チオフェン−２−
オン； ４−（３−クロロ−４−（（２−メチル）プロピル）フェニルアミノ）−５Ｈ
−チオフェン−２−オン； ４−（３−クロロ−４−ブチルフェニルアミノ）−５Ｈ−チオフェン−２−オ
ン； ４−（４−ブロモフェニルアミノ）−５Ｈ−チオフェン−２−オン； ４−（４−メチルフェニルアミノ）−５Ｈ−チオフェン−２−オン； ４−（３−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−５Ｈ−チオフェン−２−オ
ン； ４−（３−ブロモフェニルアミノ）−５Ｈ−チオフェン−２−オン； ４−（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−５Ｈ−チオフェン−２−オ
ン； ４−（４−メトキシフェニルアミノ）−５Ｈ−チオフェン−２−オン； ４−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−５Ｈ−チオフェン−２−オン； ４−（３−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−５Ｈ−チオフ
ェン−２−オン； ４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−５Ｈ−チオフ
ェン−２−オン。
【０１２９】 実施例８： Ｎ′−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−４−クロロベンゾ
イルヒドラジド
【０１３０】
【化３１】
【０１３１】 窒素雰囲気下、トルエン（３ml）中のＮ−（４−クロロベンゾイル）ヒドラジ
ン（３４１mg）、テトロン酸（２００mg）及び痕跡量のｐ−トルエンスルホン酸
（１mg）の混合物を撹拌しながら２時間還流した。４０℃で冷却後、生じた固体
を濾過して、メタノールから再結晶した。真空下４０℃で乾燥後、Ｎ′−（５−
オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−４−クロロベンゾイルヒドラジ
ド３６０mgを得た。 融点２２８〜２３２℃。
【０１３２】 実施例９： Ｎ′−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−３−クロロ−４−
メチルベンゾイルヒドラジド
【０１３３】
【化３２】
【０１３４】 塩化チオニル（３ml）中の３−クロロ−４−メチル安息香酸（０．５ｇ）の懸
濁液を５０℃で２時間加熱した。生じた溶液を濃縮乾固させ、残渣をｎ−ヘプタ
ンにとり、再度濃縮乾固させた。この操作を２回繰り返した。生じた油状残渣を
テトラヒドロフランに再溶解して、０℃に冷却しながら、トリエチルアミン（０
．６ml）を含む無水ＴＨＦ（５０ml）中の４−ヒドラジノ−５Ｈ−フラン−２−
オン（Arch. Farm. 320. 749-755, (1987)；３６０mg）の溶液に滴下した。生じ
た赤色の懸濁液を室温で２時間撹拌し、次にＮａＨ2ＰＯ4 ２０％溶液（１００
ml）に注ぎ入れた。酢酸エチル（３×１００ml）で抽出後、合わせた有機相をＮ
ａ2ＳＯ4で乾燥して、蒸発乾固させた。生じた残渣を酢酸エチルから結晶化する
ことにより、Ｎ′−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−３−
クロロ−４−メチルベンゾイルヒドラジド（３１２mg）を得た。 融点２１１〜２１３℃。
【０１３５】 実施例９ａ 実施例８及び９に記述された手順を用いて、下記生成物を調製した： Ｎ′−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）ベンゾイルヒドラ
ジド、融点２２４〜２２６℃ Ｎ′−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−４−トリフルオ
ロベンゾイルヒドラジド； Ｎ′−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２−ブロモベン
ゾイルヒドラジド； Ｎ′−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−３−ブロモベン
ゾイルヒドラジド； Ｎ′−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−４−ブロモベン
ゾイルヒドラジド； Ｎ′−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−４−メチルベン
ゾイルヒドラジド； Ｎ′−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−３−トリフルオ
ロメチルベンゾイルヒドラジド； Ｎ′−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−４−メトキシベ
ンゾイルヒドラジド； Ｎ′−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−３，４−ジクロ
ロベンゾイルヒドラジド； Ｎ′−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−３−クロロ−４
−トリフルオロメチルベンゾイルヒドラジド； Ｎ′−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−３，５−ビス（
トリフルオロメチル）ベンゾイルヒドラジド。
【０１３６】 実施例１０： Ｎ′−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−４−クロロベンゼ
ンスルホニルヒドラジド
【０１３７】
【化３３】
【０１３８】 塩化メチレン（５ml）中の４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（７１０mg
）の溶液を、０℃に冷却しながら、ピリジン（０．５２ml）を含む塩化メチレン
（３０ml）中の４−ヒドラジノ−５Ｈ−フラン−２−オン（Arch. Farm. 320. 7
49-755, (1987)；３００mg）の懸濁液に滴下した。次に、反応混合物を室温まで
加温して、１．５時間後、濃縮乾固させた。生じた残渣を水にとり、室温で１時
間撹拌した。濾過した固体を熱酢酸エチル（６ml）に再懸濁し、濾過して、最後
にカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール（９／１））により精
製した。生成物を含む画分を合わせて、濃縮乾固させ、残渣をエチルエーテルで
処理することにより、Ｎ′−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル
）−４−クロロベンゼンスルホニルヒドラジド（４１８mg）を得た。 融点２２４〜２２６℃
【０１３９】 同様に、４−ヒドラジノ−５Ｈ−フラン−２−オンと適切なスルホニルクロリ
ドとを反応させることにより下記生成物を調製した： Ｎ′−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）ベンゼンスルホニ
ルヒドラジド、融点２０８〜２０９℃ Ｎ′−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−４−トリフルオ
ロベンゼンスルホニルヒドラジド； Ｎ′−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２−ブロモベン
ゼンスルホニルヒドラジド； Ｎ′−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−３−ブロモベン
ゼンスルホニルヒドラジド； Ｎ′−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−４−ブロモベン
ゼンスルホニルヒドラジド； Ｎ′−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−４−メチルベン
ゼンスルホニルヒドラジド； Ｎ′−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−３−トリフルオ
ロメチルベンゼンスルホニルヒドラジド； Ｎ′−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−４−メトキシベ
ンゼンスルホニルヒドラジド； Ｎ′−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−３，４−ジクロ
リドベンゼンスルホニルヒドラジド； Ｎ′−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−３−クロロ−４
−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルヒドラジド； Ｎ′−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−３，５−ビス（
トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルヒドラジド。
【０１４０】 実施例１１： Ｎ−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−Ｎ′−（５−オキソ−２，５−ジヒ
ドロフラン−３−イル）ヒドラジン
【０１４１】
【化３４】
【０１４２】 ５０℃で加熱した、エタノール（２０ml）中の３−クロロ−４−メチルフェニ
ルヒドラジン（３５０mg）の溶液に、水（１５ml）中のテトロン酸（２２０mg）
の溶液を滴下により加えた。添加の終了後、反応混合物を２時間還流し、次に濃
縮乾固させた。生じた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ；溶離液 ＣＨ
Ｃｌ3／ＭｅＯＨ（９／１））により精製し、次にtert−ブチルメチルエーテル
から結晶化することにより、Ｎ−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−Ｎ′−
（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）ヒドラジン（２０９mg）を
得た。 融点１２８〜１３０℃。
【０１４３】 同様に、テトロン酸と適切なヒドラジンとを反応させることにより下記生成物
を調製した： Ｎ−フェニル−Ｎ′−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）ヒ
ドラジン、融点１０５〜１０７℃； Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ′−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン
−３−イル）ヒドラジン、融点１５４〜１５６℃； Ｎ−（４−ニトロフェニル）−Ｎ′−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン
−３−イル）ヒドラジン、融点２１８〜２２０℃； Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ′−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン
−３−イル）ヒドラジン； Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ′−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン
−３−イル）ヒドラジン； Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−（５−オキソ−２，５−ジ
ヒドロフラン−３−イル）ヒドラジン； Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ′−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン
−３−イル）ヒドラジン； Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−（５−オキソ−２，５−ジ
ヒドロフラン−３−イル）ヒドラジン； Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ′−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラ
ン−３−イル）ヒドラジン； Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ′−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ
フラン−３−イル）ヒドラジン； Ｎ−（３−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−（５−オキソ
−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）ヒドラジン； Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ′−（５−オキソ
−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）ヒドラジン。
【０１４４】 実施例１２： １−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−４−（４−クロロフ
ェニル）セミカルバジド
【０１４５】
【化３５】
【０１４６】 無水トルエン（１０ml）中の４−（４−クロロフェニル）セミカルバジド（２
５０mg）、テトロン酸（１３４mg）及び痕跡量のｐ−トルエンスルホン酸一水和
物（５mg）の撹拌懸濁液を２時間、生成した水を共沸により除去しながら（デー
ン−シュターク）還流した。次に、反応混合物にメタノール（１０ml）を加え、
還流を更に０．５時間続けた。室温で冷却後、生成した沈殿物を濾過することに
より、１−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−４−（４−ク
ロロフェニル）セミカルバジド（１６２mg）を得た。 融点２２９〜２３１℃
【０１４７】 同様に調製した： １−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−４−（３−クロロ
−４−エチルフェニル）セミカルバジド、融点２１０〜２１３℃ １−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−４−フェニルセミ
カルバジド、融点２１８〜２２２℃ １−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−４−（３−クロロ
−４−メチルフェニル）セミカルバジド； １−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−４−（３−クロロ
−４−プロピルフェニル）セミカルバジド； １−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−４−（３−クロロ
−４−（（２−メチル）プロピル）フェニル）セミカルバジド； １−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−４−（３−クロロ
−４−ブチルフェニル）セミカルバジド； １−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−４−（４−ブロモ
フェニル）セミカルバジド； １−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−４−（４−メチル
フェニル）セミカルバジド； １−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−４−（３−トリフ
ルオロメチルフェニル）セミカルバジド； １−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−４−（３−ブロモ
フェニル）セミカルバジド； １−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−４−（４−トリフ
ルオロメチルフェニル）セミカルバジド； １−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−４−（４−メトキ
シフェニル）セミカルバジド； １−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−４−（３，４−ジ
クロロフェニル）セミカルバジド； １−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−４−（３−クロロ
−４−トリフルオロメチルフェニル）セミカルバジド； １−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−４−（３，５−ビ
ス（トリフルオロメチル）フェニル）セミカルバジド。
【０１４８】 実施例１３： ４−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１−フェニルセミカ
ルバジド
【０１４９】
【化３６】
【０１５０】 無水トルエン（１０ml）中の１−フェニルセミカルバジド（１．０ｇ）、テト
ロン酸（０．６６ｇ）及び痕跡量のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５mg）の
撹拌懸濁液を１時間、生成した水を共沸により除去しながら（デーン−シュター
ク）還流した。室温で冷却後、トルエンをデカントして、２時間撹拌しながら固
体残渣を熱メタノール（２０ml）にとった。固体を濾過して（１．０２ｇ）、沸
騰メタノール（６０ml）に再溶解し、熱いうちに不溶部分を濾過した。メタノー
ル溶液を約３０mlまで濃縮することにより、４−（５−オキソ−２，５−ジヒド
ロフラン−３−イル）−１−フェニルセミカルバジド（０．７６ｇ）が結晶化し
た。 融点２２１〜２２３℃
【０１５１】 実施例１４： Ｎ−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−４−クロロフェニル
アセトアミド
【０１５２】
【化３７】
【０１５３】 無水トルエン（２ml）中の４−クロロフェニルアセトアミド（１７０mg）、テ
トロン酸（１００mg）及び痕跡量のｐ−トルエンスルホン酸（１mg）の撹拌混合
物を窒素雰囲気下で１時間、生成した水を共沸により除去しながら（デーン−シ
ュターク）還流した。４時間後、反応混合物を室温に冷却して、カラムクロマト
グラフィー（シリカ；溶離液 酢酸エチル）により精製した。生成物を含む画分
を少量になるまで濃縮して、分離した固体を濾過することにより、Ｎ−（５−オ
キソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−４−クロロフェニルアセトアミド
（３０mg）を得た。 融点１６１〜１６２℃
【０１５４】 同様に調製した： Ｎ−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−４−ブロモフェニ
ルアセトアミド； Ｎ−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−４−メチルフェニ
ルアセトアミド； Ｎ−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−３−（トリフルオ
ロメチル）−フェニルアセトアミド； Ｎ−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−３−ブロモフェニ
ルアセトアミド； Ｎ−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−４−（トリフルオ
ロメチル）フェニルアセトアミド； Ｎ−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−４−メトキシフェ
ニルアセトアミド； Ｎ−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−３，４−ジクロロ
フェニルアセトアミド； Ｎ−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−３，５−ビス（ト
リフルオロメチル）フェニルアセトアミド； Ｎ−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１−ナフチルアセ
トアミド； Ｎ−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２−ナフチルアセ
トアミド； Ｎ−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２−ブロモフェニ
ルアセトアミド； Ｎ−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２−フルオロフェ
ニルアセトアミド； Ｎ−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２−クロロフェニ
ルアセトアミド； Ｎ−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２，４−ジクロロ
フェニルアセトアミド； Ｎ−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２−メトキシフェ
ニルアセトアミド； Ｎ−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２−（トリフルオ
ロメチル）フェニルアセトアミド； Ｎ−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２−メチルフェニ
ルアセトアミド。
【０１５５】 実施例１５： ＤＬ−２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イルアミノ）−４−ク
ロロフェニルプロピオン酸エチル
【０１５６】
【化３８】
【０１５７】 トルエン（３０ml）中のＤＬ−４−クロロフェニルアラニンエチルエステル（
１．２７ｇ；重炭酸ナトリウム飽和溶液での対応する塩酸塩の中和、及びこれに
続く酢酸エチルでの抽出により得られる）、テトロン酸（０．５５ｇ）及び痕跡
量のｐ−トルエンスルホン酸（５mg）の撹拌懸濁液を２時間、生成した水を共沸
により除去しながら（デーン−シュターク）還流した。室温で冷却後、反応混合
物を水（１００ml）と酢酸エチル（２×５０ml）とに分液した。合わせた有機相
を乾燥して、蒸発乾固することにより、残渣を得て、これをカラムクロマトグラ
フィー（シリカ；溶離液 酢酸エチル）により精製し、次にエチルエーテルで処
理することにより、ＤＬ−２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イ
ルアミノ）−４−クロロフェニルプロピオン酸エチル（５４４mg）を得た。 融点１２７〜１２９℃。
【０１５８】 同様に調製した： ＤＬ−２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イルアミノ）フェニ
ルプロピオン酸エチル； ＤＬ−２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イルアミノ）−４−
ヒドロキシフェニルプロピオン酸エチル； ＤＬ−２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イルアミノ）−４−
ブロモフェニルプロピオン酸メチル； ＤＬ−２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イルアミノ）−４−
フルオロフェニルプロピオン酸メチル； ＤＬ−２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イルアミノ）−４−
ニトロフェニルプロピオン酸エチル。
【０１５９】 実施例１６： ＤＬ−２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イルアミノ）−４−ク
ロロフェニルプロピオン酸
【０１６０】
【化３９】
【０１６１】 １Ｎ ＮａＯＨ（１．９ml）を含むメタノール（１０ml）中のＤＬ−２−（５
−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イルアミノ）−４−クロロフェニルプ
ロピオン酸エチル（３９５mg）の溶液を室温で１８時間放置した。次にこの溶液
を少量になるまで濃縮し、塩酸でｐＨ２まで酸性にした。分離した沈殿物を１２
時間撹拌し、次に濾過して、フィルター上で水で洗浄した。真空下５０℃で一晩
乾燥後、ＤＬ−２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イルアミノ）
−４−クロロフェニルプロピオン酸（３０７mg）を得た。 融点２１８〜２２０℃。
【０１６２】 同様に調製した： ＤＬ−２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イルアミノ）フェニ
ルプロピオン酸； ＤＬ−２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イルアミノ）−４−
ヒドロキシフェニルプロピオン酸； ＤＬ−２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イルアミノ）−４−
ブロモフェニルプロピオン酸； ＤＬ−２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イルアミノ）−４−
フルオロフェニルプロピオン酸； ＤＬ−２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イルアミノ）−４−
ニトロフェニルプロピオン酸。
【０１６３】 実施例１７： １−ベンゾイル−３−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−尿
素
【０１６４】
【化４０】
【０１６５】 無水ＴＨＦ（２５ml）中の４−アミノ−５Ｈ−フラン−２−オン（テトロン酸
と酢酸アンモニウムとの縮合により得られる；EP 97115391.1を参照のこと；５
００mg）の懸濁液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液；１１０mg）を加
え、生じた懸濁液を４０℃まで２時間加熱した。室温で冷却後、ベンゾイルイソ
シアナート（７３５mg）を加えて、室温で撹拌を１８時間続けた。反応混合物に
メタノールを加え、蒸発乾固させた。残渣を、ＮａＨ2ＰＯ4でわずかに酸性にし
た酢酸エチルと水の混合物少量にとった。２つの相に不溶性の固体を濾過し、フ
ィルター上で水及び酢酸エチル少量で洗浄し、次にメタノールから再結晶するこ
とにより、１−ベンゾイル−３−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−
イル）尿素（１２０mg）を得た。 融点２２７〜２３０℃（分解）
【０１６６】 同様に、下記化合物を調製した： １−（３，４−ジクロロベンゾイル）−３−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ
フラン−３−イル）尿素； １−（４−クロロベンゾイル）−３−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン
−３−イル）尿素（融点２３０℃、分解を伴う）； １−（４−ブロモベンゾイル）−３−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン
−３−イル）尿素； １−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）−３−（５−オキソ−２，５−ジ
ヒドロフラン−３−イル）尿素； １−（４−クロロ−３−メチルベンゾイル）−３−（５−オキソ−２，５−ジ
ヒドロフラン−３−イル）尿素、１９９〜２０４℃。
【０１６７】 実施例１８： １−（４−メチルスルホニル）−３−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−
３−イル）尿素
【０１６８】
【化４１】
【０１６９】 １，２−ジメトキシエタン（５ml）中の４−アミノ−５Ｈ−フラン−２−オン
（テトロン酸と酢酸アンモニウムとを縮合することにより得られる；１００mg）
の部分溶液に、５℃で冷却しながら、１，２−ジメトキシエタン（２ml）中の４
−メチルスルホニルイソシアナート（１９７mg）の溶液を滴下した。この懸濁液
を５℃で１時間撹拌し、次に室温で２４時間撹拌した。生成した沈殿物を濾過す
ることにより、１−（４−メチルスルホニル）−３−（５−オキソ−２，５−ジ
ヒドロフラン−３−イル）尿素を得た。 融点２２６℃、分解を伴う。
【０１７０】 同様に調製した： １−（４−クロロフェニルスルホニル）−３−（５−オキソ−２，５−ジヒド
ロフラン−３−イル）尿素（融点２３５℃、分解を伴う）； １−フェニルスルホニル−３−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−
イル）尿素、融点１８９〜１９０℃。
【０１７１】 実施例１９： Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ′−（５−オキソ−４−ジメチルアミノメチル
−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）尿素
【０１７２】
【化４２】
【０１７３】 氷酢酸（５ml）中のＮ−（４−クロロフェニル）−Ｎ′−（５−オキソ−２，
５−ジヒドロフラン−３−イル）尿素（EP 97115391.1；５０５mg）、ジメチル
アミン（エタノール中の３３％溶液０．４３ml）及び３７％ホルムアルデヒド水
溶液（０．１８ml）の懸濁液を２時間還流した。生じた溶液を室温に冷却して、
２Ｎ ＮａＯＨ（４４ml）に注ぎ入れ、次に酢酸エチル（２×５０ml）で抽出し
た。合わせた有機相をブライン（５０ml）で洗浄し、乾燥して少量になるまで濃
縮した。生じた沈殿物を濾過して、真空下で５０℃で１時間乾燥することにより
、Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ′−（５−オキソ−４−ジメチルアミノメチ
ル−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）尿素（２４５mg）を得た。 融点１８３〜１８６℃
【０１７４】 この生成物（０．１５ｇ）を無水エタノール（１ml）に懸濁して、エチルエー
テル中のＨＣｌの１Ｎ溶液（３．８ml）を加えた。懸濁液を室温で２時間撹拌し
た。沈殿物を濾過することによりＮ−（４−クロロフェニル）−Ｎ′−（５−オ
キソ−４−ジメチルアミノメチル−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）尿素塩
酸塩（１５６mg）を得た。 融点２５０〜２５３℃。
【０１７５】 同様に、EP 97115391.1（5/9/1997）に記載されるＮ−（５−オキソ−２，５
−ジヒドロフラン−３−イル）ウレイド誘導体と、ホルムアルデヒド及び適切な
アミンとを反応させることにより下記化合物を調製した： Ｎ−フェニル−Ｎ′−（５−オキソ−４−（４′−モルホリノ）メチル−２，
５−ジヒドロフラン−３−イル）尿素塩酸塩、融点２２６〜２２８℃； Ｎ−フェニル−Ｎ′−（５−オキソ−４−ジメチルアミノメチル−２，５−ジ
ヒドロフラン−３−イル）尿素塩酸塩、融点２２５〜２２８℃； Ｎ−（３−クロロ−４−エチルフェニル）−Ｎ′−（５−オキソ−４−ジメチ
ルアミノメチル−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）尿素塩酸塩、融点２３０
〜２３２℃； Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ′−（５−オキソ−４−（４′−モルホリノ
）メチル−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）尿素； Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ′−（５−オキソ−４−（４′−モルホリ
ノ）メチル−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）尿素； Ｎ−（４−クロロ−３−エチルフェニル）−Ｎ′−（５−オキソ−４−（１′
−ピペリジノ）メチル−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）尿素； Ｎ−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−Ｎ′−（５−オキソ−４−ジメチ
ルアミノメチル−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）尿素； Ｎ−（３−クロロ−４−プロピルフェニル）−Ｎ′−（５−オキソ−４−ジメ
チルアミノメチル−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）尿素； Ｎ−（３−クロロ−４−（（２−メチル）プロピル）フェニル）−Ｎ′−（５
−オキソ−４−ジメチルアミノメチル−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）尿
素； Ｎ−（３−クロロ−４−ブチルフェニル）−Ｎ′−（５−オキソ−４−（１′
−ピペリジノ）メチル−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）尿素； Ｎ−（４−tert−ブチル−３−フルオロフェニル）−Ｎ′−（５−オキソ−４
−（１′−ピペリジノ）メチル−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）尿素； Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ′−（５−オキソ−４−（１′−ピロリジ
ノ）メチル−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）尿素； Ｎ−（４−ジエチルアミノフェニル）−Ｎ′−（５−オキソ−４−（１′−ピ
ペリジノ）メチル−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）尿素； Ｎ−（３−カルボキシフェニル）−Ｎ′−（５−オキソ−４−ジメチルアミノ
メチル−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）尿素； Ｎ−（３−メトキシカルボニルフェニル）−Ｎ′−（５−オキソ−４−ジメチ
ルアミノメチル−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）尿素； Ｎ−（２−フルオロフェニル）−Ｎ′−（５−オキソ−４−ジメチルアミノメ
チル−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）尿素； Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ′−（５−オキソ−４−（４′−モ
ルホリノ）メチル−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）尿素； Ｎ−（４−エチル−２−クロロフェニル）−Ｎ′−（５−オキソ−４−（４′
−モルホリノ）メチル−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）尿素； Ｎ−（イソプロピル）−Ｎ′−（５−オキソ−４−（４′−モルホリノ）メチ
ル−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）尿素； Ｎ−（tert−ブチル）−Ｎ′−（５−オキソ−４−ジメチルアミノメチル−２
，５−ジヒドロフラン−３−イル）尿素； Ｎ−（オクチル）−Ｎ′−（５−オキソ−４−（１′−ピペリジノ）メチル−
２，５−ジヒドロフラン−３−イル）尿素； Ｎ−（シクロプロピル）−Ｎ′−（５−オキソ−４−ジメチルアミノメチル−
２，５−ジヒドロフラン−３−イル）尿素； Ｎ−（シクロヘキシル）−Ｎ′−（５−オキソ−４−（４′−モルホリノ）メ
チル−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）尿素； Ｎ−（２−ピリジニル）−Ｎ′−（５−オキソ−４−（１′−ピペリジノ）メ
チル−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）尿素； Ｎ−（１−イソキノリニル）−Ｎ′−（５−オキソ−４−ジメチルアミノメチ
ル−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）尿素； Ｎ−（３−キノリニル）−Ｎ′−（５−オキソ−４−ジメチルアミノメチル−
２，５−ジヒドロフラン−３−イル）尿素； Ｎ−（２−チエニル）−Ｎ′−（５−オキソ−４−ジメチルアミノメチル−２
，５−ジヒドロフラン−３−イル）尿素； Ｎ−（２−ピロリジニル）−Ｎ′−（５−オキソ−４−（４′−モルホリノ）
メチル−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）尿素； Ｎ−（２−フラニル）−Ｎ′−（５−オキソ−４−（４′−モルホリノ）メチ
ル−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）尿素； Ｎ−（２−イミダゾリル）−Ｎ′−（５−オキソ−４−（１′−ピペリジノ）
メチル−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）尿素； Ｎ−（２−ピロリル）−Ｎ′−（５−オキソ−４−（１′−ピペリジノ）メチ
ル−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）尿素。
【０１７６】 実施例２０： Ｅ，Ｚ−４−（３，４，５−トリメトキシスチリル）−５Ｈ−フラン−２−オン
【０１７７】
【化４３】
【０１７８】 無水塩化メチレン（６ml）中の４−（トリフェニルホスホラニリデンメチル）
−５Ｈ−フラン−２−オン（S.A. Gadirら, J. Chem. Res., (8), 102-103, (19
86)；３５８mg）及び３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド（２４０mg）
の溶液を穏やかな還流下、窒素雰囲気下で３時間加熱した。反応混合物を濃縮乾
固させ、生じた残渣を、撹拌下tert−ブチルメチルエーテル（１０ml）で２時間
処理した。固体を濾過して、カラムクロマトグラフィー（シリカ；溶離液：ヘキ
サン／酢酸エチル（１／１））により精製した。tert−ブチルメチルエーテルで
の処理からの母液を、濃縮乾固させ、次に上記と同じ条件を用いてカラムクロマ
トグラフィーにより精製した。２回のクロマトグラフィー精製からの生成物を含
む画分を合わせて、濃縮乾固させることにより、ロウ状の固体（１７５mg）を得
て、これを撹拌下イソプロピルエーテルで２時間処理した。固体を濾過すること
により、４−（３，４，５−トリメトキシスチリル）−５Ｈ−フラン−２−オン
（１０３mg）をＥ及びＺ異性体の混合物として得た。 融点１０６〜１０８℃。
【０１７９】 同様に、下記生成物をＥ及びＺ異性体の混合物として調製した： ４−（３，４−ジメトキシスチリル）−５Ｈ−フラン−２−オン； ４−（４−メトキシスチリル）−５Ｈ−フラン−２−オン； ４−スチリル−５Ｈ−フラン−２−オン； ４−（４−クロロスチリル）−５Ｈ−フラン−２−オン、融点１６４〜１６６
℃。
【０１８０】 実施例２１： Ｅ−４−（４−クロロスチリル）−５Ｈ−フラン−２−オン
【０１８１】
【化４４】
【０１８２】 無水塩化メチレン（１６ml）中の４−（トリフェニルホスホラニリデンメチル
）−５Ｈ−フラン−２−オン（S.A. Gadirら, J. Chem. Res., (8), 102-103, (
1986)；１．１２ｇ）及び４−クロロベンズアルデヒド（５３８mg）の溶液を穏
やかな還流下、窒素雰囲気下で３時間加熱した。反応混合物を濃縮乾固させ、生
じた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ；溶離液：ヘキサン／酢酸エチル
（２／１））により精製した。生成物を含む画分を合わせて、濃縮乾固させるこ
とにより、４−（４−クロロスチリル）−５Ｈ−フラン−２−オンをＥ及びＺ異
性体混合物（３７０mg）として得た。酢酸エチルでのこの混合物の処理及び濾過
により、４−（４−クロロスチリル）−５Ｈ−フラン−２−オンを純粋なＥ異性
体（１９０mg）として回収した。 融点１９８〜２００℃。
【０１８３】 同様に、下記生成物を純粋な幾何異性体として調製した： Ｅ−４−（４−ブロモスチリル）−５Ｈ−フラン−２−オン； Ｚ−４−（４−ブロモスチリル）−５Ｈ−フラン−２−オン； Ｅ−４−（４−トリフルオロメチルスチリル）−５Ｈ−フラン−２−オン； Ｚ−４−（４−トリフルオロメチルスチリル）−５Ｈ−フラン−２−オン； Ｅ−４−（３，４−ジクロロスチリル）−５Ｈ−フラン−２−オン； Ｚ−４−（３，４−ジクロロスチリル）−５Ｈ−フラン−２−オン； Ｅ−４−（３−クロロ−４−トリフルオロメチルスチリル）−５Ｈ−フラン−
２−オン； Ｚ−４−（３−クロロ−４−トリフルオロメチルスチリル）−５Ｈ−フラン−
２−オン； Ｅ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）スチリル）−５Ｈ−フラン−２−
オン； Ｚ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）スチリル）−５Ｈ−フラン−２−
オン。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 309/32 Ｃ０７Ｄ 309/32 333/36 333/36 // Ａ６１Ｋ 31/341 Ａ６１Ｋ 31/341 31/366 31/366 31/381 31/381 31/4015 31/4015 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ペスカッリ，ニコレッタ イタリア国、イ−20052 モンツァ、ヴィ ア・ジ・ビ・ストゥッチ 110 Ｆターム(参考） 4C023 GA05 4C037 JA04 4C062 CC73 4C069 AC17 BC12 BC24 CC19 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BA03 BA07 BB02 BC08 MA01 MA04 NA14 ZA66 ZB26

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 医薬として使用するための、一般式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、 Ｙは、酸素、硫黄又はＮＨであり； ｎは、０又は１であり； Ｘは、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＳＯ2−、−ＮＨ−
    、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−Ｎ
    Ｈ−ＳＯ2−、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ2−、−ＮＨ−ＮＨ−
    、−ＮＨ−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ−、−ＣＯ−、−Ｎ
    Ｈ−ＳＯ2−ＮＨ−、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ
    −、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ2−、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−ＮＨ−、−
    ＮＨ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−、
    −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−、シクロプロパン−１，２−ジ−イル、−ＮＨ−ＣＨ（Ｃ
    ＯＯＲc）−よりなる群から選択され； Ｒ1は、水素、Ｃ1-10アルキル、−（ＣＨ2）p−Ａ（ここで、ｐ＝０〜４であ
    り、そしてＡ＝ＯＨ、−ＮＲaＲb、−ＣＯＯＲc、−ＣＯＮＲaＲb、−ＣＯＮＨ
    （ＣＨ2）q−ＮＲaＲb、−ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）q−ＣＯＯＲc（ここで、ｑ＝１
    〜４であり、Ｒa及びＲbは、水素、Ｃ1-10アルキルであるか、又はＲa及びＲbは
    、これらが結合している窒素原子と一緒に、４〜７員複素環を形成し；Ｒcは、
    水素、アルキル又はアルカリ若しくはアルカリ土類金属である）である）よりな
    る群から選択され； Ｒは、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ7-14アリールアルキル、ナ
    フチル、場合により単置換又は多置換されているフェニル、場合によりベンゾ縮
    合している５員又は６員の芳香族又は非芳香族複素環であり； Ｒ2は、水素又はＣ1-6アルキルであり； 点線は、場合により存在する結合を意味する〕で示される化合物、その純粋な
    立体異性体又は混合物、及び薬剤学的に許容しうる酸又は塩基とのその塩〔ただ
    し、 Ｙ＝Ｏ、ｎ＝０、Ｒ1及びＲ2＝Ｈ、Ｘ＝−ＣＯ−ＮＨ−であり、そして点線が
    結合を意味するとき、Ｒは、フェニル又は単置換若しくは多置換フェニルとは異
    なり； ｎ＝０、Ｙ＝Ｏ又はＳ、Ｒ1及びＲ2＝Ｈ又はＣ1-6アルキルであり、そして点
    線が結合を意味するとき、Ｒは、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−とは異なり； ｐ＝０であるとき、Ａは、−ＯＨ及びＮＲaＲbとは異なり； Ｙ＝Ｏ、ｎ＝０、Ｒ1及びＲ2＝Ｈであり、そしてＸ＝−ＣＯ−ＮＨ−であると
    き、Ｒは、１個の窒素原子及び１個の硫黄原子を含む５員芳香族複素環とは異な
    る〕。
  2. 【請求項２】 抗癌剤として使用するための、請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 一般式（Ｉ）： 【化２】 〔式中、 Ｙは、酸素、硫黄又はＮＨであり； ｎは、０又は１であり； Ｘは、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＳＯ2−、−ＮＨ−
    、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−Ｎ
    Ｈ−ＳＯ2−、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ2−、−ＮＨ−ＮＨ−
    、−ＮＨ−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ−、−ＣＯ−、−Ｎ
    Ｈ−ＳＯ2−ＮＨ−、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ
    −、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ2−、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−ＮＨ−、−
    ＮＨ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−、
    −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−、シクロプロパン−１，２−ジ−イル、−ＮＨ−ＣＨ（Ｃ
    ＯＯＲc）−よりなる群から選択され； Ｒ1は、水素、Ｃ1-10アルキル、−（ＣＨ2）p−Ａ（ここで、ｐ＝０〜４であ
    り、そしてＡ＝ＯＨ、−ＮＲaＲb、−ＣＯＯＲc、−ＣＯＮＲaＲb、−ＣＯＮＨ
    （ＣＨ2）q−ＮＲaＲb、−ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）q−ＣＯＯＲc（ここで、ｑ＝１
    〜４であり、Ｒa及びＲbは、水素、Ｃ1-10アルキルであるか、又はＲa及びＲbは
    、これらが結合している窒素原子と一緒に、４〜７員複素環を形成し；Ｒcは、
    水素、アルキル又はアルカリ若しくはアルカリ土類金属である）である）よりな
    る群から選択され； Ｒは、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ7-14アリールアルキル、ナ
    フチル、場合により単置換又は多置換されているフェニル、場合によりベンゾ縮
    合している５員又は６員の芳香族又は非芳香族複素環であり； Ｒ2は、水素又はＣ1-6アルキルであり； 点線は、場合により存在する結合を意味する〕で示される化合物、その純粋な
    立体異性体又は混合物、及び薬剤学的に許容しうる酸又は塩基とのその塩〔ただ
    し、 Ｙ＝Ｏ、ｎ＝０、Ｒ1及びＲ2＝Ｈ、Ｘ＝−ＣＯ−ＮＨ−であり、そして点線が
    結合を意味するとき、Ｒは、フェニル又は単置換若しくは多置換フェニルとは異
    なり； Ｙ＝Ｏ、ｎ＝０、Ｒ1＝Ｈ、Ｒ2＝メチル、Ｘ＝−ＮＨ−ＣＯ−であり、そして
    点線が結合を意味するとき、Ｒは、フェニル及び単置換フェニルとは異なり； Ｙ＝Ｏ、ｎ＝０、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ1＝Ｈ又はＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、Ｘ＝−ＮＨ−で
    あり、そして点線が結合を意味するとき、Ｒは、メチル、フェニル又はベンジル
    とは異なり； Ｙ＝Ｏ、ｎ＝０、Ｒ1及びＲ2＝Ｈ、Ｘ＝−ＣＨ＝ＣＨ−であり、そして点線が
    結合を意味するとき、Ｒは、２，３，６−トリメチルフェニルとは異なり； Ｙ＝Ｏ、ｎ＝０、Ｒ1及びＲ2＝Ｈ、Ｘ＝−ＣＯ−であり、そして点線が結合を
    意味するとき、Ｒは、メチルとは異なり； Ｙ＝Ｏ、ｎ＝０、Ｒ1及びＲ2＝Ｈ、Ｘ＝−ＮＨ−ＮＨ−であり、そして点線が
    結合を意味するとき、Ｒは、フェニル及びｐ−ニトロフェニルとは異なり； ｎ＝０、Ｙ＝Ｏ又はＳ、Ｒ1及びＲ2＝Ｈ又はＣ1-6アルキルであり、そして点
    線が結合を意味するとき、Ｒは、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−とは異なり； ｐ＝０であるとき、Ａは、−ＯＨ及びＮＲaＲbとは異なり； Ｙ＝Ｏ、ｎ＝０、Ｒ1及びＲ2＝Ｈであり、そしてＹ＝−ＣＯ−ＮＨ−であると
    き、Ｒは、１個の窒素原子及び１個の硫黄原子を含む５員芳香族複素環とは異な
    る〕。
  4. 【請求項４】 Ｒが、ピリジン、ピロール、チアゾール、チオフェン、フラ
    ン、イミダゾール、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、インドー
    ル、３，４−メチレンジオキシフェニル、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン
    及びピロリジンよりなる群から選択される複素環である、請求項３記載の化合物
    。
  5. 【請求項５】 Ｒが、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-3ポリハロアルキル及びハロゲン
    から選択される、１つ以上の基で置換されているフェニルである、請求項３記載
    の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒが、エチル、トリフルオロメチル及び塩素から選択される
    、１つ以上の基で置換されているフェニルである、請求項５記載の化合物。
  7. 【請求項７】 ｎが、０であり、Ｙが、ＮＨであり、Ｘが、−ＮＨ−ＣＯ−
    ＮＨ−であり、Ｒ1及びＲ2が、水素であり、Ｒが、置換フェニルであり、そして
    点線が、結合を意味する、請求項３記載の化合物。
  8. 【請求項８】 下記構造： Ｎ−（３−クロロ−４−エチルフェニル）−Ｎ′−（５−オキソ−２，５−ジ
    ヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）尿素； Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ′−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ
    −ピロール−３−イル）尿素 を有する、請求項７記載の化合物。
  9. 【請求項９】 ｎが、０であり、Ｙが、酸素であり、Ｘが、−ＮＨ−ＣＯ−
    ＮＨ−であり、Ｒが、Ｃ1-4アルキル及びハロゲンから選択される１つ以上の置
    換基を有するフェニルであり、Ｒ1が、−ＣＨ2−ＮＲaＲb（ここで、Ｒa及びＲb は、請求項１と同義である）であり、そして点線が、結合を意味する、請求項３
    記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 下記構造： ３−ジメチルアミノメチル−４−〔Ｎ−（４−エチル−３−クロロフェニル）
    −アミノカルボニルアミノ〕−２（５Ｈ）−フラノン； ３−ジメチルアミノメチル−４−〔Ｎ−（４−クロロフェニル）アミノカルボ
    ニルアミノ〕−２（５Ｈ）−フラノン を有する、請求項９記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式
    （II）： 【化３】 〔式中、ｎ、Ｙ、Ｒ1及びＲ2は、式（Ｉ）の化合物と同義である〕で示される化
    合物と、式（III）： Ｗ−ＮＨ2 （III） 〔式中、Ｗは、Ｒ、Ｒ−ＮＨ−ＣＯ、Ｒ−ＣＯ、Ｒ−ＳＯ2、Ｒ−ＣＯ−ＮＨ、
    Ｒ−ＳＯ2−ＮＨ、Ｒ−ＣＯ−ＣＯ、Ｒ−ＣＨ2−ＣＯ、Ｒ−ＮＨ、Ｒ−ＮＨ−Ｃ
    Ｏ−ＮＨ、Ｒ−ＮＨ−ＮＨ−ＣＯ、Ｒ−ＮＨ−ＳＯ2、Ｒ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ、
    Ｒ−ＳＯ2−ＮＨ−ＣＯ、Ｒ−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）、Ｒ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ
    Ｈ）−ＮＨ、Ｒ−ＣＨ（ＣＯＯＲc）（ここで、Ｒ及びＲcは、式（Ｉ）の化合物
    と同義である）から選択される〕で示される化合物とを反応させることを特徴と
    する方法。
  12. 【請求項１２】 該反応が、還流温度の溶液中で、場合によりルイス酸の存
    在下で行われる、請求項１１記載の方法。
  13. 【請求項１３】 該反応が、８０〜１２０℃で行われる、請求項１２記載の
    方法。
  14. 【請求項１４】 該反応が、溶媒なしで、場合によりルイス酸の存在下で行
    われる、請求項１１記載の方法。
  15. 【請求項１５】 Ｘが、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−又は−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ
    Ｈ−ＳＯ2−である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式
    （II′）： 【化４】 〔式中、ｎ、Ｙ、Ｒ1及びＲ2は、請求項１と同義である〕で示される化合物と、
    式（III′）： Ｗ′−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ （III′） 〔式中、Ｗ′は、Ｒ−ＣＯ又はＲ−ＳＯ2であり、そしてＲは、請求項１と同義
    である〕で示される化合物とを反応させることを特徴とする方法。
  16. 【請求項１６】 該反応が、不活性溶媒中で、０℃〜溶媒の還流温度の範囲
    の温度、好ましくは２０〜５０℃で行われる、請求項１５記載の方法。
  17. 【請求項１７】 少なくとも１つの請求項１〜１０のいずれか１項記載の化
    合物を、薬剤学的に許容しうる担体と一緒に含む、医薬組成物。
  18. 【請求項１８】 抗癌活性を有する医薬を製造するための、式（Ｉ）： 【化５】 〔式中、 Ｙは、酸素、硫黄又はＮＨであり； ｎは、０又は１であり； Ｘは、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＳＯ2−、−ＮＨ−
    、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−Ｎ
    Ｈ−ＳＯ2−、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ2−、−ＮＨ−ＮＨ−
    、−ＮＨ−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ−、−ＣＯ−、−Ｎ
    Ｈ−ＳＯ2−ＮＨ−、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ
    −、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ2−、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−ＮＨ−、−
    ＮＨ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−、
    −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−、シクロプロパン−１，２−ジ−イル、−ＮＨ−ＣＨ（Ｃ
    ＯＯＲc）−よりなる群から選択され； Ｒ1は、水素、Ｃ1-10アルキル、−（ＣＨ2）p−Ａ（ここで、ｐ＝０〜４であ
    り、そしてＡ＝ＯＨ、−ＮＲaＲb、−ＣＯＯＲc、−ＣＯＮＲaＲb、−ＣＯＮＨ
    （ＣＨ2）q−ＮＲaＲb、−ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）q−ＣＯＯＲc（ここで、ｑ＝１
    〜４であり、Ｒa及びＲbは、水素、Ｃ1-10アルキルであるか、又はＲa及びＲbは
    、これらが結合している窒素原子と一緒に、４〜７員複素環を形成し；Ｒcは、
    水素、アルキル又はアルカリ若しくはアルカリ土類金属である）である）よりな
    る群から選択され； Ｒは、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ7-14アリールアルキル、ナ
    フチル、場合により単置換又は多置換されているフェニル、場合によりベンゾ縮
    合している５員又は６員の芳香族又は非芳香族複素環であり； Ｒ2は、水素又はＣ1-6アルキルであり； 点線は、場合により存在する結合を意味する〕で示される化合物、その純粋な
    立体異性体又は混合物、及び薬剤学的に許容しうる酸又は塩基とのその塩〔ただ
    し、 ｎ＝０、Ｙ＝Ｏ又はＳ、Ｒ1及びＲ2＝Ｈ又はＣ1-6アルキルであり、そして点
    線が結合を意味するとき、Ｒは、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−とは異なり； ｐ＝０であるとき、Ａは、−ＯＨ及びＮＲaＲbとは異なる〕の使用。
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