DE3011504A1 - Farnesylessigsaeureamid und dieses enthaltende antiulkusmittel - Google Patents
Farnesylessigsaeureamid und dieses enthaltende antiulkusmittelInfo
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Description
Die Erfindung betrifft neue Farnesylessigsäureamide, die einen Aminstickstoff in dem Aminrest enthalten, sowie
Salze davon.
Bekannte Farnesylessigsäureamide entsprechen der Formel,
N^-Alk-OH
worin Alk eine niedere Alkylengruppe mit wenigstens 2 Kohlenstoffatomen
darstellt. Gemäß der US-PS 3 646 036, in welcher die vorstehenden Verbindungen offenbart sind, eignen sich
diese Verbindungen als antiulcerogene, antiprotozoale, anthelmintische
sowie krampflösende Mittel.
Durch die Erfindung werden Farnesylessigsäureamide der folgenden Formel
(D
zur Verfügung gestellt, worin A für eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe, die wenigstens zwei Kohlenstoffatome
enthält, steht, R ein Wasserstoffatom oder eine nie-
2 3 dere Alkylgruppe bedeutet, und R und R jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Cycloalkyl-,
Alkenyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe darstellen, oder einer
2 3
der Substituenten R und R eine solche Gruppe ist, die zusammen mit A einen Piperidin- oder Pyrrolidinring bildet,
der als Bestandteil das dazwischen liegende Stickstoffatom
2 3
enthält, oder R und R zusammen eine Gruppe darstellen, die zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Piperidin-,
Pyrrolidin- oder Piperazinring bildet. Die Verbindungen können
Ü30D40/QB49
301150A
in Form von Salzen vorliegen, die Aminstickstoff enthaltenden
Verbindungen können im allgemeinen in Form von pharmazeutisch verträglichen Salzen, wie Hydrochloriden, Hydrobromiden,
Sulfaten, Phosphaten, Citraten und quaternären Ammoniumsalzen eingesetzt werden. Unter dem Begriff "Farnesylessigsäureamide"
sind nicht nur die Amide selbst, sondern auch ihre Salze zu verstehen.
Die erfindungsgemäßen Farnesylessigsäureamide besitzen eine starke antibakterielle Aktivität und eignen sich daher als
Schutzmittel, Desinfektionsmittel, Germizide und Fungizide. Sie besitzen ferner auch eine antiulcerogene Aktivität und
lassen sich als Mittel zur Bekämpfung von Magengeschwüren einsetzen. In Form von Salzen besitzen die Verbindungen eine
gute Affinität zu Wasser und zu organischen Substanzen, — so daß sie als grenzflächenaktive Mittel oder Benetzungsmittel
verwendet werden können.
In der allgemeinen Formel (I) kann die Alkylengruppe, die
durch A versinnbildlicht wird, konkreter der Formel
R4 R6
I I
-C-C -(CH,) -
II 2 n
R^ R7
ACC
"7
entsprechen, worin R , R , R und R jeweils für ein Wasserstoff
atom oder eine niedere Alkylgruppe, wie Methyl, Äthyl, Isopropyl, n-Propyl oder n-Bütyl, stehen, wobei je-
2 3
der dieser Substituenten zusammen mit R oder R in der
vorstehenden Formel (I) einen Piperidin- oder Pyrrolidinring bilden kann, der als Bestandteil das Stickstoffatom
2 "3
enthält, mit welchem R und R verknüpft sind, während η
eine ganze Zahl von 0 oder 1 ist. In geeigneter Weise sollte die Anzahl der Kohlenstoffatome in der Alkylengruppe nicht
den Wert von 10 übersteigen und vorzugsweise nicht mehr als 6 betragen. Dies sollte vorzugsweise berücksichtigt werden
030040/084«
301150A
bei der Auswahl der Art einer jeden niederen Alkylgruppe
R,R,R und R sowie der ganzen Zahl n. In den Fällen,
in denen eine der Gruppen R , R , R und R zusammen mit
2 3
R oder R einen Piperidin- oder Pyrrolidinring bildet, wird die Anzahl der Kohlenstoffatome in der relevanten
Gruppe nicht von der Anzahl der Kohlenstoffatome in der
Alkylengruppe umfaßt.
Beispiele für niedere Alkylgruppen, die durch R in der Formel (I) repräsentiert werden, sind Methyl, Äthyl,
Isopropyl, n-Propyl sowie η-Butyl. R ist jedoch insbesondere
ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe. R und
R können jeweils ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe,
beispielsweise eine Gruppe, wie sie im Zusammenhang mit R definiert worden ist, eine relativ höhere Alkylgruppe,
wie n-Octyl oder n-Decyl, eine Cycloalkylgruppe,
wie Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Methylcyclohexyl, eine Alkenylgruppe, wie Vinyl, Prenyl, Geranyl oder Farnesyl,
eine Arylgruppe, wie Phenyl, Tolyl oder XyIyI, oder eine
Aralkylgruppe, wie Benzyl oder Phenyläthyl, sein. Die Anzahl der Kohlenstoffatome in diesen Kohlenwasserstoff-
2 3
resten R und R sollte vorzugsweise nicht mehr als 15 be-
2 3
tragen. Einer der Substituenten R und R kann auch eine derartige Gruppe sein, die zusammen mit A einen Piperidin-
oder Pyrrolidinring bildet, der als Bestandteil das dazwi-
2 sehen liegende Stickstoffatom enthält. Ferner können R und
R in kombinierter Form zusammen mit dem Stickstoffatom, mit welchem sie verknüpft sind, einen Piperidin-, Pyrroli-
din- oder Piperazinring bilden. Vorzugsweise werden R und R unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt, die
aus einem Wasserstoffatom, einer Methylgruppe oder einer
2 3
Äthylgruppe besteht, ferner können R und R in kombinierter Form einen Bestandteil eines Piperidin-, Pyrrolidin-
oder Piperazinrings bilden.
Die erfindungsgemäßen Aminstickstoff-enthaltenden Farnesyl-
030040/0840
essigsäureamide lassen sich nach irgendeiner herkömmlichen an sich bekannten Methode zur Herstellung bekannter Carbonsäureamide
herstellen. Die herkömmlichste Methode besteht in der Umsetzung von Farnesylessigsäure oder eines funktionellen
oder reaktiven Derivats davon der allgemeinen Formel
(II) ,
worin X eine Gruppe ist, die eine Amidbindung bei der Umsetzung
mit einer Aminogruppe, zu bilden vermag, wie OH, ein Ha
logenatom oder eine Alkoxygruppe, mit einem Amin der Formel
R2
12 3
worin A, R , R und R die in Zusammenhang mit der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen. Werden die Amide der Formel
(I), die nach der vorstehenden Reaktion erzeugt worden sind, mit anorganischen oder organischen Säuren oder Alkylhalogeniden
umgesetzt, dann können die entsprechenden Salze, einschließlich der quaternären Ammoniumsalze, hergestellt werden.
Im Falle einiger erfindungsgemäßer Farnesylessigsäureamide existieren geometrische Isomere und/oder optische Isomere.
Die Erfindung umfaßt auch derartige Isomere, ohne daß diese besonders hervorgehoben werden.
Beispiele für erfindungsgemäße Farnesylessigsäureamide und
ihre Salze werden nachfolgend angegeben. Die Zahlen der Verbindungen in der Aufstellung werden nachfolgend zur Kennzeichnung
der jeweiligen Verbindungen verwendet. In den chemischen Formeln bedeuten die Symbole F-, G- und P- Farnesyl-
Hj-) , Geranyl (,A^^^x^CH.,-) bzw·
030040/QSA9
(1 ) K-CH2COKHCH2CH2Ij (C
ie sein Hydrochlorid und Hydrobromid,
(2) F-CH2CONHCH2CH2N(CH3)3«C£
(3) F-CH2CONHCH2CH2W(C2H5J2
sowie sein Hydrochlorid und Hydrobromid,
CHN(CHJ
(4) F-CH22225J3
CH-/ 3
(5) F-CH CONHCH CH N(CH. )_
* * \CH3 ^
sowie sein Hydrochlorid und Hydrobromid,
(6) F-CH2CONHCH2CH2N(G)2
sowie sein Hydrochlorid und Hydrobromid,
(7) F-CH2CONHCH2CH2N(P)2
sowie sein Hydrochlorid und Hydrobromid,
(8) F-CH
sowie sein Hydrochlorid und Hydrobromid,
Θ 0
(9) F-CH
(10) F-CH2CONHCH2CH2Ch2N(C2H5)2
sowie sein Hydrochlorid und Hydrobromid,
(11) F-CH2CONHCH2CH2Ch2N(C2H5)3-¥r
CH, / 3
(12) F7CH2CONHCH2CH2Ch2N(CH )2
sowie sein Hydrochlorid und Hydrobromid, sowie sein Hydrochlorid und Hydrobromid,
sowie sein Hydrochlorid und Hydrobromid, (15) F-CH-CONCH9CH„N (CH,) ,
CH3
sowie sein Hydrochlorid und Hydrobromid,
030040/084«
O- e
(16) T-CH2COlJCH2CH2K (CH 3) . Cf
(17) F-CH0CONCH0CH0N(C0H,.) _
CH3
sowie sein Hydrochlorid und Hydrobromid,
Θ G
(18) F-CH2CONCH2CH2N(C2H5) 3-Ci.
CH3
(19) F-CH CONHCH2CH2N NH
sowie sein Hydrochlorid und Hydrobromid,
(20) F-CH
sowie sein Hydrochlorid und Hydrobromid,
(21) F-CH2CONHCH2J^ J
CH3
sowie sein Hydrochlorid und Hydrobromid,
sowie sein Hydrochlorid und Hydrobromid,
(22) F-CH2CONH-/ N~C 2 H5
sowie sein Hydrochlorid und Hydrobromid,
(23) F-CH.
sowie sein Hydrochlorid und Hydrobromid,
?H3
(24) F-CH2CONHCH2C-N(CH3)2
CH3
sowie sein Hydrochlorid und Hydrobromid,
(25) F-CH2CONHCH2Ch2NH2
sowie sein Hydrochlorid und Hydrobromid.
030040/0849
301150A
Wie zuvor erwähnt, besitzen die erfindungsgemäßen Farnesylessigsäureamide
eine antiulcerogene Aktivität. Einige dieser Verbindungen sind signifikant aktiver als Geranylfarnesylacetat,
das derzeit in breitem Umfange als Antiulkusmittel eingesetzt wird, wie aus den nachfolgenden Testergebnissen
hervorgeht.
Antiulcerogene Aktivität gegenüber Indomethacin-induziertem
Ulkus
Nach einem Hungernlassen während 24 Stunden wird an männliche Donryu-Ratten, die 210 bis 230 g wiegen, subkutan Indomethacin,
suspendiert in einer 1 %ige Carboxymethylcelluloselösung, in einer Dosis von 20 mg/kg verabreicht. Nach 7 Stunden
werden die Ratten mit Ä'ther getötet, worauf die Indomethacin-induzierten
Geschwüre, die auf der Mageninukosa auftreten, auf
ihre LSnge in mm gemessen werden. Die Gesamtlänge der Geschwüre pro Tier wird als ülkusindex bezeichnet. Die Testverbindungen und
Geranylfarnesylacetat werden oral 10 Minuten vor der Indomethacinverabreichung verabreicht. Die Prozentsätze der Hemmung werden
durch Teilen des Unterschiedes des Ülkusindex zwischen der Gruppe, an der eine Verabreichung erfolgt ist, und der Vergleichsgruppe
durch den Ülkusindex für die Vergleichsgruppe berechnet. Die Ergebnisse gehen aus der Tabelle I hervor.
Testverbindung | Dosis (mg/kg) |
Anzahl der Tiere |
% Hemmung |
Vergleich | 0 | 20 | - |
'. /Geranylfarnesylacetat) | 300 | 20 | 6.1 |
Hydrochlorid der Verbindung (1) Hydrochlorid der Verbindung (8) |
300 300 |
10 10 |
92.4 98.4 |
030040/08
Die Antiulkusmittel, die als Wirkstoff ein FarnesylessigsSureamid der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches
Salz davon gemäß vorliegender Erfindung enthalten, können in Form von Tabletten, Kapseln, Pulver, Granulaten,
Pastillen oder flüssigen Zubereitungen, wie sterilisierten Lösungen oder Suspensionen, für eine orale oder parenterale
Verabreichung formuliert werden. Tabletten, Granulate und Pulver sind geeignete Dosierungsformen für eine orale Verabreichung
des erfindungsgemäßen Wirkstoffs. Granulate und Pulver können gegebenenfalls in Form von Kapseln als Einheitsdosierungsform
verabreicht werden. Feste Zubereitungen für eine orale Verabreichung können herkömmliche Verdünnungsmittel,
wie Kieselsäureanhydrid, synthetisches Aluminosilikat, Lactose, Zucker, Maisstärke oder mikrokristalline Cellulose,
Bindemittel, beispielsweise Gummikum-arabikum, Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, Schmiermittel, wie Magnesiumstearat,
Talk oder Kieselsäure, Zerfallsmittel, beispielsweise Kartoffelstärke oder Carboxymethylcellulose, Calcium,
sowie Benetzungsmittel, beispielsweise Polyäthylenglykol, Sorbitanmonooleat oder Natriumlaurylsulfat, enthalten. Die
Tabletten können in herkömmlicher Weise überzogen werden. Flüssige Zubereitungen für eine orale Verabreichung können
in Form von wäßrigen oder ölhaltigen Suspensionen, Lösungen, Sirupen oder dgl. formuliert werden, es kann sich auch um getrocknete
Zubereitungen handeln, die in einem geeigneten Vehikel vor der Verwendung aufgelöst oder dispergiert werden.
Derartige flüssige Zubereitungen können Emulgiermittel, wie Lecithin oder Sorbitanmonooleat, Hilfsmittel für
die Emulgiermittel, beispielsweise Sorbitsirup, Methylcellulose oder Gelatine, nichtwäßrige Vehikel, beispielsweise
Kokosnußöl oder Erdnußöl, Antioxidationsmittel, Färbemittel, Geschmackssubstanzen etc., wie sie in herkömmlicher
Weise eingesetzt werden, enthalten. Flüssige Zubereitungen für eine parenterale Verabreichung können durch Auflösen
oder Suspendieren des Farnesylessigsäureesterderivats der Formel (I) in einem sterilen Vehikel hergestellt werden.
030040/0849
Lösungen werden durch Auflösen des Wirkstoffs in einem Vehikel
für die Tnjektion, durch Filtrieren und Sterilisieren der Lösung und Füllen von Ampullen mit der sterilen Lösung
und anschließendes hermetisches Verschließen her gestellt. In diesem Falle ist es vorzuziehen, dem Vehikel
Hilfsstoffe zuzusetzen, wie Lokalanästhetika, Schutzstoffe und Puffer. Suspensionen können im wesentlichen in der
gleichen Weise, wie sie im Zusammenhang mit der Herstellung von Lösungen beschrieben worden sind, hergestellt werden,
mit der Ausnahme, daß der Wirkstoff nicht in einem Vehikel aufgelöst, sondern darin suspendiert wird, wobei
irgendeine andere Sterilisationsmethode als die Filtration angewendet wird.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen, welche
die Farnesylessigsäureamide enthalten, eignen sich zur Therapie und/oder Prophylaxe von Geschwüren des menschlichen
Verdauungstraktes, insbesondere zur Behandlung von Magengeschwüren. Die wirksame Menge oder Dosis der Verbindung
hängt von der Stärke des Geschwürs, der physikalischen Konstitution des Patienten, der Art der Verbindung der Formel
(I) sowie von anderen Faktoren ab. Im allgemeinen schwankt jedoch die tägliche Dosis für erwachsene Menschen zwischen
ungefähr 100 und ungefähr 2500 mg.
Wie zuvor erwähnt, besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen ferner eine antibakterielle Aktivität und eignen sich
als Wirkstoffe in antibakteriellen Mitteln, wie Desinfektionsmitteln, Schutzmitteln sowie Pestiziden für landwirtschaftliche
Zwecke und für Gartenbauzwecke. Diese Verbindungen besitzen ferner eine Grenzflächenaktivität und eignen
sich als Bestandteile in Seifen, Shampoos sowie Spülmitteln. Nachfolgend wird eine Testprobe erläutert, welche die antibakterielle Aktivität zeigt.
03004Q/QÖA9
-U-
Antibakterieller Aktivitätstest
Erfindungsgeinäße Verbindungen werden jeweils mit Aceton in
den angegebenen Konzentrationen verdünnt. Papierscheiben mit einem Durchmesser von 8 mm werden mit den erhaltenen
Lösungen getränkt und dann stehen gelassen. Nachdem das Aceton verdampfen gelassen worden ist, werden die Scheiben
auf Fleischbrühe-Agarplatten (pH 7,2), welche Testorganisinen
enthalten, aufgebracht. Die Testorganismen PsI und X werden bei 300C 2 4 Stunden und die anderen Testorganismen
bei 370C 24 Stunden bebrütet. Nach der Bebrütung werden
die Radien (mm) der Hemmzonen gemessen. Die Ergebnisse gehen aus der Tabelle II hervor. Die folgenden Abkürzungen
werden zur Identifizierung der Testorganismen verwendet.
Testorganismen:
a.: Staphylococcus aureus FDA209P
b: Bacillus .subtilis IAM1069
c: Escherichia coli IAM1239
SaJ1: Salmonella typhimurium IFO12529
Ps: Pseudomonas aeruginosa AKV823
Er: Erwinia aroideae E-705
PsI: Pseudomonas lachrymans
X: Xanthomonas oryzae
030040/0*4*
Verbindung | tonzen- | a | b | Testorgan i sinsn | SaI | Ps | Er | PsI | X |
Hydrochlorid von (1) |
1 0.1 |
15A HA |
15A 12A |
C | 12B 1OB |
12C +C |
- | ||
Hydrochlorid von (8) |
1 0.1 |
13B 1OA |
16A 12A |
12A 1OA |
12B 1OB |
12C | - | ||
(D | 10 1 0.1 |
16B 14B HB |
16A 15A 13A |
12A 1OA |
HB 1OB 1OB |
12C HC +C |
13A 12A |
||
(8) | 10 1 0.1 |
17A 13A 1OA |
18A 15A HA |
12A HA 1OA |
13B 13B HB |
IOC +C |
14A 13A HA |
||
Hydrochlorid von (15) |
1 0.1 |
15A 12A |
18A 12A |
13A 12A 1OA |
14B 12B |
15C | 22A 12A |
21A 14A |
23A 16A |
Hydrochlorid von (10) |
1 0.1 |
15A HA |
18A 12A |
15A 12A |
15B HB |
13C | 3OA 18A |
24A 16A |
27A 16A |
(9) | 10 1 0.1 |
27A 2IA 15A |
28A 21A 15A |
14A 12A |
19A 12A 12B |
18A HA |
22A 12A +A |
4 0A 3OA 15A |
38A 25A +A |
(2) | 10 1 0.1 |
26A 23A 17A |
3OA 25A 2OA |
21A 16A 13A |
18A 18B 13B |
19A HA |
4 8A 3OA |
36A 3OA 17A |
36A 3OA 17A |
(H) | 10 1 0.1 |
27A 24A 19A |
28A 22A 16A |
2OA 19A 13A |
16A 15B HB |
14A 18C |
32A 26A |
38A 29A 16A |
36A 28A 14A |
(16) | 10 1 0.1 |
25A 22A 17A |
28A 23A 19A |
19A 16A 12A |
17A 16B HB |
\h | 35A 30A |
35A 28A 14A |
35A 26A 13A |
(4) | 10 1 0.1 |
26A 22A 16A |
28A 22A 15A |
2OA 16A 12A |
17A 17B HB |
14A 15C |
44A 3OA HA |
37A 28A 15A |
35A 27A HA |
19A 16A HA |
Bemerkungen: A: Vollständig geheinitt; B: stark gehermtt; C: leicht gehenntt;
+: gehemmt, jedoch praktisch ohne jede Hemmzone; -: nicht gehemmt.
030048/0941
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Substrate oder Grundlagen eingebracht werden, beispielsweise wäßrige grenzflächenaktive
Lösungen, Toilettenartikel, Textilprodukte, Papierartikel, Anstrichmittel sowie Deodorantien- Die erhaltenen
Zubereitungen können zur Erzielung einer Reinheit von lebenden Geweben und lebenden Umgebungen verwendet werden,
durch Aufbringen oder Aufsprühen der Zubereitungen.· Die Konzentration der Farnesylessigsäureamide in den Substraten
oder Grundlagen liegt im allgemeinen zwischen 0,01 und 20 Gew.-%. Werden die Verbindungen zu Toilettenartikeln
oder Nahrungsmitteln während des Herstellungsverfahrens gegeben, dann wirken sie auch als Schutzmittel. Die erfindungsgemäßen
Verbindungen können zu entsprechenden Formen von Pestiziden für landwirtschaftliche Zwecke und Gartenbauzwecke
nach herkömmlichen Methoden formuliert werden. Lösungen, Suspensionen, emulgierfähige Konzentrate, Emulsionen, benetzbare
Pulver, Stäube und Granulate können durch Auflösen, Dispergieren oder Suspendieren der Verbindungen in inerten
Trägern, Vermischen der Verbindungen mit inerten Trägern, Imprägnieren von inerten Trägern mit den Verbindungen oder
Adsorption der Verbindungen an inerten Trägern, erforderlichenfalls unter Zuhilfenahme von entsprechenden Adjuvantien,
hergestellt werden. Die Träger können fest sein, beispielsweise kann es sich um pulverisierte Cellulose, Ton, Sand,
Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder chemische Düngemittel oder Flüssigkeiten, wie Wasser,Alkohole, Kohlenwasserstoffe
oder chlorierte Kohlenwasserstoffe, handeln. Zum Benetzen, · Solubilisieren, Emulgieren oder Dispergieren können Adjuvantien
eingesetzt werden, beispielsweise grenzflächenaktive Mittel, Gelatine, Kasein sowie Gummikumarabikum. Die Konzentration
der Wirkstoffe in den erhaltenen Formulierungen ist nicht kritisch, sie liegt im allgemeinen zwischen 0,5 und
20 Gew.-% im Falle von festen Formulierungen, wie Stäuben und Granulaten, oder 10 bis 50 Gew.-% im Falle von flüssigen
Formulierungen, wie emulgierfähigen Konzentraten und Suspensionen. Die festen Formulierungen werden im allgemeinen
0 3 0 0 4 0 / 0 Ö Λ 9
im Mengen von 30 bis 200 g pro 10 Ar aufgebracht. Die flüssigen
Formulierungen werden im allgemeinen auf Konzentrationen von 10 ppm bis 2 Gew.-% vor der Aufbringung verdünnt.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Ein Dreihalskolben, der mit einem Rührer, Rückflußkühler
und Thermometer versehen ist, wird mit 132 g Farnesylessigsäure, 140 g Triphenylphosphin und 500 ml Tetrachlorkohlenstoff
gefüllt. Der Inhalt wird unter Tetrachlorkohlenstoffrückfluß während 4 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung
wird dann zur Entfernung von gebildetem Feststoff filtriert, worauf der Tetrachlorkohlenstoff abdestilliert wird. Dann
werden 500 ml η-Hexan zugesetzt, die Mischung eisgekühlt und der kristalline Niederschlag filtriert. Das n-Hexan
wird abdestilliert, wobei 146 g rohes Farnesylacetylchlorid zurückbleiben.
Eine Lösung von 12,3 g Ν,Ν-Dimethyläthylendiamin in 50 ecm
Äther wird in einen Dreihalskolben gegeben, der mit einem Rührer, Tropftrichter und Thermometer versehen ist. Dann
werden 37 g des vorstehend erwähnten Farnesylacetylchlorids tropfenweise bei 5 bis 100C zugesetzt. Nach Beendigung des
Zutropfens wird die Reaktion bei Zimmertemperatur 1 Stunde fortgesetzt. Nach der Reaktion werden 70 g einer 10 %igen
wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid zugesetzt. Die wäßrige Schicht wird von der Ätherschicht abgetrennt und mit Äther
extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit der Ätherschicht vereinigt. Der Äther wird aus der Ätherlösung abdestilliert.
Der Rückstand wird einer präparativen Flüssigkeitschromatographie (Waters Associates, Prep LC/System 500) unterzogen,
wobei 38,5 g Ν,Ν-Dimethyl-N'-farnesylacetylathylendiamin (1)
erhalten werden. Die Struktur wird durch Proton-NMR und Mas-
senspektrometrie (M.S.) ermittelt. Die NMR-Werte sind nachfolgend
zusammengefaßt.
CH3
F-CH2CONHCH2CH2N ( /Verbindung- (I)J
CH3
(δ in CCi. 90 MHz)
4 CH,
1.50 - 1.65 (m) 12H
1.87 - 2.05 (m) 8H
2.16 (5)Ί ~NV
■1OH CH3 2.05 - 2.22 (m)
C-2.23, 2.30, 2.37 (t) 2H -CH^' Ο
O 3.09, 3.16, 3.22, 3.29 (g) 2H -C-N-CH2-
4.90-5.17 (b) 3H -CH-
Il H 6.56, 6.63, 6.70 (t) IH -C-N-
210g Wasser werden zu 27,3 g Ν,Ν-Dimethyl-N'-farnesylacetyläthylendiamin
zugesetzt, worauf 74,85 ml 1n Chlorwasserstoffsäure
tropfenweise zur Herstellung einer wäßrigen Lösung des entsprechenden Hydrochlorids zugegeben werden.
Die wäßrige Lösung ist gelb und transparent und schäumt beim Rühren.
Unter Verwendung von Farnesylacetylchlorid und den in der
Tabelle III angegebenen Aminen sowie unter Einhaltung der
in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise werden verschiedene Farnesylacetamide hergestellt, die jeweils einen Aminstickstoff
enthalten, desgleichen ihre Hydrochloride. Die Ergebnisse gehen aus der Tabelle III hervor.
030040/084*
! | Bei spiel |
Ausgangsitiaterialien | Amin (g) |
Produkt | Verbindung j und Ausbeü-I. Aussehen |
gelbe Flüs sigkeit |
Reinigungs- roethode |
Identifizie- rungsirethode |
Beschreibung der wärßicien i Lösung des Hy-ι drochlorids i |
ti |
2 | Farnesyl- acetylchlo- rid. . (g) |
H2NCH2CH2CH2N(CH3)2 (10.2) |
Verbindung i (8) (25.8) |
präparative Flüssigkeits chromatographie |
• Proton !SOiR -und M.S.·* |
hellgelbe ' transparen te Flüssig keit (10 %ig) i |
||||
3 | 31.2 | TT TVT^ T-I ^ TJT \T f Γ* TJ \ Λ λ λΝ w JuL μ ^* ΓΙ λ LN v W λ Π r* / *^ (11.6) |
Verbindung (3) (18.0) |
It | Säulenchromato- graphie |
Il | Il | |||
o>
O Jis— |
4 | 31.2 | (12.4) | Verbindung (10) - (19.2) |
M | Il \ Il | ||||
m
m |
5 | 31.2 | CH (10.2) |
Verbindung (15) (18.2) |
π | Il | Il | |||
6 | 31.2 | CH3 H2NCH2C-N(CH3)2 ^H3 ( 7.3) |
Verbindung (24) (12.4) |
Il |
Il
I |
|||||
19.8 |
- 2i -
Beispiel 2 [Verbindung (8)J (ό in CDCiL3 9OiMHz)
1.60 (s), 1.67 (s) 1.90 - 2.15 (m)
2.24 (s) 2.15 - 2.26 (m) 2.30, 2.37, 2.44 (t)
3.20, 3.27, 3.33, 3.40 (q) 4.95-5.25 (ra) 6.95 - 7.20 (m)
Beispiel 3 /Verbindung (3)J (δ in CDCJt 90.MHz)
0.94, 1.03, 1.10 (t)
1.61 (b,s) and 1.69 (s) 1.93 - 2.17 (m)
2.17 - 2.35 (m) 2.40 - 2.70 (m) 3. 7" , 3.28, 3.34, 3.41 (q)
5.00-5.28 (m) 6.40 - 6.70 (b)
Beispiel 4 /verbindung (10|]
(δ in CDC£_ 90MHz)
0.94, 1.03, 1.10 (t)
1.50 - 1.75 (m)
1.90 - 2.13 (m)
2.13 - 2.30 (m)
2.33 - 2.65 (m)
3.22, 3.29, 3.36, 3.42 (q)
14 H
8H (6H) (4H) (2H)
2H
3H
IH
6H 12H 8H 4H 6H 2H 3H IH
6H 14H 8H 4H 6 H 2H
030040/984*
4.95 - 5.25
(m)
7.25 - 7.55 (b)
Beispiel 5 Verbindung (15)
(6 in CDCA3 90MHz)
1.54 (s) und 1.61 (s)
1.87-2.10 (m)
2.22 (s)
2.15 - 2.30 (m)
(2.31), 2.38, 2.45 (t)
2.87; 2.94 (d)
3.05 - 3.50 (m) 4.90 - 5.20 (m)
Beispiel 6 Verbindung (24)
(6 in CDC£3 90MHz)
1.34 (s)
1.63 (s) und 1.70 (s)
1.95 - 2.20 (m)
2.37 (s)
2.20 - 2.50 (m)
4.06 (s) 5.00 - 5.30 (m) 6.40 (b, s)
3H
Hi
12H
8H (6H) (4H) (2H)J
3H
2H
3H
6H
12H
8H
(6H)
(4H)
2H
3H
IH
12H
1OH
030040/0)649
42,0 g Methylfarnesylacetat und 12,5 g 2-Piperazinyläthylamin
werden in einen Dreihalskolben gegeben, der mit einem Thermometer und einem Rührer versehen ist. Der Inhalt
wird auf 1600C während 5 Stunden zur Bewirkung der Reaktion erhitzt. Die Reaktionsmischung wird nach der
in Beispiel 1 beschriebenen Methode behandelt. Die gleiche präparative Flüssigkeitschromatographie wie in Beispiel
1 ergibt 13,2 g des Produkts in Form einer hellbraunen Flüssigkeit. Eine 10 %ige wäßrige Lösung des Hydrochlorids
der auf diese Weise erzeugten Farnesylacetamidverbindung ist gelb und transparent. Die NMR-Werte des
Produkts sind folgende.
F-CH9C0NHCH„CH„N NH - /Verbindung (19)1
(6 in CDCf., 90MHz)
1.60 (s) und 1.68 (s) 12H
1.83 (s) IH
1.93 - 2.17 (m) 8H
2.17 - 2.33 (m) 4H
2.33 - 2.60 (m) 6H
2.83, 2.88,-2.93 (t) 4H
3.24, 3.30, 3.37, 3.43 2H
4.98 - 5.25 (m) 3H
6.00 - 6.30 (b) IH
Ein Dreihalskolben, der mit einem Thermometer, Rückflußkühler und einem Gaseinlaßrohr versehen ist, wird mit
10 g Ν,Ν-Dimethyl-N'-farnesylacetyläthylendiamin, hergestellt
nach der Methode gemäß Beispiel 1, und 100 ml Acetonitril gefüllt. Der Inhalt wird während 6 Stunden am
Rückfluß gekocht, während Methylchlorid eingeführt wird.
Anschließend werden das Methylchlorid und das Acetonitril abdestilliert und das zurückbleibende Produkt durch Säulenchromatographie
gereinigt. Dabei werden 8,6 g Farnesylacetylaminoäthyltrimethylammoniumchlorid erhalten. Das
Produkt wird durch Proton-NMR und der Elementaranalyse identifiziert. Die NMR-Werte sind folgende:
F-CH | 2CONHCH | 2CH | e 2N(CH3) |
Θ 3'C«. |
^Verbindung | -(2I)J |
(δ | in CDCJl | 3 | 90MHz) | |||
1.56 | und 1. | 62 | (S) | CH | ||
1.85 | - 2.10 | (b) | ^ CVCH2 | |||
2.15 | - 2.30 | (b) | ^CH2-CH2 | :^c/ Il O -CH0-N- |
||
3.38 | (S) | &■ / C"3 -N - CH0 ' \ 3 CH |
||||
3.55 | - 3.90 | (m) | -NCH2- and | |||
4.90 | - 5.20 | im) | vCH= | |||
8.50 | (b, s) | H -C-N- |
030040/9849
_25- 301150A
Dosierungsform, die für eine orale Verabreichung geeignet
ist
Die nachfolgend angegebenen Bestandteile werden vermischt, worauf die erhaltene Mischung zu Tabletten unter Einsatz
einer Tablettierungsmaschine verarbeitet wird.
Bestandteile | Gewicht (mg) pro Tablette |
Hydrochlorid der Verbindung (1) | 100 |
!■iaisstarke | 50 |
Kristalline Cellulose | 100 |
Carbojcyinethylcellulose | 50 |
Insgesamt | 300 |
Beispiel 10 |
Kapseln für eine orale Verabreichung
Die folgenden Bestandteile werden nach einer herkömmlichen
Methode vermischt und die erhaltene Mischung in harte Gelatinekapseln eingepackt.
Hydrochlorid der Verbindung (8) 50
Magnesiumrnetasilikataluminat 150
Maisstärke 100
Insgesamt 300
Beispiel 11
Injizierbare Lösung
Injizierbare Lösung
Die Verbindung (1) in Form des Hydrochlorids (5 g) und 10g
Glukose werden in destilliertem Wasser, das für Injektionszwecke geeignet ist, aufgelöst, wobei eine Gesamtmenge von
500 ml eingestellt wird.
Claims (8)
- M Γ I, Μ", H-BO HK · I) ΐ: ΓΠ·,ι, · Si II όχ . Π ι. ι* VK I,VAT K N TA N W A LT E 3 0 I I 5 0DR. WOLFGANG MÜLLER-BORS (PATENTANWALTVON 1927-1975) DR. PAUL DEUFEL. DIPL.-CHEM. DR. ALf HED SCHON. DIPL.-CHEM. WERNER HERTEL, DIPL.-PHYS.VEPTRETGH BFIM FUHOI1AIf CHHN F1ATC(JTAMTS/K 19-106KURARAY CO., LTD.,
1621, Sakazu, Kurashiki-City, JapanFarnesylessigsäureamid und dieses enthaltende AntiulkusmittelPatentansprüche
' 1 Λ Farnesylessicfsäureamid der allgemeinen FormelJ .(Dworinworin A für eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit wenigstens zwei Kohlenstoffatomen steht, R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe3
bedeutet, und R und R gleich oder verschieden sind und jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-030040/OSaQMÜNCHEN BC. SIEBERTSTR. 4 · POB 860 720 · KABEL: MUEBOPAT · TFL. (OiB) 4740 05 · TELECOPIER XEROX 400 · TELEX 5-24Cycloalkyl-, Alkenyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe stehen,2 3 oder einer der Substituenten R und R eine derartige Gruppe ist, die zusammen mit A einen Piperidinring bildet, der als Bestandteil das dazwischenliegende Stickstoffatom enthält, oder R und R zusammen eine Gruppe darstellen, die zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Piperidin-, Pyrrolidin- oder Piperazinring bildet, sowie Salze davon. - 2. Farnesylessigsäureamid nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form des Hydrochlorids vorliegt.
- 3. Farnesylessigsäureamid nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form eines quaternären Ammoniumsalzes vorliegt.
- 4. Farnesylessigsäureamidverbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie in der Formel (1)A eine Alkylen-gruppe der Formel 4 6R RR5 R7darstellt, worin R , R , R und R .jeweils ein Wasserstoff atom oder eine niedere Alkylgruppe sind, oder einer2 3dieser Substituenten zusammen mit R oder R einen Piperidin- oder Pyrrolidinring bildet, und η eine ganze Zahl von 0 oder 1 ist.
- 5. Farnesylessigsäureamidverbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel (I) R ein2 Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist, und R und3
R unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom odereine Methylgruppe oder Äthylgruppe stehen.Ö30CH0/O849 - 6. Farnesylessigsäureamid nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-2 3gruppe ist, und R und R zusammen eine Gruppe darstellen, die zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Piperidin-, Pyrrolidin- oder Piperazinring bildet.
- 7. Antiulkusmittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff ein Farnesylessigsäureamid der allgemeinen Formelworin A für eine geradkettige oder verzweigte Alkylen-1 gruppe mit wenigstens zwei Kohlenstoffatomen steht, R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe dar-2 3
stellt, und R und R gleich oder verschieden sind und jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe stehen, oder2 3 einer der Substituenten R und R eine solche Gruppe ist, die zusammen mit A einen Piperidinring bildet, der als Bestandteil das dazwischen liegende Stickstoffatom ent-2 3hält, oder R und R zusammen eine Gruppe bilden, die zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Piperidin-, Pyrrolidin- oder Piperazinring bildet, oder ein Salz davon, enthält. - 8. Antibakterielles Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff ein Farnesylessigsäureamid der allgemeinen Formelenthält, worin A für eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit wenigstens 2 Kohlenstoffatomen steht,030040/ΟδΑίR ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe2 3
darstellt, und R und R gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe darstellen,2 3oder einer der Substituenten R und R eine solche Gruppe ist, die zusammen mit A einen Piperidinring bildet, der als Bestandteil das dazwischen liegende Stick ~ stoff atom, oder R und R zusammen eine Gruppe darstellen, die zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Piperidin-, Pyrrolidin- oder Piperazinring bildet, oder ein Salz davon , enthält.0300Α0/084Θ
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IT (1) | IT1194641B (de) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0420116A2 (de) * | 1989-09-22 | 1991-04-03 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Substituierte Alkylpiperidine und deren Verwendung als Inhibitoren der Cholesterolsynthese |
US5217979A (en) * | 1989-09-22 | 1993-06-08 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Substituted alkyl piperidines |
US5350758A (en) * | 1992-07-08 | 1994-09-27 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Piperidyl sulfonamides and sulfoxamides as inhibitors of cholesterol biosynthesis |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5756475A (en) * | 1996-01-31 | 1998-05-26 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | Isoprene derivatives |
JP3933244B2 (ja) * | 1997-04-04 | 2007-06-20 | 株式会社資生堂 | アルキレンジアミン誘導体及び抗潰瘍剤、抗菌剤 |
US7053127B1 (en) * | 2002-09-16 | 2006-05-30 | Nalco Company | Quaternized amido cyclic amine surfactant |
US20050025823A1 (en) * | 2003-07-29 | 2005-02-03 | Fong Andy A.T. | Methods of use of herbal compositions |
US20080145409A1 (en) * | 2006-12-19 | 2008-06-19 | Min Chang Huang | Composition for the treatment and prevention of peptic ulcer |
MX357352B (es) * | 2011-02-23 | 2018-07-05 | Univ Aix Marseille | Uso de derivados poliaminoisoprenilo en un tratamiento antibiotico o antiseptico. |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3646036A (en) * | 1970-03-30 | 1972-02-29 | Searle & Co | 1-farnesylacetyl-4-hydroxyalkyl-piperazines |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH122293A (de) * | 1925-09-02 | 1927-09-01 | Chem Ind Basel | Verfahren zur Darstellung einer neuen Gallensäureverbindung. |
GB833655A (en) * | 1955-05-05 | 1960-04-27 | Joseph Nichols | Amides |
BE578257A (de) * | 1958-04-30 | |||
FR1266607A (fr) * | 1960-06-02 | 1961-07-17 | Du Pont | Additif pour carburants |
-
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- 1980-03-27 IT IT20973/80A patent/IT1194641B/it active
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3646036A (en) * | 1970-03-30 | 1972-02-29 | Searle & Co | 1-farnesylacetyl-4-hydroxyalkyl-piperazines |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0420116A2 (de) * | 1989-09-22 | 1991-04-03 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Substituierte Alkylpiperidine und deren Verwendung als Inhibitoren der Cholesterolsynthese |
EP0420116A3 (en) * | 1989-09-22 | 1991-09-18 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Novel substituted alkyl piperidines and their use as inhibitors of cholesterol synthesis |
US5217979A (en) * | 1989-09-22 | 1993-06-08 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Substituted alkyl piperidines |
US5350758A (en) * | 1992-07-08 | 1994-09-27 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Piperidyl sulfonamides and sulfoxamides as inhibitors of cholesterol biosynthesis |
US5489600A (en) * | 1992-07-08 | 1996-02-06 | Wannamaker; Marion W. | Piperidyl amides, sulfonamides and sulfoxamides as inhibitors of cholesterol biosynthesis |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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US4303588A (en) | 1981-12-01 |
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FR2452478A1 (fr) | 1980-10-24 |
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