KR20040018295A - 항암 활성을 갖는 티오우레이도 세라마이드 유도체 및 이화합물을 함유하는 약학적 조성물 - Google Patents

항암 활성을 갖는 티오우레이도 세라마이드 유도체 및 이화합물을 함유하는 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 암과 염증성 질환을 중재할 수 있는 신규한 화학구조를 갖는 세라마이드(ceramide)의 티오우레이도(thioureido) 유도체 화합물 및 이 화합물을 함유하는 약학조성물에 관한 것으로서, 암 및 염증성 질환의 예방 및 치료에 유용한 약학조성물을 제공한다.

Description

항암 활성을 갖는 티오우레이도 세라마이드 유도체 및 이 화합물을 함유하는 약학적 조성물{Thioureido ceramide derivatives having potent anti-cancer activity and the pharmaceutical compositions containing the same}
암 및 염증성 질환의 발병 기전으로 인식되고 있는 암세포의 증식과 사멸 및 염증 세포의 활성화 기전은 최근 생물학의 급속한 발달로 분자 수준에서의 연구가 활발히 진행되고 있다.
세포막의 구성성분인 지질 및 그 분해 산물은 세포기능의 조절에 관여하는 인자로써 중요한 생화학적 기능을 갖으며, 지질 및 그 분해산물로는 글리세로포스포리피드(glycerophospholipid)와 그 대사산물인 디아실글리세롤(diacylglycerol), 이노시톨 트리포스페이트(inositol triphosphate)가 있다 (Berrige, M.J., Am. Rev Biochem., 56, pp159-193, 1987 : Nishizuka,et al.;Recent. Pro, Hormon Res.,40, pp301-341, 1984). 새로운 지질 전령체 및 관련 활성 신호 효소에 대한 연구와 이들 효소의 활성화의 기전에 대한 연구가 많은 연구자들에 의해 수행되고 있으며, 특히 이차 전령체의 작용 기전과 신호전달 과정이 밝혀지면서 세포분열, 세포분화 및 세포사망의 생화학적 분자기전의 규명에 보다 쉽게 접근할 수 있게 되었다. 최근에 발견된 스핑고마이엘린 순환이 세포의 분화와 세포 죽음의 조절에 관여하는 새로운 신호 통로로 밝혀짐에 따라 세포막 지질인 스핑고지질(sphingolipid)과 그 분해산물이 신호 변환에 관여하는 새로운 지질 이차 메신저로 크게 주목되고 있다 (Liscovitch, M. et al.;Cell,77, pp329-334, 1994 : Merrill, A. et al.;J.Biol.Chem.,261, pp12601-12606, 1986 : Kolesnick, R. N. et al.;Trens Cell Biol.,2, pp232-235, 1992).
세라마이드는 병리 백혈병(leukemia) 세포나 다른 여러 형태의 세포들에서세포사멸(Obeid, L. M. et al.;Science,259,pp1769-1771, 1993), 세포분화(Okazaki et al ,J Biol. Chem.,264, pp19076-19086, 1989), 세포성장 억제 및 세포 노화(Venable, M. E. et al.;J. Biol. Chem.,270, pp30701-30708, 1995)등 세포의 생존과 관련된 반응을 일으키는 중요한 이차전달 물질로 보고되고 있으며, 또한 파킨슨병(Hunot, S. et al.;Proc. Natl Acad. Sci. U.S.A.,94, pp7531-7536, 1997)와 알쯔하이머병 (Fiebich, B. L. et al.;J. Neuroimmunol, 63, pp207-211, 1995) 등의 퇴행성 뇌질환과의 관련성도 알려져 있고, 최근 세포생물학적인 상황 및 암세포 증식을 억제할 수 있는 이차전달 물질로 작용함과 동시에 염증세포를 활성화하는 화학성 매개물질로 작용하는 흥미있는 물질로 알려져 있으며, 특히 암과 염증성 질환을 중재할 수 있는 목표 생리활성물질로 전세계적으로 많은 의학 및 약학 연구자들의 관심이 집중되고 있다. 세라마이드의 세포내 농도 증가와 관련된 여러 생리 작용 중 세포사멸은 매우 중요하며 치밀하게 조절되는 세포의 중요한 기능으로, 개체의 정상적인 기능과 향상성을 유지하기 위한 세포의 필요에 의해 고유한 신호전달 체계를 통하여 이루어지고 있음이 밝혀졌으며, 세포사멸의 생리기전에 기능 장애가 오면 세포의 암화 및 암세포의 분화를 촉진하고 이러한 결함을 정상화 시키면 정상세포에는 영향이 없고 암세포의 세포사멸을 선택적으로 촉진시킨다(Selzner et al.;Cancer Research,61, pp1233-1240, 2001). 세라마이드의 농도는 암세포에서 정상 세포에서보다 50% 이하의 농도를 나타내었으며 세라마이드 유사체나 세라마이드 저해제 등을 암세포에 처리하면, 암세포내의 세라마이드의 농도가 증가하여 동식물 세포 안에서 호흡의 촉매 작용을 하는 물질인 생화학 시토크롬(cytochromc)의 유리를 촉진시키고, 이것이 카스파제(caspase)를 활성화시켜 세포사멸을 일으켰다. 이때 정상세포에 대한 독성은 없었다고 보고되었다. 그러므로 세라마이드 유사체(ceramide analogues)나 세포내 세라마이드의 농도를 높여줄 수 있는 화합물들은 암세포에 대해서만 선택적인 독성을 나타내는 새로운 치료 전략을 가능케 하는 화합물이 될 수 있다.
세라마이드는 세포막 구성인지질의 일종인 스핑고마이엘린(sphingomyelin, SM)으로부터 스핑고마이엘리나제(sphingomyelinase, SMase)라고 하는 효소의 가수분해 작용에 의해 주로 생성되고, 세라미다제(ceramidase)라는 효소에 의해 분해되어 스핑고신(sphingosine)이 되는데, 이들 효소들의 활성조절을 통하여 세포내의 세라마이드의 양이 변화되며, 증가된 세라마이드는 암세포에 있어서 증식을 억제하지만, 염증세포에 있어서는 염증 반응을 더욱 악화시키는 양면성을 나타낸다. 최근, 새로운 스핑고지질의 기능으로서 세라마이드가 세포사멸, 세포증식억제 뿐만 아니라 신경계에서는 신경돌기 형성에 관여하는 것과 세포내수송에 스핑고마이엘린의 구조가 중요함이 시사되었다. 즉, 스핑고지질의 세포내막, 외막에서의 입체적 비대칭성 및 수평구조에서의 불균일성이 분화, 증식 및 분비 등의 다양한 세포기능에 관여한다고 볼 수 있으며, 또한 새로운 스핑고지질의 기능으로서, 항암제에 내성이 있는 세포에서는 글루코실세라마이드(glucosylceramide)가 축적되어 이런 내성세포는 세포사멸 유도인자인 세라마이드를 다른 대사산물인 글리코스핑고지질로 변환하여 배제시키는 기구의 존재가 시사되었다(Lavie Y. et al.;J. Biol. Chem.,272, pp1682-1687, 1997). 따라서 세라마이드의 양의 변화가 약제내성의 기전의 성립, 유지에 관여할 가능성과 백혈병 등의 조혈기종양이나 변성신경계질환 등의 환자검체에 있어서 세라마이드양의 변화가 질환의 병태에 관여하고 있을 가능성이 크다(Okazaki, T. et al.;Int. J. Hematolo.,65, p40, 1997). 따라서, 암세포에 존재하는 SMase 효소를 특이적으로 활성화 및 억제하는 화합물을 디자인하고 제조함으로써, 새로운 항암제 또는 항염증제를 개발할 수 있다.
현재까지 세라마이드 유사체가 많이 합성되었는데, C2, C6또는 C8-세라마이드 등의 단쇄형의 세포막 투과성 세라마이드 유사체로 세포를 처리할 때, 그 작용이 자연적인 세포내의 세라마이드의 증가에 의한 것과 유사하게 나타났으며(Witty, J. P. et al.;Endocrinology,137, pp5269-5277, 1996), 세라마이드 농도의 감소에 작용하는 효소의 기능을 억제하는 PDMP(Radin, N. S. et al.,Adv. Lipid, Res.,26, pp183-213, 1993)와 D-e-MAPP(Bielawska, A. et al.;J. Biolog. Chem.,271, pp12646-12654, 1996)를 사용한 실험에서 이들 화합물은 모두 세포사멸을 일으켰으며, 세라마이드의 세포내 농도를 증가시켰다.
본 발명은 중요한 생리활성 물질인 세라마이드의 유도체를 설계 및 합성하여 항암 활성을 가진 새로운 화합물을 도출하기 위해, 이미 보고된 세라마이드 유사체와 세라마이드의 생합성 및 대사에 관여하는 효소의 저해제 구조를 근거로 하여 세라마이드의 구조에 분자수식을 가하여 일련의 새로운 세라마이드 유도체를 만들어 그 세포 독성 효과를 측정하였다.
세라마이드 유도체를 만들기 위한 분자수식 전략을 살펴보면, 천연의 세라마이드는 C18스핑고신기와 C14-C16 N-아실기를 포함하고 있어서 친유성이 매우 높아 생체 내에 분포가 용이하지 않아 약물동력학적으로 문제점을 갖고 있으므로, 세라마이드의 세포막 투과성을 높이고 약물동력학적인 성질을 개선하기 위하여 스핑고신부분의 지방족기를 다양한 종류의 페닐아미노알콜로 치환한 세라마이드 유도체를 설계하여 지속적으로 연구한 결과, 이러한 방향족 고리를 도입한 보고된 화합물은 D-e-MAPP((1S,2R)-D-에리쓰로-2-(N-미리스토일아미노)-1-페닐-1-프로판올)가 있는데 D-e-MAPP는 세라마이드와 유사한 효과를 나타내는 C2-세라마이드 보다 세포사멸 효과가 높고 세라미다제 억제효과도 탁월하였다(Bielawska, A. et al.;J. Biol. Chem.,271, pp12646-12654, 1996). B13((1R,2R)-D-쓰레오-2-(N-미리스토일아미노)-1-(4'-니트로페닐)-1,3-프로판디올)은 D-e-MAPP와 구조적으로 유사하며 방향족 고리의 파라(p-)위치에 니트로기가 도입된 화합물로서 세포 독성 효과가 높다고 알려져 있다(Selzner et al.;Cancer Research, 61, pp1233-1240, 2001). 또한, 지방족 체인을 방향핵으로 치환한 세라마이드 유사 구조를 갖는 페닐아미노알콜 유도체가 보고되고 있는데, 본 발명자는 세라마이드의 친유성을 개선하고 우수한 활성을 갖는 세라마이드의 유도체를 합성하기 위해 다양한 알킬기를 도입하거나 방향족 고리를 도입하였고, 지방산의 R-CH2CO-NH- 부위중의 CH2CO 부위를 NHCS로 대치하였으며, 세라마이드에 존재하는 키랄 탄소의 입체화학 변환에 주목하여 입체 화학적 특이성을 보기 위하여 키랄 탄소의 입체 화학이 다른 화합물을 합성하여 세포 독성 활성을 측정하였다.
연구 결과, 본 발명에 따른 티오우레이도 세라마이드 유도체 화합물이 암세포에 대한 선택성을 가진 항암 활성이 있다는 사실을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 세라마이드의 유사 구조형인, 항암 활성을 갖는 유용한 신규 화학구조의 알킬 및 아릴 티오우레이도(thioureido) 유도체 화합물을 제공하고자 한다.
도 1은 본원에서 합성된 1 내지 20 화합물 및 대조군 C6-세라마이드(ceramide)의 HL-60(골수 백혈병 세포주) 세포에 대한 독성 실험을 나타낸 그래프이고,
도 2는 합성된 1 내지 20 화합물들의 탄소 길이 변화에 따른 세포 사멸의 상관 관계를 나타낸 그래프이고,
도 3는 합성된 21 내지 40 화합물 및 대조군 B13의 HL-60 세포에 대한 독성 실험을 나타낸 그래프이고,
도 4은 티오우레이도 유도체들의 입체이성질체인 R형 및 S형의 HL-60 세포에 대한 독성 실험 결과를 나타낸 그래프이고,
도 5은 합성된 21 내지 40 화합물들의 탄소 길이 변화에 따른 세포 사멸의 상관 관계를 나타낸 그래프이다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 티오우레이도(thioureido) 유도체로서 하기 일반식 Ⅰ로 표기되는 화합물, 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 그 이성질체를 제공한다.
[화학식 1]
R1은 수소원자 또는 니트로기이고;
R2는 수소원자 또는 히드록시기이고;
R3는 수소원자 또는 히드록시기이고;
R4는 하나 이상의 C8~ C14알킬기 또는기로부터 선택된 치환기이며, 일반식 (Ⅰ-1)의 X 치환기는 플루오르, 염소, 브롬, 요오드 등과 같은 할로겐 원자이다.
상기 일반식 (Ⅰ)에서, R1은 수소원자이고, R2및 R3는 히드록시기이고, R4은 하나 이상의 C8~ C14알킬기 또는 할로겐 원자로 치환된 방향족 페닐기로부터 선택된 제 1군의 화합물로서, 하기 일반식 (Ⅱ)와 (Ⅲ)으로 표기되는 화합물 및 그 이성질체를 포함하며, 바람직하게는 (1R, 2R) 2-(3-도데실티오우레이도)-1-페닐-1,3-프로판디올, (1R, 2R) 2-(3-테트라데실티오우레이도)-1-페닐-1,3-프로판디올 및 (1S, 2S) 2-(3-도데실티오우레이도)-1-페닐-1,3-프로판디올 보다 바람직하게는 (1S, 2S) 2-(3-테트라데실티오우레이도)-1-페닐-1,3-프로판디올을 포함한다.
[화학식 2]
[화학식 3]
또한, 상기 일반식 (Ⅰ)에서, R1은 니트로기이고, R2및 R3는 히드록시기이고, R4는 하나 이상의 C8~ C14알킬기 또는 할로겐 원자로 치환된 방향족 페닐기로부터 선택된 제 2군의 화합물로서, 하기 일반식 (Ⅳ)와 (Ⅴ)로 표기되는 화합물 및 그 이성질체를 포함한다.
[화학식 4]
[화학식 5]
상기 일반식 (Ⅰ)에서, R1은 수소원자이고, R2는 히드록시기이고, R3은 수소원자이고, R4은 하나 이상의 C8~ C14알킬기 또는 할로겐 원자로 치환된 방향족 페닐기로부터 선택된 제 3군의 화합물로서, 하기 일반식 (Ⅵ)와 (Ⅶ)로 표기되는 화합물 및 그 이성질체를 포함하며, 바람직하게는 (1R, 2S) 2-(3-데실티오우레이도)-1-페닐-1-프로판올, (1S, 2R) 2-(3-데실티오우레이도)-1-페닐-1-프로판올 및 (1S, 2R) 2-(3-도데실티오우레이도)-1-페닐-1-프로판올, 보다 바람직하게는 (1R, 2S) 2-(3-도데실티오우레이도)-1-페닐-1-프로판올을 포함한다.
[화학식 6]
[화학식 7]
상기 일반식 (Ⅰ)에서, R1은 수소원자이고, R2은 수소원자고, R3는 히드록시기이고, R4은 하나 이상의 C8~ C14알킬기 또는 할로겐 원자로 치환된 방향족 페닐기로부터 선택된 제 4군의 화합물로서, 하기 일반식 (Ⅷ)와 (Ⅸ)로 표기되는 화합물 및 그 이성질체를 포함하며, 바람직하게는 (R)-2-(3-데실티오우레이도)-1-페닐-3-프로판올, (R)-2-(3-도데실티오우레이도)-1-페닐-3-프로판올, (S)-2-(3-데실티오우레이도)-1-페닐-3-프로판올 및 (S)-2-(3-도데실티오우레이도)-1-페닐-3-프로판올을 포함한다.
[화학식 8]
[화학식 9]
또한 본 발명에 개시된 화합물들은 키랄 탄소를 갖고 있으므로, 상기 일반식(Ⅰ)의 라세미 혼합물 및 R 또는 S형 입체이성질체들도 본 발명의 범위에 포함된다. 그리고, 본 발명은 약제학적으로 허용 가능한 염의 형태의 화합물들도 포함한다.
상기의 일반식 (Ⅰ)의 약학적으로 허용가능한 염은, 달리 지시되지 않는 한, 일반식 (Ⅰ)의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염으로는 히드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨염이 포함되며, 아미노기의 기타 약학적으로 허용가능한 염으로는 하이드로브로마이드, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메탄설포네이트(메실레이트), 및 p-톨루엔설포네이트(토실레이트) 염이 있으며, 당업계에서 알려진 염의 제조방법이나 제조과정을 통하여 제조될 수 있다.
상기의 일반식 (Ⅰ)의 화합물은 비대칭 중심을 가지므로 상이한 거울상 이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 일반식 (Ⅰ)의 화합물의 모든 광학 이성질체 및 입체 이성질체 및 이들의 혼합물도 본 발명의 범주내에 포함되는 것으로 한다. 본 발명은 라세미체, 하나 이상의 거울상 이성질체 형태, 하나 이상의 부분 입체 이성질체 형태 또는 이들의 혼합물의 용도를 포함하며, 당업계에서 알려진 이성질체의 분리 방법이나 제조과정을 포함한다.
본 발명의 다른 목적은 상기 일반식 (Ⅰ) 화합물의 제조방법을 제공하는 것으로 하기와 같다.
상기의 티오우레이도 유도체 제조방법은 하기 일반식 (Ⅹ)로 표기되는 페닐아미노알콜 유도체 화합물에, 이소시아네이트 반응화제를 저급 알콜 용매하에서 반응시킴을 특징으로 하는 일반식 (Ⅰ)의 알킬 및 아릴 티오우레이도 유도체 화합물을 제조할 수 있다.
[화학식 10]
상기 식에서,
R1은 수소원자 또는 니트로기이고;
R2은 수소원자 또는 히드록시기이고;
R3는 수소원자 또는 히드록시기이다.
상기 이소시아네이트 반응화제는 옥틸 이소시아네이트, 데실 이소시아네이트, 도데실 이소시아네이트 테트라데실 이소시아네이트 및 4-클로로페닐 이소시아네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 이소시아네이트인 제조방법을 포함한다.
또한, 상기 저급 알콜 용매는 메탄올, 에탄올 또는 이들의 혼합 용매로 선택된 알콜인 제조방법을 의미한다.
본 발명의 화합물은 하기의 반응식들에 도시된 방법에 의해 화학적으로 합성될 수 있지만, 이들 예로만 한정되는 것은 아니다. 하기의 반응식들은 본 발명의 대표적인 화합물들의 제조방법을 제조 단계별로 나타내는 것으로 다른 화합물들은 당업자들에 의해 숙지된 시약 및 출발물질의 적당한 변화에 의해 제조될 수 있다.
일반식 (Ⅰ) 화합물을 제조하는 방법은 하기 반응식 1 내지 4에 기재된 바에의하여 설명되어진다.
[반응식 1]
본원 화합물을 제조하는 첫 번째 단계는 시판품인N-알킬-페닐아민 유도체에 진한 황산 및 질산의 혼합물을 반응시켜 방향족고리에 니트로기가 치환되는 알킬니트로페닐 아민 유도체(2)를 제조하고, 연이어 당분야의 숙련가에게 공지된 방법에 따라 알킬기 또는 아릴기를 알킬 할라이드(Alkyl halide)로 치환한 후, 중성 또는 약한 염기성에서 물과의 친핵성 치환반응으로 알콜 유도체(3)를 제조하고, 이를 다시 에탄올 및 여러 종류의 이소시아네이트(isocyanate)를 사용하고 합성하여 새로운 알킬 티오우레이도 유도체 화합물(4)를 제조할 수 있다.
[반응식 2]
본원 화합물을 제조하는 첫 번째 단계는 시판품인N-알킬-페닐아민 유도체에 당분야의 숙련가에게 공지된 방법에 따라 알킬기 또는 아릴기를 알킬 할라이드(Alkyl halide)로 치환한 후, 중성 또는 약한 염기성에서 물과의 친핵성 치환반응으로 알콜 유도체(2)를 제조하고, 이를 다시 에탄올과 같은 용매하에서 옥틸이소시아네이트 등과 같은 알칼 이소시아네이트(alkal isocyanate)를 사용하고 합성하여 알킬 티오우레이도 유도체 화합물(3)를 제조할 수 있다.
[반응식 3]
본원 화합물을 제조하는 첫 번째 단계는 시판품인N-알킬-페닐아민 유도체에 당분야의 숙련가에게 공지된 방법에 따라 알킬기 또는 아릴기를 알킬 할라이드(Alkyl halide)로 치환한 후, 중성 또는 약한 염기성에서 물과의 친핵성 치환반응으로 알콜 유도체(2)를 제조하고, 이를 다시 에탄올 과 같은 알콜용매하에서 데실이소시아네이트 등과 같은 여러 종류의 이소시아네이트(isocyanate)를 사용하고 합성하여 알킬 티오우레이도 유도체 화합물(3)를 제조할 수 있다.
[반응식 4]
본원 화합물을 제조하는 첫 번째 단계는 시판품인N-알킬-페닐아민 유도체에 당분야의 숙련가에게 공지된 방법에 따라 알킬기 또는 아릴기를 알킬 할라이드(Alkyl halide)로 치환한 후, 중성 또는 약한 염기성에서 물과의 친핵성 치환반응으로 알콜 유도체(2)를 제조하고, 이를 다시 에탄올과 같은 알콜 용매하에서 4-클로로페닐 이소티오시아네이트 등과 같은 여러 종류의 이소시아네이트(isocyanate)를 사용하고 합성하여 알킬 티오우레이도 유도체 화합물(3)를 제조할 수 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 활성성분으로써 항암 및 항염증성 질환을 치료하는데 유효한 양의 상기 일반식 (Ⅰ) 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 함유하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 일반식(Ⅰ)의 화합물은 약제학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 희석액과 함께 약학적 조성물을 제공할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 주사 용액의 제조에 통상적으로 사용되는 오일, 프로필렌글리콜 또는 다른 용매에 용해시킬 수 있다. 적당한 담체로는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 생리식염수, 폴리에틸렌글리콜, 에탄올, 식물성 오일 및 이소프로필미리스테이트 등이 있다. 국소 적용을 위해서는 본 발명의 화합물을 연고나 크림으로 제형화할 수 있다.
본 발명의 화합물을 활성성분으로 하는 약학 조성물은 항암 및 항염증성 질환 치료 및 예방에 사용될 수 있다.
상기의 암은 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두부 또는 경부 암, 피부 또는 안구내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 위암, 항문부근암, 결장암, 유방암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 소장암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구 림프종, 방광암, 신장 또는 수뇨관 암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 중추신경계(CNS; central nervoussystem) 종양, 1차 CNS 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 또는 이들 암의 하나 이상의 조합을 포함하는 것을 의미한다.
본 발명의 화합물은 항암과 항염증 활성을 갖고, 본 발명의 약학 조성물은 항암 또는 급성, 만성, 염증성 통증을 완화시키거나 경감시키는데, 염증의 억제 및 치료에 사용될 수 있다.
이하, 제형방법 및 부형제를 설명하지만, 이들 예로만 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물의 약학적 투여 형태는 이들의 약학적 허용가능한 염의 형태로도 사용될 수 있고, 또한 단독으로 또는 타 약학적 활성 화합물과 결합뿐만 아니라 적당한 집합으로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 일반적인 식염수, 5% 덱스트로스와 같은 수용성 용매 또는 식물성 오일, 합성 지방산 글리세라이드, 고급 지방산 에스테르 또는 프로필렌글리콜과 같은 비수용성 용매에 화합물을 용해시키거나, 현탁시키거나 또는 유화시켜 주사제로 제형화될 수 있다. 본 발명의 제형은 용해제, 등장화제(isotonic agents), 현탁화제, 유화제, 안정화제 및 방부제와 같은 종래의 첨가제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 화합물은 1일 0.0001∼100mg/kg으로, 바람직하게는 0.001~100mg/kg으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수 있다. 조성물에서 본 발명의 화합물은 전체 조성물 총 중량에 대하여 0.0001 ~ 10 중량%, 바람직하게는 0.001 ~ 1 중량%의 양으로 존재하여야 한다.
본 발명의 약학 조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 (intracerebroventricular)주사에 의해 투여될 수 있다. 본 발명은 항암 및 급성, 만성, 염증성 질환의 예방 및 치료를 위한 약학적 조성물을 제공한다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 참조예, 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
참조예. 실험 기기 및 시약
합성된 물질의 분석 기기로는1H-NMR(300MHz, Varian Gemini 2000, 미국)과 질량분석기(Autospec M363, Micromass사, 영국)이고, NMR의 내부 표준물질로는 테트라메틸실란(tetramethyl silane, TMS)을 사용하였으며, 박층크로마토그래피(TLC)는 머크사 실리카겔 60 F254(두께 0.2㎛)를 사용하여 스팟을 자외선 램프로 확인하였으며, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피는 실리카겔(머크 타입 9355, 230~400 mesh)을 사용하여 분리하였고, 모든 시약은 알드리치사에서 구입하여 사용하였다. 그외에 적외선 측정(Nicolet사, Magna 750), 녹는점 측정(Buchi사, Melting point B-540), 선광도(JASCO사, DIP-370) 및 흡광도(CERES사, UV-900C)를 측정하여 분석을 하였다.
실시예 1. 티오우레이도 화합물의 제조
페닐아미노알콜(1.0 mmol)을 에탄올 50 ㎖에 녹인 후, 실온에서 이소시아네이트(1.2 mmol)를 천천히 적가하여 4시간 동안 교반하여 반응시킨 후, 에틸아세테이트 200 ㎖를 가하고 5% 구연산 400 ㎖를 사용하여 4번 세척을 하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 여과 및 감압농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피는 실리카겔(Merck type 9355, 230~400 mesh)로 정제하여 순수한 티오우레이도 화합물을 수득하였다.
실시예 2. (1R, 2R) 2-(3-옥틸티오우레이도)-1-페닐-1,3-프로판디올 [1]의 제조
(1R, 2R) 2-아미노-1-페닐-1,3-프로판디올 250 mg(1.5 mmol)과 옥틸이소티오네이트 308 mg(1.8 mmol)을 사용하여 실시예 1에 기재된 제조방법에 따라 합성하였고, 전개용매(헥산:에틸아세테이트 = 1:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1R, 2R) 2-(3-옥틸티오우레이도)-1-페닐-1,3-프로판디올 [1] 화합물 110 mg(수율 21.7%)를 합성하였다(표 1 참조).
TLC(헥산:에틸아세테이트 = 1:1), R f = 0.3
= -52.6 (c=0.01, CH3OH)
IR (KBr) cm-1: 3400(N-H), 3100(O-H), 2900(C-H), 1550(arom, C=C)
1H-NMR [CD3OD] δ:
0.89 (t, 3H, J=6.9 Hz, CH3), 1.25~1.40 (m, 10H, (CH2)5), 1.45~1.55 (m, 2H, NH-CH2CH 2 ), 3.30~3.45 (m, 2H, NH-CH 2 ), 3.60 (dd, 1H, J1=11.4 Hz, J2=5.4 Hz, C3-H), 3.70 (dd, 1H, J1=10.8 Hz, J2=6.6 Hz, C3-H), 4.40~4.60 (m, 1H, C2-H), 4.98~5.06 (m, 1H, C1-H), 7.20~7.45 (m, 5H, 페닐)
FABMS (M+H)+for C18H30N2O2S : 측정치 339.15 ; 계산치 338.20
실시예 3. (1R, 2R) 2-(3-데실티오우레이도)-1-페닐-1,3-프로판디올 [2]의 제조
(1R, 2R) 2-아미노-1-페닐-1,3-프로판디올 250 mg(1.5 mmol)과 데실이소티오시아네이트 359 mg(1.8 mmol)을 사용하여 실시예 1에 기재된 제조방법에 따라 합성하였고, 전개용매(헥산:에틸아세테이트 = 1:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1R, 2R) 2-(3-데실티오우레이도)-1-페닐-1,3-프로판디올 [2]화합물 310mg(수율 56.6%)를 합성하였다(표 1 참조).
TLC(헥산:에틸아세테이트 = 1:1), R f = 0.36
= -45.0 (c=0.01, CH3OH)
IR (KBr) cm-1: 3400(N-H), 3100(O-H), 2900(C-H), 1550(arom, C=C)
1H-NMR [CD3OD] δ:
0.91 (t, 3H, J=6.9 Hz, CH3), 1.24~1.40 (m, 14H, (CH2)7), 1.45~1.55 (m, 2H, NH-CH2CH 2 ), 3.35~3.45 (m, 2H, NH-CH 2 ), 3.62(dd, 1H, J1=10.2 Hz, J2=5.4 Hz, C3-H), 3.71 (dd, 1H, J1=10.8 Hz, J2=6.6 Hz, C3-H), 4.45~4.55 (m, 1H, C2-H), 4.98~5.06 (m, 1H, C1-H), 7.20~7.45 (m, 5H, 페닐)
FABMS (M+H)+for C20H34N2O2S : 측정치 367.23 ; 계산치 366.23
실시예 4.(1R, 2R) 2-(3-도데실티오우레이도)-1-페닐-1,3-프로판디올 [3]의 제조
(1R, 2R) 2-아미노-1-페닐-1,3-프로판디올 250 mg(1.5 mmol)과 도데실이소티오시아네이트 410 mg(1.8 mmol)을 사용하여 실시예 1에 기재된 제조방법에 따라 합성하였고, 전개용매(헥산:에틸아세테이트 = 1:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1R, 2R) 2-(3-도데실티오우레이도)-1-페닐-1,3-프로판디올[3] 화합물 320mg(수율 54.2%)를 합성하였다(표 1 참조).
TLC(헥산:에틸아세테이트 = 1:1), R f = 0.25
= -42.8 (c=0.01, CH3OH)
IR (KBr) cm-1: 3400(N-H), 3100(O-H), 2900(C-H), 1550(arom, C=C)
1H-NMR [CD3OD] δ :
0.89 (t, 3H, J=6.9 Hz, CH3), 1.25~1.40 (m, 18H, (CH2)9), 1.45~1.55 (m, 2H, NH-CH2CH 2 ), 3.35~3.45 (m, 2H, NH-CH 2 ), 3.60 (dd, 1H, J1=10.8 Hz, J2=4.8 Hz, C3-H), 3.70 (dd, 1H, J1=10.2 Hz, J2=7.2 Hz, C3-H), 4.45~4.60 (m, 1H, C2-H), 4.99~5.06 (m, 1H, C1-H), 7.19~7.41 (m, 5H, 페닐)
FABMS (M+H)+for C22H38N2O2S : 측정치 395.24 , 계산치 394.62
실시예 5. (1R, 2R) 2-(3-테트라데실티오우레이도)-1-페닐-1,3-프로판디올 [4]의 제조
(1R, 2R) 2-아미노-1-페닐-1,3-프로판디올 250 mg(1.5 mmol)과 테트라데실이소시아네이트 460 mg(1.8 mmol)을 사용하여 실시예 1에 기재된 제조방법에 따라 합성하였고, 전개용매(헥산:에틸아세테이트 = 1:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1R, 2R) 2-(3-테트라데실티오우레이도)-1-페닐-1,3-프로판디올 [4] 화합물 280mg(69.3%)를 합성하였다(표 1 참조).
TLC(헥산:에틸아세테이트 = 1:1), R f = 0.2
= -46.1 (c=0.01, CH3OH)
IR (KBr) cm-1: 3400(N-H), 3100(O-H), 2900(C-H), 1550(arom, C=C)
1H-NMR [CD3OD] δ :
0.90 (t, 3H, J=6.9 Hz, CH3), 1.15~1.38 (m, 22H, (CH2)11), 1.40~1.55 (m, 2H, NH-CH2CH 2 ), 3.31~3.42 (m, 2H, NH-CH 2 ), 3.62 (dd, 1H, J1=11.4 Hz, J2=5.4 Hz, C3-H), 3.69 (dd, 1H, J1=10.8 Hz, J2=6.9 Hz, C3-H), 4.40~4.60 (m, 1H, C2-H), 5.00~5.20 (m, 1H, C1-H), 7.20~7.45 (m, 5H, 페닐)
FABMS (M+H)+for C24H42N2O2S : 측정치 423.39 ; 계산치 422.30
실시예 6. (1R, 2R) 2-[3-(4'-클로로페닐)-티오우레이도]-1-페닐-1,3-프로판디올 [5] 의 제조
(1R, 2R) 2-아미노-1-페닐-1,3-프로판디올 250 mg(1.5 mmol)과 4-클로로페닐이소티오시아네이트 305 mg(1.8 mmol)을 사용하여 실시예 1에 기재된 제조방법에 따라 합성하였고, 전개용매(헥산:에틸아세테이트 = 1.1)를 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 (1R, 2R) 2-[3-(4'-클로로페닐)-티오우레이도]-1-페닐-1,3-프로판디올 [5] 250mg(수율 49.6%)를 합성하였다(표 1 참조).
TLC (헥산:에틸아세테이트 = 1.1), R f = 0.38
= -112.7 (c=0.01, CH3OH)
IR (KBr) cm-1: 3400 (N-H), 3150 (O-H), 1550 (C=C, arom)
1H-NMR [CD3OD] δ :
3.68~3.81 (m, 2H, C3-2H), 4.65~4.75 (m, 1H, C2-H), 5.08~5.14 (m, 1H, C1-H), 7.22~7.47 (m, 9H, 페닐)
FABMS (N+H)+for C16H17ClN2O2S : 측정치 337.04 ; 계산치 336.07
[표 1] 일반식 (Ⅱ) 세라마이드 유도체 화합물
실시예 7. (1S, 2S) 2-(3-옥틸티오우레이도)-1-페닐-1,3-프로판디올 [6]의 제조
(1S, 2S) 2-아미노-1-페닐-1,3-프로판디올 250 mg(1.5 mmol)과 옥틸이소티오시아네이트 308 mg(1.8 mmol)을 사용하여 실시예 1에 기재된 제조방법에 따라 합성하였고, 전개용매(헥산:에틸아세테이트 = 1:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1S, 2S) 2-(3-옥틸티오우레이도)-1-페닐-1,3-프로판디올 [6] 290 mg(수율 57.3%)를 합성하였다(표 2 참조).
TLC (헥산:에틸아세테이트 = 1:1), R f = 0.3
= 53.8 (c=0.01, CH3OH)
IR (KBr) cm-1: 3400(N-H), 3100(O-H), 2900(C-H), 1550(arom, C=C)
1H-NMR [CD3OD] δ :
0.94 (t, 3H, J=6.9 Hz, CH3), 1.23~1.40 (m, 10H, (CH2)5), 1.45~1.60 (m, 2H, NH-CH2CH 2 ), 3.36~3.46 (m, 2H, NH-CH 2 ), 3.74 (dd, 1H, J1=10.5 Hz, J2=5.1 Hz, C3-H), 3.74 (dd, 1H, J1=10.5 Hz, J2=6.6 Hz, C3-H), 4.48~4.62 (m, 1H, C2-H), 5.02~5.08 (m, 1H, C1-H), 7.20~7.45 (m, 5H, 페닐)
FABMS (M+H)+for C18H30N2O2S : 측정치 339.17 ; 계산치 338.20
실시예 8. (1S, 2S) 2-(3-데실티오우레이도)-1-페닐-1,3-프로판디올 [7]의 제조
(1S, 2S) 2-아미노-1-페닐-1,3-프로판디올 250 mg(1.5 mmol)과 데실이소티오시아네이트 359 mg(1.8 mmol)을 사용하여 실시예 1에 기재된 제조방법에 따라 합성하였고, 전개용매(헥산:에틸아세테이트 = 1:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1S, 2S) 2-(3-데실티오우레이도)-1-페닐-1,3-프로판디올 [7] 370mg(수율 67.5%)를 합성하였다(표 2 참조).
TLC (헥산:에틸아세테이트 = 1:1), R f = 0.29
= 47.5 (c=0.01, CH3OH)
IR (KBr) cm-1: 3400(N-H), 3100(O-H), 2900(C-H), 1550(arom, C=C)
1H-NMR [CD3OD] δ :
0.93 (t, 3H, J=6.9 Hz, CH3), 1.23~1.41 (m, 14H, (CH2)7), 1.45~1.58 (m, 2H, NH-CH2CH 2 ), 3.38~3.45 (m, 2H, NH-CH 2 ), 3.64 (dd, 1H, J1=10.3 Hz, J2=4.8 Hz, C3-H), 3.73 (dd, 1H, J1=10.8 Hz, J2=6.9 Hz, C3-H), 4.50~4.60 (m, 1H, C2-H), 5.02~5.08 (m, 1H, C1-H), 7.20~7.45 (m, 5H, 페닐)
FABMS (M+H)+for C20H34N2O2S : 측정치 367.21 ; 계산치 366.23
실시예 9. (1S, 2S) 2-(3-도데실티오우레이도)-1-페닐-1,3-프로판디올 [8]의 제조
(1S, 2S) 2-아미노-1-페닐-1,3-프로판디올 250 mg(1.5 mmol)과 도데실이소티오시아네이트 410 mg(1.8 mmol)을 사용하여 실시예 1에 기재된 제조방법에 따라 합성하였고, 전개용매(헥산:에틸아세테이트 = 1:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1S, 2S) 2-(3-도데실티오우레이도)-1-페닐-1,3-프로판디올 [8] 228mg(수율 38.6%)를 합성하였다(표 2 참조).
TLC (헥산:에틸아세테이트 = 1:1), R f = 0.38
= 42.3 (c=0.01, CH3OH)
IR (KBr) cm-1: 3400(N-H), 3100(O-H), 2900(C-H), 1550(arom, C=C)
1H-NMR [CD3OD] δ :
0.93 (t, 3H, J=6.9 Hz, CH3), 1.20~1.42 (m, 18H, (CH2)9), 1.45~1.60 (m, 2H, NH-CH2CH 2 ), 3.36~3.46 (m, 2H, NH-CH 2 ), 3.64 (dd, 1H, J1=10.5 Hz, J2=5.1 Hz, C3-H), 3.73 (dd, 1H, J1=10.8 Hz, J2=6.9 Hz, C3-H), 4.48~4.60 (m, 1H, C2-H), 5.02~5.08 (m, 1H, C1-H), 7.20~7.45 (m, 5H, 페닐)
FABMS (M+H)+for C22H38N2O2S : 측정치 395.15 ; 계산치 394.27
실시예 10. (1S, 2S) 2-(3-테트라데실티오우레이도)-1-페닐-1,3-프로판디올 [9] 의 제조
(1S, 2S) 2-아미노-1-페닐-1,3-프로판디올 250 mg(1.5 mmol)과 테트라데실이소티오시아네이트 460 mg(1.8 mmol)을 사용하여 실시예 1에 기재된 제조방법에 따라 합성하였고, 전개용매(헥산:에틸아세테이트 = 1.1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1S, 2S) 2-(3-테트라데실티오우레이도)-1-페닐-1,3-프로판디올 [9] 260mg(수율 41.2%)를 합성하였다(표 2 참조).
TLC (헥산:에틸아세테이트 = 1:1), R f = 0.53
= 39.9 (c=0.01, CH3OH)
IR (KBr) cm-1: 3400(N-H), 3100(O-H), 2900(C-H), 1550(arom, C=C)
1H-NMR [CD3OD] δ :
0.93 (t, 3H, J=6.6 Hz, CH3), 1.21~1.40 (m, 22H, (CH2)11), 1.45~1.59 (m, 2H, NH-CH2CH 2 ), 3.39~3.48 (m, 2H, NH-CH 2 ), 3.64 (dd, 1H, J1=10.5 Hz, J2=5.1 Hz, C3-H), 3.73 (dd, 1H, J1=10.5 Hz, J2=6.9 Hz, C3-H), 5.01~5.09 (m, 1H, C2-H), 5.01~5.09 (m, 1H, C1-H), 7.20~7.45 (m, 5H, 페닐)
FABMS (M+H)+for C24H42N2O2S : 측정치 423.19 ; 계산치 422.30
실시예 11. (1S, 2S)2-[3-(4'-클로로페닐)-티오우레이도]-1-페닐-1,3-프로판디올 [10]의 제조
(1S, 2S) 2-아미노-1-페닐-1,3-프로판디올 250 mg(1.5 mmol)과 4-클로로페닐이소티오시아네이트 305 mg(1.8 mmol)을 사용하여 실시예 1에 기재된 제조방법에 따라 합성하였고, 전개용매(헥산:에틸아세테이트 = 1:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 (1S, 2S) 2-[3-(4'-클로로페닐)-티오우레이도]-1-페닐-1,3-프로판디올 [10] 340mg(수율 67.5%)를 합성하였다(표 2 참조).
TLC (헥산:에틸아세테이트 = 1:1), R f = 0.24
= 112.50 (c=0.01, CH3OH)
IR (KBr) cm-1: 3400(N-H), 3150(O-H), 1550(C=C, arom)
1H-NMR [CD3OD] δ :
3.65~3.82 (m, 2H, C3-2H), 4.65~4.78 (m, 1H, C2-H), 5.08-5.14 (m, 1H, C1-H), 7.20~7.50 (m, 9H, 페닐)
FABMS (M+H)+for C16H17ClN2O2S : 측정치 337.06 ; 계산치 336.
[표 2] 일반식 (Ⅲ) 세라마이드 유도체 화합물
실시예 12. (1R, 2R) 2-(3-옥틸티오우레이도)-1-(4'-니트로페닐)-1,3-프로판디올 [11] 의 제조
(1R, 2R) 2-아미노-1-(4'-니트로페닐)-1,3-프로판디올 255 mg(1.2 mmol)과 옥틸이소티오시아네이트 247 mg(1.44 mmol)을 사용하여 실시예 1에 기재된 제조방법에 따라 합성하였고, 전개용매(헥산:에틸아세테이트 = 1:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 정제하여 (1R, 2R) 2-(3-옥틸티오우레이도)-1-(4'-니트로페닐)-1,3-프로판디올 [11] 130mg(28.2%)를 합성하였다(표 3 참조).
TLC (헥산:에틸아세테이트 = 1:1), R f = 0.14
= -49.3 (c=0.01, CH3OH)
IR (KBr) cm-1: 3400(N-H), 3250(O-H), 2900(C-H), 1550(arom, C=C)
1H-NMR [CD3OD] δ :
0.90 (t, 3H, J=6.3 Hz, CH3), 1.19~1.36 (m, 10H, (CH2)5), 1.40~1.51 (m, 2H, NH-CH2CH 2 ), 3.31~3.38 (m, 2H, NH-CH 2 ), 3.62~3.78 (m, 2H, C3-2H), 4.60~4.78(m, 1H, C2-H), 5.16~5.22 (m, 1H, C1-H), 7.65 (d, 2H, J=8.4 Hz, 2H-페닐), 8.17 (d, 2H, J=8.1 Hz, 2H-페닐)
FABMS (M+H)+for C18H29N3O4S : 측정치 384.21 ; 계산치 383.19
실시예 13. (1R, 2R) 2-(3-데실티오우레이도)-1-(4'-니트로페닐)-1,3-프로판디올 [12] 의 제조
(1R, 2R) 2-아미노-1-(4'-니트로페닐)-1,3-프로판디올 510 mg(2.4 mmol)과 데실이소티오시아네이트 494 mg(2.9 mmol)을 사용하여 실시예 1에 기재된 제조방법에 따라 합성하였고, 전개용매(헥산:에틸아세테이트 = 1:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1R, 2R) 2-(3-데실티오우레이도)-1-(4'-니트로페닐)-1,3-프로판디올 [12] 340mg(수율 34.4%)를 합성하였다(표 3 참조).
TLC (헥산:에틸아세테이트 = 1:1), R f = 0.13
= -32.9 (c=0.01, CH3OH)
IR (KBr) cm-1: 3400(N-H), 3250(O-H), 2900(C-H), 1550(arom, C=C)
1H-NMR [CD3OD] δ :
0.88 (t, 3H, J=6.3 Hz, CH3), 1.18~1.36 (m, 14H, (CH2)7), 1.38~1.50 (m, 2H, NH-CH2CH 2 ), 3.30~3.38 (m, 2H, NH-CH 2 ), 3.61~3.76 (m, 2H, C3-2H),4.58~4.74(m, 1H, C2-H), 5.11~5.20 (m, 1H, C1-H), 7.63 (d, 2H, J=9.0 Hz, 2H-페닐), 8.15(d, 2H, J=8.7 Hz, 2H-페닐)
FABMS (M+H)+for C20H33N3O4S : 측정치 412.28 ; 계산치 411.22
실시예 14. (1R, 2R) 2-(3-도데실티오우레이도)-1-(4'-니트로페닐)-1,3-프로판디올 [13] 의 제조
(1R, 2R) 2-아미노-1-(4'-니트로페닐)-1,3-프로판디올 510 mg(2.4 mmol)과 도데실 이소티오시아네이트 659 mg(2.9 mmol)을 사용하여 실시예 1에 기재된 제조방법에 따라 합성하였고, 전개용매(헥산:에틸아세테이트 = 1:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1R, 2R) 2-(3-도데실티오우레이도)-1-(4'-니트로페닐)-1,3-프로판디올 [13] 140mg(수율 29%)를 합성하였다(표 3 참조).
TLC (헥산:에틸아세테이트 = 1:1), R f = 0.15
= -40.2 (c=0.01, CH3OH)
IR (KBr) cm-1: 3400(N-H), 3250(O-H), 2900(C-H), 1550(arom, C=C)
1H-NMR [CD3OD] δ :
0.90 (t, 3H, J=6.9 Hz, CH3), 1.16~1.34 (m, 18H, (CH2)9), 1.40~1.51 (m, 2H, NH-CH2CH 2 ), 3.30~3.40 (m, 2H, NH-CH 2 ), 3.62~3.79 (m, 2H, C3-2H), 4.60~4.71(m, 1H, C2-H), 5.16~5.24 (m, 1H, C1-H), 7.65 (d, 2H, J=9.0 Hz, 2H-페닐), 8.18 (d, 2H, J=8.7 Hz, 2H-페닐)
FABMS (M+H)+for C22H37N3O4S : 측정치 440.17 ; 계산치 439.25
실시예 15. (1R, 2R) 2-(3-테트라데실티오우레이도)-1-(4'-니트로페닐)-1,3-프로판디올 [14] 의 제조
(1R, 2R) 2-아미노-1-(4'-니트로페닐)-1,3-프로판디올 510 mg(2.4 mmol)과 옥틸 이소티오시아네이트 740 mg(2.9 mmol)을 사용하여 실시예 1에 기재된 제조방법에 따라 합성하였고, 전개용매(헥산:에틸아세테이트 = 1:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1R, 2R) 2-(3-테트라데실티오우레이도)-1-(4'-니트로페닐)-1,3-프로판디올 [14] 650mg(70.6%)를 합성하였다(표 3 참조).
TLC (헥산:에틸아세테이트 = 1:1), R f = 0.18
= -37.4 (c=0.01, CH3OH)
IR (KBr) cm-1: 3400(N-H), 3250(O-H), 2900(C-H), 1550(arom, C=C)
1H-NMR [CD3OD] δ :
0.92 (t, 3H, J=6.9 Hz, CH3), 1.20~1.38 (m, 22H, (CH2)11), 1.40~1.52 (m, 2H, NH-CH2CH 2 ), 3.35~3.42 (m, 2H, NH-CH 2 ), 3.68~3.80 (m, 2H, C3-2H), 4.66~4.74(m, 1H, C2-H), 5.19~5.24 (m, 1H, C1-H), 7.68 (d, 2H, J=9.0 Hz, 2H-페닐), 8.20 (d, 2H, J=8.7 Hz, 2H-페닐)
FABMS (M+H)+for C24H41N3O4S : 측정치 468.37 ; 계산치 467.28
실시예 16. (1R, 2R) 2-[3-(4'-클로로페닐)-티오우레이도)]-1-(4'-니트로페닐)-1,3-프로판디올 [15] 의 제조
(1R, 2R) 2-아미노-1-(4'-니트로페닐)-1,3-프로판디올 250 mg(1.2 mmol)과 4-클로로페닐 이소티오시아네이트 255 mg(1.44 mmol)을 사용하여 실시예 1에 기재된 제조방법에 따라 합성하였고, 전개용매(헥산:에틸아세테이트 = 1 :1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1R, 2R) 2-[3-(4'-클로로페닐)-티오우레이도)]-1-(4'-니트로페닐)-1,3-프로판디올[15] 370mg(수율 82.2%)를 합성하였다(표 3 참조).
TLC (헥산:에틸아세테이트 = 1:1), R f = 0.25
= -124.1 (c=0.01, CH3OH)
IR (KBr) cm-1: 3400 (N-H), 3250 (O-H), 1550 (arom, C=C)
1H-NMR [CD3OD] δ :
3.73~3.80 (m, 2H, C3-2H), 4.74~4.82 (m, 1H, C2-H), 5.20~5.28 (m, 1H, C1-H), 7.21~7.40 (m, 4H, 페닐), 7.66 (d, 2H, J=8.7 Hz, 2H-페닐), 8.21 (d, 2H,J=8.7 Hz, 2H-페닐)
FABMS (M+H)+for C16H16ClN3O4S : 측정치 382.03 ; 계산치 381.06
[표 3] 일반식 (Ⅳ) 세라마이드 유도체 화합물
실시예 17. (1S, 2S) 2-(3-옥틸티오우레이도)-1-(4'-니트로페닐)-1,3-프로판디올 [16] 의 제조
(1S, 2S) 2-아미노-1-(4'-니트로페닐)-1,3-프로판디올 510 mg(2.4 mmol)과 옥틸 이소티오시아네이트 480 mg(2.9 mmol)을 사용하여 실시예 1에 기재된 제조방법에 따라 합성하였고, 전개용매(헥산:에틸아세테이트 = 1:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1S, 2S) 2-(3-옥틸티오우레이도)-1-(4'-니트로페닐)-1,3-프로판디올 [16] 430mg(수율 47%)를 합성하였다(표 4 참조).
TLC (헥산:에틸아세테이트 = 1:1), R f = 0.25
= 50.1 (c=0.01, CH3OH)
IR (KBr) cm-1: 3400(N-H), 3250(O-H), 2900(C-H), 1550(arom, C=C)
1H-NMR [CD3OD] δ :
0.92 (t, 3H, J=6.9 Hz, CH3), 1.21~1.40 (m, 10H, (CH2)5), 1 41~1.55 (m, 2H, NH-CH2CH 2 ), 3.35~3.45 (m, 2H, NH-CH 2 ), 3.65~3.81 (m, 2H, C3-2H), 4.61~4.78(m, 1H, C2-H), 5.20~5.25 (m, 1H, C1-H), 7.68 (d, 2H, J=9.0 Hz, 2H-페닐), 8.20(d, 2H, J=8.7 Hz, 2H-페닐)
FABMS (M+H)+for C18H29N3O4S : 측정치 384.20 ; 계산치 383.19
실시예 18. (1S, 2S) 2-(3-데실티오우레이도)-1-(4'-니트로페닐)-1,3-프로판디올 [17] 의 제조
(1S, 2S) 2-아미노-1-(4'-니트로페닐)-1,3-프로판디올 510 mg(2.4 mmol)과 데실 이소티오시아네이트 578 mg(2.9 mmol)을 사용하여 실시예 1에 기재된 제조방법에 따라 합성하였고, 전개용매(헥산:에틸아세테이트 = 1:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1S, 2S) 2-(3-데실티오우레이도)-1-(4'-니트로페닐)-1,3-프로판디올 [17] 250mg(수율 25.3%)를 합성하였다(표 4 참조).
TLC (헥산:에틸아세테이트 = 1:1), R f = 0.22
= 27.8 (c=0.01, CH3OH)
IR (KBr) cm-1: 3400(N-H), 3250(O-H), 2900(C-H), 1550(arom, C=C)
1H-NMR [CD3OD] δ :
0.80 (t, 3H, J=6.9 Hz, CH3), 1.02~1.25 (m, 14H, (CH2)7), 1.25~1.40 (m, 2H, NH-CH2CH 2 ), 3.21~3.32 (m, 2H, NH-CH 2 ), 3.46~3.66 (m, 2H, C3-2H), 4.45~4.62(m, 1H, C2-H), 5.04~5.12 (m, 1H, C1-H), 7.55 (d, 2H, J=8.7 Hz, 2H-페닐), 8.08 (d, 2H, J=8.7 Hz, 2H-페닐)
FABMS (M+H)+for C20H33N3O4S : 측정치 412.10 ; 계산치 411.22
실시예 19. (1S, 2S) 2-(3-도데실티오우레이도)-1-(4'-니트로페닐)-1,3-프로판디올 [18] 의 제조
(1S, 2S) 2-아미노-1-(4'-니트로페닐)-1,3-프로판디올 510 mg(2.4 mmol)과 도데실 이소티오시아네이트 659 mg(2.9 mmol)을 사용하여 실시예 1에 기재된 제조방법에 따라 합성하였고, 전개용매(헥산:에틸아세테이트 = 1:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1S, 2S) 2-(3-도데실티오우레이도)-1-(4'-니트로페닐)-1,3-프로판디올 [18] 150mg(수율 14.2%)를 합성하였다(표 4 참조).
TLC (헥산:에틸아세테이트 = 1:1), R f = 0.23
= 43.9 (c=0.01, CH3OH)
IR (KBr) cm-1: 3400(N-H), 3250(O-H), 2900(C-H), 1550(arom, C=C)
1H-NMR [CD3OD] δ :
0.88 (t, 3H, J=6.9 Hz, CH3), 1.16~1.36 (m, 18H, (CH2)9), 1.36~1.50 (m, 2H, NH-CH2CH 2 ), 3.31~3.40 (m, 2H, NH-CH 2 ), 3.62~3.76 (m, 2H, C3-2H), 4.58~4.72(m, 1H, C2-H), 5.16~5.21 (m, 1H, C1-H), 7.64 (d, 2H, J=6.9 Hz, 2H-페닐), 8.16 (d, 2H, J=9.0 Hz, 2H-페닐)
FABMS (M+H)+for C22H37N3O4S : 측정치 440.13 ; 계산치 439.25
실시예 20. (1S, 2S) 2-(3-테트라데실티오우레이도)-1-(4'-니트로페닐)-1,3-프로판디올 [19] 의 제조
(1S, 2S) 2-아미노-1-(4'-니트로페닐)-1,3-프로판디올 510 mg(2.4 mmol)과 테트라데실 이소티오시아네이트 740 mg(2.9 mmol)을 사용하여 실시예 1에 기재된 제조방법에 따라 합성하였고, 전개용매(헥산:에틸아세테이트 = 1.1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1S, 2S) 2-(3-테트라데실티오우레이도)-1-(4'-니트로페닐)-1,3-프로판디올 [19] 500mg(수율 57%)를 합성하였다(표 4 참조).
TLC (헥산:에틸아세테이트 = 1:1), R f = 0.23
= 45.4 (c=0.01, CH3OH)
IR (KBr) cm-1: 3400(N-H), 3250(O-H), 2900(C-H), 1550(arom, C=C)
1H-NMR [CD3OD] δ :
0.93 (t, 3H, J=6.9 Hz, CH3), 1.22~1.40 (m, 22H, (CH2)11), 1.24~1.52 (m,2H, NH-CH2CH 2 ), 3.36~3.42 (m, 2H, NH-CH 2 ), 3.68~3.82 (m, 2H, C3-2H), 4.66~4.76 (m, 1H, C2-H), 5.20~5.26 (m, 1H, C1-H), 7.68 (d, 2H, J=9.0 Hz, 2H-페닐), 8.20 (d, 2H, J=9.0 Hz, 2H-페닐)
FABMS (M+H)+for C24H41N3O4S : 측정치 468.40 ; 계산치 467.28
실시예 21. (1S, 2S) 2-[3-(4'-클로로페닐)티오우레이도]-1-(4'-니트로페닐)-1,3-프로판디올 [20] 의 제조
(1S, 2S) 2-아미노-1-(4'-니트로페닐)-1,3-프로판디올 250 mg(1.5 mmol)과 4'-클로로페닐 이소티오시아네이트 255 mg(1.44 mmol)을 사용하여 실시예 1에 기재된 제조방법에 따라 합성하였고, 전개용매(헥산:에틸아세테이트 = 1:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1S, 2S) 2-[3-(4'-클로로페닐)티오우레이도]-1-(4'-니트로페닐)-1,3-프로판디올 [20] 252mg(수율 47.1%)를 합성하였다(표 4 참조)
TLC (헥산:에틸아세테이트 = 1:1), R f = 0.26
= 110.2 (c=0.01, CH3OH)
IR (KBr) cm-1: 3400 (N-H), 3250 (O-H), 1550 (arom, C=C)
1H-NMR [CD3OD] δ :
3.75~3.84 (m, 2H, C3-2H), 4.71~4.81 (m, 1H, C2-H), 5.20~5.31 (m, 1H, C1-H), 7.22~7.40 (m, 4H, 페닐), 7.67 (d, 2H, J=8.4 Hz, 2H-페닐), 8.22 (d, 2H, J=8.7 Hz, 2H-페닐)
FABMS (M+H)+for C16H16ClN3O4S : 측정치 382.08 ; 계산치 381.06
[표 4] 일반식 (V) 세라마이드 유도체 화합물
실시예 22. (1R, 2S) 2-(3-옥틸티오우레이도)-1-페닐-1-프로판올[21]의 제조
(1R, 2S) 2-아미노-1-페닐-1-프로판올 182mg(1.2 mmol)과 옥틸이소티오시아네이트 240mg(1.4 mmol)을 사용하여 실시예 1에 기재된 제조방법에 따라 합성하였고, 전개용매(헥산:에틸아세테이트 = 4:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색의 분말상의 (1R, 2S) 2-(3-옥틸티오우레이도)-1-페닐-1-프로판올[21] 130mg(수율 33.5%)를 합성하였다(표 5참조).
TLC (헥산:에틸아세테이트 = 4:1), Rf= 0.33
= -0.050 (c=0.5, CH3OH)
FABMS (M+H)+ for C18H30N20S : 측정치 323.21 ; 계산치 323.22
실시예 23. (1R, 2S) 2-(3-데실티오우레이도)-1-페닐-1-프로판올[22] 의 제조
(1R, 2S) 2-아미노-1-페닐-1-프로판올 182mg(1.2 mmol)과 데실이소티오시아네이트 280mg(1.4 mmol)을 사용하여 실시예 1에 기재된 제조방법에 따라 합성하였고, 전개용매(헥산:에틸아세테이트 = 3:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래패로 정제하여 노란색 점성의 (1R, 2S) 2-(3-데실티오우레이도)-1-페닐-1-프로판올 [22] 142mg(33.6%)를 합성하였다(표 5 참조).
TLC (헥산:에틸아세테이트 = 3:1), Rf= 0.33
= -0.029 (c=0.5, CH3OH)
FABMS (M+H)+ for C20H34N20S : 측정치 351.24 ; 계산치 351.11
실시예 24. (1R, 2S) 2-(3-도데실티오우레이도)-1-페닐-1-프로판올[23] 의 제조
(1R, 2S) 2-아미노-1-페닐-1-프로판올 182mg(1.2 mmol)과 도데실이소티오시아네이트 318mg(1.4 mmol)을 사용하여 실시예 1에 기재된 제조방법에 따라 합성하였고, 전개용매(헥산:에틸아세테이트 = 3:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 점성의 (1R, 2S) 2-(3-도데실티오우레이도)-1-페닐-1-프로판올[23] 85mg(수율 18.6%)을 합성하였다(표 5 참조).
TLC (헥산:에틸아세테이트 = 3:1), Rf = 0.33
= -0.038 (c=0.5, CH3OH)
FABMS (M+H)+ for C22H38N20S : 측정치 379.27 ; 계산치 379.18
실시예 25. (1R, 2S) 2-(3-테트라데실티오우레이도)-1-페닐-1-프로판올[24] 의 제조
(1R, 2S) 2-아미노-1-페닐-1-프로판올 182mg(1.2 mmol)과 테트라데실이소티오시아네이트 358mg(1.4 mmol)을 사용하여 실시예 1에 기재된 제조방법에 따라 합성하였고, 전개용매(헥산:에틸아세테이트 =3:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 점성의 (1R, 2S) 2-(3-테트라데실티오우레이도)-1-페닐-1-프로판올[24] 135mg(수율 27.6%)를 합성하였다(표 5 참조).
TLC (헥산:에틸아세테이트 = 3:1), Rf= 0.25
= -0.050 (c=0.5, CH3OH)
FABMS (M+H)+ for C24H42N20S : 측정치 407.30 ; 계산치 407.32
실시예 26. (1R 2S) 2-(3-(4'-클로로페닐)-티오우레이도)-1-페닐-1-프로판올[25]의 제조
(1R, 2S) 2-아미노-1-페닐-1-프로판올 182mg(1.2 mmol)과 4-클로로페닐이소티오시아네이트 235mg(1.4 mmol)을 사용하여 실시예 1에 기재된 제조방법에 따라 합성하였고, 전개용매(헥산:에틸아세테이트 = 3:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 점성의(1R 2S) 2-(3-(4'-클로로페닐)-티오우레이도)-1-페닐-1-프로판올 [25] 337mg(수율 87.2%)를 합성하였다(표 5 참조).
TLC (헥산:에틸아세테이트 = 3:1), Rf= 0.33
= -0.097 (c=0.5, CH3OH)
FABMS (M+H)+ for C16H17N20S : 측정치 321.08 ; 계산치 320.96
[표 5] 일반식 (Ⅵ) 세라마이드 유도체 화합물
실시예 27. (1S, 2R) 2-(3-옥틸티오우레이도)-1-페닐-1-프로판올 [26]의 제조
(1S, 2R) 2-아미노-1-페닐-1-프로판올 182mg(1.2 mmol)과 옥틸이소티오시아네이트 240mg(1.4 mmol)을 사용하여 실시예 1에 기재된 제조방법에 따라 합성하였고, 전개용매(헥산:에틸아세테이트 = 2:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 점성의 (1S, 2R) 2-(3-옥틸티오우레이도)-1-페닐-1-프로판올 [26] 128mg(수율 33.0%)를 합성하였다(표 6 참조).
TLC (헥산:에틸아세테이트 = 2:1), Rf= 0.25
= +0.068 (c=0.5, CH3OH)
FABMS (M+H)+ for C18H30N20S : 측정치 323.21 ; 계산치 323.23
실시예 28. (1S, 2R) 2-(3-데실티오우레이도)-1-페닐-1-프로판올 [27]의 제조
(1S, 2R) 2-아미노-1-페닐-1-프로판올 182mg(1.2 mmol)과 데실이소티오시아네이트 280mg(1.4 mmol)을 사용하여 실시예 1에 기재된 제조방법에 따라 합성하였고, 전개용매(헥산:에틸아세테이트 = 4:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 점성의 (1S, 2R) 2-(3-데실티오우레이도)-1-페닐-1-프로판올 [27] 249mg(수율 59.0%)를 합성하였다(표 6참조).
TLC (헥산:에틸아세테이트 = 4:1), Rf= 0.33
= +O.068 (c=0.5, CH3OH)
FABMS (M+H)+ for C20H34N20S : 측정치 351.24 ; 계산치 351.25
실시예 29. (1S, 2R) 2-(3-도데실티오우레이도)-1-페닐-1-프로판올 [28]의 제조
(1S, 2R) 2-아미노-1-페닐-1-프로판올 182mg(1.2 mmol)과 도데실이소티오시아네이트 318mg(1.4 mmol)을 사용하여 실시예 1에 기재된 제조방법에 따라 합성하였고, 전개용매(헥산:에틸아세테이트 = 4:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 점성의 (1S, 2R) 2-(3-도데실티오우레이도)-1-페닐-1-프로판올 [28] 98mg(수율 21.5%)를 합성하였다(표 6 참조).
TLC (헥산:에틸아세테이트 = 4:1), Rf= 0.2
= +0.027 (c=0.5, CH3OH)
FABMS (M+H)+ for C22H38N20S : 측정치 379.27 ; 계산치 379.23
실시예 30. (1S, 2R) 2-(3-테트라데실티오우레이도)-1-페닐-1-프로판올 [29]의 제조
(1S, 2R) 2-아미노-1-페닐-1-프로판올 182mg(1.2 mmol)과 테트라이소티오시아네이트 358mg(1.4 mmol)을 사용하여 실시예 1에 기재된 제조방법에 따라 합성하였고, 전개용매(헥산:에틸아세테이트 = 3:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색의 분말상의 (1S, 2R) 2-(3-테트라데실티오우레이도)-1-페닐-1-프로판올 [29] 97mg(수율 19.8%)를 합성하였다(표 6 참조).
TLC (헥산:에틸아세테이트 = 3:1), Rf= 0.29
= +0.036 (c=0.5, CH3OH)
FABMS (M+H)+ for C24H42N20S : 측정치 407.30 ; 계산치 407,24
실시예 31. (1S, 2R) 2-(3-(4'-플로로페닐)-티오우레이도)-1-페닐-1-프로판올 [30] 의 제조
(1S, 2R) 2-아미노-1-페닐-1-프로판올 182mg(1.2 mmol)과 4-클로로페닐이소티오시아네이트 235mg(1.4 mmol)을 사용하여 실시예 1에 기재된 제조방법에 따라 합성하였고, 전개용매(헥산:에틸아세테이트 = 3:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 점성의 (1S, 2R) 2-(3-(4'-클로로페닐)-티오우레이도)-1-페닐-1-프로판올 [10] 271mg(수율 70.2%)를 합성하였다(표 6 참조).
TLC (헥산:에틸아세테이트 = 3:1), Rf= 0.33
= +0.103 (c=0.5, CH3OH)
FABMS (M+H)+ for C16H17N20S : 측정치 321.08 ; 계산치 320.96
[표 6] 일반식 (Ⅶ) 세라마이드 유도체 화합물
실시예 32. (R)-2-(3-옥틸티오우레이도)-1-페닐-3-프로판올 [31] 의 제조
(R)-2-아미노-1-페닐-3-프로판올 182mg(1.2 mmol)과 옥틸이소티오시아네이트 240mg(1.4 mmol)을 사용하여 실시예 1에 기재된 제조방법에 따라 합성하였고, 전개용매(헥산:에틸아세테이트 = 2:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 점성의 (R)-2-(3-옥틸티오우레이도)-1-페닐-3-프로판올 [31] 151mg(수율 38.9%)를 합성하였다(표 7 참조).
TLC (헥산:에틸아세테이트 = 2:1), Rf= 0.20
= +0.208 (c=0.5, CH3OH)
FABMS (M+H)+ for C18H30N20S : 측정치 323.21 ; 계산치 323.19
실시예 33. (R)-2-(3-데실티오우레이도)-1-페닐-3-프로판올 [32] 의 제조
(R)-2-아미노-1-페닐-3-프로판올 182mg(1.2 mmol)과 데실이소티오시아네이트 280mg(1.4 mmol)을 사용하여 실시예 1에 기재된 제조방법에 따라 합성하였고, 전개용매(헥산:에틸아세테이트 = 2:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색의 분말상의 (R)-2-(3-데실티오우레이도)-1-페닐-3-프로판올 [32] 135mg(수율 32.0%)를 합성하였다(표 7 참조).
TLC (헥산:에틸아세테이트 = 3:1), Rf= 0.12
= +0.241 (c=0.5, CH3OH)
FABMS (M+H)+ for C20H34N20S : 측정치 351.24 ; 계산치 351.04
실시예 34. (R)-2-(3-도데실티오우레이도)-1-페닐-3-프로판올 [33] 의 제조
(R)-2-아미노-1-페닐-3-프로판올 182mg(1.2 mmol)과 도데실이소티오시아네이트 318mg(1.4 mmol)을 사용하여 실시예 1에 기재된 제조방법에 따라 합성하였고, 전개용매(핵산:에틸아세테이트 = 3:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색의 분말상의 (R)-2-(3-도데실티오우레이도)-1-페닐-3-프로판올 [33] 113mg(수율 24.8%)를 합성하였다(표 7 참조).
TLC (헥산:에틸아세테이트 = 3:1), Rf= 0.22
= +0.229 (c=0.5, CH3OH)
FABMS (M+H)+ for C22H38N20S : 측정치 379.27 ; 계산치 323.33
실시예 35. (R)-2-(3-테트라데실티오우레이도)-1-페닐-3-프로판올 [34] 의 제조
(R)-2-아미노-1-페닐-3-프로판올 182mg(1.2 mmol)과 테트라데실이소티오시아네이트 358mg(1.4 mmol)을 사용하여 실시예 1에 기재된 제조방법에 따라 합성하였고, 전개용매(헥산:에틸아세테이트 = 2:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색의 분말상의 (R)-2-(3-테트라데실티오우레이도)-1-페닐-3-프로판올 [34] 102mg(수율 20.8%)를 합성하였다(표 7 참조).
TLC (헥산:에틸아세테이트 = 3:1), Rf= 0.13
= +0.215 (c=0.5, CH3OH)
FABMS (M+H)+ for C24H42N20S : 측정치 407.30 ; 계산치 407.34
실시예 36. (R)-2-(3-(4'-클로로페닐)-티오우레이도)-1-페닐-3-프로판올 [35]의 제조
(R)-2-아미노-1-페닐-3-프로판올 182mg(1.2 mmol)과 4-클로로페닐이소티오시아네이트 235mg(1.4 mmol)을 사용하여 실시예 1에 기재된 제조방법에 따라 합성하였고, 전개용매(헥산:에틸아세테이트 = 3:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 점성의 (R)-2-(3-(4'-클로로페닐)-티오우레이도)-1-페닐-3-프로판올 [35] 379mg(수율 98.1%)를 합성하였다(표 7 참조).
TLC (헥산:에틸아세테이트 = 3:1), Rf= 0.33
= +0.542 (c=0.5, CH3OH)
FABMS (M+H)+ for C16H17N20S : 측정치 321.08 , 계산치 321.11
[표 7] 일반식 (Ⅷ) 세라마이드 유도체 화합물
실시예 37. (S)-2-(3-옥틸티오우레이도)-1-페닐-3-프로판올 [36] 의 제조
(S)-2-아미노-1-페닐-3-프로판올 182mg(1.2 mmol)과 옥틸이소티오시아네이트 240mg(1.4 mmol)을 사용하여 실시예 1에 기재된 제조방법에 따라 합성하였고, 전개용매(헥산:에틸아세테이트 = 2:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색의 분말상의 (S)-2-(3-옥틸티오우레이도)-1-페닐-3-프로판올 [36] 97mg(수율 25.0%)를 합성하였다(표 8 참조).
TLC (헥산:에틸아세테이트 = 2:1), Rf= 0.33
= -0.237 (c=0.5, CH3OH)
FABMS (M+H)+ for C18H3ON20S : 측정치 323.21 ; 계산치 323.04
실시예 38. (S)-2-(3-데실티오우레이도)-1-페닐-3-프로판올 [37] 의 제조
(S)-2-아미노-1-페닐-3-프로판올 182mg(1.2 mmol)과 데실이소티오시아네이트 280mg(1.4 mmol)을 사용하여 실시예 1에 기재된 제조방법에 따라 합성하였고, 전개용매(헥산:에틸아세테이트 = 2:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색의 분말상의 (S)-2-(3-데실티오우레이도)-1-페닐-3-프로판올 [37] 248mg(수율 58.8%)를 합성하였다(표 8 참조).
TLC (헥산:에틸아세테이트 = 3:1), Rf= 0.14
= -0.236 (c=0.5, CH3OH)
FABMS (M+H)+ for C2OH34N20S : 측정치 351.24 ; 계산치 351.25
실시예 39. (S)-2-(3-도데실티오우레이도)-1-페닐-3-프로판올 [38] 의 제조
(S)-2-아미노-1-페닐-3-프로판올 (182mg. 1.2 mmol)과 도데실이소티오시아네이트 318mg(1.4 mmol)을 사용하여 실시예 1에 기재된 제조방법에 따라 합성하였고, 전개용매(헥산:에틸아세테이트 = 2:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색의 분말상의 (S)-2-(3-도데실티오우레이도)-1-페닐-3-프로판올 [38] 100mg(수율 21.9%)를 합성하였다(표 8 참조).
TLC (헥산:에틸아세테이트 = 3:1), Rf= 0.17
= -0.195 (c=0.5, CH3OH)
FABMS (M+H)+ for C22H38N20S : 측정치 379.27 ; 계산치 379.32
실시예 40. (S)-2-(3-테트라데실티오우레이도)-1-페닐-3-프로판올 [39] 의 제조
(S)-2-아미노-1-페닐-3-프로판올 182mg(1.2 mmol)과 테트라데실이소티오시아네이트 358mg(1.4 mmol)을 사용하여 실시예 1에 기재된 제조방법에 따라 합성하였고, 전개용매(헥산:에틸아세테이트 = 3:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색의 분말상의 (S)-2-(3-테트라데실티오우레이도)-1-페닐-3-프로판올 [39] 115mg(수율 23.7%)를 합성하였다(표 8 참조).
TLC (헥산:에틸아세테이트 = 3:1), Rf= 0.20
= -0.183 (c=0.5, CH3OH)
FABMS (M+H)+ for C24H42N20S : 측정치 407.30 ; 계산치 407.32
실시예 41. (S)-2-(3-(4'-클로로페닐)-티오우레이도)-1-페닐-3-프로판올 [40]의 제조
(S)-2-아미노-1-페닐-3-프로판올 182mg(1.2 mmol)과 4-클로로페닐이소티오시아네이트 235mg(1.4 mmol)을 사용하여 실시예 1에 기재된 제조방법에 따라 합성하였고, 전개용매(헥산:에틸아세테이트 = 3:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색의 분말상의 (S)-2-(3-(4'-클로로페닐)-티오우레이도)-1-페닐-프로판올 [40] 323mg(수율 83.7%)를 합성하였다(표 8 참조).
TLC (헥산:에틸아세테이트 = 3:1), Rf= 0.33
= -0.528 (c=0.5, CH3OH)
FABMS (M+H)+ for C16H17N20S : 측정치 321.08 ; 계산치 321.10
[표 8] 일반식 (Ⅸ) 세라마이드 유도체 화합물
실험예 1. 독성 실험(MTT 시험법)
본원의 티오우레이도 세라마이드 유도체 1 ~ 40 화합물의 세포 독성 및 세포의 생존력을 평가하기 위해, 인간의 급성 골수 백혈병의 세포주인 HL-60(Human myelocytic leukemia cell line)을 사용하여 MTT(3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸리움 브로마이드 티아졸일 블루) 시험법을 사용하였는데, 이 방법은 살아있고 대사적으로 왕성한 세포내 미토콘드리아 탈수소효소가 MTT를 환원시켜 생성한 포마잔(formazan)의 흡광도를 측정하여 대조군에 대한 퍼센트로 세포독성을 측정한 방법이다. 측정된 흡광도는 살아있고 대사적으로 왕성한 세포의 농도를 반영한다. 2,3,5-트리페닐 테트라졸리움 클로라이드(TTC)는 살아있는 세포에서 포마잔(formazan)으로 환원되며, 이 포마잔은 불용성의 자주색을 나타내는 것으로 색의 정도로 호흡률을 측정할 수 있다. 포마잔의 흡광도는 540nm의 파장에서 최대이며, 이 파장에서 측정된 흡광도는 살아있고 대사적으로 왕성한 세포의 농도를 반영하는데, 측정할 웰 내의 세포의 농도가 너무 낮거나 높은 범위에 있으면 살아있는 세포의 농도와 흡광도 사이의 직선적 관계가 성립되지 않게 되므로 최적의 세포농도를 결정하는 과정을 거쳤다.
단일 세포 부유액의 준비 및 세포농도의 검사
부유 세포(Suspension cell)는 5분 동안 1000 rpm에서 원침한 후, 남은 세포의 펠렛에 10 ㎖의 세포 배양액을 넣고, 멸균 피펫을 통하여 반복 흡수하여 단일세포 부유액을 얻었으며, 단층 세포(Monolayer cell)는 트립신으로 처리하여 세포를 플라스크 바닥으로부터 떼어낸 후, 세포배양액으로 중화시켜서 5분동안 1000rpm으로 원침한 후, 남은 세포의 펠렛에 10 ㎖의 세포 배양용액을 넣고 멸균 피펫을 통하여 반복 흡입하여서 단일 세포 부유 액을 얻는다.
세포의 농도는 혈구계산기(Hemocytometor, SEQUOIA-TURNER사, 영국)를 이용하여 현미경으로 직접 세포수를 측정하였으며, 부유시킨 세포의 일부를 채취하여 부피를 측정하고, 10배의 PBS(Phosphate buffered saline, pH 7.2)완충용액을 가하여 10배로 희석한 후, 혈구계산기를 이용하여 세포농도를 측정하였다.
적정 접종 세포수의 결정
흡광도를 측정하기 위하여, 첫번째는 80 ㎕의 배지와 PBS 완충용액 20 ㎕만을 넣어 무처리군으로 사용하였고, 두 번째부터는 배지만 90 ㎕를 넣은 후, 90 ㎕의 세포부유액(400×103개의 세포밀도)을 접종하여 잘 혼합하고, 두번째 칸에서 얻은 세포부유액 90 ㎕를 세번째 칸으로 옮겨 놓는다. 이와 같은 방법으로 세포밀도를 1/2로 희석하면서 접종한 후, 마지막 세포가 들어있는 두 번째 칸부터 90 ㎕의 배지와 PBS 완충용액 20 ㎕를 넣는다. 세포가 접종된 펠렛을 37℃, 5% 이산화탄소하에서 4일간 배양한 후, 흡광도(540nm)를 측정하였다. 이로부터 얻어진 값을 세로축을 세포의 흡광도, 가로축을 세포의 농도로 하여 그래프로 도시하였으며, 이 곡선에서 정비례 부분의 흡광도를 찾으면, 그 부분의 지수 성장기에 있는 세포의 수가 적정 세포밀도로 되어 구하여진 적정 세포의 수는 아래의 본 실험에 사용하게 된다.
세포접종, 검체 투여 및 배양
결정된 적정 농도를 기준으로 세포의 농도를 결정한 후, 결정된 단일 세포 부유액을 넓은 유리관에서 잘 혼합하고 다중채널 피펫을 이용하여 각 웰에 180 ㎕의 세포 부유액을 접종하였으며, 측정하고자 하는 시료를 PBS 완충용액에 녹인 후, 농도별로 20 ㎕씩 각 웰에 첨가하였다. 1개의 컬럼에는 대조군으로 PBS 완충용액만 20 ㎕를 첨가하여 100% 생존군으로 삼았고, 또한 흡광도 측정시에 무처리군으로 사용하기 위해 한 개의 컬럼은 세포부유액 대신 배지 180 ㎕와 PBS 완충용액 20 ㎕를 가하였다. 암세포와 검체가 접종된 플레이트를 37℃, 5% 이산화탄소하에서 4일간 배양하였다.
생존 세포수의 측정
4일 후, 플레이트의 각 웰에 0.1 mg(50㎕ of 2 mg/㎖)의 MTT를 가하고, 다시 37℃, 5% 이산화탄소하에서 4시간 더 배양하여 MTT가 환원되도록 하였다.
배양 종료시, 유리접시를 5분간 450 g 원심분리하여 생성된 포마잔 결정을 침전시키고 각 웰에 형성된 결정이 흐트러지지 않도록 주의하면서 배지를 30㎕ 정도만 남기고 멀티디스펜서를 이용하여 모두 제거하였다.
배지가 제거된 각 웰에 생성된 포마잔 결정을 용해시키기 위하여, 디메틸 술폭시드(DMSO, dimethyl sulforoxide, Aldrich사)를 150㎕씩 가하고 포마잔 결정이 녹을 수 있도록 약 15분간 진탕한 후, 96 웰-플레이트용 광도계(ELISA reader, Molecular devices사, 미국)를 사용하여 540nm에서 흡광도를 측정하였으며, 이 흡광도는 MTT가 세포에 의해 환원된 양을 나타내며 각 웰에 존재하는 생존 세포 수와 비례했다.
시험군에서 각 웰로부터 한 컬럼의 평균 OD540값을 구하여 대조군(100% 생존군)의 평균값에 대한 백분율 값을 산출하였으며, 평균치는 다음의 공식에 의해 계산하였다.
[수학식 1]
평균치 = (시험군의 평균 광학 밀도/대조군의 평균 광학 밀도) ×100
이 백분율은 대조군과 비교한 시험군의 세포 생존율에 해당하는 값으로, 약학계산프로그램을 이용하여 각 검체의 IC50를 구하였고, 50% 억제농도(IC50)는 대조군에 대해 생존율이 50%가 되도록 하는 약물의 농도로 정의되며, 이 IC50값을 항암효과의 지표로 삼는다.
합성한 화합물 40종 중, [1] ~ [20] 화합물에 대하여 MTT를 이용한 독성실험을 하여 IC50값을 측정한 결과, 방향족 고리의 파라(p-)위치가 치환되지 않은 알킬티오우레이도 화합물([1]~[4], [6]~[9])의 IC50값은 0.51~12.06μM 이고, 파라(p-)위치가 니트로기로 치환된 알킬티오우레이도 화합물 ([12]~[14], [16~[19])의 IC50값은 5.051~49.65μM 로 나타났으며, 결과적으로 치환기가 도입되지 않은 화합물이 전반적으로 우수한 세포 사멸효과를 나타내었다(표 9, 도 1 참조). 그리고 아릴 티오우레이도 화합물 ([5], [10], [15], [20])의 경우에는 IC50값이 50.45, ＞100, 52.44, 13.59 μM로 알킬 티오우레이도 화합물에 비해 세포 사멸 효과가 좋지 못했다. 합성 화합물 중 [3], [4], [8], [9]의 IC50값은 1.49, 2.36, 2.42, 0.51로 대조화합물인 C6-세라마이드 보다 우수한 효과를 나타냈고, 가장 우수한 효과를 나타낸 화합물은 지방족 체인의 길이가 C14인 화합물 [9]이었다.
그리고 [21] ~ [40]의 화합물을 사용하여 독성 실험한 결과, [22], [23], [27], [28], [32], [33], [37], [38]의 IC50값은 1.534, 1.052, 1.729, 1 523, 2.009, 2.202, 1.783, 1.498μM으로 대조 화합물인 B13보다 우수한 효과를 나타내었고, 가장 우수한 효과를 나타낸 화합물은 지방족 체인의 탄소의 수가 12개인 화합물 [23]이었고, 합성 화합물 중 지방족 체인의 탄소의 수가 10개, 12개인 화합물이 전반적으로 우수한 세포 독성을 나타내었다(표 10, 도 3, 도 4 참조).
세라마이드는 세포사멸을 일으키는 한편 세포내 염증 증가도 일으키므로, 보다 강력한 세포사멸 작용을 갖는 세라마이드 유도체를 합성하기 위하여 암세포에 대한 세포독성 실험을 수행하였다.
암세포에서는 정상세포에 비하여 세라마이드의 농도가 낮으므로, 세라마이드 유사물이나 세라미다제 억제제 등 세포내 세라마이드의 농도를 높여줄 수 있는 화합물을 가하여 낮아진 세포내 세라마이드의 농도를 올려주면 정상 세포에는 독성을 나타내지 않으면서 암세포는 세포사멸을 일으킨다는 보고가 있다. 이를 근거로 암세포에 대한 세포 독성 실험에서 우수한 효과를 나타낸 체인의 탄소수가 12개 내지 14개인 [3], [4], [8], [9] 들은 암세포에 대하여만 선택성을 가지는 항암 활성이 있는 화합물의 역할을 할 것으로 예상되며(도 2 참조), 강력한 세포독성을 나타내는 체인의 탄소의 수가 12개인 화합물 [23], [28], [38]은 새로운 유형의 항암 물질로 개발 가능한 선도적인 화합물의 역할을 할 것을 확인하였다(도 5 참조).
[표 9] HL-60 세포를 이용한 MTT 독성 실험
[표 10] HL-60 세포를 이용한 MTT 독성 실험
상기의 제조방법에 의한 실시예 1 화합물을 함유하는 약학조성물을 하기와 같이 제제화하여 사용하였다.
제제예 1. 산제의 제조
실시예 1 화합물 건조분말 500mg
옥수수전분 100mg
유 당 100mg
탈 크 10mg
상기의 성분들을 혼합하고 기밀 포에 충진하여 산제를 제조한다.
제제예 2. 정제의 제조
실시예 1 화합물 건조분말 100mg
옥수수전분 100mg
유 당 100mg
스테아린산 마그네슘 2mg
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
제제예 3. 캡슐제의 제조
실시예 1 화합물 건조분말 50mg
유 당 50mg
스테아린산 마그네슘 1mg
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 타정하여 젤라틴 캡슐에 충진하여 제조한다.
제제예 4. 주사제의 제조
실시예 1 화합물 건조분말 10mg
주사용 멸균 증류수 적량
pH 조절제 적량
통상의 주사제의 제조방법에 따라서 활성성분을 주사용 증류수에 용해하고 pH를 약 7.5로 조절한 다음 전체를 주사용 증류수로 2ml 용량의 앰플에 충진하여멸균시켜서 주사제를 제조한다.
제제예 5. 액제의 제조
실시예 1 화합물 건조분말 1g
이성화 당 10g
서 당 10g
레몬향 적량
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라서 정제수에 각각의 성분을 가하고 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 정제수를 가하여 전체를 100㎖로 조절한 후 갈색병에 충진하여 멸균시켜서 액제를 제조한다.
상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 수요계층, 수요국가, 사용 용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 변형 실시하여도 무방하다.
본 발명의 신규한 화학구조를 갖는 알킬 또는 아릴 티오우레이도 유도체 및 이들의 이성체 그리고 이를 함유하는 약학적 조성물은 세포내 세라마이드의 농도를 증가시켜 암세포를 사멸시킬 뿐만 아니라 무독성이므로 암뿐만 아니라 급성 및 만성의 염증성 질환 등의 치료 및 예방에 매우 효과적으로 사용될 수 있다.

Claims (25)

  1. 하기 일반식 (Ⅰ)의 티오우레이도(thioureido) 유도체 화합물, 또는 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그 이성질체:
    상기 식에서,
    R1은 수소원자 또는 니트로기이고;
    R2은 수소원자 또는 히드록시기이고;
    R3는 수소원자 도는 히드록시기이고;
    R4는 하나 이상의 알킬기 C8~ C14알킬기 또는(Ⅰ-1)기로부터 선택된 치환기이며, 일반식(Ⅰ-1)의 X는 플루오르, 염소, 브롬, 요오드 등과 같은 할로겐 원자로부터 선택된 치환기이다.
  2. 제 1항에 있어서, R1은 수소원자이고, R2및 R3는 히드록시기이고, R4은 하나이상의 C8~ C14알킬기 또는 할로겐 원자로 치환된 방향족 페닐기로부터 선택된 제 1군의 화합물.
  3. 제 2항에 있어서, 상기의 제 1군의 화합물은 (1R,2R) 2-(3-도데실티오우레이도)-1-페닐-1,3-프로판디올, (1R, 2R) 2-(3-테트라데실티오우레이도)-1-페닐-1,3-프로판디올 및 (1S, 2S) 2-(3-도데실티오우레이도)-1-페닐-1,3-프로판디올인 화합물.
  4. 제 2항에 있어서, 상기의 제 1군의 화합물은 (1S, 2S) 2-(3-테트라데실티오우레이도)-1-페닐-1,3-프로판디올인 화합물.
  5. 제 2항에 있어서, 하기 일반식 (Ⅱ)의 티오우레이도 이성질체인 화합물.
    상기 식에서,
    R4는 하나 이상의 알킬기 C8~ C14알킬기 또는(Ⅰ-1)기로부터 선택된 치환기이며, 일반식(Ⅰ-1)의 X는 플루오르, 염소, 브롬, 요오드 등과 같은 할로겐 원자로부터 선택된 치환기이다.
  6. 제 2항에 있어서, 하기 일반식 (Ⅲ)의 티오우레이도 이성질체인 화합물.
    상기 식에서,
    R4는 하나 이상의 알킬기 C8~ C14알킬기 또는(Ⅰ-1)기로부터 선택된 치환기이며, 일반식(Ⅰ-1)의 X는 플루오르, 염소, 브롬, 요오드 등과 같은 할로겐 원자로부터 선택된 치환기이다.
  7. 제 1항에 있어서, R1은 니트로기이고, R2및 R3는 히드록시기이고, R4는 하나 이상의 C8~ C14알킬기 또는 할로겐 원자로 치환된 방향족 페닐기로부터 선택된 제 2군의 화합물.
  8. 제 7항에 있어서, 하기 일반식 (Ⅳ)의 티오우레이도 이성질체인 화합물.
    상기 식에서,
    R4는 하나 이상의 알킬기 C8~ C14알킬기 또는(Ⅰ-1)기로부터 선택된 치환기이며, 일반식(Ⅰ-1)의 X는 플루오르, 염소, 브롬, 요오드 등과 같은 할로겐 원자로부터 선택된 치환기이다.
  9. 제 7항에 있어서, 하기 일반식 (Ⅴ)의 티오우레이도 이성질체인 화합물.
    상기 식에서,
    R4는 하나 이상의 알킬기 C8~ C14알킬기 또는(Ⅰ-1)기로부터 선택된 치환기이며, 일반식(Ⅰ-1)의 X는 플루오르, 염소, 브롬, 요오드 등과 같은 할로겐 원자로부터 선택된 치환기이다.
  10. 제 1항에 있어서, R1은 수소원자이고, R2또는 R3는 히드록시기이고, R4은 하나 이상의 C8~ C14알킬기 또는 할로겐 원자로 치환된 방향족 페닐기로부터 선택된 화합물.
  11. 제 10항에 있어서, R1은 수소원자이고, R2은 히드록시기이고, R3는 수소원자이고, R4은 하나 이상의 C8~ C14알킬기 또는 할로겐 원자로 치환된 방향족 페닐기로부터 선택된 제 3군의 화합물.
  12. 제 11항에 있어서, 상기의 제 3군 화합물은 (1R, 2S) 2-(3-데실티오우레이도)-1-페닐-1-프로판올, (1S, 2R) 2-(3-데실티오우레이도)-1-페닐-1-프로판을 및 (1S, 2R) 2-(3-도데실티오우레이도)-1-페닐-1-프로판올인 화합물.
  13. 제 11항에 있어서, 상기의 제 3군 화합물은 (1R, 2S) 2-(3-도데실티오우레이도)-1-페닐-1-프로판올인 화합물.
  14. 제 11항에 있어서, 하기 일반식 (Ⅵ)의 티오우레이도 이성질체인 화합물.
    상기 식에서 ,
    R4는 하나 이상의 알킬기 C8~ C14알킬기 또는(Ⅰ-1)기로부터 선택된 치환기이며, 일반식(Ⅰ-1)의 X는 플루오르, 염소, 브롬, 요오드 등과 같은 할로겐 원자로부터 선택된 치환기이다.
  15. 제 11항에 있어서, 하기 일반식 (Ⅶ)의 티오우레이도 이성질체인 화합물.
    상기 식에서,
    R4는 하나 이상의 알킬기 C8~ C14알킬기 또는(Ⅰ-1)기로부터 선택된 치환기이며, 일반식(Ⅰ-1)의 X는 플루오르, 염소, 브롬, 요오드 등과 같은 할로겐 원자로부터 선택된 치환기이다.
  16. 제 10항에 있어서, R1은 수소원자이고, R2은 수소원자고, R3는 히드록시기이고, R4은 하나 이상의 C8~ C14알킬기 또는 할로겐 원자로 치환된 방향족 페닐기로 부터 선택된 제 4군의 화합물.
  17. 제 16항에 있어서, 상기의 제 4군의 화합물은 (R)-2-(3-데실티오우레이도)-1-페닐-3-프로판올, (R)-2-(3-도데실티오우레이도)-1-페닐-프로판올, (S)-2-(3-데실티오우레이도)-1-페닐-3-프로판올 및 (S)-2-(3-도데실티오우레이도)-1-페닐-3-프로판올 인 화합물
  18. 제 16항에 있어서, 하기 일반식 (Ⅷ)의 티오우레이도 이성질체인 화합물.
    상기 식에서,
    R4는 하나 이상의 알킬기 C8~ C14알킬기 또는 상기 식에서,
    R4는 하나 이상의 알킬기 C8~ C14알킬기 또는(Ⅰ-1)기로부터 선택된 치환기이며, 일반식(Ⅰ-1)의 X는 플루오르, 염소, 브롬, 요오드 등과 같은 할로겐 원자로부터 선택된 치환기이다.
  19. 제 16항에 있어서, 하기 일반식 (Ⅸ)의 티오우레이도 이성질체인 화합물.
    상기 식에서,
    R4는 하나 이상의 알킬기 C8~ C14알킬기 또는(Ⅰ-1)기로부터 선택된 치환기이며, 일반식(Ⅰ-1)의 X는 플루오르, 염소, 브롬, 요오드 등과 같은 할로겐 원자로부터 선택된 치환기이다.
  20. 제 1항 내지 제 19항 중 어느 한 항의 일반식 (Ⅰ) 화합물을 유효 활성 성분으로 하고 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 항암 치료용 약학 조성물.
  21. 제 20항에 있어서, 상기 암은 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두부 또는 경부암, 피부 또는 안구내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 위암, 항문부근암, 결장암, 유방암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 소장암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구 림프종, 방광암, 신장 또는 수뇨관 암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 중추신경계(CNS; central nervoussystem) 종양, 1차 CNS 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 또는 이들 암의 하나 이상의 조합을 포함하는 약학 조성물.
  22. 제 1항 내지 제 19항 중 어느 한 항의 일반식 (Ⅰ) 화합물을 유효 활성 성분으로 하고 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 염증성 질환 치료용 약학 조성물.
  23. 하기 일반식 (Ⅹ)의N-알킬 페닐아미노알콜 유도체에, 이소시아네이트 반응화제를 저급 알콜 용매하에서 반응시킴을 특징으로 하는 일반식 (Ⅰ)의 알킬 및 아릴 티오우레이도 유도체 화합물 제조 방법.
    상기 식에서,
    R1은 수소원자 또는 니트로기이고;
    R2은 수소원자 또는 히드록시기이고;
    R3는 수소원자 도는 히드록시기이고;
    R4는 하나 이상의 알킬기 C8~ C14알킬기 또는 상기 식에서,
    R4는 하나 이상의 알킬기 C8~ C14알킬기 또는(Ⅰ-1)기로부터 선(Ⅰ-1)기로부터 선택된 치환기이며, 일반식(Ⅰ-1)의 X는 플루오르, 염소, 브롬, 요오드 등과 같은 할로겐 원자로부터 선택된 치환기이다.
  24. 제 23항에 있어서, 상기 이소시아네이트 반응화제는 옥틸 이소시아네이트, 데실 이소시아네이트, 도데실 이소시아네이트 테트라데실 이소시아네이트 및 4-클로로페닐 이소시아네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 이소시아네이트인 제조방법.
  25. 제 23항에 있어서, 상기 저급 알콜 용매는 메탄올, 에탄올 또는 이들의 혼합용매로 선택된 알콜인 제조방법.
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