JP2002539114A - 抗腫瘍活性を有する複素環化合物 - Google Patents

抗腫瘍活性を有する複素環化合物

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Abstract

(57)【要約】 医薬として、特に抗腫瘍剤として使用するための、一般式(I)〔式中、Yは、O、S又はNHであり;nは、0又は1であり;Xは、−NH−CO−NH−、−NH−CO−、−NH−SO2−、−NH−、−CO−NH−、−CO−NH−NH−、−NH−NH−CO−、−NH−NH−SO2−、−NH−CO−CO−、−NH−CO−CH2−、−NH−NH−、−NH−NH−CO−NH−、−NH−CO−NH−NH−、−CO−、−NH−SO2−NH−、−CO−NH−CO−NH−、−NH−CO−NH−CO−、−NH−CO−NH−SO2−、−NH−C(=NH)−NH−NH−、−NH−NH−C(=NH)−NH−、−CH=CH−、−CO−CH=CH−、−CH=CH−CO−、シクロプロパン−1,2−ジ−イル、−NH−CH(COORc)−よりなる群から選択され;R1は、H、アルキル、−(CH2p−A(ここで、p=0〜4であり、そしてA=OH、−NRab、−COORc、−CONRab、−CONH(CH2q−NRab、−CONH(CH2q−COORc(ここで、q=1〜4であり、Ra及びRbは、H、アルキルであるか、又はRa及びRbは、これらが結合している窒素原子と一緒に、4〜7員複素環を形成し;Rcは、H、アルキル又はアルカリ若しくはアルカリ土類金属である)である)よりなる群から選択され;Rは、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ナフチル、場合により置換されているフェニル、場合によりベンゾ縮合している芳香族又は非芳香族の5員又は6員複素環であり;R2は、H又はアルキルであり;そして点線は、場合により存在する結合を意味する〕の化合物。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】 本発明は、特に固形腫瘍、具体的には結腸腫瘍に対して、抗腫瘍活性を有する
複素環化合物に関する。
【0002】 結腸及び直腸の癌は、全世界で毎年約421,000例の新症例の発生があり
、そして死因としては肺癌及び乳癌に次ぐため、西欧諸国では非常に多い腫瘍で
ある。
【0003】 外科的に処置できる患者の百分率は、約45〜50%であり、残りの患者は、
複合化学療法で処置されるが、完全な緩解の百分率は5%を上回ることがない。
【0004】 結腸及び直腸の腫瘍は、現在利用可能な化学療法に対して通常治療抵抗性であ
るか、又はほとんど感受性がなく、そしてこの型の癌に対してある程度有効な唯
一の薬剤は、5−フルオロウラシルである。
【0005】 残念なことに、現在のところ、実質的に5−FUに基づく複合化学療法が不成
功である症例には、代替治療法は存在しない。
【0006】 したがって、この型の腫瘍に対して活性な新規薬物に対する、著しいニーズが
存在する。
【0007】 EP-A-997115391.1は、特に結腸腫瘍に対して、抗腫瘍活性を有する新規な分類
の化合物を開示している。該化合物は、2(5H)−フラノン又は2(5H)−
チオフェノンの4−ウレイド及びチオウレイド誘導体である。
【0008】 本発明は、医薬として使用するための、下記一般式(I):
【0009】
【化6】
【0010】 〔式中、 Yは、酸素、硫黄又はNHであり; nは、0又は1であり; Xは、−NH−CO−NH−、−NH−CO−、−NH−SO2−、−NH−
、−CO−NH−、−CO−NH−NH−、−NH−NH−CO−、−NH−N
H−SO2−、−NH−CO−CO−、−NH−CO−CH2−、−NH−NH−
、−NH−NH−CO−NH−、−NH−CO−NH−NH−、−CO−、−N
H−SO2−NH−、−CO−NH−CO−NH−、−NH−CO−NH−CO
−、−NH−CO−NH−SO2−、−NH−C(=NH)−NH−NH−、−
NH−NH−C(=NH)−NH−、−CH=CH−、−CO−CH=CH−、
−CH=CH−CO−、シクロプロパン−1,2−ジ−イル、−NH−CH(C
OORc)−よりなる群から選択され; R1は、水素、C1-10アルキル、−(CH2p−A(ここで、p=0〜4であ
り、そしてA=OH、−NRab、−COORc、−CONRab、−CONH
(CH2q−NRab、−CONH−(CH2q−COORc(ここで、q=1
〜4であり、Ra及びRbは、水素、C1-10アルキルであるか、又はRa及びRb
、これらが結合している窒素原子と一緒に、4〜7員複素環を形成し;Rcは、
水素、アルキル又はアルカリ若しくはアルカリ土類金属である)である)よりな
る群から選択され; Rは、C1-10アルキル、C3-7シクロアルキル、C7-14アリールアルキル、ナ
フチル、場合により単置換又は多置換されているフェニル、場合によりベンゾ縮
合している5員又は6員の芳香族又は非芳香族複素環であり; R2は、水素又はC1-6アルキルであり; 点線は、場合により存在する結合を意味する〕を有する、特に結腸腫瘍におい
て抗腫瘍活性を有する、新規な複素環化合物、その純粋な立体異性体又は混合物
、及び薬剤学的に許容しうる酸又は塩基とのその塩〔ただし、 Y=O、n=0、R1及びR2=H、X=−CO−NH−であり、そして点線が
結合を意味するとき、Rは、フェニル又は単置換若しくは多置換フェニルとは異
なり; n=0、Y=O又はS、R1及びR2=H又はC1-6アルキルであり、そして点
線が結合を意味するとき、Rは、−NH−CO−NH−とは異なり; p=0であるとき、Aは、−OH及びNRabとは異なり; Y=O、n=0、R1及びR2=Hであり、そしてX=−CO−NH−であると
き、Rは、1個の窒素原子及び1個の硫黄原子を含む5員芳香族複素環とは異な
る〕に関する。
【0011】 Chem. Abstracts, Vol. 72, 1970, page 311, 31597r及びUS 3,472,878は、下
記式:
【0012】
【化7】
【0013】 で示される、抗菌活性を有するN−(ヒドロキシアリール)アコンアミドを報告
している。
【0014】 US 3,496,187は、抗菌剤及び殺アメーバ薬として、下記式:
【0015】
【化8】
【0016】 で示される、N−複素環アコンアミド誘導体を開示している。
【0017】 Jpn. J. Cancer Res. (1997), 88(9), 815-820は、結腸の発癌に対する化学防
御剤として、5−ヒドロキシ−4−〔2−フェニル−(E)−エテニル〕−2(
5H)−フラノンを記載している。
【0018】 本発明はまた、 Y=O、n=0、R1=H、R2=メチル、X=−NH−CO−であり、そして
点線が結合を意味するとき、Rは、フェニル及び単置換フェニルとは異なり; Y=O、n=0、R2=H、R1=H又はCH2N(CH32、X=−NH−で
あり、そして点線が結合を意味するとき、Rは、メチル、フェニル又はベンジル
とは異なり; Y=O、n=0、R1及びR2=H、X=−CH=CH−であり、そして点線が
結合を意味するとき、Rは、2,3,6−トリメチルフェニルとは異なり; Y=O、n=0、R1及びR2=H、X=−CO−であり、そして点線が結合を
意味するとき、Rは、メチルとは異なり; Y=O、n=0、R1及びR2=H、X=−NH−NH−であり、そして点線が
結合を意味するとき、Rは、フェニル及びp−ニトロフェニルとは異なる、とい
う更なるただし書きを伴う、式(I)の新規な化合物に関する。
【0019】 上記ただし書きは、下記の刊行物に記載されている、薬理活性を欠いている幾
つかの既知複素環誘導体を考慮に入れている。
【0020】 Chem. Abstracts Vol. 81, 1974, page 3790, 3796xは、フロキノリンの製造
における中間体としてN−アリールアコンアミドを記載している。このアリール
基は、場合により1つ又は2つのメトキシ基で置換されているフェニルである。
【0021】 下記式:
【0022】
【化9】
【0023】 で示されるアミノ置換フラノン誘導体は、Heterocycles (1988), 27(8), 1907-2
3に記載されている。
【0024】 DE 2,108,926は、3−アセチル−4−ヒドロキシ−2−ブテン酸ラクトンの製
造法を開示している。
【0025】 Arch. Pharm. (Weinheim) 320, 749-755 (1987)は、以下の化合物:4−(4
−ニトロフェニルヒドラジド)−2(5H)−フラノン及び4−フェニルヒドラ
ジド−2(5H)−フラノンを開示している。
【0026】 下記式:
【0027】
【化10】
【0028】 で示される4−アミノフラノンN−アシル誘導体は、Bull. Chem. Soc. Jpn., 6
0, 2139-2150 (1987)から、抗腫瘍性抗生物質のバシダリン(basidalin)の合成
における中間体として知られている。
【0029】 J. Chem. Res., Synop. (1987), (4), 118-19は、下記式:
【0030】
【化11】
【0031】 で示されるフラノン誘導体を、6−ベータ−ヒドロキシ−アプリシスタチン(6-
beta-hydroxy-aplisistatin)の熱分解からの生成物として記載している。
【0032】 Rが複素環であるとき、これは、好ましくは、ピリジン、ピロール、チアゾー
ル、チオフェン、フラン、イミダゾール、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イ
ソキノリン、インドール、3,4−メチレンジオキシフェニル、ピペラジン、ピ
ペリジン、モルホリン及びピロリジンよりなる群から選択される。
【0033】 Rが単置換又は多置換フェニルであるとき、好ましい置換基は、C1-4アルキ
ル、特にエチル、C1-3ポリハロアルキル、特にトリフルオロメチル、及びハロ
ゲン、特に塩素である。
【0034】 式(I)の化合物の好ましい群は、nが、0であり、Yが、NHであり、R1
及びR2が、水素であり、Rが、置換フェニルであり、そして点線が、結合を意
味するものである。
【0035】 特に好ましいものは、下記化合物である: N−(3−クロロ−4−エチルフェニル)−N′−(5−オキソ−2,5−ジ
ヒドロ−1H−ピロール−3−イル)尿素 N−(4−クロロフェニル)−N′−(5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H
−ピロール−3−イル)尿素。
【0036】 好ましい式(I)の化合物の別の群は、nが、0であり、Yが、酸素であり、
Xが、−NH−CO−NH−であり、Rが、C1-4アルキル及びハロゲンから選
択される1つ以上の基で置換されているフェニルであり、R1が、−CH2−NR ab(ここで、Ra及びRbは、上記と同義である)であり、そして点線が、結合
を意味するものである。
【0037】 特に好ましいものは、下記化合物である: 3−ジメチルアミノメチル−4−〔N−(4−エチル−3−クロロフェニル)
−アミノカルボニルアミノ〕−2(5H)−フラノン 3−ジメチルアミノメチル−4−〔N−(4−クロロフェニル)アミノカルボ
ニルアミノ〕−2(5H)−フラノン。
【0038】 本発明は更に、薬剤学的有効量の1つ以上の式(I)の化合物を、薬剤学的に
許容しうる賦形剤との混合物で含む、医薬組成物に関する。
【0039】 本発明の別の目的は、式(I)の化合物の製造方法を提供することである。
【0040】 点線が、結合を意味し、そして式(I)の4位に−NH−基を有する、式(I
)の化合物は、式(II):
【0041】
【化12】
【0042】 〔式中、n、Y、R1及びR2は、式(I)の化合物と同義である〕で示される化
合物と、式(III): W−NH2 (III) 〔式中、Wは、R、R−NH−CO、R−CO、R−SO2、R−CO−NH、
R−SO2−NH、R−CO−CO、R−CH2−CO、R−NH、R−NH−C
O−NH、R−NH−NH−CO、R−NH−SO2、R−CO−NH−CO、
R−SO2−NH−CO、R−NH−NH−C(=NH)、R−NH−C(=N
H)−NH、R−CH(COORc)(ここで、R及びRcは、式(I)の化合物
と同義である)から選択される〕で示される化合物とを反応させることにより、
調製することができる。
【0043】 本反応は、一般に溶液中で、アルコール(メタノール、エタノール、プロパノ
ール又はブタノール)又は芳香族炭化水素(ベンゼン、トルエン、キシレン)の
ような溶媒中で、還流下又は50〜150℃、好ましくは80〜120℃で操作
して行われる。本反応はまた、清澄な溶融塊を得ることが必要ならば、溶媒なし
で、又はトルエン、キシレン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ニトロメタ
ン若しくはn−ブタノールのような少量の高沸点溶媒で行うこともできる。p−
トルエンスルホン酸のような少量のルイス酸を、場合により使用することができ
る。
【0044】 点線が、結合を意味し、そしてXが、−NH−CO−NH−CO−又は−NH
−CO−NH−SO2−である、式(I)の化合物は、好ましくは式(II′):
【0045】
【化13】
【0046】 〔式中、n、Y、R1及びR2は、式(I)の化合物と同義である〕で示される化
合物と、式(III′): W′−N=C=O (III′) 〔式中、W′は、R−CO又はR−SO2であり、そしてRは、式(I)の化合
物と同義である〕で示される化合物とを反応させることにより得られる。
【0047】 本反応は、一般にテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、トル
エン、キシレンのような不活性溶媒中で、0℃〜溶媒の還流温度、好ましくは2
0〜50℃の範囲の温度で行われる。
【0048】 n=0である式(II′)の化合物は、既知生成物であり、その調製法は、例え
ば、Bull. Chem. Soc. Jap. Vol. 60, p. 2139-2150, (1987)及びEP 971115391.
1に記載されている。n=1である式(II′)の化合物は、式(II)の化合物か
ら、酢酸アンモニウムのようなアンモニウム塩での処理により得ることができる
【0049】 式(III′)の化合物は、既知(J. Org. Chem., 28, 1805-1811, 1963;DE 81
7,602;J. Org. Chem. vol. 29, page 2592, (1964);J. Org. Chem., vol. 31,
page 2658, (1966)及びAng. Ch. Vol. 79, page 726, (1967))であり、そして
これらの幾つかは、市販されている。
【0050】 また、点線が、結合を意味し、そしてXが、−NH−NH−CO−又は−NH
−NH−SO2−である、式(I)の化合物は、式(II″):
【0051】
【化14】
【0052】 〔式中、Y、R1、R2及びnは、式(I)の化合物と同義である〕で示される化
合物と、式(III″): W′−Cl (III″) 〔式中、W′は、R−CO又はR−SO2であり、そしてRは、式(I)の化合
物と同義である〕で示される化合物との反応により得られる。
【0053】 本反応は、一般にテトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、ジオキサ
ン、トルエン、キシレン、ジクロロメタンのような不活性溶媒中で、−20℃〜
溶媒の還流温度、好ましくは0〜40℃の範囲の温度で、少なくとも1モル当量
の、例えば、アルカリ若しくはアルカリ土類金属炭酸塩若しくは重炭酸塩、又は
トリエチルアミン若しくはピリジンのような第3級アミンなどのような、無機又
は有機塩基の存在下で行われる。
【0054】 式(II′)の化合物は、既知化合物であり、例えば、Arch. Farm., 320, 749-
755, 1987を参照のこと。式(III′)の化合物は、周知の化合物であり、これら
の多くは、市販されている。
【0055】 nが、0であり、そしてYが、酸素である、式(II)の化合物は、既知であり
、そして式(IV):
【0056】
【化15】
【0057】 〔式中、Halは、ハロゲンであり、そしてR3は、C1-3アルキルである〕で示
されるハロアセトアセタートから出発して、これらを溶媒中で加熱することによ
り調製することができる。
【0058】 nが、0であり、そしてYが、NHである、式(II)の化合物は、例えば、J.
Chem. Soc., Perkin I, 1973, 2907-2910に記載されている方法により調製する
ことができる。
【0059】 nが、0であり、そしてYが、硫黄である、式(II)の化合物は、例えば、Bu
ll. Chem. Soc. Jpn., 52(12), 3601-3605, (1979)及びIl Farmaco, 47(12), 14
95-1511, 1992に記載されている既知化合物である。
【0060】 nが、1であり、そしてYが、酸素である、式(II)の化合物は、既知化合物
であり、そしてこれらは、例えば、Tetrahedron Letters Vol. 32, No. 26, pag
es 3063-3066, 1991に図解されているプロセスにより調製することができる。
【0061】 nが、1であり、そしてYが、NHである、式(II)の化合物は、既知であり
、そして例えば、EP-A-0,278,742及びJ. Antibiot. (1980), 33(2), 173-81に示
されるプロセスにより調製することができる。
【0062】 Xが、−CO−NH−又は−CO−NH−NH−であり、そして点線が、結合
を意味する、式(I)の化合物は、式(V):
【0063】
【化16】
【0064】 〔式中、n、Y、R1及びR2は、式(I)と同義である〕で示されるカルボン酸
と、式(VI): Z−NH2 (VI) 〔式中、Zは、R又はR−NHであり、そしてRは、上記と同義である〕で示さ
れる化合物とを反応させることにより調製されるが、これは、例えば、式(V)
の化合物を酸塩化物、ヒドロキシスクシンイミドエステル、ペンタフルオロフェ
ニルエステルのような誘導体に変換することにより、又はジシクロヘキシルカル
ボジイミドにより、このカルボキシルを活性化して縮合する。
【0065】 Xが、−CO−であり、そして点線が、結合を意味する、式(I)の化合物は
、式(VII):
【0066】
【化17】
【0067】 〔式中、n、R1、R2及びYは、式(I)の化合物と同義である〕で示される化
合物を下記反応スキームにより反応させることによって調製される:
【0068】
【化18】
【0069】 a)KCN/DMF又は塩化3−ベンジル−5−(2−ヒドロキシエチル)−4
−メチルチアゾリウム/EtOH b)NBS/CCl4 c)NaOH
【0070】 Xが、−CH=CH−又は−CH=CH−CO−であり、そして点線が、結合
を意味する、式(I)の化合物は、式(VIII):
【0071】
【化19】
【0072】 〔式中、n、R1、R2及びYは、式(I)の化合物と同義である〕で示される化
合物と、ウィッティッヒ(Wittig)試薬のR−CH=PPh3又はR−C(=O
)CH=PPh3とを反応させ、次に場合により結晶化又はクロマトグラフィー
によってcis及びtrans異性体を分離することにより調製される。
【0073】 Y=Oである、式(VII)の化合物は、既知である(Beilstein, vol. 17, p.
249;Beilstein, vol. 17(3), p. 4300)。
【0074】 式(V)及び(VIII)の化合物は、当該分野において既知である(例えば、Sy
nthesis 155, 1996を参照のこと)。
【0075】 あるいは、Xが、−CH=CH−であり、そして点線が、結合を意味する、式
(I)の上述の化合物は、式(IX)のウィッティッヒ試薬(例えば、トリフェニ
ルホスホラニリデンメチル)−5H−フラン−2−オンは、J. Chem. Res. (8)
1985, page 102から既知の化合物である)又は式(X)の対応するホルナー−エ
モンス(Horner-Hemmons)試薬(J. Am. Chem. Soc. 1033, 1982)と、アルデヒ
ドR−CHOとを下記スキームにより反応させることによって調製することがで
きる。
【0076】
【化20】
【0077】 X=−CO−CH=CH−である、式(I)の化合物は、式(XI)のウィッテ
ィッヒ試薬と、アルデヒドR−CHOとを下記スキームにより反応させることに
よって調製することができる。
【0078】
【化21】
【0079】 Xが、シクロプロパン−1,2−ジ−イル基である、式(I)の化合物は、X
=−CH=CH−である、式(I)の対応する化合物から、従来のシクロプロパ
ン化反応により、例えば、シモンズ−スミス(Simmons-Smith)反応又はジメチ
ルスルホキソニウムメチリドにより、得ることができる。
【0080】 点線が、結合がないことを意味する、式(I)の化合物は、式(I)の対応す
る不飽和化合物から出発して、化学還元又は接触還元により得ることができる。
【0081】 R1が、−(CH2p−A(ここで、p=1であり、そしてA=OH又はNRabである)である、式(I)の化合物は、R1が、Hである、式(I)の化合物
と、それぞれホルムアルデヒド、又はホルムアルデヒド及び式:RabNHのア
ミンとを、マンニッヒ(Mannich)反応条件下で反応させることにより調製する
ことができる。
【0082】 R1が、式:−(CH2p−A(ここで、pは、1とは異なり、そしてAは、
OH又はNRabとは異なる)の基である、式(I)の化合物は、下記スキーム
により、式(II)(ここで、R1は、Hである)のジカルボニル化合物と式:T
−(CH2p−A(ここで、Tは、脱離基、例えば、ハロゲンである)の化合物
とを反応させ、次に式:W−NH2(III)の化合物との反応により調製される。
【0083】
【化22】
【0084】 本発明の化合物を、ヒト腫瘍細胞糸:HT29(結腸癌)、PC3(前立腺癌
)、H460M(肺癌)、MCF−7(乳癌)に対して薬理学的に試験した。細
胞は、試験化合物と一緒に144時間インキュベートし、次にMTT試験を用い
て細胞傷害性を決定した(Mosman, T.「細胞成長及び生存に関する迅速呈色測定
法:増殖及び細胞傷害性測定法への応用(Rapid Colorimetric Assay for Cellu
lar Growth and Survival: Application to Proliferation and Cytotoxicity A
ssay)」; J. Immunolog. Methods, (1983), 65, 66; Green, L.M.,「細胞生存
性に関する迅速呈色測定法;細胞傷害性及び成長阻害性リンホカインの定量への
応用(Rapid Colorimetric Assay for Cell Viability; Application to the Qu
antitation of Cytotoxic and Growth Inhibitory Lymphokines)」, J. Immun
ol. Methods, (1984), 70, 257-268)。
【0085】 得られたデータは、本発明の化合物が、固形腫瘍、特に結腸腫瘍に対する顕著
な活性を有することを証明した。
【0086】 本発明の化合物は、1日あたり0.01mg〜0.4g/Kg体重の範囲の用量で投
与することができる。好ましい投与法は、1日あたり約1mg〜約50mg/Kg体重
の用量を用いることであり、このような単一用量を用いることにより、約70Kg
の患者に24時間で約70mg〜約3.5gの活性物質を投与することである。こ
のような投与法は、より良好な治療効果を得るために調整することができる。例
えば、用量は、患者の治療状況により調整することができる。本発明の活性化合
物は、経口、静脈内、筋肉内又は皮下経路により投与することができる。
【0087】 本発明の医薬組成物は、治療上有効量の少なくとも1つの本発明の化合物を、
薬剤学的用途に適合性の賦形剤との混合物として含む。
【0088】 経口経路のための組成物は、一般に不活性希釈剤又は食用担体を含み、そして
ゼラチンカプセル剤又は錠剤の剤型であってよい。他の可能な経口投与剤型は、
カプセル剤、丸剤、エリキシル剤、懸濁剤又はシロップ剤である。
【0089】 錠剤、丸剤、カプセル剤及び類似の組成物は、(活性化合物の他に)下記成分
を含んでよい:微結晶性セルロース、トラガカント又はゼラチンのようなリガン
ド;デンプン又は乳糖のような担体;アルギン酸、プリモゲル(primogel)、ト
ウモロコシデンプンなどのような崩壊剤;ステアリン酸マグネシウムのような滑
沢剤;コロイド状二酸化ケイ素のような流動化剤;ショ糖又はサッカリンのよう
な甘味料、あるいはミント香料、サリチル酸メチル又はオレンジ香料のような着
香剤。選択される組成物が、カプセル剤の剤型であるとき、これはまた、ファッ
トオイル(fat oil)のような液体担体を含んでもよい。他の組成物は、種々の
物質、例えば、砂糖又はシェラックのようなコーティング剤(錠剤及び丸剤用)
を含んでもよい。組成物の調製において使用される物質は、薬剤学的に純粋であ
り、使用される用量で非毒性でなければならない。
【0090】 非経口投与のための医薬組成物では、活性成分は、溶液又は懸濁液の中に含ま
せてよく、そしてこれらの液は更に下記成分を含んでもよい:注射用水、生理食
塩水、油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他
の合成溶媒のような無菌希釈液;ベンジルアルコールのような抗菌剤;アスコル
ビン酸又は重亜硫酸ナトリウムのような酸化防止剤;エチレンジアミン四酢酸の
ようなキレート化剤;アセタート、シトラート又はホスファートのような緩衝化
剤、及び塩化ナトリウム又はデキストロースのような張度調整剤。非経口調製剤
は、アンプル、単回投与シリンジ、ガラス又はプラスチックバイアルに含有させ
ることができる。
【0091】 本発明は、下記実施例により更に記述される。
【0092】 調製1:4−(3−クロロ−4−エチルフェニル)セミカルバジド
【0093】
【化23】
【0094】 3−クロロ−4−エチルフェニル尿素(1.0g)、98%ヒドラジン水和物
(0.73ml)及び水(0.36ml)の混合物を0.5時間還流した。生じた濃
厚な混合物にエタノール(3ml)を加え、還流を合計16時間続けた。生じた溶
液を注意深く濃縮乾固させ、生じた残渣をエタノール(5ml)に溶解して、37
% HClで酸性にした。0.5時間後、生成した沈殿物を濾過により回収して
、水(15ml)に再溶解し、熱いうちに不溶物を除去した。この水性溶液を、2
0% NaOHでpH9に調整して、酢酸エチル(2×50ml)で抽出した。合
わせた有機相を乾燥して、濃縮乾固させることにより、残渣を得て、これをカラ
ムクロマトグラフィー(シリカ:溶離液 酢酸エチル)により精製して、4−(
3−クロロ−4−エチルフェニル)セミカルバジド(277mg)を得て、更に精
製することなくこれを使用した。
【0095】 同様に調製した: 4−(4−クロロフェニル)セミカルバジド、融点263〜265℃; 4−(3−クロロ−4−メチルフェニル)セミカルバジド; 4−(3−クロロ−4−プロピルフェニル)セミカルバジド; 4−(3−クロロ−4−((2−メチル)プロピル)フェニル)セミカルバジ
ド; 4−(3−クロロ−4−ブチルフェニル)セミカルバジド; 4−(4−ブロモフェニル)セミカルバジド; 4−(4−メチルフェニル)セミカルバジド; 4−(3−トリフルオロメチルフェニル)セミカルバジド; 4−(3−ブロモフェニル)セミカルバジド; 4−(4−トリフルオロメチルフェニル)セミカルバジド; 4−(4−メトキシフェニル)セミカルバジド; 4−(3,4−ジクロロフェニル)セミカルバジド; 4−(3−クロロ−4−トリフルオロメチルフェニル)セミカルバジド; 4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)セミカルバジド。
【0096】 調製2:4−クロロフェニルアセトアミド 塩化チオニル(5ml)中の4−クロロフェニル酢酸(1.7g)の懸濁液を室
温で3時間撹拌した。温度を30℃未満に保持しながら、過剰の塩化チオニルを
真空下で留去した。残渣をトルエンにとり、溶媒を真空下で留去した。この操作
を3回繰り返した。終了後、残渣をTHF(50mL)に溶解して、温度を約10
℃に保持しながら、アンモニアをこの溶液にバブリングした。生じた懸濁液を水
で希釈することにより、清澄な溶液を得て、これを少量になるまで濃縮した。沈
殿物を濾過により回収して、フィルター上で水/THF(7/3)で洗浄するこ
とにより、4−クロロフェニルアセトアミド(1.4g)を得た。 融点173〜175℃。
【0097】 同様に下記生成物を調製した: 4−ブロモフェニルアセトアミド; 4−メチルフェニルアセトアミド; 3−(トリフルオロメチル)フェニルアセトアミド; 3−ブロモフェニルアセトアミド; 4−(トリフルオロメチル)フェニルアセトアミド; 4−メトキシフェニルアセトアミド; 3,4−ジクロロフェニルアセトアミド; 3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニルアセトアミド; 1−ナフチルアセトアミド; 2−ナフチルアセトアミド; 2−ブロモフェニルアセトアミド; 2−フルオロフェニルアセトアミド; 2−クロロフェニルアセトアミド; 2,4−ジクロロフェニルアセトアミド; 2−メトキシフェニルアセトアミド; 2−(トリフルオロメチル)フェニルアセトアミド; 2−メチルフェニルアセトアミド。
【0098】 調製3 下記アロイルイソシアナートは、A.J. Spezialeら(J. Org. Chem., 28, 1805
-1811, 1963)により記載される方法によって、適切なベンズアミドと塩化オキ
サリルとを反応させることにより調製した: 3,4−ジクロロベンゾイルイソシアナート; 4−クロロベンゾイルイソシアナート; 4−ブロモベンゾイルイソシアナート; 4−トリフルオロメチルベンゾイルイソシアナート; 4−クロロ−3−メチルベンゾイルイソシアナート。
【0099】 実施例1: N−(3−クロロ−4−エチルフェニル)−N′−(5−オキソ−2,5−ジヒ
ドロ−1H−ピロール−3−イル)尿素
【0100】
【化24】
【0101】 無水エタノール/トルエン(2/1)(6ml)中の3−クロロ−4−エチルフ
ェニル尿素(198mg)とテトラム酸(tetramic acid)(G. Lowesら, J.C.S.
Perkin I, 2907-2910, 1973)(100mg)との混合物を還流してエタノールを
留去した。エタノール全部を除去したら、反応混合物に更に無水エタノール(2
ml)を加え、これを再度反応混合物から留去した。
【0102】 無水エタノール(2ml)の添加及びその蒸留を再度繰り返した。反応混合物を
蒸発乾固して、生じた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ;溶離液 CH 2 Cl2/MeOH(9/1))により精製することによって、N−(3−クロロ
−4−エチルフェニル)−N′−(5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロ
ール−3−イル)尿素(49mg)を得た。融点233〜235℃。
【0103】 1H−NMR(DMSO−d6):1.15 ppm (t, 3H), 2.65 ppm (q, 2H), 4.1
0 ppm (s, 2H), 5.55 (s, 1H), 7.23 ppm (s, 2H), 7.40 ppm (br s, 1H), 7.65
ppm (s, 1H), 9.0 ppm (8s, 1H), 9.33 ppm (s, 1H)。
【0104】 出発生成物として、既知であるか、又は既知の方法で調製される、適切な市販
の尿素を使用して、同様に下記生成物を調製した: N−フェニル−N′−(5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3
−イル)尿素、融点225〜227℃; N−(4−クロロフェニル)−N′−(5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H
−ピロール−3−イル)尿素; N−(4−フルオロフェニル)−N′−(5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1
H−ピロール−3−イル)尿素; N−(4−クロロ−3−エチルフェニル)−N′−(5−オキソ−2,5−ジ
ヒドロ−1H−ピロール−3−イル)尿素; N−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−N′−(5−オキソ−2,5−ジ
ヒドロ−1H−ピロール−3−イル)尿素; N−(3−クロロ−4−プロピルフェニル)−N′−(5−オキソ−2,5−
ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)尿素; N−(3−クロロ−4−((2−メチル)プロピル)フェニル)−N′−(5
−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)尿素; N−(3−クロロ−4−ブチルフェニル)−N′−(5−オキソ−2,5−ジ
ヒドロ−1H−ピロール−3−イル)尿素; N−(4−tert−ブチル−3−フルオロフェニル)−N′−(5−オキソ−2
,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)尿素; N−(4−ヒドロキシフェニル)−N′−(5−オキソ−2,5−ジヒドロ−
1H−ピロール−3−イル)尿素; N−(3−メトキシフェニル)−N′−(5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1
H−ピロール−3−イル)尿素; N−(4−アミノフェニル)−N′−(5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H
−ピロール−3−イル)尿素; N−(4−ジエチルアミノフェニル)−N′−(5−オキソ−2,5−ジヒド
ロ−1H−ピロール−3−イル)尿素; N−(3−カルボキシフェニル)−N′−(5−オキソ−2,5−ジヒドロ−
1H−ピロール−3−イル)尿素; N−(3−メトキシカルボニルフェニル)−N′−(5−オキソ−2,5−ジ
ヒドロ−1H−ピロール−3−イル)尿素; N−(4−アミノスルホニルフェニル)−N′−(5−オキソ−2,5−ジヒ
ドロ−1H−ピロール−3−イル)尿素; N−(4−メタンスルホンアミドフェニル)−N′−(5−オキソ−2,5−
ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)尿素; N−(4−トリルスルホンアミドフェニル)−N′−(5−オキソ−2,5−
ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)尿素; N−(2−フルオロフェニル)−N′−(5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1
H−ピロール−3−イル)尿素; N−(2,4−ジフルオロフェニル)−N′−(5−オキソ−2,5−ジヒド
ロ−1H−ピロール−3−イル)尿素; N−(4−エチル−2−クロロフェニル)−N′−(5−オキソ−2,5−ジ
ヒドロ−1H−ピロール−3−イル)尿素; N−(イソプロピル)−N′−(5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロ
ール−3−イル)尿素; N−(tert−ブチル)−N′−(5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロ
ール−3−イル)尿素; N−(オクチル)−N′−(5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール
−3−イル)尿素; N−(シクロプロピル)−N′−(5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピ
ロール−3−イル)尿素; N−(シクロヘキシル)−N′−(5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピ
ロール−3−イル)尿素; N−(2−ピリジニル)−N′−(5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピ
ロール−3−イル)尿素; N−(1−イソキノリニル)−N′−(5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H
−ピロール−3−イル)尿素; N−(3−キノリニル)−N′−(5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピ
ロール−3−イル)尿素; N−(3−インドリル)−N′−(5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピ
ロール−3−イル)尿素; N−(2−チエニル)−N′−(5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロ
ール−3−イル)尿素; N−(2−ピロリジニル)−N′−(5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−
ピロール−3−イル)尿素; N−(2−フラニル)−N′−(5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロ
ール−3−イル)尿素; N−(2−イミダゾリル)−N′−(5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−
ピロール−3−イル)尿素; N−(2−ピロリル)−N′−(5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロ
ール−3−イル)尿素。
【0105】 実施例2: N−(4−クロロフェニル)−N′−(2−メチル−6−オキソ−3,6−ジヒ
ドロ−2H−ピラン−4−イル)尿素
【0106】
【化25】
【0107】 トルエン(9ml)中の5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−メチル−2H
−ピラン−2−オン(384mg)、4−クロロフェニル尿素(512mg)及びp
−トルエンスルホン酸一水和物 痕跡量の撹拌懸濁液を1時間、デーン−シュタ
ーク(Dean-Stark)を使って生成した水を共沸により除去しながら還流した。室
温で冷却後、生じた沈殿物を濾過して、フィルター上でトルエンで完全に洗浄す
ることにより、固体(420mg)を得て、これを沸騰エタノール(10ml)に懸
濁した。室温で冷却後、固体を濾過により回収することによって、N−(4−ク
ロロフェニル)−N′−(2−メチル−6−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−
ピラン−4−イル)尿素(385mg)を得た。 融点236〜238℃。
【0108】 同様に、5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−メチル−2H−ピラン−2
−オン又は5,6−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−2H−ピラン−2−オン(J. d
′Angeloら, Tetrahedron Letters, 32(26), 3063-3066, 1991)と、適切な尿素
とを反応させることにより、下記生成物を得た: N−フェニル−N′−(2−メチル−6−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−
ピラン−4−イル)尿素、融点232〜233℃; N−(3−クロロ−4−エチルフェニル)−N′−(2−メチル−6−オキソ
−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)尿素、融点240〜241℃; N−(4−クロロフェニル)−N′−(6−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H
−ピラン−4−イル)尿素; N−フェニル−N′−(6−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−
イル)尿素; N−(3−クロロ−4−エチルフェニル)−N′−(6−オキソ−3,6−ジ
ヒドロ−2H−ピラン−4−イル)尿素; N−(4−ブロモフェニル)−N′−(6−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H
−ピラン−4−イル)尿素; N−(4−メチルフェニル)−N′−(6−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H
−ピラン−4−イル)尿素; N−(3−トリフルオロメチルフェニル)−N′−(6−オキソ−3,6−ジ
ヒドロ−2H−ピラン−4−イル)尿素; N−(3−ブロモフェニル)−N′−(6−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H
−ピラン−4−イル)尿素; N−(4−トリフルオロメチルフェニル)−N′−(6−オキソ−3,6−ジ
ヒドロ−2H−ピラン−4−イル)尿素; N−(4−メトキシフェニル)−N′−(6−オキソ−3,6−ジヒドロ−2
H−ピラン−4−イル)尿素; N−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−N′−(6−オキソ−3,6−ジ
ヒドロ−2H−ピラン−4−イル)尿素; N−(3−クロロ−4−プロピルフェニル)−N′−(6−オキソ−3,6−
ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)尿素; N−(3−クロロ−4−((2−メチル)プロピル)フェニル)−N′−(6
−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)尿素; N−(3−クロロ−4−ブチルフェニル)−N′−(6−オキソ−3,6−ジ
ヒドロ−2H−ピラン−4−イル)尿素; N−(3,4−ジクロロフェニル)−N′−(6−オキソ−3,6−ジヒドロ
−2H−ピラン−4−イル)尿素; N−(3−クロロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−N′−(6−オキソ
−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)尿素; N−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−N′−(6−オキソ
−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)尿素。
【0109】 実施例3: N−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−4−クロロベンズア
ミド
【0110】
【化26】
【0111】 トルエン(3ml)中のテトロン酸(テトラヒドロフラン−2,4−ジオン;2
00mg)、4−クロロベンズアミド(312mg)及び痕跡量のp−トルエンスル
ホン酸一水和物(5mg)の撹拌混合物を4時間、生成した水を共沸により除去し
ながら(デーン−シュターク)還流した。室温で冷却後、生じた固体をメタノー
ルから再結晶し、次に真空下50℃で乾燥することにより、N−(5−オキソ−
2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−4−クロロベンズアミド82mgを得た。
融点260℃。
【0112】 同様に、適切なベンズアミドから出発して下記生成物を調製した: N−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)ベンズアミド; N−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−3−クロロ−4−
メチル−ベンズアミド、融点228〜230℃; N−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−3−クロロ−4−
エチル−ベンズアミド; N−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−3−クロロ−4−
プロピル−ベンズアミド; N−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−3−クロロ−4−
((2−メチル)プロピル)ベンズアミド; N−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−3−クロロ−4−
ブチル−ベンズアミド; N−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−4−トリフルオロ
メチル−ベンズアミド; N−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2−ブロモベンズ
アミド; N−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−3−ブロモベンズ
アミド; N−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−4−ブロモベンズ
アミド; N−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−4−メチルベンズ
アミド; N−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−3−トリフルオロ
メチルベンズアミド; N−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−4−メトキシベン
ズアミド; N−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−3,4−ジクロロ
ベンズアミド; N−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−3−クロロ−4−
トリフルオロメチルベンズアミド; N−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−3,5−ビス(ト
リフルオロメチル)ベンズアミド。
【0113】 実施例4: N−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−4−クロロベンゼン
スルホンアミド。
【0114】
【化27】
【0115】 トルエン(1ml)中のテトロン酸(80mg)、4−クロロベンゼンスルホンア
ミド(162mg)及びp−トルエンスルホン酸一水和物(2mg)の撹拌混合物を
2時間、生成した水を共沸により除去しながら(デーン−シュターク)還流した
。室温で冷却後、沈殿物を濾過により回収し、フィルター上でエタノールで洗浄
して、エタノールから再結晶した。室温で冷却後、N−(5−オキソ−2,5−
ジヒドロフラン−3−イル)−4−クロロベンゼンスルホンアミド(90mg)を
得た。 融点265〜268℃。
【0116】 同様に、適切なベンゼンスルホンアミドから出発して下記生成物を調製した: N−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)ベンゼンスルホンア
ミド; N−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−3−クロロ−4−
メチル−ベンゼンスルホンアミド; N−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−4−トリフルオロ
メチル−ベンゼンスルホンアミド; N−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2−ブロモベンゼ
ンスルホンアミド; N−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−3−ブロモベンゼ
ンスルホンアミド; N−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−4−ブロモベンゼ
ンスルホンアミド; N−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−4−メチルベンゼ
ンスルホンアミド; N−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−3−トリフルオロ
メチルベンゼンスルホンアミド; N−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−4−メトキシベン
ゼンスルホンアミド; N−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−3,4−ジクロロ
ベンゼンスルホンアミド; N−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−3−クロロ−4−
トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド。
【0117】 実施例5: 4−(3−クロロ−4−エチルフェニルアミノ)−5H−フラン−2−オン
【0118】
【化28】
【0119】 トルエン(3ml)中の3−クロロ−4−エチルアニリン(200mg)、テトロ
ン酸(128mg)及び痕跡量のp−トルエンスルホン酸一水和物(1mg)の混合
物を1.5時間、生成した水を共沸により除去しながら(デーン−シュターク)
還流した。混合物を40℃に冷却して、存在する固体を濾過し、フィルター上で
トルエンで洗浄し、そして最後にメタノールから再結晶することにより、4−(
3−クロロ−4−エチルフェニルアミノ)−5H−フラン−2−オン(102mg
)を得た。 融点159〜160℃
【0120】 同様に、テトロン酸と適切なアニリンとを反応させることにより下記生成物を
調製した: 4−(4−クロロフェニルアミノ)−5H−フラン−2−オン、融点220〜
222℃; 4−フェニルアミノ−5H−フラン−2−オン、融点218〜220℃; 4−(3−クロロ−4−メチルフェニルアミノ)−5H−フラン−2−オン; 4−(3−クロロ−4−プロピルフェニルアミノ)−5H−フラン−2−オン
; 4−(3−クロロ−4−((2−メチル)プロピル)フェニルアミノ)−5H
−フラン−2−オン; 4−(3−クロロ−4−ブチルフェニルアミノ)−5H−フラン−2−オン; 4−(4−ブロモフェニルアミノ)−5H−フラン−2−オン; 4−(4−メチルフェニルアミノ)−5H−フラン−2−オン; 4−(3−トリフルオロメチルフェニルアミノ)−5H−フラン−2−オン; 4−(3−ブロモフェニルアミノ)−5H−フラン−2−オン; 4−(4−トリフルオロメチルフェニルアミノ)−5H−フラン−2−オン; 4−(4−メトキシフェニルアミノ)−5H−フラン−2−オン; 4−(3,4−ジクロロフェニルアミノ)−5H−フラン−2−オン; 4−(3−クロロ−4−トリフルオロメチルフェニルアミノ)−5H−フラン
−2−オン; 4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−5H−フラン
−2−オン。
【0121】 実施例6: 4−(3−クロロ−4−エチルフェニルアミノ)−1,5−ジヒドロピロール−
2−オン
【0122】
【化29】
【0123】 トルエン(2ml)中のテトラム酸(99mg)及び3−クロロ−4−エチルアニ
リン(186mg)の懸濁液を1時間窒素雰囲気下で、生成した水を共沸により除
去しながら(デーン−シュターク)還流した。懸濁液を60℃に冷却して、この
温度で濾過した。固体をフィルター上で無水エタノールで洗浄して、無水エタノ
ールから再結晶することにより、4−(3−クロロ−4−エチルフェニルアミノ
)−1,5−ジヒドロピロール−2−オン(260mg)を得た。 融点240〜242℃
【0124】 同様に、テトラム酸と適切なアニリンとを反応させることにより下記生成物を
調製した: 4−(4−クロロフェニルアミノ)−1,5−ジヒドロピロール−2−オン; 4−フェニルアミノ−1,5−ジヒドロピロール−2−オン; 4−(3−クロロ−4−メチルフェニルアミノ)−1,5−ジヒドロピロール
−2−オン; 4−(3−クロロ−4−プロピルフェニルアミノ)−1,5−ジヒドロピロー
ル−2−オン; 4−(3−クロロ−4−((2−メチル)プロピル)フェニルアミノ)−1,
5−ジヒドロピロール−2−オン; 4−(3−クロロ−4−ブチルフェニルアミノ)−1,5−ジヒドロピロール
−2−オン; 4−(4−ブロモフェニルアミノ)−1,5−ジヒドロピロール−2−オン; 4−(4−メチルフェニルアミノ)−1,5−ジヒドロピロール−2−オン; 4−(3−トリフルオロメチルフェニルアミノ)−1,5−ジヒドロピロール
−2−オン; 4−(3−ブロモフェニルアミノ)−1,5−ジヒドロピロール−2−オン; 4−(4−トリフルオロメチルフェニルアミノ)−1,5−ジヒドロピロール
−2−オン; 4−(4−メトキシフェニルアミノ)−1,5−ジヒドロピロール−2−オン
; 4−(3,4−ジクロロフェニルアミノ)−1,5−ジヒドロピロール−2−
オン; 4−(3−クロロ−4−トリフルオロメチルフェニルアミノ)−1,5−ジヒ
ドロピロール−2−オン; 4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−1,5−ジヒ
ドロピロール−2−オン。
【0125】 実施例7: 4−(3−クロロ−4−エチルフェニルアミノ)−5H−チオフェン−2−オン
【0126】
【化30】
【0127】 トルエン(2ml)中の4−ヒドロキシ−5H−チオフェン−2−オン(チオテ
トロン酸;232mg)、3−クロロ−4−エチルアニリン(311mg)及び痕跡
量のp−トルエンスルホン酸一水和物(2mg)の混合物を30分間、生成した水
を共沸により除去しながら(デーン−シュターク)還流した。室温で冷却後、生
じた固体を濾過して、酢酸エチルで洗浄することにより、4−(3−クロロ−4
−エチルフェニルアミノ)−5H−チオフェン−2−オン(300mg)を得た。
融点186〜187℃
【0128】 同様に、4−ヒドロキシ−5H−チオフェン−2−オンと適切なアニリンとを
反応させることにより下記生成物を調製した: 4−(4−クロロフェニルアミノ)−5H−チオフェン−2−オン; 4−フェニルアミノ−5H−チオフェン−2−オン; 4−(3−クロロ−4−メチルフェニルアミノ)−5H−チオフェン−2−オ
ン; 4−(3−クロロ−4−プロピルフェニルアミノ)−5H−チオフェン−2−
オン; 4−(3−クロロ−4−((2−メチル)プロピル)フェニルアミノ)−5H
−チオフェン−2−オン; 4−(3−クロロ−4−ブチルフェニルアミノ)−5H−チオフェン−2−オ
ン; 4−(4−ブロモフェニルアミノ)−5H−チオフェン−2−オン; 4−(4−メチルフェニルアミノ)−5H−チオフェン−2−オン; 4−(3−トリフルオロメチルフェニルアミノ)−5H−チオフェン−2−オ
ン; 4−(3−ブロモフェニルアミノ)−5H−チオフェン−2−オン; 4−(4−トリフルオロメチルフェニルアミノ)−5H−チオフェン−2−オ
ン; 4−(4−メトキシフェニルアミノ)−5H−チオフェン−2−オン; 4−(3,4−ジクロロフェニルアミノ)−5H−チオフェン−2−オン; 4−(3−クロロ−4−トリフルオロメチルフェニルアミノ)−5H−チオフ
ェン−2−オン; 4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−5H−チオフ
ェン−2−オン。
【0129】 実施例8: N′−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−4−クロロベンゾ
イルヒドラジド
【0130】
【化31】
【0131】 窒素雰囲気下、トルエン(3ml)中のN−(4−クロロベンゾイル)ヒドラジ
ン(341mg)、テトロン酸(200mg)及び痕跡量のp−トルエンスルホン酸
(1mg)の混合物を撹拌しながら2時間還流した。40℃で冷却後、生じた固体
を濾過して、メタノールから再結晶した。真空下40℃で乾燥後、N′−(5−
オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−4−クロロベンゾイルヒドラジ
ド360mgを得た。 融点228〜232℃。
【0132】 実施例9: N′−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−3−クロロ−4−
メチルベンゾイルヒドラジド
【0133】
【化32】
【0134】 塩化チオニル(3ml)中の3−クロロ−4−メチル安息香酸(0.5g)の懸
濁液を50℃で2時間加熱した。生じた溶液を濃縮乾固させ、残渣をn−ヘプタ
ンにとり、再度濃縮乾固させた。この操作を2回繰り返した。生じた油状残渣を
テトラヒドロフランに再溶解して、0℃に冷却しながら、トリエチルアミン(0
.6ml)を含む無水THF(50ml)中の4−ヒドラジノ−5H−フラン−2−
オン(Arch. Farm. 320. 749-755, (1987);360mg)の溶液に滴下した。生じ
た赤色の懸濁液を室温で2時間撹拌し、次にNaH2PO4 20%溶液(100
ml)に注ぎ入れた。酢酸エチル(3×100ml)で抽出後、合わせた有機相をN
2SO4で乾燥して、蒸発乾固させた。生じた残渣を酢酸エチルから結晶化する
ことにより、N′−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−3−
クロロ−4−メチルベンゾイルヒドラジド(312mg)を得た。 融点211〜213℃。
【0135】 実施例9a 実施例8及び9に記述された手順を用いて、下記生成物を調製した: N′−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)ベンゾイルヒドラ
ジド、融点224〜226℃ N′−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−4−トリフルオ
ロベンゾイルヒドラジド; N′−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2−ブロモベン
ゾイルヒドラジド; N′−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−3−ブロモベン
ゾイルヒドラジド; N′−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−4−ブロモベン
ゾイルヒドラジド; N′−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−4−メチルベン
ゾイルヒドラジド; N′−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−3−トリフルオ
ロメチルベンゾイルヒドラジド; N′−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−4−メトキシベ
ンゾイルヒドラジド; N′−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−3,4−ジクロ
ロベンゾイルヒドラジド; N′−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−3−クロロ−4
−トリフルオロメチルベンゾイルヒドラジド; N′−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−3,5−ビス(
トリフルオロメチル)ベンゾイルヒドラジド。
【0136】 実施例10: N′−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−4−クロロベンゼ
ンスルホニルヒドラジド
【0137】
【化33】
【0138】 塩化メチレン(5ml)中の4−クロロベンゼンスルホニルクロリド(710mg
)の溶液を、0℃に冷却しながら、ピリジン(0.52ml)を含む塩化メチレン
(30ml)中の4−ヒドラジノ−5H−フラン−2−オン(Arch. Farm. 320. 7
49-755, (1987);300mg)の懸濁液に滴下した。次に、反応混合物を室温まで
加温して、1.5時間後、濃縮乾固させた。生じた残渣を水にとり、室温で1時
間撹拌した。濾過した固体を熱酢酸エチル(6ml)に再懸濁し、濾過して、最後
にカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール(9/1))により精
製した。生成物を含む画分を合わせて、濃縮乾固させ、残渣をエチルエーテルで
処理することにより、N′−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル
)−4−クロロベンゼンスルホニルヒドラジド(418mg)を得た。 融点224〜226℃
【0139】 同様に、4−ヒドラジノ−5H−フラン−2−オンと適切なスルホニルクロリ
ドとを反応させることにより下記生成物を調製した: N′−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)ベンゼンスルホニ
ルヒドラジド、融点208〜209℃ N′−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−4−トリフルオ
ロベンゼンスルホニルヒドラジド; N′−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2−ブロモベン
ゼンスルホニルヒドラジド; N′−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−3−ブロモベン
ゼンスルホニルヒドラジド; N′−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−4−ブロモベン
ゼンスルホニルヒドラジド; N′−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−4−メチルベン
ゼンスルホニルヒドラジド; N′−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−3−トリフルオ
ロメチルベンゼンスルホニルヒドラジド; N′−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−4−メトキシベ
ンゼンスルホニルヒドラジド; N′−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−3,4−ジクロ
リドベンゼンスルホニルヒドラジド; N′−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−3−クロロ−4
−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルヒドラジド; N′−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−3,5−ビス(
トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニルヒドラジド。
【0140】 実施例11: N−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−N′−(5−オキソ−2,5−ジヒ
ドロフラン−3−イル)ヒドラジン
【0141】
【化34】
【0142】 50℃で加熱した、エタノール(20ml)中の3−クロロ−4−メチルフェニ
ルヒドラジン(350mg)の溶液に、水(15ml)中のテトロン酸(220mg)
の溶液を滴下により加えた。添加の終了後、反応混合物を2時間還流し、次に濃
縮乾固させた。生じた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ;溶離液 CH
Cl3/MeOH(9/1))により精製し、次にtert−ブチルメチルエーテル
から結晶化することにより、N−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−N′−
(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)ヒドラジン(209mg)を
得た。 融点128〜130℃。
【0143】 同様に、テトロン酸と適切なヒドラジンとを反応させることにより下記生成物
を調製した: N−フェニル−N′−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)ヒ
ドラジン、融点105〜107℃; N−(4−クロロフェニル)−N′−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン
−3−イル)ヒドラジン、融点154〜156℃; N−(4−ニトロフェニル)−N′−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン
−3−イル)ヒドラジン、融点218〜220℃; N−(4−ブロモフェニル)−N′−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン
−3−イル)ヒドラジン; N−(4−メチルフェニル)−N′−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン
−3−イル)ヒドラジン; N−(3−トリフルオロメチルフェニル)−N′−(5−オキソ−2,5−ジ
ヒドロフラン−3−イル)ヒドラジン; N−(3−ブロモフェニル)−N′−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン
−3−イル)ヒドラジン; N−(4−トリフルオロメチルフェニル)−N′−(5−オキソ−2,5−ジ
ヒドロフラン−3−イル)ヒドラジン; N−(4−メトキシフェニル)−N′−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラ
ン−3−イル)ヒドラジン; N−(3,4−ジクロロフェニル)−N′−(5−オキソ−2,5−ジヒドロ
フラン−3−イル)ヒドラジン; N−(3−クロロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−N′−(5−オキソ
−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)ヒドラジン; N−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−N′−(5−オキソ
−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)ヒドラジン。
【0144】 実施例12: 1−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−4−(4−クロロフ
ェニル)セミカルバジド
【0145】
【化35】
【0146】 無水トルエン(10ml)中の4−(4−クロロフェニル)セミカルバジド(2
50mg)、テトロン酸(134mg)及び痕跡量のp−トルエンスルホン酸一水和
物(5mg)の撹拌懸濁液を2時間、生成した水を共沸により除去しながら(デー
ン−シュターク)還流した。次に、反応混合物にメタノール(10ml)を加え、
還流を更に0.5時間続けた。室温で冷却後、生成した沈殿物を濾過することに
より、1−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−4−(4−ク
ロロフェニル)セミカルバジド(162mg)を得た。 融点229〜231℃
【0147】 同様に調製した: 1−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−4−(3−クロロ
−4−エチルフェニル)セミカルバジド、融点210〜213℃ 1−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−4−フェニルセミ
カルバジド、融点218〜222℃ 1−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−4−(3−クロロ
−4−メチルフェニル)セミカルバジド; 1−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−4−(3−クロロ
−4−プロピルフェニル)セミカルバジド; 1−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−4−(3−クロロ
−4−((2−メチル)プロピル)フェニル)セミカルバジド; 1−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−4−(3−クロロ
−4−ブチルフェニル)セミカルバジド; 1−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−4−(4−ブロモ
フェニル)セミカルバジド; 1−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−4−(4−メチル
フェニル)セミカルバジド; 1−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−4−(3−トリフ
ルオロメチルフェニル)セミカルバジド; 1−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−4−(3−ブロモ
フェニル)セミカルバジド; 1−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−4−(4−トリフ
ルオロメチルフェニル)セミカルバジド; 1−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−4−(4−メトキ
シフェニル)セミカルバジド; 1−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−4−(3,4−ジ
クロロフェニル)セミカルバジド; 1−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−4−(3−クロロ
−4−トリフルオロメチルフェニル)セミカルバジド; 1−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−4−(3,5−ビ
ス(トリフルオロメチル)フェニル)セミカルバジド。
【0148】 実施例13: 4−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−1−フェニルセミカ
ルバジド
【0149】
【化36】
【0150】 無水トルエン(10ml)中の1−フェニルセミカルバジド(1.0g)、テト
ロン酸(0.66g)及び痕跡量のp−トルエンスルホン酸一水和物(5mg)の
撹拌懸濁液を1時間、生成した水を共沸により除去しながら(デーン−シュター
ク)還流した。室温で冷却後、トルエンをデカントして、2時間撹拌しながら固
体残渣を熱メタノール(20ml)にとった。固体を濾過して(1.02g)、沸
騰メタノール(60ml)に再溶解し、熱いうちに不溶部分を濾過した。メタノー
ル溶液を約30mlまで濃縮することにより、4−(5−オキソ−2,5−ジヒド
ロフラン−3−イル)−1−フェニルセミカルバジド(0.76g)が結晶化し
た。 融点221〜223℃
【0151】 実施例14: N−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−4−クロロフェニル
アセトアミド
【0152】
【化37】
【0153】 無水トルエン(2ml)中の4−クロロフェニルアセトアミド(170mg)、テ
トロン酸(100mg)及び痕跡量のp−トルエンスルホン酸(1mg)の撹拌混合
物を窒素雰囲気下で1時間、生成した水を共沸により除去しながら(デーン−シ
ュターク)還流した。4時間後、反応混合物を室温に冷却して、カラムクロマト
グラフィー(シリカ;溶離液 酢酸エチル)により精製した。生成物を含む画分
を少量になるまで濃縮して、分離した固体を濾過することにより、N−(5−オ
キソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−4−クロロフェニルアセトアミド
(30mg)を得た。 融点161〜162℃
【0154】 同様に調製した: N−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−4−ブロモフェニ
ルアセトアミド; N−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−4−メチルフェニ
ルアセトアミド; N−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−3−(トリフルオ
ロメチル)−フェニルアセトアミド; N−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−3−ブロモフェニ
ルアセトアミド; N−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−4−(トリフルオ
ロメチル)フェニルアセトアミド; N−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−4−メトキシフェ
ニルアセトアミド; N−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−3,4−ジクロロ
フェニルアセトアミド; N−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−3,5−ビス(ト
リフルオロメチル)フェニルアセトアミド; N−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−1−ナフチルアセ
トアミド; N−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2−ナフチルアセ
トアミド; N−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2−ブロモフェニ
ルアセトアミド; N−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2−フルオロフェ
ニルアセトアミド; N−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2−クロロフェニ
ルアセトアミド; N−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,4−ジクロロ
フェニルアセトアミド; N−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2−メトキシフェ
ニルアセトアミド; N−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2−(トリフルオ
ロメチル)フェニルアセトアミド; N−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2−メチルフェニ
ルアセトアミド。
【0155】 実施例15: DL−2−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イルアミノ)−4−ク
ロロフェニルプロピオン酸エチル
【0156】
【化38】
【0157】 トルエン(30ml)中のDL−4−クロロフェニルアラニンエチルエステル(
1.27g;重炭酸ナトリウム飽和溶液での対応する塩酸塩の中和、及びこれに
続く酢酸エチルでの抽出により得られる)、テトロン酸(0.55g)及び痕跡
量のp−トルエンスルホン酸(5mg)の撹拌懸濁液を2時間、生成した水を共沸
により除去しながら(デーン−シュターク)還流した。室温で冷却後、反応混合
物を水(100ml)と酢酸エチル(2×50ml)とに分液した。合わせた有機相
を乾燥して、蒸発乾固することにより、残渣を得て、これをカラムクロマトグラ
フィー(シリカ;溶離液 酢酸エチル)により精製し、次にエチルエーテルで処
理することにより、DL−2−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イ
ルアミノ)−4−クロロフェニルプロピオン酸エチル(544mg)を得た。 融点127〜129℃。
【0158】 同様に調製した: DL−2−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イルアミノ)フェニ
ルプロピオン酸エチル; DL−2−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イルアミノ)−4−
ヒドロキシフェニルプロピオン酸エチル; DL−2−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イルアミノ)−4−
ブロモフェニルプロピオン酸メチル; DL−2−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イルアミノ)−4−
フルオロフェニルプロピオン酸メチル; DL−2−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イルアミノ)−4−
ニトロフェニルプロピオン酸エチル。
【0159】 実施例16: DL−2−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イルアミノ)−4−ク
ロロフェニルプロピオン酸
【0160】
【化39】
【0161】 1N NaOH(1.9ml)を含むメタノール(10ml)中のDL−2−(5
−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イルアミノ)−4−クロロフェニルプ
ロピオン酸エチル(395mg)の溶液を室温で18時間放置した。次にこの溶液
を少量になるまで濃縮し、塩酸でpH2まで酸性にした。分離した沈殿物を12
時間撹拌し、次に濾過して、フィルター上で水で洗浄した。真空下50℃で一晩
乾燥後、DL−2−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イルアミノ)
−4−クロロフェニルプロピオン酸(307mg)を得た。 融点218〜220℃。
【0162】 同様に調製した: DL−2−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イルアミノ)フェニ
ルプロピオン酸; DL−2−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イルアミノ)−4−
ヒドロキシフェニルプロピオン酸; DL−2−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イルアミノ)−4−
ブロモフェニルプロピオン酸; DL−2−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イルアミノ)−4−
フルオロフェニルプロピオン酸; DL−2−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イルアミノ)−4−
ニトロフェニルプロピオン酸。
【0163】 実施例17: 1−ベンゾイル−3−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−尿
【0164】
【化40】
【0165】 無水THF(25ml)中の4−アミノ−5H−フラン−2−オン(テトロン酸
と酢酸アンモニウムとの縮合により得られる;EP 97115391.1を参照のこと;5
00mg)の懸濁液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%懸濁液;110mg)を加
え、生じた懸濁液を40℃まで2時間加熱した。室温で冷却後、ベンゾイルイソ
シアナート(735mg)を加えて、室温で撹拌を18時間続けた。反応混合物に
メタノールを加え、蒸発乾固させた。残渣を、NaH2PO4でわずかに酸性にし
た酢酸エチルと水の混合物少量にとった。2つの相に不溶性の固体を濾過し、フ
ィルター上で水及び酢酸エチル少量で洗浄し、次にメタノールから再結晶するこ
とにより、1−ベンゾイル−3−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−
イル)尿素(120mg)を得た。 融点227〜230℃(分解)
【0166】 同様に、下記化合物を調製した: 1−(3,4−ジクロロベンゾイル)−3−(5−オキソ−2,5−ジヒドロ
フラン−3−イル)尿素; 1−(4−クロロベンゾイル)−3−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン
−3−イル)尿素(融点230℃、分解を伴う); 1−(4−ブロモベンゾイル)−3−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン
−3−イル)尿素; 1−(4−トリフルオロメチルベンゾイル)−3−(5−オキソ−2,5−ジ
ヒドロフラン−3−イル)尿素; 1−(4−クロロ−3−メチルベンゾイル)−3−(5−オキソ−2,5−ジ
ヒドロフラン−3−イル)尿素、199〜204℃。
【0167】 実施例18: 1−(4−メチルスルホニル)−3−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−
3−イル)尿素
【0168】
【化41】
【0169】 1,2−ジメトキシエタン(5ml)中の4−アミノ−5H−フラン−2−オン
(テトロン酸と酢酸アンモニウムとを縮合することにより得られる;100mg)
の部分溶液に、5℃で冷却しながら、1,2−ジメトキシエタン(2ml)中の4
−メチルスルホニルイソシアナート(197mg)の溶液を滴下した。この懸濁液
を5℃で1時間撹拌し、次に室温で24時間撹拌した。生成した沈殿物を濾過す
ることにより、1−(4−メチルスルホニル)−3−(5−オキソ−2,5−ジ
ヒドロフラン−3−イル)尿素を得た。 融点226℃、分解を伴う。
【0170】 同様に調製した: 1−(4−クロロフェニルスルホニル)−3−(5−オキソ−2,5−ジヒド
ロフラン−3−イル)尿素(融点235℃、分解を伴う); 1−フェニルスルホニル−3−(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−
イル)尿素、融点189〜190℃。
【0171】 実施例19: N−(4−クロロフェニル)−N′−(5−オキソ−4−ジメチルアミノメチル
−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)尿素
【0172】
【化42】
【0173】 氷酢酸(5ml)中のN−(4−クロロフェニル)−N′−(5−オキソ−2,
5−ジヒドロフラン−3−イル)尿素(EP 97115391.1;505mg)、ジメチル
アミン(エタノール中の33%溶液0.43ml)及び37%ホルムアルデヒド水
溶液(0.18ml)の懸濁液を2時間還流した。生じた溶液を室温に冷却して、
2N NaOH(44ml)に注ぎ入れ、次に酢酸エチル(2×50ml)で抽出し
た。合わせた有機相をブライン(50ml)で洗浄し、乾燥して少量になるまで濃
縮した。生じた沈殿物を濾過して、真空下で50℃で1時間乾燥することにより
、N−(4−クロロフェニル)−N′−(5−オキソ−4−ジメチルアミノメチ
ル−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)尿素(245mg)を得た。 融点183〜186℃
【0174】 この生成物(0.15g)を無水エタノール(1ml)に懸濁して、エチルエー
テル中のHClの1N溶液(3.8ml)を加えた。懸濁液を室温で2時間撹拌し
た。沈殿物を濾過することによりN−(4−クロロフェニル)−N′−(5−オ
キソ−4−ジメチルアミノメチル−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)尿素塩
酸塩(156mg)を得た。 融点250〜253℃。
【0175】 同様に、EP 97115391.1(5/9/1997)に記載されるN−(5−オキソ−2,5
−ジヒドロフラン−3−イル)ウレイド誘導体と、ホルムアルデヒド及び適切な
アミンとを反応させることにより下記化合物を調製した: N−フェニル−N′−(5−オキソ−4−(4′−モルホリノ)メチル−2,
5−ジヒドロフラン−3−イル)尿素塩酸塩、融点226〜228℃; N−フェニル−N′−(5−オキソ−4−ジメチルアミノメチル−2,5−ジ
ヒドロフラン−3−イル)尿素塩酸塩、融点225〜228℃; N−(3−クロロ−4−エチルフェニル)−N′−(5−オキソ−4−ジメチ
ルアミノメチル−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)尿素塩酸塩、融点230
〜232℃; N−(4−クロロフェニル)−N′−(5−オキソ−4−(4′−モルホリノ
)メチル−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)尿素; N−(4−フルオロフェニル)−N′−(5−オキソ−4−(4′−モルホリ
ノ)メチル−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)尿素; N−(4−クロロ−3−エチルフェニル)−N′−(5−オキソ−4−(1′
−ピペリジノ)メチル−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)尿素; N−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−N′−(5−オキソ−4−ジメチ
ルアミノメチル−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)尿素; N−(3−クロロ−4−プロピルフェニル)−N′−(5−オキソ−4−ジメ
チルアミノメチル−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)尿素; N−(3−クロロ−4−((2−メチル)プロピル)フェニル)−N′−(5
−オキソ−4−ジメチルアミノメチル−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)尿
素; N−(3−クロロ−4−ブチルフェニル)−N′−(5−オキソ−4−(1′
−ピペリジノ)メチル−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)尿素; N−(4−tert−ブチル−3−フルオロフェニル)−N′−(5−オキソ−4
−(1′−ピペリジノ)メチル−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)尿素; N−(3−メトキシフェニル)−N′−(5−オキソ−4−(1′−ピロリジ
ノ)メチル−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)尿素; N−(4−ジエチルアミノフェニル)−N′−(5−オキソ−4−(1′−ピ
ペリジノ)メチル−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)尿素; N−(3−カルボキシフェニル)−N′−(5−オキソ−4−ジメチルアミノ
メチル−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)尿素; N−(3−メトキシカルボニルフェニル)−N′−(5−オキソ−4−ジメチ
ルアミノメチル−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)尿素; N−(2−フルオロフェニル)−N′−(5−オキソ−4−ジメチルアミノメ
チル−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)尿素; N−(2,4−ジフルオロフェニル)−N′−(5−オキソ−4−(4′−モ
ルホリノ)メチル−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)尿素; N−(4−エチル−2−クロロフェニル)−N′−(5−オキソ−4−(4′
−モルホリノ)メチル−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)尿素; N−(イソプロピル)−N′−(5−オキソ−4−(4′−モルホリノ)メチ
ル−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)尿素; N−(tert−ブチル)−N′−(5−オキソ−4−ジメチルアミノメチル−2
,5−ジヒドロフラン−3−イル)尿素; N−(オクチル)−N′−(5−オキソ−4−(1′−ピペリジノ)メチル−
2,5−ジヒドロフラン−3−イル)尿素; N−(シクロプロピル)−N′−(5−オキソ−4−ジメチルアミノメチル−
2,5−ジヒドロフラン−3−イル)尿素; N−(シクロヘキシル)−N′−(5−オキソ−4−(4′−モルホリノ)メ
チル−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)尿素; N−(2−ピリジニル)−N′−(5−オキソ−4−(1′−ピペリジノ)メ
チル−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)尿素; N−(1−イソキノリニル)−N′−(5−オキソ−4−ジメチルアミノメチ
ル−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)尿素; N−(3−キノリニル)−N′−(5−オキソ−4−ジメチルアミノメチル−
2,5−ジヒドロフラン−3−イル)尿素; N−(2−チエニル)−N′−(5−オキソ−4−ジメチルアミノメチル−2
,5−ジヒドロフラン−3−イル)尿素; N−(2−ピロリジニル)−N′−(5−オキソ−4−(4′−モルホリノ)
メチル−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)尿素; N−(2−フラニル)−N′−(5−オキソ−4−(4′−モルホリノ)メチ
ル−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)尿素; N−(2−イミダゾリル)−N′−(5−オキソ−4−(1′−ピペリジノ)
メチル−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)尿素; N−(2−ピロリル)−N′−(5−オキソ−4−(1′−ピペリジノ)メチ
ル−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)尿素。
【0176】 実施例20: E,Z−4−(3,4,5−トリメトキシスチリル)−5H−フラン−2−オン
【0177】
【化43】
【0178】 無水塩化メチレン(6ml)中の4−(トリフェニルホスホラニリデンメチル)
−5H−フラン−2−オン(S.A. Gadirら, J. Chem. Res., (8), 102-103, (19
86);358mg)及び3,4,5−トリメトキシベンズアルデヒド(240mg)
の溶液を穏やかな還流下、窒素雰囲気下で3時間加熱した。反応混合物を濃縮乾
固させ、生じた残渣を、撹拌下tert−ブチルメチルエーテル(10ml)で2時間
処理した。固体を濾過して、カラムクロマトグラフィー(シリカ;溶離液:ヘキ
サン/酢酸エチル(1/1))により精製した。tert−ブチルメチルエーテルで
の処理からの母液を、濃縮乾固させ、次に上記と同じ条件を用いてカラムクロマ
トグラフィーにより精製した。2回のクロマトグラフィー精製からの生成物を含
む画分を合わせて、濃縮乾固させることにより、ロウ状の固体(175mg)を得
て、これを撹拌下イソプロピルエーテルで2時間処理した。固体を濾過すること
により、4−(3,4,5−トリメトキシスチリル)−5H−フラン−2−オン
(103mg)をE及びZ異性体の混合物として得た。 融点106〜108℃。
【0179】 同様に、下記生成物をE及びZ異性体の混合物として調製した: 4−(3,4−ジメトキシスチリル)−5H−フラン−2−オン; 4−(4−メトキシスチリル)−5H−フラン−2−オン; 4−スチリル−5H−フラン−2−オン; 4−(4−クロロスチリル)−5H−フラン−2−オン、融点164〜166
℃。
【0180】 実施例21: E−4−(4−クロロスチリル)−5H−フラン−2−オン
【0181】
【化44】
【0182】 無水塩化メチレン(16ml)中の4−(トリフェニルホスホラニリデンメチル
)−5H−フラン−2−オン(S.A. Gadirら, J. Chem. Res., (8), 102-103, (
1986);1.12g)及び4−クロロベンズアルデヒド(538mg)の溶液を穏
やかな還流下、窒素雰囲気下で3時間加熱した。反応混合物を濃縮乾固させ、生
じた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ;溶離液:ヘキサン/酢酸エチル
(2/1))により精製した。生成物を含む画分を合わせて、濃縮乾固させるこ
とにより、4−(4−クロロスチリル)−5H−フラン−2−オンをE及びZ異
性体混合物(370mg)として得た。酢酸エチルでのこの混合物の処理及び濾過
により、4−(4−クロロスチリル)−5H−フラン−2−オンを純粋なE異性
体(190mg)として回収した。 融点198〜200℃。
【0183】 同様に、下記生成物を純粋な幾何異性体として調製した: E−4−(4−ブロモスチリル)−5H−フラン−2−オン; Z−4−(4−ブロモスチリル)−5H−フラン−2−オン; E−4−(4−トリフルオロメチルスチリル)−5H−フラン−2−オン; Z−4−(4−トリフルオロメチルスチリル)−5H−フラン−2−オン; E−4−(3,4−ジクロロスチリル)−5H−フラン−2−オン; Z−4−(3,4−ジクロロスチリル)−5H−フラン−2−オン; E−4−(3−クロロ−4−トリフルオロメチルスチリル)−5H−フラン−
2−オン; Z−4−(3−クロロ−4−トリフルオロメチルスチリル)−5H−フラン−
2−オン; E−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)スチリル)−5H−フラン−2−
オン; Z−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)スチリル)−5H−フラン−2−
オン。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) C07D 309/32 C07D 309/32 333/36 333/36 // A61K 31/341 A61K 31/341 31/366 31/366 31/381 31/381 31/4015 31/4015 (81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY, DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I T,LU,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,ML, MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,GM,K E,LS,MW,SD,SL,SZ,TZ,UG,ZW ),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD,RU, TJ,TM),AE,AL,AM,AT,AU,AZ, BA,BB,BG,BR,BY,CA,CH,CN,C R,CU,CZ,DE,DK,DM,EE,ES,FI ,GB,GD,GE,GH,GM,HR,HU,ID, IL,IN,IS,JP,KE,KG,KP,KR,K Z,LC,LK,LR,LS,LT,LU,LV,MA ,MD,MG,MK,MN,MW,MX,NO,NZ, PL,PT,RO,RU,SD,SE,SG,SI,S K,SL,TJ,TM,TR,TT,TZ,UA,UG ,US,UZ,VN,YU,ZA,ZW (72)発明者 ペスカッリ,ニコレッタ イタリア国、イ−20052 モンツァ、ヴィ ア・ジ・ビ・ストゥッチ 110 Fターム(参考) 4C023 GA05 4C037 JA04 4C062 CC73 4C069 AC17 BC12 BC24 CC19 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BA03 BA07 BB02 BC08 MA01 MA04 NA14 ZA66 ZB26

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 医薬として使用するための、一般式(I): 【化1】 〔式中、 Yは、酸素、硫黄又はNHであり; nは、0又は1であり; Xは、−NH−CO−NH−、−NH−CO−、−NH−SO2−、−NH−
    、−CO−NH−、−CO−NH−NH−、−NH−NH−CO−、−NH−N
    H−SO2−、−NH−CO−CO−、−NH−CO−CH2−、−NH−NH−
    、−NH−NH−CO−NH−、−NH−CO−NH−NH−、−CO−、−N
    H−SO2−NH−、−CO−NH−CO−NH−、−NH−CO−NH−CO
    −、−NH−CO−NH−SO2−、−NH−C(=NH)−NH−NH−、−
    NH−NH−C(=NH)−NH−、−CH=CH−、−CO−CH=CH−、
    −CH=CH−CO−、シクロプロパン−1,2−ジ−イル、−NH−CH(C
    OORc)−よりなる群から選択され; R1は、水素、C1-10アルキル、−(CH2p−A(ここで、p=0〜4であ
    り、そしてA=OH、−NRab、−COORc、−CONRab、−CONH
    (CH2q−NRab、−CONH−(CH2q−COORc(ここで、q=1
    〜4であり、Ra及びRbは、水素、C1-10アルキルであるか、又はRa及びRb
    、これらが結合している窒素原子と一緒に、4〜7員複素環を形成し;Rcは、
    水素、アルキル又はアルカリ若しくはアルカリ土類金属である)である)よりな
    る群から選択され; Rは、C1-10アルキル、C3-7シクロアルキル、C7-14アリールアルキル、ナ
    フチル、場合により単置換又は多置換されているフェニル、場合によりベンゾ縮
    合している5員又は6員の芳香族又は非芳香族複素環であり; R2は、水素又はC1-6アルキルであり; 点線は、場合により存在する結合を意味する〕で示される化合物、その純粋な
    立体異性体又は混合物、及び薬剤学的に許容しうる酸又は塩基とのその塩〔ただ
    し、 Y=O、n=0、R1及びR2=H、X=−CO−NH−であり、そして点線が
    結合を意味するとき、Rは、フェニル又は単置換若しくは多置換フェニルとは異
    なり; n=0、Y=O又はS、R1及びR2=H又はC1-6アルキルであり、そして点
    線が結合を意味するとき、Rは、−NH−CO−NH−とは異なり; p=0であるとき、Aは、−OH及びNRabとは異なり; Y=O、n=0、R1及びR2=Hであり、そしてX=−CO−NH−であると
    き、Rは、1個の窒素原子及び1個の硫黄原子を含む5員芳香族複素環とは異な
    る〕。
  2. 【請求項2】 抗癌剤として使用するための、請求項1記載の化合物。
  3. 【請求項3】 一般式(I): 【化2】 〔式中、 Yは、酸素、硫黄又はNHであり; nは、0又は1であり; Xは、−NH−CO−NH−、−NH−CO−、−NH−SO2−、−NH−
    、−CO−NH−、−CO−NH−NH−、−NH−NH−CO−、−NH−N
    H−SO2−、−NH−CO−CO−、−NH−CO−CH2−、−NH−NH−
    、−NH−NH−CO−NH−、−NH−CO−NH−NH−、−CO−、−N
    H−SO2−NH−、−CO−NH−CO−NH−、−NH−CO−NH−CO
    −、−NH−CO−NH−SO2−、−NH−C(=NH)−NH−NH−、−
    NH−NH−C(=NH)−NH−、−CH=CH−、−CO−CH=CH−、
    −CH=CH−CO−、シクロプロパン−1,2−ジ−イル、−NH−CH(C
    OORc)−よりなる群から選択され; R1は、水素、C1-10アルキル、−(CH2p−A(ここで、p=0〜4であ
    り、そしてA=OH、−NRab、−COORc、−CONRab、−CONH
    (CH2q−NRab、−CONH−(CH2q−COORc(ここで、q=1
    〜4であり、Ra及びRbは、水素、C1-10アルキルであるか、又はRa及びRb
    、これらが結合している窒素原子と一緒に、4〜7員複素環を形成し;Rcは、
    水素、アルキル又はアルカリ若しくはアルカリ土類金属である)である)よりな
    る群から選択され; Rは、C1-10アルキル、C3-7シクロアルキル、C7-14アリールアルキル、ナ
    フチル、場合により単置換又は多置換されているフェニル、場合によりベンゾ縮
    合している5員又は6員の芳香族又は非芳香族複素環であり; R2は、水素又はC1-6アルキルであり; 点線は、場合により存在する結合を意味する〕で示される化合物、その純粋な
    立体異性体又は混合物、及び薬剤学的に許容しうる酸又は塩基とのその塩〔ただ
    し、 Y=O、n=0、R1及びR2=H、X=−CO−NH−であり、そして点線が
    結合を意味するとき、Rは、フェニル又は単置換若しくは多置換フェニルとは異
    なり; Y=O、n=0、R1=H、R2=メチル、X=−NH−CO−であり、そして
    点線が結合を意味するとき、Rは、フェニル及び単置換フェニルとは異なり; Y=O、n=0、R2=H、R1=H又はCH2N(CH32、X=−NH−で
    あり、そして点線が結合を意味するとき、Rは、メチル、フェニル又はベンジル
    とは異なり; Y=O、n=0、R1及びR2=H、X=−CH=CH−であり、そして点線が
    結合を意味するとき、Rは、2,3,6−トリメチルフェニルとは異なり; Y=O、n=0、R1及びR2=H、X=−CO−であり、そして点線が結合を
    意味するとき、Rは、メチルとは異なり; Y=O、n=0、R1及びR2=H、X=−NH−NH−であり、そして点線が
    結合を意味するとき、Rは、フェニル及びp−ニトロフェニルとは異なり; n=0、Y=O又はS、R1及びR2=H又はC1-6アルキルであり、そして点
    線が結合を意味するとき、Rは、−NH−CO−NH−とは異なり; p=0であるとき、Aは、−OH及びNRabとは異なり; Y=O、n=0、R1及びR2=Hであり、そしてY=−CO−NH−であると
    き、Rは、1個の窒素原子及び1個の硫黄原子を含む5員芳香族複素環とは異な
    る〕。
  4. 【請求項4】 Rが、ピリジン、ピロール、チアゾール、チオフェン、フラ
    ン、イミダゾール、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、インドー
    ル、3,4−メチレンジオキシフェニル、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン
    及びピロリジンよりなる群から選択される複素環である、請求項3記載の化合物
  5. 【請求項5】 Rが、C1-4アルキル、C1-3ポリハロアルキル及びハロゲン
    から選択される、1つ以上の基で置換されているフェニルである、請求項3記載
    の化合物。
  6. 【請求項6】 Rが、エチル、トリフルオロメチル及び塩素から選択される
    、1つ以上の基で置換されているフェニルである、請求項5記載の化合物。
  7. 【請求項7】 nが、0であり、Yが、NHであり、Xが、−NH−CO−
    NH−であり、R1及びR2が、水素であり、Rが、置換フェニルであり、そして
    点線が、結合を意味する、請求項3記載の化合物。
  8. 【請求項8】 下記構造: N−(3−クロロ−4−エチルフェニル)−N′−(5−オキソ−2,5−ジ
    ヒドロ−1H−ピロール−3−イル)尿素; N−(4−クロロフェニル)−N′−(5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H
    −ピロール−3−イル)尿素 を有する、請求項7記載の化合物。
  9. 【請求項9】 nが、0であり、Yが、酸素であり、Xが、−NH−CO−
    NH−であり、Rが、C1-4アルキル及びハロゲンから選択される1つ以上の置
    換基を有するフェニルであり、R1が、−CH2−NRab(ここで、Ra及びRb は、請求項1と同義である)であり、そして点線が、結合を意味する、請求項3
    記載の化合物。
  10. 【請求項10】 下記構造: 3−ジメチルアミノメチル−4−〔N−(4−エチル−3−クロロフェニル)
    −アミノカルボニルアミノ〕−2(5H)−フラノン; 3−ジメチルアミノメチル−4−〔N−(4−クロロフェニル)アミノカルボ
    ニルアミノ〕−2(5H)−フラノン を有する、請求項9記載の化合物。
  11. 【請求項11】 請求項1記載の式(I)の化合物の製造方法であって、式
    (II): 【化3】 〔式中、n、Y、R1及びR2は、式(I)の化合物と同義である〕で示される化
    合物と、式(III): W−NH2 (III) 〔式中、Wは、R、R−NH−CO、R−CO、R−SO2、R−CO−NH、
    R−SO2−NH、R−CO−CO、R−CH2−CO、R−NH、R−NH−C
    O−NH、R−NH−NH−CO、R−NH−SO2、R−CO−NH−CO、
    R−SO2−NH−CO、R−NH−NH−C(=NH)、R−NH−C(=N
    H)−NH、R−CH(COORc)(ここで、R及びRcは、式(I)の化合物
    と同義である)から選択される〕で示される化合物とを反応させることを特徴と
    する方法。
  12. 【請求項12】 該反応が、還流温度の溶液中で、場合によりルイス酸の存
    在下で行われる、請求項11記載の方法。
  13. 【請求項13】 該反応が、80〜120℃で行われる、請求項12記載の
    方法。
  14. 【請求項14】 該反応が、溶媒なしで、場合によりルイス酸の存在下で行
    われる、請求項11記載の方法。
  15. 【請求項15】 Xが、−NH−CO−NH−CO−又は−NH−CO−N
    H−SO2−である、請求項1記載の式(I)の化合物の製造方法であって、式
    (II′): 【化4】 〔式中、n、Y、R1及びR2は、請求項1と同義である〕で示される化合物と、
    式(III′): W′−N=C=O (III′) 〔式中、W′は、R−CO又はR−SO2であり、そしてRは、請求項1と同義
    である〕で示される化合物とを反応させることを特徴とする方法。
  16. 【請求項16】 該反応が、不活性溶媒中で、0℃〜溶媒の還流温度の範囲
    の温度、好ましくは20〜50℃で行われる、請求項15記載の方法。
  17. 【請求項17】 少なくとも1つの請求項1〜10のいずれか1項記載の化
    合物を、薬剤学的に許容しうる担体と一緒に含む、医薬組成物。
  18. 【請求項18】 抗癌活性を有する医薬を製造するための、式(I): 【化5】 〔式中、 Yは、酸素、硫黄又はNHであり; nは、0又は1であり; Xは、−NH−CO−NH−、−NH−CO−、−NH−SO2−、−NH−
    、−CO−NH−、−CO−NH−NH−、−NH−NH−CO−、−NH−N
    H−SO2−、−NH−CO−CO−、−NH−CO−CH2−、−NH−NH−
    、−NH−NH−CO−NH−、−NH−CO−NH−NH−、−CO−、−N
    H−SO2−NH−、−CO−NH−CO−NH−、−NH−CO−NH−CO
    −、−NH−CO−NH−SO2−、−NH−C(=NH)−NH−NH−、−
    NH−NH−C(=NH)−NH−、−CH=CH−、−CO−CH=CH−、
    −CH=CH−CO−、シクロプロパン−1,2−ジ−イル、−NH−CH(C
    OORc)−よりなる群から選択され; R1は、水素、C1-10アルキル、−(CH2p−A(ここで、p=0〜4であ
    り、そしてA=OH、−NRab、−COORc、−CONRab、−CONH
    (CH2q−NRab、−CONH−(CH2q−COORc(ここで、q=1
    〜4であり、Ra及びRbは、水素、C1-10アルキルであるか、又はRa及びRb
    、これらが結合している窒素原子と一緒に、4〜7員複素環を形成し;Rcは、
    水素、アルキル又はアルカリ若しくはアルカリ土類金属である)である)よりな
    る群から選択され; Rは、C1-10アルキル、C3-7シクロアルキル、C7-14アリールアルキル、ナ
    フチル、場合により単置換又は多置換されているフェニル、場合によりベンゾ縮
    合している5員又は6員の芳香族又は非芳香族複素環であり; R2は、水素又はC1-6アルキルであり; 点線は、場合により存在する結合を意味する〕で示される化合物、その純粋な
    立体異性体又は混合物、及び薬剤学的に許容しうる酸又は塩基とのその塩〔ただ
    し、 n=0、Y=O又はS、R1及びR2=H又はC1-6アルキルであり、そして点
    線が結合を意味するとき、Rは、−NH−CO−NH−とは異なり; p=0であるとき、Aは、−OH及びNRabとは異なる〕の使用。
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