CN1278256A - 用作抗肿瘤剂的4－氨基－2(5h)－呋喃酮和4－氨基－2(5h)－噻吩酮的脲基和硫脲基衍生物 - Google Patents

用作抗肿瘤剂的4－氨基－2(5h)－呋喃酮和4－氨基－2(5h)－噻吩酮的脲基和硫脲基衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN1278256A
CN1278256A CN98810803A CN98810803A CN1278256A CN 1278256 A CN1278256 A CN 1278256A CN 98810803 A CN98810803 A CN 98810803A CN 98810803 A CN98810803 A CN 98810803A CN 1278256 A CN1278256 A CN 1278256A
Authority
CN
China
Prior art keywords
amino
alkyl
phenyl
oxygen
carbonyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN98810803A
Other languages
English (en)
Inventor
E·门塔
N·佩斯卡利
M·康蒂
G·兹默曼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Roche Diagnostics GmbH
Original Assignee
Boehringer Mannheim GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Mannheim GmbH filed Critical Boehringer Mannheim GmbH
Publication of CN1278256A publication Critical patent/CN1278256A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/66—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明的目的是用作药物、尤其是抗肿瘤剂的通式(Ⅰ)化合物、其纯立体异构体或其混合物、以及其与可药用酸或碱成的盐,其中A是氧或硫;X是氧或硫;R1和R2独立地为氢或具有1—6个碳原子的烷基;R选自烷基、环烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、羟基烷基、萘基、未取代的苯基或取代的苯基;或者R是含有1—3个选自氧、硫和氮的杂原子的5元或6元芳香或非芳香杂环,所述杂环可选择性地苯并稠合。

Description

用作抗肿瘤剂的4-氨基-2(5H)-呋喃酮 和4-氨基-2(5H)-噻吩酮的脲基和硫脲基衍生物
本发明涉及具有显著的抗肿瘤活性、尤其是抗结肠癌活性的4-氨基-2(5H)-呋喃酮和4-氨基-2(5H)-噻吩酮的脲基和硫脲基衍生物。
                      背景技术
在工业化国家中，结肠直肠癌是其中一种最常见的肿瘤，在全球范围内，每年大约会新发生421000例结肠直肠癌，在致死方面，其仅次于肺癌和乳腺癌。通过手术可治愈的患者所占比例仅约为45-50％，其它患者可用完全治愈率不超过5％的联合化疗法进行治疗。
结肠直肠癌通常很难治，或者对可采用的化疗法的反应性很差，能对该肿瘤提供一些抵抗反应的唯一治疗剂是5-氟尿嘧啶。
迄今为止，基本上基于5-FU的第一次联合化疗失败后，没有任何可替代的疗法。
尽管有许多新的研究活性剂正在进行抗结肠直肠癌的预临床和临床试验，但是通常据信，只有具有创新结构和可能的新作用机制的化合物才可能成功地抗该高度难治滞后型(hystotype)肿瘤。
因此，寻找能治疗结肠直肠癌的新活性药物仍然代表着肿瘤学中一种最令人感兴趣和最具吸引力的领域。
我们已经发现了一类新化合物，即4-脲基-2(5H)-呋喃酮、4-硫脲基-2(5H)-呋喃酮、4-脲基-2(5H)-噻吩酮和4-硫脲基-2(5H)-噻吩酮，这类化合物具有显著的抗肿瘤活性、尤其是抗结肠癌活性。
具有活性的苯脲基呋喃酮已经作为脱叶剂描述过(Reissue的US27894)、作为除莠剂描述过(JP 63-174983)、或作为中间体在《日本化学会通报》(Bull.Chem.Soc.Jpn.)第60卷，2139ff中描述过。然而，在这些文献中没有报道任何药理活性、尤其是抗肿瘤活性。只有DE-A-2516555描述了具有抗高血压活性的1-叔烷基-3-(取代的呋喃基)脲衍生物。
                      发明描述
本发明的目的是用作药物、尤其是抗肿瘤剂的通式(I)化合物、其纯立体异构体或立体异构体的混合物、以及其与可药用酸或碱成的盐：
Figure A9881080300061
其中-A是氧或硫；-X是氧或硫；-R1和R2独立地为氢或具有1-6个碳原子的烷基；-R选自：(C1-C10)烷基，(C3-C7)环烷基，萘基，苯基，被1-3个选自：(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)羟基烷基、(C1-C4)烷基；氯、溴、碘或氟；(C1-C4)全氟烷基；羟基；(C1-C4)烷氧基；氨基；一(C1-C4)烷基氨基或二(C1-C4)烷基氨基；氨基磺酰基；(C1-C4)烷基磺酰氨基；苯基磺酰氨基或甲苯基磺酰氨基；羧基；(C1-C4)烷氧基羰基；氨基羰基或(C1-C4)烷基氨基羰基；甲醛基；(C1-C4)烷基羰基；硝基；苯硫基；氰基甲基的基团取代的苯基，和任选地取代的苯氧基或任选地取代的苯基(C1-C4)烷基，或者R是含有1-3个选自氧、硫和氮的杂原子的5元或6元芳香或非芳香杂环，所述杂环可任选地苯并稠合，条件是，当A是氧且X是氧时，则R不是(C1-C10)烷基。
当R是杂环时，其优选选自吡啶、吡咯、噻唑、噻吩、呋喃、咪唑、吡嗪、嘧啶、喹啉、异喹啉、吲哚、3，4-亚甲基二氧苯基、哌嗪、哌啶、吗啉和吡咯烷。
其中R是未取代苯基或(C1-C10)烷基且X是氧的通式(I)化合物是已知的(US-Re 27894；JP 63-174983；DE-A-2516555和《日本化学会通报》(Bull.Chem.Soc.Jpn.)第60卷，2139ff)。因此，本发明的另一目的是式(I)新化合物，条件是，当X是氧时，则R不是未取代苯基或(C1-C10)烷基。
优选的式(I)化合物是其中X是氧、R1和R2是氢且R是取代苯基的化合物。
特别优选的式(I)化合物是：-4-[N-(4-氯苯基)氨基羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮；-4-[N-(4-乙基-3-氯苯基)氨基羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮。
本发明的另一目的是提供制备式(I)化合物的方法。
本发明的另一目的是含有与可药用赋形剂混合在一起的有效量的一种或多种式(I)化合物的药物制剂。
                本发明化合物的制备
其中A是氧的式(I)化合物可如US-Re 27894(该文献引入本发明以作参考)所述，通过将式(II)溴乙酰乙酸酯或氯乙酰乙酸酯：
Figure A9881080300071
其中R1和R2的定义同上，Hal是溴或氯，且Y是低级烷基，与式(III)脲或硫脲优选在溶剂中、于室温-所用溶剂的沸点温度下反应制得：其中R和X的定义同上。
式(II)和式(III)中间体大部分是市售和广为所知的产品，其制备方法也描述在US-Re 27894中。
一种供替换的方法包括，如JP 63-174983(该文献引入本发明以作参考)所述，将式(IV)4-氨基-2(5H)呋喃酮：其中A是氧或硫，且R1和R2的定义同上，与式(V)异氰酸酯或异硫氰酸酯反应：
                 R-N＝C＝X  (V)该反应包括形成式(IV)中间体的钠盐(通过与氢化钠在40-50℃反应)，然后与式(V)化合物在大约50℃发生缩合反应。在第一步中，也可以在0℃-100℃使用不同强碱，这可能是有利的。也可以供替换的方法是，将式(IV)中间体分别与1，1’-羰基二咪唑或1，1’-硫代羰基二咪唑反应，然后与式(VI)R-NH2胺反应。
另一供替换的方法是，将式(VII)化合物：
Figure A9881080300082
其中A是氧或硫，且R1和R2的定义同上，与式(III)脲或硫脲在溶液中于回流状态下反应，或者在50-150℃温度下、优选在80-120℃温度下不使用溶剂进行反应，如果需要获得澄清熔化物，可加入少量高沸点溶剂，例如甲苯、二甲苯、二氧杂环己烷、二甲基甲酰胺、硝基甲烷或正丁醇。
《日本化学会通报》(Bull.Chem.Soc.Jpn.)，60，2139-50(1987)中描述了式(IV)4-氨基呋喃酮的合成，该文献引入本发明以作参考。当R1和R2皆为氢时，式(IV)化合物可通过将相应的式(VII)化合物与乙酸铵熔融而制得。
式(V)和(VI)化合物是市售和已知化合物，其可依据作为化学工作者普通常识的一部分的方法制得。
式(VII)化合物可通过将式(II)卤代乙酰乙酸酯在溶剂中加热而制得。
              本发明化合物的生物活性
测试本发明化合物抗三种人结肠肿瘤细胞系(HT 29、HCT 116和LoVo)的活性。将所述细胞与测试化合物培养144小时后，采用MTT分析来评价细胞毒性(Mosman，T.“细胞生长和存活的快速比色测定：应用于增殖和细胞毒性分析”；《免疫学方法杂志》(J.Immunol.Methods)，(1983)，65，66；Green，L.M.，“细胞生存能力的快速比色测定：应用于细胞毒性和生长抑制淋巴因子的定量分析”，《免疫学方法杂志》(J.Immunol.Methods)，(1984)，70，257-268)。结果以IC50(Tg/ml)表示，其表示导致50％细胞总数死亡的测试化合物的浓度。
本发明两个代表性化合物的数据如表I所示。表I-本发明化合物抗人结肠肿瘤细胞系HT 29、HCT 116和LoVo的细胞毒性活性。
Figure A9881080300091
从上表中数据可看出，本发明化合物具有显著的抗结肠癌的活性。
本发明化合物的给药剂量可以是0.01mg-0.4g/千克体重/天。为获得最佳结果，优选的给药剂量是约1mg-约50mg/千克体重/天，采用单剂量形式给药，以在24小时内将约70mg-约3.5g活性化合物对体重约为70kg的患者给药。可调节该给药剂量方案以获得最佳治疗效果。例如，可根据患者的治疗情况来确定给药剂量。本发明活性化合物可通过口服、静脉内、肌内或皮下途径给药。
本发明药物组合物含有与可药用赋形剂混合在一起的治疗有效量的至少一种本发明化合物。
口服组合物通常含有惰性稀释剂或可食用载体。可将口服组合物装入明胶胶囊或压制成片。其它口服给药剂型有胶囊、丸剂、酏剂、混悬剂或糖浆剂。
片剂、丸剂、胶囊和类似组合物可含有下述组分(除了本发明活性化合物以外)：粘合剂，例如微晶纤维素、西黄蓍胶或明胶；赋形剂，例如淀粉或乳糖；崩解剂，例如藻酸、primogel、玉米淀粉等；润滑剂，例如硬脂酸镁；流化剂，例如胶体二氧化硅；甜味剂，例如蔗糖或糖精，调味剂例如薄荷香料、水杨酸甲酯或橙香料。当本发明组合物是胶囊剂型时，其还可以含有液态载体，例如饱和油。其它组合物可含有各种改变其物理形态的材料，例如包衣剂(给片剂和丸剂包衣)如糖或虫胶。用于制备本发明组合物的材料应当是药用纯的，并且在其用量情况下应当没有毒性。为了制备非胃肠道给药组合物，活性组分可包含在溶液或悬浮液中，所述溶液或悬浮液还可以包含下述组分：无菌稀释剂，例如注射用水、盐水、油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂，例如苯甲醇；抗氧化剂，例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯和剂，例如乙二胺四乙酸；缓冲剂，例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，和调节溶液张力的试剂，例如氯化钠或葡萄糖。可将非胃肠道给药制剂装在安瓿、一次性注射器、玻璃或塑料小瓶中。
下述实施例进一步阐明了本发明。实施例1-4-[N-(苯基)氨基羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮
将N-苯基脲(1.36g)和2，4(3H，5H)-呋喃二酮(0.5g)在1ml乙醇中的混合物回流8小时，过滤收集析出的产物，用二氧杂环己烷重结晶后，得到了0.38g产物，熔点为238-239℃。TLC(硅胶，洗脱剂是二氯甲烷/甲醇9∶1，在254nm进行UV检测)：在Rf＝0.44处有单点。元素分析(％计算值/实测值)：C 60.55/59.46；H 4.62/4.67；N12.84/12.96。实施例2-4-[N-(4-氯苯基)氨基羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮
将4-氯乙酰乙酸乙酯(1.63ml)加到4-氯苯基脲(2g)在二氧杂环己烷(4ml)中的磁搅拌悬浮液中，将该悬浮液加热回流2小时，然后在室温下放置过夜。过滤收集生成的淡黄灰色沉淀，依次用母液、甲醇(2×1ml)和乙醚(2ml)洗涤。于40℃真空干燥过夜后，获得了1.34g粗产物。将该粗产物在20ml二氧杂环己烷中于回流状态下悬浮45分钟，然后将该悬浮液冷却至室温，过滤收集固体，依次用二氧杂环己烷(1ml)和乙醚(2ml)洗涤。于40℃真空干燥过夜后，获得了1.1g仍含有一些杂质的产物。
将该产物溶解在热的二甲基甲酰胺(2.2ml)中，当获得了完全溶液时，除去加热浴，产物在短时间内再沉淀了出来。当该悬浮液达到室温时，加入11.2ml丙酮，搅拌2小时后，将固体过滤收集，首先用母液洗涤，然后用丙酮(2×3ml)洗涤。于40℃真空干燥过夜后，获得了0.73g黄白色产物，熔点＞254-256℃。TLC(硅胶，洗脱剂是二氯甲烷/甲醇9∶1，在254nm进行UV检测)：在Rf＝0.39处有单点。元素分析(％计算值/实测值)：C 52.29/52.05；H 3.59/3.60；N11.09/10.99；Cl 14.03/14.05。实施例3-4-[N-(4-乙基-3-氯苯基)氨基羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮
将4-氯乙酰乙酸乙酯(2.4ml)加到3-氯-4-乙基苯基脲(3.43g)在17ml二氧杂环己烷中的磁搅拌悬浮液中，将得到的深色溶液加热回流2小时。然后将反应混合物在室温下放置过夜，过滤收集生成的沉淀，依次用母液、二氧杂环己烷(2×2ml)和乙醚(2×2ml)洗涤。于40℃真空干燥过夜后，获得了0.88g粗产物。
将该粗产物在10毫升1N的碳酸氢钾溶液中悬浮30分钟，然后过滤收集，于40℃真空干燥后，获得了0.7g剩余物，将其在100℃溶解在二甲基甲酰胺(1.1ml)中。冷却至室温后，获得了浓厚的沉淀，将该沉淀物用11ml乙醚稀释。搅拌4小时后，过滤收集该白色固体，于80℃真空干燥过夜，获得了0.49g纯产物，熔点为162-164℃。TLC(硅胶，洗脱剂是二氯甲烷/甲醇89∶11，在254nm进行UV检测)：在Rf＝0.45处有单点。元素分析(％计算值/实测值)：C 55.62/55.36；H 4.67/4.68；N9.98/9.87；Cl 12.63/12.83。
用实施例3的方法制得了下述化合物。
产物的特征是用质谱法(大气压化学电离(APCI))和薄层色谱法(tlc)描述的，薄层色谱法使用的是硅胶，洗脱剂是LAE(己烷/丙酮/乙酸60∶40∶1)或MAE(二氯甲烷/丙酮/乙酸80∶20∶3)。a)1-[2-(4-氯苯基)-1，1-二甲基乙基]-3-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)脲MS(APCI)：[M+1]＝309，[M-CO2+H]＝265tlc：MAE，Rf＝0.53b)1-(2-乙基苯基)-3-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)脲MS(APCI)：[M+1]＝247，[M-CO2+H]＝203tlc：MAE，Rf＝0.48c)1-(2，3-二甲基苯基)-3-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)脲MS(APCI)：[M+1]＝247，[M-CO2+H]＝203tlc：MAE，Rf＝0.4d)1-(2，4-二甲基苯基)-3-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)脲MS(APCI)：[M+1]＝247，[M-CO2+H]＝203tlc：MAE，Rf＝0.36e)1-(4-乙氧基苯基)-3-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)脲MS(APCI)：[M+1]＝263，[M-CO2+H]＝219tlc：MAE，Rf＝0.18f)1-(4-氟苄基)-3-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)脲MS(APCI)：[M+1]＝251，[M-CO2+H]＝207tlc：MAE，Rf＝0.13g)1-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-3-对甲苯基脲MS(APCI)：[M+1]＝233，[M-CO2+H]＝189tlc：MAE，Rf＝0.23h)1-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-3-间甲苯基脲MS(APCI)：[M+1]＝233，[M-CO2+H]＝189tlc：MAE，Rf＝0.23i)1-环己基-3-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)脲MS(APCI)：[M+1]＝225，[M-CO2+H]＝181tlc：MAE，Rf＝0.45j)1-(4-溴苯基)-3-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)脲MS(APCI)：[M+1]＝297，[M-CO2+H]＝253tlc：MAE，Rf＝0.36k)1-(2-氟苯基)-3-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)脲MS(APCI)：[M+1]＝237，[M-CO2+H]＝193tlc：MAE，Rf＝0.54l)1-(5-氯-2-甲基苯基)-3-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)脲MS(APCI)：[M+1]＝267，[M-CO2+H]＝223tlc：MAE，Rf＝0.39m)1-(3-氯苄基)-3-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)脲MS(APCI)：[M+1]＝267，[M-CO2+H]＝223tlc：MAE，Rf＝0.54n)1-(4-氯苯基)-3-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)脲MS(APCI)：[M+1]＝253，[M-CO2+H]＝209tlc：MAE，Rf＝0.4实施例4-4-[3-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)脲基]苯甲酸
将180mg 4-羧基苯基脲、250mg特窗酸和0.2ml硝基甲烷的混合物加热至120℃。在120℃加热1小时后，将该熔融混合物冷却至室温。将乙酸乙酯和水加到该混合物中。分离有机相，用碳酸氢盐水溶液和水洗涤，干燥并蒸发。用乙酸乙酯和乙醚研制残余物，获得了131mg(51％)该标题产物。Tlc：(硅胶，异丙醇/乙酸丁酯/水10∶6∶2)Rf＝0.62MS(APCI)：[M+1]＝263，[M-CO2+1]＝219实施例5
用实施例4的方法制得了下述化合物。
产物的特征是用质谱法(大气压化学电离(APCI))和薄层色谱法(tlc)描述的，薄层色谱法使用的是硅胶，洗脱剂是LAE(己烷/丙酮/乙酸60∶40∶1)、MAE(二氯甲烷/丙酮/乙酸80∶20∶3)或IBW(异丙醇/乙酸丁酯/水10∶6∶2)。a)1-(3-氯-2-甲基苯基)-3-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)脲MS(APCI)：[M+1]＝267，[M-CO2+H]＝223tlc：MAE，Rf＝0.38b)1-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-3-(3-三氟甲基苯基)脲MS(APCI)：[M+1]＝287，[M-CO2+H]＝243tlc：MAE，Rf＝0.34c)1-(3-溴苯基)-3-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)脲MS(APCI)：[M+1]＝297，[M-CO2+H]＝253tlc：LAE，Rf＝0.27d)1-(2-溴苯基)-3-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)脲MS(APCI)：[M+1]＝297，[M-CO2+H]＝253tlc：LAE，Rf＝0.6e)1-苄基-3-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)脲MS(APCI)：[M+1]＝233，[M-CO2+H]＝189tlc：MAE，Rf＝0.16f)1-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)-3-邻甲苯基脲MS(APCI)：[M+1]＝233，[M-CO2+H]＝189tlc：MAE，Rf＝0.28g)1-(3-甲氧基苯基)-3-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)脲MS(APCI)：[M+1]＝249，[M-CO2+H]＝205tlc：MAE，Rf＝0.16h)1-(3-氯-4-甲基苯基)-3-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)脲MS(APCI)：[M+1]＝267，[M-CO2+H]＝223tlc：MAE，Rf＝0.3i)1-(2，3-二氯苯基)-3-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)脲MS(APCI)：[M+1]＝288，[M-CO2+H]＝244tlc：MAE，Rf＝0.4j)1-(3-氯苯基)-3-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)脲MS(APCI)：[M+1]＝253，[M-CO2+H]＝209tlc：MAE，Rf＝0.24k)1-萘-1-基-3-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)脲MS(APCI)：[M+1]＝269，[M-CO2+H]＝225tlc：MAE，Rf＝0.34l)1-[4-(3-氯-5三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯基]-3-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)脲MS(APCI)：[M+1]＝414，[M-CO2+H]＝370tlc：LAE，Rf＝0.28m)1-(3，4-二氯苯基)-3-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)脲MS(APCI)：[M+1]＝287，[M-CO2+H]＝243tlc：MAE，Rf＝0.32n)1-(4-乙酰基苯基)-3-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)脲MS(APCI)：[M+1]＝261，[M-CO2+H]＝217tlc：IBW，Rf＝0.61o)1-(3-乙酰基苯基)-3-(5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基)脲MS(APCI)：[M+1]＝261，[M-CO2+H]＝217tlc：MAE，Rf＝0.68实施例6
依据前述实施例中描述的方法制得了下述呋喃酮衍生物：a)4-[N-(4-氟苯基)氨基羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮；b)4-[N-(4-氯-3-乙基苯基)氨基羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮；c)4-[N-(4-叔丁基-3-氟苯基)氨基羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮；d)4-[N-(4-羟基苯基)氨基羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮；e)4-[N-(4-氨基苯基)氨基羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮；f)4-[N-(4-二乙基氨基苯基)氨基羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮；g)4-[N-(3-羧基苯基)氨基羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮；h)4-[N-(3-甲氧基羰基苯基)氨基羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮；i)4-[N-(3-乙酰基-4-氟苯基)氨基羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮；j)4-[N-(4-氨基磺酰基苯基)氨基羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮；k)4-[N-(4-甲磺酰氨基苯基)氨基羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮；l)4-[N-(4-甲苯磺酰氨基苯基)氨基羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮；m)4-[N-(2，4-二氟苯基)氨基羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮；n)4-[N-(4-乙基-2-氯苯基)氨基羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮；o)4-[N-(异丙基)氨基羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮；p)4-[N-(叔丁基)氨基羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮；q)4-[N-(辛基)氨基羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮；r)4-[N-(环丙基)氨基羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮；s)4-[N-(环己基)氨基羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮；t)4-[N-(2-吡啶基)氨基羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮；u)4-[N-(1-异喹啉基)氨基羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮；v)4-[N-(3-喹啉基)氨基羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮；w)4-[N-(3-吲哚基)氨基羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮；x)4-[N-(2-噻吩基)氨基羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮；y)4-[N-(2-吡咯烷基)氨基羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮；z)4-[N-(2-呋喃基)氨基羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮；aa)4-[N-(2-咪唑基)氨基羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮；bb)4-[N-(2-吡咯基)氨基羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮；cc)4-[N-(4-乙基-3-氯苯基)氨基羰基氨基]-3-甲基-2(5H)-呋喃酮；dd)4-[N-(4-乙基-3-氯苯基)氨基羰基氨基]-3，5-二甲基-2(5H)-呋喃酮；ee)4-[N-(4-乙基-3-氯苯基)氨基羰基氨基]-5-甲基-2(5H)-呋喃酮；ff)4-[N-(4-氯苯基)氨基羰基氨基]-3-乙基-2(5H)-呋喃酮；gg)4-[N-(4-氯苯基)氨基羰基氨基]-5-丙基-2(5H)-呋喃酮；hh)4-[N-(4-乙基-3-氯苯基)氨基硫代羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮；ii)4-[N-(4-氯苯基)氨基硫代羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮；jj)4-[N-(4-氟苯基)氨基硫代羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮；kk)4-[N-(4-氯-3-乙基苯基)氨基硫代羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮；ll)4-[N-(4-叔丁基-3-氟苯基)氨基硫代羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮；mm)4-[N-(4-羟基苯基)氨基硫代羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮；nn)4-[N-(叔丁基)氨基硫代羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮；oo)4-[N-(辛基)氨基硫代羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮；pp)4-[N-(环丙基)氨基硫代羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮；qq)4-[N-(环己基)氨基硫代羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮；rr)4-[N-(2-吡啶基)氨基硫代羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮；ss)4-[N-(1-异喹啉基)氨基硫代羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮；tt)4-[N-(3-喹啉基)氨基硫代羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮；uu)4-[N-(3-吲哚基)氨基硫代羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮；vv)4-[N-(2-噻吩基)氨基硫代羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮。实施例7-4-(4’-氰基甲基苯基脲基)-2(5H)-呋喃酮
在装配有迪安-斯达克装置的烧瓶内，将N-(4-氰基甲基)苯基脲(240mg)和特窗酸(140mg)在甲苯(3ml)中的混合物加热回流1小时。冷却至室温后，将固体过滤出，并在沸腾的无水乙醇(5ml)中悬浮30分钟。
在20℃保持2小时后，将固体过滤收集，用甲醇(5ml)重结晶，获得了190mg产物。
熔点                      ：    239℃
元素分析实测值％(计算值％)：    C 60.56(60.7)；H 4.28(4.31)；N 16.22(16.33).
1H-NMR(DMSO-d6；δ)     ：    3.9(s，2H)，5.1(s，2H)；5.6(s，1H)；7.4(dd，4H)；
                                9.2(s，1H)；9.8(s，1H)实施例8-4-(3’，4’，5’-三甲氧基苯基脲基)-2(5H)-呋喃酮
将3，4，5-三甲氧基苯基脲基(400mg)和4-氯乙酰乙酸乙酯(350mg)在二氧杂环己烷(0.8ml)中的混合物加热回流4小时。在25℃保持1小时后，过滤收集生成的沉淀，用甲醇(3ml)重结晶，获得了210mg产物。
熔点                            ：    210-212℃(分解温度)
元素分析实测值％(计算值％
C14H16O6N2x0.5H2O)       ：    C 52.91(52.99)，H 5.43(5.40)；N 8.83(8.74).
1H-NMR(DMSO-d6；δ)           ：    3.6(s，3H)；3.75(s，6H)；5.1(s，2H)，5.55
                                      (s，1H)，6.7(s，2H)；9.1(s，1H)；9.8(s，1H).实施例9-4-[N-(4-乙基-3-氯苯基)氨基羰基氨基]-2(5H)-噻吩酮
在装配有迪安-斯达克装置的烧瓶内，将3-氯-4-乙基苯基脲(338mg)悬浮在甲苯(4ml)中，然后加入4-羟基-2-(5H)噻吩酮和催化量的对甲苯磺酸(3mg)。把所得混合物回流约3小时，然后在60℃冷却，过滤沉淀出的固体。
通过柱色谱法(SiO2，洗脱剂是CH2Cl2/AcOEt 1∶1)纯化获得的粗产物，得到了纯4-(3’-氯-4’-乙基苯基脲基)-(5H)-2-噻吩酮(98mg)。
熔点                      ：    244-245℃
元素分析实测值％(计算值％)：    C 52.3(52.61)；H 4.39(4.42)；N 9.29(9.44)；
                                Cl 11.74(11.95)；S 10.87(10.80)
1H-NMR(DMSO-d6；δ)     ：    1.1(t，3H，CH3-)；2.65(q，2H，CH2-Ph)；4.4
                                (s，2H，CH2-S)；6.3(s，1H，＝CH-CO)；7.25(bs，2H，
                                Ph)；7.65(bs，1H，Ph)；9.15(s，1H，NH-Ph)；9.75
                                (s，1H，NH-C＝)
以类似方法制得了下述化合物：a)4-[(苯基)氨基羰基氨基]-2(5H)-噻吩酮
熔点                      ：    216-219℃
元素分析实测值％(计算值％)：    C 57.3(56.39)；H 4.29(4.30)；N 10.93
                                (11.96)；S 14.47(13.69)
1H-NMR(DMSO-d6；δ)     ：    4.3(s，2H，CH2-S)；6.3(s，1H，＝CH-CO)；
                                7.05(t，1H，Ph)；7.3(t，2H，Ph)；7.4(d，2H，
                                Ph)；9.05(s，1H，NH-Ph)；9.7(s，1H，
                                NH-C＝)b)4-[(4-氯苯基)氨基羰基氨基]-2(5H)-噻吩酮
熔点                      ：    258-260℃
元素分析实测值％(计算值％)：    C 49.09(49.17)；H 3.25(3.38)；N 10.4
                                (10.42)；Cl 13.2(13.19)；S 11.87(11.93)
1H-NMR(DMSO-d6；？)     ：    4.3(s，2H，CH2-S)；6.3(s，1H，＝CH-CO)；7.4
                                (dd，4H，Ph)；9.2(s，1H，NH-Ph)；9.7(s，1H，
                                NH-C＝)实施例10
依据前述实施例中描述的方法制得了下述噻吩酮衍生物：a)4-[N-(4-氟苯基)氨基羰基氨基]-2(5H)-噻吩酮；b)4-[N-(4-溴苯基)氨基羰基氨基]-2(5H)-噻吩酮；c)4-[N-(4-氯-3-乙基苯基)氨基羰基氨基]-2(5H)-噻吩酮；d)4-[N-(4-甲基苯基)氨基羰基氨基]-2(5H)-噻吩酮；e)4-[N-(3-氯苯基)氨基羰基氨基]-2(5H)-噻吩酮；f)4-[N-(3-溴苯基)氨基羰基氨基]-2(5H)-噻吩酮；g)4-[N-(3-三氟甲基苯基)氨基羰基氨基]-2(5H)-噻吩酮；h)4-[N-(3-甲氧基苯基)氨基羰基氨基]-2(5H)-噻吩酮；i)4-[N-(3-羧基苯基)氨基羰基氨基]-2(5H)-噻吩酮；j)4-[N-(3-氯-4-甲基苯基)氨基羰基氨基]-2(5H)-噻吩酮；k)4-[N-(3，4-二氯苯基)氨基羰基氨基]-2(5H)-噻吩酮；l)4-[N-(3-氯-4-三氟甲基苯基)氨基羰基氨基]-2(5H)-噻吩酮；m)4-[N-(2-溴苯基)氨基羰基氨基]-2(5H)-噻吩酮；n)4-[N-(2-甲基苯基)氨基羰基氨基]-2(5H)-噻吩酮；o)4-[N-(4-氨基磺酰基苯基)氨基羰基氨基]-2(5H)-噻吩酮；p)4-[N-(4-甲磺酰氨基苯基)氨基羰基氨基]-2(5H)-噻吩酮；q)4-[N-(4-甲苯磺酰氨基苯基)氨基羰基氨基]-2(5H)-噻吩酮；r)4-[N-(2-氟苯基)氨基羰基氨基]-2(5H)-噻吩酮；s)4-[N-(2，4-二氟苯基)氨基羰基氨基]-2(5H)-噻吩酮；t)4-[N-(4-乙基-2-氯苯基)氨基羰基氨基]-2(5H)-噻吩酮；u)4-[N-(异丙基)氨基羰基氨基]-2(5H)-噻吩酮；v)4-[N-(环丙基)氨基羰基氨基]-2(5H)-噻吩酮；w)4-[N-(2-吡啶基)氨基羰基氨基]-2(5H)-噻吩酮；x)4-[N-(1-异喹啉基)氨基羰基氨基]-2(5H)-噻吩酮；y)4-[N-(3-喹啉基)氨基羰基氨基]-2(5H)-噻吩酮；z)4-[N-(3-吲哚基)氨基羰基氨基]-2(5H)-噻吩酮；aa)4-[N-(2-噻吩基)氨基羰基氨基]-2(5H)-噻吩酮；bb)4-[N-(2-吡咯烷基)氨基羰基氨基]-2(5H)-噻吩酮；cc)4-[N-(2-呋喃基)氨基羰基氨基]-2(5H)-噻吩酮；dd)4-[N-(4-乙基-3-氯苯基)氨基羰基氨基]-3-甲基-2(5H)-噻吩酮；ee)4-[N-(4-乙基-3-氯苯基)氨基羰基氨基]-3，5-二甲基-2(5H)-噻吩酮；ff)4-[N-(4-乙基-3-氯苯基)氨基羰基氨基]-5-甲基-2(5H)-噻吩酮；gg)4-[N-(4-氯苯基)氨基羰基氨基]-3-乙基-2(5H)-噻吩酮；hh)4-[N-(4-氯苯基)氨基羰基氨基]-5-丙基-2(5H)-噻吩酮；ii)4-[N-(4-乙基-3-氯苯基)氨基硫代羰基氨基]-2(5H)-噻吩酮；jj)4-[N-(4-氯苯基)氨基硫代羰基氨基]-2(5H)-噻吩酮；kk)4-[N-(4-氟苯基)氨基硫代羰基氨基]-2(5H)-噻吩酮；ll)4-[N-(4-氯-3-乙基苯基)氨基硫代羰基氨基]-2(5H)-噻吩酮；

Claims (8)

1.用作药物的通式(I)化合物、其纯立体异构体或其混合物、以及其与可药用酸或碱成的盐：
Figure A9881080300021
其中-A是氧或硫；-X是氧或硫；-R1和R2独立地为氢或具有1-6个碳原子的烷基；-R选自：(C1-C10)烷基，(C3-C7)环烷基，(C1-C4)烷硫基，(C1-C4)烷基亚磺酰基，(C1-C4)烷基磺酰基，(C1-C4)羟基烷基，萘基，苯基，被1-3个选自：(C1-C4)烷基；氯、溴、碘或氟；(C1-C4)全氟烷基；羟基；(C1-C4)烷氧基；氨基；一(C1-C4)烷基氨基或二(C1-C4)烷基氨基；氨基磺酰基；(C1-C4)烷基磺酰氨基；苯基磺酰氨基或甲苯基磺酰氨基；羧基；(C1-C4)烷氧基羰基；氨基羰基或(C1-C4)烷基氨基羰基；甲醛基；(C1-C4)烷基羰基；硝基；苯硫基；氰基甲基的基团取代的苯基，和任选地取代的苯氧基或任选地取代的苯基(C1-C4)烷基，或者R是含有1-3个选自氧、硫和氮的杂原子的5元或6元芳香或非芳香杂环，所述杂环可选择性地苯并稠合，条件是，当A是氧且X是氧时，则R不是(C1-C10)烷基。
2.用作抗肿瘤剂的权利要求1的化合物。
3.通式(I)化合物、其纯立体异构体或其混合物、以及其与可药用酸或碱成的盐：
Figure A9881080300031
其中-A是氧或硫；-X是氧或硫；-R1和R2独立地为氢或具有1-6个碳原子的烷基；-R选自：(C1-C10)烷基，(C3-C7)环烷基，(C1-C4)烷硫基，(C1-C4)烷基亚磺酰基，(C1-C4)烷基磺酰基，(C1-C4)羟基烷基，萘基，苯基，被1-3个选自：(C1-C4)烷基；氯、溴、碘或氟；(C1-C4)全氟烷基；羟基；(C1-C4)烷氧基；氨基；一(C1-C4)烷基氨基或二(C1-C4)烷基氨基；氨基磺酰基；(C1-C4)烷基磺酰氨基；苯基磺酰氨基或甲苯基磺酰氨基；羧基；(C1-C4)烷氧基羰基；氨基羰基或(C1-C4)烷基氨基羰基；甲醛基；(C1-C4)烷基羰基；硝基；苯硫基；氰基甲基的基团取代的苯基，和任选地取代的苯氧基或任选地取代的苯基(C1-C4)烷基，或者R是含有1-3个选自氧、硫和氮的杂原子的5元或6元芳香或非芳香杂环，所述杂环可选择性地苯并稠合，条件是，当A是氧且X是氧时，则R不是未取代的苯基或(C1-C10)烷基。
4.权利要求3的化合物，其中X是氧，R1和R2是氢，且R是取代的苯基。
5.权利要求4的化合物，其中所述化合物是：-4-[N-(4-氯苯基)氨基羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮；-4-[N-(4-乙基-3-氯苯基)氨基羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮。
6.含有与可药用赋形剂混合在一起的药物有效量的一种或多种如权利要求1所述的式(I)化合物的药物组合物。
7.如权利要求1所述的式(I)化合物在制备具有抗肿瘤活性的药物中的应用。
8.制备如权利要求1-5所述的化合物的方法，包括将式(VII)化合物：其中A是氧或硫，且R1和R2的定义同上，与脲或硫脲的式(III)化合物在溶剂中于回流状态下反应：
Figure A9881080300042
其中R和X的定义同上。
CN98810803A 1997-09-05 1998-09-01 用作抗肿瘤剂的4－氨基－2(5h)－呋喃酮和4－氨基－2(5h)－噻吩酮的脲基和硫脲基衍生物 Pending CN1278256A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97115391.1 1997-09-05
EP97115391 1997-09-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1278256A true CN1278256A (zh) 2000-12-27

Family

ID=8227318

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN98810803A Pending CN1278256A (zh) 1997-09-05 1998-09-01 用作抗肿瘤剂的4－氨基－2(5h)－呋喃酮和4－氨基－2(5h)－噻吩酮的脲基和硫脲基衍生物

Country Status (16)

Country Link
US (2) US6333346B1 (zh)
EP (1) EP1009747A1 (zh)
JP (1) JP2001515894A (zh)
KR (1) KR20010023549A (zh)
CN (1) CN1278256A (zh)
AR (1) AR014908A1 (zh)
AU (1) AU748490B2 (zh)
BR (1) BR9812629A (zh)
CA (1) CA2302284A1 (zh)
CO (1) CO4970714A1 (zh)
HR (1) HRP980480A2 (zh)
MA (1) MA24668A1 (zh)
PE (1) PE107599A1 (zh)
TR (1) TR200000589T2 (zh)
WO (1) WO1999012917A1 (zh)
ZA (1) ZA988096B (zh)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1301253C (zh) * 2003-07-31 2007-02-21 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 五元硫杂环类化合物及其用于制备治疗和预防肥胖相关疾病的药物的用途
CN101161645B (zh) * 2007-11-27 2010-06-23 南京大学 尿素类衍生物及其制备方法与用途
CN101560175B (zh) * 2009-05-08 2012-10-10 南京大学 一类硫脲类衍生物及其制备方法与用途
CN101602756B (zh) * 2002-07-09 2014-11-12 法斯根公司 化合物、含该化合物的药物组合物以及该化合物的应用方法
CN106800544A (zh) * 2017-01-19 2017-06-06 华南师范大学 3‑卤‑4‑联苯胺基‑2(5h)‑呋喃酮类化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1309593B1 (it) * 1999-03-05 2002-01-24 Novuspharma Spa Composti eterociclici ad attivita' antitumorale.
KR20010094519A (ko) * 2000-03-31 2001-11-01 서경배 2,2,4,5-사중 치환된 3(2ｈ)-퓨라논 유도체의 제조 방법
GB9928696D0 (en) 1999-12-03 2000-02-02 Swan Thomas & Co Ltd Optical devices and methods of manufacture thereof
IT1315267B1 (it) 1999-12-23 2003-02-03 Novuspharma Spa Derivati di 2-(1h-indol-3-il)-2-oxo-acetammidi ad attivita'antitumorale
US20060211759A1 (en) * 2001-07-26 2006-09-21 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Bis-heterocyclic compounds with antitumour and chemosensitising activity
WO2003018575A1 (en) * 2001-08-24 2003-03-06 Wyeth Holdings Corporation 5-substituted-3(2h)-furanones useful for inhibition of farnesyl-protein transferase
KR20040018295A (ko) * 2002-08-22 2004-03-03 임철부 항암 활성을 갖는 티오우레이도 세라마이드 유도체 및 이화합물을 함유하는 약학적 조성물
KR100555655B1 (ko) * 2002-11-20 2006-03-03 임철부 항암 활성을 갖는 우레이도 또는 티오우레이도 유도체 및이 화합물을 함유하는 약학조성물

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE27894E (en) 1972-05-15 1974-01-22 Hydroxy-j-(j-phenylureido)crotonic acid, gamma lactone compounds
AR206143A1 (es) * 1974-04-17 1976-06-30 Du Pont Procedimiento para la preparacion de compuestos de 1 - t - alquil - 3 - (2,5 - dihidro - 5 - oxo - 3 - furil) ureas
SE7702004L (sv) * 1976-03-24 1977-09-25 Du Pont Antihypertensiva furylkarbamider
JPS63174983A (ja) * 1987-01-16 1988-07-19 Sumitomo Chem Co Ltd アミノブテノリド誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする除草剤

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101602756B (zh) * 2002-07-09 2014-11-12 法斯根公司 化合物、含该化合物的药物组合物以及该化合物的应用方法
CN1301253C (zh) * 2003-07-31 2007-02-21 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 五元硫杂环类化合物及其用于制备治疗和预防肥胖相关疾病的药物的用途
CN101161645B (zh) * 2007-11-27 2010-06-23 南京大学 尿素类衍生物及其制备方法与用途
CN101560175B (zh) * 2009-05-08 2012-10-10 南京大学 一类硫脲类衍生物及其制备方法与用途
CN106800544A (zh) * 2017-01-19 2017-06-06 华南师范大学 3‑卤‑4‑联苯胺基‑2(5h)‑呋喃酮类化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用
CN106800544B (zh) * 2017-01-19 2019-09-06 华南师范大学 3-卤-4-联苯胺基-2(5h)-呋喃酮类化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用

Also Published As

Publication number Publication date
HRP980480A2 (en) 1999-06-30
TR200000589T2 (tr) 2000-07-21
ZA988096B (en) 2000-03-22
PE107599A1 (es) 1999-11-03
KR20010023549A (ko) 2001-03-26
AU9535098A (en) 1999-03-29
US20020058694A1 (en) 2002-05-16
CO4970714A1 (es) 2000-11-07
EP1009747A1 (en) 2000-06-21
WO1999012917A1 (en) 1999-03-18
JP2001515894A (ja) 2001-09-25
BR9812629A (pt) 2000-08-22
AU748490B2 (en) 2002-06-06
CA2302284A1 (en) 1999-03-18
AR014908A1 (es) 2001-04-11
MA24668A1 (fr) 1999-07-01
US6333346B1 (en) 2001-12-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0144804B1 (en) New 2,5-diaryl tetrahydrofurans and analogs thereof as paf-antagonists
CN1032750C (zh) 新的聚4-氨基-2-羟基-1-甲基化合物脲基衍生物的制备方法
CN1278256A (zh) 用作抗肿瘤剂的4－氨基－2(5h)－呋喃酮和4－氨基－2(5h)－噻吩酮的脲基和硫脲基衍生物
JP5203956B2 (ja) メタロプロテイナーゼの調節のためのスルホンアミド誘導体とその使用
US20090264415A2 (en) Pyrido(3,2-d)pyrimidines and pharmaceutical compositions useful for medical treatment
DE3404610A1 (de) Benzimidazolderivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel
CN1234803A (zh) N6杂环取代的腺苷衍生物
EA007298B1 (ru) Гетероариламины в качестве ингибиторов гликогенсинтаза-киназы 3-бета (ингибиторов gsk3)
CN104271554A (zh) 取代的吡咯烷-2-甲酰胺
CN101535255A (zh) 螺吲哚满酮衍生物
JPH06510041A (ja) 抗ｈｉｖ（ａｉｄｓ）薬剤
DE60220255T2 (de) N-phenylarylsulfonamidverbindung, arzneimittel, das diese verbindung als wirkstoff enthält, zwischenprodukt für die verbindung und verfahren zu dessen herstellung
AU622881B2 (en) New 2,5-diaryl tetrahydrofurans and analogs thereof as paf antagonists
CN87100563A (zh) 含n-杂环基-4-哌啶胺类的抗组胺组合物
EP0199324A2 (en) New 2,5-diaryl tetryhydrofurans and analogs thereof as paf antagonists
CS208798B2 (en) Method of making the new derivatives of the n-substituted aziridin-2-carboxyl acid
CN87106032A (zh) 二氢吡啶抗过敏剂和抗炎剂
EP0365089A3 (en) 2-aryl-5(3-methoxy-5-(hydroxypropylsulfonyl)-4-propoxyphenyl) tetrahydrothiophen and analogs
KR102325454B1 (ko) 방사성표지화를 위한 방법 및 시약
US20040030156A1 (en) Substituted amino-furan-2-yl-acetic acid and amino-thien-2-yl-acetic acid derivatives and their use in the treatment of migraine and pain
JP2022540063A (ja) ヒドラゾンアミド誘導体及びその抗骨粗鬆症薬の調製における応用
RU2195451C2 (ru) Цианогуанидины, способы их получения и фармацевтический препарат на их основе
KR20100039340A (ko) 정신분열증 치료에서 사용하기 위한 신놀린 화합물
JPS625970A (ja) ピラジン誘導体およびこれを含有する血小板凝集抑制剤
RU2002124199A (ru) Новые 1-[1-(гетеро)арил-1-пергидроксиалкилметил]пиперазиновые соединения, способ их получения и содержащие эти соединения лекарственные средства

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication