DE3011504C2 - Farnesylessigsäureamide und diese enthaltende antibakterielle- und Antiulkusmittel - Google Patents

Farnesylessigsäureamide und diese enthaltende antibakterielle- und Antiulkusmittel

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DE3011504C2 DE3011504A DE3011504A DE3011504C2 DE 3011504 C2 DE3011504 C2 DE 3011504C2 DE 3011504 A DE3011504 A DE 3011504A DE 3011504 A DE3011504 A DE 3011504A DE 3011504 C2 DE3011504 C2 DE 3011504C2
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Yoichi Ninagawa
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Description

15
für ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe steht,
R2 und R3, die gleich oder verschieden sind, jeweils ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, n-Octyl oder n-Decyl, eine C5- oder Cs-Cycloalkylgruppe, Methylcyclohexylgruppe oder eine Vinyl-, Prenyl-, Geranyl- oder Farnesylgruppe darstellen oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Piperidin-, Pyrrolidin- oder Piperazinring bilden,
R3
R4, R5, R6 und R* jeweils ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten oder einer dieser Substituenten zusammen mit dem Stickstoffatom und entweder R2 oder R3 den Piperidin- oder Pyrrolidinring bilde t und
η eine ganze Zahl von 0 oder 1 ist,
sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
2. Antiulkusmittel, enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung gemäß Anspruch 1.
3. Antibakterielles Mittel, enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung gemäß Anspruch 1.
Die Erfindung betrifft Farnesylessigsäureamide gemäß dem Patentanspruch und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze. Bekannte Farnesylessigsäureamide entsprechen der Formel
N—Alk—OH
worin Alk eine niedere Alkylengruppe mit wenigstens 2 Kohlenstoffatomen darstellt Gemäß der US-PS 36 46 036, in welcher die vorstehenden Verbindungen beschrieben sind, eignen sich diese Verbindungen als antiulcerogene, antiprotozoale, anthelminthische sowie krampflösende Mittel. Die aus der erwähnten US-PS bekannten Verbindungen zeichnen sich dadurch aus, daß sie einen Piperazinring in Nachbarstellung zu einer Carbonylgruppe sowie eine Hydroxyalkylgruppe, die mit dem Piperazinring in der 4-Stellung verknüpft ist, aufweisen. Demgegenüber besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine andere Molekülstruktur und sind damit strukturell zu den bekannten Verbindungen nicht analog.
Der erwähnten US-PS sind keine Angaben über die Beziehung zwischen der Molekülstruktur und den pharmazeutischen Aktivitäten zu entnehmen, d. h., daß diese US-PS keinen Hinweis enthält, welcher Molekülteil in den l-Farnesylacetyl-4-hydroxyalkylpiperazinen für die dort angegebenen pharmazeutischen Aktivitäten verantwortlich ist. Auch enthält diese Literaturstelle keine Information dahingehend, wie die dort beschriebenen substituierten Piperazine ohne Zerstörung ihrer pharmazeutischen Aktivitäten modifiziert werden können.
Daher war die Konzipierung der erfindungsgemäßen Substanzen für pharmazeutische Zwecke in Kenntnis dieser US-PS nicht naheliegend.
Als pharmazeitisch verträgliche Salze der erfindungs-
gemäßen Verbindungen seien die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Citrate und quaternären Ammoniumsalze erwähnt
Die erfindungsgemäOen Farnesylessigsäureamide, wobei unter diesem Begriff auch die Salze fallen, besitzen eine starke antibakterielle Aktivität und eignen sich daher als Schutzmittel, Desinfektionsmittel, Germizide und Fungizide. Sie besitzen ferner auch eine antiulcerogene Aktivität und lassen sich als Mittel zur Bekämpfung von Magengeschwüren einsetzen. In Form von Salzen besitzen die Verbindungen eine gute Affinität zu Wasser und zu organischen Substanzen, so d&ß sie als grenzflächenaktive Mittel oder Benetzungsmittel verwendet werden können. In der allgemeinen Formel (I) bedeutet R1 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, wie Methyl, Äthyl, Isopropyl, n-Propyl oder n-Butyl.
R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, stehen jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, beispielsweise Methyl, Isopropyl, n-Propyl, η-Butyl, n-Octyl oder n-Decyl, C5- oder Ce-Cyeloalkyl, wie Cyclopentyl oder Cyclohexyl, Methylcyclohexylgruppe oder eine Vinyl, Prenyl, Geranyl oder Farnesylgruppe oder bilden zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Piperidin-, Pyrroli din- oder Piperazinring. Die Anzahl der Kohlenstoffato me in diesen Kohlenwasserstoffresten R2 und R3 sollte vorzugsweise nicht mehr als 15 betragen. R4, R5, R6 und R7 stehen jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine
niedere Alkylgruppe, wie Methyl, Äthyl, Isopropyl, n-Propyl oder n-Bu*vl, wobei einer dieser Substituenten zusammen mit R2 oder R3 einen Piperidin- oder Pyrroljdinring bilden kann, π ist eine ganze Zahl von 0 oder 1,
Die erfindungsgemäßen, einen Aminstickstoff enthaltenden Farnesylessigsäureamide lassen sich nach irgendeiner herkömmlichen an sich bekannten Methode zur Herstellung bekannter Carbonsäureamide herstellen. Die herkömmlichste Methode besteht in der Umsetzung von Famesylessigsäure oder eines funktionellen oder reaktiven Derivats davon der allgemeinen Formel
\s
(Π)
worin X eine Gruppe ist, die eine Amidbindung bei der Umsetzung mit euier Aminogruppe zu bilden vermag, wie OH, ein Halogenatom oder eine AJkoxygruppe, mit einem Amin der Formel
erzeugt worden sind, mit anorganischen oder organischen Sauren oder Alkylhalogeniden umgesetzt, dann können die entsprechenden Salze, einschließlich der quaternären Ammoniumsalze, hergestellt werden.
Im Falle einiger erfindungsgemäßer Farnesylessigsäureamide existieren geometrische Isomere und/oder optische Isomere. Die Erfindung umfaßt auch derartige Isomeren, ohne daß diese besonders hervorgehoben werden.
Beispiele für erfindungsgemäße Farnesylessigsäureamide und ihre Salze werden nachfolgend angegeben. Die Zahlen der Verbindungen in der Aufstellung werden nachfolgend zur Kennzeichnung der jeweiligen Verbindungen verwendet
(1) Famesyl—CH2C ONHCH2CH2N(CHa)2 sowie sein Hydrochlorid und Hydrobromid,
(2) Faraesyl—CH2CONHCH2CH2N(CHj)3 - Cl
(3) Faraesyl—CH2CONHCH2CH2N(C2Hj)2 sowie sein Hydrochlorid und Hydrobromid,
R2 R4 R6
\ I I
N-C-C-(CHz)n-NH
R3 R5 R7 R1
(4) Famesyl—CH2CONHCH2CH2N(C2Hj)J ■ Br
(III)
(5) Famesyl—CH2CONHCH2CH2N
worin R1 bis R7 die L· Zusammenhang mit der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen. Werden die Amide der Formel (I), die nach der vorstehenden Reaktion CH \
sowie sein Hydrochlorid und Hydrobromid,
(6) Famesyl—CH2CONHCH2CH2N
CH3
CH2CH = CCH2CH2CH = CCHj
sowie sein Hydrochlorid und Hydrobromid,
(7) Famesyl—CH2CONHCH2CH2NICHjCH=CCHj sowie sein Hydrochlorid und Hydrobromid,
(8) FaITIeSyI-CH2CONHCH2CH2CH2N(CHj)2
sowie sein Hydrochlorid und Hydrobromid,
(9) Famesyl—CH2CONHCH2CH2CH2N(CHj))- Cl
(10) FBmBSyI-CH2CONHCH2CH2CH2N(C2Hs)2
sovrie sein Hydrochlorid und Hydrobromid,
(11) Famesyl —CH2CONHCH2CH2CH2N(CjHs)3 · &
(12) FaIHeSyI-CH2CONHCH2CH2CH2N
CH
CH3
sowie sein Hydrochlorid und Hydrobromid.
CH3J
(13) Faroesyl—CHaCONHCH,CH2CH,N
CH2CH=CCH,CH2CH=CCH
CH3
= C(
sowie sein Hydrocblorid und Hydrobromjd,
Γ)
(14) FaTOeSyI-CHiCONHCH2CH2CH2N ICH2CHCCH3I2 sow!1! sein Hydrochlorid und Hydrobromid,
(15) Farnesyl—
CH3
sowie sein Hydrochlorid und Hydrobromid,
(16) Farnesyl—CH2CONCH2Ch2N(CH3)- Cl
CH3
(17) Farnesyl—CH2CONCH2CHjN(CiH5)I
CH3 sowie sein Hydrochlorid und Hydrobromid,
(18) Farnesyl—CH2CONCH2CH2N(C2Hs)3- CI
CH3
(19) Farnesyl—CH2CONHCH2CH2N NH sowie sein Hydrochlorid und Hydrobromid,
(20) Farnesyl—CH2CONHCH2CH2^ sowie sein Hydrochlorid und Hydrobromid,
(21) Farnesyl —CH2CONHCH2 Wie zuvor erwähnt, besitzen die erfindungsgemäßen Farnesylessigsäureamide eine antiulcerogene Aktivität Einige dieser Verbindungen sind signifikant aktiver als Geranylfamesylacetat, das derzeit in breitem Umfange als Antiulkusmittel eingesetzt wird, wie aus den nachfolgenden Testergebnissen hervorgeht
Antiulcerogene Aktivität gegenüber Indomethacin-induziertem Ulkus
Nach einem Hungernlassen ν Shrend 24 Stunden wird an männliche Donryu-Ratten, dii. 210 bis 230 g wiegen, subkutan Indomethancin, suspendiert in einer l%ige Carboxymethylcelluloselösung, in einer Dosis von 20 mg/kg verabreicht Nach 7 Stunden werden die Ratten mit Äther getötet, worauf die Indomethacin-induzierten Geschwüre, die auf der Magenmukosa auftreten, auf ihre Länge in mm gemessen werden. Die Gesamtlänge der Geschwüre pro Tier wird als Ulkusindex bezeichnet Die Testverbindungen und Geranylfarnesylacetat werden oral IO Minuten vor der Indomethacinverabreichung verabreicht Die Prozentsäzte der Hemmung werden durch Teilen des Unterschiedes des Ulkusindex zwischen der Gruppe, an der eine Verabreichung erfolgt ist, und der Vergleichsgruppe durch den Ulkusindex für die Vergleichsgruppe berechnet Die Ergebnisse gehen aus der Tabelle I hervor.
Tabelle I
JO
35
lötverbindung
Dosis Anzahl % (mg/kg) der Hemmung
Tiere
45
CH3
sowie sein Hydrochlorid und Hydrobromid,
(22) Farnesyl —CH2CONH-Z^N-C2H5 sowie sein Hydrochlorid und Hydrobromid,
(23) Farnesyl— CH2CONHCH2CH2N^~\— CH3..
sowie sein Hydrochlorid und Hydrobromid,
CH3
(24) Farnesyl — CH2CONHCH2C-N(CH3J2 h"
CH3
sowie sein Hydrochlorid und Hydrobromid,
(25) Farnesyl— CH2CONHCH2Ch2NH2 sowie sein Hyiiiochlorid und Hydrobromid.
Vergleich O 20 -
(Geranylfamesylacetat) 300 20 6,1
Hydrochlorid der 300 10 92,4
Verbindung (1)
Hydrochlorid der 300 10 98.4
Verbindung (8)
Die Antiulkusmittel, die als Wirkstoff ein Farnesylessigsäureamid der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon gemäß vorliegender Erfindung enthalten, können in Form von Tabletten, Kapseln, Pulver, Granulaten, Pastillen oder flüssigen Zubereitungen, wie sterilisierten Lösungen oder Suspensionen, für eine orale oder parentereale Verabreichung formuliert werden. Tabletten, Granulate und Pulver sind geeignete Dosierungsformen für eine orale Verabreichung des erfindungsgemäßen Wirkstoffs. Granulate und Pulver können gegebenenfalls in Form von Kapseln als Einheitsdosieningnform verabreicht werden. Feste Zubereitungen für eine orale Verabreichung können herkömmliche Verdünnungsmittel, wie Kieselsäurean-
hydrid, synthetisches Aluminosilikat, Lactose, Zucker, Maisstärke oder mikrokristalline Cellulose, Bindemittel, beispielsweise Gummikum-arabikum, Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, Schmiermittel, wie Magnesiumstearat, Talk oder Kieselsäure, Zerfallsmittel, beispielsweise Kartoffelstärke oder Carboxymethylcellulose, Calcium, sowie Benetzungsmittel, beispielsweise PoIyäthylenglykol, Sorbitanmonooleat oder Natriumlaurylsulfat, enthalten. Die Tabletten können in herkömmlicher Weise überzogen werden. Flüssige Zubereitungen für eine orale Verabreichung können in Form von wäßrigen oder ölhaltigen Suspensionen, Lösungen oder Sirupen formuliert werden, es kann sich auch um getrocknete Zubereitungen handeln, die in einem geeigneten Vehikel vor der Verwendung aufgelöst oder dispergiert werden. Derartige flüssige Zubereitungen können Emulgiermittel, wie Lecithin oder Sorbitanmonooleat, Hilfsmittel für die Emulgiermittel, beispielsweise Sorbitsirup, Methylcellulose oder Gelatine, nichtwäßrige Vehikei, beispielsweise Kokosnuüöl oder fcrdnutlöl, Antioxidationsmittel, Färbemittel, Geschmackssubstanzen, wie sie in herkömmlicher Weise eingesetzt werden, enthalten. Flüssige Zubereitungen für eine parenterale Verabreichung können durch Auflösen oder Suipendieren des Farnesylessigsäureesterderivats der Formel (I) in einem sterilen Vehikel hergestellt werden. Lösungen werden durch Auflösen des Wirkstoffs in einem Vehikel für die Injektion, durch Filtrieren und Sterilisieren der Lösung und Füllen von Ampullen mit der sterilen Lösung und anschließendes hermetisches Verschließen hergestellt. In diesem Falle ist es vorzuziehen, dem Vehikel Hilfsstoffe zuzusetzen, wie Lokalanästhetika, Schutzstoffe und Puffer. Suspensionen können im wesentlichen in der gleichen Weise, wie sie im Zusammenhang mit der Herstellung von Lösungen beschrieben worden sind, hergestellt werden, mit der Ausnahme, daß der Wirkstoff nicht in einem Vehikel aufgelöst, sondern darin suspendiert wird, wobei irgendeine andere Sterilisationsmethode als die Filtration angewendet wird.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen, welche die Farnesylessigsäureamide enthalten, eignen sich zur Therapie und/oder Prophylaxe von Geschwüren des menschlichen Verdauungstraktes, insbesondere zur Behandlung von Magengeschwüren.
Die wirksame Menge oder Dosis der Verbindung hängt von der Stärke des Geschwürs, der physikalischen Konstitution des Patienten, der Art der Verbindung der
' Formel (I) sowie von anderen Faktoren ab. Im allgemeinen schwankt jedoch die tägliche Dosis für erwachsene Menschen zwischen ungefähr 100 und ungefähr 2500 mg.
Wie zuvor erwähnt, besitzen die erfindungsgemäßen
ίο Verbindungen ferner eine antibakterielle Aktivität und eignen sich als Wirkstoffe in antibakteriellen Mitteln, wie Desinfektionsmitteln, Schutzmitteln sowie Pestiziden für landwirtschaftliche Zwecke und für Gartenbauzwecke. Diese Verbindungen besitzen ferner eine
ι '> Grenzflächenaktivität und eignen sich als Bestandteile in Seifen, Shampoos sowie Spülmitteln. Nachfolgend wird eine Testprobe erläutert, welclie die antibakterielle Aktivität zeigt.
Erfindungsgemäße Verbindungen werden jeweils mit Aceton in den angegebenen Konzentrationen verdünnt. Papierscheiben mit einem Durchmesser von 8 mm werden mit den erhaltenen Lösungen getränkt und dann stehen gelassen. Nachdem das Aceton verdampfen gelassen worden ist, werden die Scheiben auf Fleischbrühe-Agarplatten (pH 7,2), welche Testorganismer enthalten, aufgebracht. Die Testorgarrsmen PsI und X werden bei 30° C 24 Stunden und die anderen Testorganismen bei 37° C 24 Stunden bebrütet. Nach der Bebrütung werden die Radien (mm) der Hemmzonen gemessen. Die Ergebnisse gehen aus der Tabelle II hervor. Die folgenden Abkürzungen werden zur Identifizierung der Testorganismen verwendet
Testorganismen:
a: Staphylococcus aureus FDA209P
b: Bacillus subtilis IAM1069
c: Escherichia coli IAM1239
Sal: Salmonella typhimurium IFO12529
Ps: Pseudomonas aeruginosa AKV823
Er: Erwinia aroideae E-705
PsI: Pseudomonas lachrymans
S: Xanthomonas oryzae
Tabelle II Konzen
tration
(%)		 Testorganismen
a b		 15 A
12 A 		C SaI Ps Er PsI X
Verbindung 1
0,1 		15 A
11 A 		16 A
12A 		12 A
1OA		 12 B
1OB 		12 C
+C
Hydrochlorid von (1) 1
0,1 		13 B
1OA 		16 A
15 A
13 A 		12 A
1OA 		12 B
1OB 		12 C -
Hydrochloric! von (8) 10
1
0,1 		16 B
14 B
HB 		18 A
15 A
11 A 		12 A
11 A
1OA 		HB
1OB
1OB 		12 C
nc
+C		 13 A
12 A
(D 10
1
0,1 		17 A
13 A
1OA 		18 A
12 A 		13 A
12 A
1OA 		13 B
13 B
HB		 IOC
+C		 14 A
13 A
11A
(8) 1
0,1 		15 A
12 A 		15 A
12 A		 14 B
12 B		 15 C 22A
L2A 		2IA
14 A		 23A
16 A
Hydrochlorid von (15)
Fortsetzung
10
Verbindung Konzen- Testorganismen
tration
(1A) a b
SaI
Ps
Er
PsI
Hydrochlorid von (10)
1 0,1
1 0,1
10 1 0,1
10 1 0,1
10 1
0,1
15 A
11 A
27 A
21 A 15 A
26 A
23 A 17 A
27 A
24 A 19 A
25 A
22 A
18 A 12 A
28 A 21 A
15 A
3UA 25 A 2OA
28 A UA
16 A
28 A 23 A
17 A 19 A 14 A
12 A
21 A 16 A
13 A
20A 19 A 13 A
19 A io A 12 A
2OA 16 A
12 A
15 B
HB
19 A 12 A
12 B
18 A 18 B
13 B
16 A i5B HB
17 A 16 B
11 B
13 C
18 A 11 A
19 A Π Α
14 A i« C
30A 18 A
22 A 12 A
+A
48 A 3OA
32 A 26 A
15 35 A
17 C 30A (+A)
24 A
16 A
4OA
30A
15 A
36 A
30A
17 A
38 A 29 A
16 A
35 A 28 A
14 A 13 A
(4) 10 26 A 28 A 19 A 17 A 14 A 44 A 37 A 35 A
1 22 A 22 A 16 A 17 B 15 C 30 A 28 A 27 A
0,1 16A 15A HA 11B - 11A 15 A HA
Bemerkungen: A: Vollständig gehemmt; B: stark gehemmt; C: leicht gehemmt; +: gehemmt, jedoch praktisch ohne jede Hemmzone;
-: nicht gehemmt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Substrate oder Grundlagen eingebracht werden, beispielsweise wäßrige grenzflächenaktive Lösungen, Toilettenartikel, Textilprodukte, Papierartikel, Anstrichmittel sowie Deodorantien. Die erhaltenen Zubereitungen können zur Erzielung einer Reinheit von lebenden Geweben und lebenden Umgebungen verwendet werden, durch Aufbringen oder Aufsprühen der Zubereitungen. Die Konzentration der Farnesylessigsäureamide in den Substraten oder Grundlagen liegt im allgemeinen zwischen 0,01 und 20 Gew.-%. Werden die Verbindungen zu Toilettenartikeln oder Nahrungsmitteln während des Herstellungsverfahrens gegeben, dann wirken sie auch als Schutzmittel. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zu entsprechenden Formen so von Pestiziden für landwirtschaftliche Zwecke und Gartenbauzwecke nach herkömmlichen Methoden formuliert werden. Lösungen, Suspensionen, emulgierfähige Konzentrate, Emulsionen, benetzbare Pulver, Stäube und Granulate können durch Auflösen, Dispergieren oder Suspendieren der Verbindungen in inerten Trägern, Vermischen der Verbindungen mit inerten Trägern, Imprägnieren von inerten Trägern mit den Verbindungen oder Adsorption der Verbindungen an inerten Trägern, erforderlichenfalls unter Zuhilfenahme von entsprechenden Adjuvantien, hergestellt werden. Die Träger können fest sein, beispielsweise kann es sich um pulverisierte Cellulose, Ton, Sand, Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder chemische Düngemittel oder Flüssigkeiten, wie Wasser, Alkohole, Kohlenwasserstoffe oder chlorierte Kohlenwasserstoffe, handeln. Zum Benetzen, Sohibilisieren, Emulgieren oder Dispergieren können Adjuvantien eingesetzt werden, beispielsweise grenzflächenaktive Mittel, Gelatine, Kasein sowie Gummikumarabikum. Die Konzentration der Wirkstoffe in den erhaltenen Formulierungen ist nicht kritisch, sie liegt im allgemeinen zwischen 0,5 und 20 Gew.-% im Falle von festen Formulierungen, wie Stäuben und Granulaten, oder 10 bis 50 Gew.-% im Falle von flüssigen Formulierungen, wie emulgierfähigen Konzentraten und Suspensionen. Die festen Formulierungen werden im allgemeinen im Mengen von 30 bis 200 g pro 10Ar aufgebracht Die flüssigen Formulierungen werden im allgemeinen auf Konzentrationen von 10 ppm bis 2 Gew.-% vor der Aufbringung verdünnt Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Ein Dreihalskolben, der mit einem Rührer, Rücknußkühler und Thermometer versehen ist, wird mit 132 g Farnesylessigsäure, 140 gTriphenylphosphin und 500 ml Tetrachlorkohlenstoff gefüllt Der Inhalt wird unter TetrachlorkoWenstoffrückfluß während 4 Stunden erhitzt Die Reaktionsmischung wird dann zur Entfernung von gebildetem Feststoff filtriert, worauf der Tetrachlorkohlenstoff abdestilliert wird. Dann werden 500 ml η-Hexan zugesetzt, die Mischung eisgekühlt und der kristalline Niederschlag filtriert Das η-Hexan wird abdestilliert, wobei 146 g rohes Farnesylacetylchlorid zurückbleiben.
Eine Lösung von 123 g HN-Dnnethyläthylendiamin in 50 ecm Äther wird in einen Dreihalskolben gegeben, der mit einem Rührer, Tropftrichter und Thermometer versehen ist Dann werden 37 g des vorstehend erwähnten Farnesyiacetyichlorids tropfenweise bei 5 bis 100C zugesetzt Nach Beendigung des Zutropfens wird
It
12
die Reaktion bei Zimmertemperatur 1 Stunde fortge- präparativen Flüssigkeitschromatographie (Waters As-
setzt. Nach der Reaktion werden 70 g einer 10%igen sociates, Prep LC/System 500) unterzogen, wobei 38,5 g
wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid zugesetzt. Die N,N-Dimethyl-N'-farnesylacetyläthylendiamin(l)erhal-
wäßrige Schicht wird von der Ätherschicht abgetrennt ten werden. Die Struktur wird durch Proton-NMR und und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit der ■*> Massenspektrometrie (M. S.) ermittelt. Die NMR-Werte
Ätherschicht vereinigt. Der Äther wird aus der sind nachfolgend zusammengefaßt. Äthcrlösung abdeslilliert. Der Rückstand wird einer
Famesyl —CH2CONHCH2CH2N
2,16
2,05-2,22
(S)
(m)
g Wasser werden zu 273 g N,N-Dimethyl-N'-farnesylacetyläthylendiamin zugesetzt, worauf 74,85 ml 1 η Chlorwasserstoffsäure tropfenweise zur Herstellung
(<J in CCl4 90 MHz) (m) 12 H
1,50-1,65 (m) 8H
1,87-2,05
[Verbindung (I)]
CH3
CH3
— N
1OH
c—
2,23, 2,30, 2,37 (t) 2H
3,09, 3,16, 3,22, 3,29 (q) 2H
4,90-5,17 (b) 3H
6,56, 6,63, 6,70 (0 IH
CH3 ^CH2-CH2
— CHjn'
-C-N-CH2- = CH —
Il H
— C—Ν —
einer wäßrigen Lösung des entsprechenden Hydrochlorids zugegeben werden. Die wäßrige Lösung ist gelb und transparent und schäumt beim Rühren.
Beispiele 2bis6 Unter Verwendung von Farnesylacetylchlorid und jeweils einen Aminstickstoff enthalten, desgleichen ihre
den in der Tabelle III angegebenen Aminen sowie unter Hydrochloride. Die Ergebnisse gehen aus der Tabelle III
Einhaltung der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise 55 hervor, werden verschiedene Farnesylacetamide hergestellt, die
Tabelle III
Bei- Ausgangsmaterialien
Farnesyl- Amin
acetyl-
chlorid
(g)
Produkt
Verbindung
und
Ausbeute
(B)
Aussehen
Reinigungsmethode Identifizierungsmethode
Beschreibung
der wäßrigen Lösung
des Hydrochlorids
31,2 H2NCH2CH2CH2N(C Hj)2
(10,2)
31,2 H2NCH2CH2N(C2Hs)2
(11.6)
31,2 HjNCH2CH2CH2N(C2H^
(12,4)
CH3
31,2 HNCH2CH2N(CHj)2
(10,2)
CH3
19,8 H2NCH2C- N(CHj)2
(7,3) ^3
Verbindung gelbe Flüssigkeit präparative Flüssigkeits-(8) Chromatographie
(25,8) Proton NMR und M. S.
Verbindung desgl. (3)
(18,0)
Verbindung desgl. (10) (19,2)
Verbindung desgl. (15) (18,2)
Verbindung desgl. (24) (12,4) Säulenchromatographie desgl.
desgl.
desgl.
desgl.
desgl.
desgl.
desgl.
hellgelbe transparente Flüssigkeit (10%ig)
desgl.
desgl.
desgl.
desgl.
NMR-Werte (8)] 14 H
Beispiel 2 [Verbindung 8H
(<S in CDCl3 90 MHz) (S) (6H)
1,60 (S), 1,67 (m) (4H)
1,90-2,15 (S) (2H)
2,24 (m) 2H
2,15-2,26 (t) 3H
2,30, 2,37, 2,44 (q) IH
3,20, 3,27, 3,33, 3,40 (m)
4,95-5,25 (m)
6,95-7,20
Beispiel 3 [Verbindung (3)]
(δ in CDCl3 90 MHz)
0,94, 1,03, 1,10 (t) 6H
1,61 (b, s) und 1,69 (S) 12 H
1,93 -2,17 (m) 8H
2,17-2,35 (m) 4H
2,40-2,70 (m) OH
3,21, 3,28, 3,34, 3,41 (q) 2H
5,00-5,28 (m) 3H
6,40-6,70 (b) IH
Beispiel 4 [Verbindung (10)]
(<5 in CDCl3 90 MHz)
0,94, 1,03, 1,10 (t) 6H
1,50 -1,75 (m) 14 H
1,90-2.13 (m) 8H
2.13-2,30 (m) 4H
2,33 - 2,65 (m) 6H
3,22, 3,29, 3,36, 3,42 (Q) 2H
4,95-5,25 (m) 3H
7,25 - 7,55 (b) IH
Beispiel 5 [Verbindung (15)] 12 H
(<5 in CDCl3 90 MHz) 8H
1,54 (s) und 1,61 (S) (6H)
1,87-2,10 (m) (4H)
2,22 (S) (2H)
2,15-2,30 (m) 3H
(2,31), 2,38, 2,45 (t) 2H
2,87-2,94 (d) 3H
3,05-3,50 (m)
4,90-5,20 (m)
Beispiel 6 [Verbindung (24)] 6H
(d in CDCl3 90 MHz) 12 H
1,34 (S) 8H
1,63 (s) und 1,70 (S) (6H)
1,95-2^0 (m) (4H)
2,37 (S) 2H
2,20-2,50 (m) 3H
4,06 (S) IH
5,00-5,30 (m)
6,40 (b,s)
Beispiel 7
42,0 g Methylfarnesylacetat und \2£ g 2-Piperazinyläthylamin werden in einen Dreihalskolben gegeben, der mit einem Thermometer und einem Rührer versehen ist Der Inhalt wird auf 1600C während 5 Stunden zur Bewirkung der Reakt'on erhitzt Die Reaktionsmischung wird nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode behandelt Die gleiche präparative Flüssigkeitschromatographie wie in Beispiel 1 ergibt 13,2 g des Produkts in Form einer hellbraunen Flüssigkeit Eine 10%ige wäßrige Lösung des Hydrochloride der auf diese Weise erzeugtem Farnesylacetamidverbindung ist gelb und transparent Die NMR-Werte des Produkts sind folgende.
Farnesyl — CH2CONHCH2CH2N NH [Verbindung (19)]
12H IH 8H 4H 6H 4H 2H 3H IH
(δ in CDCl3 90 MHz) (S)
1,60 (S) und 1,68 (S)
1,83 (m)
1,93-2,17 (m)
2,17-2,33 (m)
2,33-2,60 (t)
2,83, 2,88, 2,93
3,24, 3,30, 3,37, 3,43 (m)
4,98-5,25 (b)
6,00-6,30
Beispiel 8
Ein Dreihalskolben, der mit einem Thermometer, Rückflußkühler und einem GaseinlaDrohr versehen ist, wird mit 10 g N.N-Dimethyl-N'-farnesylacetyläthylendiamin, hergestellt nach der Methode gemäß Beispiel 1, und 100 ml Acetonitril gefüllt Der Inhalt wird während 6 Stunden am Rückfluß gekocht, während Methyichlo rid eingeführt wird. Anschließend werden das Methylchlorid und das Acetonitril abdestilliert und das zurückbleibende Produkt durch Säulenchromatographie gereinigt. Dabei werden 8,6 g Farnesylacetylaminoäthyltrimethylammoniumchlorid erhalten. Das Produkt wird durch Proton-NMR und der Elementaranalyse identifiziert. Die NMR-Werte sind folgende:
308120/236
Faraesyl—
(δ in CDQ3 90 MHz)
1,56 und 1,62 (s)
1,85-2,10 (b)
2,15-2,30 Cd)
[Verbindung (21)]
CH3
rUllj v/liivA
—CH2 12H
8H 4H
3,38
(S)
CH3
N-CH3
CH3 H
3,55-3,90 (m) —NCH2—
4,90-5,20 (m) NCH=
8,50 (b,s) H
— C—N —
-CH2-N-
9H
4H
Beispiel 9
Dosierungsform, die für eine orale Verabreichung geeignet ist
Die nachfolgend angegebenen Bestandteile werden 35 vermischt, worauf die erhaltene Mischung zu Tabletten unter Einsatz einer Tablettierungsmaschine verarbeitet wird.
Bestandteile Bestandteile
Gewicht (mg) pro Tablette
Hydrochlorid der Verbindung (1) 100 Maisstärke 50 Kristalline Cellulose 100 Carboxymethylcellulose 50
Insgesamt 300
Beispiel 10 Kapseln für eine orale Verabreichung
Die folgenden Bestandteile werden nach einer her- 55 kömmlichen Methode vermischt und die erhaltene Mischung in harte Gelatinekapseln eingepackt.
Gewicht (mg) pro Kapsel
40
45
50
Hydrochlorid der Verbindung (8) 50 Magnesiummetasilikataluminat 150 Maisstärke 100
Insgesamt 300 Beispiel Tl
Injizierbare Lösung
Die Verbindung (1) in Form des Hydrochloride (5 g) und 10 g Glukose werden in destilliertem Wasser, das für Injektionszwecke geeignet ist, aufgelöst, wobei eine Gesamtmenge von 500 ml eingestellt wird.
Beispiel 12
14,8 g Farnesylacetylchlorid werden mit 7,8 g N-Methyl-N-cyclohexyläthylendiamin nach der in Beispiel 1 beschriebenen Weise umgesetzt Nach Beendigung der Reaktion wird die Reaktionsmischung nach der in Beispiel 1 beschriebenen Weise behandelt, wobei 10,1 g
N-Methyl-N-cyclohexyl-N'-farnesylacetyläthylendiamin (Verbindung 26) erhalten werden. Die antibakterielle Aktivität der Verbindung 26 wird nach der vorstehend beschriebenen Weise ermittelt. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind folgende:
Konzentration Testorganismen a b
60
SaI Ps
Er
PsI
10
0,1
15 B 17 B 12 A 65 HA IOC 13 A
1OA 15 A 11 A 13 A 12 A
1OA 13 A 1OA 1OA 1OA
(Die angegebenen Abkürzungen entsprechen den weiter oben angegebenen Definitionen).

Claims (1)

  1. Patentansprüche; 1. Farnesylessigsäureamid der allgemeinen Formel
    R< R*
    R1 Rs R7 R2
    worin
DE3011504A 1979-03-28 1980-03-25 Farnesylessigsäureamide und diese enthaltende antibakterielle- und Antiulkusmittel Expired DE3011504C2 (de)

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