JP2001515894A - 抗腫瘍剤としての４−アミノ−２（５ｈ）−フラノン類及び４−アミノ−２（５ｈ）−チオフェノン類のウレイド及びチオウレイド誘導体 - Google Patents

抗腫瘍剤としての４−アミノ−２（５ｈ）−フラノン類及び４−アミノ−２（５ｈ）−チオフェノン類のウレイド及びチオウレイド誘導体

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Abstract

(57)【要約】 本発明の対象は、医薬、特に抗腫瘍剤として利用するための一般式（Ｉ）の化合物 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は顕著な抗腫瘍活性、特に結腸癌に対する抗腫瘍活性を有することの見
い出された４−アミノ−２（５Ｈ）−フラノン類及び４−アミノ−２（５Ｈ）−
チオフェノン類のウレイド及びチオウレイド誘導体に関する。
【０００２】発明の背景 直腸結腸癌腫は先進国における最もよくある腫瘍の一つである。世界中で年間
約４２１，０００人の新しい症例の発症率は、死に至る肺及び乳癌に続くもので
ある。手術により治る患者の割合は約４５〜５０％である。他の者は併合化学療
法で処置されることがあり、これは５％以下の完全な緩解率をもたらす。
【０００３】 結腸直腸腫瘍は通常現況の化学療法では治り難い、又は感度の劣るものであり
、そしてこの癌に対する多少の応答を供する唯一の薬剤が５−フルオロウラシル
である。
【０００４】 ５−ＦＵを本質的に基礎とする第一線の併合化学療法の失敗の後、その代替と
なる療法は存在しない。
【０００５】 多くの新規の研究薬剤が結腸直腸癌に対して前臨床及び臨床試験に入っている
にもかかわらず、一般に革新的な構造を有し、且つ考えられる新たな作用メカニ
ズムを有する化合物のみが非常に難治な腫瘍組織タイプに対して有効でありうる
と信じられている。
【０００６】 従って、この療法における新規の活性薬剤についてのサーチが腫瘍学における
最も関心の高い、且つ魅力的な分野の一つであり続けている。
【０００７】 我々は顕著な抗腫瘍活性、特に結腸癌に対するその活性を有する新規のクラス
の化合物、即ち４−ウレイド及びチオウレイド ２−（５Ｈ）−フラノン類、対
応の２（５Ｈ）−チオフェノン類をこの度発見した。
【０００８】 フェニルウレイドフラノン類は枯れ葉剤（再発行米国特許第２７，８９４号）
、除草剤（日本国特許６３−１７４９８３号）としての活性を有するもの、又は
Bull. Chem. Soc. Jpn. Vol. 60, 2139 ffにおける中間体として既に発表されて
いる。しかしながら、これらの文献の中で薬理活性、特に抗腫瘍活性は報告され
ていない。ＤＥ−Ａ−２５１６５５５のみが抗高血圧活性を有する１−ｔｅｒｔ アルキル−３−（置換フリル）−尿素誘導体を発表している。
【０００９】発明の説明 本発明の目的は、医薬、特に抗腫瘍剤として利用するための次式（Ｉ）の化合
物：
【化５】 （式中、 Ａは酸素又は硫黄であり； Ｘは酸素又は硫黄であり； Ｒ１及びＲ２は独立して水素であるか、又は１〜６個の炭素原子を有するアル
キル基であり； Ｒは（Ｃ1 −Ｃ10）アルキル、（Ｃ3 −Ｃ7 ）シクロアルキル、ナフチル、フ
ェニル、フェニルであって（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキルチオ、（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキ
ルスルフィニル、（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキルスルホニル、（Ｃ1 −Ｃ4 ）ヒドロキ
シアルキル、（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキル、、塩素、臭素、ヨウ素もしくはフッ素；
（Ｃ1 −Ｃ4 ）パーフルオロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルコキシ
、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキルアミノ、アミノスルホニ
ル、（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキルスルホンアミド、フェニル−もしくはトリル−スル
ホンアミド、カルボキシ、（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルコキシカルボニル、アミドカルボ
ニルもしくは（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキルアミドカルボニル、カルボキシアルデヒド
、（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキルカルボニル、ニトロ、フェニルチオ、シアノメチル、
及び任意的に置換化フェニルオキシもしくは任意的に置換されたフェニル−（Ｃ 1 −Ｃ4 ）アルキルから選ばれる１〜３個の基により置換されたフェニルから選
ばれるか、又はＲは酸素、硫黄及び窒素から選ばれる１〜３個の異項原子を含み
、任意的にベンゾ縮合していることのある５又は６員芳香又は非芳香複素環であ
る、但しＡが酸素であり且つＸが酸素であるとき、Ｒは（Ｃ1 −Ｃ10）アルキル
ではない）、その純粋な立体異性体又はその混合物、並びに医薬的に許容される
酸又は塩基との塩である。
【００１０】 Ｒが複素環であるとき、それは好ましくはピリジン、ピロル、チアゾル、チオ
フェン、フラン、イミダゾル、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン
、インドール、３，４−メチレンジオキシフェニル、ピペラジン、ピペリジン、
モルホリン及びピロリジンから選ばれる。
【００１１】 Ｒが未置換のフェニル基又は（Ｃ1 −Ｃ10）アルキルであり、そしてＸが酸素
である化合物は公知である（ＵＳ−Ｒｅ ２７，８９４；ＪＰ６３−１７４９８
３；ＤＥ−Ａ−２５１６５５５及びBull. Chem. Soc. Jpn. Vol. 60, 2139 ff）
。従って、本発明の他の目的は、Ｘが酸素であるとき、Ｒが未置換のフェニル基
又はＣ1 −Ｃ10アルキルである新規の式（Ｉ）の化合物である。
【００１２】 Ｘが酸素であり、Ｒ１及びＲ２が水素であり、そしてＲが置換化フェニル基で
ある式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００１３】 特に好適な式（Ｉ）の化合物は： ４−〔Ｎ−（４−クロロフェニル）アミノカルボニルアミノ〕−２（５Ｈ）−フ
ラノン； ４−〔Ｎ−（４−エチル−３−クロロフェニル）アミノカルボニルアミノ〕−２
（５Ｈ）−フラノンである。
【００１４】 本発明の更なる目的は式（Ｉ）の化合物の調製のための方法の提供にある。 本発明の更なる別の目的は医薬的に有効な量の１又は複数種の式（Ｉ）の化合
物と医薬的に許容される賦形剤との混合物を含む医薬製剤にある。
【００１５】発明の化合物の調製 Ａが酸素である式（Ｉ）の化合物は式（II）のブロモ−又はクロロ−アセトア
セテート
【化６】 （式中、Ｒ１及びＲ２は前述の意味をもち、Ｈａｌは臭素又は塩素であり、そし
てＹは低級アルキル基である）を次式（III ）の尿素又はチオ尿素
【化７】 （式中、Ｒ及びＸは前述の意味をもつ）と、好ましくは溶媒の中で、室温乃至そ
の溶媒の沸点の温度で、本明細書に引用することで組入れるＵＳ−Ｒｅ ２７，
８９４号に記載の通りにして反応させることにより調製できる。
【００１６】 主に市販され、且つ周知の製品である式（II）及び（III ）の中間体の調製も
ＵＳ−Ｒｅ ２７，８９４号に記載されている。
【００１７】 その他の方法は、次式（IV）の４−アミノ−２（５Ｈ）−フラノン
【化８】 （式中、Ａは酸素又は硫黄であり、そしてＲ１及びＲ２は上述の意味をもつ）と
式（Ｖ）のイソシアネート又はイソチオシアネート Ｒ−Ｎ＝Ｃ＝Ｘ （Ｖ） との、引用することで本明細書に組入れるＪＰ６３−１７４９８３号に記載の
通りの反応を含んで成る。この反応は式（IV）の中間体のナトリウム塩の形成（
４０〜５０℃での水素化ナトリウムとの反応による）、しかる後の式（Ｖ）の化
合物との約５０℃での縮合反応を含んで成る。０〜１００℃の範囲の温度での別
の強塩基の第一工程における利用も好適に供される。
【００１８】 更なるその他の方法は式（IV）の中間体の１，１′−カルボニルジイミダゾー
ル又は１，１′−チオカルボニルジイミダゾールのそれぞれとの反応、しかる後
の式（IV）Ｒ−ＮＨ2 のアミンとの反応である。
【００１９】 その他の別の方法は次式（VII ）の化合物：
【化９】 （式中、Ａは酸素又は硫黄であり、そしてＲ１及びＲ２は上述の意味をもつ）と
、式（III ）の尿素又はチオ尿素との、溶液中で還流しながら、又は５０〜１５
０℃、好ましくは８０〜１２０℃で溶媒抜きで、そして必要ならば透明な溶融の
達成のため、少量の高沸点溶媒、例えばトルエン、キシレン、ジオキサン、ジメ
チルホルムアミド、ニトロメタン又はｎ−ブタノールを伴っての反応である。
【００２０】 式（IV）の４−アミノフラノンの合成は引用することで本明細書に組入れる B
ull. Chem. Soc. Jpn., 60, 2139〜50 (1987) に記載されている。Ｒ１及びＲ２
が共に水素のとき、式（IV）の化合物は対応の式（VII ）の化合物と酢酸アンモ
ニウムとの融合により獲得できる。
【００２１】 式（Ｖ）及び（VI）の化合物は市販され、且つ公知の化合物であり、化学者の
一般常識の一部である方法に従って調製できる。
【００２２】 式（VII ）の化合物は式（II）のハロゲン−アセトアセテートを溶媒中で加熱
することにより調製できる。
【００２３】本発明の化合物の生物活性 本発明の化合物を３種類のヒト結腸腫瘍細胞系に対して試験した（ＨＴ２９，
ＨＣＴ１１６及びＬｏＶｏ）。細胞を試験すべき化合物と１４４時間インキュベ
ーション後、細胞障害性をＭＴＴアッセイを利用して評価した（Mosman, T.「Ra
pid Colorimetric Assay for Cellular Growth and Survival: Application to
Proliferation and Cytotoxicity Assay」; J. Immunol. Methods, (1983), 65, 66; Green, L. M.,「Rapid Colorimetric Assay for Cell Viability; Applica
tion to the Quantitation of Cytotoxic and Growth Inhibitory Lymphokines
」, J. Immunol. Methods, (1984), 70, 257-268) 。結果はＩＣ50（Ｔｇ／ml）
、即ち、細胞集団の５０％の死を及ぼす試験化合物の濃度で示す。 本発明の２つの代表的な化合物のデーターを表Ｉに示す。
【００２４】
【表１】
【００２５】 上記のデーターから、本発明の化合物には結腸癌に対して顕著な活性が備って
いることが明らかである。
【００２６】 本発明の化合物は毎日体重１kg当り０．０１mg〜０．４ｇの範囲の用量で投与
できる。最良の結果を得るための好適な投与養生法は、２４時間内に体重約７０
kgの患者に約７０mg〜約３．５ｇの活性化合物を投与する剤型を採用し、毎日体
重１kg当り約１mg〜約５０mgの利用を供するものである。かかる投与養生法は最
良の治療効果を達成せしめるために調整できうる。例えば、投与物は患者の治療
状況を考慮して投与してよい。この活性化合物は経口、静脈内、筋肉内又は皮下
ルートを介して投与してよい。
【００２７】 本発明の医薬組成物は治療的に有効な量の少なくとも一種の本発明の化合物と
医薬的に許容される賦形剤との混合物を含む。
【００２８】 経口組成物は一般に不活性希釈剤又は食用担体を含むであろう。それらはゼラ
チンカプセルに含まれているか、又は錠剤へと圧搾してよい。その他の経口投与
形態はカプセル、ピル、エリクシル、懸濁物又はシロップである。
【００２９】 この錠剤、ピル、カプセル、及び類似の組成物は下記の成分を（当該活性化合
物に加えて）含みうる：結合剤、例えば微結晶セルロース；トラガカンス又はゼ
ラチン；賦形剤、例えばデンプン又はラクトース；崩壊剤、例えばアルギン酸、
プリモゲル、トウモロコシデンプン等；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウ
ム；流動剤、例えばコロイド状二酸化珪素；甘味料、例えばスクロース又はサッ
カリン、又は風味料、例えばミントフレーバー、サルチル酸メチル又はオレンジ
フレーバー。選定の組成物がカプセル状のとき、それは更に液体担体、例えば脂
肪油を含みうる。その他の組成物はその物理形態を変える様々な材料、例えば被
覆剤（錠剤及びピル）、例えば糖又はシェラックを含みうる。当該組成物の調製
に利用する材料は医薬的に純粋、且つ使用用量で無毒であるべきである。非経口
投与のための医薬組成物の調製のため、当該活性成分は溶液又は懸濁物の中に含
まれていてよく、その溶液又は懸濁物は更に下記の成分を含んで成りうる：無菌
希釈剤、例えば注射用水、食塩水溶液、油、ポリエチレングリコール、グリセリ
ン、プロピレングリコール又はその他の合成溶媒；抗菌剤、例えばベンジルアル
コール、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウム；錯形成
剤、例えばエチレンジアミン四酢酸；緩衝剤、例えば酢酸、クエン酸塩又はリン
酸塩、及び溶液の等張性を調整する試薬、例えば塩化ナトリウム又はデキストロ
ース。非経口製剤はアンプル、単一投与シリンジ、ガラス又はプラスチックバイ
アルに入れてよい。
【００３０】 以下の実施例は本発明を更に説明する。
【００３１】実施例１ ４−〔Ｎ−（フェニル）アミノカルボニルアミノ〕−２（５Ｈ）−フ ラノン １mlのエタノール中のＮ−フェニル尿素（１．３６ｇ）及び２，４（３Ｈ，５
Ｈ）−フランジオン（０．５ｇ）の混合物を８時間還流し、そして分離する生成
物を濾過により回収し、ジオキサンからの再結晶化後、０．３８ｇの生成物、ｍ
．ｐ．２３８〜２３９℃が得られる。 ＴＬＣ（シリカゲル、溶出液 塩化メチレン／メタノール ９：１；ＵＶ検出
２５４nm）；Ｒf ＝０．４４にて単一スポット。 元素分析（％理論値／実測値）：Ｃ ６０．５５／５９．４６；Ｈ ４．６２／
４．６７；Ｎ １２．８４／１２．９６。
【００３２】実施例２ ４−〔Ｎ−（４−クロロフェニル）アミノカルボニルアミノ〕−２（ ５Ｈ）−フラノン ジオキサン（４ml）中の４−クロロフェニル尿素（２ｇ）の磁気撹拌懸濁物に
エチル ４−クロロアセトアセテート（１．６３ml）を加え、そしてこの懸濁物
を２時間還流加熱し、次いで室温に一夜保つ。灰黄色の沈渣を濾過により回収し
、そして母液、メタノール（２×１ml）、そして最後にジエチルエーテル（２ml
）で洗う。４０℃で一夜真空乾燥後、１．３４ｇの粗生成物が得られる。この粗
生成物を２０mlのジオキサンの中で４５分還流しながら懸濁し、次いでその懸濁
物を室温にもどし、そしてその固体を濾過により回収し、そしてジオキサン（１
ml）、次いでジエチルエーテル（２ml）で洗う。真空にして４０℃で一夜乾燥後
、１．１ｇの生成物が得られ、それはまだ若干の不純物を含む。
【００３３】 従ってそれを高温のジメチルホルムアミド（２．２ml）に溶かし、そして完全
な溶液が得られたら、湯浴を外し、そして生成物は短時間で再沈殿する。その懸
濁物が室温に達したら、１１．２mlのアセトンを加え、そして２時間撹拌後、そ
の固体を濾過により回収し、そしてまず母液で、次いでアセトン（２×３ml）で
洗う。真空で４０℃にて一夜乾燥後、０．７３ｇの灰白色の生成物が得られる：
ｍ．ｐ．＞２５４〜２５６℃。 ＴＬＣ（シリカゲル、溶出液 塩化メチレン／メタノール ９：１；ＵＶ検出
２５４nm）；Ｒf ＝０．３９にて単一スポット。 元素分析（％理論値／実測値）：Ｃ ５２．２９／５２．０５；Ｈ ３．５９／
３．６０；Ｎ １１．０９／１０．９９；Ｃｌ １４．０３／１４．０５。
【００３４】実施例３ ４−〔Ｎ−（４−エチル−３−クロロフェニル）アミノカルボニルア ミノ）−２（５Ｈ）−フラノン １７mlのジオキサン中の３−クロロ−４−エチルフェニル尿素（３．４３ｇ）
の磁気的に撹拌した懸濁物にエチル ４−クロロアセトアセテート（２．４ml）
を加え、そして得られる暗色の溶液を２時間還流する。この反応混合物を室温に
一夜保って沈渣を得、それを濾過により回収し、そして母液、ジオキサン（２×
２ml）、そしてジエチルエーテル（２×２ml）で洗う。真空で４０℃で一夜乾燥
後、０．８８ｇの粗生成物が得られる。
【００３５】 この材料を１０mlの１Ｎの炭酸水素カリウムの中に３０分懸濁し、次いで濾過
により回収し、そして真空で４０℃にて乾燥して０．７ｇの残渣を得、それをジ
メチルホルムアミド（１．１ml）の中に１００℃で溶解する。室温にまで冷却後
、密な沈渣が得られ、それを１１mlのジエチルエーテルで希釈する。４時間撹拌
した後、白色固体を濾過により回収し、そして真空で８０℃にて一夜乾燥し、０
．４９ｇの粗生成物、ｍ．ｐ．１６２−１６４℃が得られる。 ＴＬＣ（シリカゲル、溶出液 塩化メチレン／メタノール ８９：１１；ＵＶ検
出 ２５４nm）；Ｒf ＝０．４５にて単一スポット。 元素分析（％理論値／実測値）：Ｃ ５５．６２／５５．３６；Ｈ ４．６７／
４．６８；Ｎ ９．９８／９．８７；Ｃｌ １２．６３／１２．８３。
【００３６】 実施例３の方法を利用して以下の化合物を調製した。 これらの生成物をマススペクトル（周囲圧化学イオン化（ＡＰＣＩ））並びに
シリカゲル及びＬＡＥ（ヘキサン／アセトン／酢酸 ６０：４０：１）又はＭＡ
Ｅ（ジクロロメタン／アセトン／酢酸 ８０：２０：３）を溶出液として用いる
ｔｌｃにより特性決定した。
【００３７】 ａ）１−〔２−（４−クロロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチル〕−３−
（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル）−尿素 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：〔Ｍ＋１〕＝３０９，〔Ｍ−ＣＯ2 ＋Ｈ〕＝２６５ ｔｌｃ：ＭＡＥ，Ｒf ＝０．５３ ｂ）１−（２−エチル−フェニル）−３−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−フ
ラン−３−イル）−尿素 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：〔Ｍ＋１〕＝２４７，〔Ｍ−ＣＯ2 ＋Ｈ〕＝２０３ ｔｌｃ：ＭＡＥ，Ｒf ＝０．４８ ｃ）１−（２，３−ジメチル−フェニル）−３−（５−オキソ−２，５−ジヒド
ロ−フラン−３−イル）−尿素 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：〔Ｍ＋１〕＝２４７，〔Ｍ−ＣＯ2 ＋Ｈ〕＝２０３ ｔｌｃ：ＭＡＥ，Ｒf ＝０．４
【００３８】 ｄ）１−（２，４−ジメチル−フェニル）−３−（５−オキソ−２，５−ジヒド
ロ−フラン−３−イル）−尿素 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：〔Ｍ＋１〕＝２４７，〔Ｍ−ＣＯ2 ＋Ｈ〕＝２０３ ｔｌｃ：ＭＡＥ，Ｒf ＝０．３６ ｅ）１−（４−エトキシ−フェニル）−３−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−
フラン−３−イル）−尿素 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：〔Ｍ＋１〕＝２６３，〔Ｍ−ＣＯ2 ＋Ｈ〕＝２１９ ｔｌｃ：ＭＡＥ，Ｒf ＝０．１８ ｆ）１−（４−フルオロ−ベンジル）−３−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−
フラン−３−イル）−尿素 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：〔Ｍ＋１〕＝２５１，〔Ｍ−ＣＯ2 ＋Ｈ〕＝２０７ ｔｌｃ：ＭＡＥ，Ｒf ＝０．１３
【００３９】 ｇ）１−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル）−３−ｐ−トリ
ル−尿素 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：〔Ｍ＋１〕＝２３３ 〔Ｍ−ＣＯ2 ＋Ｈ〕＝１８９ ｔｌｃ：ＭＡＥ，Ｒf ＝０．２３ ｈ）１−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル）−３−ｍ−トリ
ル−尿素 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：〔Ｍ＋１〕＝２３３，〔Ｍ−ＣＯ2 ＋Ｈ〕＝１８９ ｔｌｃ：ＭＡＥ，Ｒf ＝０．２３ ｉ）１−シクロヘキシル−３−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−３−
イル）−尿素 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：〔Ｍ＋１〕＝２２５，〔Ｍ−ＣＯ2 ＋Ｈ〕＝１８１ ｔｌｃ：ＭＡＥ，Ｒf ＝０．４５
【００４０】 ｊ）１−（４−ブロモ−フェニル）−３−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−フ
ラン−３−イル）−尿素 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：〔Ｍ＋１〕＝２９７，〔Ｍ−ＣＯ2 ＋Ｈ〕＝２５３ ｔｌｃ：ＭＡＥ，Ｒf ＝０．３６ ｋ）１−（２−フルオロ−フェニル）−３−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−
フラン−３−イル）−尿素 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：〔Ｍ＋１〕＝２３７，〔Ｍ−ＣＯ2 ＋Ｈ〕＝１９３ ｔｌｃ：ＭＡＥ，Ｒf ＝０．５４ ｌ）１−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−（５−オキソ−２，５−
ジヒドロ−フラン−３−イル）−尿素 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：〔Ｍ＋１〕＝２６７，〔Ｍ−ＣＯ2 ＋Ｈ〕＝２２３ ｔｌｃ：ＭＡＥ，Ｒf ＝０．３９
【００４１】 ｍ）１−（３−クロロ−ベンジル）−３−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−フ
ラン−３−イル）−尿素 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：〔Ｍ＋１〕＝２６７，〔Ｍ−ＣＯ2 ＋Ｈ〕＝２２３ ｔｌｃ：ＭＡＥ，Ｒf ＝０．５４ ｎ）１−（４−クロロ−フェニル）−３−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−フ
ラン−３−イル）−尿素 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：〔Ｍ＋１〕＝２５３，〔Ｍ−ＣＯ2 ＋Ｈ〕＝２０９ ｔｌｃ：ＭＡＥ，Ｒf ＝０．４
【００４２】実施例４ ４−〔３−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル）− ウレイド〕−安息香酸 １８０mgの４−カルボキシ−フェニル−尿素、２５０mgのテトロン酸（tetron
ic acid ）及び０．２mlのニトロメタンの混合物を１２０℃に加熱した。１２０
℃で１ｈ後、溶融混合物を室温に冷却した。酢酸エチル及び水をこの混合物に加
えた。有機相を分離し、水性炭酸水素ナトリウム及び水で洗い、乾かし、そして
エバポレーションした。その残渣を酢酸エチル及びエーテルで砕き、１３１mg（
５１％）の表題の化合物が得られた。 ｔｌｃ（シリカゲル、イソプロパノール／酢酸ブチル／水 １０：６：２）Ｒf ＝０．６２ ＭＳ（ＡＰＣＩ）：〔Ｍ＋１〕＝２６３，〔Ｍ−ＣＯ2 ＋１〕＝２１９
【００４３】実施例５ 以下の化合物を実施例４の方法を利用して調製した。 これらの生成物をマススペクトル（周囲圧化学イオン化（ＡＰＣＩ））並びに
シリカゲル及びＬＡＥ（ヘキサン／アセトン／酢酸 ６０：４０：１）、ＭＡＥ
（ジクロロメタン／アセトン／酢酸 ８０：２０：３）又はＩＢＷ（イソプロパ
ノール／酢酸ブチル／水 １０：６：２）を溶出液として用いるｔｌｃにより特
性決定した。
【００４４】 ａ）１−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−（５−オキソ−２，５−
ジヒドロ−フラン−３−イル）−尿素 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：〔Ｍ＋１〕＝２６７，〔Ｍ−ＣＯ2 ＋Ｈ〕＝２２３ ｔｌｃ：ＭＡＥ，Ｒf ＝０．３８ ｂ）１−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル）−３−（３−ト
リフルオロメチル−フェニル）−尿素 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：〔Ｍ＋１〕＝２８７，〔Ｍ−ＣＯ2 ＋Ｈ〕＝２４３ ｔｌｃ：ＭＡＥ，Ｒf ＝０．３４ ｃ）１−（３−ブロモ−フェニル）−３−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−フ
ラン−３−イル）−尿素 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：〔Ｍ＋１〕＝２９７，〔Ｍ−ＣＯ2 ＋Ｈ〕＝２５３ ｔｌｃ：ＬＡＥ，Ｒf ＝０．２７
【００４５】 ｄ）１−（２−ブロモ−フェニル）−３−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−フ
ラン−３−イル）−尿素 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：〔Ｍ＋１〕＝２９７，〔Ｍ−ＣＯ2 ＋Ｈ〕＝２５３ ｔｌｃ：ＬＡＥ，Ｒf ＝０．６ ｅ）１−ベンジル−３−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル）
−尿素 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：〔Ｍ＋１〕＝２３３，〔Ｍ−ＣＯ2 ＋Ｈ〕＝１８９ ｔｌｃ：ＭＡＥ，Ｒf ＝０．１６ ｆ）１−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル）−３−ｏ−トリ
ル−尿素 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：〔Ｍ＋１〕＝２３３，〔Ｍ−ＣＯ2 ＋Ｈ〕＝１８９ ｔｌｃ：ＭＡＥ，Ｒf ＝０．２８
【００４６】 ｇ）１−（３−メトキシ−フェニル）−３−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−
フラン−３−イル）−尿素 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：〔Ｍ＋１〕＝２４９，〔Ｍ−ＣＯ2 ＋Ｈ〕＝２０５ ｔｌｃ：ＭＡＥ，Ｒf ＝０．１６ ｈ）１−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−３−（５−オキソ−２，５−
ジヒドロ−フラン−３−イル）−尿素 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：〔Ｍ＋１〕＝２６７，〔Ｍ−ＣＯ2 ＋Ｈ〕＝２２３ ｔｌｃ：ＭＡＥ，Ｒf ＝０．３ ｉ）１−（２，３−ジクロロ−フェニル）−３−（５−オキソ−２，５−ジヒド
ロ−フラン−３−イル）−尿素 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：〔Ｍ＋１〕＝２８８，〔Ｍ−ＣＯ2 ＋Ｈ〕＝２４４ ｔｌｃ：ＭＡＥ，Ｒf ＝０．４
【００４７】 ｊ）１−（３−クロロ−フェニル）−３−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−フ
ラン−３−イル）−尿素 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：〔Ｍ＋１〕＝２５３，〔Ｍ−ＣＯ2 ＋Ｈ〕＝２０９ ｔｌｃ：ＭＡＥ，Ｒf ＝０．２４ ｋ）１−ナフタレン−１−イル−３−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン
−３−イル）−尿素 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：〔Ｍ＋１〕＝２６９，〔Ｍ−ＣＯ2 ＋Ｈ〕＝２２５ ｔｌｃ：ＭＡＥ，Ｒf ＝０．３４ ｌ）１−〔４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオ
キシ）−フェニル〕−３−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル
）−尿素 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：〔Ｍ＋１〕＝４１４，〔Ｍ−ＣＯ2 ＋Ｈ〕＝３７０ ｔｌｃ：ＬＡＥ，Ｒf ＝０．２８
【００４８】 ｍ）１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（５−オキソ−２，５−ジヒド
ロ−フラン−３−イル）−尿素 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：〔Ｍ＋１〕＝２８７，〔Ｍ−ＣＯ2 ＋Ｈ〕＝２４３ ｔｌｃ：ＭＡＥ，Ｒf ＝０．３２ ｎ）１−（４−アセチル−フェニル）−３−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−
フラン−３−イル）−尿素 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：〔Ｍ＋１〕＝２６１，〔Ｍ−ＣＯ2 ＋Ｈ〕＝２１７ ｔｌｃ：ＩＢＷ，Ｒf ＝０．６１ ｏ）１−（３−アセチル−フェニル）−３−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−
フラン−３−イル）−尿素 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：〔Ｍ＋１〕＝２６１，〔Ｍ−ＣＯ2 ＋Ｈ〕＝２１７ ｔｌｃ：ＭＡＥ，Ｒf ＝０．６８
【００４９】実施例６ 先の実施例に記載の方法に従い、以下のフラノン誘導体が調製される： ａ）４−〔Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミノカルボニルアミノ〕−２（５Ｈ
）−フラノン； ｂ）４−〔Ｎ−（４−クロロ−３−エチルフェニル）アミノカルボニルアミノ〕
−２（５Ｈ）−フラノン； ｃ）４−〔Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロフェニル）アミノカルボ
ニルアミノ〕−２（５Ｈ）−フラノン； ｄ）４−〔Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アミノカルボニルアミノ〕−２（５
Ｈ）−フラノン； ｅ）４−〔Ｎ−（４−アミノフェニル）アミノカルボニルアミノ〕−２（５Ｈ）
−フラノン； ｆ）４−〔Ｎ−（４−ジエチルアミノフェニル）アミノカルボニルアミノ〕−２
（５Ｈ）−フラノン； ｇ）４−〔Ｎ−（３−カルボキシフェニル）アミノカルボニルアミノ〕−２（５
Ｈ）−フラノン； ｈ）４−〔Ｎ−（３−メトキシカルボニルフェニル）アミノカルボニルアミノ〕
−２（５Ｈ）−フラノン； ｉ）４−〔Ｎ−（３−アセチル−４−フルオロフェニル）アミノカルボニルアミ
ノ〕−２（５Ｈ）−フラノン； ｊ）４−〔Ｎ−（４−アミノスルホニルフェニル）アミノカルボニルアミノ〕−
２（５Ｈ）−フラノン； ｋ）４−〔Ｎ−（４−メタンスルホンアミドフェニル）アミノカルボニルアミノ
〕−２（５Ｈ）−フラノン； ｌ）４−〔Ｎ−（４−トリルスルホンアミドフェニル）アミノカルボニルアミノ
〕−２（５Ｈ）−フラノン； ｍ）４−〔Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）アミノカルボニルアミノ〕−２
（５Ｈ）−フラノン； ｎ）４−〔Ｎ−（４−エチル−２−クロロフェニル）アミノカルボニルアミノ〕
−２（５Ｈ）−フラノン； ｏ）４−〔Ｎ−（イソプロピル）アミノカルボニルアミノ〕−２（５Ｈ）−フラ
ノン； ｐ）４−〔Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノカルボニルアミノ〕−２（５Ｈ）−
フラノン； ｑ）４−〔Ｎ−（オクチル）アミノカルボニルアミノ〕−２（５Ｈ）−フラノン
； ｒ）４−〔Ｎ−（シクロプロピル）アミノカルボニルアミノ〕−２（５Ｈ）−フ
ラノン； ｓ）４−〔Ｎ−（シクロヘキシル）アミノカルボニルアミノ〕−２（５Ｈ）−フ
ラノン； ｔ）４−〔Ｎ−（２−ピリジニル）アミノカルボニルアミノ〕−２（５Ｈ）−フ
ラノン； ｕ）４−〔Ｎ−（１−イソキノリニル）アミノカルボニルアミノ〕−２（５Ｈ）
−フラノン； ｖ）４−〔Ｎ−（３−キノリニル）アミノカルボニルアミノ〕−２（５Ｈ）−フ
ラノン； ｗ）４−〔Ｎ−（３−インドリル）アミノカルボニルアミノ〕−２（５Ｈ）−フ
ラノン； ｘ）４−〔Ｎ−（２−チエニル）アミノカルボニルアミノ〕−２（５Ｈ）−フラ
ノン； ｙ）４−〔Ｎ−（２−ピロリジニル）アミノカルボニルアミノ〕−２（５Ｈ）−
フラノン； ｚ）４−〔Ｎ−（２−フラニル）アミノカルボニルアミノ〕−２（５Ｈ）−フラ
ノン；
【００５０】 ａａ）４−〔Ｎ−（２−イミダゾリル）アミノカルボニルアミノ〕−２（５Ｈ）
−フラノン； ｂｂ）４−〔Ｎ−（２−ピロリル）アミノカルボニルアミノ〕−２（５Ｈ）−フ
ラノン； ｃｃ）４−〔Ｎ−（４−エチル−３−クロロフェニル）アミノカルボニルアミノ
〕−３−メチル−２（５Ｈ）−フラノン； ｄｄ）４−〔Ｎ−（４−エチル−３−クロロフェニル）アミノカルボニルアミノ
〕−３，５−ジメチル−２（５Ｈ）−フラノン； ｅｅ）４−〔Ｎ−（４−エチル−３−クロロフェニル）アミノカルボニルアミノ
〕−５−メチル−２（５Ｈ）−フラノン； ｆｆ）４−〔Ｎ−（４−クロロフェニル）アミノカルボニルアミノ〕−３−エチ
ル−２（５Ｈ）−フラノン； ｇｇ）４−〔Ｎ−（４−クロロフェニル）アミノカルボニルアミノ〕−５−プロ
ピル−２（５Ｈ）−フラノン； ｈｈ）４−〔Ｎ−（４−エチル−３−クロロフェニル）アミノチオカルボニルア
ミノ〕−２（５Ｈ）−フラノン； ｉｉ）４−〔Ｎ−（４−クロロフェニル）アミノチオカルボニルアミノ〕−２（
５Ｈ）−フラノン； ｊｊ）４−〔Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミノチオカルボニルアミノ〕−２
（５Ｈ）−フラノン； ｋｋ）４−〔Ｎ−（４−クロロ−３−エチルフェニル）アミノチオカルボニルア
ミノ〕−２（５Ｈ）−フラノン； ｌｌ）４−〔Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロフェニル）アミノチオ
カルボニルアミノ〕−２（５Ｈ）−フラノン； ｍｍ）４−〔Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アミノチオカルボニルアミノ〕−
２（５Ｈ）−フラノン； ｎｎ）４−〔Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノチオカルボニルアミノ〕−２（５
Ｈ）−フラノン； ｏｏ）４−〔Ｎ−（オクチル）アミノチオカルボニルアミノ〕−２（５Ｈ）−フ
ラノン； ｐｐ）４−〔Ｎ−（シクロプロピル）アミノチオカルボニルアミノ〕−２（５Ｈ
）−フラノン； ｑｑ）４−〔Ｎ−（シクロヘキシル）アミノチオカルボニルアミノ〕−２（５Ｈ
）−フラノン； ｒｒ）４−〔Ｎ−（２−ピリジニル）アミノチオカルボニルアミノ〕−２（５Ｈ
）−フラノン； ｓｓ）４−〔Ｎ−（１−イソキノリニル）アミノチオカルボニルアミノ〕−２（
５Ｈ）−フラノン； ｔｔ）４−〔Ｎ−（３−キノリニル）アミノチオカルボニルアミノ〕−２（５Ｈ
）−フラノン； ｕｕ）４−〔Ｎ−（３−インドリル）アミノチオカルボニルアミノ〕−２（５Ｈ
）−フラノン； ｖｖ）４−〔Ｎ−（２−チエニル）アミノチオカルボニルアミノ〕−２（５Ｈ）
−フラノン。
【００５１】実施例７ ４−（４′−シアノメチルフェニルウレイド）−２（５Ｈ）−フラノ ン Dean−Stark 装置の備ったフラスコの中にトルエン（３ml）中のＮ−（４−シ
アノメチル）フェニル尿素（２４０mg）及びテトロン酸（１４０mg）の混合物を
還流しながら１時間加熱する。室温になるまで冷却後、その固体を濾過して取り
出し、そして沸騰無水エタノール（５ml）の中に３０分懸濁する。
【００５２】 ２０℃で２時間後、固体を濾過により回収し、そしてメタノール（５ml）から
再結晶化し、１９０mgの生成物を得た。 ｍ．ｐ．：２３９℃ 元素分析：実験値％（理論値％）：Ｃ ６０．５６（６０．７）；Ｈ ４．２８
（４．３１）；Ｎ １６．２２（１６．３３） 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ；δ）：３．９（ｓ，２Ｈ）；５．１（ｓ，２Ｈ
）；５．６（ｓ，１Ｈ）；７．４（ｄｄ，４Ｈ）；９．２（ｓ，１Ｈ）；９．８
（ｓ，１Ｈ）
【００５３】実施例８ ４−（３′，４′，５′−トリメトキシフェニルウレイド）−２（５ Ｈ）−フラノン ジオキサン（０．８ml）中の３，４，５−トリメトキシフェニル尿素（４００
mg）及びエチル−４−クロロアセトアセテート（３５０mg）の混合物を４時間還
流加熱する。２５℃で１時間後、その沈渣を濾過により回収し、そしてメタノー
ル（３ml）から再結晶化させ、２１０mgの生成物を得た。 ｍ．ｐ．：２１０−２１２℃（分解）。 元素分析：実験値％（理論値％ for Ｃ14Ｈ16Ｏ6 Ｎ2 ×０．５Ｈ2 Ｏ）：Ｃ
５２．９１（５２．９９）；Ｈ ５．４３（５．４０）；Ｎ ８．８３（８．７
４）。 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ；δ）：３．６（ｓ，３Ｈ）；３．７５（ｓ，６
Ｈ）；５．１（ｓ，２Ｈ）；５．５５（ｓ，１Ｈ），６．７（ｓ，２Ｈ）；９．
１（ｓ，１Ｈ）；９．８（ｓ，１Ｈ）。
【００５４】実施例９ ４−〔Ｎ−（４−エチル−３−クロロフェニル）アミノカルボニルア ミノ〕−２（５Ｈ）−チオフェン Dean−Stark 装置の備ったフラスコの中でトルエン（４ml）中に３−クロロ−
４−エチルフェニル尿素（３３８mg）を懸濁し、次いで４−ヒドロキシ−２−（
５Ｈ）チオフェンを触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（３mg）と一緒に加えた。
得られる混合物を約３時間還流させ、次いで６０℃にまで冷却し、そして沈殿し
た固体を濾過除去した。
【００５５】 このようにして得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 、溶出
液ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＡｃＯＥｔ １：１）により精製し、純粋な４−（３′−クロ
ロ−４′−エチルフェニルウレイド）−（５Ｈ）−２−チオフェン（９８mg）が
得られた。 ｍ．ｐ．：２４４−２４５℃ 元素分析：実験値％（理論値％）：Ｃ ５２．３（５２．６１）；Ｈ ４．３９
（４．４２）；Ｎ ９．２９（９．４４）；Ｃｌ １１．７４（１１．９５）；
Ｓ １０．８７（１０．８０） 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ；δ）：１．１（ｔ，３Ｈ，ＣＨ3 −）；２．６
５（ｑ，２Ｈ，ＣＨ2 −Ｐｈ）；４．４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2 −Ｓ）；６．３（ｓ
，１Ｈ，＝ＣＨ−ＣＯ）；７．２５（ｂｓ，２Ｈ，Ｐｈ）；７．６５（ｂｓ，１
Ｈ，Ｐｈ）；９．１５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ−Ｐｈ）；９．７５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ−
Ｃ＝）
【００５６】 同じようにして、以下の化合物が調製される： ａ）４−〔（フェニル）アミノカルボニルアミノ〕−２（５Ｈ）−チオフェノン ｍ．ｐ．：２１６−２１９℃ 元素分析：実験値％（理論値％）：Ｃ ５７．３（５６．３９）；Ｈ ４．２９
（４．３０）；Ｎ １０．９３（１１．９６）；Ｓ １４．４７（１３．６９） 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ；δ）：４．３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2 −Ｓ）；６．
３（ｓ，１Ｈ，＝ＣＨ−ＣＯ）；７．０５（ｔ，１Ｈ，Ｐｈ）；７．３（ｔ，２
Ｈ，Ｐｈ）；７．４（ｄ，２Ｈ，Ｐｈ）；９．０５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ−Ｐｈ）；
９．７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ−Ｃ＝）
【００５７】 ｂ）４−〔（４−クロロフェニル）アミノカルボニルアミノ〕−２（５Ｈ）−チ オフェノン ｍ．ｐ．：２５８−２６０℃ 元素分析：実験値％（理論値％）：Ｃ ４９．０９（４９．１７）；Ｈ ３．２
５（３．３８）；Ｎ １０．４（１０．４２）；Ｃｌ １３．２（１３．１９）
；Ｓ １１．８７（１１．９３） 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ；？）：４．３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2 −Ｓ）；６．
３（ｓ，１Ｈ，＝ＣＨ−ＣＯ）；７．４（ｄｄ，４Ｈ，Ｐｈ）；９．２（ｓ，１
Ｈ，ＮＨ−Ｐｈ）；９．７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ−Ｃ＝）
【００５８】実施例１０ 先の実施例に記載の方法に従い、以下のチオフェン誘導体が調製される： ａ）４−〔Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミノカルボニルアミノ〕−２（５Ｈ
）−チオフェノン； ｂ）４−〔Ｎ−（４−ブロモフェニル）アミノカルボニルアミノ〕−２（５Ｈ）
−チオフェノン； ｃ）４−〔Ｎ−（４−クロロ−３−エチルフェニル）アミノカルボニルアミノ〕
−２（５Ｈ）−チオフェノン； ｄ）４−〔Ｎ−（４−メチルフェニル）アミノカルボニルアミノ〕−２（５Ｈ）
−チオフェノン； ｅ）４−〔Ｎ−（３−クロロフェニル）アミノカルボニルアミノ〕−２（５Ｈ）
−チオフェノン； ｆ）４−〔Ｎ−（３−ブロモフェニル）アミノカルボニルアミノ〕−２（５Ｈ）
−チオフェノン； ｇ）４−〔Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）アミノカルボニルアミノ〕
−２（５Ｈ）−チオフェノン； ｈ）４−〔Ｎ−（３−メトキシフェニル）アミノカルボニルアミノ〕−２（５Ｈ
）−チオフェノン； ｉ）４−〔Ｎ−（３−カルボキシフェニル）アミノカルボニルアミノ〕−２（５
Ｈ）−チオフェノン； ｊ）４−〔Ｎ−（３−クロロ−４−メチルフェニル）アミノカルボニルアミノ〕
−２（５Ｈ）−チオフェノン； ｋ）４−〔Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）アミノカルボニルアミノ〕−２（
５Ｈ）−チオフェノン； ｌ）４−〔Ｎ−（３−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）アミノカルボ
ニルアミノ〕−２（５Ｈ）−チオフェノン； ｍ）４−〔Ｎ−（２−ブロモフェニル）アミノカルボニルアミノ〕−２（５Ｈ）
−チオフェノン； ｎ）４−〔Ｎ−（２−メチルフェニル）アミノカルボニルアミノ〕−２（５Ｈ）
−チオフェノン； ｏ）４−〔Ｎ−（４−アミノスルホニルフェニル）アミノカルボニルアミノ〕−
２（５Ｈ）−チオフェノン； ｐ）４−〔Ｎ−（４−メタンスルホンアミドフェニル）アミノカルボニルアミノ
〕−２（５Ｈ）−チオフェノン； ｑ）４−〔Ｎ−（４−トリルスルホンアミドフェニル）アミノカルボニルアミノ
〕−２（５Ｈ）−チオフェノン； ｒ）４−〔Ｎ−（２−フルオロフェニル）アミノカルボニルアミノ〕−２（５Ｈ
）−チオフェノン； ｓ）４−〔Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）アミノカルボニルアミノ〕−２
（５Ｈ）−チオフェノン； ｔ）４−〔Ｎ−（４−エチル−２−クロロフェニル）アミノカルボニルアミノ〕
−２（５Ｈ）−チオフェノン； ｕ）４−〔Ｎ−（イソプロピル）アミノカルボニルアミノ〕−２（５Ｈ）−チオ
フェノン； ｖ）４−〔Ｎ−（シクロプロピル）アミノカルボニルアミノ〕−２（５Ｈ）−チ
オフェノン； ｗ）４−〔Ｎ−（２−ピリジニル）アミノカルボニルアミノ〕−２（５Ｈ）−チ
オフェノン； ｘ）４−〔Ｎ−（１−イソキノリニル）アミノカルボニルアミノ〕−２（５Ｈ）
−チオフェノン； ｙ）４−〔Ｎ−（３−キノリニル）アミノカルボニルアミノ〕−２（５Ｈ）−チ
オフェノン； ｚ）４−〔Ｎ−（３−インドリル）アミノカルボニルアミノ〕−２（５Ｈ）−チ
オフェノン；
【００５９】 ａａ）４−〔Ｎ−（２−チエニル）アミノカルボニルアミノ〕−２（５Ｈ）−チ
オフェノン； ｂｂ）４−〔Ｎ−（２−ピロリジニル）アミノカルボニルアミノ〕−２（５Ｈ）
−チオフェノン； ｃｃ）４−〔Ｎ−（２−フラニル）アミノカルボニルアミノ〕−２（５Ｈ）−チ
オフェノン； ｄｄ）４−〔Ｎ−（４−エチル−３−クロロフェニル）アミノカルボニルアミノ
〕−３−メチル−２（５Ｈ）−チオフェノン； ｅｅ）４−〔Ｎ−（４−エチル−３−クロロフェニル）アミノカルボニルアミノ
〕−３，５−ジメチル−２（５Ｈ）−チオフェノン； ｆｆ）４−〔Ｎ−（４−エチル−３−クロロフェニル）アミノカルボニルアミノ
〕−５−メチル−２（５Ｈ）−チオフェノン； ｇｇ）４−〔Ｎ−（４−クロロフェニル）アミノカルボニルアミノ〕−３−エチ
ル−２（５Ｈ）−チオフェノン； ｈｈ）４−〔Ｎ−（４−クロロフェニル）アミノカルボニルアミノ〕−５−プロ
ピル−２（５Ｈ）−チオフェノン； ｉｉ）４−〔Ｎ−（４−エチル−３−クロロフェニル）アミノチオカルボニルア
ミノ〕−２（５Ｈ）−チオフェノン； ｊｊ）４−〔Ｎ−（４−クロロフェニル）アミノチオカルボニルアミノ〕−２（
５Ｈ）−チオフェノン； ｋｋ）４−〔Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミノチオカルボニルアミノ〕−２
（５Ｈ）−チオフェノン； ｌｌ）４−〔Ｎ−（４−クロロ−３−エチルフェニル）アミノチオカルボニルア
ミノ〕−２（５Ｈ）−チオフェノン。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4178 Ａ６１Ｋ 31/4178 31/443 31/443 31/4709 31/4709 31/4725 31/4725 Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 Ｃ０７Ｄ 333/36 Ｃ０７Ｄ 333/36 405/12 405/12 409/12 409/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ペスカーリ，ニコレッタ イタリア国，イ−20056 トレッツォ ス ル．アダ，ビア グアルネリオ，68 (72)発明者 コンティ，マルコ イタリア国，イ−20125 ミラノ，ビア アンジェラ，９ (72)発明者 ツィンメルマン，ゲルト ドイツ連邦共和国，デー−68309 マンハ イム，ドルンハイマー リンク ４ Ｆターム(参考） 4C023 GA05 4C063 BB09 CC73 CC92 DD06 DD12 DD73 EE01 4C086 AA01 AA03 BA03 BB02 GA02 GA07 GA08 MA04 NA14 ZB26

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 医薬として利用するための次式（Ｉ）の化合物 【化１】 （式中、 Ａは酸素又は硫黄であり； Ｘは酸素又は硫黄であり； Ｒ１及びＲ２は独立して水素であるか、又は１〜６個の炭素原子を有するアル
    キル基であり； Ｒは（Ｃ1 −Ｃ10）アルキル、（Ｃ3 −Ｃ7 ）シクロアルキル、（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキルチオ、（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキルスルフィニル、（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキ
    ルスルホニル、（Ｃ1 −Ｃ4 ）ヒドロキシアルキル、ナフチル、フェニル、フェ
    ニルであって（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキル、塩素、臭素、ヨウ素もしくはフッ素、（
    Ｃ1 −Ｃ4 ）パーフルオロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルコキシ、
    アミノ、モノもしくはジ−（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキルアミノ、アミノスルホニル、
    （Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキルスルホンアミド、フェニルもしくはトリル−スルホンア
    ミド、カルボキシ、（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルコキシカルボニル、アミドカルボニルも
    しくは（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキルアミドカルボニル、カルボキシアルデヒド、（Ｃ 1 −Ｃ4 ）アルキルカルボニル、ニトロ、フェニルチオ、シアノメチルから選ば
    れる１〜３個の基により置換されている基及び任意的に置換されたフェニルオキ
    シもしくは任意的に置換されたフェニル−（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキルから選ばれる
    か、又はＲは酸素、硫黄及び窒素から選ばれる１〜３個の異項原子を含み、任意
    的にベンゾ縮合されていることのある５−もしくは６−員芳香もしくは非芳香複
    素環である）、 その純粋な立体異性体又はそれらの混合物、又はその医薬的に許容される酸も
    しくは塩基との塩、但し、Ａが酸素であり、且つＸが酸素であるとき、Ｒは（Ｃ 1 −Ｃ10）アルキルではないものとする。
  2. 【請求項２】 抗腫瘍剤として利用するための請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 次式（Ｉ）の化合物 【化２】 （式中、 Ａは酸素又は硫黄であり； Ｘは酸素又は硫黄であり； Ｒ１及びＲ２は独立して水素であるか、又は１〜６個の炭素原子を有するアル
    キル基であり； Ｒは（Ｃ1 −Ｃ10）アルキル、（Ｃ3 −Ｃ7 ）シクロアルキル、（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキルチオ、（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキルスルフィニル、（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキ
    ルスルホニル、（Ｃ1 −Ｃ4 ）ヒドロキシアルキル、ナフチル、フェニル、フェ
    ニルであって（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキル、塩素、臭素、ヨウ素もしくはフッ素、（
    Ｃ1 −Ｃ4 ）パーフルオロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルコキシ、
    アミノ、モノもしくはジ−（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキルアミノ、アミノスルホニル、
    （Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキルスルホンアミド、フェニルもしくはトリル−スルホンア
    ミド、カルボキシ、（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルコキシカルボニル、アミドカルボニルも
    しくは（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキルアミドカルボニル、カルボキシアルデヒド、（Ｃ 1 −Ｃ4 ）アルキルカルボニル、ニトロ、フェニルチオ、シアノメチルから選ば
    れる１〜３個の基により置換されている基及び任意的に置換されたフェニルオキ
    シもしくは任意的に置換されたフェニル−（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキルから選ばれる
    か、又はＲは酸素、硫黄及び窒素から選ばれる１〜３個の異項原子を含み、任意
    的にベンゾ縮合されていることのある５−もしくは６−員芳香もしくは非芳香複
    素環である）、 その純粋な立体異性体又はそれらの混合物、又はその医薬的に許容される酸も
    しくは塩基との塩、但し、Ａが酸素であり、且つＸが酸素であるとき、Ｒは（Ｃ 1 −Ｃ10）アルキルではないものとする。
  4. 【請求項４】 前記Ｘが酸素であり、Ｒ１及びＲ２が水素であり、そしてＲ
    が置換化フェニル基である、請求項３記載の化合物。
  5. 【請求項５】 前記化合物が、 ４−〔Ｎ−（４−クロロフェニル）アミノカルボニルアミノ〕−２（５Ｈ）−フ
    ラノン；又は ４−〔Ｎ−（４−エチル−３−クロロフェニル）アミノカルボニルアミノ〕−２
    （５Ｈ）−フラノン である、請求項４記載の化合物。
  6. 【請求項６】 医薬的に有効な量の請求項１記載の１又は複数種の式（Ｉ）
    の化合物と、医薬的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
  7. 【請求項７】 抗腫瘍活性を有する医薬の調製のための請求項１記載の式（
    Ｉ）の化合物の利用。
  8. 【請求項８】 請求項１〜５記載の化合物の調製のための方法であって、次
    式（VII ）の化合物： 【化３】 （式中、Ａは酸素又は硫黄であり、そしてＲ１及びＲ２は前記の意味をもつ）を
    次式（III ）の尿素又はチオ尿素： 【化４】 （式中、Ｒ及びＸは前記の意味をもつ）と溶媒の中で還流させながら反応させる
    ことを含んで成る方法。
JP2000510725A 1997-09-05 1998-09-01 抗腫瘍剤としての４−アミノ−２（５ｈ）−フラノン類及び４−アミノ−２（５ｈ）−チオフェノン類のウレイド及びチオウレイド誘導体 Pending JP2001515894A (ja)

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