CH644353A5

CH644353A5 - Amides de l'acide farnesylacetique.

Info

Publication number: CH644353A5
Application number: CH242780A
Authority: CH
Inventors: Susumu Okabe; Yoshiaki Omura; Yoichi Ninagawa; Yoshiji Fujita
Original assignee: Kuraray Co
Priority date: 1979-03-28
Filing date: 1980-03-27
Publication date: 1984-07-31
Also published as: DE3011504C2; IT8020973A0; GB2046745A; GB2046745B; FR2452478B1; JPS6223742B2; DE3011504A1; JPS55129255A; US4303588A; FR2452478A1; IT1194641B

Description

Cette invention concerne de nouveaux amides de l'acide farnésylacétique qui contiennent un azote de type amine dans le fragment aminé de celui-ci, ainsi que les sels de ceux-ci. Les amides connus de l'acide farnésylacétique sont représentés par la formule suivante:

O

/—\

"N^yî-Alk-OH

dans laquelle Alk représente un groupement alkylène inférieur contenant au moins deux atomes de carbone. Selon le brevet US N° 3646036, dans lequel les composés ci-dessus sont révélés, on indique que ces corps sont efficaces en tant qu'agents contre les ulcères, contre les protozoaires et en tant qu'agents antihelminthi-ques et antispasmodiques.

Selon l'invention présentée ici, on fournit des amides de l'acide farnésylacétique qui sont représentés par la formule générale (I) suivante:

« dans laquelle A est un groupement alkylène linéaire ou ramifié contenant au moins deux atomes de carbone, R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R2 et R3 représentent chacun de façon indépendante un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, alcényle, aryle ou aralkyle ou alors l'un des symboles R2 so et R3 est un groupe tel qu'il forme avec A un cycle pipéridine ou Pyrrolidine qui contient comme membre l'atome d'azote situé entre les deux, ou encore R2 et R3, pris ensemble, représentent un groupe qui forme, avec l'atome d'azote adjacent, un cycle pipéridine, Pyrrolidine ou pipérazine. Ces corps peuvent être sous la forme des sels 55 que peuvent former les corps contenant un atome d'azote de type amine, avec de préférence la condition qu'ils soient acceptables du point de vue pharmaceutique, comme cela est le cas pour les chlorhydrates, les bromhydrates, les sulfates, les phosphates, les citrates et les sels d'ammonium quaternaires. Ainsi, le terme amide de l'acide 60 farnésylacétique, qui est utilisé ici, ne comprend pas seulement les amides de l'acide farnésylacétique, mais aussi les sels de ceux-ci.

Les amides de l'acide farnésylacétique, révélés par l'invention présentée ici, présentent en général une grande activité antibactérienne et, par conséquent, ils sont utiles comme agents conserva-w teurs, désinfectants, germicides et fongicides. Ils possèdent aussi une activité contre les ulcères et ils peuvent donc éventuellement servir d'agents contre les ulcères gastriques. Lorsqu'ils sont sous forme de sels, ces corps présentent une bonne affinité pour l'eau et pour les

3

644 353

substances organiques et, par conséquent, ils peuvent être utilisés comme Surfactants ou comme agents mouillants.

Dans la formule générale (I), le groupement alkylène représenté par A peut être spécifié de manière plus concrète par la formule:

R4

i

C

l 5

Rs

R I

C

l 7 R'

- (CH,

!>„ "

Pour certains amides de l'acide farnésylacétique de l'invention présentée ici, il existe des isomères géométriques et/ou optiques. L'invention présentée ici inclut ces isomères, sans que cela soit précisé spécialement. On donne ci-dessous une liste des amides de l'acide farnésylacétique selon cette invention et de leurs sels. Le numéro donné à ces composés dans la liste servira à les désigner ultérieurement. Dans les formules chimiques, les symboles F—, G— et P— représentent respectivement les groupes dans laquelle R4, R5, R6 et R7 sont séparément un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur comme un méthyle, éthyle, iso-propyle, n-propyle ou n-butyle, ou chacun d'entre eux, lorsqu'il est combiné avec R2 ou avec R3 désigne, dans la formule (I), un cycle pipéridine ou Pyrrolidine qui inclut comme membre l'atome d'azote auquel R2 et R3 sont liés, et n est un nombre entier qui vaut 0 ou 1.

Pour obtenir les buts recherchés, le nombre d'atomes de carbone du groupe alkylène ne devrait pas dépasser 10 et de préférence ne pas être plus grand que 6. Cela doit être pris en considération lors du choix de chacun des groupes alkyles inférieurs représentés par R4, R5, R® et R7 ainsi que lors du choix de n. Cependant, dans les cas où l'un des groupes R4, R5, R6 ou R7 forme avec R2 un cycle pipéridine ou Pyrrolidine, le nombre d'atomes de carbone du groupe concerné n'est pas compté dans le nombre des atomes de carbone du groupe alkylène. On peut citer comme exemples de groupes alkyles inférieurs représentés par R1 dans la formule générale (I) les groupes méthyle, éthyle, isopropyle, n-propyle et n-butyle. Cependant, on préfère que R1 soit un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. Les groupes R2 et R3 peuvent chacun être un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur comparable à ceux qui sont donnés pour R1, un groupe alkyle relativement élevé tel qu'un n-octyle ou un n-décyle, un groupe cycloalkyle tel qu'un cyclopentyle, cyclohexyle ou méthylcyclohexyle, un groupe alcényle tel qu'un groupe vinyle, prényle, géranyle ou farnésyle, un groupe aryle comme un phényle, un tolyle ou un xylyle, ou un groupe aralkyle comme un benzyle ou un phényléthyle. Le nombre des atomes de carbone contenus dans ces fragments d'hydrocarbures, R2 et R3, ne devrait pas dépasser 15 de préférence. L'un d'entre R2 et R3 peut aussi être un groupe tel qu'il forme avec A un cycle pipéridine ou Pyrrolidine qui contient comme membre l'atome d'azote situé entre les deux. En outre, R2 et R3, pris ensemble, peuvent former avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un cycle pipéridine, Pyrrolidine ou pipérazine. De préférence, R2 et R3 sont choisis, indépendamment l'un de l'autre, dans le groupe formé d'un atome d'hydrogène, d'un groupe méthyle et d'un groupe éthyle, ou alors R2 et R3, pris ensemble, forment une partie d'un cycle pipéridine, Pyrrolidine ou pipérazine.

Les amides de l'acide farnésylacétique contenant un azote de type amine de l'invention présentée ici peuvent être préparés selon n'importe quel procédé connu en soi pour synthétiser les amides d'acides carboxyliques. Le procédé le plus usuel consiste à faire réagir un acide farnésylacétique ou un dérivé réactif de celui-ci représenté par la formule:

0

(II)

X

dans laquelle X est un groupe capable de former une liaison amide en réagissant avec un groupe amine, tel que OH, un atome d'halogène ou un groupe alcoxyle, avec une amine représentée par la formule: _

R2

farnésyle géranyle prényle

CH 2~*) /

( A^CH2"> •

30

35

1) F-CH2CONHCH2CH2N(CH3)2 et son chlorhydrate et son bromhydrate e e

2) F-CH2CONHCH2CH2N(CH3)3-Cl

3) F-CH2CONHCH2CH2N(C2H5)2 et son chlorhydrate et son bromhydrate

® e

4) F-CH2CONHCH2CH2N(C2H5)3Br

CH3

5) F-CH2CONHCH2CH2N(CH )2

ch3

et son chlorhydrate et son bromhydrate

6) F-CH2CONHCH2CH2N(G)2 et son chlorhydrate et son bromhydrate

7) F-CH2CONHCH2CH2N(P)2 et son chlorhydrate et son bromhydrate

8) F-CH2CONHCH2(CH2)CH2N(CH3)2 et son chlorhydrate et son bromhydrate e e

40 9) F-CH2CONHCH2CH2CH2N(CH3)3Cl

10) F-CH2CONHCH2CH2CH2N(C2H5)2 et son chlorhydrate et son bromhydrate

© e

11) F—CH2CONHCH2CH2CH2N(C2H5)3 Br 45 CH3

/

12) F-CH2CONHCH2CH2CH2N(CH )2

ch3

et son chlorhydrate et son bromhydrate 50 13) F-CH2CONHCH2CH2CH2N(G)2

et son chlorhydrate et son bromhydrate

14) F-CH2CONHCH2CH2CH2N(P)2

et son chlorhydrate et son bromhydrate

15) F-CH2CONCH2CH2N(CH3)2

55

\

.Z1

- A

R'

- NH

fc1

(ili)

60

dans laquelle A, R1, R2 et R3 sont définis comme dans la formule (I). Lorsque l'on fait réagir les amides de formule (I) préparés selon la réaction décrite ci-dessus avec un acide minéral ou organique ou un halogénure d'alkyle, on peut obtenir les sels correspondants, y compris les sels d'ammonium quaternaire.

CH3

et son chlorhydrate et son bromhydrate

® ©

16) F-CH2CONCH2CH2N(CH3)Cl

I

ch3

17) F-CH2CONCH2CH2N(C2H5)2

I

ch3

et son chlorhydrate et son bromhydrate

© e

18) F-CH2CONCH2CH2N(C2Hs)3 C1

I

ch3

644 353

4

19) f-ch2conhch2ch2n^ ^nh et son chlorhydrate et son bromhydrate

20) f-ch2conhch2ch2n'

et son chlorhydrate et son bromhydrate

21) f-chxonhch et son chlorhydrate et son bromhydrate 22) F-CH2CONH-

et son chlorhydrate et son bromhydrate

I o*

23) f-ch2conhch2ch2n

N—CH,

et son chlorhydrate et son bromhydrate

CH3 ' I

24) F - CH2CONHCH2C -N(CH3)2

I

ch3

et son chlorhydrate et son bromhydrate

25) F-CH2CONHCH2CH2NH2

et son chlorhydrate et son bromhydrate

Comme on l'a mentionné auparavant, les amides de l'acide farnésylacétique de cette invention possèdent une activité contre les ulcères et certains d'entre eux sont plus actifs de manière significative que le farnésylacétate de géranyle qui est largement utilisé comme agent contre les ulcères, comme cela est démontré par les résultats des tests suivants.

Activité contre les ulcères induits par l'indométhacine

Après un jeûne de 24 h, on administre à des rats mâles Donryu pesant entre 210 et 230 g, par voie sous-cutanée, de l'indométhacine mise en suspension dans une solution de carboxyméthylcellulose à 1 %, selon une dose de 20 mg/kg.

Après 7 h, on sacrifie les rats à l'éther et on mesure la longueur en millimètres de l'ulcère induit par l'indométhacine qui apparaît sur la muqueuse gastrique. La somme des longueurs des ulcères apparaissant chez un animal est prise comme indice d'ulcération. On avait donné par voie orale les corps à tester et du farnésylacétate de géranyle, 10 min avant l'administration de l'indométhacine. Les pourcentages d'inhibition sont calculés en divisant la différence des indices d'ulcération du groupe testé et du groupe témoin par l'indice d'ulcération du groupe témoin. Les résultats sont reportés dans le tableau 1.

Tableau 1

50

Corps testé

Dose (mg/kg)

Nombre d'animaux

%

d'inhibition

Témoin

0

20

—

Farnésylacétate de

géranyle

300

20

6,1

Chlorhydrate du corps 1

300

10

92,4

Chlorhydrate du corps 8

300

10

98,4

65

Les agents contre les ulcères qui contiennent en tant qu'ingrédient actif un amide de l'acide farnésylacétique représenté par la formule (I) ou un sel de celui-ci qui est acceptable du point de vue pharmaceutique, selon l'invention présentée ici, peuvent être sous forme de tablettes, capsules, poudres, granulés, losanges, ou de préparations liquides comme des solutions ou des suspensions stériles adaptées à l'administration par voie orale ou parentérale. Les tablettes, granulés et poudres représentent des formes de doses appropriées à l'administration par voie orale du composé de cette invention. Les granulés et les poudres peuvent éventuellement être sous forme de capsules.

Les préparations solides pour l'administration par voie orale peuvent contenir des diluants usuels (anhydride silicique, aluminosi-licate synthétique, lactose, sucre, amidon de blé, cellulose microcristalline), des liants (gomme arabique, gélatine, polyvinylpyrrolidone), des lubrifiants (stéarate de magnésium, talc, silice), des agents de désintégration (par exemple de l'amidon de pomme de terre, du sel de calcium, de la carboxyméthylcellulose) et des agents mouillants (par exemple du polyéthylèneglycol, du monooléate de sorbite, du lauryl-sulfate de sodium). Les tablettes peuvent être recouvertes de manière habituelle. Les préparations liquides pour l'administration par voie orale peuvent être sous forme de suspensions, de solutions ou de sirops ou d'autres formes aqueuses ou oléagineuses, ou sous forme de préparations sèches qui doivent être dissoutes ou dispersées dans un véhicule approprié avant l'emploi. De telles préparations liquides peuvent contenir des émulsifiants (par exemple de la lécithine, du monooléate de sorbite), des auxiliaires pour l'émulsification (par exemple du sirop de sorbitol, de la méthylcellulose, de la gélatine), des véhicules non aqueux (par exemple de l'huile de coco ou d'arachide), des antioxydants, des colorants, des armes et d'autres produits utilisés généralement. Les préparations liquides utilisées pour l'administration par voie orale peuvent être préparées en dissolvant ou en mettant en suspension les esters de l'acide farnésylacétique de formule (I) dans un véhicule stérile. Les solutions sont préparées en dissolvant le composé actif dans un véhicule pour injections, en filtrant et en stérilisant la solution, puis on remplit des ampoules avec de la solution stérile et on les scelle hermétiquement. Dans ce cas, il est préférable d'ajouter au véhicule des auxiliaires comme des anes-thésiants locaux, des agents conservateurs et des tampons. Les suspensions peuvent être préparées pratiquement de la même manière que les solutions, à l'exception du fait que l'ingrédient actif n'est pas dissous, mais mis en suspension dans un véhicule et que l'on utilisera d'autres procédés de stérilisation que la filtration.

Les préparations pharmaceutiques, selon l'invention présentée ici, qui contiennent un amide de l'acide farnésylacétique, sont efficaces dans la thérapie et/ou la prophylaxie des ulcères du système digestif de l'homme, et spécialement dans le cas des ulcères gastriques. La quantité efficace dudit composé dépend de la gravité de l'ulcère, de la constitution physique du patient, de la nature du composé de formule (I) et d'autres facteurs. Cependant, de manière générale, la dose journalière pour un adulte se situe dans le domaine compris entre environ 100 et environ 2500 mg.

D'autre part, comme cela a été mentionné auparavant, les corps de cette invention possèdent une activité antibactérienne et ils sont donc utilisables comme ingrédients actifs dans les agents antibactériens qui incluent les désinfectants, les agents conservateurs et les pesticides agricoles et horticoles. Lesdits composés possèdent aussi une activité de Surfactant et ils sont donc utilisables comme ingrédients actifs dans les savons, les shampooings et les solutions de rinçage. Un test qui démontre l'activité antibactérienne est présenté ci-dessous.

Test sur l'activité antibactérienne

On dilue les corps de cette invention avec de l'acétone pour préparer des solutions ayant les concentrations spécifiées. On trempe des disques de papier de 8 mm de diamètre dans les solutions obtenues, puis on les laisse reposer. Après l'évaporation totale de l'acétone, on place les disques sur des plaques d'agar (pH = 7,2) contenant les organismes'à tester. Les organismes testés, Psi et X, sont incubés à 30° C pendant 24 h et les autres organismes testés sont incubés à 37° C pendant 24 h. Après l'incubation, on mesure le

5

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rayon en millimètres des zones d'inhibition. Les résultats sont reportés dans le tableau 2. Les abréviations suivantes sont utilisées pour désigner les organismes testés:

a: Staphylococcus aureus FDA209P b: Bacillus subtilis IAM1069

c: Escherichia coli LAMI239 Sai: Salmonella typhimurium IF012529 Ps: Pseudomonas aeruginosa AKV823 Er: Erwinia aroideae E-705 Psl: Pseudomonas lachrymans X: Xanthomonas oryzae

Tableau 2

Conc.

Organismes testés

(%)

a b

c

Sai

Ps

Er

Psl

X

Chlorhydrate de 1

1

0.1

15A IIA

15A 12A

12A 10A

12B ÎOB

12C + C

-

Chlorhydrate de 8

1

0.1

13B 10A

16A 12A

12A 10A

12B 10B

12C

10

16B

16A

12A

IIB

12C

13A

1

14B

15A

IIA

10B

lie

12A

0.1

IIB

13A

10A

10B

+C

-

10

17A

18A

13A

13B

10C

14A

8

1

13A

15A

12A

13B

+c

13A

0.1

10A

IIA

10A

IIB

-

IIA

Chlorhydrate de 15

1

0.1

15A 12A

18A 12A

15A 12A

14B 12B

15C

22A 12A

21A 14A

23A 16A

Chlorhydrate de 10

1

0.1

15A IIA

18A 12A

14A 12A

15B IIB

13C

30A 18A

24A 16A

IIA 16A

10

27A

28A

21A

19A

18 A

22A

40A

38A

9

1

21A

16A

12A

IIA

12A

30A

25A

0.1

15A

13A

12B

-

+A

15A

+A

10

26A

30A

20A

18A

19A

48A

36 A

36A

2

1

23A

25A

19A

18B

IIA

30A

0.1

17A

20A

13A

13B

-

17 A

17A

10

IIA

28A

19A

16A

14A

32A

38 A

36 A

11

1

24A

22A

16A

15B

18C

26A

29A

28A

0.1

19A

16A

12A

IIB

-

16A

14A

10

25A

28A

20A

17A

15-17C

35A

16

1

22A

23A

16A

16B

(+A)

30A

28A

26A

0.1

17A

19A

12A

IIB

-

14A

13A

10

26A

28A

19A

17A

14A

44A

37A

35A

4

1

22A

16A

17B

15C

30A

28A

21A

0.1

16A

15A

IIA

IIB

-

IIA

15A

IIA

A: complètement inhibé, B: fortement inhibé, C: légèrement inhibé, + : inhibé mais pratiquement sans zone d'inhibition, — : non inhibé.

Les corps de l'invention présentée ici peuvent être incorporés dans des bases ou substrats tels que des solutions aqueuses de sur- 50 factant, des lotions corporelles, des produits textiles, des articles en papier, des peintures et des déodorants. Les compositions préparées peuvent être utilisées pour obtenir la propreté des tissus vivants et de l'environnement par application ou par aspersion de ces compositions. La concentration en amides de l'acide farnésylacétique de ces 55 substrats ou bases varie en général entre 0,01 et 20% en poids. Lorsqu'ils sont ajoutés à des lotions ou à des aliments pendant la fabrication, ils servent aussi d'agents conservateurs. Les corps de l'invention présentée ici peuvent être mis sous des formes appropriées de pesticides agricoles ou horticoles, en suivant les méthodes connues 60 dans le métier. Pour plus de détails, on peut préparer les solutions, suspensions, concentrés émulsifiables, émulsions, poudres mouilla-bles, poudres, granulés en dissolvant, dispersant ou mettant en suspension les corps dans un support inerte, en mélangeant les corps dans le support inerte, en imprégnant le support inerte avec les corps 65 ou en les faisant absorber par le support, cela à l'aide d'additifs, si nécessaire. Les supports peuvent être sous forme de solides comme de la cellulose en poudre, de l'argile, du'sable, du carbonate de calcium, du phosphate de calcium et d'engrais chimiques ou alors de liquides comme de l'eau, des alcools, des hydrocarbures et des hydrocarbures chlorés. Pour mouiller, solubiliser, émulsifier ou disperser, on peut utiliser des adjuvants comme des Surfactants, de la gélatine, de la caséine et de la gomme arabique. La concentration en ingrédient actif dans la formulation définitive n'est pas critique, mais elle se situe en général dans le domaine compris entre 0,5 et 20% en poids pour les formulations solides comme les poudres ou les granulés, ou alors entre 10 et 50% en poids pour les formulations liquides comme les concentrés émulsifiables ou les suspensions. Les formulations solides sont appliquées en général selon des quantités de 30 à 200 g/10 surfaces. Les formulations liquides sont diluées en général jusqu'à des concentrations de 10 ppm à 2% en poids avant l'application.

L'invention apparaîtra avec plus de détails dans les exemples suivants. Ces exemples sont donnés dans un but d'illustration uniquement et ils ne constituent une limitation ni de l'esprit ni de la portée de cette invention, du fait que des modifications de méthodes et de matériaux deviendront évidentes aux personnes du métier après la publication de cette invention.

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6

Exemple 1:

Un ballon à trois cols, muni d'un agitateur, d'un condenseur à reflux et d'un thermomètre, est chargé avec 132 g d'acides farnésylacétique, 140 g de triphénylphosphine et 500 ml de tétrachlorure de carbone, et on chauffe le contenu sous reflux pendant 4 h. On filtre le mélange réactionnel pour éliminer un solide qui s'est formé, on élimine le tétrachlorure de carbone par distillation, on ajoute 500 ml de n-hexane, on refroidit le mélange sur un bain de glace et on filtre le précipité cristallin. On élimine le n-hexane par distillation, ce qui donne 146 g de chlorure d'acide farnésylacétique brut.

On place une solution de 12,3 g de N,N-diméthyléthylènedi-amine dans 50 cm3 d'éther dans un ballon à trois cols muni d'un agitateur, d'une ampoule à décanter et d'un thermomètre. On ajoute alors goutte à goutte 37 g du chlorure de l'acide farnésylacétique préparé ci-dessus, cela à une température comprise entre 5 et 10° C. Lorsque l'addition est terminée, on laisse la réaction se poursuivre pendant 1 h à température ambiante. Après cela, on ajoute 70 g d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 10%, on sépare la couche aqueuse de la couche d'éther et on l'extrait avec de l'éther, puis on combine l'extrait avec la couche d'éther. On élimine alors l'éther par distillation. On soumet le résidu à une Chromatographie liquide préparative (Waters Associates, Prep LC/System 500) qui donne 38,5 g de N,N-diméthyl-N'-farnêsylacétyléthylènediamine (1). La structure a été déterminée par RMN et par spectrométrie de masse. Les données RMN sont reportées ci-dessous.

CH3

/

F-CH2CONHCH2CH2N ' Corps No 1

(8 en CC14, 90 MHz)

1,50-1,65 (m) 12H

1,87-2,05 (m) 8H x.CH2-CH2N^

.CH,

^CHs 30

s q

-vi r 35 ^

—N v r-t

2,16 (s)

J-10H

/ \

CH

•v ch2-ch.

c-

2,05-2,22 (m) / H 40

2,23,2,30,2,37 (t) 2H -CH2N O

O

\

3,09,3,16,3,22,3,29 (q) 2H -C-N-CH2-4,90-5,17 (b) 3H =CH- 45

O

Il H

6,56,6,63,6,70 (t) 1H -C-N-

On ajoute 210 g d'eau à 27,3 g du produit ci-dessus, la N,N-diméthyl-N'-farnésylacétyléthylènediamine, puis 74,85 ml d'acide chlorhydrique IN sont ajoutés goutte à goutte de manière à préparer une solution aqueuse du chlorhydrate correspondant. La solution aqueuse est jaune transparent et elle mousse si on l'agite.

Exemples 2-6: 55

En utilisant du chlorure de farnésylacétyle et les aminés spécifiées dans le tableau 3 et en suivant la méthode de l'exemple 1, on a synthétisé plusieurs farnésylacétamides qui contiennent chacun un azote aminé, de même que leurs chlorhydrates. Les résultats sont réunis dans le tableau 3. 60

( Tableau colonne suivante)

Résultats de l'analyse par RMN

Exemple 2 (corps N° 8) 65

(5 en CDCI3, 90 MHz)

1,60 (s), 1,67 (s) 14H

1,90-2,15 (m) 8H

Produit

Description de la solution du chlorhydrate

Liquide jaune pâle transparent

Méthode d'identification

RMN et MS

Méthode de purification

Chromatographie liquide préparative

Chromatographie sur colonne

Apparence

Liquide jaune

Corps et rendement (g)

Corps N° 8 (25,8)

Corps N° 3 (18,0)

Corps N° 10 (19,2)

Corps N° 15 (18,2)

Corps N° 24 (12,4)

Produits de départ

Amine (g)

N

/—■S

n fri /—s u

w O

z c-

N

X U

M

X U

M

X V

z

M

X

/—s

<s v©

tn 1—H

X w es u

Nw'

z es

X u

N

X u z

N

M

<S

/—N

z 0

M

X u

N

X

u

«s s u z

N

X

rsCN «O

trie-

U

z

N

S

rs n X

œ y 0—z

X

M _

X

r-

U

« % „

X 1 X 0—0 —0

N

X u z

M

X

Chlorure de farnésylacét. (g)

31,2

<N m

31,2

19,8

Ì

Exemple No es m

•n

\o

7

644 353

2,24

(s)

(6H)~)

1,60 (s) et 1,68

(s)

12H

2,15-2,26

(m)

(4H) \ 12H

1,83

(s)

1H

2,30, 2,37, 2,44

(t)

(2H) J

1,93-2,17

(m)

8H

3,20, 3,27, 3,33, 3,40

(q)

2H

2,17-2,33

(m)

4H

4,95-5,25

(m)

3H

s 2,33-2,60

(m)

6H

6,95-7,20

(m)

1H

2,83, 2,88, 2,93

(t)

4H

3,24, 3,30, 3,37, 3,43

2H

Exemple 3 (corps N° 3)

4,98-5,25

(m)

3H

(8 en CDCI3, 90 MHz)

6,00-6,30

(b)

1H

0,94, 1,03,1,10 1,61 (b, s) et 1,69 1,93-2,17 2,17-2,35 2,40-2,70

3.21, 3,28, 3,34, 3,41 5,00-5,28 6,40-6,70

Exemple 4 (corps N° 10) (8 en CDC13, 90 MHz) 0,94, 1,03, 1,10 1,50-1,75 1,90-2,13 2,13-2,30 2,33-2,65

3.22, 3,29, 3,36, 3,42 4,95-5,25 7,25-7,55

Exemple 5 (corps N° 15) (8 en CDCI3, 90 MHz) 1,54 (s) et 1,61 1,87-2,10 2,22

2,15-2,30 (2,31), 2,38, 2,45 2,87, 2,94 3,05-3,50 4,90-5,20

Exemple 6 (corps N° 24)

(8 en CDCI3, 90 MHz) 1,34

1,63 (s) et 1,70

1,95-2,20

2,37

2,20-2,50 4,06

5,00-5,30 6,40

(t) 6H

(s) 12H

(m) 8H

(m) 4H

(m) 6H

(q) 2H

(m) 3H

(b) 1H

(t) 6H

(m) 14H

(m) 8H

(m) 4H

(m) 6H

(q) 2H

(m) 3H

(b) 1H

(s) 12H

(m) 8H

(s) (6H)~

(m) (4H)

(t) (2H)

(d) 3H "

(m) 2H

(m) 3H

Exemple 8:

Dans un ballon à trois cols, muni d'un thermomètre, d'un condensateur à reflux et d'un tube d'arrivée de gaz, on met 10 g de la N,N-diméthyl-N'-farnésylacétyléthylènediamine préparée selon le 15 procédé de l'exemple 1 et 100 ml d'acétonitrile. On chauffe à reflux ce mélange pendant 6 h et, pendant ce temps, on introduit du chlorure de méthyle. Ensuite, on élimine par distillation le chlorure de méthyle et l'acétonitrile et on purifie le produit par Chromatographie sur colonne, ce qui donne 8,6 g de chlorure de farnésylacétylamino-20 éthyltriméthylammonium. Le produit a été identifié par RMN et par l'analyse élémentaire. Les résultats de l'analyse par RMN sont donnés ci-dessous:

0 0

F- CH2CONHCH2CH2N(CH3)3Cl Corps N° 21

30

12H

(s) (s)

(m)

(s)

(m)

(s)

(m) (b, s)

6H 12H 8H (6H) (4H) 2H 3H 1H

10H

F-CH,CONHCH,CH,N

(8 en CDCI3,90 MHz)

NH

Corps N° 19

(8 en CDCI3, 90 MHz) 1,56 et 1,62

1,85-2,10 2,15-2,30

(s) CH3\

(b) vch2-ch2^ (b) v^CH.-CH

3,38

12H

8H ^ 4H

9H

ch3

® /

(s) -N - CH3

ch3

H I©

(m) -NCH2-et-CH2-N- 4H

M \

NCH = H

(b, s) -C-N-

II

O

50

Exemple 7:

On verse 42,0 g de farnésylacétate de méthyle et 12,5 g de 2-pipé-razinyléthylamine dans un ballon à trois cols muni d'un thermomètre et d'un agitateur. On chauffe le contenu à 160° C pendant 5 h pour effectuer la réaction. Le mélange réactionnel est traité comme dans l'exemple 1. La même Chromatographie liquide préparative que dans l'exemple 1 donne 13,2 g de produit sous la forme d'un liquide brun pâle. Une solution aqueuse à 10% du chlorhydrate de la far-nésylacétamide ainsi produite était jaune transparent. Les résultats de l'analyse par RMN sont les suivants:

3,55-3,90

I

4,90-5,20 8,50

Exemple 9:

Doses appropriées à l'administration par voie orale Les ingrédients reportés ci-dessous ont été mélangés et le mélange obtenu a été mis sous forme de tablettes au moyen d'une machine appropriée.

55 Ingrédients

Chlorhydrate du corps N° 1 Amidon de blé Cellulose cristalline Carboxyméthylcellulose Total

Exemple 10:

60

Poids (mg) par tablette 100 50 100 50 300

; Capsules pour l'administration par voie orale

Les ingrédients suivants ont été mélangés selon une méthode usuelle et le mélange résultant a été enrobé dans des capsules de gélatine dure.

644 353

Ingrédients

Chlorhydrate du corps N° 8 Métasilicate-aluminate de magnésium Amidon de blé

Total

Poids (mg) par capsule Exemple II:

50 150 100

300

Solution injectable On dissout le corps N° 1 sous forme de chlorhydrate (5 g) et 10 g de glucose dans de l'eau distillée pour injections et on amène le volume total à 500 ml.

R

Claims

644 353

2

REVENDICATIONS

1. Amide de l'acide farnésylacétique de formule:

0

•N-A-N » \

„1

(I)

R'

dans laquelle A est un groupement alkylène linéaire ou ramifié contenant au moins deux atomes de carbone, Rl est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R2 et R3, semblables ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, alcényle, aryle ou aralkyle ou alors l'un des symboles R2 et R3 est un groupe tel qu'il forme avec A un cycle pipéri-dine ou Pyrrolidine qui inclut l'atome d'azote situé entre les deux, ou alors R2 et R3, pris ensemble, représentent un groupe qui forme, avec l'atome d'azote adjacent, un cycle pipéridine, Pyrrolidine ou pi-pérazine, ainsi que les sels de celui-ci.
2. Amide de l'acide farnésylacétique selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est sous la forme d'un chlorhydrate.
3. Amide de l'acide farnésylacétique selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est sous la forme d'un sel d'ammonium quaternaire.
4. Amide de l'acide farnésylacétique selon la revendication 1, caractérisé par le fait que, dans la formule (I), A est un groupe alkylène représenté par la formule:

R4 I

C -

R5

R6 I

C I 7

R '

- (CH2>n-

dans laquelle R4, R5, R6 et R7 sont des atomes d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, ou chacun d'entre eux, lorsqu'il est combiné avec R2 ou R3, forme un cycle pipéridine ou Pyrrolidine, et n est un nombre entier qui vaut 0 ou 1.
5. Amide de l'acide farnésylacétique selon la revendication I, caractérisé par le fait que, dans la formule (I), R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et que R2 et R3 sont, de façon indépendante, un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle.
6. Amide de l'acide farnésylacétique selon la revendication 1, caractérisé par le fait que R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et que R2 et R3, pris ensemble, représentent un groupe qui forme, avec l'atome d'azote adjacent, un cycle pipéridine, Pyrrolidine ou pipérazine.
7. Agent contre les ulcères, caractérisé par le fait qu'il contient comme substance active une amide de l'acide farnésylacétique de formule suivante:

dans laquelle A est un groupement alkylène linéaire ou ramifié contenant au moins deux atomes de carbone, R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R2 et R3, semblables ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, alcényle, aryle ou aralkyle ou alors l'un de R2 et de R3 est un groupe tel qu'il forme avec A un cycle pipéridine ou Pyrrolidine qui comprend comme membre l'atome d'azote situé entre les deux, ou encore R2 et R3, pris ensemble, représentent un groupe qui forme avec l'atome d'azote adjacent un cycle pipéridine, Pyrrolidine ou pipérazine, ainsi que les sels de celui-ci.
8. Agent antibactérien contenant comme ingrédient actif un amide de l'acide farnésylacétique de formule:

dans laquelle A est un groupement alkylène linéaire ou ramifié contenant au moins deux atomes de carbone, R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R2 et R3, semblables ou diffé-io rents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, alcényle, aryle ou aralkyle ou alors l'un de R2 et de R3 est un groupe tel qu'il forme avec A un cycle pipéridine ou Pyrrolidine qui contient en tant que membre l'atome d'azote situé entre les deux, ou encore R2 et R3, pris ensemble, représentent un >5 groupe qui forme, avec l'atome d'azote adjacent, un cycle pipéridine, Pyrrolidine ou pipérazine, ainsi que les sels de celui-ci.

30