BG98112A - Бензокондензирани лактами повишаващи освобождаването на хормона на растежа - Google Patents

Бензокондензирани лактами повишаващи освобождаването на хормона на растежа Download PDF

Info

Publication number
BG98112A
BG98112A BG98112A BG9811293A BG98112A BG 98112 A BG98112 A BG 98112A BG 98112 A BG98112 A BG 98112A BG 9811293 A BG9811293 A BG 9811293A BG 98112 A BG98112 A BG 98112A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
methyl
tetrahydro
oxo
amino
phenyl
Prior art date
Application number
BG98112A
Other languages
English (en)
Other versions
BG61448B1 (en
Inventor
Michael Fisher
Matthew Wyvratt
William SCHOEN
Robert Devita
Original Assignee
Merck & Co. Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co. Inc. filed Critical Merck & Co. Inc.
Publication of BG98112A publication Critical patent/BG98112A/bg
Publication of BG61448B1 publication Critical patent/BG61448B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D267/14—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/16—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0606—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing heteroatoms not provided for by C07K5/06086 - C07K5/06139, e.g. Ser, Met, Cys, Thr
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pens And Brushes (AREA)
  • Lining Or Joining Of Plastics Or The Like (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Fodder In General (AREA)

Abstract

1. Съединение с формулав която L означаваn има стойности 0 или 1; р - от 0 до 3; q - от 0 до 4; w -0 или 1; Х означаваС=О, О, S(O)m,m има стойност от 0 до 2; R1, R2, R1a, R2a, R1б и R2б означават независимо един от друг водород, халоген, С1-7 алкил, С1-3 перфлуоралкил, С1-3 перфлуоралкокси -S(O)mR7a, циано, нитро, R7бО(СН2)V-, R7бСОО(СН2)V-, R7бОСО(СН2)-, фенил или субституиран фенил, където заместителите са от 1 до 3 халогена, С1-6 алкил, С1-6алкокси- или хидроксигрупа; R7a и R7б са независимо един от друг водород, С1-3 перфлуоралкил, С1-6 алкил, заместен С1-6 алкил, където заместителите са фенилили заместен фенил, където фениловите заместители са от 1 до 3 халогенни атома, С1-6 алкил, С1-6 алкокси- или хидроксилна група и V има стойност от 0 до 3; R3a и R3б са независимо един от друг водород, R9, С1-6 алкил, заместен с R9, фенил, заместен с R9, или феноксигрупа, заместена с R9; R9 означаваR7бО(СН2)V-, R7бСОО(СН2)V-, R7бОСО(СН2)V-; R7бСО(СН2)V-, R7бО(СН2)VСО-, R4R5N(CH2)V-, R7бСОN(R4)(CH2)V-, R4R5NCO(CH2)V-, R4R5NCS(CH2)V-, R4R5NN(R5)CO(CH2)V-,R4R5NN(R5)CS(CH2)V-, R7бCON(R4)N(R5)CO(CH2)V-, R7бCON(R4)N(R5)CS(CH2)V-, R4N(OR7б)CO(CH2)V- или R7aCON(OR7б)CO(CH2)V- и V има описаните значения; R4, R4a, R5са независимо един от друг водород, фенил, заместен фенил, С1-10 алкил, заместен С1-10 алкил, С3-10 алкенил, заместен С3-10 алкенил, С3-10 алкинил или заместен С3-10 алкинил, където заместителите при фенила, алкила, алкенила или алкинила са от 1 до 5 хидроксилни групи, С1-6 алкокси, С3-7 циклоалкил, фенил

Description

Настоящата заявка е частично продължение на наша сродна нерешена заявка със сериен номер 673695, регистрирана на 20 март 1991 г.
Растежният хормон, който ее секретира от хипофизната жлеза, стимулира растежа на всички тъкани на тялото, които имат способността да нарастват· В допълнение, хормонът на растежа е известно че притежа ва и следните основни свойства върху метаболитния процес на организма 1« Повишава степента на протеинов синтез във всички клетки на телото;
2· Намалява степента на използването на въглехидратите в клетките на телото;
3. Увеличава предвижването на свободни мастни киселини и използването на мастни киселини за енергия·
Недостиг при образуването на хормон на растежа може да доведе до различни медицински смущения, като недоизрастване на индивида·
Известни са различни начини за освобождаване на хормона на растежа. Напримир чрез химически средства като аргинин, 1-3,4-дахидроксв фенилаланнн (1-дбРА), глшкагон, вазопресин и предизвикана от инсулин • ···: · · .· ·· · ’··· ·· * хипоглюкемия, както в дейности като «ьЦ и ущМ&ншцч «индиректно предизвикват освобождаването на растежен хормон от хипофизната жлеза чрез въздействие по някакъв начин върху хипоталамуса. Вероятно е това да се извършва било чрез намаляване отделянето на соматостатии или чрез увеличаване отделянето на известния фактор освобождаващ секрета гогния растежен хормон (G2P) или чрез освобождаване на хормон увели чаващ неизвестния ендогенен растежен хормон или чрез всичките тези начини·
В скучайте, когато се желаят увеличени нива на растежен хормон, проблемът се най-общо решава» чрез осигуряване ва екзогенен растежен хормон или чрез прилагане на средство, което стимулира образуването и/или освобождаването на хормон на растежа· Във всички от случайте, пептидната природа на съединението прави необходимо прилагането му да се извършва чрез инжектиране· Първоначално, източник на растежен хормон беве отделянето на хипофизни жлези от трупове· В резултат на това се получи много скъп продукт който освен това носи риеха че болести свързани с източника от който е взета жлезата, могат да се пренесат в приемника на хормона на растежа. Напоследък, стана достъпен рекомбинаитен растежен хормон който не носи повече риска от пренасяне на болести, но е много скъп и може да се прилага чрез инжектиране или като спрей през носа.
Разработени бяха други съединения, които стимулират освобождаването на ендогенен хораон на растежа като аналогични пептидни съединения свързани е GKP или пептидите от САЩ патент 4 411 890· Тези пептнди, при все че са значително по-малки от хормоните на растежа, са все пак чувствителни към различи протеази. Както е при повечето пептиди, възможността за прилагането им през устата е малка· Настоящите съединения за повишаване отделянето на хормона на растежа не са белтъчни средства и могаз да се прилагат парентерално, чрез носа и чрез устата.
.· · · ♦· ···· ·: ’*? : :: : · *· <
Настоящето изобретение се отнася:дс’някой б^нзо/деядензираин лактамови съединения, които имат способността да стимулират освобож даването на природен или ендогеннен хормон на растежа· Така, съедине нията имат способността да се използват за лечение на състояния, конто изискват стимулиране образуването или отделянето на растежен хормон примерно при хора с недостиг на естествен растежен хормон или при животни· използвани за получаване на храна, където стимулирането на растежен хормон ще доведе до по-голями и по-продуктивни животни. Пора да това, предмет на настоящето изобретение е да опише бензо-кондензи раните лактапови съединения. Друг предмет на изобретението е да опише методи зе получаване на тези съединения. Предмет на изобретението е също така да опише използването на такива съединения за увеличаване отделянето иа растежен хормон при хора и животни· Също така предмет на настоящето изобретение е да опише състави съдържащи бензо-кондензи рани съединения за прилагането им при лечението на хора и животни така че да се новини нивото на отделяне на растежен хормон. Други предмети на изобретението ще станат ясни при прочитането на следващото описание.
Новите бензо-кондензирани лактами от настоящето изобретение се описват най-добре със следната структурна формула Is
I1
I i /.----
I*
- А - 1!
I5
в която L означава к означава 0 или 1;
• · · ·
р означава 0 до 3;
<| означава 0 до 4;
W означава 0 или 1; ОН
X означава ОО, 0» з(0)м, -СЙ-,
-сн«с&»г и означава 0 до 2;
I1, I2, I1®, I2®, I15 I26 оа независимо един οι друг водород» дало· ген, С^-С^алкил, С^перфлуоралкил, С^перфлуоралкокси, · 5(0)^1 » циано, нитро, 17б0(*СН2)у-, 1^000(0¾)^, фенил или заместен фенил № дето заместителите оа от 1 до 3 халогена, С^алкил, С^алкокси или хидрокси група;
17а и й76 са независимо водород» С-^перфяу оралния, Сладкия, заместен С|_£алкил, кадето заместителите оа фенил иди заместен фенил, къде то фениловите заместители са от 1 до 3 халогена, Скалния, С^алкок си или хидрокси и V означава 0 до 3;
83а и g30 са незавиСйу0 вдаи от друГ водород, I9, Сладкия заместен ο I9, фенил заместен с й9, фенож°1аместен с I9;
й9 означава
П ^1 —/ н /а /
4*« l7eCOO(CH2)r, l^OCOCCHg)^, K76C0(CH2)v,
17С0(СН3)уС0-, ΐ’^υίζΐ*)^),-, ^ИСОССНр)»1*^11С5(СЯ2) V-, tt^coccHjOy-, ’ :«?βό®έ±<Μ*)ιΐ( ж5)COCCHjj,-, I^COrK/jlK^JCjCGHgJy-, I*M(017e)C0(CH2)v ши ^-0014(0^)00(0¾)^} I
V има значенията посочени по-горе;
«*. «*% I5 еа независимо един от друг водород, фенил, заместен фенил.
С1и>10алкнл, заместен С1-в10алкил, С^далкенил, заместен С^далкенил, С^далкнмл или заместен С^двлкинил където заместителите на фенила, алкима, алкенила нби алкинила са от 1 до 5 хидрокси групи, алкокси, С^циклоалкил, фенил С^алкокси, флуор, I1 заместен или' В^, В2 независимо дозаместен фенил С^алкокси, фенил, В1 заместен или 1\ В2 независимо един от друг заместен фенил, където заместители те при фенила имат значенията посочени по-горе, С^алканоилокси, С^алкоксикарбонил, карбокси, формил или -Ml10!11 където 1ί0 и В11 са независимо един от друг водород, С^алкил, фенил, фенилС^ал· кил, С^-алкоксикарбонил, или С^-алканоил-С^алкил или В^ и ί5 могат взети заедно да образуват -(СН2)рВ(СН2)^· където в означава 0¾1 0 или Ь(0)м или li^B10, г и 1 означават независимо един от друг 1 до 3 и В10 има значенията посочени по-горе;
В6 означава водород, С^далкил, фенил или фенил С1-10окял’
А означава
В8
I
-(СН2)Х - С - (ОУу в8® в която х и у са независимо един от друг 0 до 3;
В8 и В8® оа независимо един от друг водород, С^далкнл, трифлуорметил, фенил, заместен с С^далкил, където заместителите са от 1 до 3 имида золил, иадолил, хидрокси, флуор* (О)^7®, С^алкокст, С^7 циклоалкил, фенил С^алкокои, заместен или В1, I2 независимо доза местен фенил С^алкокси, фенил, I1 заместен или В1, В2 независимо
.......I.....
.:*··: .···”· ; ,1* »: «*··· · ··;, :
един os друг дизамеотен фенил, С^-^л&зноилокси, С/^лкоксикарбонил карбокси, формил или -Ш10!11 където и 14 имат значенията посочени по-гореί или I8 ι I8® могат заедно да образуват 4¾)^ одето т означава от 2 до 6 и 28 и Я83 аогат независимо един от друг да бъдат свързани о единия или двата 2^ и за да образуват алкидни моето ве между крайните азотни атоми и алкиловата част ка А групата, където мостовете съдържат от 1 до 5 въглеродни атома;
и тяхни фармацевтично приемливи соли»
В горната структурна формула, следните термини имат следните зиа чения:
□писаните по-горе алкилови групи ое има предвид не включват алкилови групи о обозначената дължина като могат да бъдат с правоверижна или с разклонена верига конфигурация· Примери на такива алкилови групи са метил, етил, пропил, изопропил, бут, сек.-бутил, терциерен бутил, пентил, изодонтил, хексил, изохексил и други подобни·
Алкокоиловите групи описани по-горе се има предвид че включват алкокои групи с обозначената дължина на веригата която може да бъде права или разклонена· Примери на такива алкокои групи са метокои, етокои, пропокси» изопропокси, бутокои, изобутокси» терцнерен бутокси пентокои, изопентокси, хекоокси, изохексокои и други подобни·
Терминът халоген” ое има предвид да включва халогенните атоми флуор, хлор, бром и йод·
Някой от горедефинираните термини могат да се съдържат повече от един път във формулата и в такъв случай воеки от термините ще има зна о, означава 0 до 2;
чекията независимо от другия·
Предпочитани съединения от настоящето изобретение са тези при които в горната структурна формула;
п означава 0 или 1;
р означава от 0 до 3;
VV означава 0 или 1;
X означава 0» 6(θ)Μ·
210
-Η- , -CH«CH-| μ означава os 0 до 2;
I1.· 2*· 22% оа независимо един от друг водород» халоген, Сладнил» С^перфлуоралиил» -ЗСО)^®· 27б0(Сй2)у -» 27бС00(СВ2)у-, 27бйС'0(СН2)у, фенш шш назаместен феиа. квдето заместителите са 1 до J халогама, С1_6аиои, С1_€адяоксж ши хидроксилна група;
17а и 276 оа независимо един от друг водород» С^перфлуорално» С^алкюц заместен Скалния» където заместителите са фенил; фенил и V означават от 0 до 2;
15а и 1 М оа независимо един от друг водород» 29» Сладнил заместен с фенил заместен о 2$ или фенокси заместен с 2$;
$ означава
240
17бО(СЙ2)т-, 1^000(0¾)^. PflOCO(C^v-, 1^00(0¾)^. РР11(С^Г, «^СОЩрХСНРу-, «*РмС0(СН2)г,
РРнС (0¾)^. РРшДр^С^у-, В7вС0М(Р)Щ1 )C0(CH2)v-, i'll(017®)Ci)(0¾)у- ши i7aCOil(oi7®)CO(CH2)y-i мадото V ши зиме» нинта описани по-горе;
&, Р®, Р оа независимо адин от друг аодород, Сладкия, запеете· Сздоваш. където заместителите пра аашла оа от 1 до 5 хидроксилна група, С^алкокси, Обадилоалкил, фенил С^алкокот, флуор, р заместен или Р, Р нс зависиш: един от друг дисуботитуирсн фенил С-^м конен, фенил, В1 субституиран или В1» «В2· нсййсйю ш&:от друг да суботитупрен фенил, където субституентите при фенила имат значенията посочени по-горе, С^-елканоилокси, С^алкоксикарбоннл, царбокои или формална група) и В5 могат заедно да образуват където В означава 0¾1 ша S(O)M ши 1М10;
г ι ι вввавиошо «дан ох друг означавах от 1 да 5 ж жиа значех» ята посочени по-горе;
I6 означава водород, С^^алкил или фенил С^далкил) А означава
в която х и у оа независимо един от друг от 0 до 2;
В8 и I8* оа независимо едни от друг водород, с1-10влкия» заместен С^^алкм където заместителите оа от 1 до 5 имидвзолил, иидолил, хидрокси, флуор, 5(0)^87% С^алкокси, фенил, В1 заместен или В1, В2 независимо един от друг заместен фенил, С^-елканоилокси, С^алкоконкарбонжл, карбоксн, форма, -ΗΒ^θΒ11 където I10 и Ϊ11 независимо един от друг са водород, С-^алол или С1-5алканоил-С1ввбалкил| или
В8 и I8· могат заедно да образуват НС^т където т означава от 2 И I8 ι I8® могат независимо един от друг да оа овързаЯи към едни двата И4 и В5 да образуват алкилови мостове между крайните азотм и алкнловата част на А групата при което моста съдържа от 1 до 5 въглеродни атома;
и тяхни фармацевтично приемливи соли.
Допълнително предпочитани съединения се получават когато в горната структурна формула) п означава 0 или 1) р означава от 0 до 2j ............
ψ означава 0 до 2;
VV означава 0 иди lj
X означава 5 (0)м, -СМН-·, м означава 0 или 1$ xi g2 gla g2a» х1б ж g26 се независимо един от друг водород» »доген, С С^перфлуоралкнл, (0) Jl7a, В7<^(СН2)^~, Β7β000(01В™ОСО(свруч фенил или заместен фенил като заместителите еа от 1 до 3 халогена, С^алкил, С ^алкокси или хидрокси група; В7а ж х7б ва незавиоимо вдИЕ от друг водород, С^алкил, заместен С^адкнл, като заместителите са фенил и V означава от 0 до 2; g>a и х3б са независимо водород, В9, Сладкия заместен с В9, фенил заместен с В9 или фенокси заместен с В9;
В9 означава
В7б0(^)г, В7бС00(Суг, В7б0С0(СН2)г, В7бС0(^)г, В^ЩСН^у-, 276C0N(B*)(CH2)r, bViWСй2)г е B^HCXCHgJy-, B*M(0B7<f)C0(^)v - ИДИ 1^011(01^)00(0¾)^ където V има значенията посочени по-горе;
В*8, В5 са независимо един от друг водород, С^^алкил, замети С^^алкил, където заместителите при алкила са от 1 до 5 хидроксилни групи, Скално кси, Флуор, фенил. В3: заместен или В2 независимо един от друг дизаместен ф£нил, където заместителите при фенила имат значенията посочени по-горе, С^-алканонлокои, С^алкокоикарбонил, карбокон;
* 10 означава водород, С1-10алкил; А означава
· · · ♦· · · • · · · · « ·· · · · · < • · · · • « < * · ·
където х ж у оа независимо един от друг от 0 до 2;
Е8 I8’ оа независимо един от друг водород» С^дадкил, заместен С^данми кадети заместителите оа от 1 до 5 имидазолжл, индолял, хкдрокем, фнуор» (0)^27% С-^^алкокси» феш» 2^ заместен нли 2^» 22 независимо един от друг дизаместен фенил»
С1ив5«-алканожлакси» С^алкоксикарбонил» карбокск или
2% В8® могат заедно да образуват -(0¾)^ където Т означава 2j ι X8 и 28а могат независимо един от друг де бъдат свързани към един или към двата 2^ и 2^ за да образуват алкилови мостове меад крайния азотен атом и алкиловата част на А групата като моста оадърка от 1 до 5
X * въглеродни атома} н фармацевтично приемливи соди на този съединения·
Други предпочитани съединения ма настоящето изобретение оа е горката структурна формула в коятоι п означава 0 яли 1} р означава 0 до 2;
означава 1}
W означава 1$
X означава Ь(0)м· -CWH м означава 0 или lj в1, в2, в18, в28, в16 в26 еа независимо един от друг водород, халоген, С1-7алкил, С1-Зперфлуоражкмл» -5(0)^®, 27с,0(СН2)1Г» 2^000(0¾)у » фенил или оуботитуираи фенил» кадето заместителите еа от 1 до 3 халогема» С1в€алкил, С^алкокои или хидрокси група;
- 11 • ··*: ·”· ”’·
I7® f j?6 не8азяоимо вдин от друР кддрро-д^.е^алкюг,.Заместен
Сладнял» където заместителите са фенил, фенил и V означава 0 или 1; 1^ са независимо един от друг водород или I9!
I9 означава
К-Нч >КЧ —JjK , —M-i4® е
17б0(С^г, 17бСОО(^)г, 17б0С0(^)г, 17йСО(СЙ2)г , 1^11(0¾)^ 1^0011(^)(0¾)^ , /1^00(0¾)^ ИЛИ
8^11(01^)00(0¾)ν ·Ι където V има значенията посочени по-горе;
Е* и I5 оа независимо един от друг водород· с1-ю алкил» заместен С^^алкил, където заместителите прк алнила са бт 1 да 3 хидроксилни групи, С^алкокси, Флуор, фенил, I1 заместен или I1, й^независимо един от друг дасубституиран фенил, където заместителите при фенила са садите както по-гора,
I*8 означава водород, С1в.10алкил, заместен С^оалкил, късото замае» телите при алкила са от '1 до 3 хидроксилни груй|
I6 означава водород;
А означава г
- (СИ^- С - (СНРуI8® в които х и у са независимо един от друг 0 или 1;
Is I8® са независимо едни от друг водород, С1я.10алкил, заместен С1т10алккл, където заместителите са от 1 до 3 йшадазолил, индолил, хидрокси група, Флуор, ^(О)/78, С1ч;алкокси, фенил, I1 замеотеи или I1, I2 независимо един от друг дизамастен фенил,
С^-алканоилокси, С^алкокоикарбонил, карбокси или & и й^могат заедно да образуват 4CH2)t - където т означава 2 и
- 12 * *· · · · · · · · * е
28 и 2®8 независимо «див от друг да сб·свързани към единия или към двата и 2^ за да обрезуват алкилови мостове между крайния азот и адкшювата част не к групата, като моста съдържа от 1 до 5 въглеродни атома;
и тяхни фермецевтично приемливи соли.
Представителни предпочиташ! освобождаващи хормона на растежа съединения съгласно настоящето изобретение са следните:
1. 3-аш!нс-3-мето-11-/2,3,4 Д-тетрахидро-2-оксо-1-//2 ♦-( 1Н- т етразол-5-ид) /1,1 *-бмфеаил/-4-ил/-метил/-111-1-беазозепин-3(2)-йл/бутажамид;
2. (2)-амнно-3-хидроксн-М-/2,3,4,5-о;страхидро-2-оксо-1-//2 *- (1Н-тотразол-5-ил) /1,1 Мнфенжл/-4-жл/-метил/-1Н-1-бензааешга-3(2)ил/-проданамид;
3. 2(2)-амиао-3-фанил-Ь[-/2,3,4Д-2еграхидро-2-окоо-1-/ДМ1й· тетразол-5-ш) /1,1 •-бифенил/-4-ил/-метж1/-111-1-бензазапин-3(2)-ил/дроданамид;
4» 2(2)-амино-К-/2,3,4 Д-тетрахидро-2оксо-1-//2 ’-(ИМетразол* ·· .
5-ил)/1,1 •-бифено/-4-1л/метил-1Н-1-бензазепжн-3(2)-нл/-пропанамид;
5. 5Ц2-хидро^01фТ1д)амино-3-метид*-М-/2Д,4,5-^етрвхадо-2-окС0-1-/Д *-/1Ц2-хадроксиетил)-тетразол-5-ил) /1Д *-бйфенжл/-4-ю1/мето/-1Н-1-бензазапин-3(К)-ил/-бутанамид;
6. 3—( 2-хидрс коипропжл)амино-3-метил-М-/2 ,3 ,4 Д-тетрахмдро*2оксо-1-//2 ·-( 1Н-тетразол-5-ил) /1,1 М5ифенил/-4-ю|/метнл/-1а-1*бемм* зепаж-3(2)-жл/-бутанамжд|
?. 2-амжно-2-метил-Н-/2,3,4Д-тетрехидро-2-оксо-1-//2»-(1Нтетразол-5-ил) /1,1 •-бифенил/-4-ил/-метил/-1Н-1-бвнзезепин-3(2)-ил/аропанамид;
8. 3-а:шно-3-мето-К-/7-флуор-2,3,4,5-тетрахждр<ье-оксо-1-//г *· (1Н-тетрезол-5-ил) /1Д *-бифенил/-4-нл/метил/-1Н-1-бензазепин-3(2)-ил/ бутамамяд;
- 15 • «*·· ·· ·· · ♦ ····
,. « « · · · ·· · . · ···· · · · 9. З-амино-З-метил-Н-^-трифлуогшет^З $ ^^®¥ра’хкдр<Н!-О1Ю©·
1-//2 Н 1Н-тетразол-5-ил) /1,1 *-бвфеннл/-4-ил/метил/-1Н-1-бен8азвпии
3( I) -ад /-бутанами д;
10* 3-амино-3-метил-11-/6-флуор-2,5 »4 |5-изтр8Хидро-2-оксо-1-//2* (1Н-тетрззол-5-мл) /1 tl *-бифенил/-4-ил/метил/--1Н-1-бонзазвлин-5(К)кл/-б7тан8мид;
11. З-бензиламино-Зняетил-Л-Д ,3Д Д-тетрахидро-2-оксо-1-//2 «, (1Н-тетрвзол-5-ил) /1Д *-бифенил/*4-ил/метил/-1Н-1-бвнзазепин-3(В)-ил/’ бутанамид;
12. 3-амино-3-метил-Ц-/3.4-дихидро-4-окео-5-//2»-(1Н-тетразол-5- ил)/1ДМ5ифенил/-4-ил/1етил/-1 Д-бензотиазеши-3 (/)-нл/-бутаиамид;
13. 3-(2-(й)-хидрокоипропмл)амино-3-метил-М-/2,3 Д Д-тетраадро-2-оноо-1-/Д М 1Н-тетразол-5-ил) /1Д М5ифежил/-4-ил/метил/-1Н-1бе нз азепин-3( 1) -ил /-бутанамид j
14. 342-(S )-хздрокоипропил) амино-3-метйл-М-/2,3 Д Д-тетрахидро-2-оксо-1-//2 •-(ХН-тетрззол-Б-ил) /1 д »-бифенял/-4-ил/1ютил/-1Н*1· бензавеш|и-3(1)-ил/-бутанамид1
15. М 2-( 1)-дихидрокоииропил)амино-3-метил-11-/2 ДД Д-тетрахидро-2-оксо-1-//2 *-( 1Н-тетрезол-5-нл)-/1,1 «-бифенидМ-илДвтмл/· 1И-1-бенза зепии-3( В) -ил/-бутзнамид;
16. 3-(2-(. ) ,3-дахидроксипропил)амимо-5-и©тил-М-/2 ДДД-тетрахидро-2-окоо-1-//2 *-(1Н-тетразол-5-ил)-/1 Д МЗифенил/-4-нл/метил/111-1-бенза зещ|н-3( В)-ил/-бутанамид|
17. 3—(3—(6)—хидроксибутил)амиио-3-ветал-М-/7-флуор-гД ,4 Дтет рзхидра-2-OKco-l-/ /2 ·-( 1Н-те трезол-5-ил) /1Д *-бифенил/-4-ил/метил/· и» » » » шЯ-1-бензазепин-3(й)-кл/-^танамид;
18. 3—( 5-( ;)-хидрокоибутил)амино-3-метил-М-/2 Д Д Д-тетрахидро-
2-оксо-1-/Д М 1Н-тетразол-5-ил) /1Д »-бифвам/-4-«л^м11ил/*1Н-1*беизазепин-З(В) -ил/-бу танашш
- 14 ·?··/ ι“::’’: .Ο’Ί
19, 3-вмино-3-метил-К-Д-хвдрок<?д-2 ,3,4 Д-гйтр&х14^р0-2-окоо-1- ' J» //2 Η 1Н-тетразол-5-ил) /1,1 М5ифенж/-4-ю(Лютю1/-1В-1-бвиза8епяв3(2)-ил/бутанамид;
20. 3-(2-(й)-хидроксипр)по)амино-3-метал-М-/7-хидрокси-2,3,4Д тетрахвдро-2-оксо-1-//2 Ч 1Н-тетразол-5-ил) /1Д *-бяфенил/-4-ял/метил/· 1Н-1-бензд зеп«и-3( 2)-ял/-бутааамвд;
21. Ч2(2)-Х1*,цроксипропял)амиш)-3-метйЛ-11-/7-флу01н2,3,4 Дтетр8х»дро-2-окоо-1-/Д Ч 1Н-тетрааол-5-о) /1,1 МяШил/-4-®/тм/· * ► .* ·
1Н-1-бенз8 запин—3( 2)-ил/-бутанайид|
2. 2-(3( 1)-хидрокоибу®1л)а1®во-2-аетил-М-/2,3,4 Д-тетрахждро-
2-ОВОО-1-//2 Ч 1Н-тетразол-5-йл) /1,1 М5ифено/-4-вл/метил/-1Н-1-беи* зазепиа-3(й)-ил/-пропанамид;
23. 2-(3(5)-хидро8Оибутал)амимо-2*штйл-М-/2,3,4Д-тетрахидро-
2-ОКОО-1-//2Ч 1Н-тетразол-5-ял) /1,1»-бифеняя/-4-11Л/метил/-1Н-1-бвязазепия-3(й)-ял/-пропанамид;
24. 3-амино-3-метил-М-/7-метокси-2,3,4 Д-тетрахмдро-2-οκοο-Ι- *
//2 <41Н-татразол-5-ил) /1,1 *-биф>е1Шл/-4-ил/метил/-1Н-1-бензазепив-3 (К)-ил/бутйнамид;
25. 3-(2-(Е)-хидроксипропил)амжно-3-метил-Д-/7-метокои-2,3,4Дт;трахчдао-2-01сс 0-1-//2 Ч 1Н-тетразол-Б-ил) /1ДМ5йенил/-4-ял/метил/
1Н-1-бемза зепйн-3( 2)-ил/-бутанамид|
26. 3-(Ч<)-хидроксибутмл)аммно-3-метил-14-Д-метокси-2,3,4 Дтстрах1дро-2-оксо-1-//2 Ч 1Н-тетразол-5-ил) /1Д •-бифенил/-4-ял/метил/- * -М *
1Н-1-бензазешш-3(1)-ил/бутанамвд|
27. Хинуклидин-М е-/2,3,4Д-тетрахидро-2-окоо-1-//2 Ч 1Н-тетра- * * зол-5-ял) /1,1 ♦ч5и<енил/-4-ил/матмл/*1Н-1-бензазепиа-3(1)-йл/-3-карбокоаммд;
28· 3-( 2-флуорпропил) амйво-З-метил-14-/2,3,4,5-тетрахидро-2-окоо1-7/2 Ч1Н-тет разол-5-ил) /1,1 »-бифвнил/-4-ил/мвтил/-1Н-1-беизавеп1Н3( I) -«л/-бутаивмвд}
- 15 29« 3-(2-метокоипропил) амино-3-ме ^х1-Я-/2,3-,’4 .^тед рахидро-2оксо-1-//2 М 1й-тетразол-5-ил) /1Д Мифенил/-4-ил /иетил/-1Н-1бенза зе> > · · * * пин-3(В)-ид/-бутанамвд;
30, 3-(2-хидрокси-2-датилцропил)ишно-3-нетил-Н-/2 ,3,4,5-тетрв хидро-2-О8СО-1-//2 ♦-( 1Н-тетразол-5-ил)-/1Д»-бифенил/-4-ил/метил/-III1-бе нзазепиа-5(В)-ил/бутанамид;
31. 4 »-//3( Е) -/(3-аАжно-3-цетил-1-окссбутил)ашшо/-2 ,3,4 Д-тетра:шдро-2-оксо-1Н-1-бе нзазепин-1-ил/-метил/-/!Д •-бифепил/-2-карбокс- авад;
32. 4’-//3(Е)-//3-/(2(Е)-хидрсксипропил)амино/-3-метил-1-оксобу-
А тил/атшо/-2,3,4 Д-тетр8хидро-2-оксо-1Н-1-бензазопин-1-ил/метил/-/1, / * '* * ’
1*-бифенил/-2-ксрбокеамвд;
33. 4 »-//3( Е)-//(3-/(2(5) ,3-дихидрокоипропил) амино/-З-метил-1- *
Сисобу тил/амимо/~2 f3,4Д-тетрахидро-2-оксо-1й-1-бензазбиин-!-ил/метал( » А Л /1Д »-бзфоиил/-2-ксрбоксамид;
34« М-етЕа-4 #-//3-(В)-/( 3-ам«но-3-:1ет>ш-1-окообутил)-ашгао/-
2,3,4 Д-тетрах1Дро*^2-окоо-1Н-1-бвнзазепин-.1-ил /метил/-/! Д Мифенил/-
2-карбокоежш
35» М-етил-4 «-//3(B)-//3-/(2(5), 3-длхидрокоипропил)-емино/-5.АбТО-1-скообутид/амжо/-2,3/ι ,5-т?тра'<идро2-окоо-1Н-1-бензаз0ПИН-1.» ' »· ί >
ил/метял/-/1 Д •-б’лфечил/-2-к8рбонаам1Д5 *
36. Н-метил-4 ^-//3(8)-//3-/(2(5), 3-оихждройо«драаил)-амино/-3иетил-1-о«собутил/амино/-2,3,4 |5-тотрехидро-2-оноо-1й-1-<5ензазе пот-1ил/метил/-/! Д •-бифенил/-2-карбожоамид>
37« 3-амино-3-мето-Ь1-/2,3,4 ,5-тетра
-2-0800-1-//2 *-хидроксиметилД Д М5ифенил/-4-ил/метил/-1Н-1-бензазопин-3(8)-Ж1/бутанамад5
38. М2(1)^хлдроноипро1П1л)8мино-3-метил-11-/г,3,4,5-тотрахидро-
2-ОЮО-1-//2 Мсидро ксоето/1 Д М5ифенил /-4-ил/метил/-1Н-1-бензазапин·
3( 2)-ил/-бутанаадд}
39. 5-амино-3-метил-М-/2,3,4|5-тетрахидро-2-окоо-1-//2»-вимно• ·
- 16 мат/i,1 М^ено/-4-ил/метмд/-1Н-1-сйязазап1й1--Х2)йи70утажамада
40. 3-(2(2)-хидро коидроажл) амино-Зн®то-&-/2,3,4Д-гетрахадро-
2-окао-1-//2 *-аминометил/1,1 Мифеаил/-4-ил/мвт/-1И-1-бейзазеш«Х2)-мл/-бутажавд;
41. 4·~//3(2)-//3-/(2(^) ,4-трихидрокоибутял)-«мино/-3-ме2ил-1окаобутил/амино/~2,3,4,5-теч'ра хи дро-2-окоо-1Н-1-<5еизазеаин~1-ял/метил * л>
-/1,1 »-бифанил/-2-нарбоксаши»
42. 4*-//3(2)-//3-/(3-хидрокоибутил)амиио/-3-метил-1-онсобут/» амино/-2,3,4,5-тс трахидро-2-схсо-1Н-1бенза зопин-1-ил/метил/«/1,1 Ми* 8оаид/-2-карбомсиамид5
43. 3-амино-3-метил-М-/2.З-дахидро-^-окао-!-//2М lll-тетразол-
5-о) /1Д Мифеиил/-4-о/5ютил/-111-1-бензазеиии-3(2)-ил/бутааамид!
44. 3-(2(2)-Х4дрокаипропил)амидо-3-метил-Х5-/2,3,тДИХИДро-2-окQ0-1-//2»-(111-тстразал-5-ил) /1Д *-б1^9нил/-Ф-ил/метчл/-1Н-1-бензазеиин-З(2)-ил/-бутанамад;
45. 1<-етил-4 >-//3(2)-//3-/(2( ) Д-дихидро1ССинропжл)-амина/-3щот-1-окообутид/ажцо/-2>3-дахадро-2-оксз-1Н-1-бвазазепий-1-ил^етил/-/1,1 Мифенил/-2-карбоксамвд;
46. 3-(2 (2) -хидрокоидропил) амино-3-ме тил-Л-/3,4-дихидро-4-шюо-
5-//2 ♦-( 1Н~тетра зол-5-ил) /1.1 Мифенил/-4-ил/метил/-1 ^-бензотиазепиз-3(5)-ж/-бутанамид|
47. 3-(2(5 )-хидроксипропил)ашто-3-мвт-М-/3,4~даядро-4-окао-
5-//2 Н 1Н-те тразол-5-ил) /1,1 Ммфаиил/-4-ил/метал/-1 Д-бензотиазеиин-3(5>) -ил/-<5у та намвд;
48. 1Ί-βτο-4·-//3(ό)-//3-/(2(&) ,3-длхид1юксипропил)-аш4ао/-3метил-1-оксобугил/аш1но/-3,4-дикидро-4-окао-1,5-бвнзотиазедин-5(2Н)ил/метил/-/; ,1 Мифенил/-2-карбокеанжд}
49. 4*-//3(6)-/(З-амино-З-матил-Х-оксобутил)амино/-3 ,4-дихидро-
4-0К00-1,5-бензо т иа зе пив-5 (2Н) -ил/-ме т м/-/1,1 Мифенил/-2-карбоксамид$
- 17 ·· ·· ·· ···· : :: : : · ·’.
: . ............
50* 4 *-//3(2)-/( З-аиино-З-штаЛ-Л*оксоб>!Йл)амино/^2,3,4,5-тетрахидро-2-окоо-1Н-1-бензазедин-1-ил/метил/-/1,1 *-бифенил/-2-тиоамид;
51· Ц-хидрскси-4 *-//3(2)-/(3-амино-3-метил-1-оксо-буШ)амино/й ,3,4,5-тетрахидро-2- оксо-1Н-1-бенза зепин-1-ил/метил-/1,1 ’-бифенил/-
2- карбоксамид;
52. Н-хидрокси-4 ·-//5(2)-//3-/(2(5), 3-дихидроксипропил)-амино/
3- метил-1-окосбутил/амино/-2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1Н-1-бенза8епин1-ил/метил-/1,1 ’-бифонил/-2-карбоксамид;
53. М-хидрокси-4 >-//3 (В) -//3^ (И) -хидроксипропил)-амино/-З-метил· i-оксо бутал /амино /-2,3,4,5-те трахидро-2-оксо-1Н-1-бензазепин-1-ил/метил/-/1,1 *-бифенил/-2-карбокса ми д;
54. 3-(2(В)-хидроксипронил)амжно-3-метил-11-/3,4-дахидро-1,4-диОКОО-5-//2 *-( 1й-тетра зол-5-ил) /1,1 Мифанил /-4-ил /метил /-1,5-бензотиазепим-3(5 )-ил/-бутанамид5
55· 3-амиио-3-метил-М-/3,4-дихидро-1,4-диоксо-5-//2»-(1Н-тетразол-5-жл) /1,1*-бифенил/-4-ил/метил/-1,1-бензотиазепин-3(5)-ил/«бутанамид;
56.3-вмино-3-метил-11-/7-метилтио-2,3,4,5-тетрахидро-2-окоо-1//2·-(1Н-тетразол-5-ил)/1,1’-бифенил/-4-ил/метил/-1Н-1-бензазепин3(В)-ил/бутанамид;
5?. 3-(2(В)-хидроксипропмл)амино-3-метил-11-/7-метилтио-2,3,4,5тетрах»дро-2-оксо-1-//2 ·-( 1Н-тетрааол-5-ил) /1,1 Мифенил/-4-ил/метил/1п-1-бензазепнн-3(В)-ил/-бутанамид;
58. 3—(2-( В)-хидроксипропил) амиро-3-метил-М-/7-метил-сулфинилс ,3,4,5-тетрахидро-2-окоо-1-//2 М 1Н-тетразол-5-ил) /1,1 •-бифенил/-4ил/метил/-1Н-1-бензазвпин-3(1)-нл/-бутанамид5
59. 3-амино-3-метил-П-/7-метилоулфинил*2,3,4,5-тетрахидро-2OHCO-1-//2 ·-( 1Н-те тразол-5-ил) /1,1 Мифеиил/-4-ил/метил/-1Н-1-бензазвйин-3(1)-ил/-бутанамжд;
....... ·· ·· ···· “· ·’ : :’’
60. 3-8МИно-3-метил-Н-/2,3,4,5-тетрахадсРа^^соД1»//2 «-(ацетил· аминометил) /1,1 ♦-бифенил/-4-ил/метил/-1Н-1-бензазепин-3(В)-ил/бутанmi
61. 3-(2(1)-хидрокоипропжл)амино-3-метил-Г1-/2,3,4,5-тетрахидро-
2-оксо-1-//2 «-(ацетиламинометил) /1,1 »-бифенил/-4-ил/метил/-1Н-1-бенза зепин-3(2)-нл /-бутанамид;
62. 3-амино-3-метил-Ь1-/2,3,4,5-тстрахидоо-2-оксо-1-//2 Н бензоиламинометил) /1,1»-бифенил/-4-ил/метил/-1Н-1-бензазепин-3(1)-ил/бутанамид;
63. 3-(2(1)-хидрокоипропил)аиино-3-мвтил-К-/2,3,4,5-тетрахидро-
2-оксо-1-//2 М бе нзоиламино метил) /1,1 Мифено/-4-нл/метил/-1Н-1бензазепин—3(2)—мл/бутанамид;
64. 3-амиио-3-тил-4-хидрокси-Н-/2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1//2 ·-( 1Н-тетразол-5-ил) /1,1 МифенилМ-ил/метил/-ΙΗ-1-бензазепин3(2)-ил/бутапамид;
65· 2-вмино-2-метил-3-хидрокси-М-/2, 3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1//2 ’-(1Н-тетразол-5-ил) /1,1»-бифвйил/-4-ил/метил/-1Н-1-бензазепин3(В)-ил/пропанамид;
66. 3-(2(В)-хидроксиаропил)амино-3-метил-4-шрокси-М-/2,3,4,5тетрахмдро-2-оксо-1-//2 ’-(1Н-тетразол-5-ил) /1,1 *-бифенил/-4-ил/метил/ 1й-1-бензазелин-3(Е)-ил/бутапамид;
67. 2-(3-хидрокоибутил)амино-2-метил-3-хидрокси-Н-/2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1-//2 ·-( 1Н-тетразол-5-ил) /1,1 •-бифенил/-4-ил/-метил/1Н-1-бенза зеаин-3 (1)-ил /пропанамид;
Представителни примери на използваната номенклатура са дадени по-долу:
3-амино-3-метил-Ц-/2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1-//2 ·-( 1Н-тетразол-5-ил)/1,1’-бифенил/-4-нл/метил-1Н-1-беазазепин-3(1)-ил/бутанамид
- 19 • · · ·
3-(2(8)-адроксипропил)амино->ме2ил-М-/2,3,4,5-2отрахидро-2· оксо-1-//2 IH-sespa зол-5-ил) /1,1 ’-бифенил/-4-ил/цетил-1п-1-бенза зедин-3( 8)-ил/бута аамад
С1Ц РИ оп « ” s? 7а5 : f « ilU-C-CKg^C - ш-сн2-с.^с^
»~//5( 8)-/( З-ацино-З-метил-1-оцсобу тил) амино /-2,3 $4,3-тетрахвд ро-2-окао-1Н-1-бе нзазвшш-1-Ю1/метил/-/1,1 Мифенил/-2-ка рбоксамад
2G
5-аммно-З-мс тил-Н-/3 ,4-дихидро-4-окао-5-/ ft Н Хй-тетразол-б-ил) *
/1Д **бифенил/-4-ил/1Штил/-1 р-бенаодиазецин-3(6)-ид/-бутанамид
Съединенията от настоящето изобретение имат всички поне един асиметричен център, както е отбелязано със звездичката в стуктурната Формула I по-горе. Във вависнмост от природата на различните заместители в молекулата, то могат де присъстват и допълнителни асиметрични центрове· Всеки от тези асимитрични центрове ще дава два оптични изомера и всички тези оптични изомери, било разделени на чисти оптични изомер* или тяхни рацемичнн смеси, се включват в обхвата на настоящето изобретение. При асиметричния център представен оъо звездичката вм формула I, намерено бе, че съединение при което 3-амино заместители е над плоскостта на структурата, както се вижда във формула 1а, е по-J·
- 21 ·: 7,Г:С:.СГ:
активно н поради това предпочитано п£$д :съедаеняе в. .което 3-аммно заместителя е под плоскостта на структурата. При заместителя (Х)п» когато п « 0, асиметричният център се означава като В - изомер. Когато п а 1, този център ще ое означи съгласно Е/5 правилата или като В или като 3 8 зависимост от стойността на X.
Ϊ6
с М - С - А - . - - 4' ' 0 и / Η в5
(¾½
(l)yv.. g^a la
1' /--128 '\1β
Настоящите съединения обикновено се изолират под форма на тяхни фармацевтично приемливи киселинни присъединителни соли, каките оа солите получени от неорганични и органични киселини. Примери за такива киселини са хлороводородна, азотна, сярна, фосфорна, мравчена, оцетна, трифлуороцетна, пропионова, малеинова, янтърна, шлонова и други подобни, в допълнеше, някой съединения съдържат киселинна група като карбоксилна или тетразолова. Те могат да бъдат изолирани под формата на неорганична сол в коята катйонът може да бъде натрий, калий, литий, калций, магнезий и други подобни, или могат да образува оол е органични бази.
Съединенията (1) от настоящето изобретение се получават от амино лактами като междинни съединения, като тези с формула 11. Получаването на тези междинни съединения е описано в следните схеми:
XI
• ·
Бензо-кондензирани лактами 5, при които лактамът е седемчленен пръстен, удобно се получават от заместени тетралонн 2 при използване на известни методики, в някой случай, субститунраните тетралонн са достъпни търговски продукти, или се получават от подходящо заместено производно на М)онилмаслвната киселина 1. диклизмране на 1 може да се извърви» чрез много метода, добре известни в литературата, включително третиране с полифосфорна даселина при повишени температури, както е показано не схема 1:
Схема 1
пслифосфорна киселина
- 150%
- 23 • · · · · · «· • · • · ·· • ·· • ···· ·· ·· ·· · · · · · • · · · · · • · · · · ···
Превръщането на заместените тетрблони 2/в* бензолатми 3 може да се извърии по различни начини, познати на специалистите работещи з областта. Подходящ метод е при използването на хидразоена киселина (реакция на Шмидт) за да се образува оубституираншг бензолактам £. Бензо-коидеизпрани лактами, при които лактамът е осем-членен ирьотен (6), се получават както е описано от D. н. Jases, et ®1., J· (1969)
Che®, soc. с, 2176-2181 по аналогичен начин на трансформиране, като се излезе от заместено производно на 5-фежлпектановата киселина 4, накто е показано на схема 2;
Схема 2
Нилифосфорна киселина
- 150°С
Както е показано на схема 3, 5-аминобензолактамови аналози, при които лактамът е шеот-членен пръстен (11),.ое получават от заместени производни на 2-нитробензил хлорид (или броад) ? по метода на а. l.
Davis, et al., Arab. Bioahaa· Blophya·, Ю2. 48 - 51 (1963) и рефератявно даден по-долу.
WO 92/16524
PCT/US92/02271
Схема 3
Scheme 3
NHCOCH3 I
C2H5O2C-CH-CO2C2H5
NaOC2H5, C2H5OH
HC1
ciirsTITUTE SHEET
- 25 Превръщането на заместените бензс^кфндекзйрани лккта^и в необходимите 5-амино производни може да се постигне по няколко метода известни на специалистите работещи в областта, включително и този описан ОТ Watthjey, et al., J. Med. Ohim., 28, 1511 - 1516 (1985).
Един прост начин преминава през посредничеството на 3-халоген (хлор, бром или йод) междинно съединение, който след това се замества от азотен нуклеофил, типично азид. Един полезен метод за получаване на
3-йодбензолактамно междинно съединение 12 включва третиране на беизолактама с два еквивалента Йодтриметилсилан и йод при ниска температура, както е показано на схема 4 за седем-членните пръстения анало-
WO 92/16524
PCI7US92/02271 ш»»15
- 26 - 33 -
Схема 4
Scheme 4
CCH3)3SiI, I2~
CC2H5)3N, -15°C
NaN3, DMF,
50-100°C or
Tetram ethylguanidinum azide, CH2C12
SUBSTITUTE SHEET
- 27 Преработването на йод-бензолактайте* дс атаките'айнолактамин ·· · · · * · · • · · · · · ·· ···· междинни съединения II се постига чрез .двуетапна реакция, показана
X / иа схема 4.
Типично, йод-бензолакташте 12 се третират с натриев азид в М, д-дастилформмнд при 5и - 1UOC С за да сс получат 3-а8идо производните !£, Алтернативна, дада да ее използва тетраметилгуанидмдрв аавд е разтворител кати датилен хлорид за да се постигнат подобни резултати. Хидрираае с метален катализатор, като например платина върху въглен, или алтернативно, третиране с трий, нилфосрин във влажен толуол, води до получаването на амино производното 14. Образуването на аналогичните производни е осем-членнн бенволактами, се постига съда но нач нйте показани на схема 4»
Харални ашшобензолактами се получават чрез разделяне на рацематите чрез класически методи, познати на работещите в областта. Така например, разделяне даже да ое получи чрез образуване ма диастереомерни соли от рацемичнмне аадни с оптически активни киселини като Ди Xrвинена кнееллма. определянето на абсолютната стереохимия може да сс постигне по различни начини включнтелно рентгенов анализ на подло днда кристално производно.
Междинните съединения с формула 11, при които X означава сирен атом, co получават пи методи описани в литературата и известни на работещите в областта. Както е показано на охеме 5» седем-членен пръстен аналог 22 се получава от защитено производно на цмстеин 16, по
- метода на Sla^e, et Lied· Chea·, 28, 1517 1521 (1985) където (СЬг « бензадоксикарбоннл).
WO 92/16524
PCT/US92/O2271
- 28 - 35 Схема 5
Scheme 5 • · ♦ · · ·· · • ·· ····· ··· · • · · · · · · ·· ·· ♦ · ·· · ·
NaHCO3
С2НзОН/Н2О
Ζη
NH4C1
зо
SUBSTITUTE SHEET
WO 92/16524
PCT/US92/O2271
• · · ·
Схема 5 (продължение)
Scheme 5 (Con't)
SUBSTITUTE SHEET
Сулфоксидни и сулфонози «:М: ое получа ват чрез окислявано аа Х9 с различни окислители като натриев перйодат или мета-хлор-дорбанзсена киселина, аежданни продукти с формула II с исем-членен пръстен, при които X означава сяра, могат да ое получат по аналогичен начин като се излезе от производни на хомо-цистеин.
сьодапання с формула IX, в конто X означава кислороден атом, ое получават по метода описани в литературата и известни на специалистите, работещи в областта.
Така напришр, аналога §б, притежаващ седем-члонен пръстен, моме да се получи от субституирано производно иа 3-(2-иитрофенокси) маслена киселина £5 по метода на j. ott. Arch. Pham, (weiahal·, oer«).
323 (9), *01 - 603 (1990).
Схема €
NH^CI дициклохвксилкарбодамид
Аналози c шест-члеиен пръстен, при които X означава кислород
U8). могат да се получат при взаимодействие на заместени производно ка 2-ашшофенол 27 с хлсрацето хлорид по мода на нмаад u Chan, Sy*· f119 Следващо вграждано на амино група в трета позиция в 26 или 28 ое постига до методите ошшани в схема 4.
Схема ?
Ο >·
X1 x Oil CI - CH2*C-CI χθ χ j2 NH? g2 У'' 0
И £1 &
Аналози със седем-членен пръстен с формула IX, в.която X означава С=о', могат да ое получат от производни на триптофан, както е описа но в Auatamllea Journal of Cheaisti-y, ^33 - 640 (1980).
Аналози със седем членен пръстен с формула XX, в която X означава -СН«СН-, могат да сс получат от по-горе споменатите аналози в които х означава С»0. при взаимодействие на 3? о химическо редуцираме средство, като натриев борохидрид в подирен разтворител като метанол илз етанол, се получава редукция и вторично алкохолно производно 38 а 4 снон).
NaBH4 сн3он
Дехидратнране на 38 може да се достигне по няколко метода опива» ни в литературата и познати ма специалистите от областта· Така шц» мер, третиране на 38 в инертен разтворител, като бензол, със силна киселина кето р-толуолеулфонова киселина, ще даде чрез дехидатиране нзнаситенжя аналог 39.
···* ·· ·· • · · · · ·
р-ТОдуОЯСуДфОПОВи I хмлаатттиип ’ J киселина С6нь
Междинните съединения с формула Χΐ могат ио-нататък да се превърна ΐ в нови меадини съединения (формула Ш), които са заместени при амино групата (схема 6).
Редуктмвното алкилиране на Π е алдехид се провежда -при условия които са известни, например,чрез каталитично хвдриране с водород в присъствието на платина, паладий иди никел като катализатори или С химически редуциращи средства като триел цианоборохждрид в ниврми разтворител като метапол или етанол;
Схема &
алдехид натриев цианоборохидрзд
I1
22
• *·· · · 9 9 · 9 9 9 9 9 • · · · · · ···
Присъединяването на амипокиселивя&тй ср&айчй лежданота съединение с рорет.а Ш се извършва по начина показан в схема 9 Купелуването зе превежда при използване па подходящо защитено аминок* селинно производно, както илюстрираното с формула IV, и купелуващо средство, като оенаотриазол-1«1У10кситрис(дшдет»ламнно)фосфонмев хекоафдуорфосфат (КХ?!!) в инертен разтворител, като метялеп хлоряд· Отделянето иа нежеланите странични продукти и пречистването на междинна те съединения се извършва чрез хроматеграфирано върху силикагел, вж· W. С· Still, Μ· KahM, A. Mitra, J· Org. Chern., 2923 (100), \ или чрез жечна хроматография при средно налягаме·
Схема 9
в?XV ΐ XX | ChXl; ! С.
!
V
V
- й - с
3-» терц· -бутоксикарбонял или беизоилонсияарбояо
Защитените ашшокиеоляяни производни IV са в много случай търгов сян достъпни в терц.-бутоксикарбоанляа (ВОС) илн бенаилоксикарбояял- 34 • · · ···· · · · • · · · · · · · · на(СВг) форма» Един приложи метод за -нолтнавваа ώ п^днОчитана стра нична верига 31 е показан на схема 10;
Схема 10 си5 сн5 НООС - 0¾ - С - соон
СН» СН» '\ / 5
СН5ООС - сн2 - с - соон
2» рйсн2он сн3 /СН5
CHjOQC - сн2 - с - шев ж
НаОН св3он сн3 сн3
НООС * 0¾ * С - 1IHCB 4
Образуването на монометиловии естер 29 на 2,2-даметидянтьрната киселина ое постига чрез третиране на метаиолов разтвор е каталитиино количество силна кноелип, като сярна киселина. При третиране иа 29 о дяфенилфоофорнл азнд (ДШ) · последвано от бензил алкохол води до образуване иа бензилокоикарбоиловото (СВу) съединение Алкална хидролиза с натриева основа в метанол дава продукта 31»
Междините съединения е формула VII могат да се получат както а показано иа схема 11 чрез третирано кв желаното лактамово междинно съединение V с алкилиращо средство VI, където 1. е отцепваща се група като например CI, Br, I, О-матансулфонилна или О-(р-толуолоулфонилна) Алкилираието на междинните съединения с формула V се провежда в безводен диметнлформамид (ДМ?) в присъствието иа бази като натриев хвдрид или калиев терц.-бутоксид за период от 0.5 да 24 часа при темпо» ратурн 20 - 100°С. Заместители при алкклнращото средство VI моке да е необходшо да бъдат защитени при алширането» Описание на такива защитни групи може да се намери в Pwteetlw Group· la orgaai· sya- 35
Схема 11
1« ЬГаН/диметилФоомамкд
2.
(Liw-CC^-y
VI
25
I
If -с е отцепваща ое № означава терц.бетоксикарбоми или бензнлокоикарбонил
Алкилиращнте средства VI е в някой случай търговски продукти шш могат да еа получат съгласно ЕРО публикация 253 310; 291 969; 324 37Ϊ
- 36 • · ··*···· • · ·· ····· «·· · • · ·· · · · · ι източници цитирани там. Приложим метод’аа получаване на предпочитани алширащн оредства 36 е показан на схема 12 и в патент η САЩ 5 039 814:
Както е доказано на схема 12, бензонитрил ое третира с натриев азид и цинков хлорид за да ее получи 5-фенилтетразол Д, който се зре* връща в И-тритиловото производно Д чрез въздействие е тркфенилматилхлорнд и триетиламин· Цинковият реактив ее получава 34 чрез третиране е н-бутиллитий, пооледваио от цинков хлорид. При купелуваие о 4-йодтолуол, при използване на катализатора бно(трифанилфоофин)-никел (II) дихидрохлорид ое получава бифеиилния продукт 35 е висок добив При взаимодействие е Н-бромсукциниинд и AIBxl се получава бромид Д.
WO 92/16524
PCT/US92/02271 • ···· ·· ·· ·· ···· ·· · · · · · ·· · • · · · ···»· · · · · t · ·· · · ♦ · ···· ·· · · · · · ·
Схема 12
Scheme 12
5 I .CN
1
'Чу
1 . nBuLi
25 2. ZnCl2
SUBSTITUTE SHEET
WO 92/16524
PCT/US92/02271
- 38 • ···· ·· ·· ·· ···· ·· ······· · • · ·····«· • · ·· ····· ··· · • · ·« · ··· • · · · ·· ·· ·· ··
-45/1 Схема 12 (продължение)
Scheme 12* (Cont'd) w·
CH3
Ni(PPh3)2Cl2
N-brom osuccinirride
Al BN
SUBSTITUTE SHEET
- 39 : -: . Λ“
Превръщането в крайния продукт о: формула'Ц* в кбятЬ’ 1Г означава водород, ое навършва чреа едновременно яли последователно отстраняваме ка всички защитни групи от междинното съединение VII, както е по казано на схема 13· Отстраняването на бензилоксикарбонилната група мо же да ое извърви чрез няколко известни метода; като например, каталнтично хидриране с водород в присъствие на пдатииов или паладиев катализатор в протонон разтворител, като метанол. В случайте когато ката литичиото хидриране е противопоказано поради присъствието на други потенциално роактизоопособнн функционални групи, отстраняването иа бензилоксикарбонилната група може също да се постигне като ое въздейства с разтвор иа бромоводород в оцетна киселина· Каталитичио хидриране се препоръчва също така при отстраняване ва М-трифенидатнл ζτρ»» тил) защитни групи· Отстраняването на терц.-бутоксикарбонилни (ВОС) защитни групи може да ое осъществи чрез въздействие в разтвор в разтворител като метилов хлорид или метанол, със сйлна киселина, като хлороводорода киселина или трифлуороцетиа киселина. Условия, необхо дими за отстраняване на други защитни групи, които могат да оа налице оа описани в Protective Group· 1л Organic Syatheoto.
Схема (Х)вцсн2)
VXI п н - с отстраняване иа защитните групи
- #0 • · · · · • · · Схема 13 (продължеше) • · · · • · · ·
Съединения с формула I, при които и двата заместители I* в 9?
означават водород, могат да бъдат ио-нататък вре работени чрез редук тивно алквлираие о алдехид по во-горе описания начин или чрез алкилирания при взаимодействия с различни епоксиди· Продуктите, получени като хидрохлоридаа или трифлуорацетаяи соли, обикновено ое пречистват чрез реверсивна високоефективна течна хроматография (HPIC) яли чрев прекристализиране.
Съединенията о формула I, в която 1^а или I56 са I^NCOiCI^Jy и V означава 0, могат да се получат по няколко метода. Така например, както е показано иа схема U, съединението в което I* и I5 и двата са водород, се получава чрез хидролиза ва внтривев източник 40.
Схема 1#
IjCOj, HgOg nil-------- ---------------- I·.,·» диметилсулфоксид
Схема 14 (продължение)
21 oon-WP 0 f k^i L.....м-с-А-к-α
J< Ί.k g2 N 0 йь ί
<сн2)0 (L)yv Q41 η
ila 'S— c - uh, ~Ί~ -A
Така, върху нитрмла 40 се въздейства с водороден препис и силна бам# като калиев карбонат, в полярен разтворител, като дашетилоулфокежд при температури между 25°С до 150°С, за да се получи амидното производно 41. Източникът 40 може да се получи от подходящо алкилиращо средство VI, в което 1Ра означава пиано група, както е показано на схема 11.
Полезен метод за получаване на алкилиращо средство 44 е илюетри* раи на схема 15.
Схема 15
сн3 Вг
! ! ♦ j ^\zCH
!
о н (CHj)tj
сн, ί 2
п MB 5
А A1* AIB1I
k 1 a
Po(PPh5)2 С12
--,--------->
диметилформамид, 100°С
• · · · · » Така, при въздействие на 4-(метилфт1ил)Триметил’станан 42 с 2бромбанзонитрил в диметилформамид при 100° С в присъствие на био-трифенилфосфин паладиев (II) хлорид ое получава купелуване при което ое образува бифенил витрина 43 с зиоок добив· Превръщането на бромида 44 се постига чрез третиране с М-бромсукцинимид и инициатор на радикали, като азобиоизобутиронитрил (A1B1I), в среда на кипящ тетрехлорметан·
Съединения с формула I в които 23® или 236 са К^МСОСС^у и V означава Ои1* и/или 25 не означават водород, се получават от оъот ветното производно 45 на карбонова киселина, както е показано на схема 16:
Схема 16
• · ·’ * · : ···.
лупелуването на производното на. <<а*рбо новата киселина 45 е К^НН ое провежда при използването на купелуващо средство като бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)фосфониев хексафлуорфосфат (”ВОР в инертен разтворител като метиленхлормд. Необходимият източник 45 производно ма карбоноза киселина може да се получи съгласно схема 17 за бифенилното съединение 49.
Алкилирането на V с терц.-бутил 4М5ромметил-бифенил-2-карбокси лат 47 (получен съгласно на ЕН 324 377) в присъствието на натриев хидрид, както по-рано беше вече описано при схема 11, дава присъединителното съединение 48 с висок добив, Хидролизираното на терц.-бути ловия естер се постига чрез въздействие със силна киселина, като три флуороцетна, в инертен разтворител, като метиленхаорид· Необходимо е, защитната група & в този етап .трябва да е инертна по отношение на силно кисели условия, като например G да е бензоилоксикарбонил (СВ)· Подходящ метод за получаване на хиралното междинно съединение е илюстриран на схема 18·
WO 92/16524
PCT/US92/02271 '/te 15
- U -
Схема 17
Scheme 1-7
SUBSTITUTE SHEET
WO 92/16524
PCT/US92/02271
Схема 17 (продължение)
Scheme '17 (Cont'd) , 10
CF3COOH
CH2C12
- 51/1 -
SUBSTITUTE SHEET
WO 92/16524
PCT/US92/02271
Схема 18
Scheme'18
. NH3
Ή >
„ винена .
2. D-tartanc acid киселина
SUBSTITUTE SHEET • · • · · · • · · ·· ·· . · ·· • · · ·· • · ··
Превръщането на 1-тетралон в бензолактамоьс седемчленен пръстен се постига чрез Бекманово прегрупмрване на междинния оксим 50. При въздействие на 51 с йод и хексаметилдиснлазнн се получава 3-йодното производно 52, което след това се третира с амоняк и Д-винена киселина за да се получи диастереомерната Д-тартаратна сол 53« след прекрио тализация. Освобождаването на свободния амиа 54 ое постига чрез неутрализиране на Д-тартаратна сол с калиев карбонат и след това изоли ране чрез екстрахирано.
Подобрен метод за получаване на съединения съдържащи като странична верига З-амино-З-метилбутанамид е представен на схема 19.
Взаимодействието на изобутилен о Н-хлороулфонилнзоцианат 55 в етер (на схема 19) дава азетмдшшиово производно 56. Междинните съединения с формула Ш могат след това да взаимодействат с 56 за да се получи З-мотил-З-амино-бутанамидното междинно съединение 57. Отстраняването на метоксисулфонилната спомагателна група се постига чреи третиране с водна киселина, като например 6 N хлороводорода киселин! щетоксиоулфонилната груиа действа също така н като защитна група &, която е инертна по отношение на алкалните условия използвани в следващия етап на алкилмране, както е показано на схема 11«
Алтернативен начин за получаване на един подклас от съединения с формула I, който може да се опише о формула IX, е показан на схема 20.
WO 92/16524
PCT/US92/02271
- 48 - 55 Схема 19
Scheme 19.
5 /СН3 CH2 + сн3 55 =NSO2C1
10 CH3
—CH3
ether - έο2οι
15 56
SUBSTITUTE SHPFT
WO 92/16524
- 49 - - 57 - PCT/US92/02271 ............ .··.···: .:. : ··· ·· ·· -
Схема 20
Scheme 20
W·
IX
SUBSTITUTE SHEET • · ·.· ·· ·· ·
Така, при взаимодействие на междйИйите съединения с формула VIII е 1Ш1*!5 с или без полярен разтворител, като например диметилсулфоксид, при температури от 50° С до 200° 0, дава Майкълово присъединяване в резултат на което се получават съединенията с формула IX· Самите съединения с формула VIII могат да се получат чрез трансформации, показани на схеми 9 и 11·
Трябва да се отбележи,че реда на провеждане на горните схеми на взаимодействие не е от значение и в компетентността на специалист от тази област е да варира тези последователността на реакциите за да улесни взаимодействието мм или да избегне получаването на нежелани странични продукти при реакцията·
Освобождаващите растежния хормон съединения с формула I са поле» ни ин витро като уникални средства за изследване как отделянето на растежен хормон се регулира на хипофизно ниво. Това включва използването им при оценяването на много фактори за които се предполага или се знае че повлявяват отделянето на растежен хормон, като възраст, пол, фактори на храненето, глюкоза, аминокиселини, мастни киселини, както и състояния на гладуване или негладуване· В допълнение, съединенията от настоящето изобретение могат да се използват при преценява нето как други хормони повлияват активността на освобождаване на растежен хормон· Например, вече е установено, че соматостатан задържа освобождаването иа растежен хормон· Други хормони които са важни и ое нуждаят от изследване върху ефекта им при освобождаването па растежен хормон са гонодалните хормони, например тестостерон, естрадиол и прогесторощ адреналиите хормони, например кортизол и други кортикоиди, епинефрин и норепинефрин; панкреасния и дастроинтестивалните хормони, примерно инсулин, глюкагон, секретни; вазоактавните интестиналня пептиди, примерно бомбезин; и тироидните хормони, примерно тароксин и
-51трийодтиронин. Съединенията с формула ·!· йогат”също така да бъдат използвани за изследване на възможния негативен или позитивен ефект на някой от хипофизните хормони, например растежния хормон и ендорфинови пептиди, върху хипофизата за изменяне освобождаването на растежен хормон. Особен научен интерес представлява използването на тези съединения за изясняване на субклетъчния механизъм посредничещ при освобождаването на растежния хормон·
Съединенията с формула I могат да се прилагат върху животни, включително човек, за освобождаване на растежен хормон на живо· Така например, съединенията могат да се прилагат на животни с търговска значимост като свине, говеда, овце и други за ускоряване и увеличаване на растежа им и за увеличаване на продуктивността на мляна при такива животни· 3 допълнение, тези съединения могат да се прилагат при хора на живо като диагностично средство за директно определяне дали хипофизата е в състояние да освобождава хормон на растежа. Така например, съединенията с формула 1 могат да се прилагат на живо при деца· Проби от серум преди и след прилагането на съединенията може да се изследва за наличие на растежен хормон· Сравняването на количествата растежен хормон във всяка от тези проби ще е средство за директно определяне на способността на хипофизата на пациента да освобождава растежен хормон·
В съответствие на това, настоящето изобретение включва в обхвата си фармацевтични състави съдържащи като активно вещество поне едно от съединенията с формула 1 заедно с фармацевтичен носител или разредител· Евентуално, активната съставка за фармацевтичния състав може да включва в допълнение към поне едно от съединенията с формула 1 и друго спомагащо растежа средство или друг състав, който проявява друга активност, примерно антибиотик или друг фармацевтично активен матери ал·
Спомагащи растежа средства включват, без да се ограничават до тях, Т1Н, диетилстилбестроя, теофилин, енкефалини, в серии простаглав дини, съединения описани в САЩ патент № 3 239 345, примерно церанол, и съединения описани в САЩ патент № 4 036 979, примерно суибенокс, или пептиди описани в САЩ патент № 4 411 890.
Друго приложение иа описаните нови бензо-кондензирани лактами отделящи растежен хормон е в комбинирането им с друшрастежен хормон отделящи вещества като GH2P-6, GHIP-1, описани в САЩ патент с номера 4 411 890 и публикациите W0 89/07110 и W0 89/07111 и В-НТ920, или фактори освобождаващи растежен хормон или растежен хормон и негови аналози или соматомедини включващи ICF - 1 и 1ST - 2.
Както добре е известно на специалистите от областта, прилагането на растежен хормон е различно и многообразно. Така, прилагането на съединенията от настоящето изобретение с цел стимулиране освобождаването на ендогенен растежен хормон може да има същите афекти или употреба както самия хормон на растежа. Тези разнообразни приложения на растежния хормон може да ое систематизират както следва: стимулиране освобождаването на растежен хормон във възрастни хора; предпазване от катаболични странични афекти на глюкокортикоидите, лечение на остеодороза, стимулиране на имунната система, лечение на закъснения, ускоряване зарастването на рани, ускоряване заздравяването на костни счупвания, лечение на забавяне на растежа, лечение на бъбречни недостатъци или недостатъци в резултат на забавен растеж, лечение на физиологичен нисък ръст, включително недостиг на растежен хормон при деца, лечение на нисък ръст свързан с хронично заболяване, лечение на затлъстяване и забавяне на растежа свързано със затлъстяване, лечение на забавяне на растежа свързано с Прадер-Вили синдром и синдрома на Търнер; ускоряване възстановяването и намаляване престоя в болница на пациенти страдащи от изгаряния, лечение на интраутеринни забавяния на растежа, скелетна дисплазия, хиперкортизолнзъм и синдрома на Къш- 55 •· ♦ ··· .: ···: .··.··’· : : .· : : ·*··:'* ”.··..*· инг, предизвикване освобождаването на*пулсаТйлей растежен хормон, ' заменяне на растежен хормон в стресирани пациенти; лечение на оотео хондродисплазиа, Ноонасов синдром, шизофрения, депресия, бовестта на
Алцхаймер, забавено заздравяване на рани и психоооциално уединяване;
лечение на белодробни дисфункции и обмяна на въздуха; отслабване на протеин катаболичната реакция след голяма операция; намаляване на кахексията и загубата на протеин при хронично заболяване като например рак или спин. Лечение на хиперйнсулинемия включително незидиоблаотоза помощно средство при лечение на овулацията; стимулиране развитието на тимуса и за предпазване на свързаните с възрастта отпадане на функциите на тимуса; лечение на имуноподтиснати пациенти; подобряване на силата на мускулите, подвижността, поддържане на дебелината на кожата метаболитна хомеостазия, бъбречна хемеостазия при болнави възрастни; стимулиране на остеобластите, моделиране на костите и растежа на хру щала; стимулиране на имунната система и лечение нь смущения във връзка с възрастта, увеличаване растежа при добитъка и стимулиране растежа на вълна при овцете.
t
Съединеният. от настоящето изобретение могат да се прилагат през устата, парейтеразно (примерно интрамускулно, интраперитонеално, интравенозно или подкожно чрез инжекции или инплентиране), през носа, вагинално, ректално, под езика или през кожата и могат да се формулират в дозиращи форми подходящи за всеки начин на приложение.
Твърди дозиращи форми за приложение през устата включват капсули таблетки, пилюли, прахове и гранули* Ори тези твърди дозиращи форми, активното съединение ое смесва с поне един инертен фармацевтично приемлив носител като захароза, лактоза или нишесте. Тези дозиращи форми могат също така, съгласно обичайната практика, да съдържат и допълнителни вещества освен инертния разредител, примерно свазваш средств4 като магнезиев стеарат. При капсулите, таблетките и поилите, дозира54 , ···· ··φ · ♦ · щите форми могат също така да съдържа’! буферни ’средсв^.· Таблетките .:. : ’.·* ··’ ·· ·· и пилилите могат оовен това допълнително да са покрити вънино.
Течните дозиращи форми за приложение през устата включват фармацевтично приемливи емулсии, разтвори, суспензии, сиропи, елексирите съдържат инертни разредители, най-често използвана е водата· Освен такива инертни разредители, съставите могат също така да включват добавки като умокрящи средства, емулгатори и суспендатори, както и подслаждащи, ароматизиращи и придаващи вмус- средства·
Препаративните форми за па рейте рално приложение, съгласно настоящето изобретение включват стерилни водни или невода разтвори, суспенсии или емулсии. Примери на наводни разтворители или свързващи вещества са пропоен гликол, полиетилен гликол, растителни масла, като маслинено и царевично масло, желатин и способни да бъдат инжектирани органични естери като етил олеат· Тези дозиращи форми могат да съдърJ , кат също така добавки като консерванти, умокрящи, емулгиращи и диспергиращи средства· Те могат да се стерилизират например чрез филтруване през задържащ бактериите филтър, чрез прибавянето към състава на стерилизиращи средства, чрез облъчване или чрез нагряване на състава· Те могат също така да се произвеждат под формата на стерилни твърди съотави, които след това да се разтварят в стерилна вода или друга възможна за инжектиране стерилна среда, непосредствено преди инжектиране.
Съставите за ректално или вагинално приложение са за предпочитане супозитории, които като допълнение към активното вещество могат да съдържат пълнител като какаово масло или супозиторен восък·
Съставите за прилагане през носа или под езика се приготовляват също с пълнителни съставки, добре известни на специалистите в областта
Количеството на активното вещество в съставите от настоящето изобретение може да варира. При все това, необходимо е, количеството на активната оъставка да е такова, че да ое получи подходяща дозираща форма. Подбраната доза зависи от желания терапевтичен ефект, от начи- 55 sa на приложение и от продължителността* на леед’в^,/:НЙ-общо, дози ; * * 1 · **ί · »е<· между υ.ϋυΟΙ до 100 мг/кг телесно теГдО 'дневно се прилагат към хора и животни, например млекопитаещи, за да се получи ефективно освобождаване ма хормона на растежа.
Следваните примери илюстрират по-пълно изобретението без да имат за цел да го ограничават.
ПРИМЕР 1
3-Амино-3-метил-М-/2,3,4,5-тетрахидро-2-окоо-1-//2 ·-( 1Н-тетразол-5-ил) /1,1 •-бифенил/Н-ил/метил/*1й-1-бвнзазешш-3(1)-ил/бутанамид, трифлуорацетат
Етап А: 3-Амжно~2,3,4^-тетрахждро-1Н-1-бензазепин-2-он
Разтвор на 9.22 г (45.6 ммола) З-азидо-2,3,4,5-тетрахидро-1Н-1бензазепин-2-он (получен по метода на Ваттей и съавтори (цитиран погоре)) в 30 мл метанол се хидрира при 40 фунта/инч2 в присъствието на 1.0 г 5 %-ка платина върху въглен в продължение на 4.5 чада. Прибавя се Целит и сместа се филтрува през слей от Целит. Филтратът се концентрира и се оставя да престои 16 часа при стайна температура при което се получават кристали. Кристалите се изолират чрез филтруване и се суаат под вакуум за де дадет 4.18 г (23.7 ммоле, 52 %) от продукта. Матерните луги се разреждат до 100 мл с метанол. Към тях ое прибавят 2 г активен въглен, филтруват се през Целит и филтрата се концентрира под вакуум до приблизително 15 мл. Получава се второ количество от продукта 2.02 г (11.5 имала, 25 При следващо рециклиране на матерните луги се получава трета порция от продукта 0.88 г (5.0, 11 Д. Така се получават общо 7.08 г (40.2 ммола, 88 %) от продукта. ПИЙ (200 МН», CDCipι 1.6 (br 8, 2Н), 1.80 (в, 1Н), 2.55 (в, 2Н), t,88 (a, 1Н), 3.42 (dd; 7Hs, 11Н1| 1Н), «.98 (d, 8Нм, 1Н),
7.2 (в, ЗН), 8.3 (br 8, 1Н). PAB-MSi изчислено за С^Н^М^О 176; намерено 177 (М+й, 100 %). Етап В: 3(1)-Ашшо-2 .3 ^^-тетрахидро-1Н-1*бензазепин-2-он
- 56 ····· . · · ·
2.37 г (13.5 ммола) З-ашг.ю-2,3’λ ,5^5ер|2®|^снЙг1н5ензазвшга... ί *·· ·· ·· ··
2-он (етап А) и 2.02 г (13.5 ммола) L-винена киселина се суспендират в 40 мл етанол. Сместа се нагрява леко при прибавяне на капки 5 мл дестилирана вода се получава цялостно разтваряне. Разтворът се охлажда до стайна температура и ое оставя да престои една нощ. Образуваната твърда фаза се отделя чрез филтруване, промива се с етанол/диетил етер (Ш) и се суши под вакуум при което се получават 1.75 г сурова х-тартаратна оол. латерната луга се изпарява до сухо под вакуум, остатъкът се разтваря в 40 мл вода и pH се нагласява на 10 - 11 чрез прибавяне на твърд калиев карбонат. Сместа се екстрахира с хлороформ (6 х 20 мл) и събраните екстракти се промиват с вода (1 х) и със солен разтвор (1х), сушат се над калиев карбонат, филтруват ое и разтворителите се отстраняват под вакуум за да ое получат 1.29 г (7.33 ммола) от частично обогатен В(1) амин.
оригиналната част от 1.75 г I-тартаратна сол се прекристализира два аъти от воден метанол зе да ое получат 1.03 г (3.17 ммола, 1.24 >) пречистена 1-тартаратка сол о /о/д® -212° (с»1, Пречистената 1-тартаратна сол се разтваря в 20 мл вода и pH се нагласява на 10 11 чрез прибавяне на твърд калиев карбонат. Сместа се екстрахира с хлороформ (5 х 10 мл)| събраните екстракти се промиват с вода и със солов раатвор и след това се сушат над калиев карбонат. Филтруват се и разтворителите се отстраняват под вакуум при което се получават 522 мг (2.96 ммола,1.22 % общо средно) от 2(ь) амин, /s/д» -446° (с-i, СЙ3ОН).
Останалите 1.29 г (7.33 ммола) ст частично обогатен 3(2) амин се третират и 1.10 г (7.33 ммола) Д-винена киселина, както е описано по-горе и получената сол се прекристализира два пъти от воден етанол при което се получават 1.20 г пречистена Д-тартаратна сол, /а/д · -214° (о«1, HgO). Пречистената Д-тартаратна сол се разтваря в 20 ма вода и всободната база се изолира както е описано по-горе зе да се получат 629 мг (3.57 ммола, 1.26 % общо)а.З(М Мян, :/а^Ή55° (о®1, сп303).
Етап С: 4-метилов естер ва 2 »2-диметилбутзндикарбоновата киселина
2Д-Дидот1ляаяь₽иа киселина (20 г, 137 ммола) ое разтварят в 200 мл абсолютен метанол при 0° и към кея се прибавян на капки 2 мл концентрирана сярна киселина. След като приключи прибавянето, сместа сс оотавп да се затопли до стайна температура и ое бърка 16 часа.
Сместа е; концентрира във вакуум др 5 мл и към нея бавно се пр»· бавят 200 мл наситен воден разтвор на натриев бикарбонат. Сместа се промива с хексан (3 х) и водният слой се отстранява и ое охлажда в дадена баня. Сместа се псдкислявс до pH 2 чрез бавно прибавяне на 6 N солна киселина и след това се екстрахира със еолев разтвор, суши се над магнезиев сулфат, филтрува ое и разтворителите се отстраняват под вакуум. Остатъкът co суши при стайна температура под вакуум за да ое получат 14.7 г (91.8 ммола, 67 $) вискозно масло което при стоене бавно изкристалжзирза. *Н. ЯШ? анализ показва, че продуктът представлява смес от съединението от заглавието и 15 % изоморен 1-метилов естер на 2,2-даметилбутандакарбоновата киселина. , в® (200 шш, cdcIj) на съединението от заглавието! 1<25 (в, бн>, 2.60 (в, 2Н), З.бб (в, зн).
HMR (200 K!s, ODOij) иа изомерв! ι.2β (, бн). 2.63 (., ги),
3.68 (в, ЗН).
Етап Д: Метилов естер жа 3-/бензилоксикарбониламино/-3-»тжлбутанкарбоновата киселина
Към 14.7 г (91.8 ммола) 4-метилов естер на 2,2-диметилбутандаар бонове киселина (етаж С), съдържащ 15 % от изомерното 1-метил естерно въеданеяие, в 150 мж бензол ое прибавят 13 мл триетиламин (9.4 г, ммола, 1.01 екв.) последвано от 21.8 мл дмфевжяфоофорил азид (27.8 г, 101 ммола, 1.1 екв.). Сместа ое нагрява в атмоофера на азот при кипежа в продължение на 45 минути, след това ое прибавят 19 мл (19.9
- 58 ·♦····*» · rt 184 ммода, 2 екв.) бензил хлорид и,»«ι|βΗβτρ.:продължава още 16 часа.
Сместа се охлажда, филтрува ое и филтрата се концентрира до минимален обем под вакуум. Остатъкът се разтваря в 250 мл етилацетат, промива се о вода (1 х), с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат £ х) и със солев разтвор (1 х). Органичният слой се отстранява, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и филтрата се концентрира под вакуум до минимален обем. Суровият продукт ое пречиства чрез течна хроматография под средно налягане върху силициев двуокис, като се елуира с хексаи/етоацетат (4 : 1) за да ое получат 18.27 г (68.9 ммола, 75 %) от съединението от заглавието под формата на бледожълта течност в допълнение към малко количество чист метилов естер на 3-/бензллокоикарбоииламино/-2,2-диметопропанкарбонова киселина.
1н ши (200 Ш1в, сос13)на съединението от заглавието: 1.40 (а, бн)
2.69 (в, 2Н), 3.63 (в, ЗЮ, 5.05 (β, 2Н). 5.22 (Ьз? в, 1Н), 7.32 (в,5Н) 1н шк (200 ми», свс13)на 3-/бензилоксикербонилакино/-2 Д-диметнлпропанкарбонова киселина, метилов естер 1.19 (в, бн), 3.30 «, 7 Hs, Т Н| резонансови колапси към синглет в cd^od) 3.67 (в, ЗН), 5.09 (в, 2Н), 5.22 (br в, 1Н| не се наблюдава резонанс в со^оо),
7.3 (br в, 5Н).
X
Етап Е: З-Бензилоксикарбониламино-З-иетилбутанкарбоиова киселина
Разтвор от 18.27 г (68.9 ммола) метмл-З-беизилоксикарбониламиноЗ-метилбутаноат (етап Д) в 20 мл метанол при стайна температура се третира на капки с 51 мл 2 Н.вятрмвв-ООнова (А02 мнопа, 1.5 екв·)· Сместа се бърка при стайна температура 16 часа, след това се прехвърля в делителна фуния и ое промива с хексан (3 х). Водният слой се отделя, охлажда се до 0° и бавно се подкислява до pH 2 (хартиен индикатор) чрез прибавяне ка капки 6 Н хлороводородна киселина. Тази смес се екстрахира с етер (6 х); събраните екстракти се промиват с 1 II
солна киселина и със co ле в разтвор, слад.тоза oe-iyiiaT· .над магнезиев : ’··* ·· ·· ··.
сулфат, филтруват се и разтворителя се отстранява под вакуум за д а се получат 17,26 г (68.7 ммола, 99 %) от продукта.1н шш (2оо мн«, cixjip
1.42 (в, бН), 2.77 (a. 2Н), 5.0б (в. 2Н), 5.2 (Ъг в, 1Н), 7.3 (в, 5Н).
Етап Fs 3-Бензилоксик8рбонил0мино-3-метил-К-/2,3,4^-тетра хидро-2-оксо-1Н-1-бе нза зепин-3( 2)-ал/-бутанавд
Към разтвор на 252 мг (1.43 ммола) 3(1)-а1аио-2,3^,5-тетрахидро-1Н-/1/бензазепин-2-он (етап В) в 40 мл метилов хлорид при стайна температура се прибавят 400 мг (1.60 ммола, 1.1 екв.) 3-бензилоксиварбониламино-З-мвтилбутанкарбснова киселина (етап Е) последвано от 760 . мг (1.7 ммола, 1.2 екв.) бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфониев хексафлуорфоофат и 0.50 мл даизопрпопилетиламин (380 мг, 2.9 ммола, 2 екв.). След три часа при стайна температура, сместа се разрежда в 30 мл етилацетат и се промива с 5 / воден разтвор на лимонена киселина, с песите^ воден разтвор на натриев бикарбонат (2 х) и със солов разтвор. Органичният слой ое отделя, суши се над магнезиев суле ’ фат, филврува се и разтворителите ое отстраняват под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез течна хроматография под средно налягане върху силициев двуокис, като се елуира с етилацетат при което се получават 586 it (1.43 ммола, 100 %} от продукта. 1н тш (200 мнв, odci3)i 1.38 (·.
ЗН), 1.39 (в, ЗН), 1.82 (и. 1Н), 2,52 (в, 2Н). 2.5-3.0 (и. ЗН), 4.51 (a, 1Н). 5.07 (br в. 2Н), 5,57 (br в, 1Н), 6,68 (d, 7Ηβ, 1Н), 6.97 «, в, 1Н>.
8HZ.1H), 7.1 -7.4(га,8нл изчислено за 409| намерено 410 (М.Н, 100 %)S /а/д» +137° (с 1, CHCIj).
Етап G: 5-Фенилтетразол
Цинков хлорид (3.3 г, 24.3 ммола, 0.5 екв.) се прибавя към 15 мж М ,И-диметилформавд на малки порции като ос поддържа температура под 60°0. Суспензията от цинков хлорид ое охлажда до стайна температу· ра и се третира с 5.0 г бензендтрил (48.5 ммола, 1,0 екв.), последвано от 3.2 т натриев азид (48.5 ммола, 1.0 екв.). Хетерогенната смес
- 60 ..... .··..··. .··.·**:
ое нагрява при 115° С при бъркане в В)ода«|н^6--|е '18: .часа. Сместа
... : *·· ·· ·· ·* се охлажда до стайна температура, прибавя се вода (50 мл) и се подкислява чрез прибавяне на 3.1 -:л концентрирана хлороводородна киселина. Сместа се охлажда до 0° С, оставя се да престои един час, олед това се филтрува и утайката се промива с 15 мл студена 0.1 Ж солна киселина, суши се под вакуум при 60° С и ое получават 6.38 г (43.7 ммола, 90 %) от продукта.
Етап Н: 5-Фенил-2-тритилтетразол
Към суспензия от 5.0 г (34.2 ммола) 5-фенилтетразол в 55 мл ацетон ое прибавят 5.0 мл триетиламин (3.6 г, 35.6 ммола, 1.04 екв.). След 15 минути се прибавя разтвор на 10.0 г трифенилметилхлорид (35.9 ммола, 1.05 екв. в 20 мл тетрахидрофуран и сместа ое бърка при стайна температура един час. Бавно се прибавят 75 мл вода и се бърка един час при стайна температура. Продуктът се събира чрез филтруване, промива се о 75 мл вода и се суши при 60° С под вакуум за да се получат 15.3 г (34.2 ммола, 100 %) от продукта.
Етап 1: Н-Трифенилметил-5-/2-(4 *-метилбифен-4-ил) тетразол
Разтвор на цинков хлорид (6.3 г, 46.2 ммола, 0.6 екв.) в 35 мл тетрахидрофуран ое суши над молекулярни сита. Отделно се разтваря 5фенил-2-тритилтетразол (30.0 о, 77.3 ммола, 1.0 екв.) в 500 мл сух тетрахидрофуран и разтворът ое бърка докато ое обезгазх като при това три пъти алтернативно ое сменя вакуум и поток от азот. Бърканият разтвор се охлажда до -15° С и внимателно се третира с 50.5 мл 1.6 М н-бутиллитий в хексан (80.0 ммола, 1.05 екв.) така че температурата да се поддържа под -5и С. Разтворът се държи при -5 до -15° С 1.5 часа и олед това се третира о изоушения разтвор нз цинков хлорид и се “оставя да се затопли до стайна температура.
В отделна колба ое разтварят 4-йодтолуол (20.17 г, 92.5 ммола, .
1.2 екв.) и био-(трифенилфоофин)никелов(11) двухлорид (1.5 г, 2.3 ммола, 0.03 екв.) в 60 мл тетрахидрофуран, разтворът се обезгазява и
се оставя в атмосфера нз азот.
Сместа ···· * * . ·, · се·’охлажда :до:-5?. С: и се третира • 9 · · _ Л а .
с 1.5 мл 3.0 U разтвор на матшшагнезиев хлорид в тетрахидрофуран (4.5 ммола, 0.06 екв.) така че температурата да се поддържа под Ю°С.
Разтворът се загрява до стайна температура и в поток от азот се прибавя към арилцинковия разтвор. Реакционната смес се бърка енергично ε часа при стайна температура и след това се пресича чрез бавно прибавяне на разтвор от 10 мл ледена оцетна киселина (1.6 ммола, 0.02 екв.) в 60 мл тетрахидрофуран о такава скорост, че температурата да с поддържа под 40 °C. Сместа се бърка 30 минути и се прибавят 150 мл 80 /r-еп наситен разтвор на натриев хлорид, екстрахира се в продължение на 30 минути и слоевете се оставят да се разделят. Органичният слой се отделя и са промива с 80 %-ен наситен разтвор на натриев хлорид» буфереран до pH >10 чрез прибавяне на амониев хидроокис. Органичната фаза се отделя и се концентрира под вакуум до приблизително 50 мл и след това се прибавят 250 мл ацетонитрил. Сместа отново се концентрира под вакуум до 50 мл и се прибавя ацетонитрил до краен обем 150 мл. Получената суспензия се охлажда при 5° С един час, филтрува се и ое промива с 50 мл студен ацетонитрил и след това с 150 мл дестилирана вода. Утайката се суши на въздуха до получаване на син лиза твърда маса и след това под вакуум при 50° С в продължение на чаей за да се получат 30,0 г (62.8 ммола, 81 %) от продукта.
1Н ШН (200 МНв, ODC13)| 2.28 (е, ЗН), 6.9 - 7.05 (в, 10 Н),
7.2 -7.5 (в» 12 Н), 7.9 (в, 1Н).
ьтап 4: М-ТриФенилматил-5-/2-(4 *-бр0шметилбифен*4-ил)/ тетразол
Разтвор от 3.15 г (6.6 ммола) &-трйфенмлметил-5-/2Ц4**метилбифен-4-ил)/ тетразол (етап 1) в 25 мл метилакхлорид ое третира с 1.2 г (7.29 г (7.25 ммола, 1.1 екв.) 1Ч-бромаукциниад, 80 мг, (0.5 ммола и.и? екв.) АХНИ, с 200 мг натриев ацетат и ο 2и0 мг оцетна киселина. Сместа се нагрява при кипене за 2 до 16 часа, след това се охлажда и се промива с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, органичния
... . . .....
слой се отделя, суши се ш.*д натриев с^лфйт, :*ет^зе.£е *и се концен..·< ·· ·· ·· ’· трира де минимален обем пол атмосферно налягане дестилация» .Прибавя с< метил терц.-бутилов етер я дестилацията се продължава докато почти цялостно се отстрани шетиленхлоридът и общия обем се намали до прибли» зително 12 мл след което се прибавят 12 мл хексан. Сместа се държи при стайна температура 2 часа и продуктът се изолира чрез филтруване, промива се с хексак и се суми пол, вакуум при 50° С за да се получат 2.81 г (5.04 ммола, 76 3 от продукта.
1Н жа (200 МНв. CDCLj)s 4.38 (а, 211), 6.9 - 8.0 (ж, 23 Н).
ЯМР показва присъствието на приблизително I % от изходния продук и ? % от дябромното производно.
Етап К: 3-Бензооксикарбониламино-3-метил-К-/2,3,4?5-тетрахидро
2-оксо-1-//2 ·-( 1чХ-трифенометил)-тетразол-5-ил/Д ,1 »-бифенил/-4-ил/метил-ХН-1-бензазепии-3(1)-ил /-бутанамид
Към разтвор на 437 мг (1.07 ммола) от междинното съединение, получено в етап ₽, в 2 мл сух диметилформамид при стайна температура и в среда на азот, се прибавят 55 мг 60 £-ен натриев хидрид под формата на маслена дисперзия (33 мг, ДаН, 1.38 шола, 1.3 екв.). След 15 минути се прибавя разтвор на 715 мг (1.28 ммола, 1.2 екв.) М-трифенилцетил-5-/2-(4*-бромАютилбифен-4-ил)/ тетразол (етап 3) в 1.5 мл сух диметилформамид и сместа се бърка 90 минути.
Реакционната смес сс прибавя към ЮО мл етилацетат и се промива с вода (2 х) и със солов разтвор, органичният слой се отделя, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и разтворителите се отстраняват под вакуум. Пречистването се извършва чрез течна хроматография при средно налягане върху силициев двуокис, ката се елуира с етилацетат/ хексан (1;1), при което .се получават 902 мг, (1.02 ммола, 95 %) от продукта. 1Н 1JMR (200 мнв, сос13): 1.38 (в, зн), 1.39 (в, ЗН), 1.68 (a, 1Н), 2.2 - 2.5 («, 5Н), 4.44 (в, 1Н), 4.67 (d, 14 Hs, 1Н), 5.06 (в, 2Η), 5.12 (d, 14 Ив, 1H). 5.63 (br 1, 1H), 6.65 (d, 8Нж, 1H), 6.<
7.5 (в, 31Н), 7.85 (в, 1Н).
• ····« ··· *
Втап i-: 3-Амино-3-метпл-14-/2,3,4^54тетро±ийА<н2*Ькс0-Х-//2·· (ХИ-тетра зол-5-ил) Д ,т ^-6^0110/-4-0/метил/-1й-Х-0ензатин-3(Ю-ил/-бутанамид1 хриздорацетат
Разтвор на ш? и.иг ммола) от междинното съединение получено в етап Н в 5 мл метанол се хидрира при стайна температура и една ат· мосфера над 1W мг 2и л-еи Мон^/С в продължение на Х4 часа. Сместа се филтрува през Цених и ое концентрира йод вакуум. Оотатъкът се пречиства чрез реверсивна фазова високоефективна течна хроматография върху 0-18, катс се елуира с метадол/и.Х Ц воден разтвор на трифлуороцетна киселина (линеареп градиент: ии / метанол увеличаващ ое до 80$ метанол за 10 минути), за да се получат 5Ct мг (0.91 ммола, 89 % от съединението от заглавието.
1И K!ffi (200 MBs, Cl>3OD)i 1.33 (s, ЗН). 1.37 (·. ЗН), 2.0-2.6 (в, 6И), 4.35 (dd, 7. 11Е2, 1Н), 4.86 (d, 15На, 1Н). 5.20 (d. 15Н». 1Н). 7.00 (d. 8Н», 2Н), 7.15-7.35 (т. би). 7.45-7.70 (м. 4Н). PAB-&SI изчислено за ^29^31*^7^2 509; намерено 510 (ш-И, 100 %).
ПРИШР 2
3-Ашшо-^-/2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1-//2 »·( 1Н-тетразол-5-ил) /1 ,1 •-бифенил/-4-ил/метил/-ХН-1-бензазепин»3· ил/-яропааа1ид, моно(хцдрохлорид)_______________
Етап А 3-те рц.-Бу те кейка рбоииламиио-М-Д ,3,4,5-тетрахидро-2оасо-1Н-Х-бензазепин-3-ил/-пропанамид______________
Към разтвор на 50 ш* (0.28 метла) 1-ашшо-2,3,4,5-тетрсхидро-1Н1-бензазепин-2-он (пример 1; етап А) в 2 мл метилен хлорид при стайна температура ое прибавят 56 мг (0.30 шада, Х.05 екз.) 3-(терц.-бутокеикарбониламино)пропан карбоноза киселина и след това 0.1 мл диизопро· пилетиламин (74 мг, и.57 метле, 2 екв.) и 190 мг (0.43 ммола, 1.5 екв, бензотриазол*1-ялокситрис(диметиламино)фосфониев хексафлуорфосфат. След I час при стайна температура, сместа се излиза в 20 мл етмлаце· тат и се промива с 1 М воден разтвор на лимонена киселина, е наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и-с’ъ|> ейеОазявор^Органичния® . - - · · ···«· ··* · . . · ·· '· слой. ее отделя, суши се пад л:агнозпо:сулф№/’филтрува се и разтворителите се отстраняват под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез течia хроматография под средно налягане върху силициев «двуокис, като ее алуира е етилацетат/хсксаи (2и) за да се получат 76 мг (0.22 ммола, 77 /0 продукт като твърда бяла маса.
1Н ВМН (200 МНж, ODCl^t 1.40 (е, 9Н), 1.95 (ж, 1Н), 2.40 (4, 61 a, 2Н), 2.6-3.0 (т, ЗН), З.Зб (q, бНж, 2Н), 4.52 (ж, 1Н), 5.15 (Ьг 4, 1Н), 6.58 (br d, 1Н), 7.0-7.3 (и, 4Н), 7.6 (br в, 1Н), FAB-aSt изчислено за намерено 348 (ЖН« 35 %).
Етап В 3-терц.-Вутоксикарбонилашно-Д-/2,3,4«5-тетрахидро-2оксо-1-//2 *-/И-( трифенилметил)-1Н-тетразол-5-ш1/Д «I *· б ифенил/-4-ил/метил/-1Н-1-бе яза зепин-3(I)-ял/-пропанж^............................................................................................................... ............
Към разтвор от 68 мг (^.20 ммола) от междинното съединение получено в етап А в 0.5 мл сух диметилформамид в среда на азот се прибавя аЕ мг 60 %-на маслена дисперзия на натриев хидрад (6 мг МаИ, 0.25 ммола, 1.3 екв.}. След 15 минути се прибавя разтвор на 142 мг (0.26 ммола, 1.3 екв.) АЧ-трифенилметил-З-С^Р-бромметилбифений-^тетразол (пример 1, етан J ) в 0.5 мл диметилформамид и сместа се бърка при стайна температура 4 часа. Сместа се прибавя към 30 мл етилацетат и co промива два пъти с ри 7.0 фосфатен буфер и веднаж със оолев раз· твор. органичният слой се отделя, суши се над магнезиев сулфат, филтруьа се и разтворителите се отстраняват под вакуум. Остатъкът се пре чиотва чрез течна хроматография при средно налягане върху силициев двуокис, като се елуира с етилацетат, за да се получат 152 мг (0.18 ммола, 94 %} от продукта като бяла пяна, ‘в шв (too мнж, CDCl^h 1.4 (ε, ЗН), 1.77 (м, 1Н), 2.3-2.6 (ж, 5Н), 3.35 (q, 6Н1, 2Н), 4.45 (ж, 1Н), 4.7С (<1, 15Н», 1Н), 5.12 (d, 15ϋβ, 1Н), 6,53 (d, 7Н», 1Н), 6.97.5 (в,приблизително 2$н), 7.65 (ж, 1Н).
ьтад и
Λ Λ · · · · ···· ····· · · · л · ·
З-терц.-^у тиксикарионил^р^о-хч-гД £ ^4 ,*У-те*трахидро-2<
оксо-х-//2 ·-( id-те тразол-5-ил) /1 ,ж Мифекил/-4-ил/метил/ 1Н-1-биза зепин-3-ил)-дропанамид дадансто съединение, получено в ежи в, (150 мг, 0.18 ммола) се разтваря ^етааол и ое хидрира nart 50 мг ВсЦОВ^ върху въглен при ада'атмосфера в продължение на 2 часа. Сместа се филтрува пред делит и -филтрата се концентрира под вакуум. Остатъкът се пречист аа чрез течна хроматография при средно налягане върху силициев двуоки ДоЖ се олуира с ажлацетат/ацотенитрил/^танол (9:1:1) зада се полу чат 62 мг (о.1ъ тюла, 59 ф от продукта като безцветна стъкловидна хаса.1и (200 λΠζ, СЗ^СЗ): 1.39 (s, 9Н), 2.0-2.5 (и. 6п), 3.26 (t, 7Hz, 2л), 4.31 (34, 7, 12113-, 111), 4.83 'd, 10Hz. 1Н), 5.20 (d, 16
Hs, 1Н), 6.98 (d, 8Kz, 211), 7.1-7.6 (a, 1OH).
?ЛК-У3:, изчаслено за ^32^55-^7^4 5>8Х; намерено 512 ΰ-Ηϊ, 19 %).
ътап Д 3-л«йиС-ъч-/ъ ,5,4,5-тетрахидри-2-оксо-1-//2 ·-( 1Н-тетразол-5-ил) /1,1 •-бифекил/-4-ил/метил/-1й-1-бензазепин-5о/-црсланажид, моно(хидрохлорид)
Към разтвор иа 43 м (0.07 ммола) от междинното съединение, получено в етап С, в 2 мл метанол при стайна температура се прибавят
и.5 мл концентрирана хлороводорода киселина ά сместа се бърка 16 часа. Летливите съставки се отстраняват под вакуум и остатъка се суши по-нататък под висок вакуум за да се получат 35 мг (0.07 тюла, 100 %t от съединението от заглавието като светложълта стъкловидна паса.
1Н Шй (200 MHz, CD .01)) ι 2.0-2.8 (a, - ©Η), 3.22 (t, 6Η1, 2Η), 4.30 (dd,
7, ЮН>;1Н), 4.83 (d, 1бкв, 111),5.17 (d,l6Hz,1H), 6.97 (d,8HZ,2H),7.17.6 (m, 10H).
ГАЗ-ifiSi изчислено за 431; намерено 482 G+J. 100 $).
ПРЛ.ЖР 3 3-Аь’ино-3-метил-1и-/2,3,4,5-тс-трахидро-2-оксо-1-(фенилметил)-1Н-1-бет^ трифлуорацетат
Етап А: 5-Бенеилокоикарбонилаштао-3-метил-М-/2,3,4,5-тетрахидро— ου -
• · · · · · · |s зе »ί !*->(· ааьшд
Към разтвор на 4С i.ii (^.0: ί. 1шола) З-бензилсксикарбониламино-Зиетил-11-/2,5,4,5-тстр8х:’/Ц)О-2-сксо-1Н-л-беньазецик-3-(2)-ил/-бутанажяд (пример 1, етап Г) в с.5 ул сух. диметилформамид при стайна темлсратура ь среда на азст ое приесвят 5 ет 60 $-ва дисперзия яа натрие: хидрад в масло (3 мг 1чаь, 0.1: ммола, 1.3 екв.) След 5 минути се пр: бавят 0.013 мл беизил бромид (19 мг, 0.11 ммола· 1,1 екв.) и сместа сс бърка един час при стайна температура. След това се изсипва към 20 мл етилацетат и се промива с вода (2 х) и със солов разтвор· Органичният слой се отстранява, суни се над магнезиев сулфат, филтрува се и се отстраняват разтворителите под вакуум· Остатъкът се пречиства чрез течна хроматография под сродно палетаие върху силициев двуокис като сс олуира с етилацетат/хексан (1:1) за .да се получат 44 мг (0.88 ьшола, 90 0 от продукта. 1НЖН (200 мн«, CDCl^h 1.37 (е. зя). 1.38 (в. ЗН), 1.73 (m, 1Н), 7.3-2.6 (и, 5Н), «.48 (η, 1 н), 4.60 (d, 15 .4., 1Н), 5.07 <Ьт d, 7Н», 1Н), 7.1-7.4 (β, 14Н).
pab-msi изчислено за С^Н^М^Од 499: намерено 500 (М+Н, 100 %).
/топ В: 3-А’/.ино-5-мет’лл-В1-/2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1-(фенилметил )-1Н-1-бенза зепин-3( 1)-ил/-бутана1мд, трифлуорацета
Междинното съединение получено в етап А (17 мг, 0.034 ммола) ое разтваря в 2 мл метанол и се хидрира € часа при стайна температура и една атмосфера над 5 мг РсЦОН)^ върху въглен. Сместа се филтрува npes Делит и филтрата се концентрира под вакуум. Остатъкът се пречиства 41 реверсивна фазова НРШС върху С-18 като се елуира с метанол/О.Х % водна трифлуороцетнь киселина (линеарен градиент: 60 / метанол към 80 % метанол за ХО минути) за да се получат 13 мг (и.027 ммола, 80 <) от съединението ст заглавието. 1н шв (2оо ши, щур)· 1.32 (·, зн), 1.35 (в. ЗН), 2.0-2.6 (м, 6Н), 4.35 (fid, 7, 11H1J 1Н). 4.82 (d, 15Ηβ, 1Н), 5·13 (d, 15Нв, 1Н), 7·1—7.4 (ж, 9Н)· FAB—MSi изЧИСЛено 88
СррНрлИтОр 365$ намерено 366 (i«+H, 1OQ*%)«· ·*··· * **;. ;
—— — * — — j *..*··* ....
ПРИМЕР 4 2(1)-Аммно-3-хидрокси-М-/2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1//2 ·-( 1й-тетразол-5-ил) /1,1 ’-бифе нил/-4-ил/метил/-1Н-1бенза зепин-3( Е)-ил/-пропанамид, мсно( трифлуорацетат)
Етап А 3(1)-терц.-Бутоксикарбонилаш^-2,3,4,5-тетрах11Дро-1Н-1бензезепин-2-он.........................................................................
Към разтвор на 400 мг (2.2? ммола) 3(1)-амино-2,3,4^-тетрахидро« 1Н-1-бензазепин-2-он (пример I, етап В) в 5 мл метиленхлорид при стайна температура се прибавят и.57 мл (540 мг, 2.48 ммола, 1.Х екв.) дитерц.-бутил дикарбоиат. Сместа се бърка 3 часа при стайна температура и след това всички летливи компоненти се отстраняват под вакуум при което се получават 625 мг (2.26 ммола, 100 %) маслообразен продукт, който бавно изкристализира при стоене. 1н кин (гоо мня, cwij)i 1.40 (β, 9Н), 2.00 (ж, 1Н), 2.65 (ж, 2Н), 2.9S (ж, 1Н), 4.29 (ж, 1Н), 5.42 (to d, 8Hs, 1Н), 6.97 (d, 7H«, 1H), 7.2 (ж, ЗН). 7.50 (to 8. 1H).
Етап В 3(2)-терц.Бутоксикарбониламино-2,3,4,5-тетрахмдро-1-//2·’ /Ц-(трифенилметил)-1Н-тетр83ол-5-ил//1,1Мифенил/-4-ил метил/-1Н-1-бензазепин-2-он
Към разтвор на 310 мг (1.12 ммола) от междинното съединение полу чено в етап А в 2 мл сух диметилформамид при стайна температура в оре да на азот се прибавят 54 мг 60 %-на дисперзия на натриев хидрид в масло (32 мг Kali, 1.3 ммола, 1.2 екв·)· След 15 минути ое прибавя разтвор на 750 мг (1.34 ммйла, 1.2 екв.) К-трифенилметил-5-/2-(4·бромметилбифен-4-ил)/тетразол а 2 мл сух дииетилформамид и сместа се бърка 2 часа. Реакционната смес се прибавя към 50 мл етилацетат и се промива с 7.0 фосфатен буфер (2 х) и със солев разтвор. Органичният слой ое отделя, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и разтворителите се отстраняват под вакуум. Пречиства се чрез течна хроматография под средно налягаме върху силициев двуокис като се елуире с хек68 сан/етилацетат (2:1) за да ое получат·8Ι£ иг CliCBB* йаюла; 96%) от продукта. 1н NMR (200 МН1, С0С13)| 1.40 (е, ЗН), 1.80 («, 1Н), 2.40 (в, ЗН), 4.24 (в, 1Н), 4.6? (4, 15 He, 1Н), 5.08 (d. 15 Ни, 1Н), 5.45 (W d, fHi, 1Н), 6.9 - 7.5 (а, 2бН), 7.8 (a, 1Н),
Етап С 3(1)-Амино-1,5,4,5-тетрахидро-1-//2 ·-( 1Н-тетразол-5-ил) /I,1«-бифенил/-4-ил/мет|л/-2Н-1-бензазепин-2-он, моно (хидрохлорид)
Разтвор иа 407 мг (0.54 ммола) от междинното съединение получено в етап В в 5 мл метанол се хидрира при стайна температура и при една атмосфера над 40 мг 20 %-ен Pd (0Н)2 върху въглен в продължение на 3 часа. Сместа се филтрува през Делит и се концентрира под вакуум за да се получи остатък, който се пречиства чрез течна хроматография под средно налягане върху силициев двуокис и елуиране о 2 % метанол/етилацетат. Така полученото междинно съединение (260 мг) се разтваря в 5 мл метанол и ое третира с I мл концентрирана хлороводорода киселина. След 16 часа, всички летливи компоненти се отстраняват под вакуум при което се получават 226 мг (0.51 ммола, 94 %) ит продукта.
Етап Д 2(1)-(терц.-Бутоксикарбоиил)амино-3-(терц.бутокси)-Ц/2,3,4 ,5-тетрахидро-2-окоо-1-//2 Н 1В-тетра80л-5-ил) /I, I ’-бифенил/-4-ил/метил /-1Н-1-бенза зепии-3( 1)-ил/пропан„
Към суспензия от 60 мг (0,13 ммола) от междинното съединение получено в етап С в 20 мл метиленхлорид при стайна температура се прибавят 65 мг (0.15 ммола, I.I екв.) BOC-sD-серии терц.-бутилов етер дициклохексиламмновата сол, последвано от 0.037 мл триетиламин (27 мг 0,26 ммола, 2 екв.) и 89 мг беизотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфоииев хвксафлуорфоофат (0.20 ммола, 1.5 екв·). След като престои един час при стайна температура, всички летливи съставки се отстраняват под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез течна хроматография при средно налягане върху силициев двуокис, като се елуира а 2 % метанол, етилацетат за да се получат 68 мг (ц. 1р.’ц1фл©:,..?2 0¾ продукта· • *··’ ··* ·*”” д KMR (20001®, СВС13): 1.15 (s, 9Н), 1.32 (·, 9Н), 1.88 (в, 1Н), 2.54 (в, ЗН), 3.36 (dd; 6, 9Н®; 1Н), 3.72 (в, 1Н), 4.10 (в, 1Н), 4.4! (a, 1Н), 4.89 (d, 15Н®, 1Н), 5.05 (d, 15 Нв, 1Н), 5.38 (br d, 7Н1, 11 7.00 (d, 8Hs, 2H), 7.1-7.6 (в. 9Н), 7.90 (в, 1Н).
pab-mbi изчислено за С36Н43М705 653; намерено 654 (М+Н, 8 %)· Етап Е 2(1)-Амино-3-хидрокси-1х1-/2,3,4^-тетрахидро-2-оксо-1//2 ♦-( ХН-тетразол-5-ил) /1,1 *-бифенил/-4-илДетил/-1Н-1беиза зепин-3( В)-ил/-пропанамид, моно( трифлуорацетат)
Разтвор на 65 мг (0.099 ммола) от междинното съединение получено в етап Д в 2 мл метиленхлорид пра стайна температура се третира с О.Х мл анизол и след това с X мл безводна трифлуороцетна киселина. След 2 часа всички летливи съставки се отстраняват под вакуум и остатъкът се пречиства чрез реверсивна фазова HPIC върху С-18 като се елужра о мзтаиол/О.Х % зодия трифлуороцетна киселина (линеареи градаент: 55 % метанол до 75 % метанол за ХО минути), при което се получават 54 мг (0,088 ммола, 89 %) от съединението от заглавието· 1н вмв (200 ин», CD3OD)| 2.10 (в, 1Н), 2.2-2.7 (в, ЗН), 3.93 (в, 2Н), 4.38 (dd; 8, 12НВ 1Н), 4.85 (d, 14НВ, 1Н), 5.29 (d, 14Нв, 1Н), 7.01 «, 8Нв, 2Н), 7.1 -
7.4 (в, 6н), 7.5-7.7 (в, 4Н).
ш-mst изчислено за 497; намерено 498 (М+Н, 100 %)<
ПРИМЕР 5 2(1)-Акино-М-/2,3|4,5-тетрахидро-2-окоо-Х-//2»-(ХНтетразол-5-ил) Д ,Х •-бифенил/-4-ял /метил /-IH-1-бензазепю 3(В)-ил/-пентаиамид· моно( трифлуорацетат) __________________________
Етап А М-(терц.-бутоксикарбонжл)-р-норвалии ______ >-Норвалин (2.0 г 17.0 ммола) се суспендират в 5 мл метиленхлорид и ое третират с 4.3 мл ди-терц.бутил-дикарбонат (4.1 г, Х8.7 ммо ла, Ι.Ι екв.) последвано от 4,8 мл триетиламин (3.5 г, 34 ммола, 2 екв.). Сместа ое бърка при стайна температура 20 часа и след това се излива в 100 мл етилацетат и се промива с 5 %-на лимонена киселина
- 7и ν (2 х) х със солев разтвор, органичният· слей й: отделя^ суши с© над uai • · · · · · · . · кезиев сулфат, филтрува се и раитвориШй ое *бто¥рахййа’йод вакуум при което с© получават 3.59' г от продукта под формата ха прозрачна вискозна смола· пкя (гоошш, cscl^)i 1.00 (t, тя*, зн), 1.51 (·, 9Н
1.5 - 2.0 (в, 4Н), 4.35 (m. 1Н), 5.OS (в, 1Н)· Етап В 2(2)-Амино-К1У2,3,4^-тетрахидро-2-оксо-1-//2»-(1Н-тетра- зол-5-ил) /I,1 *-бифенил/-5-ил/метил/-1Н-1-бензазепин-3( 1)· илУ-пентанамид, моно( трифдуорацетат ..........................
Съединението от заглавието ое получава от МЦтерц.-бутоксикарбонил)- т?-норвалжн х 3(2)-амино-1,3,4 ^-тетрахидро-Х-//2еЦ1Н-«®2₽взо:
5-нл)/Х,Х’-бифекил/-4-ил/метил/-2Н-1-бензазепин-2-он хидрохлорад (пример 4, етап С), като о© използва метода описан в пример 4, етапи Д и Е. 1н nm (zooms, С0300)> 0.96 (4, ТНв, ЗН), 1.45 (в. 28), 1.80 (в, 2Н), 2.0-2.6 («, 4Н), 3.81 (t, 7Нв, 1Н), 4.36 (44| 7, 11ЙВ| 1Н), 4.8 ( 4, 15Hs, 1Н), 5.22 (4, 15Н1, 1Н), 6.96 (4, 8Нв, 2Н), 7.1-7.3 (в, 6Н),
7.4-7.7 (a, 4Н). PAB-MSt изчислено за C29Ii3Xil7°2 509ί 118110₽βΗ° 510 (М+Н, 100 %).
ПРИМЕР 6 2(2)-Амино-3-метил-Р1-/2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-Х-//2·(ХН-тетразол-5-ил) fl ,Х •-0ифенил/-4-ил/метил/-ХН-1-бизазе’ пин-3(2)-нл/-бутанамид, монс(трнфлуорацетат)
Съединението от заглавието се получава от МЦтерц.-бутоксикарбоНИЛ)-Г-ВаЛИН Μ 3(Κ)-βΜΚΗΟ-1,3,4,5-Τ6Τρ8ΧΗΑρθ-Ι-//2·-(1Η-ΤθΤΡ830Χ-5-1Ι. /Х,Х’-бифенил/-4-ил/жтил/-2Н-Х-бензазепин-2-он хидрохлорид (пример 4 етап С), при използване на метода описан в пример 4, етапи Д и Е. 1н m (200MHS. CDjOD)» 1.05 (4, 7Н1, ЗН), 1.09 (4, 7Hs, ЗН), 2.0-2.6 (в. 5Н), 3.68 (4, 5HS, 1Н), 4.40 (44, 7.11H1I 1Н), 4.8 (4, 15Н1, 1Н), 5.23 (4, 15Н1, 1Н), 6.98 (4, Sis, 2Н), 7.1-7.3 (в, 6н), 7.4-7.7 (в, 4Н). ρλβ-mss изчислено за с29й51м7°0 намерено 510 (М+Н, 100 ПРИМЕР 7 2(2)-Амимо-3-фвнил-И-/2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1-//2 ♦-(I
Н-тетразол-5-ил)/I,1•-бифенил/-4-ил/метил/-ХН-Х-бензазепхн
- 71 3(В)-ил/-пропанамид, моик(трифлЯр№тет);м;» Етап A 2(8)-терц.-бутоксикарбонжпамнно^фиш1л-К[-72|3|4^-тет* рахндро-2-оксо-1Н-1-бензазеш1к-3(8)-ил/-дропанамид
Към разтвор от 30 мг (0.17 ммола) 3(8)-амжно-2,3,4,5-тетрахндро1Н-1-бензазепии-2-он (пример I; етап В) в 2 мл метиленхлорид при стайва температура се прибавят 50 мг (0.19 ммола, I.I екв.) М-(терц.-бутокс1карбонил)-р-фенжлаланмн последвано от 0.047 мл (34 мг, 0.34 ммол^ 2 екв.) триетвламив и 1X3 мг (0.26 ммола, 1.5 екв.) бензотриазол-1илоксжтряь(диметиламнно)фосфоннев хекоафлуорфосфат. След 2 часа при стайна температура, сместа ое излива в 30 мл етилацетат и се промива о 5 % лимонена киселина (2 х), с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат в със наситен разтвор на сол. Органичният слой се отделя, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и разтворителите се отстраняват под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез течна хроматография при средно налягане върху силициев двуокис като се елуира с етилацетат за да се получат 71 мг (0.17 ммола, 100 от продукта. 1 Н (госмнв, CDC13)» 1.38 (·, 9Н), 1.9 (ж, 1Н), 2.6-3.1 (ж, 5Н), 4.44 (ж, 2Н), 5.10 (Ьж A, 7Н1, 1Н), 6.95 (А, 8Нж, 1Н), 7.1-7.3 (ж, 8Н), 8.33 (Ьж е, 1й). EAB-M8I изчислено за С24Н29К3°4 ^23» намерено 424 (М+Н, 65 %). Етап В 2(В)-терц.-Бутоксикарбониламино-3-фенил-11-/2,3,4,5-тетрахндро-2-оксо-Х-//2’-/М-(трнфенилметил)-1Н-тетразол-
5-ил//1,1 *-бифеннл/-4-ил /метил /-ХН-1-бензазепжн-3( 8) ил/-пропанамжд...............__.....~ ______________
Към разтвор на 70 мг (0.17 ммола) от междинното съединение получено в етап А в 0.5 мл сух диметилформамид при стайна температура н в среда на азот се прибавят 8 мг 60 %-на дисперзия на натриев хидрид в масло (5 мг НаН, 0.2 ммола, 1.2 екв.)· След ХО минути се прибавя разтвор на 120 мг (0.21 ммола, 1.3 екв.) К-трифеиилметил-5-(4’-бромметилбифен-2-нл)тетразол в 0.5 мл диметилформамид и сместа се бърка при стайна температура I час. Реакционната смес се излива в 30 мл етилаце- 72 ·· ·· ·· ···· тат/хекоан (1:1) и се промива с pH 7>0.^О(Ьате»:буфеЬ. и:веднаж със сс : *··' ··* ·· ” лев разтвор» Органичният слой се отделя, суши ое над магнезиев сулфа! филтрува се и разтворителите се отстраняват под вакуум» Остатъкът се пречиства чрез течна хроматография при средно налягане върху силициев двуокис като се елунра с етилацетат/хексан (2:1) за дв се получат 139 мг (0.15 ммола, 93 от продукта. 1н smr (200 mks, CDCl3)t 1.40 (а» 9Н), 1.67 (в, 1Н), 2.3-2.7 (в, ЗН). 3.02«, 6Н2, 2Н), 4.37 (в. 2Н), 4.72 (d, 15Hs, 1Н), 4.90 (Mr d, 1Н), 5.05 (d, 15Н«. 1Н), <.9-7.5 Cm, приблизително ЗОН), 7.86 (в. 1Н).
Етап С 2(1)-Амино-3-фенил-М-/2 ,3 ,4,5-тетрахмдро-2-ексо-1-//2 ·(1Н-тетразол-5-ил) /1,1•-бифенмл/-4-ил/метил/-1Н-1-бензазепин-3(й)-нл/-пропанамид» моно(трмфлуорацетат)
Разтвор на 139 мг (0.15 ммола) от междинното съединение получено в етап В в 5 мл метанол ое хидрира над 30 мг 20 % PqCOiQg върху въгл·! при една атмосфера в продължение на 3 часа. Сместа се филтрува през Целят м филтрата ое концентрира под вакуум» Остатъкът се разтваря в 2 мл метиленхлорид и разтворът се третира с 0.1 мл анивол последвано от I мл трифлуороцетна киселина» След като престоя 2 часа при стайна температура, всички летливи съставки се отстраняват под вакуум и оотатъка се пречиства чрез реверсивна фазова НР1£ върху С-18 като се елуира с метанол/0.1 % водна трифлуороцетна киселина (линеарен градиент: 60 % метанол увеличаващ се до 80 % метанол за 10 минути) при което се получават 82 мг (0.12 ммола, 79 от съединението от заглавието. 1И BMR (200 MH*. CDjOD): 2.1 (в. 1И), 2.3-2.6 (в, ЗН), 3.00 (dd; 9» 14Нж; 1Н), 3.33 (dd; 5, 14Hs; 1Н), 4.13 (dd; 5» 9Н1; 1Н), 4.38 (dd; 7 11Нж| 1Н), 4.89 (d, 15Нж, 1Н), 5.18 (d. 15Н». 1Н). 7.00 (d. 8НЖ, 2Н),
7.1-7.4 (а» 11Н), 7.45-7.70 (в, 4Н). РАЗ-MSi изчислено за С^н^му), 557j намерено 558 (М*Н, 100 $).
ПРИЖР 8 2(1)-Амино-4-фенил-М-/2,3,4^-тетрахвдро-2-оксо-1-//2|(1Н-тетразол-5-нл)/1,1*-бифенил/-4-ил/метид/-1Н-Х-бенза- 73 , .· ·· ···· зепкн-3(1)-ил/-бутанама|;>‘,мЬно(т11^дуедЬц©тат) Съединението or заглавието се получава * от ’^(1)^амино-2, 3,4,5тетрахидро-1й-1-бензазепин-2-он (пример I; етап В) и П—(терц.-буто! сикарбонил)-/-хомофвнилаланин по метода описан в пример 7.
1Н SMR (200МН1, CD3OD)| 2.1 (ш, ЗН), 2.2-2.6 (и, ЗН), 2.75 (ж, ί
3.94 (Ъ 7Ни, 1Н), 4,30 (dd; 7, 11Н»; 1Н), 4.84 (d, 15Нв, 1Н), 5.22 (< 15Нв, 1Н), 6.97 (d, 8Hs, 2Н), 7.1 - 7.7 (ж, 15Н), ш-MSt изчислено за 571; намерено 572 (М+Н, 100 %)·
ПРИМЕР 9 2(2)-Ажно-Н-/2,3,4,5-тетрахидро-2-оасо-1-//2*-(1Н-тетразол-5-ил) Ц1 ,Х *-бифенил/-4-ил/метил/-1Н-1-бензазепин3(8)-ил/-пропанамид, моно(трифлуорацетат)
Съединението от заглавието се получава м 3(1)-амино-2,3,4,5тетрахидро-1Н-1-бензазепнн-2-он (пример X, етап В) и Н-(терц.-бутоксикарбонил)-?-алаиин по метода описан в пример 7, 1Н NMR (200КНИ, CD3OD)| 1.51 (d, 7Н1.3Н). 2.0-2.6 (ж, 4Н), 3.90 (<Ь t 7НИ, 1Н), 4.36 (dd; 7, 12Нв; 1Н), 4.82 (d, 15Н1, 1Н), 5.23 (d, 15Ни, 1Н), 6.98 (d, еня, 2Н),7.10-7.35 (ж,6Н), 7.45-7.70 (ж, 4Н). PAB-MSi изчислено за 481; намерено 482 (М*Н^ 100 %).
ПРИМЕР 10 2 (Е) -Амино-М-/2,3,4 ,5-те трахидро-2-оксо-1*//2»-(1Н-тетр<
азол-5-ил)/1,1*-бифенил/-4-ил/метил/-1Н-1-бензазепин-3 (Ю-ил/-пропаиамид, моно(трифлуорацетат)
Съединението от заглавието се получава от 3(1)-амино-2,3,4,5тетрахидро-1Н-1-бензазепин-2-он (пример 1, етап В) и Н-(терц.-бутоксикарбонил)-1«-алакин по метода описан в пример 7.
1Н ШШ (20СМН1, CD30Dh 1.42 (d, 7Ни, ЗН), 2.0-2.6 (в, 4Н), 3.92 (q,
7Н», 1Н), 4.31 (dd; 7, 12Нж; 1Н), 4.88 (d, 15Нж, 1Н), 5.19 (d, 15Нж, 1Н), 7.00 (d, 8Нв, 2Н), 7.Ю-7.35 (ж, бН), 7.45-7.70 (ж, 4Н). ПВ-ifSt изчислено за ^7^27¾½ 481; Η8ΜβΡβΗ0 482 (М+Н, 100 %).
ПРИМЕР II 2( 1)-Метиламино-Н-/2,3,4 ,5-тетрахидро-2-оксо-1-//2·-( IBтвтразол-5-жл) /1,1 •-б1фен1и/-^-ил/мв1ш/-1Н-1бвизазепжн- 74 ·· ·· ·· 3(Д)-«1/Прйпанаи1д, , ·· .................
Съединението от заглавието ое получава от 3(1)-амиио«^,3,4^тетрахидро-ХН-Х-оензазепин-2-он (пример X; етап В) и Н-метил-1Х-(тар1 бутоксикарбонил)-Г -аланин до пето да описан в пример 7. 1н жа (20ШШВ, CDjOD)» 1.52 (d, 7Нм, ЗН), 2.0-2.6 (ж, 4Н), 2.60 (а, ЗН), 3.81 (<Ь 7НЖ, 1Н), 4.36 (dd; 8, 12HZ; 1Н), 5.22 «, 15Н», 1Н), 6.98 (d, 8Н«, 2Н), 7.10-7.35 (a, 6Н), 7.45-7.70 (в, 4Н). УАВ-MS» изчислено за (^8^29^7¾ 21955 намерено 496 (М+Н, 200 %). ПРИМЕР 12 2(В)-Амино-К-/2,3,4»5-тетрахидро-2-одоо-Х-/^»-(ХН-тетрезол-5-нл) /1,1 •-бифенил/-4-ил/метил/-1Н-1-бензазепин_______________„
Етап A: 2(g)-(терп.-Бутокоикарбониламино)бутанкарбонова киселина (1)-2-Аминобутанкарбоиова киселина (1.03 г, 10.0 ммола) суспендирана в 5 мл метиленхлорид оо третира о 2.3 мл ди-терц.*бутил-дикарбонат (2.18 г, ХО.О идола, X ека.) и 4 мл диизопропжлетиламин (2.83 г, 23 мдола, 2.3 екв·). Сместа ое бърка при стайна температура в продължение на 16 часа и след това се екстрахира с 30 мл наситен разтвор на натриев бикарбонат. Водният слой се промива с 20 мл метиленхлорид, след това се отделя и се подкислява до pH 2 чрез прибавяне на капки на наситен воден разтвор на кисел калиев сулфат. Сместа се екстрахира с етилацетат (2 х 20 мл); събраните екстракти се сушат над магнезиев сулфат, филтруват се и се отстраняват разтворителите под вакуум за да се получат 451 мг (2.2 мдола, 22 %) от продукта. 1н шн (2оомн«,
CD С13)| 0.93 (Ъ 8Н&, ЗН), 1.40 (β, 9Н), 1.6-2.0 (в. 2Н), 4.25 (в, 11
5.10 (br d, ТНв, 1Н), €.45 (br β, 1Н).
Етап В; Съединението от заглавието се получава от междинното съединение, получено в етап А и 3(2)-амино-2,3,4^-тетрахидро-ХН-Х-беазазепии-2-ои (пример X; етап В) по метода описан в пример 7. 1н жн (2ос
KHS, СР30В)1 1.05 (t, 7HS, ЗН), 1.8-2.6 (в, 6Н), 3.78 (♦, бйм, 1Н),
4.38 (в, 1Н), 4.82 (d, 15Нж, 1Н), 5.23 (d, 15Hl, 1Н), 6.98 (d, 8Ня, 2В
- 75 7.10*7.35 (в. бН). 7.45-7.70 (в, 4НЦ ίϊ^^ϊβ’ за С28Н29Н7°2 495ί 18Μ®₽®»° 496 %)?*’ ·’’ **
ПРИМЕР 13 2(1)-Амино-3-/ивдол-3-ил/-К-/2,3,4,5-тетр8ХНДро-2-оксоI—//2 М IH-тетразол-Б-ил) Д ,1 Мифенил/-4-ил/метжл/-ХВХ-бенза зепин-3(2)~ил/-пропанакид > моио( т
горацетат)
Етап А 2(1)-терц.-Ьутоксикарбонилаш1но-3-Д1-формжл*(жвдол-3жл) /-Ц-/2,3,4 ,5-т8Трахидро~2-оксо-1-//2 *-/П-( трифенжлметил)-1Н-тетразол-5*ил/-Д ,1 Мифе нил /-4-ил /метил /-1Н
1-беазазашш-3(1)-ал/-пропанашд
Това междинно съединение се получава от Ка-терц.-бутоксжкарбонил-1й*-фор>ал-Х)-триптофаи и 3(2)-емино-2,3|4,5-тетрахидро-1Н-1-бен з8зепнн-2-он (пример I; етап В) по начина описан в пример 7, етапи А
И В. 1НЙ® (200 MH·, CDCl?)t 1.43 (·, 9Н), 2.3-2.5 (в. 4Н). 3.09 (d<i
8, 13йв; 1Н), 3.28 (в, 1Н), 4.4 (в, 2Н), 4.73 (d. 15Н», 1Н), 4.94 (<·
15н«, 1н), 5.2 (br в, 1н), 6.65 (d, 7Нй, 1Н). 6.9-7.5 (в. приблизителн
ЗОН), 7.56 (d. 8Нж, 1Н). 7.84 (в, 1Н). 8.18 (br в. 1Н).
Етап В; 2(К)-Амино-3-/индол-3-ил/-Ь1-/2,33^-тетрахидро-2-оксоХ-/Д»-(ХН-тетразол-5-ил) Д ,1 •^ифенил/-4--ил/мет1л/-1Н-1· бензазепии-3(1)-ил/-пропанамид. моно( т горацетат)
Разтвор на 125 мг (0.13 ммола) от междинното съединение получено в етан А в 2 мл метанол се хидрирз при стайна температура и една атмосфера над 30 мг 20 % Р0(ОН)2 върху въглен в продължение на 3 часа. Сместа ое филтрува през Делит и разтворителя се отстранява под вакуум. Остатъкът се разтворя в 2 мл метиленхлорид и се третира с О.Х мл авизо л последвано от I мл тржфлуороцетна киселина. След 1 час престояване при стайна температура, всички летливи компоненти се отстраняват под вакуум и остатъка се разтваря в 2 мл метанол и се третира с 0.5 мл концентрирана хлора водородна киселина. Сместа се нагрява при 60° С в продължение на 2 часа и след това всички летливи компоненти се отстраняват под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез реверяивиа фазова HPIC върху C-I8, като ое елуира о метанолуЮ;1/%-й: воден’^аз’<вор на трн» » ·’ ι**;* ·» ’ флуороцетиа киселина (лииеарен градишш 55 ^ме^анол’ увеличен до 75 % метанол за 10 минути) за да се получат 68 мг (0.096 ммола, 74 % от съединението от заглавието. 1 н iSlii (гоомна, οο^οο)ι 2.0 (η. 1н), t.2-
2.6 (в. ЗН), 3.20 (ddj 8, 13Haj 1Н), 3.44 (dd| 6t 13НВ| 1Н), 4.14 (dd
6, 8Н1| 1Н), 4.29 (ddj 6, 11Н1| 1Н), 4.76 (d, 15Нв, 1Н), 5.22 (d. 15 Ни. 1Н), 6.9 - 7.7 (в, 1711)· jab-ms ι изчислено за ^35^52¾¾ ^96; намерено 597 (М+Н, 100%). ПВМЕР 14 2(Е)-Амино-3-/имида8ОЛ-4-жл/-М-/2,3,4^-тетрахидро-г* 0КС0-Х-//2 *-( ХН-тетразол-5-ил) /I ,1 Мифенил/-4-нл/-дотил/-ХЙ-Х-бензазепин-3( 1)-ил/-пропанамнд, моно( трифлуор* ацетат ___________________ , ________
Етан А 2(В) -терц.-Бутокоикарбониламино-3-/Ь1-тознл-(жодазол-
4-нл) /->1-/2,3,4,5-1етрахидрс-2-сксо-1а-Х-бензазепин?(»)-ш/-пропамшд.................
Получава ое от Па-терц.-бутокоинарбоаил-Н^ -тозил-Ъ-хистидан и 3(1)-амино-2,3,4,5-тетрахидро-1Н-1-бензазепин-2-он (пример I, етап В) по начина описан в пример 7, етап А. 1Н „ (200ИНв> cocipt
1.38 (в, 9И), 1.70 (в, 1Н), 2.42 (а. ЗН), 2.5-2.9 (а. 5Н), 4.42 (и, 2Н), 5.77 (ter 9, 1Н), 6.95 (d, 7Нв, 1н), 7.05 (в, 1Н), 7.1-7.3 (е, ЗН)
7.33 (d, 8Hs,'2Н), 7.58 (br d, 7Нв, 1й), 7.79 (d. 8Η». 2Н), 7.90 (в. 1Н), 8.40 (br в, 1Н).
jab-ms t изчислено за ^28^33^5^6^ намерено 568 (М+Н, 100 %).
Етап В 2(2)-терц.-Вутоксикарбониламино-5-/М~тозилЦимздааол-4« ил) /-М-/2,3,4,5-те трахидро-2-окоо-1-//2 *-/Н-( трифенилметил)-ХВ-тетразол-5-ил//Х, 1,-бифенил/-4-ил/мето/-ХНI-беиза зешш-3( 1) -ид/-пропанамид
Получава се от съединението получено в етап А и Н-трифенилметил-5-/2-(4*-бромм©тилбифен-4-ил)/ тетразол по начина описан в npanej
7, «хап В.’н ша (гоиш. cdc1j)i 1.43 («, 9Н). 2.2-2.4 («, 4Н), 2.40
ПриблИЗИТОЛНО 28Н), 7.75-7.95 (m, 4Н.).
Етап С 2(1)-Амино-3-/имидазол-4-ил/-М-/2,3,4,5-тетрахидро-2оксо-Х-//2 •-(1Н-тетразол-5-кл) /1 ,1
1Н-Х-бензазепкн-3(Р)-ил/-лропан8мид< монс(трифлуорацетат
Разтвор на 104 мг (0.Х0 миела) от междинното съединение, получе но в етап М, в 2 мл хлороформ при стайна температура се третира с 27 мг (0.20 ммола, 2 екв.) Х-хидроксибензотриазол хидрат. След 14 часа разтворителя се отстранява под вакуум и остатъкь се разтваря в 2 мл метанол и се хидрира при една атмосфера над 20 мг 20 %*ен Ра(0Н)2/С в продължение на 3 часа. Сместа се филтрува през Целят и разтворителя се отстранява под вакуум. Остатъкът се разтваря в 2 мл метиленхлорид и се третира с 0.1 мл акизол последвано от X мл трчфлуороцетна киселина. След престояване два часа при стайна температура, всички летливи съставки се отстраняват под вакуум и остатъка се пречиства чрез реверсивна фазова HPIC върху C-I8 като се елуира с метанол/О.Х % воден разтвор на трифлуароцетна киселина (линеарен градиент: 45 % метанол увеличаващ се до 65 % метанол в продължение на 10 минути) за да се получат 56 мг (0.085 ммола, 85 %) от съединението от заглавието, 1н но (200МН·. CD3OD)t 2.15-2.50 (и, 4Н) , 3.38 (ddj 6, 12Шц 1Н), 3.51 (dd| 4,12Hsi 1Н), 4.24 (ddj 4, 6Н1| 1H), 4.38 (dd, 8, 12НИ; 1H), 5.12 (b,2H 7.03 (d, 8Hs, 2H), 7.2-7.4 (в. бН), 7.4-7.7 (m, 5H), 8.61 (β, 1H).
pab-MSi изчислено за 547j намерено 548 (M+H, 77 %).
ПРИМЕР 15 2(5 )-Амино-3-/имида 80л-4-ил/-М-/2,3,4,5-тетрахидро-2-ок00-1-//2 М 1Н-тетразол-5-ил) /X ,1 Мифенил/-4-ил /-метил 1Н-1-бензазепин-3(В)-ил/-пропанамид, моно( трифлуорацетат)
Съединението от заглавието се получава от ХХа-терц.-бутоксикарбонил-hljji -тозил-1 -хистидин, дициклохексиламинова сол и 3(й)-амино-2,
3,4,5-тетрахидро-1Н-1-бензазепжи-2-он (пример I; етап В), по начина описан в пример 14· 1нмн («е 2Н), 4.16 (t, ТНе, 1Н),
........., .··.···:
(2ОО1Вя,ЧС1М5р)$ Ня+2.6.:(а;; 4Н), 3,25 Г *.·' ··* ··”·*
4.31 (ddt 7t 11Н®; 1Н), 4.88 (d, 15Нж,1Н)
5.17 (d.1>H«, 1Н), 6.99 (d, 8Ня, 2Н), 7.1-7.6 (и, 11Н), 8.82 (·, 1Н)
FAB-MSt изчислено за с5о*^9^9°2 5^7} аам®₽вв0 5*θ (М+Н,Л1 %).
ЙРИЖР 16 3-Амиио-3-метил-М-/2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1-//2 ·-( 1·
метилтетразол-5-ил) /1,1 М5ифенил/-4-ил/метнл/-1Н-1-бензазедин-3(В)-ил/-бутанамид, моно(трифлуорацетат_____
Етап Ах 3-(терц.-Ьутоксикарбониламино)-3-метил-И-/2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1-//2 »-( ХН-тетразол-5-ил) /1,1 ’-бифенил/-
4-о/цетш1/-ХН-1-о'ензазепин-3(В)-»ил/~бутанамид
Разтвор аа 50 мг (0.080 ммола) от 3-амино-5-метил-М-/2,3,4,5 зетрахидро-2-оксо-Х-//2 ·-( Хй-тетразол-5-ил) /X ,Х ’-бифеннл/-4-ил/метжл/· ХН-1-бензазепнн-3(В)-ил/-бутанамид трифлуорацетат (пример 1) в 2 мл метиленхлорид при стайна температура се третира с 0.017 мл триетиламин (Х2 мг, 0.Х2 ммола, Х.5 екв·), последване от 0.021 мл да-терц.бутил-дикарбонат (20 мг, 0.091 ммола. Х.Х екв.). Сместа се бърка 14 часа и след това всички летливи компоненти се отстраняват под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез течна хроматография под средно налягане върху силициев двуокис като се елуира о етилацетат/ацетонитрил/метанол (9:1:0.5) за да се получат 42 мг от продукта (0.069 ммола, 86 1Н ЯМЙ (200 МНя, CD3OD)| 1.25 (·, 6й), 1.45 (в, 9Н), 2.0 (ж, 1Н), 2.2
2.6 (и, 5Н), 4.32 (а, 1Н), 4.78 (d, 14Н1, 1Н), 5.26 (d, 14Н», 1Н), 6.
6.97 (d. 8Нв, 2Н), 7.10-7.35 (ж, 6н). 7.40-7.60 (ж, 4Н).
fab-ms ι изчислено за 609: намерено 610 (М+Н, 22 %)·
Етап В: 3-Амико-3-нвтил-М-/2,3,4,5-тетр8хидро-2-оксо-1-//2*-(Х~ метилтетразол-5-ил)/Х,1’-бифенил/-4-ил/метил/-ХН-1-бензазепин-3(А)-ил/-бутананид, моно(трифлуорацетат)
Разтвор на 42 мг (0.070 ммола) от междинното съединение получено в етап А в 2 мл метиленхлорнд при стайна температура се третира с раз· твор на даазометан в диетилов етер до получаване на трайно жълто оцве ' - 79 ·· · » ·· ···· тяване. Прибавя се ледена оцетна оседана:(0;2: to? .й.йзичдм летливи компоненти се отстраняват под векуум,“Остатъкът се разтваря в 2 to метиленхлорид и се третира с O.I кл ениаол последвано от 0.5 о трифлусроцетна киселина. След да чеса при стайна температура, всички летливи съставки се отстраняват пед вакуум и остатъка се пречиства чрез реверсивна фазова НР1С върху C-I8 като ое елуира с метенол/0.1 % воден разтвор на трифлуороцетна киселина (лииеарен градиен^Т 75 % метанол увеличаващ се до 65 % метанол в продължение на десет минути). Изолират се два компонента'. съединението от заглавието се елуира първо като се получават 26 мг (0.041 ммола, 59 %). След това ида изомера (8 мг, 0.013 ммола, 18 %), описан в пример 17.
1Н KMR (200 МИя, CD3OD)| 1.33 (е, ЗН), 1.37 (е, ЗН). 2.0-2.6 (а, 6н), 3.13 (я, ЗН), 4.34 (dd| 7, 11Н»| 1Н), 4.77 (d. 14H1, 1H), 5.37 (d. 14Ня, 1H), 6.98 (d, 8HB, 2H), 7.1-7.4 (a, 6H). 7.5-7.8 (a. 4H). fab-ms» изчислено за ^30^53^7¾ 523; намерено 524 (fe+H, 100 %). ΠΡίαΕΡ 17 3-Аминс-3-метил-К-/2,3,4^-тетрахидро-2-оксо-1-//2·(2-метил тетра зол-5-ил) Д ,1 •-бифенил/-4-ил/метил/-1Н-1б€Нзазепип-3(В)-ил/-бутанамид, моно(трифлуорацетат)___,
Съединението от заглавието се получава от З-амино-З-метил-М/2,3,4 ^-тетрохидро-2-оксо-1-/Д Ч 1й-тетразол-5-ил) Д ,1 М5ифенил/-4нл/метмл/-1Н-1-бензазепин-3(8)-ил/-бутвнамид трифлуорацетат (пример 1) по начина описан в пример 16. 'н имк (гоемни, св^он)» 1.32 (в. ЗН). 1.36 (е, ЗН). 2.Ο-2.6 (a, 6Н), 4.21 (я, ЗН), 4.37 (dd; 8, 12Ilxj 1й), 4.87 (d, 15Ня, 1Н>, 5.22 (d, 15Ня, 1Н), 7.00 (d, 8Ня, 2Н), 7.1 - 7.6 (a, 9Н), 7.69 (d. 8Ня, 1Н).
pab-msi изчислено за ^30®33^7θ2 намерено 524 (MtH, 100 %), П?«Р 18 3-(2-Пензилоксиетил)амино-3-метил-Н-/2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1-/Д Ч 1Н-тетрз зол-5-ил) Д ,1 ’-бифенил/-4-ил/метил/-IH-1-бензазепин-З(1)-ил/-бутанамид, моно(три.ЖЯЖ^ат),___________________________________________________
- 80 Кьм разтвор на 50 ш* (0.080 пал;*да)*;3-е^шо^7медалчМ-/2,5^^* · · · е * ·· · · тетр8Хидро-2-оксо-1-//2 ·-( Л1-тетразс*г*5-ил) /X ,Г’-бнфенил/-4-ил /метил/’ 1Н-Х-бвнза8епин-3(В)-ил/-оу^анамм)Х трифлуорацетат (пример I) в 3 ад абсолютен метаяо при бъркане се прибавят 0.022 мл (16 мг, 0.16 ммола, 2 екв.) триетиламин, пи следвано ст .120 мг разправени ЗА молекулни сита. Към тази смес при бъркене се прибавя разтвор на 0.012 мл (12 мг, 0.08 ммолае 1 екв.) бензилокснацеталдехвд (получен от 2,3-9-нзопропнлидеиглкцерол по метода на shiao. et el., synth. Cora., 18. 359 (198S в 2 мл сух метанол. pH на реакционната смес се наглася на 7.5 (по хар· тиен индикатор) чрез прибавяне на триетиламин и трифлуороцетна кисели· иа и се бърка в продължеше на два часа. Към това се прибавят 0.48 мл разтвор на натриев цианоборохидрид в тетрахидрофуран (0.48 ммола, 6 екв.). Реакционната смес се бърка при стайна температура 24 часа, сло; това се филтрува и филтрата се обработва е 2 мл ледена оцетна кпоелиш След концентриране под вакуум, остатъкът се пречиства чрез реверсивна фазова НРХС върху С-18 като се елуира с метанол/О.Х % воден разтвор на трифлуороцетна киселина (линеарен градиент: 60 % метанол увеличаван се до 80 % метанол за 10 минути) за да се получат 35 мг (0.046 ммола, 58 %) от съединението от заглавието. 1н шп (гоомнв, cd,od)i 1.34 (е, ЗН), 1.36 (е, ЗН), 2.0-2.6 (а, бН), 3.20 (t, 5На, 2Н), 3.70 (t, 5НВ.2, 4.38 (dd; 7, 11Hz; 1Н), 4.52 (в. 2Н), 4.93 (d, 15Н«. 1Н), 5.11 (d, 15: 1Н), 6.98 (d, 8Hz. 2Н), 7.1-7.3 (и. 11Η), 7.4-7.6 (®, 4Н). раз-msi изчислено за сзбк^1^?°з 643; намерено 644 (М+Н, ХОО %). ПРИУЕР 19 3-(2-Хидроксиети^вмино)-3-метил-М-/2,3,4^-тетрахидро-20KC0-I-//2 ·-( ХН-тетразол-5-ил) /1,1 *-бифенил/-4-илДетил/1Н-Х-бензазепии-3(2)-ил/-бутанамид, трифлуорацетат______
Разтвор на 12 мг (0.0X6 ммола) 3-(2-бензилоксиетил)емино-3-метХХ-/2,3,4,5-тетрахидро~2-оксо-1-//2»-(ХН-тетра зол-5-ил) /X, I •-бифенил/ 4-ил/-метил/-ХН-1-бензазепнн-3(2)-ил/-бутанамид трифлуорацетат (пример 18) в 12 мл абсолютен метанол се хидрира при стайна температура
- ει Μ · · · · · · · и 40 фунта/иич2 над 30 % Pd/C в продължен? -на :2й awit Сместа се фал* трува през Целит и филтрата се концентрира под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез реверсивна фазова HPW върху 0-18 като се елуира с м^· танол/0.1 %-ен воден разтвор па трифлуороцетна киселина (лиаеарен грздизнт: 60 % метскол увеличаващ се до 80 % метанол за 10 минути) за да се получат 6.3 мг (0.0094 имола, 59 % от съединението от заглавието. 1Н КМЙ (200 МНв. С^ов)! 1.35 (в. ЗН)» 1.38 (в» ЗН}» 2.0 - 2.6 (а. 6Н), 3.09 (4» 5Н8. 2Н)» 3.73 (4, 5Н». 2Н), 4.33 (dd; 7» 11Н»·, 1И)» 4.90 (d» 15H2, 1H), 5.13 (d, 15На, 1H), 7.00 «» 8Ηβ. 2Η), 7.1 -7.4 (a, 6H)« 7.5-7.7 (a, 4H).
FAB-iiSi изчислено за ^33835^703 553; намерено 554 (1йН« 100 %)» ПРШР 20 3-(2-Хидрокбиетил) амино-З-метил-И-Д,3,4 3-тетрахидро-
2-сксо-1-/Д ♦-Д-(2-зждроксието)-тетрезсл-5-ил/Д ,1’бифежл/-4-ил/метмл/-'1Н-1-бензазепиЕ-Н1)-ил/-бутгна1ад« моно (трифлуора цетат)___________________________________________________________ ътап А: 3-( 2-Бензилокоиетил) амино-3-метил-П-/2,3 «4 «5-тетрахидро·
2- оксо-1-/Д »-Д-( 2-хидроксаетил)-тетразол«*5-ил//1,1 *бифенил/-4-ил/метнл/-1Н-1-банзазепин-3(1)-ил/-бутанамид, ноно(трифлуорацетат) и
3- (2-Ьензилоксивтил)амиио-3-метил-Н-/2,3,4,5-тетрахидро-
2-OKCO-I-//2 ·-/?··( 2-хидрокс метил) -тетразол-5-ил/Д,1 ·* биф0К'1л/-4-о/детил./-1Н-1-бензазепин-3(В)-ил/-бутанамид, моно( трифлуорацетат)_____,________________ _______________
Към разтвор на 40 мг (0.053 ммола) 3-(2-бензооксиетжл)амино-3метил-М.-/2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1-//2 ’Ц1Н-тетразол-5-ил) Д ,1 ♦· бифенил/-4-ил/-метял/-1Н-1-бвнзазепин-3(В)-ил/-бутанамид моно(трифлуорацетат) пример 18) в 3 мл метанол се прибавя каталитично количество пиридин р-толуолсулфонат. В продължение на пет минути през разтвора се пропуска да барботирв етиленов окис; колбата се запушва плътно и р88творът се бърка при стайна температура 24 часа. Всички летли- 82 ........... .··.···:
:де под сстйт^.с^-ц^щотва чрез * Ζ * 1 Ϊ ’*· · · .· • · .. ·. ·· ··
I bz компонента ое изпарв?
реверсивна фазов? ΗΡΙΓ в±рху С-iB ю>т0’се елуйра с ме?анол/0.1 % во ден разтвор на трифлуороцетна киселина (линеарен градиент: 60 % метанол увеличаващ се до 85 / метанол за JO минути) за да се получат 18 мг (0.022 ммола, 42 от jMпродукта после/WH от 6 мг (0.0075 ммолг
%) 05 Я? продукта 1.: m (200MHz, CD^OD): 1.35 (β. ЗН), 1.38 (·, ЗН), 2.0-2.6 (ж, 6Н). 3.22 (t, 5Ηβ, 2Н), 3.54 (ж, 4Н). 3.71 (4, 5Нж,
2Н), 4.37 (dd| 7, 11Hz; 1Н). 4.55 (a, 2H), 4.86 (d, 15ЕЙ8. 1H), 5.22 (d, 15Hs. 1H), 6.95 (d, 8НЯ. 2H), 7.1 - 7.4 (m, 11H)3 7.5-7.8 (ж, 4H). 9ab-mst изчислено за Ο^θΗ^ΑΙγΟ^ 687; измерено 688 (м+Н, 100 %).
Етач В: 3-( 2~Хидрокс’1 етил) а мино-З-мот ил-N-/2,3,4 ,5-тетрахидро2-ОКСО-1-//2 »-/1-(2-хидроксиетил)-твтразол-5-ил//1,1 ·бифенил/-4-ил /метил /-ΙΗ-1-бе нза зепин-3( 1)-ил /-бутааамид, jmUpstamueioL·..______________________
Разтвор не 18 мг (и.022 ммола) от междинното съединение, пол: че но в етап А в метанол се хидрира при стайна температура и налягане 40 Фунтз/жнч2 над 30 % Pci/C в продължение не 24 часа. Сместа се филтруве и се концентрира под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез реверсивна фазова НР1С върху С—18 като се елуира с метанол/0.1 % воден раз® твор на трифлуороцетна киселина (линеарен градивни 55 % метанол увеличаващ се до 85 % метанол зе 10 минути) за да се получат 12 мг (0.01* ммола, 75 % от съединението от заглавието. 1н wr (зоомня. enrols 1.: (е. ЗН), 1.38 (е. ЗН), 2.0-2.6 (ж, 6й), 3.09 (4, 5Η·. 2Н), 3.54 (to·,
4Н). 3.73 (4, 5Нж. 2Н). 4.32 (ddj 8, 12H»j 1Н), 4.81 (d, 15Н»,1Н) ,5.21 (d. 15НЯ, 1H), 7.00 (d, 8Hz. 2H), 7.1-7.3 (ж, 6й), 7.-7.7 (m, 4Н). fAB-MSi изчислено за C^H^li^ 597; намерено 598 (IH-H, 100 %)* ЛРИШ8Р 21 З-Ц2-Хидрекоивтих)аммно-3-метил-Ц-/2,3,4,5-те трахидро2-OKCO-I-//2 »-Z2( 2-хидроксиетил Метра зол-5-йл//1,1 Миф фенил /-4-ил /ме тил /-1Н-1-бензазепии-3( 1) -ил/-бу танамид, моно( трифлуорацетат)
Етап A: · 5-(2-5еи8илокбието)аминб-ЗЧйетял?<Й*-/г,3,4<^-тетрахидро-2-оксо -1-//2 »-/г-(2-ждрЬкоие’1ил7’й^*₽88Ол-5«ял/Д Д ·* о'нфенил/-4-ил/метил /-ХН-Х-беназаз©пин-3(Й)-ил/-бутанамвд1 моио(трифлуооацетат)
Получава се от 5-(2-бечзилоксиетмл)амино-3-метил-М-/2,3,4,5те?рахидро-2-оксо~1-//2 »-/ХН-тзтразол-5-ил//1. ,Х Мифвнил/-4-ил/матил/« ХП-1-бензазепин-3(8)-ил/-бутанамид, моно(трифлуорацетат) (пример 18) по начина описан в пример 20, етап A. 1н w (госин·, с©3оо)« 1.32 (в, ЗН), 1.36 (В, ЗН), 2.0—2.7 (а, 6Н), 3.19 (4, 5Ηβ, 2Н), 3.66 (4, 5Нг, 2Н), 3.88 (t, 5Н®, ?Н), 4.40 (dd, 8, 12Н*| 1Н), 4.50 (в,2Н), 4.5< (t, 5Ни, 2Н), 5.02 (br ε, 2Н), 6.99 (d, 8Н«, 2Н), 7.1-7.6 (в, 15Н). FAB-MSt изчислено за C^qH^N^ 687; намерено 688 (М+Н, ХОО %). Етап В: 3-(2-Хидроксиетнл)амино-3-метил-г4-/2,3,4р-тетрнхидро-
2-оксо-Х-//2 ·—/2—(2-хидроксиетид)-те тра зол-5-ил//Х ,Х ·бйфеиил/-4-ил/метих/-ХН-Х-бензазв1ШН-5(8)-ил/-бутанашЕД, моно(трифлуорацетат)
Съединението от заглавието ое получава от междинното съединени© добито в етап 4 по начина описан в пример 20, етап В. 1н (200 мнж, CD3OD)t 1.34 (в. ЗН), 1.37 (в, ЗН), 2.0-2.7 (ж. бН), 3.08 (4, 5Н2, 2Н]
3.72 (4, 5Н1, 2Н), 3.90 (4, 5Ня, 2Н). 4.35 (dd, 8, 12Н«| 1Н), 4.59 (4< 5HB, 2Н), 4.96 (d, 15Нв, 1H), 5.10 (d, 15Нж, 1Н), 7.02 (d, 8Η·, 2Н),
7.1 - 7.7 (ж, ЮН).
>AB-MSi изчислено за сзза39^7°4 597; намерено 598 (М+Н, 6? $). ПРйЕдЕР 22 3-(2-Хидрокоипрспил)амино-3-метил-М-/2,3,4,5-тетрахидPO-2-OKCO-X-//2 ·-( ХН-тетразол-5-ил) /х ,1 *-бифенил/-4-ил/метил/-IH-Х-бензе зепин-3 (В)-ил/-бутанамид, моно( трифлуооацетат) _____________'____________„__
Етап А: 3-(2-оензилоксипропил)амино-3-метил-М-/2,5,4,5-тетрахидро-2-оксо-Х-//2 ·-( ХН-тстразол-5-ил) /X ,Х •-бифенил/-4ил/метил/-ХН-Х-бензазепин-3(8)-ил/-бутанамид, моно(три- 84 -
фйуррацетзт) ...... / ·· ···· • ···: : : ·’ . . . ’·—: __Ш-,„· ........ .
• * ·« *· ·
Това иеадто сзданочие са подава като смео от дааотереомерж (при карбяио.тния въгларс/деч a*w} 3-ажино-3-мв«ил-Н-/2,3,4^-тетрахидро-2-оксо-1-//2 ’-(J.H-- зол-5-пл) /1,1 •-бифенил/-4-йл/метил/1Н-Х-бензазегин-3(й}~лί/-6;’тананкд ^рифлуорадетат (пример I) ж (+/-) 2-бензилохснлропчонзлцехад/получен от З-бутеа-2-ал ао метода еа Shia·, et al·, Synth· Cobbs·, .18. 359 (1988)/ до начина описан в пример 18, етап А. *н w (госжня, cd3od)i 1.24 (в, зн), 1.34 (а, 6Н), 2.0-2.6 (а, бН). 2.93 (dd; 9, 12Н»; 1Н). 3.16 (dd; 3, 122»; 1H), 3.80 (И.1Н), 4.40 (m, 2H), 4.62 (a, 2H), 4.8-5.2 (и, 2H), 6.9-7.6 (a, 17H).
?AB«M8tизчислено за 657; намерено 658 (М+Н, 100 ¢).
Етап 3: 5-(2-Хидроксипропжл)амино-3-метил-Н-/2,3,4,5-тетрахидро-2-окоо-1-//2 ·-( 1Н-тетрааол-5-ил)-Д ,1 *-бифенил/-4ад/метил/-1Н-1-беизазепин-5(1)-ил/-бутенамид, моно(трифлуорацетат)
Съединението от заглавието се получава ст междинното съединение добито в етап А по начина описан в при&юр 19. 1н шн (гоомнж, od3od)i 1.20 (d, 7HZ, ЗН), 1.35 (а, бН). 2.0-2.7 (а. бН), 2.75 (а, 12). 3.07 (dd; 3, 122»; 1Н), 3.91 (a, 1Н), 4.3? (dd; 8, 122»; 12), 4.9 (a, 1Н),
5.2 (а, 12), 7.02 (d, 82», 2Н), 6.9-7.6 (m. 12Н).
УАЗ-MS» изчислено за CjgHj^N^O^ 567; намерено 568 (М+Н, 100 %),
ПРИмйР 23 3-Амино-3-1«1Тхл-М-/2,3,4,5-тетрахвдро-2-оксо-1-//2>-Д(2-хвдро ксиетил) -тетра зол-5-ил/Д, I *-бжфеижл /Ч-ил/жетил/-1Н-1-бензазепин-3(2)-ил/-б,ут8на1П1д, моно(трифлуорзцетат ................
Етап А: 3-Амнно-3-метил-К-/2,3,4,5—тетрехидро-2-оксо-1-//2 ’-Д(2-хидрокоиетил)-тетразол-5-и1/-Д ,1 •-бчфенил/-4-жл/метил/-ХН-1-бенз8зепжн-3(Е)-ил/-бутанамид, моно(трифлуорацетат
- 85 ..... ,··... · ·, , *
Към разтвор аа 54 :лг (0,099 шШр) .^а.:жс-3-метш1-£4-/2,5,43: ·..* ·· ·· ·· тетрахидро-2-окоо-Х-//2 ’-(ХН-тзтрагел-5-ил) /1,1 »-бифенил/-4-о/матил/ 1Н-Х-0зцзазсп«ан—3(2^)-ил/-^утанзиид донофхрифлуорацетат) (пример X) в м мотенхлорид ое. приозвя кзхаотично количества от пирмдаа р толуолоулфопат· През разтвора ое паопуака да барботира етиленов окио в продължение па пет минути; колбата се запушва плътно и разтворът ое бърка при стайна температура 24 часа, Летливите съставки co отстраняват чрез вакуум и остатъка се пречиства чрез реверсивна фазова НРХС върху С-Х8, като зо елуонт ее използва метанол/0,1 % воден разтвор на трифлуороцетна киселина (линсарен градиент: 60 % метанол увеличаващ се до 80 % метанол га 10 минути) за да зе получат 37 мг (0.055 ммола, % от съединението от заглавието последвано от 15 мг (0.0022 ммола,
2-2 %) ОТ М2 продукта. 1Н ЖП (200 Ш1«, CDjOD)| 1.32 (яе ЗЕ), 1.36 (в, ЗЯ), Р.О-2.6 (ж, бЕ), 3.55 (ш, 4Н), 4.33 (dd; 7, 1Ш; 1Н), 4Й79 (d, 14Е®, 1И), 5.31 (d, 14138. 1И), 6.99 (ά, 8Кв, 2Е), 7.1-7.3 (в, 6К)
7.5-7.8 (m, 4Р).
JA3-MSI изчислено зя ^31*\35^7θ3 намерено 554 (й+Н, 100 %).
ОР.ШР 24 5-Ашгдо-3-?1етил-Н-/2,3,4,5-тетрзхидро-2-оксо-1-/Д*-/2(2-хид рокоив5,ил)-тетрагол-5-ил//Х ,Х •-бкфскпл/Ч-ил/метил/-IH-1-бензаъепин-З(1) -пл/-бутапемид, моно (трифяуор· ацетат .............. ..........................................
Съединението от заглавието се получава от З-ешно-З-метил-Н/2,3,4 ^-тетрбхидро-£-оксо-Х-//с Н Ш-тетразол-5-ил) /15Х ’-бифенил/-
4-ил/метил/-1Н-х-бе нос зепип-3(£) -ил/-со тгжатли моно(трифлуорацетат) (пример X) по ьтчина оштсан ο npinep 23. 1п in-rn (200 мие, οε·3οο)ι 1.3 (е, ЗН), 1.36 (е, ЗЮ, 2.0-2.6 (a, бн), 3.90 (t, 5На, 2Н), 4.37 (dd, 8, 12Ня; 1Н), 4Z0 (d, 5IM, 23), 1.91 (d, 15Ня, 1Н), 5.17 (d, 15И», 1Н), 7.01 (d, 3Hz, 211), 7.1-7.6 (х, 9Н}, 7<75 (1, 7На, 1Н).
удв-МБ, изчислено 30 ^31^35^7^3 намерено 554 (М+Н, 100 %)
П2&4ЕР 25 .: ···: ·”: *.·
2- AiMHu-£X-/2 ,3 .,4 ,5-χώ 2 Дх»Д₽б-^Ч0Я<»>1уУУ2‘Н1В^0»ра· зол-5-ш) /I ,Χ Мяфвлал/-4-ил/иет/-ХН-1-^нзааеМ1*3·· идУ-аде -даж д» хидролло рид__________________________________________ „ „
3- торц,-Гутикс.-ПарСспилаш:нс-21-Д ,3,4 ^-тетрахждро*2- скоо -ХЦ-Х-бе ни а з е пи к-З-лл / -а н,е т амид ~___________
Къд .разтвор на И9 мг чп.Х5 г^мола) Н-(тврц«ч$утоксикзрбош) гллнин в 2 мл мотилев.хлорид при стпйш? дсмлорелура са прибавят 222 мг (1,.153 ммола, 1.2 сив.) Х-(3-даметиламиночроП!1л)-5-етял-карбоджжмщд хидрохлорид, II м? (2.09 ммола, О.Х екв.) 4~дж1етяламинопиридвн и 170 мг (0.97 имала, д ао.) 3-аж1но*2,5,^,5-тсзрахлдро-ХВ-Д/бенза8енжв
2-он (пример X, едап А). Резкцисннзта смес сс бърка при стайна темдература 3 часа. Реакцията са прекъсва чрез пр чг/вяне на 5 мл I М воден разтвор на хлороводородна киселина и водната фаза се екстрахира с метиленхлормд (2 х 5 мл). Събраните екстректи ое суиат над магнезиев сулфат, филтруват сс и раетворстеля сс отстранява под вакуум. Остатък се пречиства чрез хрематсграФиртн® върху силикагел катс се елунра е етилацетат за да ое получат :;1F мг (и.65 ниола* 68 /) от продукта, и
ШВ (200МН1, CDC13)| 1.43 (з, 9И), 1.96 (», 1И), 2.83 (ш, ЗН), 3.81 (dqi 2, 8Нж; 2Н), 4.54 (ж, 1Е), 5.21 (t, ЗНа, 1Н), 7.15 (a, 4Н), 7.84 (Ьт е, 1Н).
fab-ksi изчислено за C^Fuj-N^ 333: намерено 534 (М, 45 %). Етап В: 2-терц.-Бутокс’<кзрбоЕилаюно-М-/2, 3,4,5-те трахидро-2оксо-Х-//2 »-/ЪХ-( трифеншгдетил) -тетразол-5-ил/Д ,1 Ml* фенилМ*»ад/мату1/-1Н-1-бейзазепин-5*^/^.цета^........
Получава се ст моздиннотс съединение добите в етап А и Ν-τριфенилметмл-5-/2-(4’-брсш«тил-бгфен-А-ил)/ тетразсл го начина описан в пример I, етап К. 1п шн (гскжнв, cwtyt 1.26 (·, 9н>, 1.81 (а, и
2.48 (а, ЗН), 3.80 (<И? 3, 9Нв; 24), 4.50 (a, 1Н), 4.72 (4, ?Hs, 1Н),
5.10 (4, 7Н1, 1Н), 6.9-7.6 (а, 2бН), 7.96 (a, 1Н), • · · · »·····
Етап Ct $3|4л5-?еТреХИДрО-2• : * ·..· ..* оксо-I-//^ ·-( 1Н-тетря.зол-5-йл) Д ,1 ♦-бифенил/-4-ил/метил/’> Хй-Х-бензазепи«-3-о/-ацетамид.......... ............;____________
323 мг (0.43 шола) от междинното съед пение получено в етап В оо разтварят в 1 мл ледена оцетна отсепина и на капки при бъркане ое прибавя I мл вода. Реакционните смес се бърка при стайна температура 16 чесе и след това разтворителите се отстраняват под вакуум и остатъка се пречиства «pet хрометографиране в колона със силикагел, като се елуира о етилацетат за да ое получат 109 мг (0.196 ммола, 46 %) от продукта. 1Н КЖ (2OOMHI, CDCLjh 1.38 (в, 9Н), 1.97 (ж, 1Н), 2.55 ( ЗН), 3.65 (ж, 2Н), 4.50 (», 1Я), 4.85 (d,15ΙΪ», 1Н). 5.05 (d, 1бН», 1Н). 5.51 (to? β, 1Н), 6.95-7.95 (a, 11К). 7.83 (<t ЗН», 1Н).
Етап Д: 2-Аиино-Г£-Д,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1-/72М1й-тетразол-5-ил) /1,1 М5ифшмл/-4-ил /-метил/-Н-Х-бекза зепии-3......-...............................................
Междинното съединение получено в етап С (109 мг, 0.196 ммола) ое разтваря в 2 о котакол и се третира с 0.1 мл концентрирана хлороводо родна киселина. Реакционната смес ее бърка при стайна температура 16 часа, след това разтворителите се отстранявах под вакуум и остатъка се разтваря във веда и ее промива с етилацетат. Еодният слой ое от87 мг
2Н). 4.) (ж. 12Н)
MB-iS8i изчислено оа С2бй25^7^2 467· измерено 468 (М+Н, 100 $).
ПРИМЕР 26 4-Амино-НД ,3,4,5-етр8хидро-2-оксо-1-//2 ·-( ТН-тетрезо;
-5-ил) /1,1 ’-бифепил /-4-о Дежл/-1Н-Х-бенза зепин-3-нл/бутанащ. хидрохлорид...........................................................
даля и разтворителя се отстранява под вакуум за да се получат (0Д7 ммола, 88 /) от съединението от заглавието.
1н ЕМН (200 KHZ. CD3OD)| 2.10 (ж, 1Н), Й.48 (ж. ЗН). 3.68 (в,
4.37 (ж, 1Н), 4.84 (d. 14Н», 1Н), 5.22 (d. 14Н». 1Н), 6.9-7.7
- .......
Етаа А: 4-те рц.-Бутс ксикербс лзwno-I$4/2 ,·3χ4.,5*»Φ6ί ^ахидро-^• : ·..· ·· ..*’··
-?аго-1Н-1-бензззевин-3-г;/-буч8И81ид___________________
Пслучавз се ст З-гкино-2 Л »д ,5-твтуохидро-1В-Д/бензезепии-2-рн (пример I, етап А) и АЦтеру.-бутокстрбонилажо) маслена киселина ?·? начина описан в пример 25, етап А» *н ж4(2ооеня, cdci^i 1.42 (в, 9Е), 1.7-2И (и, ЗН), 2.24 (t, 5Нв. 2Н). 2.58-3.29 (в. 5Н). 4.57 (a, 1Н), 4e86 (br θ, 1Н), 7.0-7.3 (®, 4Н), 8.32 (s, 1Н). ΡΑΒΜΒί изчислено зс 361; намерена 362 (М+Н, 60 $).
Етап В; . ^-гсрц.Ь’утокейкарбенилакиао-КЕ-Д ,3,4 ,5-тетрахадро-2охсо-Х-//2 ’-/М-( трифеноме тил)-тетразол-5-ил//Х ,Х »-би, феишл/^-ил./,Аетил/-1Н-1-бензазепин-3-ил/-бутананид_______......
Получава се от иеаданотс съединение добито в етап А м N-трифекияметил-5-/2-<Л ’“бгюуметга-бифен-л-ил) / тетрезсл по начина описан в пример I, етап К. ‘‘и ?г® (апщн», оосхр· 1.42 'β, 9Н), 1.78 'в, зн), 2.20 (t, 5Ня, 2И), 2.2-2.7 (m, 2Н), 3.13 (в, 2Н), 4.46 (га. 1И), 4.70 (d, 14Ня, 1Н), 5.10 (d, 14Н«, 1И), 6.64 (d, 7Hs, 1й), 6.3 - 7.5 (а, 2бН>, 7.85 (и, 1Н).
Етап 0: 4-терц.-Вутскаикарбонила1ШО-К(-/2,3,4,5-тетрахидро-2о ц с ο-X-/ft. ·-( IH-тетра зол-б-ид) /X ,1 Мифенил /-4-ил Дотил/11к1~бензазр®ИтМлЛ^УТйна>»Д^.......................................................
Ь-еждтенсто съединение, получено в етап В,(349 мг, 0.40 ммола) се ррзтвзря в 5 кл метзнол и ое вдрира при стайна температура и една атмосфера налягано над 70 мг 20 % PdICQlOg/C в продължение на 16 часа. Реакционната сгео сс филтрува пад Целит и разтворителя ое отстранява под вакуум. Су.х-^гшт проект се пречиства чрез хроматография върху силициев двуокис като се елукря о IQ % меченол/етилацетет за да ое получат 168 мг (0.28 «мола. ?Т %) от продукта. 1н m (20ШКв, 00^00)1 1.41 (a, 9Н), 1.72 (и 2Н), 2.0-2.( (в, бН), 3.24 (t, 7Ня, 2Н), 4.32 (m, 2Н), 4.85 (d, 14Н«. 1И), 5.20 (d, UHs, 1Н), 6.7-7.7 (в, 12Н). Етап Д: 4-оино-Н-/2,3,4,5-тетрахйдро-2-оксо-Х-//2»-( ХН-тетра89 -
: :: : - : ·* зол-5-ил) /X ,1 Мифенил/-^Нш/мезт/лО-ХЗДрза»1ин-3-ил • · · . · · · -· . ... ...
Съединението от заглавието се получава от междинното съединете добито в етап С по начина описан в пример 25, етвп Д. 1нш (гооши С»30©)| 1.50 (·, $Н), 1.62 (а, ЗН), 2.2-2.7 (в, 4Н), fc.32 (в, 1Н),
4.85 (d, 14НИ, 1Н), 5.17 (d, 14Н«, 1Н), 6.9 - 7.7 (в, 12И), yab-msi изчислено за 028^29^¼¾ намерено 496 (Htfi, 100 %)·
ПРИМЕР 28 6-Амино-К-/2,3 ,4 ^-тетрахидро-2-оксо-1-//2 ·-( 1Н-тетразол-5-ил) /1,1 Мифенил /-4-ил/иетилА.1Н-Х-бензазепин-3ил/хексамид. хидрохлорид
Етап At б-терц.-ьуто кейка рОониламино-Х'Х-/2,3,4,5-тетрахидро-2оксо-ХН-1-бензазепин-3-ил/-хексамид
Получава ое от б-(терц.-бутоксикарбониламнно)-хекоанкарбонова киселина и 3-амино-2,3,4^-тетрахидро-ХН-/Х/бензазепин-2-он (пример I етап А) по начина описан в пример 25, етап А.1 и и® (too мна, coci3)
1.2-1.7 (в, 14Н), 1.92 (в, 2Н), 2.16 (t, 5Нж. 2Н), 2.5-3.1 (в, бН), 4.53 (в,21), 6.54 (d,7H»,1H), 6-96 (в,1Н), 7.18 (к, ЗН), 8.00 (е, 1Н) гав-msι изчислено за ^21^31^3¾ 5δ9ί намерено 390 (MtH, 18 %).
Етап В: 2-терц.-Бутоксикарбониланино-М-/2,3,4,5-тетрахидро-20KC0-X-//2 •-Д1-(трифенилметил)-т.тразол-5-ил/Д ,1 *-бифенил/-4-ил/метил/-1Н-Х-бензазепин-3-ил/-хексамид
Получава се от междинното съединете добито в етап А и М-трифенилметил-5-/2-(4*-бромметил-бифен-4-ил)/ тетразол по начина описан в пример I, етап К. 1н нмн (гоомн·, cdci3)i 1.1-1·9 (в, 1бн), 2.15 (t, 5НВ, 2Н), 2.2-2.7 (в, ЗН), 3.07 (ч, бНа, 2Н), 4.49 (в, 2Н), 4.70 (<, 14 Hi, 1Н), 5.11 (d, 14Н«, 1Н), 6.49 (d, 8Hs, 1Н), 6.8 - 7.5 (в, 2бН) 7.86 (в, 1Н).
Етап 0: 2-тврц.Бутоксикарбониламкно-Н-/2 ,3,4 ^-тетрахидро-20КС0-Х-//2 *-(1Н-тетразол-5-нл) /I,1 Мифетл/-4*ил/метил/ 1ХЬХ-бензазепин-3-ил/-хексаммд
- 90 ·· *·.*···**
Получава се от междинното съединен^ д0биго;зеУйп.В по начина • · · · * описан в пример 26, етап С. 1н nmr (гоомнв, CDjOD)i 1 .1-1 .7 (в, 1бн),
2.0-2.6 (в, 5Н), 2.98 (t, 2Н). 4.32 (в, 1Н), 4.81 «, 16йи, 1Н), 5.22 (d, 1бЖ, 1Н), 6.95 (в, 2Н), 7.23 (а, бН), 7.52 (в, 4Н),
МВЧС81 изчислено за С35Й41К7°4 6251 намерено 646 (Оа, 45 %)*
Етап Д« 2-Амино-ХХ-/2,3,4,5-тетрахидро-2-окоо-1-/Д Н ХН-тетразол-5-ил) /I ,Х •-бжфеиил/-4-ял/-метил/-1й-1-бензазепин-3ил/-хекоанамид, хидрохлорид
Съединението от заглавието се получава от междинното съединение добито в етап С по начина описан в пример 25, етап Д. 1н kmr (гоомни, CDjOD)! ί.88 (в, 2Н), 1.63 (в, 4Н), 2.0-2.) (в, бН), 2.90 (Ив «. 2Н) 4.31 (в, 1Н), 4.86 (d, 14Ня, 1Н), 5.17 (d, 14Ня, 1Н), 6.98 (d, 8Н», 2Н). 7.22 (в, 6Н), 7.56 (в, 4Н).
FAB-MSl ПРИМЕР 29 изчислено за C^^H^Og 525$ намерено 524 (М+Н, ХОО %). 1-АМИН0-Н-/2,3,4;5-тетрахидро-2-оксо-1-//2»-(1В-тетрааол-5-ид) /1,1 •-бмфенил/-4-ил/мвтил/-ХН-1-бензазепин-3- ............ -
Етап А: 1-1врц.-Бутоксикарбошиа11иио-М-/2 ,J,4,5-аетраидро-2окоо-1В-1-бенаазепжн-?-жд/-зди1лохвкоаикарбокаам»д
Получава се от Х-(терц.-бутоксикарбониламино)-циклохексанкарбоно ва киселина и 3-ашгао-2,3,4,5-твтрахждро-ХН-/1/бензазепин-2-он (пример X, етап А) по начина описан в пример 25, етап А. 1н wr (too мня CDCl3)t 1.1-2.2 (в, 19Н), 2.00 (в, 2Н), 2.50 (в, 2Н), 4.55 (в, 1Н), 6 - 7*2 (в, 4Н).
PAB-MSj Етап В: изчислено за Сг2й31к3°4 ^01‘ намерено 402 (1йН, 40 %). Х-терц.-Бутоксикарбониламино-К-/2,3,4,5-тетрахждро-20КС0-Х-//2 *-/Н-( трифвнилмвтил)-тетразол-5-жл/Д ,1 Мифенил/-4-ил/|»тил/-1Н-Х-бензазепин-3-ил/-циклохексанкарбокоамид
Получава се от междинното съединение добито в етап А и К-грифа- 91 • ···· ·**· · · · нилметил-б-ДЧА^ромметил-бифен-А-^/тетразол^оо-нанмна описан в пример I, етан К. 1н шш (гоомнж, cdcx3)i 1.1-2.1 (ж, 19н), 2.20 (ж, 4Н), 4.45 (ж, 1Н), 4.67 (s. 1Н), 4.72 «, 13Ш, 1Н), 5.Об (d, 13Н1 1Н), 6.8—7.5 (в, 2бН), 7.86 (в, 1Ц).'
Етап С; 1-терц.-БутоксикарбониламийС-М-Д,5,4^-тетрахидро-2OHCO-I-//2 ♦-( ХН-тетразол-5-ил) /1,1 Мифешл/Н-ил/ме ял/
Получава се от междинното съединение добито в етап В по начина описан в пример 26, етап С.1н m (гоомнж, αο3οπ)ι 1.2-1.9 (ж, ш), 2.00 (Ь» ж, 2Н), 2.53 (а, ЗН), 4.40 (ж, 1Н), 4.86 (d, 14НЖ, 1Н), 5.34 (d, 14Н1, 1Н), 6.81 (br a, 1Н). 7.0-7.5 (ж, 8Н), 7.60 (в, 4Н). ш-MSt мвчислено за 635; намерено 636 (М+Н, 20 %).
Етан Д| 1-Ашгао-Н-/2,3,4 ^-тотрахидро-2-оксб-1*/Д ·-( ΙΗ-τθτρβзол-5-ил) Д ,1 •-бифенжл/-4-мл/-штил/-1Н-1-бензазеши1-3-1;
/-чшоахекоадарбокса1щд,хидахлорад
Съединението от заглавието се получава от междинното съединение добито в етап С съгласно начина описан в пример 25, етап Д.1н smr (200МНЖ, OD3OD)| 1.6-2.4 («. 8Н), 2.28 (в, 4Н), 2.62 (в, 2Н), 4.42 (в, 1Н). 4.96 (d. 15Н«. 1Н). 5.26 (d. 15Hs, 1Н), 7.0-7.5 (в, 8Н), 7.б4(в,4
Н) pab-msi изчислено за ¢31833¾¾ 5355 намерено 536 (М+Н, 100 %).
ПРИМЕР 30 2( ), 6-Диамино-Х1-Д ,3,4 »5-тетрехидро-2-оксо-1-//2 М ХВ« тетразол-5-ил)-1 ,Х *-бифенил/-4-ил/метил/-1П-1-бензазеЕтап Аι 2L), 6-Дм-(терц.-бутоксикарбониламино)-М-Д,3,4,5тетрахидро-2-окоо-ХН-1-бензазепин-3-о/-хексааамид
Получава ое от Na, Кв-да(терц.-бутокоикарбоиил)-1-лизин и 3амиао~2,3,4,5-тетрахидро-ХК-Д/бензааепии-2-сн (пример X, етап А) по начина описан в пример 25, етап А. 1н кмн (гоомнж, οπαίοι 1.2-2.1 (в, 24Н), 2.6-3.3 (в, 6Н), 4.20 (в, 1Н), 4.62 (в, 2Н), 5.2б (в, 1Н),
7.0-7.4 (в, 4Н).
- 92 ·· ·· ·· ···· изчислено за 504;* намб>ЗД.50$..{1й4« 20 %)·
Етап В: 2(6 ) ,6-Ди-( терц.-бутоксика$оннлш«ио)-]а-/2,5,4 З-тетрахадро-2-оксо-1-//2 *-/N-( трифенйлметил)-тетразол-5-нл/ /I,1*-б1феижл/-4-1л/мвтил/-1Н-1-бен8азеп1Н-3-ил/-хексан•муж _______ _ _ _ _____________
Получава се от междинното съединение добито в етап А и N-трифенилмвтил-5-/2-(4Мромметнл-бнфен-4-ил)/ тетразол по начина описан в пример I, етап 1.1н m (госмна, cdci3)i 1.42 (·, 1вн), ι.6ο (·,2η)
1.79 (в, 2Η), 2.42 (в, 4Н), 3.10 (в, 4Н), 4.09 (в, 1Н), 4.42 (в, 1Н),
4.60 (d, 13Нш, 1Н), 5.17 (А, 13Н», 1Н), 6.8-7.5 (в, 2бН), 7.85 (в, 1Н Етап Ct 2(b)· 6-ДиЦтерц.-бутоксикарбоннламмно)-11-/2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1-//2 *-( 1Н-тетрезол-5-ил)-/1,1 •-бифенил/-
....
Получава се от междинното съединение добито в етап В по начина описан в пример 26, етап С,1н юш (гоомн», со^оо)» 1.0-1.8 (в, аон), 2.00 (в, 2Н), 3.00 (в, 2Н), 3.95 (в, 1Н), 4.32 (в, 1Н), 4.76 (А, 13Н» 1Н), 5.26 (А, 13Н1, 1Н>, 6.9-7.4 (в, 8Н), 7.4 - 7.6 (в, 4Н). ш-MS: изчислено за ^ο^Ο&δθβ 7381 намерено 739 (М+Н, 10 %). Етап Д: 2(S) ,6-диамино-М-/2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1-//2·-(1Нтетразол-5-нл) /1,1 *-бифеннл/-4-Ш1/-11етнл/-1Н-1*бензазе*
ПйН-3-нл/-хекса^«.ДО«ДР0ХД0Р»Д___________________
Съединението от заглавието се получава от междинното съединение получено в етап С по начина описан в пример 25, етап Д. 1н има (200 МНв, 0D30D)t 1.3-2.· (в, 6Н), 2.0-2.7 (a, 4Н), 2.95 (a, 2Н), 3.95 (a, 1Н), 4.37 (a, 1Н), 4.89 (А, 15Н», 1Н), 5.19 (dd; 4» 15HZ; 1Н),
6.9 - 7.4 (a, 8Н), 7.5 - 7.7 (a, 4Н).
рав-ms» изчислено за ^30^34^3¾ 338s намеРено 939 (М+Н, 100 %). ПРИМЕР 31 3-Амино-3-метил-М-/7-флуор-2,3,4,5-тетрахидро-2-оксоI-//2»-(1Н-тетразол-5-ил)/1,1 ’-бифенил/-4-ил/метил/-1й95 I-бенза зепин-3-ил/ч5утанамид, .тримерадавд^ Етап А; 7-4луор-2.5.4,5-тетрахидро-1Н-1-бензазепин-2-он
Натриев 88жд I.I р (16.92 ммола) се прибавя към смес от 6.0 мл хлороформ и I.I мл веда при 0° С. На капки ое прибавя концентрирана сярна киселина (0.44 мл) и сместа се бърка при 0° С в продължение на два часа и след това се филтрува. Хлороформеният слой, който оъдържа хидразоената киселина, се прибавя към разтвор на 1.5 г (7.92 ммола) 6· флуор-1-тетралон (получен по метода на Alllager и б«мв, j. Org.
7θ - 76 (1962)) в 4.8 мл хлороформ. Прибавя се допълнително количество сярна киселина (2.16 мл) на капки при бъркане като при товв температурата се поддържа под 40° С. Сместа се бърка при 40° два часа и след това при стайна температура 16 часа. Сместа ое прехвърля в разделителна фуния и слоевете се разделят. Водният слой се изсипва върху лед; получената утайка се екстрахира с метиленхдсрид (5 х). Събраните екстракти се промиват с наситен разтвор на сол, сушат се над магнезиев сулфат и ое филтруват през слой от силициев двуокис. Разтворителите се отстраняват под вакуум зе да ое получат 162 мг (0.92 ммола, II %) от продукта. гн имн (зоомни, οπαίοι 2.21 (в, 2н), 2.32 (4, 7Ии, 2Я), 2.77 (4. 7Ня, 2Н), 6.93 (в, ЗН), 7.8 (Ьг в, 1Н).
>AB-MSt изчислено за CjqHj-qPNO 179; намерено 180 (М+Н, 100 %) Етап В: 3-Йод-7-фдуор-2,5,4,5-тетрахидро-ХН-1-бензазепнн-2-он
7-Флуор-2,3,4,5-тетрахидро-1Н-1-бензазепмн-2-он (411 мг, 2.3 ммола) (етап А) разтворен в смес от 7.9 мл сух метиленхлорид и 1.0 мл сух тетрахидрофуран се третира с 1.62 мл (1.18 г, II.6 ммола, 5 екв.) триетиламжн и полученият разтвор се охлажда до -15°C. Прибавя се йодтриметилежлаи (G.66 мл, 932 мг, 4.7 ммола, 2 екв.) и олед това I.I83 г йод (4.7 ммола, 2 екв.) на малки порции в продължение на 5 минути. В продължение на 5 минути сместа се загрява до стайна температура през което време се прибавят 15 мл метиленхлорид ж след това 20 мл 10 %-ен воден разтвор на натриев сулфит. Слоевете се разделят и органичният
- 94 ·· ·· ·· ···· слой се промива е 10 %-ен натриев сулфи *.($ -к ^,мл)..: :Во^ният слой се ™ п У- *: * ’··’ ··* екстрахира с 20 мл метиленхлорид. Събраните екстракти се промиват с наситен разтвор на сол, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се н се концентрира до сухо под вакуум. Суровият продукт се хроматографмра върху оилика гел, елуира се е метиленхлорид/метанол (99:1) за да се получат 511 мг (1.68 ммола, 73 %) от продукта. 1н кин (зоомнж, СМ13)| 2.70 (и, ЗН), 2.93 (a, 1Н), 4.62 (4,9Нм, 1Н), 6.95 (а, ЗН), ΓΑΐ-MSi изчислено за С10Н^1Н0 305j HaMejteHO^jfc^clft-H^AtX) %)» Етап С: 3-Азидо-7-флуор-2,3,4 ^-тетрахидро-1Н-1-бензазепин-2-он
101 мг (0.33 ммола) 3-йод-7-флуор-2,3,4,5-тетрахидро-1Н-1-бензазепии-2-он (етап В) се разтварят в 8.3 мл метиленхлорид и се прибавят Х05 мг (0.66 ммола, 2 екв.) тетраметилгуанидин азид. Сместа се бърка при стайна температура в продължение на Х6 часа, след това се прибавя вода и слоевете се оставят да се разделят. Органичният слой се отделя, промива се с вода и о наситен разтвор на сол, след това се суши над магнезиев сулфат, филтрува ое и разтворителите се отстраняват под вакуум за да се получат 66 мг (0,30 ммола, 90 %) от продукта. 1Н КМН (200MHJJ, CDCb3) ι 2.28 (и, 1Н), 2.45 (ж, 1Н), 2.73 (ж, 1Н), 2.9. (»· TH), 3.86 (dd; 8, 11Ηβ; 1Н), 7.0 (ж, ЗН), 8.15 (to ·, 1Н). Ш-MSi изчислено sa CjqH^PN^O 220; намерено 22Х (М+Я, 100 %). Етап Д: 3-Амиио-7-флуор-2.3,4.5-тетрахидро-1Н-Х-бензазепин~2-он
3-Азидо-7-флуор-2,3,4,5-тетрахидро-1Н-Х-бензазепин-2-он (3.36 г<
15.3 ммола)(етап С) се разтварят в сух тетрахидрофуран и се третират е 4.00 г (15.3 ммола, X екв.) трифеиилфосфин и получения разтвор се бърка при стайна температура в среда от азот в продължение на 2 часа. Прибавя се вода (0.48 мл, 2 екв.) и сместа се бърка при стайна температура 16 часа. Разтворителите се отстраняват под вакуум и остатъка се пречиства чрез препаративна НР1£ върху силициев двуокис като се елуира с метиленхлорид/метанол (9:Х) за да се получат 2.39 г (12.3 ммола, 81 %)от продукта. 1 Н ш (200МН1, CD3OD)t 1.87 (ж, 1Н), 2.41 (m, 1H), 2.6-2.9 (m, 2H), 3.30 (ddj
JAB-MS» изчислено за С10Н££рГ<20
194; намерено 195 (М+Н, 100 %)·
Етап Ех З-терц.-Бутоксикарбониламино-З-метилбутанкарбонова киселина _____________.________________________
Разтвор на 4.65 г (Х7.5 ммола) метил-5-бензнлоксикарбоннламмноЗ-метклбутаноат (пример X, етап Д) в 100 ми абсолютен метанол при стайна температура се третира с 3 мл концентрирана хлороводорода κι селина и се хидрира при една атмосфера над 0.92 г 20 % Р< (OJQ^/C. След 16 часа се прибавя допълнително количество от 0.4 г о^сатализатора и хидрирането продължава още 8 часа. Катализаторът се отстранява чрез филтруване през Целит и филтрата се концентрира под вакуум. Остатъкът се разтваря в 50 мл метиленхлорид и се третира с 6.0 мл (5.7 г, 26 мола, 1.5 екв.) ди-терц.-бутил-дикарбонат последвано от
7.3 мл триетилемин (5.3 г, 52 ммола, 3 екв·)· Сместа се бърка при стайна температура 14 часа и след това се разрежда с 300 мл хексан/ етилацетат (Х:Х) и се промива с вода (2 х), с наситен воден разтвор на патриев бикарбонат и с наситен разтвор на сол. Органичният слой ее отделя, суши се над магнезиев сулфат, филтрува ое и разтворителнт се отстраняват псд вакуум. Пречиства се чрез препаративна НРХС върху силициев двуокис като се елунре о хексан/етилацетат (6хХ) при което се получават 3.40 г (14.7 ммола, 84 %} от междинния ВОС-метилов есте като безцветна течност.
Това междинно съединение (3.40 г, 14.7 ммола) в 5 мл метанол пр стайна температура ое третира ο XI мл 2.0 N НаОП (22 ммола, 1,5 ек и получената смес се бърка при стайна температура 24 часа. Сместа ое разрежда с 15 о вода и се прсмнва с хексан. Водният слой се отделя, схлаада се дс 0° С н се подкнслява чрез прибавяне на капо на насита всден разтвор не кисел калиев сулфат до pH 2-3. Сместа се екстрахира с етер (6 х 25 мл), събраните екстракти се промиват с наситен солов разтвор, сушат ое над магнезиев сулфат, филтруват се и разтворител» • ···· . .. » · · · те ое отстраняват под вакуум. Осхатьй^т.ее. втвър!я-в&*да: стоене при • · ·,.* ·· ·· ·· което се получават '3.11 г (14.3 мюла’,’ 97%) от продукта. 1н ша (200 МНж, сшр» 1.39 (s, 6R), 1.44 (в, 9Н), 2.72 (β, 2Н).
PAJMiSs изчислено за ^10¾^¾ 217; намерено 218 (M+H, 54 %).
Етап ί: 3-терц. -Бутокснкарбонилаиино-3-ме тил-N-/7-флу ор-2,3,4,!
тет рахидро-2-сксс-1Н-1-бенза зепин-3-ил/-бутаЕаммд
Получава се от З-терц.-бутсксикарбониламино-З-метилбутаккарбонова киселина (етап Е) и амина получен в етап Д по начина описан в пример I, етап Р. 1н nmr (Зоомня, cdc13)i 1.33 (в, 6н), 1.40 (е, 9Н), 1.90 (a, 1Н), 2.45 (d, 15Ня, 1Н), 2.5$ (d, 15Нв, 1Н), 2.60 (ж, 1Н), 2.73 (m, 1Н), 2.91 (m, 1Н), 4.50 (m, 1Н), 5.16 (br s, 1Н), 6.66 (<» 7Ня, 1Н), 6.94 (ш, ЗН), 7.51 (by 8, 1Н).
ϊαβ-ms» изчислено за ^20^28^3^4 593: намерено 394 (М+й, 42 %).
Етап S-: 3-терц.-Бутокоикарбониламино-3-метил-М-Д-флуор-2,3,4,
5-тетрахидро-2-оксо-1-//2 *-( М-трифенилметил)-тетравол5-ил/Д,1 *-бмфенил/-4-ил/-метил-1Н-1-бензазепин-3-ил/· бутаиамнд
Получава се от междинното съединение добито в етап ? и N-трифенилметнл-5-/2-(4Мромметил-бяфен-4-кл)/ тетразол по начина описан в пример I, етап К. 1н нмв (200 мнв, οιχηρ» 1.34 («» бн), 1.<о (·,
9Н), 1.74 (ж, 1Н), 2.2-2.6 (а, ЗН), 2.43 (d, 15Н», 1Н), 2.53 (d, 15Н 1Н>, 4.43 (ж, 1Н), 4.61 (d, 14Н8, 1Н), 5.12 (d, 14Н«, 1Н), 5.28 (br в, 1И), 6.6-6.9 (т, ЗН), 6.9 - 7.5 (ж, 22Н), 7.84 (ж, 1Н).
Етап й: 3-Амино-3-метил-14-/7-флуор-2,3,4,5-тетрахидро-2-окооI-//2 ’-(1Н-тетразол-5-ил) Д ,1 *-бифенил/-4-ил/метил/-1В1-бензазепин-3-ил/-бутанамид, трифлуорацетат
Междинното съединение получено в етап 0 (360 мг, 0.41 ммола) се разтваря в I мл метанол и се третира на капки ο I мл 9 N HCI. Смеем се бърка при стайна температура 16 часа, след това всички летливи ко» поаеитж се отстраняват под вакуум и остатъка се пречиства чрез ревер . ···· ··..··. .··.·;·:
сивиа фазова HP1D върху C-18 като сет.елуйраЕ $ ме2айой/0*<1 % воден \ : ·..· ·· ·· разтвор на трифлуороцетна киселина (линеарен градиент; 60 % метанол увеличаващ ое до 80 % за 10 минути) за да се получат 222 мг <0*35 ммола, 84 %) от съединението от заглавието. 1н ими (зоомни, со^ов)»
1.39 (·, ЗН), 1.42 (s, ЗН), 2.12 (а ,1Н), 2.3-2Л (m, 5Н), 4.40 (dd,
7. 12Н»; 1Н), 4.85 (d, 15Нж, 1Н), 5.30 (d, 15Нв, 1Н), 7г0-7.3 (а, 6й}
7.40 (a, 1Н), 7.60 (a, 2Н), 7.70 (a, 2Н).
>ab-msi изчислено за 527j намерено 528 (MtH, 100 %)
ПРИМЕР 32 З-Амино-3-ме тил-Ъ1-/8-йод-2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-Х• //2 *-( ХН-тетра зол-5-ил) /1,,1 Мифенил/-4-ил/метил/-1Н·!бензазепии-3-ил/-бутанамид1 трифлуорацетат
Етап А: 7-йод-Х-тетрадон
4Цр-Йодфенял)маслена киселина (5.00 г, 17.2 ммола) ое прибавя към 48 г полифосфориа киселина и сместа се нагрява при 95 - 105° С в продължение на един час и след това се бърка 16 часа при стайна температура. Реакционната смес се излива в 50 мл лед/вода и се екстр< хира е етер (3 х 200 мл). Събраните екстракти се сушат над магнезиев сулфат и разтворителя ое отстранява под вакуум. Остатъкът се пречист ва чрез течна хроматография под средно налягане върху силициев двуокис като се елуира с хлороформ за да ое получат 3.63 г (13.4 ммола,
%) ОТ продукта. 1Н ИГО (200MHz, CDCI^)t 2.11 (av 2Н), 2.62 (4, 5Н»( 2Н), 2.9© (4, 5HZ, 2Н), 6.99 (d, 8На, 1Н), 7.74 (dd| 2, 8На$ 1й),
8.30 (d, 2Hs, 1H).
УАВ-MSi изчислено за CjqH^XO 272$ намерено 273 (MtH, 100 %)*
Етап В: 8-йод-2,3,4,5-тетрахидро-1Н-1-беизазепин-2-он
Получава се от ?-йощ-1-тетралон по начина описан в пример 31, етап А. 1Н KMR (200 MHz. GDCl^i 2.32 (в, 2Н), 2.41 (в, 2Н), 2.85 (4, бна, 2Н), 7.05 (d, 8Hz, 1Н), 7.44 (d, 2Н1, 1Н), 7.56 (dd; 2, 8Нв; 1Η)ί fab-msi изчислено за CjqHjqINO 287$ намерено 288 (М+й, 100 %)
Етап С: 3,8-Дийод-2.3.4.5-тетрзхидро-1Н-1-бензазепин-2-ов ______ *’ »·*·· ·
Получава αβ от 8-Йод-2,3,4,5-тетда^дрогШ^1Ивй^а^нии-2-он ио начина описан в пример 31, етап В. 1н (20окнв, CDCig)i 2.56 (ж,4н
4.48 (4,
BAB-MS1 бНв, 1Н), 6.80 (d, 8Ня, 1Н), 7.22 (d, 2H2t 1Н), 7.32 (dd,2, изчислено sa C^K^NO 413; намерено 414 (М+Н, 58 %У.
Ετεπ А: 3-Азадо-8-Йод-2,3 ,4,5~тетрьхидрс-1Н-1-бенза8епии-2-он
Получава се от 3,8-дийод-2,3,4,5«тетрахидро-1Н-1-бензазепин*2-он по начина описан в пример 51, етап С. $1® (2оомнж, CD013)t 2.3-3.2 (в, 4Н), 3.99 (в, 1Н), 7.10 (d, 8Е«, 1Н), 7.58 (в, 2Н).
ϊαβ-MSi изчислено за С^Н^ХХЧ^О 328; намерено 329 (М+Н, 100?).
Етап Е: 3-Амино-8-йод-2,3,4,5-тетрахидро-1Н-Х-бензазепин*2-ом
Получава се от 3-ззидо-8-йод-2,3,4,5-тетрахидро-ХИ-1-бензазепин2«-оа по иечина описан в пример 31, етап Д.*н ^мй (2оомнв, oooipi 1.9J (м, 1Β), 2.56 (m, 2Η), 2.82 (в, 1Н), 3.40 (в, 1Н), 6.98 (d, 8Н*, 1Н), 7.32 (d, 2Нж, 1Н), 7-45 (dd; 2, 8Н», 1Н), Т.бО (Ьт в, 1Н). уав-и8| изчислено за CjqHjjIN2° 302; намерено 303 (М+Н, 62 ?). Етап Р: 3-терц.-БутоксикарбОниламино-3-метил-Н-/8-йод-2,3,4,5тетрахидро-2-оксс-1Н-Х-бензазепин-5-ил/бут&намид
Получава се от З-терц.-бутокснкарбсниламино-З-метил-бутанкарбонова киселина (пример ЗХ, етан Е) и амино, получен в етап 2 по начина описан в прияер I, етап Р. (йооинм, CDCl3)t 1.33 (е, 6н),1.42 (a, 9Н), 1.80 (ж, 1Н), 2.24 (m, 2Н), 2.50 (в, ЗН), 4.45 (в, 1й),6.98 (d, 8НЯ, 1Н), 7.35 (d, 2 He, 1Н), 7.43 (dd| 2, 8Н1|1Н).
?AB-MSt изчислено за θ20Η28ΙΓί3θ4 501; намеРвас 502 (М+Н, 20 %). Етап G-; 3-терц.-Бутоксикарбониламино-3-^етил-1^-/8-йод-2,3,4,5тетр8хидро-2-оксс-1-//2»-(Н-трифенилметил)-тетразол-5 ил//1,1•-бифан1л/~4-ил/-иетил-1Н-1-беазазепин-3-ил/-бу тавамид
Получава се от междинното съединение получено в етап Р и Ii-три* фенилметжл-5-/2-(4,-бромметил-бифен-4-ил)/тетразол по иачина описан в пример X, етап К. 1н юш (гоомнж, cd3od)i 1.35 (·, 6н), 1.42 (е, 9н),
Етап Н: 5-Амино-3-метил-ГХ-/8-йод-2,5,4,5-тетрахидро-2-оксо-Х//2 *-( ХН-тетразол-5-ил) /1,1 •-бифенил/-4-ил/1Ютил/-1Н-1бензазепин-3-ил/-бутаиамид, трифлуорацетат
Съединението от заглавието се получава от междинното съединение получено в етап Опо начина описан в пример 31, етап В. 1н шв (200
MH*· (JDjODh 1.32 (·, ЗН), 1.37 (е, ЗН), 2.04 (в, 1Н), 2.1-2.6 (в, ЗН), 2.50 <d, 4Ня, 2Н), 4.30 (в, 1Н), 4.76 (d 14», 1Н), 5.24 (d, 14», 1Н), 6.96 (в, ЗН), 7.15 (в, 2Н), 7.60 (в, 6н).
УАВ-MS» изчислено за С29Н30ХН702 635$ намерено 636 (М+Н, 100 %).
ПРИМЕР 33 3-Амжно-3-метил-Н-/8-метокси-2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо·
Х-//2 ·-( ХН-тетразол-5-ил) /1,1 ХН-1-бензазепин-3-ил/-бутанамид, трифлуорацетат
Етап А: 8-метокси-2.3.4 ^-тетрахидро-ХН-Х-бензазепин-2-он
Получава се от 7-метокси-Х-тетралон по начина описан в пример 3: етап А. 1Н Ш (2ООМН«, CDCl3)t 2.19 (а, 2Н), 2.32 (в, 2Н), 2.70 (4, 6», 2Н), 3.76 ¢8, ЗН), 6.57 (d, 2Η·, 1Н), 6.66 (dd|2,8Н»|1Н), 7.0$ (d, 2», 1Н).
TAB-MS t изчислено за ^“θΡ03®0 192 (М+н, 100 $).
Етап Βί 3-Йод-8-метокси-2.3.4.5-тетрахидро-ХН-Х-бен8азепин-2-он Получава ое от 8-матокаи-2,3,4,5-тетрахидро-Хй-1-бензазепин-2он по начина описан в пример ЗХ, етап В. 1н hmr (200МН1, CDCl^h 2.6
3-1 (в, 4Н), 3.88 (в, ЗН), 4.76 (t, бНа, 1Н>, 6.68 (d, 2Нж, 1Н), 6.8 (ddj 2, 8Н«|1Н), 7.20 (d. 2На, 1Н)tab-msi изчислено за cxifli2'Ci*02 намерено 5X8 (1йй, 44 %).
Етап С: 3-Азидо-8-метокси-2,3,4,5-тетрахидро-ХН-1-0ензазепин-201
Получава се от 3-йод-8-метокои-2,3,4^-тетрахидро-ХЙ-Х-бензазепин-2-он по начина описан в пример ЗХ, етап С. 1н нмв (гоомни, сос13
2.3-3.2 (в, 4Н), 3.90 (е, ЗН), 4.01 (в, 1Н), 6.74 (d,2H8, 1Н), 6.82 (ddt 2, 8Hl| 1Н), 7.22 (d, 8Hs, 1Н).
«
100
JAB-MSt изчислено за 2|2’;*’яз церена 25^:(М+Н, 100 %).
Етап Д: З-Амико-в-метокаи-й.З^^-тетрАЗяД^о-ХМ-Х^беазазепжа&L............................................................._.__________________-______________-_________
Получава са от 3-азидо-8-мето^си-2,3,4,5-тетрахидрО'-ХН«Х-бензаз-пин-2-он по начина описан в пример 31, етап д/нмш (200 ИНв, CDOip» 2.02 (ж, 1Н), 2.68 (в, 2Н), 2.90 (в, 1Н), 3.59 (ж, 1Н), 3.92 (е, ЗН), 6.74 (d, 2Ня, 1Н), 6.82 (dd)2,8Иа,1Н), 7.22 «,8Нв,1Н).8.25 JAB-MSt изчислено за ^χχ^χ4·^2θ2 206; намерено 207 ШЛ.
Етап Е: 3-терц.-Бутокаикарбониламино-3-метил-П-/В/метоксм-2,3, ,5-тетрахидро-2-оксо-1Н-Х-бенза зепин-3-ил/-бутанамид
Получава ее от З-терц.-бутокоикарбониламино-З-метмлбутаикарбонова киселина (пример Л, етап Е) и амина. получен в етап Д;по начина описан в пример X, етап ₽. 1н hmr (гоомня, CDCipt 1.44 (я, 6н), 1.50 (в. 9Н), 1.80 (ж, 1Н), 2.80 (в, 5Н), 3.86 (е, ЗН), 4.62 (в, 1Н), 6.62 (d, 2Нв, 1Н), 6.76 (ddj 2, 8Ня; 1Н), 7.20 (d, 88я, 1Е).
JAB-MSi изчислено за ^21^31^3¾ намерено 406 (М+Н, 42 %).
Етап ?: 3-терц.-Бутсксикарбониламино-3-метю!-К-/8-метокси-
2.3.4.5- тетрахидро-2-оксо-1-//2 »-(ГХ-трифенилметил)-тет· разол-5-нл/Д ,1 ’-бифенил /-4-ил/метил-1Н-Х-бензагепин3-нл/-бутанамид_______________
Получава се от междинното съединение добито в етап Е и К-трафенометил-5-/2-(4’-бром1летил-бифен-4-ил)/ тетразол по начина описан в пример I, етап К.1н ямн (гооиня, ав^ов)» 1.47 (в, 6н), 1.55 (в, 9н 1.80 (в, 1Н), 2.42 (a, 2Н), 2.60 (а, ЗН), 3.84 (в, ЗН), 4.62 (ж, 1Н), 4.78 (d, 14НЖ, 1Н), 5.30 (d, 14Ня, 1Н), 6.79 (ж, 2Н), 7.08 (ж, 12Н), 7.42 (в, 114), 7.98 (ж, 1Н).
Етап 0 3-терц.’-Бутокснкербоннламнно-3-метЕЛ-К[-/В-метоксж-
2.3.4.5- 1 етрахидро-2-оксо-Х-//2 ♦-( 1К-тетразол-5-ил) /1,1 бифе нил М-та /ме тил /-IH-1-бе нза зепин-3-ил /-бутанамид
Получава се от междинното съединение добито в етап Е по начина
- ΙΟΙ одисеи в пример 2, етап C JH та (гадна,. CD^ODp, Ч,Й*Ь· 6н), 1*50 (s, 94), 2.10 (m, 1Н), 2.5б (ж, 5Н);:*3;32 (*в, ЗН), 4.43 (и, 1Н), 4.9J (d, 15йв, 1Н), 5.31 (d, 15Ня, 1Н), 6.86 (в, 1Н>, 6.97 (ж, 2Н), 7*0-
7.3 (ж, 4Н), 7.64 (п, ЗН), 8.05 (η, 1Н).
fab-msi изчислено за 639; намерено 640 (М+й, 20 %).
Етвп F: 3-Амино-3-метил-Н-/8-метокси-2,3,4,5-тетрахидро-2-окоо*
1- //2»-(1Н-тетразол-5-ил)/I,1 <-бифенил/-4-ил/метил/-1Й-) бензазепин-3-ял/-бутанамид, моно(трифлуорацетат)
Съединението от заглавието се получава от междинното съединение добито в етвп G-, по начин описан в пример 31, етап Е. 1Н (200 MHs, CDjOD)t 1.43 <8, ЗН), 1.49 (, ЗН), 2.15 (ж, 1Н), 2.2*2,7 (» 5Н), 3.85 (», ЗН), 4.48 (ж, 1Н), 5.04 (d, 14Н«, 1Н), 5.28 (d, 14НВ, 1Н), 6.92 (ж, 2Н), 7.1-7.4 (m, 4Н), 7.65 (m, 5Н).
fAB-MSt изчислено за Ο^θΗ^ΝηΟ^ 539; наперено 540 (М+й, 100© < ПРИМЕР 34 . 3-Амино-3-мето-Ц-/7-трифлуорметил-2,3,4,5-тетрахидро-
2- OKCO-I-//2 »-(1Н-тетразол-5-ил) /1,1 ΜίΗφβΗππ/-4-ιιχ/Μβтил/-1Н-1-бензазепян-3-ил/-бутанамид , хидрохлорид
Етап А; 3-(Трифлуорметил)фенетил тозидат
Разтвор на 10.0 г (52.6 ммола) 3-(трифлуориетил)фенетилов алкохол в 75 мл етер в среда на азот ое третира е 10.53 г (55.2 ммола, 1.05 екв.) р-толуолсулфоннл хлорид. Разтворът се охлажда до 0° и ое третира с 7,67 мл (5.57 г, 55.0 ммола, 1.05 екв.) триетнламнн. Смес® се бърка при 0° в продължение на 30 минути и се затопля до стайна температура и отново се бърка 16 часа. Утайката се отстранява чрез филтруване и се промива с етер. Събраният филтрат и етерните промивки се изпаряват под вакуум. Остатъкът ое разтваря в етилацетат и ее промива е 0.5 N HCI и със солев разтвор; органичният слой се отделя суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Пречиства ое чрез хроматографиране върху силициев двуокис като се елуира с 30 %-ei хексав п₽и Κ0βϊ0 се полУчават 15.14 г (44.0 ммола, 84 ©
- 102 1H BKB (200ИНЖ, С0С13)| 2.44 (ε, 3Ε$,’ϊίθ3:’4.26 ¢4,
7Hz, 210, 7.2-7.5 (ш, бн), 7.66 (d/:8Hk, 2rff.......
fiMiSt изчислено за с1бн15?зЬ9з 544; намерено 345 (MtH, 8 $).
Етап Bj' 2-/2-(З-Трифлуориетилфенил)-етил/пропан-Х,3-дикарбоиова киселина, дпиетилов естер____________________________
Към суспензия от 1.4 г 6С %-ен натриев хидрид в маслена дисперзия (0.34 г, 35 шюле, 1.1 ека.) в 50 ш тетрахидрофуран при стайна температура и в среда на азот се прибавя на капки в продължение'на 15 минути разтвор на 4.0 мл диметилмалонат (4.62 г, 35 ммола, X.I екв.) в 30 мл тетрахидрофуран. След като престане отделянето на водо* род, в продължение на 15 минути сз прибавя разтвор на XI.03 г (32 ммола, 1.0 екз.) 3-(тр'лфлуорметил)фенетил тозилат (етап А) в 30 мл тетрахидрофуран. Сместа се нагрява при кипене в продължение на 21 часа. Сместа се филтрува; филтратът се суши над магнезиев сулфат, фнлтрува ое и се концентрира под вакуум за да се получат 10.89 г продукз който съдържа приблизително 5 % нереагирал тозилат и се използва без да ое пречиства. 1н № (20<жна, eixnps 2.24 (m, 2н), 2.70 ($, 8Н», 2Н), 3.37 (t, 8Ня, 1Н), 3.74 (е, бц), 7.3-7.5 (а, 410.
Етап С: 4-(3-Трифлуорметилфенйл)-бутанкзрбонова киселина
Междинното съединение получено з етап В (2.15 г, 7.07 ммола) ое третира с 3.5 мл 4.53 М разтвор на калиева основа в метанол (15.9 ммола, 2.2 екв.) и получената смес се Хърка при стайна температура 72 часа. Сместа се концентрира под вакуум и твърдият остатък ое разтваря в 4 мл концентрирана хлороводорода киселина к ое нагрява прн кипене 3 часа. Сместа се охлажда, след това се екстрахира с метилен хлорид (3 х 6 мл); събраните екстракти се промиват о наейтен разтвор не сол, сушат се пад магвезиев сулфат, филтруват се и се концентрирай под вакуум. Остатъкът ое суспендира в 20 мл вода и се третира о 7(Ю мг (8.3 ммола) натриев бикарбонат. Разтворът ое промива с етер (2 х 1 мл); водната фаза се отделя и подкюлява (рй I - 2) о 2 Ж HCI. Смее- 103 та се екстрахира с метиленхлорид п стВргнтта’ ос$пайт|! о§ сушат над ·· ·· · ♦·· натриев сулфат, филтруват ос и се концентрират под вакуум. Остатъкът се третира е 30 мл концентрирана хлороводорода киселина и сместа се нагрява при кипене 20 чцса. Всички летливи компоненти се отстраняват под вакуум за да се получат 1,12 г (4.82 жоле, 68 %) от продукта.
1Ч SHR (200МН«, CDC13)| 1.98 (m, 2Н) , 2.40 (t, 83Ж, 2Н>, 2.74 (4, 8На, 2Н), 7.3 - 7.5 (Φ, 4Н).
Етап Д: 7-Три5луорметил-1-тетралон
Получава се от 4-(3-трифлуоржн*илфенил)-бутанкарбонова киселина по начина опасан в пример 32, етап А. 1н вд (?оо мнж, Cncijii 2.16 (π, 2Н), 2.69 (*, бИя, 2Ю, 3.01 (t4 бН0? 2Н), 7,5 (и, 2Н), 8.13 (1, виж, 1н). BX-MSt изчислено за CjjHgP?O 214; намерено 214 (М>, 40%' Етап Е: 7-Триф8уорметил~2,3,4,5-тетрахйдро-И^1-беЕзазепин-2-он
Получава се от 7-трифлуорметал-1-тетралон по начина описан в пример 31, етап А. 1н шн (гоомнж, odcx3)i 2.3 (m, 4н), 2.86 (t, 7Нж, 2Н), 7.0$ (d, Ша, 1Н), 7.48 («, 2Н), 8.3 (br s, 1Н). ΙΑΒ-MSι изчислено за СцН^^КО 229; надарено 230 (М*й, 100 %). Етап f: 3-Йод-7-трифлуорметил-2,3,4,5-тетрахидро-1Н-1-бенза· зепин-2-он
Получава се от 7-три1луорметил-2,3,4,5-тетрахидро-1Н-1-бензазе* пин-2-сн по начина описан в пример 31, етап В. 1н HMR (2ООМйя, CDCl^)i
2.8 (m, 4Н), 4.68 (t, 8Hs, 1Н), 7.11 (d, 8Нв, 1Н), 7.52(mt2H),7.95
PAB-MSi изчислено за Ο^Η^ΙΝΟ 353; намерено 356 ( <ш·.
Етап 3-Азидо-7-трифлуорметил-2,3,4,5-тетрахидро-1й-1-б8Нза’зепин-2-ои_____________________________________________
Получава се от 3-йод-7-трифлуорметил-2,3,4,5-тетрахндро-1В-1* бензазепчн-2-он по начина описан в пример 31, етап С.1н kmr (аоомнж,
CDCl3)t 2.32 (и, 1Н), 2.55 (ж, 1Н), 2.81 (и, 1Н), 3.00 (ж, 1Н), 3.88 (dd; 8, 12НЖ| III), 7.14 (d, 7Н1, 1Н), 7.52 (ж, 2Н), 8.34 (br е, 1Н)г lAB-HSt · изчислено за СцН^Н^О 270; намерено 271 (М+Н, 100%).
- 104 • ···· ·· · · · · · · **
Етап fit 3-Амино-7-трифлуориетиг-42,3;4,£-^дахидрочХН-1-бензал .:. : ·.·* ··”··’
36ПИН—2—OH........;.....................
4 Получава co Οϊ 3-азидо-7-трифлуорметил-2,3,4,5-тетрахидро-1Н-1бев8аземн-2-он по начина описан в пример 31, етап Д. 1н nmr (гоомня,
CD3OD)i 1.95 (a, 1Н), 2.46 (а, 1Н), 2.80 (в, 2Н), 3.35 (dd; 8, 12Ηβ; 1Н), 7.15 (d, 8Нв, 1Н), 7.63 (в, 2Н).
pab-msiизчислено за Сцйц^з^О 244; намерено 245 (М+Н, 100 %).
Етап I: 3-терц.Бутоксикарбониламино-3-мвтил-Н.-/7-трифлуорметил-
2,3-,4,5-тетрахидро-2-оксо-ХН-Х-бензазепин-3-1л/-бутан· амид___________________________________:.................
Получава се от З-терц.-бутокоикарбониламино-З-метилбутанкарбонова киселина (пример 31, етап Е) и амине, получен в етап Н, по начин описан в пример I, етап Р. 1н нмн (20<жни, со(Д31» 1.34 (е, 6н),
1.42 (а, 9Н), 1.98 (в, 1Н), 2.50 (d, 14Ни, 1Н), 2.63 (d, 14Нв, 1Н), '4
2.7 - 3.0 (а, ЗН), 4.50 (в, 1Н), 6.75 (d, 7Нв, 1Н), 7.10 (d, 8Нв, 1Н
7.94 (br β, 1Н).
pab-msj изчислено за С21Н28?3К3°4 наме₽вн0 444 (М+Н, 74 %).
Етап J: 3-терц.Бутоксикарбониламино-3-метил-Н-/7-тржфлуорметил-
2,3,4,5-тетрахидро-2-?окоо-1-//2 ·-( Н-трифенилметил)-тетразол-5-ил//1 ,Х •-бифенил/<-4-ил/метил-1Н-1-бен8а8епин-3да/тбутанамид__________.__________________________
Получава се от междинното съединение добито в етап X и Γί-трифенилметил-5-/2-(4’-бромжтил-бифен-4-ил)/ тетразол по начина описан в пример I, етап К. 1н имв (200МНв, cdci3)i 1.36 (в, 6н), 1.42 (а, 9Н 1.71 (в, 1Н), 2.4-2.6 (и, 5Н), 4.44 (a, 1Н), 4.75 (d, 15Нв, 1Н), 5.1 (d, 15Н·, 1Н), 5.19 (br а, 1Н), 6.64 (d, 7Нв, 1Н), 6.9 - 7.1 (a, 10Н
7.2 - 7.5 (в, 15Н), 7.88 (в, 1Н).
Етап К: 3-Амжно-3-метил-Н-/7-трифлуорметил-2,3,4,5-тетрахидро2-OKCO-I-//2 •-(ХП-тетразол-5-ил)-/Х ,1 *-бифенил/-4-ил/ме тил/-IH-I-бензазепин-3-ил/-бутанамид, хидрохлорид
105 • ···· ·· ·· ,”. *”ί
Междинното съединение, получено’*:в рОДаНл£б:мв. 0.47 ммола) се ·· · · · · * _ · • · · ·· ·· ·· на 4 разтваря в 40 мл метанол и се третира’чрез прибавяне на капки мл 9 N НС1. Сместа се бърка при стайна температура 16 часа и ва се изпарява под вакуум до сухо. Сухият остатък ое стрива с след το бензол (5 х 5 мл), след това о топъл бензол (2 х 5 мл) и се суии до постоянно тегло. Така се получават 504 мг (0.47 ммола, 100 %) от съединението от заглавието. 1н шк (2оомн>, od3od)i 1.33 (е, зн), 1.36 (е, зн),
2.1-2.8 (ж, 6н), 4.30 (dd| 8, 12Н»; 1Н), 4.96 (d, 15Нж, 1Н), 5.33 (d, 15Н1, 1Н), 7.06 (d, 8Н», 2Н), 7.2-7.5 («. ЗН), 7.5 - 7.7 (м, бН).
УАВ-MSt изчислено sa CjQHjQpjN^Og 577; намерено 578 (MfH, 100 %, ПРИМЕР 55 3-Амино-3-метжл-Н-/8-хлор-2,3,4,5-тетрахидро-2-оксоХ-//2 ·-( ХН-тетразол-5-жл) /I ,Х •-бифенил/-3-ил/метил/-ХНХ-бензазепжн-5-жл/-бутанамжд, тржфлуорацетат
Етап А; 7-Амино-Х-тетралон
Ϊ
7-Нитротетралон (2.5 г, 15 ммола) ое суспендира в 50 мл метанол и пълно разтваряне се получава прж прибавяне на 10 мл тетрахидрофуран. Разтворът се хидрира при стайна температура и 20 - 30 фунта/инч^ над ХОО мг 10 % паладий върху въглен в продължение на два часа. Смес та се филтрува през Целжт, промива се с метанол и се изпарява до сухо под вакуум за да се получат 2.1 г (ХЗ ммола, ХОО %) от продукта.
1Н ШК (ЗООИВ·, С0С13)| 2.09 <«, 2Н), 2.60 (6, 6н». 2Н), 2.84 (t, 6Н1, 2И), 6.83 (в, 1Н), 7.06 (d, 8Н«, 1Н), 7.32 (а, 2Н·, 1н).
уав-msi изчислено за С^НцНО Х6Х; намерено Х62 (М+Н, ХОО %)· Етап В; 7-Хлор-Х-тетралон
7-Амино-Х-тетралон (500 мг, 3.1 ммола) се суспендират в 3 мл вода и при бъркане се прибавят 5 мл концентрирана хлороводородна киселина. Сместа се охлажда в ледена баня и при енергично бъркане на капки се прибавят разтвор ка 24Х мг натриев натрит в 1.5 мл вода (3.5 ммола, I.I екв·)· Сместа се бърка при 0 - 5° в продължение на минути и след това на капки се прибавя към студен разтвор на 366
- 106 мг купро хлорид (3.7 ммола, 1.2 екв.):в’Ч* мл’кандентрирайа хлороводородна киселина. Сместа се бърка 5 минути приЧгж I час’ при стайна температура. Сместа ое екстрахира с метиленхлоржд (3 х 15 мл). Събра ните екстракти ое промиват с наситен разтвор на сол, сушат се над магнезиев сулфат, филтруват се и се изпаряват под вакуум до сухо прж стайна температура за да се получат 550 мг (3.05 ммола, 98 © от продукта. 1Н ЯМЙ (ЗООМН», CDC13)| 2.16 (ж, 2Н>, 2.67 (♦, бН», 2Н), 2.95 (t, бН», 2Н), 7.22 (d, 8Н», 1Н), 7.44 (dd; 2, 88»; 1Н), 8.01 (d, 28», 18).
TAB-MS t
Етап С:
изчислено еа CjqH^CIO 180; намерено 181 (М+Н, 10 %)9
Получава се от 7-хлор-1-тетралон по начин описан в пример 31, етап А. *н жив (зоомн», cdci3)i 2.23 (ж, 2Н>, 3.37 (t, бн», 28),
2.80 (t, бН», 2Н); 7.1 (ж, ЗН), 9.08 (Вг в, 1Н).
tab-msι изчислено за С10Й10СШО 195; намерено 195 (М*, 30$). Етап Д: 3-Йод-8-хлор-2,3,4,5-тетрахждро-1Н-1-бенза8епин-2-он
Получава се от междинното съединение добито в етап С, по начина описан в пример 31, етап й. 1н има (зоомн», ccoi3)t 2.72 (ж, зн),
2.90 (ж, 18), 4.67 (В, 88», 1Н), 7.05 (», 1Н), 7.18 (е, 2Н),7.71(В1FAB-MSi изчислено за CjqH^CIINO 320; намерено (М+Н, ХОО %).1н Етап Е: 3-А8ИДО-8-хлор-2,3,4,5-тетрахидро-1Н-1-бензазепин-2-он
Получава ое от междинното съединение добито в етап Д, по начина описан в пример 31, етап С.1н има (зоомн», шт-^)» 2.ю (ж, 1н), 2* (ж, 1Н), 2.76 (ж, 28), 4.01 (dd, 8, 1t Η»; 18), 7.10 (d, 2Ηβ, 1Η),
7.16 (dd; 2, 88»; 1И), 7.30 (d, 88», 1Н), 7.95 (to », 1Н). TAB-MSι изчислено sa CjqH^CIK^O 236; намерено 237 (M+H, 100 %)
Етап ?: 3-Амино-8-хлор-2,3 «4,5-тетрахидро-1Н-1-бенза8епин-2-он
Получава се от междинното съединение добито в етап Е по начина описан в пример 31, етап 3. 1н има (зоомн», cdci3)i 1.94 (ж, 1н),
2.52 (ж, 18), 2.67 (ж, 18), 2.89 (ж, 1Н), 3.44 (ж, 1Н), 7.02 (d, 2Н1
- 107 1Н), 7.18 (a, 2), 7.70 (br в, 2Н), ·· ·’.
FAB-MSi изчислено за *210;‘*aaifepeH0 2li (М+Н, 84 %)<
Етап G: 3-терц.-Бутоксикарбонила1шно-3-метил-Р1-/В-хлор-2,3,4,51етрадлро-2-оксо-1Н-1-бевзазепм-3-ш/-бумммю
Получава се от З-терц.-бутоксикарбонжламжно-З-метжлбутанкарбонова киселина (пример 31, етап Е) и амжна, получен в етап Р, по начина описан в пример I, етап Р. 1н мин (Зоомнв, cdci^i 1.35 (·» 6н), и (в, 9Н), 1.95 (ж, 1Н), 2.4 - 2.8 (ж, 5Н), 4.51 (ж, 1Н), 5.22 (br о, 1Н)6.73 (d, 7Нж9 1Н), 7.02 (в, 1Н), 7.14 (Ьг 8, 2Н), 8.21 (br в,11 FABMKSi изчислено за CggH^gCINjO^ 409; намерено 410 (М+Н, 55%; Етап Н: 3-терц.~Бутоксикарбониламино~3-иетил-Ж-/8-хлор-2,3,4,5тетрахидро-2-оксо-1-/Д ·-( М-трифенжлметил) -тетразол-5ил/Д,1 *-бжфенил/-4-жл/-ме тил-1Н-1-бензазепжн-3-жл/бутанампд................................
Получава се от междинното съединение добито в етап G и М-трифенжлметжл-5-Д-(4*-бромм8тжл-бжфен-4-1л)/ тетразол по начина описан в пример I, етап К.
Етап I· 3-Амнно-3-метжл-И-/8-хлор-2,3,4,5-тетрахвдро-2-оксо-1//2 ·-( 1Н-тетразол-5-пл) /I,1 •-бифекил/-4-ил/метил /-1Н-1бензазепжн^3-ил/-бутанамяд, трифлуорацетат
Получава се от междинното съединение добито в етап Н, по начина описан в пример 31, етап Н. 1н мин (зоошш, со^ов)» 1.40 (в, зн), .1« (в, ЗН), 2.12 (ж, 1Н), 2.3-2.7 (m, 5Н), 4.30 (dd> 8, 12Нв> 1Н), 4.81 (d, 15Hs, 1Н), 5.34 (d, 15Нв, 1Н), 7.08 (d, 8Н1, 2Н), 7.23 (d, 8Н«, 2Н), 7.28 (в, 2Н), 7.45 (в, 1Н), 7.59 (%, 8Н1, 2Н), 7.70 (ж 2Н).
FAB-KSt изчислено за 543; намерено 544 (М+Н, 43 %)
ПРИМЕР 36 3-Амино-3-метил-Н-/8-флуор-2’,3,4,5-тетрахждро-2-оксоI-//2 ’-(1Н-тетразол-5-жл) Д ,1 ’-бжфенил/-4-жл /метил/-1Н1-бензазепжн-3-жл/-бутанамид,тржфлуорацетат________
- 108 Етап А: 7-Флуор~1-тетралон '· .:. : · · · · н п
В специален Кел-Ф реактор (с цилиндрична форма 1.25 оа х 5 ви сочина, снабден с капак на винт и вход и изход за Ng) ое поставя разтвор на флуороводород - пиридин б : 4 (10 мл, получен чрез разреж дане на намиращия се в търговията разтвор на флуороводород-пнридин : 3 със сух пирндян). Прибавя се 4-амино-тетралон (644 мг, 4.0 ммола), (пример 35, етап А) в атмосфера на азот и разтворът се охлажда до 0° С. Прибавя се натриев нитрит (304 мг, 4.4 мола, 1.1 екв.) » порции и сместа се бърка 30 минути. След това сместа се нагрява при 90° С един час при бъркане. Реакционната смес се изсипва в приблизително 60 мл лед/вода и отделената утайка се екстрахира с метиленхлорид (3 х 30 мл). Събраните екстракти се промиват с вода и със солов разтвор, суват се над магнезиев сулфат, филтрувет ое и се изпаряват до сухо под вакуум при стайна температура. Пречистват се чрез хромат< графиране като се елуират с етилацетат/хексан (5:95) при което се получава чист 7-флуор-1-тетралон (367 мг, 2.2 ммола, 56 %). 1н ш (ЗООМН1, GDCX3)t 2-13 (а, 2Н), 2.65 (4, 7Н», 2Н), 2.94 (4, 7Н«, 2Н),
7.1 - 7.3 (a, 2Н), 7.69 (dd; 2, 8На; 1Н).
EI-Mfit изчислено за С^И^РО 164; намерено Х64 (М^, 71 %).
Етап В: 8-Флуор-2,3,4,5-тетрахидро-ХН-Х-бензазепин-2-он
Получава се от 7-флуор~1-тетралон, по начина описан в пример 31 етап А. 1н ВМВ (300MH1, ODC13)| 2.22 (а, 2Н), 2.38 (4, бНа, 2Н), 2.7I (4, бНж, 2Н), 6.75 (dd; 2, 8На; 1Н), 6.84 «4; 2, 8ЯВ; 1Н), 7.16 (4, 8Н1, 1Н), 8.35 (br е, 1Н).
Етап С: 3-йод-8-Флуор-2,3.4.5-тетрахидро~ХН-1-бензазепин-2-он
Получава се от междинното съединение добито в етап В, по начина описан в пример 31, етап В. 1 Н ЮШ (ЗООШж, ODGl3)i 2.73 (а, ЗН), 2.92 (a, 1Н), 4.68 (t, 8Нв, 1Н), 6.79 (dd; 2, 8Ηβ; 1Н), 6.90 (d4; 2, 8Н1; 1Н), 7.18 (t, 8Н1, 1Н), 8.14 (br a. 1Н).
Етап Д: З-Азндо-е-флуор-г ,3,4,5-тетрахидро-1В-1-бензазепин-2»он
- 109 ,: · : . .. . . ·
Получава се от междинното съединение, получено’ ·β· етап С, по нач» . : *··’ ··’ ·· ·* на описан в пример 31, етап С. nmr (ЗООМНя, сосЦ); 2.30 (в, 1Н),
2.51 (а, 1Н), 2.74 (в, 1Н), 2.93 (а, 1Н), 3.88 (dd; 8, 12Н»; 1Н),М (dd; 2, 8Нв; 1Н), 6.89 (di;2, 8Нв;1Н), 7.21 (i, 8Η·, 1Η), 8.10(br^Bj
Етап Е: 3-Амино-8-флуор-2,3,4,5-тетрахидро-1Н-1-бен8азепин-2-он
Получава се от междинното съединение добито в етап Д, по начина описан в пример 31, етап Д. 1н имп (зоокна, oocip; U92 (в, 1н),
2.52 (а, 1Н>, 2.65 (а, 1Н), 2.86 (в, 1Н), 3.45 (в, 1Н), 6.78 (dd; 2, 8НМ 1Н), 6.87 (di; 2, 8Ηι; 1Н), 7.20 (i, 8Н1, 1Н>, 8.56 (br в, 1Н). riMSi изчислено За CI0HIXFN20 194; намерено 195 (1йЯ, 100 %).
Етап Г: 3-терц.-Бутоксикарбониламино-3-метил-М-/8-флуор-2,3,4,
5-тет рахидро-2-оксо-1й-1-бе нза зепин-3-ил/-бутанамид
Получава се от З-терц.-бутоксикарбониламнно-З-метилбутанкарбонова киселина (пример 31, етап Е) и амина, получен в етап Е, по начина описан в пример I, етап F. 1н жив (зосжив, onci3)i 1.35 (·· бн), 1·^ (β, 9Н), 1.93 (в, 1Н), 2.4 - 2.9 (a, 5Н), 4.54 (в, 1Н), 5.19 (br в, 1Н), 6.73 (a, 2К), 6.88 (di; 2, 8Нв; 1Н), 7.19 (dd; 6, 8Нв;1Н),8.07 (В, 1Н)
PAB-MSi изчислено за 393; намерено 394 (М+Н, 56%).
Етап G: 3-Tepn.-SyTOKCHKap6oHHnaMHHO-3-MeTHn-N-/8-^nyop-2,3t4,
5-тетрахидро-2-окоо-1-//2 ·-( N-трифвнил-метил) -тетра- \
8ол-5-ил//1 ,1 *-бжфенил/-4-ил/-метил-1й-1-бензазепин-3ил/-бутанамжд
Получава се от междижното съединение добито в етап Г и N-трифегал1ютнл-5-/2Ч4М7ромдотил-бифен-4-ил)/ тетразол,по начина описан в пример I, етап К. 1н жив (зосинж, swipi 1.36 (в, зн), 1.37 (в, 31
1.42 (в, 9Н), 1.75 (a, 1Н), 2.3-2.6 (в, 5Н), 4.5 (а, 2Н), 5.25 (а, 21 6.64 (d, 7Нв, 1Н), 6.8-7.1 (в, 11Н), 7.2 - 7.5 (в, 13Н), 7.85 (и, 1Н)f
Етап Н: 3-Амино-3-метокаи-Л-/В-флуор-2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо- ΧΙΟ
........., ,··. ···:
-Ι-//2 *-( 1Н-тетра80л-5-^ил)Д,Ι·-«ΛιΦβηηλ/-4^ηη/μθτηπ/« .:. : ·.·’ ··’ ··’ ’··
1й-1-бензазелии-3-ил/-бутанамид, трифлуорацетат__
Получен от междинното съединение добито в етап 6·,по начина описг в пример 31, етап Н.1н има (зооин», cd^odJi 1.4Ο (е, зн), 1.43 (в, ЗН), 2.12 (в, 11), 2.3-2.7 (в, 5Н), 4.41 (dd; б, 12Н»; 11), 4.88 (d, 15Н·, 11), 5.34 (d, 151«, 11), 7.0-7.2 (в, ЗН), 7.2-7.4 (в, 5Н), 7.5-
7.8 (а, ЗН).
MB-MSI начислено за ¢29^30^7¾ 527; намерено 528 (M+fi, 100 %). ПРИМЕР 37 3-8мино-3-метил-Н-/6-флуор-2,3,4,5-тетрахидро-2-оксоI-//2 ·-( 1Н-тетра80л-5-ил) /1,1 ’-бифенил/-4-нл /метил Х-бензазепин-3-ил/-бутанамид, трифлуорацетат
Е’ап А: .....целина,
Получава се от 4-(2-аминофенил)маслена киселина по начина описан в пример 36, етап А· 1н има (зоомнж, cdci3)i 1.95 (в, 21), 2.39 (а 71«, 21), 2.70 (а, 71«, 2Н), 6.9-7.3 (a, 4Н).
ш-XSt изчислено за СхдИц^ i82; намерено 182 (ii*, 75 %).
Етап В; 5-Флуор-Х-тетралон !
Получава се от 4-(2-флуорфеннл)маслена киселина по начина описа! в пример 32, етап А. 1н ями (зосмн«, ODCl3)t 2.10 (в, 2Н), 2.60 (а, 7 7НВ, 21), 2.88 (t, 71«, 2Н), 7.1-7.3 (в, 21), 7.78 (d. 8Н», 1й), BI-MSi изчислено за CjqBjPO 164; намерено Х64 (М*, 44 %).
Етап Ci 6-Флуор-2 <3.4 Л-тетрахидрс-ХЙ-Х-бензааеиии-г-ои
Получава се от 5-флуор-Х-тетралон по начина описан в пример 31, етап А. 1М HMB (ЗООМНя, CDC13)| 2.26 (в, 21), 2.40 (а, бН», 2Н), 2.6 (а, 61», 2Н), 6.83 (d, 81», 1Н). 6.94 (а, 8Н», 1Н), 7.20 (в,Ц),7.75 JAB-MSi изчислено за C10H10PTiO 179; намерено 180 (М+Н, 100%). Етап Д: З-йод-б-флуор-2.3.4.5-тетрахидро-1Н-1-бензазепин-2-он
Получава сс от межнднното съединение добито в етапС, по начина описан в пример 31, етап В. 1н ш (зоомн», CDCi3)t 2.7-2.9 (в, зн), , - XII -
2.97 («, 1Η), 4.60 (t, 8Нж, 1H), 6.8t (*· ®*» 1H>
7.2© (a, 1H), 7.83 (br a, 1H). : ’ ·’ ”
Етап Е: 3~Азидо-6-флуор-2,3,4,5-тотрахадро-ХН-Х-беизазепнн-2-оа
Получава се от междинното съединение, добито в етап А, по начина описан в пример 31, етап С. жг (гоомиж, oocxp· 2.2-2.8 (а, 4н),
3.88 (dd; 8, 12Н1; 1Н), 6.85 (d, 8Н1, 1Н>, 6.95 (4,8Кж,1Н) ,7.22 (в,1Н Етап FS З-Амино-б-флуор-2.3,4,5-тетрахидро-1д-^д№&1Ш^-ои Получава се от междинното съединение добито в етап Е по начина описан в пржмер 31, етап Д. 1н WR (зооина, CDjOD)· 2.22 (а, 1н), 2.6 (a, 2Н), 3.21 (a, 1Н), 3.85 (dd; 8, 12Н«; 1Н), 6.91 (d, 8HS, 1Н), 7.02 (t, 8Ha, 1Н), 7.30 (a, 1Н).
здв-HSi изчислено за сюнХХ?к2° 194; намерено 195 (М*Н, 100%).
Етап G 3-терц.-Бутоксикарбониламино-3-метил-М-/6-флуор-2,3 ,4-
5-тетрахидро-2-оксо-1Н-1-бензазепин-3-ил/-бутанамид Получава ое от З-терц.-бутоксикарбониламжно-З-метилбутанкарбоно· ва киселина (пример 31, етап Е) и амино, получен в етап ₽, по начина описан в пример I, етап F. 1н nmr (зооина, cdci3)i 1.36 (·, бн), 1.4 (в, 9Н), 1.91 (в, 1Н), 2.4 - 2.8 (а, ЗН), 3.18 (в, 2Н), 4.54 (a, 1Н) 5.18 (br е, 1Н), 6.66 (d, 7Н1, 1Н>, 6.81 (d, 8Нв, 1Н), 6.94 (t, SHs, 1Н), 7.18 (a, 1Н), 7.71 (br а, 1н).
HB-MSi изчислено за сгой28га3°4 1амеР®И0 394 (МфЯ, 26 %).
Етап Н: 3-терц.-Бутоксикарбониламино-3-метил-Х-/6-флуор-2,3,
4,5-тетрахидро-2-окоо-1-//2 •-(К-трифвимлмвтил)-тетразо.
5-ил//Х,1’-бифенил/-4-ил/-иетил-1й-1-бензазепин-3-ил/бутанамид
Подучаиа ое от междинното съединение добито в етап & и Н-трифенилметил-бифон-4-ил) / тетразол по начина описан в пример 1, етап К 1Н ШН (ЗООКНа, CDC13)| 1.38 (а, 6Н), 1.45 (a, 9Н), 1.81 (ж, 1Н), 2/ (ж, 1Н7, 2.4-2.7 (в, ЗН), 2.89 (dd; 7, 14Нж; 1Н), 4.52 (a, 1Н), 4.77
- 112 (d, 15Нв,
6·9 ** 7.2 • ···· ·· ·· · · · · ··
1Η), 5.09 (d, 15Hz, 1Η), 5^9/0^8^4^-6^6¾ (d, 7Η1, 1Η) • « · · ·· ·· ·· ·· (в, 12Н), 7.2-7.5 (и, 13Н), 7.85 (a, 1Н).
Етап I; 3-Амино-3-метил-1\[-/6-<5луор-2,3,4,5-тетрахидро-2-оксоI-//2 Ч1Н-1С5Р880Л-5-ИЛ) Д ,Σ *-бифвНИЛ/-4-ИЛ/МбТИЛ/ХН-Х-бензазепин-3-йл/-бу?анамид. тркфлуорацетат
Получава се от междинното съединение добито в етап Н по начина описан в пример 31, етап Н. 1н ямн (зоомн·, cd3od)i 1.32 (е, зп), Т.зб (s, ЗН), 2.0 - 2.3 (а, ЗН), 2.40 (to? и, 2Н), 3.00 (в, 1Н), 4.35 (m, 1Н), 4.87 (d, 15Н1, 1И), 5.20 (d, 15Нв, 1Н), 7.00(а, ЗН), 7.1-7.4 (т, 4Н), 7.5 - 7.7 (т, 4Н),.
УАВ-MSt ««числено за ^^ЗО^^Ог 527? намерено 528 (М+Н, 100 %).
ПРИМЕР 38 З-Амияо-З-метил-ХХ-/!,2,3 ,4 ,5,6-хексахидро-2-оксо-1//2 Ч 1Н-тетра зол-5-ил) /1,1 Мифенил/-4-о /метил /-1Я-1
Етап А:
бензазощт-3-нл/-бутанемнд, трифлуорецетат
З-Бензоилоксикарбонилекино-З-метил-ХХ-/! ,2,3,4,5,6-хекоахндро-2-оксо-ХН-Х-бен8азоцин-3-мл/-бутанамид
3-Азидо-3,4,5,6-тетрахидро-1-бензазоцин-2(1Н)-он, получен по метода на Watthey, et al., J. Med. Chem., 28, 1511-1516^58^ редуцмра до 3-вмино-3,4,5,6-тетрахндро-1-бен888Оцнн-2(1Н)-он по начина описан в пример X, етап А, след това се купелува с 3-бензилоксикарбоннламмно-3-метнл-бутанкарбонова киселина (пример X, етап Е) по начина описан в пример I, етап Р. 1н имн (гоомна, odci3)ι 1.36 (а, бн), 1.75 (m, зн), 2.08 (α, 1Η), 2.47 (в, ЗН), 2.80 (в, 1Н), 4.13 (в, 1Н), 5.12 (е, 2Н), 5.79 (в, 1Н), 6.86 (d, 7На, 1Н), 7.0-7.4 (в, 8Н), 7.90 (е, 1Я).
jab-MSi изчислено га ^24Η29^3°4 намерено 424 (М+Н, £00 %).
Етап В: 3-Бензилоксикарбоноамияо-3-метил-К-/1,2,3,4,5,6-хексахидро-2-оксо-Х-//2 Ч Н-трифенилметил)-тетразол-5-нл//1,1 »-бифеннл/-4-нл/-метил-1Н-»1-бензазоциН“3-ил/-бутан- 115 Получава ое от междинното съедивеимг д®йию‘® етап‘1 и М-трк* . »··········· ·· ·· · ··· фенилметил-5-/2-(4*-бромметил-бифен-4^ил’)/ тетразол по начина описан в пример I, етап К. 1н nmr (2оомнв, ооаць 1.42 (е, 6н), 1.72 (и, 4н)
2.42 (в, 4Н), 4.1б (m, 1Н), 4.49 (d, 13Нж, 1Н), 5.10 (β, 2Н), 5.30 (d, 13Н1, 1Н), 5.79 (s, 1Н), 6.80 (d, бНж, 2Н), 6.9-7.6 (в, 32И)Л.8С
Етап С: 3-Амино-3-ме ти л-Н-/1,2,3,4.5 ^хекоахидро-а-окоо-У11»11 //2 Ч 1Н-тетразол-5-ил) /1,1 »-бифенил/-4-ил/метил/-1Н-1бевзазоцан-3-ил/-бутанамид, трифлуорацетат
Съединението от заглавието ое получава от междинното съединение добито в етап В, по начина описан в пример I, етап L. 1н (аоомн· CD3OD)t 1.28 (з, ЗН), 1.32 (з, ЗН), 1.44 (а, 1Ή), 1.75 (а, ЗН), 2.05 (в, 1Н), 2.48 (в, ЗН), 4.00 (в, 1Н)Г 4.64 (d, 13Ня, 1Н), 5Л9 (d, 13В 1Н), 6.9 - 7.4 (a, 8Н), 7^4 - 7.7 (в, 4Н).
УАВ-MS ι изчислено за 523; намерено 524 (М+Н, 100 %)*
ПРИМЕР 59 З-Амино-З-метил-Н-/1,2,5,4.-тетрахидро-2-оксо-1-//2 ·(1Н-тетразол-5-ил) Д,1 •-бифенил/-4~ил/метил/-1Н“1-хинолий-3-жл/-бутанамид, трифлуорацетат
Етап А: 3-Бензилоксикарбониламино-3-метил~Н-/1,2,3,4~тетрахидро^-око<н1НЧ-и10ли->илМ?тамиц
Получава се по начина описан в пример I, етап ₽ от З-амино-!^,
3,4-тетрахидрохинолин-2-он (получен по метода на Davie, et al., Arab Blocham, Bionhvs.. 102. 48 (1963)) и З-бензмлоксикарбониламино-З-метилбутанкарбонова киселина (пример I, етап Е). 1н hmr (200МНж, cdcIj)
1.42 (з, би), 2.68 (з, аз), 2.86 (4, 13Нж, 1Н), 3.00 (в, 1Н), 4.67 (a, 1Н), 5.00 (β, 2Н), 6.9-7.3 (в, 9Н).
JAB-MS ι изчислено за с22®25^3^4 ^95; намерено 396 (М+1, 100 %)♦
Етап В; З-Бензилокоикарбониламино-З-метил-П-Д ,2,3,4-тетрахидро-2-оксо-1-//2»-(П-трифенилметил)-тетразол-5-ил//1,1 бифенил/-4-жл/метил-1Н-1-хинолин-3-ил/-бутанамид
- 114
......... ......
Получава са от 5-бензилоксикарбоидамйнб4&це’ад1-Ж-Д,2,3,4·
·. : * *··· ··* ·· ··
Т8трахидро-2-оксо-ХН-1-хинолин-3-ил/-бутанаммд и ГХ-трифенилметил-5/2-(4»-бромметилбифен-4*ил)/ тетразол по начина опиоан в пример I, етап К. 1н он (200MHz, OJ>3OD)0 1.41 (е, 5Н), 2.65 (в, 2Н), 2.85 Ct 11Н», 1Н), 3.11 (и, 1x4). 4.15 (и, Ш), 4.97 (d, 153«, 1Н), 5.30 Cd, 15На, 1Н), 6.7 - 7-6 Cm, 2бН), 7.8С С®, 1Н).
Етап С: З-Амиио-З-метил-И-Д,2,3,4-тетрахчдро-2-оксо-1-//2’(1Н-тетразол-5-ил) /1,1 •-бифенил/-4-ил/метил/-ХН-1-хино> лин-3-ил/-бутанамжд, трифлуорацатат
Съединението от заглавието се получава от междинното съединение добито в етап В, по начина описан в пример I, етап 1». 1 Н щ (200ЯН1 СФ3<®)| 1.50 (в, ЗН), 1.52 (з, ЗН), 2.S5 (а, 2Н), 3.1б (в, 2Н), 4.* (а, 13), 5.17 Cd, 11Нв, 1Н), 5.39 Cd,UHi, 1Н), 7.0-7.4 (m,8H), Т.51
PAB-MSi начислено sa ϋ28Η29^7θ2 H8MeP®H0
ПРИМЕР 40 З-Бензиламино-3-метил-Ж-/2,3,4,5-тетрахздро-2-оксо-1//2 ’-(IH-тетра зол-5-ил) /X ,1 Мифенил/-4-ил /метил/-1Н-1бензазепин-3(1)-ил/-бутанамид, трифлуорацетат
Съединението от заглавието ое получава от З-амино-З-метил-Н/2,3,4,5-тетрахадро~2~окзо-1-//2 ·-( 1Н-тетразол-5-ил) /1,1 Мифечил/-
4-на/метил/-и“Х~бензазепин-3(1) -ил/-бутанаиид трифлуорацетат (прнме I) и беизалдехид по начина описан в пример Х8. hmr (2OQMHz,
1.42 Cs, ЗН), 1.46 (s, ЗН), 2.0-2.6 (a, 4Н), 2.69 (Ь? β, 2Н), 4.12 Се, 2И), 4.37 Cdd| 8, 121Ш; 1Н), 4.90 (d, 15Ня, 1Н), 5.18 (d, 15Нв3 1Н), 6.97 Cd, 81iz, 2Н), 7.1-7.7 (и, 15Н).
fab-ms » изчислено за С^Н^ЖуО^ 599; намерено 600 (М+Н, 100 %). ПРИМЕР 41 3-Изобутиламино-3-метил-М-/2,3,4,5-тетрахидро-2-оксоI-//2 ’-тетразол-5-ил) Д ,1 Мифенил/-4-ил/метил/-1К-Хбензазепин-3(В)-ил/-бутанамид, трифлуорацетат
Съединението ст заглавието се получава от З-амино-З-метил-Ж/2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1-//2 МХН-тетразол-5-ил) Д ,1 мЗифенил)
- 115
-4-/мет51л/-1Н-1-бензеземн-3(К)-ил/^тачамид: трйфадрафтат (пример , .:. :··* -41 г* *··’
- I) и изобутиралдехяд по начина описан в прнмер 18. н шя (200 мн», CD3OD)t 0+99 «, 8Н1. ЗН), t.OO (d, 8Н1, ЗН), 1.35 (·, ЗЯ), 1.39 (·, ЗН), 1.8-2.6 (в, тн), 2.81 (d, TH·, 2Н), 4.32 (dd| 8, 12Н»; 1Н), 4.9ί (d, 15 Hz, 1H), 5.14 (d, 15Я», 1H), T.00 (d, ®ϊ», 2H), 7.1 - T.4 (ж, βΗ), W - ТЛ (в, 4Н).
FAB-MSι начислено за 565j намерено 566 (М+Н, 100 %)*
ΠΡί! W 42 3-Пропжламино-3*метил-К-/2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1//2 »-( 1Н-тетразол-5*нл) /1,1 *-бифенил/-4-ил/метил/-1Н-1бензазепин-3(8)-11л/-бутанаанд, трифлуорацетат
Съединението ат заглавието се получава от З-амино-З-мето-Ti/2,3,4,5-тетрахилро-2-оксо-1-//2 *-( 1Н-тетразол-5-ил) /1,1 ’-бифаижл/-
4-нл/мзтил/-1Н-1-бензазепин-3(1)-ил/-бутанам1д трифлуорацетат (приме)
I) и пропионалдехид по начина описан в пример 18. я нмв (200 мяж, si SD3OD)t 0.97 (4, 8Άζ, ЗН), 1.32 (а, ЗН), 1.36 (θ, ЗН), 1.65 (в, 2Н), 2.0-2.6 (ж, 8Н), 2.93 (t, TH·, 2Н), 4.33 (dd; 7, 11Нв; 1Н), 4.89 (d, 15E&I, 1Н), 5.18 (d, 15Hz, 1Н),6.99 (d,8H*,2H). 7+10*7.35 (ж,бН), 7.4
ПРИМЕР 43 3-( ЩШОПРОПМ^та) амино-З-метил-Н-Д ,3,4,5-тетрахндро-2-окоо-1-//2 ·-( 1Н-тетрязол-5*ил) /1,1 Мифенил/-4-нл/ метил/-1К-1-бенз9зепня-3(1)-ил/-бутане.мяд, трифлуорацетат • Съединението от заглавието се получава от З-амияо-З-метил-N/2,3,4 е5-тетрах1:дро-2-оксо-1-//2 М 1Н-тетразол-5-ил) /1,1 •-бифенил/-
4-нл/метил/-1Н-1-бензазеп1н-3(1)-мл/-бутанамвд трифлуорацетат (прнмер I) н цнклопропанкарбоксалдехид по начина описан в пример 18. ШВ (20(ЖН»# CD3OD)t 0+37 (и, 2Н), е.65 (ж, 2Н), 1.00 (в, 1Н), 1.М (е» ЗН), 1.36 (0, ЗН), 2.0-2.6 (в, бН), 2.88 (d, ТИ», 2Н), 4.33 «<| 7,113»: 1Н), 4.89 (а, 15Н», 1Н), 5.18 (d, 15Н», 1Н), 7.01 (d, 8Н», 2Н), 7Л5*7.35 (ж, бй), 7.45-7.70 (ж, 4Н).
изчислено ss C^H^ll^Og 56Й нямвре 410 %).
ПРИМЕР 44 3-(Циклохексил1«тил)амйно-3-метил-2Х-Д,3,4,5-‘тетрахидр(
-2»оксо-1-/Д Н ХП-тетразол-З-кл} /I,1 Мжфенил/-4-ял/ метил/-ХН-Х-бенза зепин-3(2)-мд/-бу2аиамид, мрифлуорацеΪ8Ϊ
Съединението от заглавието са получава от З-амино-З-метил-К/2,3,4,5-Тбтрахидро-2-оксо-Х“//2 ХВ-тетразол-5-ил) Д ,Х ’-бифенил/·
4-ил/метнл/*ХЕ-Х-бснзазепи^З(2)-нл/-бутанамнд трифлуорацетат (пример I) и циклохеконлкарбокоалдеднд по начина описан в пример Х8. 1Н ЕО (200MHS, C^OD)! 1.32 (в, ЗН), 1.35 (е. ЗН), 2.0 - 2.7 (в, бН),
4.10 (в, 2Н), 4.36 (id, 8, 12Hej IK), 4.91 (d, 15Н», 1H), 5.02 (в, 2Н) 5.09 (d, 153*, 1Н), 6.98 (d, 8На,бН), 7.1-7.6 (в, 15Н).
tab-ms» изчислено за 605; намерено 606 (М^Н, 100 %)·
ПРИМЕР 45 3-(4-Хидроктооизил)амиио-3-метил-М-/2,3,4ф5-тетрахидро-2-окоо-1-/Д МХН-тетразол-З-ид) /X ,Х Мнфамил/-4-ил/метил/-ХК-Х-о'ензезаниа-3(2)-ил/-бутананид, трифлуорацетат
Етап А:
5Ц4-ПиНзилоксибенз1л;амино-5-мел‘Ил-1Ч-Д ,3 ,4,5-теа‘рахидро-2-окоо-Х-/ Д ·-( ХН-тетразол-5-ил)-Д ,Х Мнфевил/-
4-ил/метил/-ХН-Х-банзазешш-3(Е)-ил/-бутанамид, трифлуо] ацетат
Получава се от 3-ажно*3-ме2ил-ХХ-Д,3,4|5-‘тетрзхидро-2-оксо-Х/Д ·-( ХП-тетразол-5-мл) Д ,1 М5ифе2о/-4-мл/метил/-1Н-1*бензазипив3(1)-1л/-бутанамжд трифлуорацетат (пример I) и 4-бе&зжлокаибеквалдехид по начина описан в пример 18. шн (2сомнм, спуш)» 1.32 (*,зн)
1.35 (а, ЗН), 2.0-2.7 (и, бН), 4.10 (а,-2Н), 4.36 (dd; 8, 12На; 1Н),
4.91 (d,15H»,1H),5.O2 (а,2Н)., 5.09 (И,15Нк,1Н), 6.98(4,ЗНж,611) ,7.1-7 J
PA.B-MS» изчислено за 705; намерено 706 (М
Етап В:
- II? - * ·· · · ···♦··
3-(4-Хидроксибензил) а>аи0^-мйтйй-$1-/2:,3 ,k ,5-тетрахнд- • · ' · · · ро-2-оксо-1-//2 ·-( 1Н-тетразол-5-ил) Д Д Мнфеиил/-4-нл/ метнл/-1Н-1-бенза8епин-3(1)-жл/-бутаиам1Д, тряфлуорацетат __________________ .
Междинното съединение получено в етап А, (14.6 мг, 0,018 ммола) ее разтваря в 1.5 мл метанол и се хидрнра при стайна температура и една атмосфера над 10 мг ХО $ паладий върху въглен в продължение на 2 часа. Реакционната смес ее фялтрува през Целят и филтрата се концег трира под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез реверсивна фазова НРХС върху C-I8 като се елуира с метанол/0.1 $ воден разтвор на трифлуороцетна киселина (линеарен граджент: 60 $ метанол увеличаващ се до 75 $ метанол за ХО минути) за да се получат 8.1 мг (0.011 ммола, 62 %) от съединението от заглавието. 1н bmr (гоомнж, ср^ор); 1.40 («,вн
1.44 (е, ЗН), 2.0 - 2.7 (ж, бн), 4.08 (β, 2Н), 4.36 (ж, 1й), 4.87 (d 15 Hl, 1Н), 5.20 (d, 15Hl, 1Н), 6.78 (d, 8H1, 2H), 6.96 (d, 8Нж, 2H),
7.1 - 7.7 (в, 12Н·).
tab-mst изчислено за CjgBj^Xi^Oj 615; намерено 6X6 (М+В, 46 %)· ПРИМЕР 46 З-Амжно-З-метжл-Н-Д ,4-дюядро-4-оксо-5-/Д «-(ХВ-тетразол-5-нл) Д ,1 •-бжфенжл/-4-жл/метжл/-Х Д-бензотжазепин-3(£)-кл/-бутанамид, трифлуорацетат
Етап А; 3-терц.-Бутоксжкарбониламиио-3-метжл-М-Д,4~дихидро-4оксо-1 ^-беизотиазепин-3(3)~нл/-бутанамид_____________
Получава ое от 3(0)-амиио-3,4-дихидро-1,5-бензотжазепжн-4(5Н)~ он (получен 0’ ф-цжотежн /5-цжстежн/ по метода на sled·, ·4 ·ι., j Μ·<· СЬшв., 1517*1521 (1985)) и 3-терц.-бутоксжкарбонжлами но-З-метжлбутанкарбоиова киселина (пример 31, етап Е) по начина омсан в пример I, етап № (госашв, стр» 1.38 (·, бн), 1.45 (· бН), 1.45 (·, 9Н), 2.32 (d, 1ΘΗΒ, 1Н), 2.50 (d, 14Н·, 1Н>, 2.70 (d, 14Н1, 1Н), 2.92 (t, 11Н», 1Н), 3.93 (ddj 7, 11H1J 1Н), 4.76 (ж, 1Н) 7.02 (d, 8Нж, 1H), 7.1 - 7.3 (, 2Н), 7.40 (I, 8Н1, 1Н), 7.66 (d, 7 1Н), 8.23 (Вг ·, 1Н),
- 118 • ···· ·· ·· ·· ···· гав-мз» изчислено за СТаН?7Г1»Ол| .393;: (Μ+Η, 36 %)»
Етап В: З-терц.-Бутоксикарбониламино-З-метял-К-Д ,4-дихадро-
4-оксо-5-//2 ·-( М-трифенилметил)-тет разол-5-ил/Д ,1 »бифенил/-4-ил/метил/-1,5-бензотиазепин-3(6)-ил/бутанамид............................ .........
Получава се от междинното съединение добито в етап А н N-трнфеилметил-5-Д-(4*-бромметил-бифен-4*1л)/ тетразол по метода описан В пример I, етап К. *Й ΗΜΗ (20CMH1, 6D30Dh 1.32 (·, бН), 1.39 (а, 9Н), 2.26 (d, Тйя, 1Н), 2.47 (<, 14Н·, 1Н>, 2.63 (d, 14Hs, 1Н), 3.01 (4, 11На, 1Н), 3.60 (dd; 7, 11Η»; 1H), 4.76 (dd; 7, 11Ня; 1H), 5.05 (br a, 2H), 6.9-7.6 (a, 26H), 7.80 (в, 1h>. > FAfc-4iS ( Навръх) изчислено за C^H^870; намерено 876 (i+ 100%).
Етап С: З-Амино-З-метил-П-Д ,4-дихидро-4-оксо-5-/Д »-(1Н-тетразол-5-ил) Д,1 ,5-бензотиазепин3(5)-ил/-бутаиамжд, трмфлуорацетат
Съединението от заглавието се получава от междинното съединение добито в етап В по начина описан в пример 31, етап В. 1н вмн (2оо МНя, CD3OD)| 1.38 (а, ЗН), 1.40 (а, ЗН), 2.55 (br а, 2β), 3,09 (4, 11Η3, 1Н), 3.64 (dd; 7, 11Н»; 1Н), 4.65 (dd; 7, 11Н1; 1Н), 5.07 (d, 15Нв, 1Н), 5.24 (d, 15Н«, 1Я), 7.06 (d, 8Нв, 2Н), 7.3-7.7 (a, 10Н). FAB-M8t изчислено за CggHggNyOgS 527; намерено 528 (М+Н, 100 %). ПРИМЕР 47 3*АмннО-3-метокен-П-/а,4-дахвдро-1,1,4-триоксо-5-/Д·(1Н-тетразол-5-«л) Д,1 •-бифенил/-4-ил/метил/-1 ,5-бензотиазешга-3($)-ил/-бутанамид, трифлуорацетат____________
Етап As З-терц.-Бутоксикарбониламино-З-метил-М-Д ,4-дихидро-
1.1.4-триоксо-1,5-бензотиазепин-3(б )-ил /-бутанамид
Към разтвор от 88 мг (0,22 ммола) З-терц.-бутоксикарбониламиноЗ-метил-М-Д,4-дихидро-4-оксо-1,5-бензотиазеп1Н-3($)-ил/-бутанам1Д (пример 46, етап А) в 2 мл сух метиленхлорид в среда на азот се прибавят 38 мг сух натриев бикарбонат (0,44 ммола, 2 екв.), последвано
- 119 от 106 мг 80 %-на м-хлорпербензоена Шюрйднр 0.49 ммо• · ·· · · · · ла, 2.2 екв.). Сместа се бърка при стайна температура Зчаса и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се хроматографира върху силициев двуокис като се елуира с етилацетат/хексан (7:5). Хроматографираният продукт се разтваря в 50 мл етилацетат, промива се с 1:1 наситен воден разтвор на калиев карбонат/наситен воден разтвор на натриев хлорид, след това с наситен разтвор на сол, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се изпарява под вакуум при което се получават 86мг (0.20 ммола, 91 %) от продукта. 1н юш (гост, cdci^) t
1.36 (е, ЗН), 1.38 (е, ЗН), 1.45 (β, 9Н), 2.51 (d, 13Н«, 1Н), 2.83 (а, ТЗН1, 1Н), 3.58 (dd; 12, 14Н»; 1»), 4.33 (dd; 8, 14Н«; 1Н), 4.90 (в, 2Н>, 7.30 (в, 2Н), 7.46 (4, 8Нж, 1Н>, 7.70 (4, 8Нв, 1Н), 8.07 (d, 8Hs, 1Н), 8.70 (Ьг s, 1Н).
ΓΑΒ-MSt изчислено за CI5fl27N30gS нааеРен0 *26 СМ*И, 32 %).
Етап В: 5-те рц. Буто ксикарбо ниламжно-3-метил-Н-/3,4-дахидро-1,1,
4-триоксо-5-/Д ·-( Н-трифенилме тил) -те тра зол-5-ял/Д,1 ·бифенил/-4-ил/-метил/-1,5-бензстиазепин-3(5)*ил/~бутенамяд______________________________________
Получава се от междинното съединение добито в етап А и Ii-тряфенилметил-5-/2-(4*-бромивтил-бифвн-4-ил)/ тетразол по начина описан в пример I, етап К. 1н яш (гост, свс13); 1.35 (е, Зн), 1.37 (е, зн
1.47 (в, 9Н), 2.45 (d, 13H«, 1Н), 2.81 (d, 13H*, 1Н), 3.40 (dd;,11, 14Н1; 1Н), 4.18 (в, ЗН), 4.80 (в, 2Н), 5.65 (d, 15НМ, 1Н), 6.9 - 7.6 (в, 25Н), 7.95 (в, 2Н).
мв-ш (ьГ връх)! жзчзслемо 3. W2{ 909 (м+и, ιοο %). * .
Етап С: 3-Амино-3-метил-К-/3,4-дихидро-Х,1,4-триоксо-5-//2*(1Н-тетразол-5-ял)Д,1»-бифеиил/-4-ил/метил/-1,5-бензотяазепяи-3(5)-яд/-бутанамид, трифдуорацетат
- 120
Получава се от междинното съединение .фбиао: в :esan<> но начина · · · · **·* описан в пример 51, етап Н. 1н имв (гЬсинв/шун))» 1.32 (Ьт е, 6н), 2.51 (В» ·, 2Н), 3.64 (dd; 12, 14Щ 1Н), 3.98 (dd; 8, 14; 1Н), 4.54 (d, 16НИ, 1Н), 4.78 (в, 1Н>, 5.43 (d, 16Н», 1Н), 7.08 (4, 8НЖ, 2Н),
7.30 (в, ЗН), 7<5-7.8 (в, бн), 8.00 (d, 8Н», 1н).
BAB-MSiначислено аа ε28Η29^Άό 559; намерено 560 (Mffi, 100 %).
ПРИМЕР 48 3-Амино-3-метил-Б1-/3,4-дихидро-1,4-диоксо-5-/Д »Ч1Мтетразол-5-ил)/I,1*-бифенил/-4-ил/метил/-1,5-бен80тиазепин-5(5)-ил/-бутанамнд, трифлуорацетат /диастереомер ._.........
Етап А: З-терц-Бутокоикарбониламиио-5-метил*Н-/3,4-дюсидро-1,4диокоо-1,5-бвнзотиазепмн-3( )-ил/-бутанамид, диастереомери А и В.
Разтвор на 179 мг (0.46 ммола) 5-терц.-бутоксикарбониламино-Зметил-Н-/3,4-дихидро-4-оксо-1 Д-бен80Тиазвпин-3-(5)-ил/-бутанамнд (пример 46, етап А) в 4.5 ил метанол/вода (5 : I) се третира ο 102 мг (0.48 ммола, 1.05 екв.) натриев псрйодат и ое бърка при стайна температура 48 чаоа. Реакционната смае ое филтрува и филтрата се концен трира под вакуум. Остатъкът се разтваря в хлороформ, суши се над калиев карбонат, филтрува се и се концентрира под вакуум. Пречиства се чрез хроматографиране върху с ев двуокис като ое елуира с етилаце тат при което се получават 47 мг (0.12 ммола, 25 %) от по-малко по лярния, намиращ се в по-малко количество диастереомер А в допълнение към 105 мг (0.26 ммола, 56 %) от по-полярния, в по-голямо количество диастереомер В.
1Н КМЙ (diaateraonar A; 200MH8, СГЮЦ)» 1.37 (·, ЗН), 1.38 (з,ЗН
1.45 (» 9Н), 2.51 (d, 13HS, 1Н), 2.79 (d, 13Н·, 1Н), 3.80 (в, 2Н),
4.78(в, 1Н), 4.95(Ь» е, 1Н), 7.14(в,2Н), 7.59(в,2Н).7.93(в,1Н),8.18 jab-msι изчислено за 409; намерено (Шг, 29 %)·
Етап В; 3-терц.-Бутоксикарбониламино-5-метил-К-/3,4-дихждро-1,
121 4*диоксо-5-//2 ·-( М-трИфениймбт^т^Р^РЛЗОЙ-З-жл/Д ,1 ·• . · · · · ·♦· t бифенил/-4-нл/метнл/-1З1бензотиазепнж-3(£)-жл/-бутанам1 омер А_________________________ .
Получава ое от диастереомер А доби в етап А и М-трифенилметжл-
5-/2-( 4 •-бромметил-бмфен-Л-ил)/ тетразол по ваша описан в пример 14 етап Е. 1н имп (гооинв, cdoi3)i 1.35 (в, зн), 1.36 (в, зн), 1.44 (е, 9Н), 2.45 (d, 13НВ» 1Н), 2.72 (d, 13НВ, 1Н), 3.61 (в, 2Н), 4.63 (ш, 1Н), 4.86 (ж, 2Н), 6.9 · 7.6 («· 25Н), 7·81 (ж, 1Н), 7.90 (ж, 1Н) fab-ms (м* връх): жзчиолежо за 88«* намерено 893 (МФ
И · 95%).
Етап Ct 3*Ашо-3-метил*&~/3,4-дахидро-1,4-диоксо-5-//2 ·*( IM* тетразол-5-ил) /1,1 Мнфенил/-4-нл/-метил/*1 ^-бензотиазепжн-3(6)-нл/-бутанамид, трифлуорацетат, диастереомер А
Съединението от заглавието ое получава от междинното съединение добито в етап В по начина описан в пример 31, етап I. 1н <20Θ ΜΗΒ, CD3OB)t 1.32 (br в, бН), 2.51 (br в, 2Н), 3.32 (dd; 8, 11Н»; 1Н
3.95 (♦, 11Η«· 1Н)· 4.55 (dd; 8, 11йМ; 1Н), 4.85 (d, 15И·» 1Н>» 5.22 (d, 15Нв, 1Н), 7.01 (d, 0Н«, 2Н), 7.17 (d, 8Нв, 2Н), 7.4-7.8 (ж, ®0 fAB-«Sι жзчислоо за C28%9Ii703^> 5^* 544 (М+Н, 100 %).
ПРИМЕР 49 3-Амйно-3-метил-Н*/3,4*дихидро-1,4-дмоксо-5-//2»-(IB* тетразол-5-ил) /1,1 Ммфвиил/-4-ил /метил /-1,5-бевзотиазе·
Етап At пин-ЗСр)-нл/-бут8Иамид, трифлуорацетат ЗдиастереомерВ / З-терц. -Бутокснкарбониламино-3-ue тил-Н-/3,4-дихмдро-1 ,ι диокоо-I,5-бензотиазепмн-3(5)-ил/-бутажамид, диастереомер В
Получава се от 3-терц.-бутокшарбонжламжжо~3-метнл-М-/3,4*дихидро-4-оксо-1^-бензотиазепин-3(5)-ил/-бутакамид (пример 46, етап k't to nun one.· I пржпер *8, етап Λ. 1 Н m (du«UmMu щ гоомн.
- 122 0οσι3)ι i.jt (е, зн), 1.38 (в, зн);··it44.Ui:aH)i,:.2Ua«, инв, ·»······
1Η), 2.68 (d, 14Н2, 1Н), 3.30 (dd| ίϊ,’ΐ5Ηβ| 1Η), 4Л4 (dd| 8, 15НВ| 1H), 4.86 (ж, 1Н), 7.1 (а, 8Нз, 1Н), 7.25 (и» 1Н), 7.41 (в, 1н), 7.5! (ж, 1Н), 8*81 (br s, 1Н>.
вшмаи изчнслеио за C^H^MjOgS ; намерено #10 (М+Н, 38 %).
Етан В: 3-терц.-Бутоксжкарбонжламино-3-метил-М-Д,4-дихждро-1,
4-дноксо~5-//2 Н РХ-трифенжл1Ютил)-тетразол-5-ил/Д ,1 *· бифенил /-4-жл/мв тил /-1,5-6 ензо тиазепин-3( $)-ил/-бутанамкд, диастереомер В__________________________
Получава ое от междинното съединение добито в етап А и N-тржфенилметнл-5-Д-(4’-брсмметжл-бифен-4-жл)/ тетразсл по начина описан s пример X, етап Е. 1н нив (госинв, cdci3)i 1.38 (и, 6н), 1.45 (8, 9е 2.50 (d, 14Н», 1Н), 2.72 (d, 14Н», 1Н), 3.10 (dd| Ю, 15Н»| 1Н), 4.Θ5 (a, 2Н), 4.85 (в, 1Н), 5.08 (br s, 1Н), 5.68 (4, 15Н», 1Н), 6.9-7.5 (в, 26Н), 7.92 (в, 1Н).
Ш-MS ( Б1+ връх): изчислено за CggHgjM^Og^ 886: замерено 893 (М+ М, 64 %).
Етап С: 3-АмжЕО-3-метжл--Н-/3,4-дахидро-1^-диоксо-5-//г’-(1йтетразол-5-ил) Д ,1 Мифеннл/-4-ил/-кетил/-1,5-бензотиазепин-5(ф-о/-бутанамнд, тржфлусрацетат, /диастереомер :
Съединението от заглавието ое получава от межджиното съединение добито в етап В по начина описан в пример 31, етап Н. 1н no (zochhi
CB3OD)i 1.33 (br s, 6н), 2.53 (br 8, 2H), 3.29 <dd| 11, 14Ηβ| 1H),
3.89 (dd|7,14|1H), 4.48 (d,l6H*,lH), 4.82 (в.1Н), 5.33 (4,1бНв,1Н), тЛ - Т.Т (®. 12Н).
ΡΛΒ-MSt изчислено за Cggfl^Ii^OjS 543; намерено 544 (М+Н, 100 %). ПРИМЕР 50 3-А1ано-3-метжл-Н-/3,4-дихидро-3-оксо-4*/Д**(1й*те®ра' зол-5-ил) Д ,1 »-бифеннл/-4-ил/метил/-2Н-1,#-бензотназин·
2-нл/-бутанамид, моно(трифлуорацетат)
Етап А: 2-Амино-3.4-дихидро-3-окоо-2Н-1,4-бензотиазжн
123 Безводен амонячен газ ое пропеела’ ‘да ба^отира’в* продължение на едни чае през суспензия от 500 мг (2;5 ‘ммола) 2-Алор-3’,*4-дихидро-5оксо-2Н-1,4-бензотжазин (получен по метода на varley, at al·, J. Org. Ohwi., £2,· 1731 - 1734 (1975)) в 5 мл метиленхлорид. Сместа ое филтрува през Цвлит и филтрата ое изпарява под вакуум· Остатъкът ое стрина о 20 мл хлороформ, филтрува ое и филтрата се изпарява под вакуум· Пречиства ое чрез хроматографиране върху силициев двуокис като ое елд ира о етилацетат, при което се получават 185 мг (1.0 ммола, 41 %) от продукта· 1н NMR (200МНВ, CD013)t 2.00 (Ь» з, 2Н), 4.68 (br в, 1Н),
6*9 - 7.4 (a, 4Н), 9*05 (Ь» a, 1Н).
PAB-MSi изчислено за CgHgN205 180; намерено 181 (М+Н, 54 %). Етап В1 3-терц.-Бутоксинарбонилашгао-5-метил-Н-/3,4-дихждро-30K00-2H-I *4-бензотназжи-2-жл/-бутанамид
Получава ое от 2-8ммно-3,4-дихидро-3~окоо-2В-1,4-бензотжазжн (етап А) и З-терц.-бутоксжкарбоигламино-З-метилбутанкарбонова киселина (пример 31, етап Е) по начина описан в пример 1, етап Г. 1н вмн (200КНв, СР3<Я>)| 1.26 (s, бН), 1.36 (a, 9Н), 2.47 (<, 13Н1, 1Н), 2.5 (d, 13Н1, 1Н), 5.52 (br а, 1Н>, 6.31 (br 8, 1Н), 7-00 (a, 2Н), 7.22 (ж, 2£ >АВ-И8|83числ8Н0 за CjgH^HjO^S 379; намерено 380 (М+Н, 26 %).
Етап С; 3-терц.-Бутоксик8рбониламнно-3-метил-М-Д,4-джхидро-3OKCO-4-//2 ’-(М-трифенилметжл)-тетр830л-5-ил /Д,1 »-бифенил/-4-ил/метил/-2й-1,4-бензо тиазжн-2-нл/-бутанамид
Получава се от междинното съединение добита в етап В и П-трифенилметжл-5-/2-(4’-бромметнл~бжфен-4-ил)/ тетразол по метода описан в пример 1, етап К. 1н ш (2оомнж, odci3)i 1.40 (а, 6н), 1.42 (а,9н), 2.53 (d, 14Н1, 1Н), 2.92 (d, 14На, 1Н), 4.86 (d, 16Нв, 1Н), 4.92 (d,
8Н1, 1Н), 5.29 (d, 1бНа, 1Н), 5.49 (d, 8На, 1Н), 6.85 - 7.50 (в, 2бН)
7Л2 (ж, 1Н).
Етап Д; З-Амино-З-метил-М-Д ,4-джхждро-3-оксоЧ-/Д •-(ΙΠ-ϊθϊΡ^зол-5-ил) Д ,1 ’-бжфенжл/-4-и.л/-метжл/-2Н-1,4-беизотиазин·
- 124 -2*нл/~бутанамнд, трифлуорацетат ·/*: :**:'*<_____
Съединението от заглавието се й0*лучава*’от*межда|нното съединение добито в етап С по начин описан в пример 31, етап В· 1н nmr (гоомна, CD3OD)t 7.40 (в, 6н), 2.62 (s, 2Н), 5.34 (в, 2Н), 5.73 (в.1Н), 7.0* TiB-MSi изчислено за Cg^Hg^H^OgO 513; намерено slV (iftl, ffiu‘%}. ПРИМЕР 51 3-Амиво-3-мето-М-/2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1-/2-фе^Ж7И/-1Н*1-бензазепин*ЪИ^ШМ>аииЛРиФП0НПе^« Етап As 3-Бензилокоикарбониламио-3-метил-Л-/2,3,4,5*тетрахндро-2-окоо*1Н-1-бензазепжн-3-ил/-бутанамжд...... ........
Получава се от 3-амино-2,3,4,5-тетрахвдро-1Н-Д/бензазепжн-2-он (пример I, етап А) и З-бензилоксикарбониламино-З-метилбутаикарбонова киселина (пример I, етап Е) по начина описан в пример I, етап Р. 1 Н NMR (20СЖН1, GP013)t 1.38 (в, ЗН), 1.39 (в, ЗН), 1.82 (и, 1Н), 2.52 (в, 2Н), 2.5*3.0 (в, ЗН), 4.57 (в, 1Н), 5.07 (bf в, 2Н), 5.58 (br в, 1H),6.68(d,7Hi,lH),6.96(d,8H»,lH), 7.1-7.4 (в, 8Н), 7.62 (br в, 1Н). tab-msι изчислено за с25в27^3°4 намерено 410 (М*В, 100 %).
Етап В8 3-Беизнлоксикарбонжламио*3-11етил-Н-/2^,4^-тетрахидро-2-оксо-1-/2-фенил9тил/-1Н-1бенз8зепнн-3-ил/-бутаната.............................
Получава ое от междинното съединение добито в етап А и 2-фенетж бромжд по начина описан в пример 3, етап А. 1н жмн (гоомня, cdci3)i
1.37 (в, 6Н), 1.68 (в, 2Н), 2.50 (в, 4Н), 2.7-3.0 (в, 2Н), 3.70 (в, 1Н), 4.48 (в, 2Н), 5.05(1,2Н), 5.66(1,1Н), 6.99(в,1Н),7.О*7.4 (в,14В tab-ms ι изчислено sa 513; намерено 514 (М+Н, 100 %).
Етап Cs 3-Амиио-3-метил-М-/2,3,4,5-тетрах1дро-2-оксо-1-/2-фенилетил/-1В-1*бензазепин-3-1!л/-бутаиамжд, трифлуорацета
Съединението от заглавието ое получава от междинното съединение добито в етап В по начина описан в пример 3, етап В. 1н w (200МН1, OD3OD)t 7.34 (в, зн), 1.42 (в, ЗН), 2.0-2.4 (в, 1Н), 2.58 (в, ЗН),
2,85 (в, 2Н), 3.90 (в, 1Н), 4.58 (в, 1Н), 4.90 (d, 15Нв, 1Н), 5.0 (а
- 125 И), 5.75 (d, 15H«, 1Н), 7.0 - 7.5 (ч, j:
• · ·· · · · ·' · ··· *
ΙΑΒ-MSι изчислено за θ23Η29Ν3°2 найербио 38’0’OhJ, 100 %).
ПРИМЕР 52 3-Амино-3-метил-М-/2,3,4,5~те?рахидро-2’-оксо-1-/3-фенилпропил/-1Н-1-бензазепин-3-ил/-бут8намид, трифлуорацетат .......................................
Етан At 3-Бензилоксикарбониламино-3-метил-Ж1-/2,3,4,5-тетрахидрс-2-оксо-1-/3-фенилпропил/-1Н-1ч5ензязвпо-3-ил/-бутан амид
Получава ое от 3-бензилокоикарбонмламино-3-метжл-11-/2.3,4,5тетрахидро-2-окоо-1Н-1-бензазепин-3*нл/-бутанамид (пример 51, етап А) и 3-фенилпропил бромид по начииа описан в пример 3, етап А· н имв (200МН1, CDGl3)i 1.38 (е, бН), 1.82 (в, 4Н), 2.4-2.9 (ж, 7Н), 3.45(ж, 1Н), 4Лб(ж, 1Н). 5.02(е,2Н), 5.б4(в,1Н), 6.б9(а,8Нв,1Н),6.9-7.4(ж,141 lAB-MSt изчислено за с32й37^3°4 527; намерено 528 (Ml, ХОО ®.
Етап В: 3-Аминс~3-датил-Н-/2,3,4,5-тетр8ХИДро-2’-оксо-1-’/5-фенилпропил/-ХН-Х-бензазепин-3-ил/-бутанамид, трифлуор ацетат
Съединението от заглавието се получава от междинното съединение добито в етап А по начина описан в пример 3, етап В. 1н м (гоомнж, CD3OD)t 1.21 (я, βΗ), 1.7 - 2.1 (в, 2Н), 2.1-2.4 (в, 2Н), 2.5 - 2.9 (ж, бН), 3.46 (в, 1а), 4.37 (ж, 2Н), 6.9 - 7.3 (в. 9Н).
iad-msi изчислено за ^24^31^3¾ 393♦ намерено 394 (M+I, 100 %). ПРИМЕР 53 4-Амжно-4-метмл-И-/2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1-//2 ·(1Н-тетразол-5-ил)/I,1,-бифенил/-4-ил/метил/-1Н-1-бенвазепин-З-илЛпентаиамид, трифлуорацет _
Етап А: 3-Амино-2,3,4,5’-тетрехидрсеХ-//2’-(ХН-тетразол-5-ил)/1, »-бифенил/-4-ил/метил/-2Н“1-бенза зепин-2-он, хидрохлоЖ
Получава ее от 5-амжио-2,3,4,5-Т8трахЕдро-1В-1-бензазепин-2-он (пример I, етап А) по начина описан в пример 4, етапи А, В и С.
126 ▼ ......... ,··,···:
й NMR (20ОШ1, CNOD); 2.17 (a, tH),’a.^X (a;:3H):, 3.80 (dd;
* · · · · · · · ····
8, 12Ha; 1H), 4.78 (d, 19Bk, 1H), 5.38 (d, 15Ha, 1H), 6.95 (d, 8Ha,
2H), 7.17 (d, 8Hs, 2H), 7.28 (a, 2H), 7.38 (a, 2H), 7.5 - 7.7 (a, 4H ϊΑΒ-MSt изчислено за ^4^22^60 *10· ^“θΡ6®0 W (MfH, 100 %)« Етап Bj 4-Ьензилоксик8рбониламино-4-метмлпентанкарбонова кисеД........ ..............
Получава ое от 2,2-диметилглутарова киселина по начина описан в пример I, етапи С, Д и Е. 1н вик (гоомна, odci3)i 1.29 (а, бн), 2.0: (t, бна, 2Н), 2.34 (t,6Ha,2H), 5.0б (s, 2Н), 7.34 (а,5Н),10.5(Ьг в,1] Етап С; 4-Ьензилокснкарбоннламино-4-мет1л-П-/2,3,4,5-тетрахндр<
2-оксо-1-//2 ·-( 1Н-тетразол-5-нл)-/1,1 *-бифенил/-4-ил/- _____
Получава се от междинните съединения получени в етапи А и В по начина оисан в пример ♦. етап Д. ’н m {200Гн», опу»). 1.30 (., бн), 1.9 - 2.6 (а, вН)# 4.38 (a, 1Н), 4.8б (d, 13Ни, 1Н), 4.98 (а, 2Н), 5.16 (d, 13Н1, 1Н), 6.97 (d, 8Н1, 2Н), 7И * 7.3 (a, 11Н),
7.4 - 7.7 (a, 4Н).
одв-MSt изчислено за 657; намерено 658 (MtH, 20 %),
Етап Д: 4-Аммно-4-метил-Н-/2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1-//2·(ΙΗ-τβτразол-5-ил) /1,1,-бифенил/-4-нл/метил/-1Н-1-бенза··
Съединението от заглавието ое получава от междинното съединение добито в етапС по начина описан в пример 1, етап Н. 1Н № (2оомна, CB3OD)t 1.29 (а, ЗН), 1.31 (а, ЗН), 1.8 · 2.6 (а, 8Н), 4.29 (dd;
8, 12Н«; 1Н), 4.94 (d, 13Ηβ, 1Н), 5.16 (d, 13Ня, 1Н), 6.99 (d, 8Н»,
2Н), 7.1 * 7.3 (a, 6Н), 7.4 - 7»7 (a, 4Н).
изчислено за 523; намерено 524 (ΙΗΉ, 100 %).
ПРИМЕР 54 Пиперидни-М ’-/2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1-//2 ’-(IHтетразол-5-ил)/I,1’-бифенил/-4-ил/метил/-ИМ-бензааепин-3-ил/-4-карбоксиамид, трифлуорацетат
- 127 ····· ···· ······
Етап А: Н-( терц.-Бутокоикарбо^лХн^^роиН^карбонова киселина
Км суспензия от 1.0 г (7.74 ммола) пиперида-4-карбонова киселина в 20 мл метиленхлорид при стайна температура ое прибавят Ι.Χ3 мл триетиламжи (0.82 г, 8.1 ммола, 1.05 екв.) последвано от 1.87 мл ди-терц.-бутил-дикарбонат (1.77 г, 8.1 ммола, 1.05 екв.). Сместа се бърка прж стайна температура 48 часа и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се разтваря в етилацетат и разтворът се промива с 5 %-на лимонена киселина я с наситен разтвор на сол. След това се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се изпарява под вакуум за да се получат 1.75 г (7.63 ммола, 98 %) пт продукта. 1н нми (гоомнж, С03СЮ)! 1.42 (s, 9Н), 1.50.(и, 2Н), 1.84 (ж, 2Н), 2.4б (ж, 1Н), 2.
2.36 (t, 9Н1, 2Н), 3.91 (t, ЗНя, 1Н), 3.98 (t, ЗН», Ш). pab-msi изчислено за ^χχΗχ^θ* 229; намерено 230 (М+Н, 17 %)* Етап В: М-(терц.-Бутокзикарбонил)пипбридин-М’-/2 jS^^-TeTpaXHApo-a-oKOO-I-//? ’-( 1Н-тетразол-5-нл)-/1 ,1 ’-бжфенжл/* 4-ил/мвтил/-ХН-Х-0енз8зенин-3-ил/-пиперндин-4-карбоксЖ____
Получава се от 5£-(терц.-бутоксикарбоиил)пилеридин-4-карбонова киселина и З-амино-Х,3,4,5-тетрахждро-1-//2 »-( 1Н-тетразол-5-нл) /1,1 *· бифенил/-4-нл/метил/-2Н-1-бензазепжн-2-он хидрохлоржд (пример 53, етап А) по начина описан в пример 4, етап Д. *н nmr (2оомн», cd3od)i 1.42 - 2.9 (m, 11Н), 4.05 (ж, ЗН), 4.30 (в, 1Н), 4.81 (d, 15Н», 1Н), 5.22 (d, 15Hz, 1Н), 6.98 (d, 8Ня, 2н), 7.1 - 7.3 (ж, бн), 7.4 - 7.7 (ш, 4Н).
fab-ms ι изчислено за 621; намерено 622 (М+Н, 7 %).
Етап Ci Пиперидин-Н’-/2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1-//2’-(1Й-теТ' разол-5-жл)/I ,1’-бифеннл /-4-о/-метил/-IH-1-бензазепинЗ-илМ-карбоксамнд, трифлуорацетат.
Съединението от заглавието се получава от междинния продукт добит в етап В по начина описан в пример 31, етап Н. 1н nmr (2оомн»,
CD3OD)i Т.7 - 2.7 (ж, 8Н), 3.00 (ж, ЗН), 3.38 (ж, 2Н), 4.31 (dd; 8,
128 -
12Нж; 1Н), 4.86 (d,
7.1 - 7.4 (и, бН).
fad-MS t изчислено за 521; намерено 522 (МфН, 100 $)
ПРКМЕР 55 Пипоридиъ-Н »-/2,3,4,5-те трахидро-2-оксо-Х-/Д ·-( IHтет ра зол-5-ил) /X ,1’-бифеннл/-4-1Л/метил/-1Н-1-бензазепин-3-ил/-5-карбоксжамад, трафлуорацетат
Съединението ст заглавието се получава οϊ килеридин-З-карбонова киселина и З-амино-1,3,4,5-тетрахидро-Х-//2 ’-(ХН-тетразсл-5-мл)/X,Х бифенил/-4-жл/метил/-2Н-Х-бензазепин-2-он хидрохлорид (пример 53, етап А) по начина описан в пример 54.
1Н IIMR (20ШНВ, CD3OD)l
1.6—
2.2 (в, 5Н). 2.28 (в, 1Н), 2.50 (ю, 2Н), 2.79 (в, 1Н), 3.19 (в, 4Н),
4.30 (в, 1Н), 4.86 (d, 14HS, 1Н), 5.17 <с·, UH·, 1Н), 6.99 (в, 4Н),
7.20 (m, 4Н). 7.55 (т. ЗН). 8.38 (m, 111).
pab-msi изчислено за 330а31К7 Og 521; намерено 522 (М+Н, 100 %).
ПРИМЕР 56 Хинуклидин-К’-/2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1-/Д’-(1Нтетразол-5-ил)Д,1’-бифенил/Ч-ил/метил/-1Н-1-бензазепжи _
е
Съединението от заглавието,Дато смес от четири днаотереомера, се получава от рацемична хипуклиджи*3-карбонова киселина в 3-амино-
I,3,4,5-тетрахндро-1-//2*-(1К-те2разол-5-ил)Д,1’-бифенжл/-4-жл/метил/-2Н-Х-бензазспин-2-он хидрохлорид (пример 53, етап А) по начина описан в пример 4, етап Д. жк (2оомн», cd3od)i 1.7 - 2.7 (в, вд), 3.0-3.7(в, 8Н), 4.32(ш,1Н), 4.8-5.2(m,2H), 7.00(d,8Hs,2H),7.1-7.4(в,£ FAB-MS8 изчислено за С32Н33К7°2 547; язмедаЛя^Е^^
ПРШР 57 3-Амино-3-метил-Х1-/2,3,4,5-те трзхидро-2-оксо-1-///Х ,Х ·бифенил/-4-ил/метал/-1Н-1-6ензазепин-3(I)-ил/-бутанамжд, трифлуорацетат·,
Етап А: 3-терц.-Бутоксикербонилв1шно-3-метм-К-Д,3,4,5-тетрвхидро-2-ойсо-1Н-1^бекзззепин-3(й)-ил/-бутазамад
- 129 • ···· ·· · · ·· ····
Получава се от З-терц.-бутоисик^рб.ойдаЙЧОГчЧмяжбутанкарбоно· • . · · 9 · · · ве киселина (пример 31, етап Е) и 3 ’(8)-амин0-2,3,4,5-тетрахидро-1Нбензазепин-З-он (пример I, етап В) по начина описан в пример I, етап Г. 1Н ИВ (2ООМН., ODObjit 1.37 (в. 6Н), 1.44 (в, 9Н), 1.95 (в, 1Н 2.4б (d, 15Hz, 1Н), 2.59 (d, 15Hz, 1Η), 2.6 - 3.0 (ж, ЗН), 4.53 (и,1 5.30 (Hr в, 1Н), 6.72 (d, 7Hz, 1H), 6.98 (d, 8Hz, 1H), 7.1 - 7.3 (ж, ЗН), 7.82 (br β, 1H).
JAB-MS» изчислено за с20®29кЗ°4 375; намерено 376 (М+Н, 70 %).
Етап В: 3-терц.-Бутоксикарбоноамино-3-метил-ЬХ-/2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1-///1 ,Х •-бнфенил/-4-ил/-метил/-1Н-1-бенза« зепин-3( Я)-жл/-бутанамид___________
Получава се от междинното съединение добито н етап А и 4-хлорме· тилбнфеннл по начина описан в пример I, етап К.
jab-ms» изчислено за C33Hj9H3O4 541; намерело 542 (М+Н. 31 %).
Етап С: З-Акило-З-метил-М-/2,3,4,5-тетрахидрО‘-2-оксо-I-///I,!’бифенил/-4-нл/метил/-1Н-1-бен8а зепин-3(В)-мл/-бутанамжд< трифлуорацетат
Съединението от заглзвието ое получава от междинния продукт добит в етап В, по начина описан в пример 31, етап Н. 1н пий (200ИН·, CDjOD)» 1.33 (е, ЗН), 1.36 (е ЗН), 2.0 - 2.6 (и, 6н), 4.38 (4d; 8, 12Н1; 1й), 4.89 (d, Т5Н1, 1Н), 5.24 (d, 15Hs, 1Н), 7.1-7.6 (ж, 13Hz). jab-ms» начислено за ^2θΗ3ΙΜ3θ2 441; намерено 442 (М+Н, 100 %). ПРИМЕР 58 3-Амино-3-метил-П-/2,3,4,5-тетрахндро-2-оксо-1-//2 *карбокои/Д ,1 *-бифенил/-4-ил/мвтил/-1Н-1-бензазепин-3ил/-бутанамнд
Етап А; 3-терц.-Бутоксикарбоннламино-3-метил-М-/2,3,4,5-тетрахндро-2-окоо-1Н-1-бензазопин-3-нл/-б.утаяамнд
Получава се от З-терц.-бутоксикарбониламнно-З-метилбутан карбонова киселина (пример 31, етап Е) и 3-амино-2,3,4,5-тетрахидро-1Я-1- 130 • ···· ·· ·· ·· ···· бензазешге-2-он (пример I, етап А) πό· начина описанг.ж пример I, етап ·«·· ···· ····
Ρ. Н SMR (ЗООМНа, CDC13)| 1.34 (s, 6н), 1.41 (β, 9Н), 1.90 (и, 1Н),
2.45 (d, 15H1, 1й), 2.56 (d, 15Нж, 14), '2.65 (a, 1Н), 2.76 (и, 1Н),
2.92 (a, 1Н), 4.53 (m, 1В), 5.20 (br β, 1Н), 6.62 (d, 7Нж, 1Н), 6.97 (d, 8Нж, 1Н) , 7.Ю - 7.25 (т, ЗН), 7.35 (br е, 1Н),
PAb-MSt Етап В: изчислено за 375; намерено 376 (У+Н, 45 %). 3-терц.-Путоксикарбснила?лино-3-метил-М-/2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1-//? *-терц.-бутоксикарбопжл/-Д ,1»-бифепил -/!-ил/метил/-1Н-1-бензазепин-3-ил/-бутанамид
Получава сс от междинния продукт добит в етап А и терц.-бутил 4*~бромметилбифенил-2-1сарбоксилат (получен по метода на в, J.Carlnl,et ЕРО публикация 324 377) по начлна описан в пример I, етап К. Ж1** 1Н mi (ЗООЖНа, С1ЮЬ3): 1.17 (s, 9Н), 1.34 (а, 6н), 1.40 (а, 9Н)9
1.86 (и, 1Н), 2.40-2.65 (п, ЗН), А.51 (п, 1Н), 4.81 (d, 14Hs, 1H)V5,31 (в, 1Н), 5.35 (d, 14Hss 1Н), 6.68 (d, 7Ни, 1Н), 7.1-7.5(я,11Н),7.71(*,
JAB-MSl Етап С: изчислено за CjgH^NjOg 641; намерено 642 (М+Н, 15 $). З-Амино-З-метил-М-Д,3,4,5-тетрахидро-2*оксо-Х-//2 •-карбоксж/Д ,1 ’-бифено/-4-ил/метлл/-1Н-1-бензазегин-3-ил/бутозамид
Междинното сьодинезие, получело в етап В, (500 мг, 0.78 ммела) сс разтваря в 2 мл ледена оцетна киселина и се третира с 2 мл 6 N НС1 и сместа се нагрява при 50° С в продължение на 3 часа. Сместа се 'концентрира под вакуум, разтваря се в 3 ил дестилирана вода и се лжофилизира. Подобната на кора твърда маса се разтваря в 2 мл метанол и при бъркане към нея се накапват 5 мл пропиланов окис. Сместа се бърка при стайна тетглература 5 часа и след това се филтрува. Утайката ое промива с етер, суши се на въздуха и след τοβθ под вакуум при което се получават 278 мг (0.57 ммола, 73 %) от съединението от заглавието. 1Н NMR (30СМН1, Л20)| 1.43 (е, ЗН), 1.47 (а, ЗН), 2.0-2.5 (и, 4Н),
2.66 (m, 2Н), 4.28 (dd; 7, 11На; 1Н), 4.70 (d, 15Нж, 1Н), 5.29 (d,15Hi 1Н>, 6.92 (и, 1Н), 7.0 - 7.4 (т, ЮН), 7.70 (в, 1Н).
fab-mst изчислено за с2>н51^Л ’ iia йе^нб 486· *( ώj-S, 100 %).
• « ·· · ···
ПРИМЕР 59 З-Амино-З-метил-Н-Д-метокси-г*,^,4\5~тетрахидро-2-оксо-
I—//2 ·-( 1Н-тетра зол-5-ил) [L ,1 '-бифенил/-4-ил 1Н-1-бензазепин-3-ил/-бутанамид, трифлуорацетат
Етап А: 7-Метокси-2,3А,5~тетрахидро-1Н-1-бснзазепнн~2-он
Получава се от б-метокои-Х-тетралон по начина описан в пример 31, етап А. 1Н Шй (200МНЖ, CDCl^t 2.1-2.4 (и, 4Н), 2.72 (4, 7Н»,2Н); 3.77 (·, ЗН), 6.71 (d, 8HZ, 2Н), 6.73 (в,1Н), 6.89(d,8H«,lH),7.80(br 1 fab-ms» изчислено за θπβΙ3·^2 Χ9Ι» намерено 191 (М*, 60 % Етап В: 3-Йод-7-иетоксж-2,3,4 ,5-тетрахядро-1Н-Х-бензазеП1Н-2-он
Получава се от 7-метокси-2,3,4,5-тетрахидро-ХН-Х-бензазепин-2-он по начина описан в пример 31, етап В. 1н жй (2оомн®, CECl^h 2.5-З.0 (a, 4Н), 3.89 (в, ЗН), 4.64 (4, 8Ηι, 1Н), 6.75 (s, 1Н), 6.77 (d, 8Н», 1Н), 6.94 (d, 8Н1, 1Н), 7.70 (br в, 1Н).
FAB-HSt изчислено за θχχΗχ2*^°2 ^Ι7ί HSMe₽eK0 Ш (М+, $)·
Етап С: 3-Азидс-7-метокси-2,3А,5-тетрахидро-ХН-Х-бенз8зепин-2он______ ______________
3-Йсд-7-метскси-2,3 А,5-тетрехждро-1Н-1-бензазепин-2-ов (4.074 г, 12.85 ммола) и натриев азид (4.178 г, 64.3 ммола, 5 екв.) се разтварят в 50 мл диметилформамид и се нагряват при бъркане при 60° в продължение на 2 часа. Разтворителят се изпарява под вакуум при стайна температура и остатъка се разтваря в 150 мл етилацетат и се промива с вода (3 х 50 мл) и със солев разтвор (I х 50 мл). Органичният слой се отделя, суши ое над магнезиев сулфат, филтрува се и се ивпарява псд вакуум ДО сухо при което се получават 2.538 г (10.94 ммола, 85 %) ОТ продукта. МИН (200МНЯ, CDCips 2.2-2.7 (m, ЗН), 2.90 (m,
1Н), 3.75 (в,ЗН), 3.ΘΟ(®, 1Н), 6.75 (m,2H), 6.95(d,8Hi,2H),8.22(br в, н FAB-MSt изчислено за θχχΕ^^Λ 252ϊ Η8ΜΘΡ®Η0 2^3 (М, 50 %)· Етап Д: 3-Амино-7-метокс>-2,3,4,5-тетрехидро-1Й-Х-бензазепин-2он
Получава се от З-азино^-метокси-г^^^-тетрахидро-Хй-Х-бенза- Ϊ52 зепмж-2-он по
CDCLp t
1.86 • ···· ·· ·· ·· ···· ί н ь rp= iiep: ЗХ/,’ e'ian’^J 3й-*йй:(2О(ЖНа, ···· ···· · · · · (a, 1E), 2.4-2.6 Cn, 2H), 2.86 (m, 111),3.39 (ж, 1H),3P начина сш, (o, ЗН) , 6.72 (d, 811/, 1И), 6Л4 (/, 1Н), 6,88(d,8Hs,lH), 7.б2(Ьг в,
1Н) · fab-ms t изчисленс ηε Γ^χχΗχ4-^Γ·2θ2 игиеРеи0 δθδ Πθθ %).
Кззп Ε; З-терц.-Jy'-e. кси’п,.ро'очяла.м:1но~3-метил-ЪХ-/7-метокси-2,3-
4,5-ϊΰ тргх;адро-2-<. кос 4Н~1-бсизазенин-3-ил/-бутамамжд
Получава co от З-терц.-бутоксикьрбониламино-З-метилбутан карбонова киселина (пример 31, етап Е) и амина, получен в етап д, по начи на описан в пример X, етап £. 1н nmr (2oomhz, cocij): 1.32 (в, бн), 1:.33 60, 9Н), 1.86 (л, 1Н), 2.4-3.0 (m, 5Я), 3.77 (а, ЗН), 4.49 (в,1] 5.25 (br е, 1Н), 6.68 (а, ЗНя, 1Н), 5.70 (s, 1И), 5,89 (d, 8НВ, 1Н), 7.55 (br в, 1Н).
me-msi изчислено за 405; намерено 428 (й-Na, 100% 406 (ад, 23%).
Етап Р; 3-терц.-Бутокайкароонилажно-3-метил-Н-/7-кетокси-2,5-
4,5-тетравдро-2-оксо-1-//2 НН-трифенилнетил)-тетразол-5-ил/Д ,1 •-бифенжл/-4-ил/метил-Хй-Х-бензазепив-3- ил/-бутанакид Получава се от междинното съединение добито н етап Е и N-три фенилметал-5-/Е-(4*-бро»етил-бнфе1М-ил)/ тепразол по не чина описан
В прихер 1, етап С. 1Н EMR (200МЙЯ, СЕСХр» 1.31 (в, ЗН), 1.32 (в, 31
1.37 (ε, 9Н), 1.70 (г, 1Н), 2.2-2.6 (m, 5Е), 3.72 (s, ЗН), 4.43 (ю,
1Н), 4.61 (d, 15Hz, 1Н), 5.06 (d, 15Hzt 1Н), 5.35 (Ът е, 1Н), 6.62 (m, ЗН), 6.9 (м, 10Н), 7.25 (m 12H), 7.83 (та, 1H).
Етап G4 3-Аминс-3-детил-£Х-/7-метокси-2,3 Λ »5 -тетра7идро-2-окссI-//2 ’-(ХН-тетразол-5-ил) /X ,Х *-бифениж/-4-ил/метил/-1НХ-бенза зспин-3-ил/-бутана?,д, моно (трифлуорацетат) Съединението от заглавието се получава от междинния продукт добит в етап £ по начина описан в пример ЗХ, етап Н. 1Н ю (200МНв,
- 133 CD-OD)t 1.35 (s, ЗН), 1.39 (e, ЗН) ,.:2·.Ό5 фт». ЛН),.2.3”4 2.6 (и, 5Н) 3.81 (е, ЗН), 4.37 (dd; 7, 11Hz; 1Н)·/ 4.76 **(<’, 5.22 (d,
15H1, 1H), 6.80 (d, 3Hz, 1H), 6.88 (dd; 3, 8Нж; lHh 7.0; (d, 8Hs, 2H), 7.17 Cd, 8Hz, 2H), 7,22 (d, 8Hz, 1H), 7.5 - 7.7 (a, 4H). ПВ-KSi изчислено за C^qH^N^O^ 539; намерено 540 (MfH. 100 %), ПРИМЕР 60 3-Амино-3-мето-Н-/7-одроксн-2,3,4,5~тетрахидро-2-окс(
1-7/2 ’-(1Н-тетра^ол-5-ил) /1,1 *-бифенил/-4-ил/-метил/1Η-Ι-бе нзззепин-5-ил/-бутанамид, трифлуорацетат___
240 мг (0.27 ммола З-терц.-бутсксикарбониламино-З-метил-ГХ-Дметокси-2,3,4,5-тетрехидро-2-оксо-1-//2 ·-( Н-трифенилметил)-тетразол5-ил//1,1’-бифенил/-4-ил/метил-1Н-1-бензазепин-3-ил/-бутанамид (рример 59, етап Р) се разтварят в 4 мл метиленхлорид и разтвора се третира с 1.35 мл 1.0 М боров трибромид н метиленхлорид (1.35 ммола, 5 екв.) и сместа се бърка при стайна температура в продължение.на 4 часа и след това реакцията се пресича чрез прибавяне на 15 мл ледена вода. Сместа се екстрахира с етилацетат (2 х 20 мл). Събраната органична фаза ое промива с наситен разтвор на сол, суши се над магнезиез сулфат, филтрува ое и разтворителите се отстраняват под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез реверсивна фазова хроматография при средно налягане върху С 8 като се елуира с метанол/0.1 % воден разтвор на трифлуороцетна киселина (55 ? 45). Така се получават 56 мг (0.087 ммола, 32 %) от съединението от заглавието като безцветна стъкловмдам маса. HMR С2О0МНВ, CD3OD)» 1.39 (s, ЗН), 1.43 (а, ЗН), 2.0? (·,1Η 2.3-2.6 (m, 5H), 4.42 (dd; 5, 8Нж; 1H), 4.79 (d. 11H«, 1H), 5.24 (d, 11Hz, 1H), 6.68 (d, 2Hz, 1H), 6.78 (dd; 2, 7Н»; 1H), 7.06 (d, 7H1, 2H), 7.18 (d, 7Hz, 1H), 7.21 (d, 7Hs, 2H), 7.5 - 7.7 (м, 4H). PAB*MSt изчислено за CggH^N^Oj 525; намерено 526 (M+H, 87 %). ПРИМЕР 61 3-Амино-3-метил-14-бензил-1Х[-/2,3,4,5-те трахидро-2-оксоХ-//2 ·-( ХН-тетразол-5-ил) /1 ,Х •-бифенил/-4-ил/-метиб/-ХН· I-беяз8зепии-3(8)-ил/-бутанамид, трифлуорацетат
- 134
Етап A: · 3(К)~(бзнА^:^кик:0233,4:,5л‘едфзх^о^115-1’Ч5еззазеп1Н···· ···· · · ··
2-он'
Към разтвор на 528 мг (3.0 ммола) 3(В)-амино-2,3,4,5-тетрахмдро· 1Н-1-бензазепин-2-он (пример I, етап 3) в 45 мл абсолютен метанол др стайна температура се прибавят 4.5 г прахообразни ЗА молекулярни еди последвано от прибавяне на капки ка разтвор на 954 мг (9.0 ммола, 3 екв.) бенаалдехид ь 15 мл метанол. рК па сместа се наглася на 7 чрез прибавяне на трифшуорецетна киселина и 'след това се бърка при стайна температура ь продължение на 2 часа. Прибавя се натриев цианоборо: хидрнд (18 мл 1.0 м разтвор в тетрахидрофуран; 18 ммола, 6 екв.) и сместа се бърка при стайна точщература 18 часа. Филтрува се и филтрата се третира с 5 мл трис^луороцетна киселина при бъркане в продължение на 3 часа. След това всички летливи кешонеятж сс отстраняват по, вакуум и остатъка се разтваря п 50 мл ютплоцесат. отклацетатппят разтвор се промива с вода (3 х 15 мл), с насител воден разтвор на затр® бикарбонат (2 х 15 мл) л с наситен разтвор на сол и се суши над магнезиев сулфат, филтруза се и разтворителите се отстраняват под вакуу Остатъкът се пречиства чрез дроматографираае върху оилкцлев двуокис като се елуира с етидецетат/хекган (70 ; 30) за да се получат 4X0 мг (1.54 ммола, 51 /) от продукта. 1П ПП (200 ШЬз, CDC1 )j 2.05 (ci, is 3
2.5 - 9.0 (а, ЗЕ), 3.37 (dd; 7, 11Иа; 1н), 3.57 (d, 12Hz, 1H), 3.90 (d, 12ilz, 1H), 7.05 (d, CHz, 1?.), 7.1 - 7.4 (m, 3H), 7.75 (br s, 1H). FAB-KSt изчислено за 266; намерено 267 (M 75 %).,
Етап В: З-терц.-Бутоксикарбо •1иламино-3-¥етил-М-бензил-М-/2,3-
4,5-тзтрахидро-2-оксо~1Н-1-бензазепин-3*(1)-ип/-бутанЗдаИД________
Към разтвор но 90 мг (0.34 ммола) 3(1!)-(бензиламино)-2,3,4,5тетрахидро-1Н-1-иензазопин-2-ои з 1.5 ил тетрахидрофуран и среда на азот и при стайна температура се прибавят 75 мг (0.34 ммола, I екв.)
З-терц.-бутоксикарбониламино-З-метобутан карбонсва киселина (пример
- 135 • ···· ·· ·· ·· ····
31, етап Е) поене две но от 94 кз* (0.3S г.мбдо·, $\Г: £-етокси-Х• · ·· · **..* етоксикербо₽ил-1,2-дихиуро-хинолин (ЕЕДк). По-гслямата част ст разтв рителя ое изпарява в потока от азот ι получената реакционна смес (гъст сироп приблизително 0.3 о) се бърка 3 дни. Сместа се изпарява дс сухо под вакуум и остатъка се пречиства чоез течна хроматография при средно налягане ъъгт? силициев двуокис като се елуира о етилацетат/хепсаи (I ! I) при което се получават 45 мг (ммол, 33 %) от продукта. 1н NMR (200MHz, CDCl3)t 1.28 (е, ЗН), 1.32 (е, ЗН), 1.35 (s, 9Н), 2.16 (ш, ЗН), 2.35 (d, 14Hz, 1Н), 2.5? (d, 14Hz, 1H), 2.6θ (m, 1H), 2.81 (mjH), 4.70 (d, 18Hs, TH), 4.99 (d, 18H1, 1H), 5.37 (t, 1ΟΗβ, TH), 5.83 (br s, 1H), 6.98 (d, 7Hz, 1H); 7.05 - 7.45 (m, 5H), 7.50 - 7.85 (m, 3H), 8.13 (t, 8Hz, 1H), 8.90 (m, 1H).
изчислено за 465; намерено 466 (M+H, 48 %).
Етап С: З-Амино-З-метил-Ж-бензил-/2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1//2 ’-(ХН-тетразол-5-ил) Д J. *-бифенм/-4-ил/летил/-1Н-1бензо?епии-3(й)-ил/-бутанамид, трифлуорацетат
Съединението от заглавието се получава от междинния продукт добит в етап В и Ж-трифенилметил-5-/2-(4*-бромметилбифен-4-ил)/ тетра зол по методите описани в пример I, етап К и пример 3J, етап Н. 1н NMR (400, OD3CH)t 1.35 (е, ЗЯ), 1.36 (в, ЗН), 2.19 (a, 1Н), 2.38 (в TH), 2.47 (d, 17Hz, TH), 2.7 - 2.9 (m, 2Н), 2.90 (d, T7Hz, 1Н), 4.75 *
(d, 1бНв, TH), 4.93 (d, 19Hz, 1H), 5.03 (d, 19Hz, 1H), 5.22 (dd; 8, 12Hz; 1H), 5.48 (d. 16Hz. 1H), 7.2 - 7.5 (m, 10H), 7.6 - 7.8 (a, 64) 7.85 (br s, 1H).
PAB-MS; изчислено за сзбй37^7°2 5 ; намерено 600 (M+H, 30 %).
ΠΗίίΙΕΡ 62 З-Амино-З-метил-Ж-метил-К- /2,3,4,5-тетрахидро-2-окс0I-//2»-(1Н-тетра80л-5-ил) Д ,Х *-бифенил/-4-ил/-метил/-ХН 1-бензазепин-3(В)-ил/-бутанамид, трифлуорацетат
- 136 Етап А: 3(8)-Н-Метил-Н-бензилаМин0-2|3<4^4*’^!Р?хнДро-1Н-1··· · ·· ·· ·· ·· бензазепин-2-он_________________
Разтвор от 150 мг (0,56 ммола) 3(М)Цбензиламино)-2,3,4,5-тетрахидро-1И-1-бензазепин-2-он (пример 61, етап А) в 0.6 мл мравчена киселина ое третира е 0.047 мл (0.56 ммола, 1 екв.) 36 %-ен воден разтвор на формалдехид и сместа се нагрява при 80°0 при бъркане в продължение на 24 часа. Сместа се охлажда, прибавя й ое 0.8 мл 6 N HCI и всички летливи компоненти се изпаряват под вакуум. Остатъкът ое раз деля между 10 мл вода и 10 мл метиленхлорид, прибавя ое I мл 10 %-ен воден разтвор на натриев карбонат и сместа се разклаща. Органичният слой се отделя и водния слой се екстрахира с допълнително количество от 20 мл метиленхлорид. Събраните екстракти се сушат над магнезиев сулфат, филтруват се и разтворителите се отстраняват под вакуум. Оста тъкът се пречиства чрез течна хроматография под средно налягане върху силициев двуокис като се елуира с 2.5 % -ен метанол в етилацетат. Получават ое 98 мг (0.35 ммола, 63 %) от продукта. 1н № (2оомнв, 'CDCl3h 2,35 (а,ЗН), 2.35 (m, 2Н), 2.69 (m, 1Н), 2.88 (а, 1н), 3.37 (dd|8,1lHi|lH), 3.80 (d.UHa, 1Н), 3.90 (dt14Hi, 1H), 6.9p(d,SIe,lH), изчислено за CjgHgQHgO 280; ‘100 %).
Етап B: 3(8)-(иетиламиио)-2,3,4,5-тетрахндро~1Н-1-бензазепин-2-О1
Към разтвор на 98 мг (0.35 ммола) 3(1)ЦМ-метил-К-бензил)аммно-2,3,4,5-тетр8Хидро-1Н-Х-бензазепнн-2-ок (етап А) в 10 мл метанол се прибавя една капка концентрирана сярна киселина и получения разтво] се хидрира при стайна температура и налягане 30 - 40 фунта/инч^ над 20 мг 10 %-еи пеладий върху въглен в продължение на 20 часа. Сместа се филтрува и филтрата ое изпарява под вакуум. Остатъкът се третира с 15 мл етилацетат, с 4 мл вода и 2 мл 10 %-ен воден разтвор на натриев карбонат и след това се разклаща, органичният слой се отделя и водната фаза се екстрахира с допълнително количество от 10 мл етилацетат. Събраните екстракти се промиват е наситен разтвор на сол, су157 шат ое над магнезиев сулфат, филтрува·? оц:и $ад|ета‘се*азпарява под • · ··· · · · вакуум при което се получават 68 мг (ΌΖ35 ммблаГЮО’^)’^ продукта. 1Н МЖс (200MHz, OD?13)| 1.25 (а, 111), 2.30 (s, ЗН), 2.35 - 2.65 (т,2й
2.73 (л, 1Н), 3.12 (Я{ 8, 12Ηζ$ Γ.Ι), 6.97 (d.SHa, 1Н>, 7.1-7.3(в,ЗН)
7.5 (br β, 1Н).
Етап С: 3-тарц.-Бутоксикарбониламино-3-метил-]л-метил-Н-/2,5-
4,5-те1рахидро-2-ОпСО-хН-х-бензазепин-3-(1)-ил/-бутен- _____................................
Получава се от З-терц.-бутоксикарбониламино-З-метилбутан карбона ва киселина (пример 31, етан &) и аммна, получен в етап В, по начин описан в пример 1, етап ?. 1н шн (2oouiiz, odc13)i 1.30 Car в, 15Ю, Ή9 (ώ, 14), 2.42 (m, 1'i), 2.5-2.3 (.a, 3H), 2.91 (m, 1H), 3.15 (в, ЗН), 5.32 (dd; 6, EHz; 1H>, 5.52 (br s, 1H), 5.97 (d, 5Ha, 1H), 7.1
7.3 (λ, 3H), 7.35 (br е, 14).
Етан Д; 5-Амино-3-метил-М-метил-Н-/2,3,4^-тетрахидро-2-окоо* 1-//2 »-(1н-тетразол-5-ил) /1,1 Мифенил/-4-ил/метил/-1В1-бензазедин-5(2)-ил/-о'утлнамид, трифлуорацетат
Получава се от междинното съединение добито в етап С и М-трифенилметил-5-/2-(4’-бромметил-бифен-4-ил)/ тетразол по начина описан в пример 1, етап К и пример 31, етап й. 1н гж (200 MHz, cd3od)« 1.3(е, зн), 1.38 (е, зя), 2.1G 1 И), 2.3-2.6 (г., 511), 3.U (в, ЗН), <
4.90 (d, 15HZ, 1П), 5.01 (dd; 7, 1 iris;, 2U), 5.13 (d, 15’.z, 1H), 7.0J (c, 8HC, 2И), 7.19 (d, 82?, OK), 7.2-7.4 (m, 4E), 7.5-7.7U, 4H).
FAJ-MSt изчислено за 523; намерено 524 (И+Н, 22 %).
ДРЛмУ 63 2-Μμηηο-2-μ6Το-Ν-/2 ,3,4,5-тетрахвдро-2-оксо-//2 ·-( ΙΜтет разол-5-ил)/1,1•-бифенил/-4-ил/метил/-1Н-1-бензазепин-3(В)-ил/-дропанамид, трифлуорацетат ____ __
Етап А: 2-(жарц.-Ьутоксикарбоноашно)-2-четил-А£-/2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1Н-1-бензазепин-3(В)-ил/-пропаьамид »
Получава се от 2-(тсрц.-бутсксикарбониламино)-2-метилпропан кар- жЗЬ МНз» CDCl3)s '1.42 (г, 1211;,
3i), 4.40 х 7АВ-Ш!» jtse В:
• ···· · · · · · · ···· бснсва киселина и 3(К)-г^тс--2 р 4 }Ь*7Т^1)$4иЛр9й1Н*Д/<>ензазаши-х«я (пример 4, С7>;п 3) пр :ьтлаа пписзн пример X, етап f. *н жн (200 , 1211), 1.46 (s, ЗН), 1.90 (m, 1ΊΙ), 2.5-3.0 (at, (m, 'ίΠ), 5.01 ГЬг s, lP),6.97(d,8Hz,1H), 7.1-7.3(m,3H),7.9 (br 0, 1H).
изчислени sc 361; померено 362 (Ш, 30 %)
2- (терц. -l.y т ? оси ка рбе пяла мине) -2-ме тил-ЬХ- /2,3 >4,5-те трохпдрс-2-сксс-1-//2 /Ь1-( трифенжтпл)-тетразол-5-ил( /1 »1 ’-би·,011ил/-4-ил/метхл/-Х.Я-1-бонза?елин-ЗГК)--ил/прс .[аксжд___'______________
Лолучагз се от мсттдоото съединение добито з етап А и М-трифзиилметил-5-/2-{4 брсшстил-бифен-4-ил) / тсгразол по начина описан ’ прихср 1; етап !£. 1и м (200МНв, cnci^)? 1.42 (в, 9Н), 1.43 (в,ЗН) 1.46 (й, ЗЯ), 1.77 (n 1И), 2.2 - 2.7 (т, ЗН), 4.43 {«, 1Н), 4.72 (d, 1543, 1Н), 4.93 (br a, 1H), 5.C9 (df 15He, 1H), 6.9-7.5 (m,26H), 7.86 (m, 1H).
я!зп C: 2-Амипо-2-мотчл-хХ-/2,3 Л,5-тзтрзхидро~2-окгЮ'-Х-//2’-(11 нетразпл-5-нл) /1,1 Мифепад/-Л-ил/летил/-1Н-1-бензазвпин-У й) -ил/*прола памид, jw шз (трчфлуорацетат)___________
Съединението рт заглавната се получава от междинното- съединение добито ъ етап 3 по начина слисан в пример 31, етан Яхкато дречиствафззова тлчна хроматограелуира с метанол/О.Х % : 45). 1НГ« (200МНс.
(т, 4Я), 4.33 (dd| 8,
1Н), 5.18 (d. 15Н», 1Н), 6.99 (d, 8Нв, 2Н) нето накрая co извърмва чрез чрез реверсивна под средно язлягане зърху С - 8, като оч 'огосктас (55
34), 2.1-2,6 •налягане зърху водзн разтвор τι трпфчусронотчз
СТ3С?).· 1.52 (F, ЗН), 1.61 (з,
11Hz; 1Н), 4.85 (й, 15Ня,
8Hz, 2Н), 7.2-7.4 (ю, АН), 7.5 - 7.7 (т, 4Н). изчиснеио 38 С£8Й£9Л7О2 ^95; -!‘d*aPea0 (!йИ, 32 %). Хгауклздин-Н ’-/2,3,4,5-тетрухидро-2-оксо--1-//2 (1Нтетранол-5-ил) /I ,Х •-бифенил/-,4-ил/иетил/-1Н-Х-бепзазецип-3(2)-нл/“3-кгрбохе1п-Н!Д, ^FiT*^°Jls5e*??_
7.15 (d,
Х39
Съединението от заглавието , кати смес рт: дввдйаот^реомвра, ое • · · · · · .4 ► получава от рацемична хинуклидин-3-ка’рбонова ‘киселина* и’3(8)-амино-
1,3,4,5-тетрахидро-1-//2·-(1Н-тетразол-5-ил)Д,1’-бифеиил/-4-ил/метил/-2Н-1-беизазепин-2-ок хидрохлорид (пример 4, етап С) по начина описан в пример 4, етап Д, като накрая се пречиства чрез реверсивна фазова течна хроматогрефия под средно налягане върху С - 8, като се елумра с ацетонитрил/0.1 % воден разтвор на трифлуорацетна киселина (35 : 65). 1Н KMR (200MHS, CD?OD)t 1.7 - 2.6 (ш, 8Н), £.00 (m, 1Е),
3.1 - 3.3 («, 6Н), 3.65 (a, 1Н), 4.32 (a, 1Н), 4.8-5.2 (m, 2Н), 7.00 (d, 8На, 2Н), 7.1-7.3 (а, бН), 7.5 - 7.7 (а, 4Н).
fab-ms» изчислено за ^32^33-^7^2 547; намерено 548 (М+Н, 100 %), ПРИМЕР 65 3-Амино-2,2-диметил-Н-/2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1-//2* (ХН-тетразол-5-ил) /1,1 •-бифенил/-4-ил /метил /-1Н-1-бензазепин-3(8)-ил/-пропанамид, трифлуорацетат___________ __ -....................
Етап А: 3-(Вензилоксикарбониламиио)-2,2-даметил-пропан карболова jmpejyraa _______________________________________________________________________________
Получава се от 3-/бензилоксикарбониламино/-2,2-диметилпропан кар бонова киселина, метилов естер (пример I, етап Е. 1н bmr (гоомнг, cdc:
1.25 (s, бН), 3.30 (d, 7Ня, 2Н), 5.Ю (в, 2Н), 7.34 (s, 5Н).
Етап В: 3-(Ьензилоксикарбониламино)-2,2-диметил-К[-/2,3,4,5-тетрахидро-2-оасо-1Н-1-бензазепин-3(1)-ил/-проп8наи1Д Получава се от 3-(бензилоксикарбониламино)-2,2-диметилпропан кер бонова киселина и 3(В)-ам1НО-2,3,4,5-тетрахидро-1Н-Д/бенз8зегив-2-ои (пример X, етап В), по начина описан в пример I, етап <*. 1н ко (200 МНв, СВ013)| 1.19 (я, 6н), 1.90 (a, 1Н), 1.6 - 3*0 (а, ЗН), 3.2б (d, бНв, 2Н), 4.46 (a, 1Н), 5.07 (в, 2Н), 5.7 (br t, 1Н), 6.62 (d, 7Н1,1Н
6.97 (d, 8Нв, 1Н), 7.1 - 7.3 (а, ЗН), 7.3 (е, бН). 8.14 (br β, 1Н).
fab-MSi изчислено за θ23^27·^3θ4 намеР0НО (М+Н, 100 %)
Етап С: 3-(терц.-Бутоксикарбониламино)-2,2-диметил-ХХ-/2,3 Л,5тетрахвдро-2-оксо-1Н-Х-бензазепия-3(8)-ил/-пропанамид
4.
- Ж .Разтвор не 170 кг (0.42 wens) й’Жхда^!Й сЪеддание получа• · · · · ···» ··· , * но в етап В в 5 мл абсолютен метанол·^? еднаЧганКа трйЗДороцетна киселина се хидрира при стайна темперетура и една атмосфера налягане над 35 мг 20 %-ен паладиев хидроокис върху въглен в продължение на 4 часа. Сместа се филтрува през Цеот и разтворителя се отстранява под вакуум'при което се получават 165 дг (0.42 ммола, 100 %) от амин трифпуорацетатнате сол като бледохълта. твърда маса.
Горният нскдлнен продукт co разтворя з 2 ал метлленхлорид и са третира е 108 ш· (0.49 хмела, 1.2 екз.) ди-терц.-бутил-дикарбоаат, пс следвано от 0.1? мл триетжда. (37 мг, 0.66 млсла, 2 екв.). Слад дв« чтса престояване при стайне температура, Сместа се прибавя към 20 мл етилацетат и се проглива с 5 % ос ден разтвор де лимонена киселина, с нзситен воден разтвор не натриев бикарбопет и с наситен резтвор на сол. Органичният сло? се отделя, суши се нед.магнезиев сулфат, филтруве се и разтворителите сс отстраняват под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез течна хроматография при средно налягана върху оилицив! двуокис като сс елуира с етилацетат/хексан (3:2) за до се получат 156 мг (0.41 миела, 98 продукт под фогмата на бяла твърда маса* 1Н КИН (200МН1, CDCl?)i 1.18 (в. 6н), 1.39 (в, 9Н), 1.92 (η, 1Н), 2.
3.0 (т, ЗН), 3.17 (d, бНв, 2Н), 4.46 (m, 1Н), 5.25 (hr s, 1Н), 6.69 (d. 7Н1, 1Н), 6.98 (d, 8Hz, 14), 7.1 - 7.3 (й, ЗЮ, 8.22 (br в, 1Н). ΙΑΒ-MSt изчислено зо Ο ' 375; шзкероно 376 (k-rP, 10 %).
Етап Д: 3-(тсрч.’.^тогс-п:а:)бстшла’П’чС/-2.2“Д'г:стил-Н“-/2,3,4,5тетрзхтдро-2-оксо-1-//2 *-Д1-(трифетл.;К4етил)-тетразол-5· ил/Д ,1*-иифенил/-4-ил/метил/-1Н-1-бензазепин-3(8)-ил/Получава се от междинното съединение добито в етап С и N-трифенилметнл-5-/2-(4*-бромметил-бифен-4-ил)/ тстразол по начина описан в пример I, СТОП К. 1Н KMR (200MHz, CDCl3)t 1.16 (в, ЗН), 1.17 (я, 3 1.40 (в, 9Н), 1.74 (m, 1Н), 2.3 - 2.5 (т, ЗН), 3.16 (d, 7Hz, 2Н) , 4.
( » 1Н), 4.62 (d, 15Н., 1Я), 5.22 (<j, ίφZiajbr ., Щ),
6.6β (d, TH·, 1H), 6.9 - 7.5 (в, 26H), 7.85 (в, 1H).
Етап Е: 3-Амино-2,2-диметил-К-/2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1-/Д· (IH-те тразол-5-ил) /1,Х *-бифенил/-4-1ш/мгтил/-1Н-1-бензазепин-З(Е)-ил/-пропанамид, трифлуорацетат
Съединението от заглавието ое получава от междинния продукт добит в етап Д по начина описан в пример 31, етап И като крайното пре
- I4X чистване ое извършва чрез реверсна фазова течна хроматография при сре но налягане върху С-8 и елуиране с метанол/0.1 % воден разтвор на три флуороцетна киселина (55 : 45). 1н вмн (2оомн>, cd^od): 1.24 (е, зн)
1.33 (·, ЗН), 2.1-2.6 (m, 4Н), 2.99 (br 8, 2Н), 4.30 (dd; 8, 11HB; 1Н
Нв, 1Н), 5.21 (d, 15Н1. 1Н), 7.00 (d, 8Н1, 2Н), 7.1 - 7.4 (ш, бн), 7.4-7.7 (ж. 4Ю. л .ч изчислено за 509; намерено 5X0 (м+Н, Х00 %)·
ПРИМЕР 66 3-Амино-3-метил-Н-/2,3,4,5-тетрахидро-2-окоо-1-//2’-(1Е
Ч тетразол-5-жл) Д ,1 •-бифенйл/-4-ил/метил/-1Н-1-бензазе£ пин-3($)-ил/-бутанамид, трифлуорацетат__________
Етап А: 3-Бензилоксикарбониламино-3-метил-Н-/2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-ХН-Х-бензазепин-3(5)-ил/-бутанамид
Получава се от 3(Ь)-амино-2,3,4,5-тетрахидро-ХН-Х-бензазепин-2 он (пример Ч, етап В) и З-бензилоксикарбониламино-З-метилбутан карбог нова киселина (пример X, етап Е) по начина, описан в пример X, етап
Р.
FAB-MSi изчислено за с25й27к3°4 ^θ9* намеРено (М+Н, ХОО %} /а/д « -160° <0-1, CBCIj).
Етап В: 3-Бензилоксикарбониламнно-3-метил-М-/2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1-//2 ·-( Н-трифенилметил)-тетразол-5-ил/Д ,1 ·бифенил/-4-нл/метил-ХН-1-бензазепин-3(5)-ил/-бутанамид
Получава се от междинното съединение добито в етап А и N-трифе· нилметил-5-(4*-бромметнлбифен-2-ил) тетразол по начина.описан в при142 ......... .....;
мер I, етап К. н ши (200 ми·, cix$3):r’ Лзр.ф, :зфу:1.4о (в, зн), 1.6? (ж, 1Н), 2.2-2.5 (ж 5H), 4.44 (ж‘, 1Н), *4.67 (d,’14Нв, 1Н), 5.Об (в, 2H), 5.12 (d, 14Нв, 1H), 5.63 (br в, 1Н), 6.64 (d, 7Н1, 1H), 6.9-
7.5 (ж, 31Н), 7.65 (ж, 1Н).
Етап С: 3-Амино-3-метил-Н-/2,3,4,5-тетрахждро-2-оксо-1-//2 ’· (1Н-тетразол-5-ил) /1,1 •-бифенмл/-4-нл/метил/-1Н-1-бензазепин-3(5)-жл/-бутанамид, трифлуорацетат
Съединението от заглавието се получава от междиюшя продукт добит в етап В по начина описан в пржмер X, етап I* 1н nmr (гоомнв, CD3OD)| 1.34 (в, ЗН), 1.38 (в, ЗН), 2.0 - 2.6 (ж, бн), 4.34 (dd; 7, 11H«; 1Н), 4.86 (d, 15Ha, 1Н), 5.20 (dj 15Hs, 1Н), 6.99 (d, 8Ηβ, 2H),
7.1 - 7.3 (ж, 6Н), 7.45 - 7.70 (ж, 4Н).
ш - msi изчислено за с29и31-^7°2 509$ намерено 510 (М+Н, 100 %). /•/д- -98° (е ® .5, CHjOH).
ПРИМЕР 67 3-(2-Флуорпропм)амино-^5-метил-Н-/2,3,4,5-тетрахждро-
2-оксо-1-/Д М ХН-тетразол-5-нл) Д ,1*-бмфеиил/-4-1л/метил/-1Н-1-беизазепжн-3(К)-жл/бутанамжд, трифлуорацетат
Към охладен (*78° С) разтвор на 3-(2-хидроксжпропжл)амино-3-метил-ТХ-Д ,3,4,5-тетрахждро-2-оксо-1-/Д ’-(1Н-тетразол-5-пл) Д ,1 Мпфенжл/-4-жл/метил-1Н-1-бе1зазбпин-3(1)-1л/бутан8ммд (пример 22, 20 ш 0.029 ммола) в 1.5 мл пириджн-хидрофлуорид в атмосфера на азот. Бавно се прибавят 0.2 мл ДАСТ (даетил-аминосярен трифлуорид). Реакционш та семе се оставя да се затопли до стайна температура и се бърка 48 часа. Допълнително се прибавя ДАСТ (0.2 мл в интервал от 24 часа док< то чрез НР1С не се наблюдава по-нататъшно реагиране. Реакционната см< няколкократно се пречиства чрез реверсивна фазова HPIC за да се полу* чат 4 мг продукт.
JAB - MS; изчислено за С32Н361*7°2^ иамеРено 570 (М+Н, 100 ‘
Продуктът се превръща в хидрохлоридната му сол чрез няколкократно из<
паряване иа водния му 6 N ЯС1/ метанолов разтвор.19> вмн (cd3od)i
143
-75.4. ПРИМЕР 68
Етап Ах
3-Амино-3-метил-Н-/2,3’Λ З-тетраХйдро-г-бйсо-Х-//?(ХН-тетразол-5-ил)/Х,Х *-бифенил/-4-ил/метил/-ХН-Х-бензазепин-3(1)-ил/бутананид, трифлуорацетат З-Нитро-5-фенилтолуол
Към студен (0° С) разтвор на 4-метил-2-нетроанилин (3.8 г) в II мл се прибавя на капки воден разтвор на натриев нитрит (1.7 г в 3.4 мл). Реакционната смес се бърка 10 минути. Утайката се събира и се промива със студен воден разтвор на HBF^ (3 мл), о етанол и о етер за да се получат Х.72 г от диазониевата сол. Диазониевата сол ое суспендира в бензал (76 мл) и в ацетонитрил (7.6 мл). Прибавя се калиев ацетат (1.53 г) и получената смес се бърка в среда на азои на тъмно в стая в продължение на 1.5 часа. Твърдата фаза се отстранява чрез филтруване и филтрата се промива с вода (2 х) и с наситен разтвор на сол. Разтворът ое суши с безводен натриев сулфат и след това се концентрира за да се получат 1.49 г суров продукт който може да с< хроматографира върху силикагел (2 : I хексани:метиленхлорид). Етап В: З-Амино-4-фенилтолуол
Разтвор на 2.4 г 5-нитро-4-фенилтолуол в 25 мл метанол се хидрира при стайна температура и налягане 40 фунта/инч2 над 0.30 г 5%-ен катализатор паладий върху въглен. Разтворът се филтрува и филтрата е концентрира за да се получат 1.98 г продукт.
EI-B5 : изчислено за 183; намерено 183.
Етап С: З-Циано-4-фенилтолуол
Към студена(0°С) суспензия от З-амино-4-фенилтолуол (1.97 г) в 2.65 мл вода и 2.65 мл 12 N BOX бавно се прибавя разтвор на натриев нитрит (738 мг) в 2 мл вода. Към тази жълтеникава суспензия при бъркане се прибавят 10 мл флуорборна киселина. Студената смес се филтру ва и твърдата фаза (2.02 г) се промива със студена флуорборна кисели на, с етанол и с етер. Разтвгр на тази диазониева сол (2.02 г) в 5 ι
- 144 диметилсулфокси се прибавя не капки ярж. охлаждане към смрс от купро·· · * » ··« цианид н натриев цианид в диметилоулфоксщд(13. З’мл).” Реакционната смее след това се разрежда с вода (20 мл) и се екстрахира няковкократ но с бензол. Събраните органични слоеве се промиват с вода (2 х) м с наситен разтвор на сол и след това се сушат над безводен магнезиев сулфат. След концентрирането им под вакуум се получава червеникаво масло което се хроматографира върху силикагел за да се получат 0.788 г от продукта.
Етап Д: N-Трифенилметил-5-/2 *-(4 *-метилбифенил-4-ил) тетразол
- . Разтвор на З-цнано-4-фенилтолуол (390 мг) н триметилкалаен агид (525 мг) в 2.5 мл толуол се нагрява прн кипене в продължение на 24 часа в атмосфера на азот. Реакционната смес се концентрира н остатъка се суспендира в 3.5 мл толуол. Прибавя се тетрахидрофуран (0.25 мл) и след това хлороводороден газ докато разтвора стана хомогенен. Сместа се концентрира н остатъка (307 мг) се разтваря в 5 мл метиленхлорид и се третира с 504 мг трифенилметил хлорид и 253 мг триетиламин в среда на азот. Сместа се бърка една нощ и след това се разрежда с метиленхлорид и вода. Слоевете се разделят и водния слой ое екстра* хира отново с метиленхлорид. Събраните органични слоеве ое промиват с вода и с наситен разтвор на сол, след което се сушат над безводен магнезиев сулфат. След концентриране под вакуум се получават 935 мг които се хроматографират върху силикагел като се елуира с хевсан : етилацетат (9 : X) за да се получат 6X5 мг от продукта.
Етап А: ГХ-Трифенилметил-5-/2•-(4’-бромметил-бифенил-4-мл)/~ тетразол
Разтвор на Н-трифенилметил-5-/2’-(метилбнфенил-4-ил)/ тетразол (95.7 мг), N-бромсукцинимид (55.6 мг) и AIBN (2 мг) в 4 мл тетрахлорметан ое нагрява при кипене в продължение на 4 часа. Реакционнат смес се филтрува и филтрата се концентрира за да се получат 129 мг от продукта.
- 145 Етап Г 3-терц.-Бутоксикарбониламмшн3^мвт4<)1-Н-9?,?«4^-тетра«· · « · · * · · · · · хидро-2-оксо-Х-//2-( М-трифенилмстил)-тетразол-5-ил//1, Х>-бифенжл/-4-ил/метил-Хй-бензазепин-3(8)-жл/бутанамид
Към разтвор ва 33.7 мг З-тбрц.бутоксикарбоциламино-З-метил-И/2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1Н-1-бензазепин-3(1)-жл/бутанамид (пример 57, етап А) в 0.5 мл сух диметилформамид при стайна температура се прибавят 3.6 мг 60 %-нл. маслена дисперзия на натриев хидрид в среда на азот. След 30 минути се прибавя К-трифенилметжл*5-/2*-(4’-бромметилбнфенжл-4-жл)/-тетразол (129 мг) в 0.2 мл сух диметилформамид и получената смес се бърка 8 часа при стайна температура. Сместа се разрежда с етилацетат и се промива с вода (2 х) и с наоитен разтвор на сол. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се ж се концентрира под вакуум. Суровият продукт се хроматографира върху силикагел като се елуира с етилацетат : хексани (2 ί I) за да се получат 16 мг чист продукт.
гав - MSi изчислено за Cjj^jN^Og 851; намерено 858 (Mtи). Етап G 3-Амино-3-метил-Н-/2,3,4,5-тетрахждро-2-оксо-1-//2(ХН-тетразол-5-ил)/I,1*-бифенил/-4-ил/метил-ХЙ-1-бензазепин-3(8)-жл/бутанамид
Разтвор на З-терц. -буто ксикарбониламино-5-метил-К-/2,3,4,5-тет· рахидро-2-оксо-Х-//2-( Н-трифенилметил)-те тра зол-5-жл//1 ,1 •-бифенил/· 4-жл/метил-ХН-бензазепжн-3(В)-ил/бутанамжд (Х4 мг) в 0.3 мл метанол и 0.3 мл 9 N солна киселина се бъркат една нощ при стайна температура и в среда на азот. Реакционната смес се разрежда с бензол и се суши чрез замръзване за да се получат Х2 мг суров продукт който се пречиства чрез хроматографиране върху Динамакс С-18 колона като се елуира с метанол/0.1 % воден разтвор на трифлуороцетна киселина (лжнеарен градиент: 60 % метанол до 20 % метанол за 10 минути) за да с получат 9.0 мг от съединението от заглавието.
146 FAB-MSI 18ЧИСЛ6Н0 за с29й31й7°2 *^51*0; :5Л OHI).
1Η ΒΜΗ (400MHS, CD3OD)| 1.35 ’(s^ 3H)’» 1.38 (s, 3H), 2.1 -
2.85 (в, 6H>, 4.39 (ddf 8, 13Нв; 1H), 4.95 (d, 16Н», 1H), 5.39 (d, 1бНв, 1H), 7.1 (m, 2H), 7.2 - 7.32 (m, 7H), 7.55 · 7.70 (m, ЗН). ПРИХЕР 69 4’-//3(К)-ДЗ-Амино-3-метил-1-оксобутил)амино/-2,3,4,5тетрахидро-2-оксо-ХН-1-бензазеп1н-1-нл/метил/-/1 ,1 бифенил/-2-ка рбо ксамид, трифлуорацетат
Етап А; 4-МетилФенилтриметилотанан
41.4 л 1.0 М р-толуолмагнезиев бромид в диетилетер (4Х.Х мола) ое прибавя на капкк в продължение на 4 часа като температурата се поддържа под -5° ξ към разтвор на 546 г (2.79 мола) триметилкалаен хлорид в тетрахидрофуран (4 л) в ореда на азот при -Х0° С. Суспензията се оставя бавно да се затопли до стайна температура за 12 часа след което се прибавя разтвор наситен на амониев хлорид (X л) последвано от достатъчно количество вода (приблизително I л) за да ое разтвори утайката. Разтворът се екстрахира с βτβρ-хексан (X : X) (I х 4 ι 3 х 2 л). Събраните органични фази се промиват с разтвор не сол, сушг се над магнезиев сулфат и разтворителите се отстраняват под вакуум. Пречиства се чрез хроматографиране върху силикагел като се елуира с хексан/етилацетат (95 : 5), при което се получава бледожълто масло сз държащо бяли кристали от 4,4’-диме тил бифенил, които се отстраняват чрез филтруване за да останат 7ХХ.5 г (ХОО %) от продукта.
1Н НМВ (ЗООМНМ, CDCl3)t 0.30 (е, 9Н>, 2.34 («, ЗН), 7.19 (d, 7, 7Ня, 2Н), 7.40 (d, 7, 7Нм, 2Н).
Етап В. 4 Мйетил-Х,Х *-бифенил-2-нитрил
Разтвор на 2.0 г (10.98 ммола) 2-бромбензонитрил, 2.93 г (11.54 ммола)4-метилфенилтриметнлстанан (етап А) и 0.385 г (0.55 ммола) бистрифенилфосфин паладий (II) хлорид в 50 мл сух диметилформамид в среда на азот се нагрява при 100° С в продължение на 5.5 часа. Реакционната смес ое охлажда до стайна температура, излива се в Х50 мл вод
- 147 н се екстрахира с етер (3 х 150 мл). -βϊίίρβΗκτκ »5»раи:екстракти се ·· ·· · · · · промиват с вода (4 х 100 мл)и о наситен разтвор*на сол ‘('100 мл), сушат ое над магнезиев сулфат, филтруват се и разтворителите се изпаряват под вакуум. Пречистването се извършва чрез хроматографиране върху силикагел като се елуира с хексан-етер (85 5 15) за да ое получат 1.69 г (80 © от продукта замръсен с около 10 % 2-метилбензонитржл. 1Н HMR (2ООМН», CDC13)| 2.40 (а, ЗН), 7.27 (d, 7Н1, 2Н), 7.30 - 7Л!
(a, 5Н), 7.72 (d, бН®, 1Н).
УАВ - MSt изчислено за 193; намерено 193 (М+, 100 ©.
Етап С: 4 »-Бромметил-1,1 Мифенил-2-нитрил
Към разтвор на 699 мг (3.62 ммола) от междинното съединение добито в етап В, в 15 мл тетрахлорметан в среда на азот се прибавят 708.3 мг (3.98 ммола, I.I екв.) N-бромсукцинимид и 59 мг (0.36 ммола 0.1 екв.) азобисизобутиронитрнл (AIBM). Получената смес се нагрява на тъмно в продължение на 4 часа, охлажда се до стайна температура и се филтрува. Филтратът ое концентрира под вакуум за да се получат 948 мг (96 © от продукта под формата на жълта твърда маса. 1Н HMR (200МЕЕ1, CDCl3)i 4.51 (е, 2Н), 7.25 - 7.80 (м, 8Н). JAB - MS изчислено за С^Н10ВгН 272, намерено 272,274 (i+) i
ЯМР показва присъствието на минимални количества от изходния пр< дукт и от днбромо производното.
Етап Д: 3-//1-//2 Мнан-/1,1 •-бифенил/-4-ил/-метил/-2,3,4,5-тет* рахидро-2-оксо-1Н-бензазепин-3(1)-ил/амино/-1,1-диметил3-оксопропилкарбаминова киселина, I,1-диметилетилов естер
Към разтвор на 0.83 г (2.21 ммола) З-терц.-бутокоикарбониламинс 3-метил-М-/2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1Н-1-бензазепин-3(1)-мл/-бутан мид (пример 57/етап А) в 6 мл сух диметилформамид при стайна температура и в среда на азот се прибавят 97 мг 60 %-на дисперзня на натриев хидрид в масло (58 мг, НаН, 2.43 ммола, 1.1 екв.)· След като
- 148 - • ·> · β · ♦ ·· ·· ···· се бърка един час през канюла се прибавя, фазтвр». на :7йО мг (2.88 ммо- • · « · « ··« ла) 1.3 екв.) 4*-бромметил-Х,1*-бифенил-2-нитрил (етап С) в 2.0 мл диметилфорамид. Колбата,в която оригинално се е намирал бромжда.се промива с I мл сух диметилформамид и той ое прибавя през канюла към реакционната смес. След като се бърка при стайна температура 3 часа, реакционната смес се разрежда с 200 мл етилацетат, промива ое с 50 мл вода и 50 мл наситен разтвор на сол. Органичният слой се отделя, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и разтворителя се отстранява под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел като се елуира с етилецетат/хексан (6:4) за да се получат Х.ХЗ г (90/.) от продукта под формата на бяла пяна. 1Н нин (зоомна, CDCl^)
1.32 (а, ЗН), 1.40 (β, 12Н), 1.85 (в, 1Н), 2.35 - 2.70 (в, 5Н),
4.52 (в, 1Н), 4.90 (d, 12Н1, 1Н), 5.21 (d, 12Нж, 1Н), 6.70 (d, 5Н1, 1Н), 7.Ю - 7.65 (a, 12Н), 7.72 (d, бНв, 1Н>.
Ш-msι изчислено за C^HjgN^O^ 566: намерено 567 (М+Н).
Етап Е: 4 ^-//3(1)-/( >терц.-Бутоксик8рбониламино-З-метнл-1-оксо.· бутил)амино/-2,5,4,5-тетрахидро-2-окоо-1Н-1-бенз8зепинI-ил/метил/Д ,1 *-бифенил/-2-карбокоамид
Към разтвор на 600 мг (1.06 ммола) от междинното съединение от етап Д в 3.0 мл диметилсулфакснд се прибавят 15 мг (0.Х06 ммола) безводен калиев карбонат последвано от 0.88 мл 30 %-ен воден разтвор на водороден прекис. Получената смес се бърка при стайна температура 24 часа, разрежда се с 100 мл хлороформ и се промива с вода 00 мл), с 50 %-ен воден разтвор на натриев бисулфит (30 мл) и с наситен разтвор на сол (30 мл). Органичният слой се суши над натриев сулфат, филтрува се и разтворителя ое отстранява под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел като се елуира с етилацетат за да се получат 551.4 мг (90 %) от продукта като бяла твърда маса.1н m (200МН», CDCl3)t 1.30 (s, зн), 1.37 (в, 12Н), 1.85 (m, 1Н), 2.45
2.70 (в, 5Н), 4.50 (в, 1н), 4.85 (d, 12Ηβ, 1Н), 5.18 (а, 1Н), 5.29
149 - (d, 12Ня, 1H), 5.65 (s, 1Н), 6.78 (*4, 5*Ηζ·,: ΐίΐ)γ*7.2γζ5 (в, 12Н7,
7.70 (dd; 5, 1Н«; 1Н).
PAB-MSt изчислено за Ο^Η^θΠ^Ος 584; намерено 586.
Етап Р: 4*-//3(1)-/(3-Аминс-3-метил-1-оксобутил)-амино/-2,3,4,5тетрахидро-2-оксо-1Н-1-бензазепин-1-ил/ме тил/Д ,1*-бифенил/-2-карбоксамид, трмфлуорацетат__________________
Към суспензия от 551 мг (0.942 ммола) от меадинното съединение от етап Е в 2 мл сух метиленхлорид се прибавят 5 капки анизол последвано от 2 мл трифлуоронетна киселина. След като се бърка 2 часа при стайна температура, всички летливи компоненти се отстраняват във ва куум, Полученият продукт се пречиства чрез хро литографиране при средно налягане върху С - 8 като се елуира с метанол/0.1 % воден разтвор на трифлуороцетна киселина (55 : 45) за да се получат 555 мг (95 %) от съединението от заглавието като бяла твърда маса· 1н вия (гооиня, CD3OD)| 1.42 (s, ЗН), 1.48 (в, ЗН), 2.00 - 2.65 (ж, бН), 4.42 (dd;
7, ЮНя; 1Н), 4.95 (d, 14Ня, 1Н), 5.25 (d, 14Ня, 1Н), 7.2-7.6(ж, 12Н) уав-из 1 изчислено за С29й32м4°3 намерено 485 (М+Й, 100 %).
ПРИлЕР 70 4*-//2,3,4,5-Тетрахидро-3(1)-//3-/(2(К)-хидрокснпропил)амино/-3-иетнл-1-оксобутил/емино-2-оксо-1Н-1-бензазепин^ [орезетат.
Към разтвор на 0.75 г (1.25 ммола) 4’-//3(1)-/(3-амино-3-метил1-оксобутил)амино/-2,3,4,5-тетрахидро-2~оксо-1Н-1-бензазепин-1-нл/метил /-/1,1 »-бифенил/-2-карбоксамид, трифлуорацетат (пример 69) в 15 мл сух метанол се прибавят 0.35 мл (2.50 ммола) триетиламино, 4.0 г сухи 4А разпратени молекулярни сита последвано от разтвор от 1.3 г (7.5 ммола) 2(1)-бензивоксипропанол (получен съгласно метода на намввАаж и Klo.e, MtrahedTOB b«tli985, £6, 1261 - 1264.) ϊ 5 мл оух метанол. pH на сместа внимателно се наглася на 6,5 с ледена оцетна киселина. Реакционната смос ое бърка 5 часа през което време чрез спринцовка се прибавят 7.5 мл (7.5 ммола) 1.0 М разтвор на натриев цианборовхидрид
- 150 . .... ·· ·· .....;
в тетрахидрофуран. Реакционната смес*'ее.бъда-три.дни,след това ое • · ♦ · · »·*··* филтрува през Целит. Към филтрата се“прибавят 5.0 мл трифлуороцетна киселина (ВНИМЕНИЕ ! отделя ое циановодород) и получената омео ое бъг ка три часа. Разтворителят се отстранява под вакуум при което се получават 5,0 г прозрачно масло.
Суровият полупродукт се разтворя в 30 мл метанол и се поставя в клатачна колба. Към разтвора се прибавя I мл трифлуороцетиа киселина, последвано от 1.2 г 30 % паладий върху въглен. Сместа се хидрира при стайна температура и налягане 40 фунта/инч2 в продължение на 36 часа. Сместа ое филтрува през Целит и разтворителя се отстранява под вакуум Полученият продукт се пречиства чрез реверсивна фазова течна хроматография при средно налягане върху С - 8 като се елуира с метанол/0.1 % воден разтвор на трифлуороцетиа киселина (60 : 40) при което се получават 640 мг (78 %) от съединението от заглавието като твърда бяла меса. 1н asm (гоомна, ор3ор); 1.22 (а, вна, зн), 1.35 (е, зн), 1.39 (s, ЗН), 2.12 (и, 2Н), 2.32 (и, 2Н), 2.62 (ш, 4Н), 2.80 (dd; 8, 11Н1; 1Н), 3.08 (dd; 3, 11Нв; 1Η), 3.92 (m, 1Н), 4.39 (dd; 7, 12Н»; 1Н), 5.02 (d, 14Ηβ, 1Н), 5.18 (d, 14Hs, 1Н), 7.20 - ).55 (и, 12Н). Улв-MSt изчислено за с52й38*^4°4 ^2ί намерено 544 (М+Н, 100 %). ПРИЖР 71 4*-//3(1)-//3-/(2(5), З-Дихидропропил)амино/-З-метил-Хокообутил/амино/^2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1Н-1-бензазепин-1-ил/метил//1,1Мифенил/-3-карбокоамвд, трифлуорацетат______________ /
Към разтвор на 0.585 г (0.98 ммола) 4 »-/Д (!)-/(З-амино-З-метил1-оксобутил)амино/-2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1Н-1-бензазепин-1-ил/мето/*Д,1Мифенил/-2-карбокоамид, трифлуорацетат (пример 69) в 15 мл оух метанол се прибавят 0.27 мл (1.95 ммола) триетиламин, 2.5 г сухи
4А разправени молекулярни сита, последвано от разтвор на 1.3 г (10 ммола) Д-глицералдехид ацетонид (използва се суров, както се получава съгласно метода на Hertel, ь.ж.,; Оговвтаа, C.S.; Kroia, J.s. Syath.
151 • ···« ·· ·· · · ·· ·
Co.w., 1991, 21, 151 - 154) в 5 мл сух .метанол..:рН*а|е Сместа внима.?.. .« ·· ·· * · телно се наглася на 6.5 с ледена оцетна киселина (7 капки). Реакциоин ата смес се бърка 3 часа през което врека с помощта иа спринцовка се прибавят 4.9 мл (4.9 шила) 1.0 мол&рен раетвср на натриев цнанборохидрид в тетрахидрофуран. Бърка се 20 маса след което ое филтрува през Целит. Към филтрата се прибавят 5.0 мл трифлуороцетна киселина (ВНИМАЙЙЕ1 образува се циановодород), 5.0 мл веда и 5 капки концентри рана хлороводорода киселина. Получената смес се бърка 24 часа. Разтворителят се отстранява под вакуум и се получава бистро масло, което се пречиства чрез реверсивна фазова течна хроматография под средно налягане върху С - 8 като ое елуира с метанол/0.1 %-ек воден разтвор на трифлуороцетка киселина (60 : 40) при което ое получават 590 мг (90 % от съединението от заглавието като твърда бяла маса, 'н ш 200МН*, CD3ODh 1.35 (е, ЗН), 1.39 (s, ЗН), 2.12 (ж, 1Н), 2.31 (ж, 1Н' 2.60 (ж, 4Н), 2.98 (ddj 8, 12На» 1Н), 3.19 (ddj 3, 12Ηβ; 1Н), 3.55 (dd| 3, 6Н*| 2Н), 3.83 (ж, 1Н), 4.40 (ddj 3, 11Ня| 1Н), 5.02 (d, 15Н* 1Н), 5.15 (d, 15Н«, 1Н), 7.20 - 7.55 (ж, 12И).
JAB-MSi изчислено за С32 Й38К4°5 558 ? в080?080 560 (100 %).
ПРИМЕР 72 П-Етил-4в-//3(К)-/(3-амино-3-метил-1-оксобутил)-амино/> **
2,3,4,5-тетрахндро-2-оксо-1Н-Х-бензазепнн-1-ил/-метил//] 1»-бифвнил/-2-карбокоамид, трифлуорацетат
Етап А: 4 *-//2,3,4,5-Тетрахидрс-3(К)-//3-метил-1-окоо-3-//(беи· зилокси) карбонил/аммно/бутил /-амино /-2-оксо-ХН-1-бензазепин-1-ил/метил/-/! ,1 >-бифенил/-2-карбонова киселина Х.Х-диметил еотер
Към разтвор на 1.22 г (3.0 ммола) З-бензилокоикарбониламино-Зметил-Н-/2,3,4,5-татрахидро -2-оксо-1М-1-бзнзазешш-3(1)-ил/-бутанамид (пример I, етап Р) в 10 мл сух диметилформамид в среда на азот οι прибавят 131.6 мг (3.29 ммола) 60 %-ен натриев хидрид в масло. След като се бърка 20 минути, чрез канила се прибавя разтвор на Х.Х4 г
- Х52 (3.29 тюла) терц.-бутнл 4*-бромметилгХ‘Д:,-бифвнил-2-жарЙокоилат (по. · . · ···«· ··· · а» ·· · ·· · лвчен съгласно метода на в. j. carUli et аь, ” (ВИ) публикация
324 377) в 2.5 мл диметилформамид през канила. Колбата в която е бил бромнда ое приплаква с 2.5 мл диметилформамид, който ое прибавя към реакционната смес. След като се бърка при стайна температура 2 чаоа, реакционната смес ое разрежда с 400 мл етилацетат, промива ое с Х00 мл вода и Х00 мл наситен разтвор на сол. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и разтворителя ое отстранява под вакууи Остатъкът се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел като се елуира с етилацетат/хексан (55 : 45) за да се получат Х.74 г (96 %) от продукта като бяла пяна. 1н not (в, ЗН), 1.76 (ж, 1Н), 2.35 - 2.6 (a, 5Н), 4.48 (а, 1Н), 4.79 (d, 14Ня, 1Н), 5.04 (4, 12Ня, 2Н), 5.35 (d, 14НВ, 1Η)ί 6.70 (d, бНя, 1Н), 7.10 -7.45 (ж, 17Н). 7.72 (ж, 1Н).
JAB-MSi изчислено за 675; намерено 683 (М +&).
Етап В: 4 ·— //2,3,4,5-Тетрахидро-3(К)-//3-метил-Х«оксо-3-//(бензилоком)карбо нил/амино/бутил/-амино/-2-оксо-ХН-1-бензазепин-1-нл/метил/-/Х.1>-бифекил/-2-к8рооиова киселина
Към разтвор на 150 мг (0.22 ммола) от междинното съединение от етап А в I мл сух метиленхлорид ое прибавят 2 капки анизол, последва) от I мл трифлуорочетна киселина. Разтворът ое бърка 4 часа при стайна температура. Разтворителят се отстранява под вакуум и полученото масло образува азеотропна смес с тетрахлорметан (3 х 20 мл) при което се получават 140 мг (100 %) от продукта под формата на бяла пя на. 1н HMR (2<ХИНя, 6ВС13)| 1.38 (8, бН), 1.65 (ж, 1Н), 2.10 - 2.4С (т, ЗН), 2.61 (в, 2Н), 4.45 (m, 1Н), 4.б2 (d, 14Ня, 1Н), 5.Об (в, 21 5.27 (d, 14НЯ, 1н), 7.00 - ).3б (a, 15HJ, 7.42 (ж, 1Н), 7.55 (ж, 1Н)
7.68 (d, ТНя, 1Н), 7.95 (ddj 2, 8Ня; 1Н), 8.18 (br в, 1Н).
FAB-MSi изчислено за 619; намерено 642 (М+На).
- 153
Етап С; М-Етил-4 »-//3(1) -//3-( бензи локсиЪрбо.нй^-арнно-З-ме- • · ·· · · « · тил-1-оксебутил/емино/-2 ,5-тетра’хидро-2-оксо-1Н-1-
бе нза зе пяи-1-ил/-метил/Л J Ммфенил/-2-к8рбоксамид______________
Към суспензия от '14 мг (0.169 ммола) етиламнн хидрохлорид в I мл сух метиленхлорид в среда на азот при 0°С се прибавят 0.047 мл (0.339 ммола) триетиламин, последван ст разтвор на 70 мг (0.II3 ммола) от междинното съединение от етап В в I мл метиленхлорид. Към тази смес се прибавят 75 мг (0.169 ммола) бензотриазол-1-нлоксн-трис(диметнламино)фссфониев хексяфлуорфосфат. Реакционната смес бавно ое затопля до стайна температура. След два часа се разрежда с 75 мл етилацетат, промива се с 25 мл 5 %-ен воден разтвор на лимонена киселина, с 25 мл наситен воден разтвор иа натриев бикарбонат и с 25 мл наситен разтвор на сол. Органичният слей ое суши над магнезиев сулфат, филтрува се и разтворителя се отстранява под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел като се елуира с етяляцетат/хекоан (9 : I) за да се получат 74 мг (100 %) от продукта като бяла пяна. 1н
HMR (20СМНИ, CDClj)» 0.75 (t, бНя. ЗН), 1.35 (в, ЗН), 1.38 (в, ЗН),
1,76 (в, 2Н), 2.35-2.62 (и, 5Н), 3.10 (a, 2Н), 4.48 (в, 1Е), 4.82 (d,
14Нв,1Н),
PAD -MS з
5.04(га, ЗН), 5.3O(d,14He,lH),5.57(B,lH),6.65(dt6HB,lH),7.1O·
7.45 (в, 15Н), 7.62 (в. 1Ή).
изчислено за С^Н^НдО^ 646; намерено 669 (М + На).
Етап Д: N-Ewi-4*- //3( 1)-/( 3-амино-3-метил-1-оксобутил)амино/2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1Н-1-бензазе1ШН-1-нл/метил/Д,1*-бифенил/-2-карбоксаиид, трифлуорацетат
Към разтвор на 74 мг (0.II4 ммола) от междинното съединение доби то в етап С в 5 мл оух метанол се прибавят 3 капки трифлуороцетна киселина и 15 мг 20 %-ен паладиев хидроокис върху въглен. Сместа се хи рира при стайна температура и налягане 40 фунтаДнч2 в продължение нг 3 чаоа. Катализаторът се отстранява чрез филтруване през Целят к раз творителя се отделя чрез вакуум. Остатъчният продукт се пречиства чр<
реверсивна фазова течна хроматография под средно налягане върху С - ι
- 154 елуиране ο метанол/0.1 % -ен воден ра*йвор.на тгрифлуароцетна киселина ···· · · ·· ·· ·· (60 ί 40) прж което се получават 64 мг (90 %) от съединението от заглавието като твърда бяла маса. 1н m (200МН1, cd3od)i 0.85 (t, 7ня; ЗН), 1.35 (в, ЗН), 1.39 (8, ЗН), 2.1 (т, 1Н), 2.3 (и, 1Н), 2.50 2.65 (a, 4Н), 3.09 (ч, 7Hz, 2К), 4.40 (dd; 6, 13Hz; 1Н), 4.92 (d, 15Ш1, 1Н), 5.30 (d, 15Ня, 1H), 7.20 - 7.52 (m, 12H).
fab-ms 1 изчислено за j 512; намерено 514 (100 %)
ПРИШР 75 Н-Етил~4’-//3(г)-//3-/(2(5),3-дихидроксипроп1л)-амжно/·
З-метил-Х-оксобутил /амино /-2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1ВХ-бензазепин-Х-ил/метил/Д ,Х ’-бифенил/-2-карбоксамид, трифлуорацетат_________________
Съединението от гаглзвгето се получава ст К-етжл-4»-//5(1)/(З-амяио-З-ме тил-1-оксобутил) аминс/-2,3,4,5-те трехидро-2-оксо-ХН-Хоенгазепин-Х-ил/метил//I,1•-бифениг/-2-карбоксамжд, трифлуорацетат (пример 72) ж Д-глжцералдехид ацетонид (използван суров както ое получава съгласно метода на Hertel, l.w., оговяшт, c.s., Krein, j. s., synth, соию. 1991, 21, 151-154, по нзчнна описан в пример 71.1н нмк (200MHz, CD3OD)| O.SJ (t, 7Hz, ЗН). 1.35 (е, ЗН), 1.39 (ь, ЗН), 2.10 (а, 1Н), 2.35 (m, 1Н), 2.50 - 2.65 (a, 4Н), 2.85 - 3.25 (a, 4Н), 3.5! (a, 2Н), 3.83 (a, 1Н), 4,40 (dd; 8, 12Ня; 1Н), 5.00 (d, 15Н», 1Н), 5.25 (d, 15Hz, 1Н), 7.20 - 7.52 (m, 12Н).
уав-msi изчислено за Cj^H^gN^Og 586; намерено 588 (100 %). ПРЙМВР 74 К-(2-Хадрокаиетжл)-4 ^-//3(2)-/( З-амжно-З-метил-Х-оксобутил) амино/-2,3,4,5-тетр9хидро-2-оксо-ХН-1-бензазепжн-
1-ил/метжл//Х ,1 *-бнфеаил/-2-карбоксамид, трифлуорацетат Етап As К-(2-Хйдроксието)-4’-//3(Е)-//3-(бензилоксикарбонил)8мино-3-метил-1-оксобутил/амино /-2,3,4,5-тетрахидро-2оксс-1Н-1-бенг8зепин-Х-жл/метил//1,1 •-бифенил/-2-карбо® Ж.............
Към разтвор на 70 мг (O.II ммола) 4·—//2,3,4,5-тетрахждро-5(1)- 155 • ···· ·· · · ·· ·»·· //3-метил-1*оксо-3-/( бензилоксикарбонй#) цмй /б£ wUA$iho/-2-okoo• · · · · * · · 1Н-1-бекза8епин-1-ил/метил/Д,1 *-б1феш1л/«-2-к?рб0’нова киселина (пример 72, етеп В) в 2 мл сух метиленосрид в атмосфера на азот при С се прибавят 0.023 мл (0.17 ммола) триетиламин, последвано от 55 мг (0.12 ммола) бензотриазол-I-илокси-трис(диметиламино)фосфониев хексафлуорфоофат. След 5 минути, чрез спринцовка се прибавят 0.010 мл (0.12 ммола) етеноламин и реакционната смес бавно се затопля до стайна температура. След 2 часа реакционната смес се. разрежда с 75 мл ети. ацетат, промива се с 25 мл 5 %-ен воден разтвор на лимонена киселина, с 25 мл наситен разтвор на натриев бикарбонат и е 25 мл наситен разтвор на сол. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и разтворителя се отстранява под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел като се елуира с етилацетат/мета но л (97 : 3) за да се получат 58 мг (78 %) от продукта като бяла пяна* 1Н Mffi (2О0МНЯ, CDC13)| 1.30 (в, ЗН), 1.35 (в, ЗН), 1.80 (а, 1И), 2.20 - 2.75 (a, 7Н), 3.10 - 3.40 (a, 4Н), 4.51 (a, 1Н), 4.9! (d, 14Hs, 1Н), 5.00 (a, 2Н), 5.10 (d, 14Нв, 1Н), 5.68 (в. 1Н), 6.53 (d, бй», 1Н), 7.12 - 7.48 (а, 1бН), 7.65 (d| 1, бНв| 1Н).
УАВ-MS· изчислено за 662; намерено 686 (М + На).
Етап В: Н-(2-Хидроксиетил)-М-//3(й)-/(3-амино-3-метил-1-оксобутил)амино/-2,3,4,5-тетрвхидро-2-оксо-ХН-1-бензазепин-] ил/метид/Д ,1 >-бифенил/-2-карбоксамйд, трифлуорацетат Съединението от заглавието се получава от междинното съединение добито в етап А по начина описан в пример 72, етап Д. кмн (200МНв, СВ3ОВ)| 1.35 (в, ЗН), 1.39 (в, ЗН), 2.00 - 2.40 (и, 2Н), 2.41 - 2Л (a, 4Н), 3.21 (t, 5Н?>, 2Н), 3.41 (1, 5Н«, 2Н), 4.40 (dd; 6, ЮНй, 1И), 4.95 (d, 15Hz, 1Н), 5.26 (d, 15Hz, 1H)S 7.20 - 7.52 (a, 12H). fab-msi изчислено за ^31¾^¼0¼ 528ί немерено 530 (100 %). П2И0ЕР 75 Ν-( Фенилметил) -4 //(3( I)-/(З-амипо-З-ме тпл-1-оксобутил) амино/-2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1Н-1-бензазепин-1·- 156 • ··*· · ♦ ·· · · · ··· ил/метил/Д ,1 *-бифенил/-2-кррбевд1д|д.. j .:..: <
Съединението от заглавието ое получава ότ 4*-//2,5,4,5-тетрахид· ро-3(1)-//3-метнл-1-оксо-3-/(бензилоксикарбонмл)амино/бутал/амиио/-
2-оксо-1Н-Х-бензазепин-Х-ил/метил/Д ,1 ’-бифенжл/-2-карбонова киселина (пример 72, етап В) и беизиламин съгласно метода описан в пример 74, етап А. 1 Н KMR (2ООМНВ, CDCl3)t 1.31 (в, зн), 1.35 (в, зн), 1.75 (и, 1Н), 2.30 - 2.55 (т, 511), 4.23 (d, бНж, 2Н), 4.47 (в, 1Н), 4.33 (d, 14Hz, 1Н), 5.02 (з, 2Н), 5.45 (m, 1Н), 5.60 (в, 1Н), 6.68 (d, бНа, 1Н), 6.90 (m, 2Н), 7.10 - 7.50 (т, 20Н), 7.65 (в, 1Н).
FAB-MSt изчислено за 70Ь; намерено 709 (й + Η), 751 (М н
На, ХОО %).
Етап В: Ii-(Фенилметил)-4 *-//$(2)-/(З-ашно-З-метил-Х-оксобутил^ амино/-2,3,4.,5-тетрахидро*2-оксо-ХН-Х-бензазеци-1-«д/метил/Д.Х>-биФенил/-2-карбоксамид, трифлуорацетат Съединението от заглавието ое получава от междинния продукт, добит в етап А, съгласно начина описан в пример 72, етап Д. 1н NMR (200ИН2, CD3OD)t 1.35 (s, ЗЯ), 1.3S (s, ?Н), 2.00 - 2.45 (в, 2Н),
2.48 - 2.68 (ш, 4ΙΊ), 4.28 (т, 2Ц), 4.4С (dd; 8, 12Н»; 1Н), 4.95 (d,
FAB-MSι
15Нв, 1Н), 5.26 (d, 15Hz, 1Е),).О5 (т,2’Я), 7.15-7.55 (в.15Н),8.47(4, 6Н«, 1Н).
изчислено за 574; намерено 576 (ХОО %).
Н-/(4-Метоксифенил)иЕтил/-4 *-//(!)-/( З-амино-З-мотилЙРИмЕР 76
Х-оксобутил)амино/-2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-ХН-1-бенза· зепин-1-ил/метил//Х,1*-бифенил/-2-карбокоамид, трифлуор ацетат____________________________
Етап А: Н-/(4-йетоксифеиил)метил/-4’-//3(2)-//3-(бензилоксикар бонил)амино-З-метил-Х-оксо-бутмл/амино/-2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1Н-Х-бензазепиа-1-нл/метил//X,Х’-бифенил/2-карОоксамид____________________________
Съединението от заглавието се получава от 4«-//2,3,4,5-тетрахид
- 157 ····· · · ·· ··♦··· ро-3(1) -//3-ме гил-1-о ксо-3-//( бе пзи лЦкс^) к.а £6$ ад /&?/дао /бутил/амино/· ' · · · · · · · ·
2-окао-1Н-Х-бенза зепин-Х-ил/метил/Д•’-бифвнил/-2-карбонова киселия (пример 72, етап 3) и4-метоксибензиламин по начина описан в пример 74, етап А. 1н жк (20ШНв, CDCipt 1.31 (в, ЗН), 1.35 (е, ЗН), 1.1 (m, 1H), 2.30 - 2.65 (m, 5Н), 4.23 (d, $Hz, 2Н), 4.47 (м, 1Н), 4.83 (d, 14Hz, 1Н), 5.02 (s, 2x4), 5.45 (m, 1Н), 5.бО (в, 1H), 6.68 (d, 6H| 1H), 6.90 (m, 2H), 7.10 - 7.50 (m, 20H), 7.65 (m, 1H). FAB-MS» изчислено за C^H^N^O^ 738; намерено 740.
Етап В; Н-/(4-Метоксифенил)метии/-4»-/Д(1)-/(5-амино-5-метш1-оксобутил)амино/-2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1Я-1-беизазепин-1-ил/-метил/Д,1 •-бнфенил/-2-кербсксиа1Л1Д, трифлуорацетЕТ
Съединението от заглавието се получава ст междинния продукт добит в етап А по начина описан в пример 72, етан Д, 1н кин (200 МНа, CD3OD)| 1-35 (в, ЗН), 1.39 (е, ЗН), 2.00 - 2.45 (β, 2Н), 2.48 - 2.61 (m, 4Н), 4.28 (m, 2Н), 4.40 (ddj 8, 12Нв; 1Н), 4.95 (d, 15Нв, 1Н), 5.26 (d, 15НЯ, 1Н), 7.05 (m, 2Н), 7.15 - 7.55 (и, 15Н), 8.47(8,6Нв,11 fab-MSi изчислено за C3?H^qN^0^ 604; изморено 606 (100 %). НРАйЕР 77 ХХ-/(4-Хи дро коифенил) ме тил /-4 ”-//3(Е) -/(З-амино-З-метил1-оксобутил)амино/-2,3,4,5-те лрахидро-2-оксо-1Н-Х-бензазелин-Х-ил/метил/Д ,Х ’-бифенил/-2-карбоксамид, трифлуорацзтат
Към разтвор иа 60.5 мг (0.048 ммола) К-/(4-метокожфен1л) метял/4·-//(З-амино-З-ме тил-1-оксобутял)амино/-2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо1й-Х-бензазепж-1-ил/иетил/Д ,1 •-бифонил/-2-кзрбоксамид, трифлубрацетат (пример 76) в 3 мл сух метиленхлорид в атмосфера на азот се прибавят 0.42 мд (0.42 ммола) 1.0 М разтвор на боров трибромид в метяленхлоржд. Реакционната смес се бърка 2 часа и след това ое прибавят 2 мл вода, последвана ст достатъчно метзнол за да се рззтвори напълнс втърдата фаза. Разтворителят се отстранява под вакуум я получения
158 • ♦ ’” · · ·· · · · .* « · ···· *· » продукт се пречиства чрез реверсжвнафазова Тб^йа-хроадтодфафиж под сродно налягане върху G-8 като се елуира с метанол/ОЛ % воден разтво] на трифлуороцетна киселина (60 : 40) за да се получат 53 мг (89 %) от съединението от заглавието като бяла твърда маса· 1н nmr (зоомн», cd3 OD)i 1.39 (е, ЗН), 1.45 (в, ЗН), 2.10 - 2.50 (a, 2Н), 2.52 - 2.72 (a, 4Н), 4.23 (β, 2Н), 4.48 (dd; 12На, 1Н)) 5.02 (d, 14Н», 1H), 5.30(d.14Hs,lH), 6.72(d,8Ha,2H>, 6.94 (d, 8Hz, 2H), 7.20 - 7.57 (a,12: jab-mst изчислено за сзбйзз^4°д 590; намерено 592 (100 ©.
ИРймЕР 78 М,Н-Дметил-4*-//5(Е)-/(3-амино-3-нетил-1-оксобутил)амино/-2,3,4,5-те трахидро-2-оксо-1Я-1-бензазепин-1-ил/* метил//!,1,-бифенил/-2-карбоксамид, трифлуорацетат
Етап А: 1Ч,М-Диетил-4’-//3(й)-//3-6бензилоксикарбонил)аннно-
3-метил-1-оксооутнл)амино/-2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1Н1-бензазепин-1-ил/ме тил/Д ,1 »-бифен1л/-2-карбоксамид Получава се от 4*-//2,3,4,5-тетрахидро-3(Е)-//3-метил-1-оксо-3//(бензилоксн)карбоннл /амино/бутил/-амино/-2-оксо-1Н-1-бензазепин-1ил/метил//1,1»-бифенил/-2-карбонова киселина (пример 72, етап В) ι диетиламнн по начина описан в пример 74, етап А. 1н nmr (200MH»,cdci3I 0.65 (i, 6HZ, ЗН), 0.72 - 1.00 (bl, ЗН), 1.35 (s, бН), 2.80 -3.12 (β,2ΗΪ 3.55 (a, 1H), 4.35 (dd; 6, 10Hz; Hi), 4.82 (dd; 6, 15Hs; 1H), 5.04 (dd; 9, 16Hz; 2H), 5.40 (dd; 8, 14Hz; 1H), 7.15 - 7.55 (a, 17H).
jab-mst изчислено за 674; намерено 676, 698 (Μ + Ha),
Етап В: м. ,1М-Диетил-4 ^-//3(1)-/( З-амино-З-метил-1-оксобутил) амино /-2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1Н-1-бензазепин-1-нл/метил/ /1,1 *-бифенил/-2-карбоксамвд, трифлуорацетат
Съединението от заглавието се получава от междинния продукт добит в етап А по начина описан в пример ?2, етап Д. 1н нмв (гоомн·, со3 (СВ3ОВ)| 0.67 (t, 7Hz, ЗН), 0.75 - 1.00 (а, ЗН), 1.34 (в, ЗН), 1.39 (в, ЗН), 2.00 - 2.280 (a, 7Н), 2.80 - 3.15 (a, 2Н), 3.55 (a, 1Н), 4.40
- 159 • ···· ·· ·· ·· ···· '(dd; 7, 12Hz; 1H), 4.87 (d, 15Hz, 1Н)’; 5..-36 :(й,:.15Нй,.:1 7.20 - 7.5 • * · * г »♦·· ···· ···« ·· ·· ·· ·· (х, 12Н).
FAB-MS; изчислено зз 540; намерено 542 (100 %).
ПРИМЕР 79 З-Амино-З-метил-М-/2,3,4,5-тетр9Хидро-2-оксо-1-/Д •-карбокси/1,1 М5йфенил/-4-ил/метил/-1Н-бенза8вмм-3(1)-м/бутанамид, трифлуорзцетат___________________
Към суспензия от 54 мг (0.086 ммола) 4’-/Д,3,4,5-тетрахмдро3(1)-//3-мвтил-1-оксо-3-/(бензилоксик9рбонил)амйно/бутил/ажно/-2-оксо-1Н-1-бензазепин-1-ил/метил//1,1’-бифенил/-2-«арбонова киселина (пример 7?., етап В) в 2 мл сух метиленхлорид в атмосфера на азот ое прибавят 0.5 мл (0.5 ммола) 1.0 й разтвор не боров трибромид в метиле1 хлорид. Реакционната смес ое бърка прк стайна температура 30 минути и след това се прибавят 30 мл водв. Останалата неразтворена твърда фа· за се разтваря чрез прибавяне на 2 мл метанол и разтворителя се отстр: ннва под вакуум. Полученият продукт се пречиства чрез реверсивна фаза вя течна хроматография под средно налягане върху С - 8, като се елу мра о метанол/0.1 % воден разтвор на трифлуороцетна киселина (60 : 40 при което се получават 38 мг (7& %) от съединението от заглавието като белезникава твърда маса. (2О0МН«, od3od)i 1.34 (s, зн), 1.3 (ε, ЗН), 2.00 - 2.46 (m, 2Н), 2.50 - 2.70 (m, 4Н), 4.42 (dd; 7, 11Hz;
1Н), 5.23 (d, 14Hz, 1H), 7.2-7.6 (m, 11H), 7.76 (dd; 1, 7Hz; 1H). FAB-MSi изчислено за CoqHxj-NjO^ 485; измерено 486 (V. + Η, 100%). ПРИМЕР 80 3-Амино-3-метил-М-/2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1-//2·хадроксоетил/1,1 ’-бмфвнмл/-4-ил/метил/-1Н-1-бензазвмн· 3(К)-ил/бутанамид, трифлуорацетат__
Етап А; 3-/Ьензиллксикарбонил)амино/-3-метил-М-/2,3,4,5-тетрахидро-2.-ОЕоо-1-//2 ’-хидроксинетилД ,1 •-бифенил/-4-ил/метил /-1Н-бензазепин-3(К)-о/бутанамид______
Към разтвор на 124 чг (0.20 ммола) 4’-/Д,3,4,5-тетрзхидро-3(1> //3-метил-1-оксо~3-/(бензилоксикарбонил)амиио/бутмл/амино/-2-оксо-1И
160 1-бензазепии-1-ил/ме1ил//1,1’-гбифенил/-2-карб0ьтаа’ Ойелйна (пример
72, етап В) в 1.5 мл сух Ца-диметоксизтан при 0° С се прибавят 0.0« мл (0.421 ммола) N-метилморфолин, послодзано от 0.()55 мл (0.42 ммола) изобутил хлорфсрмиат. Реакционната смес co бърка при 0° С един час и се филтрува. Твърдата фаза ое промива с 1,2-доетоксиетан (2 х 1 мл) и филтратите cs събират. Към филтрата при 0° 0 се прибавя чрез спринцовка разтвор ка 50.3 мг (0.801 ммола) натриев боров хидрид в
0.3 мл вода. Реакционната смес се бърка при 0° С 15 минути и след това, се разрежда с етилацетат (75 мл). Органичният слой се промива с наситен воден разтвор на амониев хлорид (25 мл) и с наситен разтвор на сол (25 мл). Суши се над магнезиев сулфат, филтрува ое и разтвори теля се отстранява под вакуум. Остатъка се пречиства чрез хроматогра фиране върху силикагел като ое елуирг с етилацетат/хексан (75 : 25) за да се получат вб мг (71 %) продукт като бяла твърда маса, н (200МНИ, CDGlJi 1.35 (я, ЗН), 1.37 (я, ЗИ), 2.80 (m, 2Н), 2.50 (п,
4Н), 4.50 (ш, ЗР), 4.90 (d, 15Hzf 1Н), 5.03 (ddj 10, 12Hz; 2Н), 5.15 fc, 15Hz,
РАБ-MSI
Ετεπ В:
1H). H.77 <е, 1H), 6.70 (d, 8Hz, 111), 7.10-7.40(т,1бН) ,7.5 ' (m, 1E изчислено се С37Л39И3С5 ζ05; намерено 607 (30 %)·
3-Ажно-3“Меттлл~Н-/2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1-//2 хидроксиметил/1,1’-бяфента/-4-ил/метил/-1Н-бсн2азепин3(g) -ил/бутанамид, трифлуорацетзт_______
Към разтвор на 40 мг (0.066 ммола) от междинното съединение по лучено в етап А в 2 мл аетапол се прибавят 5 мг 20 % паладиев хидро окис върху въглен за катализатор. Получената смес се хидрира при ста на температура и 1 атмосфера налягане г. продължение на 50 минути. Ка<
тализатсрът се отстранява чрез филтруване прес Цолит и разтворителя се отстранява чрез вакуум. Остатъкът се пречиства чрез реверсивка фазова течна хроматография при сродно нолях^не върху С - С като за елу ент сс използва мотанол/О.Х % воден разтвор аа трифлусроцетн» киселина (60 : 40) за да се получат 36 мг (95 %)ст съединението от загла- 161 jg · ···· ·· ·· ·· ···· зисто като твърда бяла маса. и № (j?OQMHzi зв,лп)k.i.34 (е, зн), ····>····
1.37 (s, ЗН), 2.0 - 2.7 (ш, 6Н). 4.44*’(т, ЗН)', 4.95 (d, 15Hz, 1Н), 5.25 (d, 15Hz, 1Н), 7.1 - 7.5 (m, 11H), 7.55 (d, 6Hz, 1H). FAB-MSi изчислено за ^29Η33^3θ3 намеР®н° № (М+Н, 100%).
ПРИМЕР 81 3-Аьшно-3-метил-ГХ-/2,3,4,5-тетрзхидро-2-оксо-1-//2 ’-метил /1,1 ’-бифенил/-4-илДетил/-1Н-бензазепин-3(1)-ил/буTauauuj J________________
Към разтвор на 30 мг (0.066 ммола) 3-/(бензилоксикарбонил)амино, 3-метил-И-/2,3,4,5-тетрохидро-2-оксо-1-//2 ’-хидра ксиметил/1,1 *-бифенил/-4-ил/метил/-1Н-бонз8зепин-3(К)-ил/бутанамчд (пример 80, етап А) з 2 »xs метанол ое прибавят 5 мг катализатор 20 %-зн паладайв хидроокис върху въглен и I папка тряфлуородетпа киселина. Получената ом< се хидрирз при стайнз температура -л I атмосфера в продължение на 4 часа. Катализаторът се отстранява чрез филтруване през Целят и разтв< рителя се изпарява под. вакуум. Остатъкът(οθ пречиства чрез реверсивна фазова течна хроматография под сродно налягане върху С - 8 като з? елуент се използва метенсл/0.1 % воден разтвор на трифлуоуоцотна киселина (65 : 35) за да се получат 30 мг (100 % от съединението от за· главието като бяла твърда часа. 1н кин (зоомна, cd^od)» 1.35 (s, ЗН 1.40 (е, ЗН), 2.0 - 2.7 (щ, бн), 2.10 Гв, ЗН), 4.42 (dd; 8, 12Hz; 1Н 4.95 (d, 14Hz, 1H), 5.27 (d, 14Hz, 1H), 7.1 - 7.4 (m, 12П).
fab-ms* изчислено за 455; намерена 456 (М+Н. 100 %).
ПРИМЕР 82 4 *-//3(К)~//5-/(2(5)» /(5>), 4-Трихидрсксибутиламино/-54 меТ'.’л-1-0£:собутил/амино/-2,3 ,4 ,5-тетрахидрб-2-сксо-1Н-1· бензазепин-1-пл/метил/Д ,1 ’-бифенил/-2-карбоксамид, три· флуорацетат___ _____ . ______ ктол ΐ-те рц»-£утилдпметилсилил-2,3-из?про пилиден-Д-треитол х Към разтвор па 1.0 .г (6.2 ммола'' 2,3-изопропилиден-Л-треитол в
6.0 мл сух димбтчлфордаиид при 0° С ое прибавят 0Л4 г (6,5 ммола) имидазол, последвано ае прибавяне на капки на разтвор от 0.93 г (6.2
- 162 шсла) терц.-бутилдиметилоилил хлорид п*И гл,5. ,|’?’м4т.и’цф’€>р1йрмид. Реак• · ’ · · * · ,· ·..· топната смес сс бърка при С° С 30 минути и селд това при стайна тем пература I час. Излива се в 75 мл вода и се екстрахира с етер (3 х мл). Събраните етерни екстракти се промиват с^аситен воден разтвор не натриев бикарбонат и с наситен разтвор на сол. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и разтворителя се отстранява псд вакуум. Иолнчава се масло което се пречиотва чрез хроматографиране върху силикагел като се елуира с хексани/етилацетат (75 t 25) за да се получат 0.70 г (41 %) продукт под формата на бистро маол0· Ъ МЖ (РСОМНя, CDC13): 0.07 (s, бн), 0.90 (е, ЗН), 1.29 (а, ЗН) 1.41 (s, ЗН). 3.60 - 4.00 (г.., 7Н).
ЖЕ-мзз изчислено зз 276; намерено 261 (M-I5, 10 %}, дтал В: 5(5) -тнрц.-Бутилдиметилсилил.оксиметил-2,2димето-1.3диоксалан-4(Е)-кзрбокоиалдехид - '__________
Към разтвор на 0.676 г (2.44 ммола) от междинното съединение по· лусено * етан А в 35 мл сух ге^иленхлорид се прибавят 3 мл сух диметилсулфоксид, последвано от 2.8 мл (20.2 ммола) трпетиламян. Към този разтвор се прибавят 1.61 г (10.1 ммола) на три порции в продължение на 5 минути пиридин сярен триокисен комплекс. Реакционната смес се бърка при стайна температура 2 часа и след това се разрежда о 250 мл етилацетат. Сместа се прехвърля в делителна фуния и се промив с ι N HCI (2 х 50 мл), с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (50 мл) и с наситен разтвор на сол (50 мл). Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и разтворителя се отстранява под вакуум при кое^о се получават 67? мг ПОО %) от продукт, който с използва в следващия етап без допълнително пречистване. 1Н (200 мия. CPCl3)i 0.09 'з, 5Н), 0.87 (s, 9Н), 1.Л0 (s, зн)» 1.Λ5 (s, ЗН), 3.78 (d, 4Hz, 2Н) , 4.Ю (т, 1Н), 4.30 (dd; 2,бНз; 1Н), 9.85 (d, 2Н1.1Н мап С: 4 *-//3(Й)-//3-3(2(5) ,3($) ,4-Трихидроксибутиламино/-5метил-1-оксобутил/емино/-2,3,4,5-тетр8хидро-2-оксо-1Н163 1-бензазепин-1-ил/-мети.4//Ь,:1/*бйфе|ил;/7^-к^рбоксамид> триф.дуо рацетат ......_’ * ’ *.*.. ** ______________
Съединението от заглавието се получава от 4’-//3(2)-/(3-аминоЗ-метил-1-оксобутпл)амино/-2 »3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1Н-1-бензаз6пин-1-ил /метил/-/I ,1 ’-бифенил/-2-каобоксмамид, трифлуорацетат (пример 69) и междинното съединение добито в етап В по начина описан в пример 71. 1Н NMR (2ООМН·, CD3OD)| 1.37 (в, ЗН), 1.41 (в, ЗН), 2.12 - 2.40 (m, 2Н)2.55 - 2.71 (и, 4Н), 3.05 * 3.25 (m, 2Н), 3.59 (я, ЗН), 3.92 (m, 1Н), 4.40 (dd; 7, 12Ня; 1Н), 5.02 (d, 15Hs, 1Н), 5.15 (d, 15Has, 1Н), 7.20 - 7.58 (m, 12H).
FAB-MSι изчислено зз 588; намерено 589 (M+B, 70 %).
ПРМР 83 4*-//3(1) -/(2(1)-4мино-З-хидрокои-1-оксопропил)амино/2,3,4,5-тетрзхидро-2-оксо-1Н-1-бензазепин-1*ил/метил/Д ,1_»-бифенил/-2-карбоксамид, тРиФЧ°Рацата1-„.._____
Етап А: 2 (1)-те оц.-Бутокоинарбо нил а мин о-3-( те рц.-бута κοη-ΝΑ? ,3,4,5-тетрахидро-2-окоо-!Н-1-бенза8епин-3(1)т«лДроП8Н9¥ИД
Към разтвор нз 200 мг (Ι.Ι3 ммола) 3(1)*амиио-2,3,4,5-тетрахидро-1й-1-бензезепин-2-он (пример I, етап В) в 8 мл сух метиленхлорид се прибавят 0.206 мл (1.48 ммола) триетиламин. 553 мг (1.25 ммола) ВОС-Д-серип терц.-бутилов етер, последвано от 602 мг (1.36 ммола) бе)<зотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфониев хексафлуорфасфат. Реакционната смес се бърка при стайна температура 2 часа и след това ое разрежда с 100 мл етилацетат, промива се с 25 мл 5 %-ен воден раз· твор на лимонена киселина, с 25 мл наситен разтвор на натриев бикарбонат и с 25 мл наситен разтвор на сол. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и разтворителите се отстраняват под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматографшране върху силикагел като се елуира с етилацетат/ хекоан (55 : 45) за да се получат 480 мг (100 % от продукта като бяла пяна.1 и нмн (200 мня, cdci3)i 1.20 (г, 9И), 1.47 9П), (t, 8Hz, 1H), 3,78 (m,
(m, 14)/2.5.5 • ·
4.15 (m,*1*H),
1H),
7.00 (m, 1H), 7.10 - 7.35 (ш, ЗН) , 7.68 (<3,.^4Hz, 1Н), 8.05 (в, 1Н). FAB-HSi изчислено зя 419; намерено 420 (М+Н, 20 %)
426 (М + U , 40 %).
Етап В: 2(2)-терц.Бутшссикарбониламино-3-(терц.-бутокси-Н-/2,34,5-тетрахидро-2-оксо-1-//2 ‘-циано/I,1 метил/-1Н-1-бензазепин-3(Я)-илДропаиамид_______________
Получава се от муждинното съединение добито в етап А и 4’-бром метлл-1 ,1’-бифенил-2-'нитрил (пример 69, етап С) по начина описан в пример 69, етап Д. 1Н NMR (200МНв, CDCl3)t 1.20 (в, 9Н), 1.47 (в,9Н
1.88 <га, 1Н), 2.44 - 2.75 (а, ЗН), 3.38 (dd, 6, 8H«j 1Н), 3.78 (м,1Н
4.15 (м, 14), 4.52 (m, 1Н), 4.97 (d, 14Ня, 1Н), 5.21 (d, 14Hs, 1H),
5.40 (е, 1H), 7.1 - 7.5 (m, 11 H), 7.6 - 7.8 (в, 2H).
pab-msi изчислено за 610; намерено 618 (М+ь1, 30 %).
Етап С: 4‘-//3(2)~//2(1)-(терц.-Ьутоксикарбонил)амино-3-хидрокси~1-оксспропм/8мино/-2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1Н-1б^зозепину ™/* и. •-бифенил /-2-кз рбо ксамид___
Получава се от междинното съединение добито в етап В по начина описан в пример 69, етап Е. ^н жй (4оомнв, cdc13)i 1·18 (в, 9н), · 1.45(8, 9Н), 1.85 (m, 1Н), 2.45 (a, 1Н), 2.62 (в, 2Н), 3.38 (ddj 6,
8На; 1Н), 3.72 (m, 1Н), 4.12 (m, 1Н), 4.47 (m, 1Н), 4.92 (d, 14Н1, 11
5.13 (в, 1Н), 5.20 (d, 14Нв, 1Н), 5.37 (в, 2Н), 7.17 («, ЗН), 7.2
7.4 (и, 6Н), 7.40 (m, 1Н), 7.47 (m, 1Н), 7.60 (s, 1Н), 7.72 (d, 8Н»,‘
1Н;
PAB-MSr изчислено за С^Н^НдО^ 628; намерено 636 (М + Ь1 , 40 % Етап Д: 4»-//3(В)-/(2(1)-Амиио-3-хидрокси-1-оксо-пропжл)амино/2,3,4 т5-тетр8Хидро-2-оксо-1Н-1-бензазепин-1-ил/метил//1_Л ’-бифенил/-2-кербоксамид, трифлуорацетат_______
Съединението от заглавието се получава от междинния продукт доII (200ЙН®, бит в етап С по начина описан в пример 69, етап Г.
165
4*42 (dd; 6, 111Ιζ; 111), 4.15 (d, UHz, 1K), 5.27(d,14Hz, 1Н),7^-{^) НА8-мз« изчислено за ^27^28^*4^4 /|r2j намерено 473 (м+л, 100 $).
ПРймЕ! 84 4’-//3(2)-Д2-Аминс-2-межл-н-онаопропил)ашшо/-2,3,4,5· тет рахидро-2-оксо-1н-н-бс нзазе нин-х-ил/метил//!,Х *-бифеши/-2-кар0о&оанад, трифлуорацетат <
Етап А: 2-торц.-БутоксикарОизидамино-2-метил-Ж-/2,3,4^-тетра· хидро-2-оксо-1-//2 ’-цианс β ,х *-0ифенил/-4-ил /метил βΙΆ.~
1-0ензазепин-3(Д)-о/-нрих1знаод__'
Получава се ст 2-терц.-сутоксоароспидажно-2-ме‘м-г!-/2 ,3,4,5
2сТрахгдро-2*оксо-1й-1-сеЕзааеа:н-3(й)-йп/ирспанамид (пример 63, eiai А) и 4 *-брош*едил-1,1’-оифенил-И-нитрил (пример 69, етап С) по начиш описан в пример 69, етап Д. 1я ^ин (жожа, cocip ι l»>9-(t,9H).r 1.41(а, 311), i.45 (s, ЗН), *.ЬЗ (м, ·ΙΗ), 2.4-2.8 (ω, 3Η), 4.48 (βι, 11
4.90 (d, 1ύΗζ, l.i), 4.93 (s, hi), 5.22 kd, ΙόΗζ,'ι Ί 7.6θ (m, 1Η), 7.
?ab-msi изчислена за ^33^36-^4^4 -^2; намеренс дтап В: 4 *-//3(ii)-//2-( юрц.-ъут здсинарбоалл)амлно-2-метил-Хоксодрспо/амино/-2,3,4,5-тетрахиАро-2-оксо-хН-1-бвизазепла-Х-ил/метил/-/! ,1 ,-бифенил/-2-карбоисамид________
Получава се от междинното съединение добито в етап А до начина описан в пример 09, етап Е. 1ц иж (aoomiz, свсх3); 1.40 (е, 12н), 1.43 (S, ЗН), 1.83 (m, 111), 2.4-2.8 (т, ЗН), 4.48 (m, 1Н), 4.85 (d,
Н), 7.1-7.5 (и,ЮН)(
ЗДЛ110·
UHz, 111), 4.97 (s, 1 .·.), >.2v (t, hi), 9.22(d, UHz, 111), 5.57(s,1H) ,, \ ,. 7.1 - 7.5 (m, 11H), 7.70 (dd; 1, бНв;П0.
Етан 0: 4,-//3(Е)-/(г-Амино-2-метил-1-оксопропил)-амиао/-2,3,4,
5-те трахидро-2-онco-1П-1-0енза зепив-Х-ил/метил//Х,1
0ифенил/-2-карйеноамид, триздорацетат________~_
Съединението от заглавието се получава от междинния продукт добит в етап в по начина описан в пример 69, етап £· 1н аж (2оомн«, CD3GD)ί 1.52 (s, зп), 1.65 (s, ЗН), 2.25 (m, 2Д), 2.6ϋ (а,2Н), 4.4 (m, 1Η), 5.00 (d, 7На, 1Н), 5.20 (a, 7Hs, 1Η), 7.2 - 7.6 (ж, 12Н).
- ϊυ€ 12Ш> 95 • ···· · · ·· · · · · · · к^мслеи·... яа :те:7п^ие.Д7Г.(М+Н, 100%),
... · ·· ·· ·· ··
3-(2-2мян^СА:ич)якянО“3”’летил-Н-/2,3»4,5-тетрахидрО-2-
0K0j-l-//2 ’“ij рбо сси/i,1 ’-бифенил/-4-пл/метил/-1Н-бензтзс-uηн-3(Е)-ил/4ух:·на·αд, дихидрохлсрид________ bitiii Д: 4 ·—//2,3 »1 ,З-Удтчяся-л дрз“3( 1)-//3-чштил-Х-оксо-З-амино/· бутил/ax <шо /-2-с л jo-IH-1-б з изз зепин-1-ил/метил/Д ,1 ·Окфсчил/-2-кароснп?.и киселина , I ,Ι-даетжлетилов естер.
ацетат________________Към разтвор Ни '400 мг' (0.592 имала)' 4’-//2,3,4,5-тстрахидро-3(1) //3-мет-лл-Х-окео-3-/(бенз |ЛОкеакарбинил)ахтио'/бутил/амино/-2-оксоХН-Х-бензазепин-Х-ил/метил/Д,1 ’-бясенилДЕ--ербонова киселина X,Xдоетилез сетер (дрихср 72, гтьу А) г 10 етанол ое прибавят 0.03* ял (0.52 л/илф T-cTi? киесляте и сГ· ч? кгталигатор ?0 2 лаладиев хчдр.оскис върху въглен, бхлучечата с.зле сс х^дрира при стайна температура я 1 ятвосверя з продължение те ь< часа. Катализаторът се οτοτρι лява чрез филтруване през Целит к филтрата се концентрира под вакуум за да се пс.т.учат *45 чг (°7 /) ст предуйте .тетс твърда бяла маса.
1Н М. (40CMHS. СС^ег)» 1.17 (s, 94), 1.35 (з, ЗН). 1.42 (а, ЗН),
1.95 О» ЗК), 2.15 ¢-, 1Н), 2.35 (т, 1Н), 2.50 (d, 12Нж, 1Н), 2.5 -
2.78 (ci, ЗН;, 4.42 (<’(Д 8, 11Нл; 1’т), 5.02 (d, 15Н*, 1Н), 5.37 (<· '5112, 1Н), 7.1 - 7.6 (π, 11П), 7.67 (d, 8На, 1Н).
FA2-3iSs пзчяслеио за ^33¾^}¾ 54Х; на-торено 542 (М+Н, 100%.
Етап ^-(терц.-Б.утсггсикарбонкла:здно)ецеталдезд
Към разтвор на 700 /ф (4.34 шолз) 2~(терц.-бутоксинарбониламжно)етанол в 35 мл сух иетилг.нхлорид се прибавят 4.0 мл диметжлеудфвесид и 4.8 нл. (35 ммола) триетиламин, последвано ат 2.8 г (17 ммола пиридин серен трнокчеен коетпгкс жа три порции в продължение на 5 ми чути. Реакционната смес ое бърка при стайна температура 3 часа ж след теза се рь’ реда * 500 мл етер. Сместа се прехвърля в делжтелжа ^уаия и ое промива с I N HCI (2 х 50 мл), с.наситен воден разтвор
- 167 на натриев бикарбонат (107 ил) и иазия*в£ $а;сал (100 мл). Ор* *· *♦ :’···.· ··:· : гяничиият слой се суши «ад магневиел. с?/лфа?·/ филтрува*се а разтворителя се отстранява под вакуум при което се получават 550 мг (80 %) продукт, който се използва по-иятзтък без допълнително пречистване. Н KMR (200МНЖ, CDCl,)t 1.40 (в, бН), 4.05 (d, 7Нв, 2Н), 5.17 (е,1Н),9.6 (е, 1Н
Етап 0: 3-(2-А«1иноетчл)амино-3-мвтил-Н-/2,3,4,5-тетрахидро-2*
OHCO-I-//2 ’-карбокси-/1,1 •-бифенил/-4-ил./метил/-1Н-бензазепин-3(2)-ил/бутанатад, дихидрохлорид _____
Към разтвор на 345 мг (0.573 ммола) от междинното съединение получено в етап А в 10 мл сух метансл се прибавят 0.088 мл (0.63 ммола) триетиламин, 3.4 г сухи 4А рззпрашени молекулярни сита, после: вано от разтвор не 5^0 мг (3.4 ммола) 2“(терц.-бутоксикарбониламино) ацеталдохид (етап В) в 5 мл сух метанол. оИ на сместа внимателно се наглася на 6.5 с ледена оцетна киселина (7 кзпки). Реакционната смес се бърка 3 часа след което чрез спринцовка се прибавят 3.4 мл (3.4 : ммола) 1.0 М разтвор на«натриев циамоборохидрид в тетрахидрофуран. Сместа се бърка 20 часа и се филтрува през Целит. Към филтрата се прибавят 2.0 мл оцетна киселина (ВНИМАНИЕ! отделя се циановодород). Получената смес се бърка 3 часа. Разтворителят се отстранява под вакуум при което се получава бистро масло, което се разтваря в 5 мл метоенхлорид. Към този разтвор се прибавят 5 капки анизол последвано от 5 мл трифлуороцетна киселина. Сместа се бърка 4 часа при стайна температура и след това всички летливи компоненти се отстраняват под вакуум за де се получи масло, което се пречиства чрез реверсивна фазова течна хроматография при средно налягане върху С-8 и се елуира с метанол/0.1 % воден разтвор на трифлуороцетна киселина (55 ί 45). Така получения продукт се превръща в^дрохлоридната му сол като ое разтвори в 10 мл б N HCI и след това се изпари под вакуум. Това ое повтаря три пъти за да се получат 273 мг (79 %) от съединението от заглавието като белезникава твърда маса.
- 168 1Н NMR ('ΌΟΜΗζ, C%CD)t 1.45 (is, ЛЧ)’Г* 1.5Т: *<?> . 5si», 13.1 -2.5 (a,2H)
У *: ·*.* «·*··
2.5 * 2.7 (m, 4H), 3.2 - 3.5 Cm, 41’) / 4.42’(dd; 8, 11Hz; 1H), 5.00 (d, 15Н», 1H), 5.22 (d, 15H2 1H), 7.2 - 7.6 (m, 11H), 7.78 (d, бН«, 1H). РАВ-МБ» изчислено SH ¢-¾¾ 52δ; намерено 529 (W.+H, 100%). ПРИ1ЕР 86 3-/(2(5'-X · τίροi:cnnреж) аштю/-3-метил-Н-/2,3,4,5-тетрахидро-2-οκοο-Ι- /ДЧ 1Н-тетразол-5-ил)Д,1 ’-бифенил/4-чл/ме,?’п/-лН-1-бензазепин-3(И)-ил/-бутана5.ад, триплуорзцетат _ ____~ ______________
Рап А? 3-/(2(9)-Вензипоксипроп'ил)амийо/-3-метил-11-/2,3,4,5т?трзхидро-2-сксо~1- /Д'~( 1И-тетразол-5-ил)Д,1’-бифенет/-4-«г/метил/-1Н-1-бенза зеичн-3(2)-ил/бута яамид, три________
Към разтвор на 0.20 г (0.34 ммола)· 3-^yинo-3-мeτил-^I-/2,3,4»5τδτpaxидpo-2-OEco-I-/I/2 *-( 1Н-тетразол-5-ил) Д ,1 »-бифенил/~4-ил/мето, -1Н-1-бен8язсгган-3(3)-ил/-бутинампд, трифлуорзп^тат (пример I) в 8 ъп сух метанол'се прибавят 0.096 мл (2.50 шла)· триетиламин, 1.0 г сухи 4А разпратени молекулярни сита и разтвор на 0,296 г (1.80 ммола} (5)-2-бензилоксипгопзнял (получен от етил-Ь-ляктат съгласно метода тта Ханесиан и Клас цитиран по-горе) в 2 мл сух метанол. pfi на средата внимателно се наглася на 6.5 с поногдта на ледена оцетна киселина. Реакционната с'.юс ое бърка 2 часа след което е помощта на спринцовка се прибавят 2.06 мл (2.06 ммола) 1.0 Е разтвор на натриев цианоборохидрид в тетрахидрофуран. Всичко се бърка 24 часа и се филтрува през Целит. Към филтрата се прибавят 5.0 «п трифлуородетня киселина (ВНИМАНИЕ! отделя се циановодород) и получената смес се бърка три часа. Разтворителят се отстранява пол вакуум при което се получават 1.6 г бистро масло което се пречиства чрез реверсивна фазова течна хромето графпя при средно налягане върху С - Р като за елуент се използва метанол/0.1 % воден розтвор чя трчфтуороцетчз киселина (65 : 35) за да се получат 254 мг (100 %) от продукта твърда бяла маса.
- 169 1H BUR (200MHS, GD^OD)» 1.28 (d, 6|з‘,”ЗнХ;‘лЧ39, Ui ЗЯ> » 1.40 (·»3Η)
2.10 (ж, 1Н), 2.2 - 2.7 (m, 5Н), 2Л5 Хж, 1н)/з.20 (ж, 1Н), 3.63 (ж, 1Н), 4.42 (ж, 1Н), 4.50 (d, 11Н», 1Н), 4.63 (d, 11Hs, 1Н), 5.20 (d, 15Н», 1H), 6.95 (d, 8Hss, 2H), 7.1 - 7.7 (ж, 15H).
уав - MSt изчислено за 657; намерено 658 (М+й, 100 %)·
Етап В: 3-/(2(5)-Хидроксипропил) амино/-3-метил-Ц-/2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1-//2»-(И-тетразол-5-нл) Д ,1 ’-бифенжл/-4 -жл/метил/-1Н-1-бензазепвн-3(й)-ил/-бутанамнд, трифлуорацетат ,
Разтвор ва 250 мг (0.324 ммола) от междинното съединение получено в етав А в 5 мл метанол се поставя в клатачна колба. Към разтвора се прибавят 3 капки трифлуороцетна киселина и 0.1 г 30 % паладий върху въглен. Сместа се хидрира при стайна температура и 40 фунта/ инч2 в продължение ва три дни. Катализаторът се отстранява чрез филтруване през Целит и филтрата се изпарява под вакуум. Полученият продукт се пречиства чрез реверсивна фазова течва хроматография при средно налягане върху 0-8 като се елуира с метанол/0.1 % воден разтвор ва трифлуороцетна киселина (60 $ 40) при което се получават 149 мг (64 %, етапи А + В) от съединението от заглавието като бяла твърда маса. 1н нмв (гОбинз, cd3od)« 1.20 (а, бн», зн), 1.35 (» зн),
1.40 (в, ЗН), 2.10 (a, 1Н), 2.2 - 2.6 (ж, 5Н), 2.78 (и, 1Н), 3.08 (ж, 1Н), 3.92 (d, 14Нж, (a, 4Н).
FAB-MSi
ПРИМЕР 87
1Н), 4.95 (d, 14HS, 1Н), 5.18
- 7.4 (ж, би), 7.5 - 7.7 изчислено за 567; намерено 568 (М+Н, 100 %).
3-//2-( терц.-Бутоксикарбониламино) стил /амино /-З-метил-1 Н-/2 ,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1-/Д»-(ХН-тетразол-5-нл) Д,1Мифенил/-4-ил/метил/-1Н-1-бенза8епин-3(1)-ил/бутанаиид, трифлуорацетат _________
170 • ·· · · · ·
Към разтвор ва 485 и? (0.853 ммш) .5гамкнЬ-3-1й.ти51-Т1-/2,5,4,5I·* *····· тетрахидро-2-оксо-1-//2 ·-( IB-тетра зол-5-ил)71 ,ϊ ,-бифенил/-4-нл/метил/ -1й-1-бвнзазепни-3(1)-ил/-бутанамид, трифлуорацетат (пример I) в 8 мл сух метанол ое прибавят 0.232 мл (1.67 ммола) триетиламин, 2.5 г сухи 4А разправени молекулярни сита и разтвор на 200 мг (1.25 ммола)
2-(терц.-бутоксикарбониламино)ацеталдехид (пример 85, етап В) в X мл сух метанол. рЯ на вредата внимателно се наглася на 6.5 с ледена оцет на киселина. Реакционната смес се бърка 2 часа след което чрез спринцовка се прибавят 5.0 мл (5.0 ммола) 1.0 М разтвор иа натриев борохидрнд в тетрахндрофураи. Всичко се бърка още 20 часа н след това се филтрува през Целят. Към филтрата се прибавя 1.0 мл оцетна киселина (ВНВДНИЕ! отделя се циановодород). Получената смес се бърка 30 минути. Разтворителят се отстранява под вакуум и се получава бистро масло което ое пречиства чрез реверсивна фазова течна хроматография под високо налягане върху С-18 като се елуира с метанол/0.1 % воден разтвор иа трнфлуороцетна киселина (65 : 35) за да ое получат 347 мг (54 %) от съединението от заглавието като бяла твърда маса. н 8101 (200ЮИ, CD3OD)t 1.30 (β, 9Н), 1.35 (в, ЗН), 1.39 (в, ЗН), 2.10 (а, 1Н), 2.2 - 2.6 (a, 5Н), З.Ю (a, 2Н), 3.35 (в, 2Н), 4.39 (dd| 8, Цй 1Н>, 4.95 (d, 15Н1, 1Н), 5.21 (d, 15НВ, 1Н), 7.05 (a, 2Н), 7.2 - 7.5 (в, 7Н), 7.5 - 7-7 (а, ЗН).
изчислено за C36H^NgO^ 652; намерено 654 (100 %).
ПРИМЕР 88 5-/(2-4мииоетил) амино/-З-метил-Ιί-/2,3,4,5-тетрахндро-
2-оксо-1-//2·-(1Н-тетразол-5-ил)/I,1’-бифенил/-4-нл/метил/-1й-1-беизазепнн-3(8)-жл/-бутанамжд, дн(трифлуорацетат_______________________________________________________________________________________________________________________„_____
Съединението от заглавието ое получава от 5-//(2-терц.-бутоксикарбониламино) етил /амино /-3-метил-Н-/2,3,4,5-тетрахндро-2-оксо-1-Д ·-( 1Н-твтразол-5-ял)-/1,1 ’-бнфвил/-4-ил/кетил/-1Н-1-бензазепин3(1)-нл/-бутанамид, моиотрнфлуорацетат (пример 87) по начина описан
171 - ··· ·····;
з пример 69, етап F. 1н яик (гооинй,* аЬ3оЬ)*:1*.Л,^а’:(<< ЗН), 1.42 (е, ЗН), 2,12 (ж, 1Н), 2.2 - 2.Т (жГ,:’5Н), &33*(в» 4Н), 4.35 (<*» 6, 11Н1; 1Н), 4.S5 (d, 15Нж, 1Ή), 5.21 (d, 15Н», 1Н), 7.00 (d, 8Н», 2Н)
7.1 - 7.4 (ж, 7Н), 7.5 - 7.7 (в, ЗН).
jab-msi начислено за C^HjgNgOg 552; намерено 553 (1йН,Д00 %)·
ПРИМЕР 89 3-АмжнО“3-метил-Н-Д,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1-/Д*/1-( карбоксиметил) тетразол-5-ил//1,1 Мифеиил/»3*ил/ме* тил/-1а-1-беазазепии-5(Е)-ил/-бутанамжд, т
Етап А: 3-(терц.-Бутоксикарбониламино)-3-ивтил-К-Д,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1-/Д *-/1-( карбоксиметжл) тетразол-5-жл/· /I,1 *-бифеижл/-4~ил/мет1л/-1Н-1-бекзазепин-3(1)-ил/ бутанамид, терц.-бутилов естер
3*(терц.-Бутоксжкарбониламино)-3-метил-1Х-Д,3,4,5*тет* рахждро-2-окоо-1-//2**Д-(карбоксиметил)тетразол-5-ил//1,Х Мифеннл /-4-ил /метил /-IH-Х-бензазе пиа-3(1)-ил/-бута намид, терц.-бутилов естер
Към разтвор от 101 мг (0.166 ммола) 3-(терц.-бутоксжкарбониламжао) -З-метил-М- /2 ,3,4,5-тетрахждро-2-оксо-1-/Д»-(1Н-тетразол-5жл) /1,1 »-бифваил/-4-ил/1едтил/-1Н-1-бекзазепжн-3(1)-жл/-бутанамид (пример 16, етап А) в I мл ацетон се прибавят 0.028 мл (0.20 ммола) триетнламиио, последвано от прибавяне на капки 0.029 мл (0.18 ммола) терц.-бутил бромацетат. Реакционната смес се бърка при стайна темпе ратура I час след което разтворителя ое изпарява под вакуум. Остатм ое разтваря в 50 мл метиленхлорид, промива се о наоитеа воден разтвс на натриев бикарбонат, суши се над магнезиев сулфат и ое филтрува. Филтратът се изварява под вакуум за да ое получат 139 ми (100 % продукт като сиво от Ц-I и Н-2 тетразолови изомери. 1н нмпва о (20ОШ1, CD013)t 1.30 (е, 6н), 1.40 (е, 6Н), 1.50 (ж, ЗбН)
16н]
1.90 (ж, 2Н), (ж, 2Н), 4.80
7.4 - 7.8 (ж.
FAB-MSt изчислено за ^θΗ^Ν^Ο^ 723; намерено 724 (М+Н, 20 %).
Етап В: 3-Амино-3-метил-Н-/2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1-//2 »/1-( карбоксиметил) тетразол-5-ил/- /X ,1 •-бифекил/-4-ил/метил/-1Н-Х-бензазепин*3(1)-ил/-бутанамид, трифлуораце' дат
Получава се от междинното съединение добито в етап А по начина описан в пример 69, етап Р. Разделянето на изомермте се извършва чрез реверсивна фазова течна хроматография под високо налягане върху C-I8 като се елуира с метанол/О.Х % воден разтвор на трифлуороцетна кисели на при което се получава съединението от заглавието и М-2 изомера. 1Н ЯШ (200MHS, CD3OD)1 1.39 (е, ЗН), 1.42 (в, ЗН), 2.0 - 2.7 (ж, бН), 4.40 (dd; 8, 11Н»; 1Н), 4.48 (в, 2Н), 4.85 (d, 15Нв, 1Н), 5.35 (d, 15Н», 1Н), 7.05 (d, 8Hs, 2Н), 7.2 · 7.4 (ж, 7Н), 7.5 - 7.9(ж, ЗН} jab-ms» изчислено за CjjH3jIi70* 567; намерено 568 (М+Н, 100 %). ПРИМЕР 90 3-Амино-3-1ютял-Н-/2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1-//2’/2-( карбоксиметил) тетразол-5-нл/Д ,1 ♦-бмфеннл/й-нл/ метил/-ХН-1-бензазепин-3(В)—л/-бутанамид, трифлуорацетат
Съединението от заглавието се получава от Хтерц.-бутоксикарбониламино)-3-метнл-Н-/2,5,4,5-тетрахадро-2-оксо-1-//2 ·-/£-( карбоксииет1л)-тетразол-5-ил/-/1,1 *-бифенил/-4-ил/метил-1Н-Х-бензазепин3(1)-ил/-бутанамид, терц.-бутилов естер (пример 89, етап А)по начина описан в пример 89, етан В. иш (гоомна, ср^ор); 1.35 (в, Зн),
1.42 (а, зн), 2.0 - 2.6 (ж, бН), 4.39 (dd; 7, 11Bij 1H), 4.90 (d,
14Нв, 1H), 5.20 (d, 14Н1, 1Н), 5.42 (в, 2H), 7.04 (d, бНв, 2Н), 7.15 (d, бНа, 2Н), 7.2 - 7.6 (ж, 7Н), 7.75 (ж, 1Н)., jab-MSi изчислено за CjjHjjN^O^ 567; намерено 568 (М+Н, ХОО %).
- Х73 ·· · · · · ·
ПРИМЕР 91 3-Амино-3-метил-М-/2,$,4'г5-т0траХ2Дро-^,,5гДИОКСО-1-//21 (ХН-тетра 80л-5-ил) /1 «X >^бйфенил/-4*илЛютил/-1Н-1-бвнзазепин-З-ил/-бутанамид, трифлуорацетат......
Етап А: 3-терц.-Бутоксикарбокиламино-3-метил-Х£-/2,3,4,5-тетрахидро-2^-диоксо-1Н-Х-бензазепин-3-ил/-бутанамид
Към разтвор на Х20 мг (0.531 ммола) 3^герц.-бутоксикарбониламино-2,3,4,5-тетрахидро-1Н-1-бензазепин-2,5-дион (получен по метода на У. Stewart, Australian J. Chan·, 1980, 33, 633 - 640) в 2 мл метаноj се прибавят 2 мл 9 М хлороводородна киселина. Сместа се бърка при стайна температура 24 часа и разтворителя се отстранява под вакуум. Към получената твърда маса в 3 мл сух метиленхлорид се прибавят 0,22 мл (1.6 ммола) триетиламино, 1X5 мг (0.531 ммола) З-терц.-бутокоикарбониламино-3-метил бутанкарбонова киселина (пример ЗХ, етап Е), последвано от 235 мг (0.53Х ммола) бензотриазол-Х-илокси-трис(диметиламино)фосфониев хексафлуорфоофат. Получената смес се бърка при стай» температура 2 часа. Разрежда се с 75 мл етилацетат, промива се с 25 мл 5 %-ен воден разтвор на лимонена киселина, с 25 мл наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и с 25 мл наситен разтвор на сол. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и разтворителя се отстранява под вакуум. Остатъкът ое пречиства чре8 хроматография върху силикагел като се елуира с етилацетат/хексани (65 : 35) за да се получат 109 мг (51 %) от продукта като бяла пяна. 1н smr (200MHS, CDC13)| 1.33 (s, ЗН), 1.39 (β, 12Н), 2.49 (d, 12Hs, 1Н),
2.75 (d, 12Hs, 1Н), 2.9 (η, 1Н), 3.27 (dd| 2, 1бНя; 1Н), 5.05 (ж,2Н 7.05(t,6HS, 1Н), 7.24 (t,6Hs, 1Н), 7.5О(а,1Н), 7.82(dd;2,8HstlH),8.
(8,1Н).
FAB-MSC изчислено за с20а27^3°5 вамеРено 390 (MtH« 60 %)·
Етан В: 3-(тарц.-Бутоксикарбониламино)-3-М0Тил-Н-/2,3,4,5-тетрахидро-2,5-диокоо-1-//2»-(ГХ-трифенилметил) тетразол-5ил) /I ,1 •-бнфвнил/-4-ил/-метил/-ХН-Х-бензазепжи-3-ил/бутанамжд
174 ♦ ···: · ·· · : : ·
Получава се от междинното съединение Добило· в·-етап А и Ν-τρι• · * * .. ·· * * е · · · фенилметнл-5-/2-(4*-бромм8Тилбнфен-4-ил)/ тетразол (пример 1, етап J) по начина описан в пример I, етап И· 1н нмн (гоомнв, cpcip» 1.35 (е, ЗН),1.4О (в, 12Н), 2.49 (d, 14Н1, 1Н), 2.6 - 2.9 (в, 2Н), 3.27 (m, 1Н), 4.82 (d, 15Нж, 1Н), 4.92 (d, 15Нв, 1Н), 5.05 (в, 1Н), 5.15 (т, 1Н), 6.8 - 7.6 (т, 2бН), 7.90 (т, 1Н).
>ab-ms« начислено за с5з%1&?°5 865; намерено 873 (М ♦ li).
Етап С: 3-Амино-3-метил-ГХ-/2,3,4,5-тетрахидро-2,5-диоксо-1Х-//2·-(1Н-тетразол-5-ил)/1,1’-бифенил/-4-ил /-метил ХН-1-бензазепив-3-ил/-бутанамид> трифлуорацетат
Към разтвор не 68 мг (0.078 ммола) от междинното съединение добито в етап В в 5 мл метанол се прибавят 14 мг катализатор паладиев хидроокис. Сместа се хидрира при стайна температура и една атмосфера в продължение на 20 часа след което твърдатабфаза се филтрува и разтворителя се отстранява под вакуум.
Полученият остатък се разтваря в 3 мл метиленхлорид и към разтв< ра се прибавят 3 капки анизол и след това 2 мл трифлуороцетна киселина. Получената смес се бърка 2 часа при стайна температура и всички летливи компоненти се отстраняват под вакуум. Продуктът се пречиства чрез реверсивна фазова течна хроматография под високо налягане върху С-Х8 като за елуент ое използва метанол/0.1 % воден разтвор на трифлуороцетна киселина (линеарен градиент; 50 %-ен метанол увеличаващ ое до 55 %-ен за Х2 минути) за да се получат 16.5 мг (33 %) от съединението от заглавието като бяла твърда маса. 1н nmr (гоомня, cd^od):
1.37 (0, ЗН), 1.40 (s, ЗН), 2.59 (dd| 14, 1бНж| 2Н), 2.9 - 3.2 (т,2Н}
4.97 (d, 15Н>, 1Н), 5.17 (dd| 4, 12Ня» 1Н), 5.25 (<3, 15Нв, 1Н), 7.00 (d, βΗι, 2Н), 7.12 (d, 8Н1, 2Н), 7.37 (», 2Н), 7.4 - 7.7 (в, 6Н). fab-msi изчислено за Н8МеРен0 524 (М+Н, ХОО %)·
ПРИМЕР 92 3-Амино-3-метил-К-/5-хидрокси-2,3,4,5-тетрахидро-2-
- 175 .. ·· ····
0KC0-I-//2 »-( 1Н-тетразбр1^*м^’ч1>тбий®н0/-4-ил/метил/ * * · · * ♦ ·
1Н-1-бензз зепин-3-ил/-^утйнамид, трифлуорацетат
Към разтвор на 23 мг (0.036 ммола) З-амино-З-метил-Н-Д ,3,4,5тетрахидро-2,5-диокоо-1-//2 *-( 1Н-тетразол-5-ил) Д ,1 •-бифенил/-4—ил/метил/-1Н-1-бензазепин-3-ил/-бутанамид, трифлуорацетат (пример 91) в I мл метанол/вода (4:1) ое прибавят 14 мг (0.36 ммола) натриев борохидрид. Реакционната омео се бърка I час и след това се прибавят 5 капки трифлуороцетна киселина. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъка се пречиства чрез реверсивна фазова течна хроматография под високо налягане върху С - 18 като се елуира с метанол/0.1 % воден разтвор не трифлуороцетна киселина (55 : 45) за да се получат 18 мг (78 %) от съединението от заглавието като бяла твърда маса. 1Н BMR (200MHe, CD3OD)| 1.37 (е, ЗН), 1.40 (е, ЗН), 2.17 (и, 1Н),
2.3 - 2.6 (а, ЗН), 4.30 (dd; 8, 10Нв; 1Н), 4.67 (dd; 6,10Hs; 1Н),
4.95 (d, 15Ηβ, 1H), 5.23 (d, 15Н1, 1Н), 7.00 (d, 8Нж, 2H), 7.20 (d, 8H1, 2H), 7.35 (а, ЗН), 7.5 - 7.7 (a, 5H).
?ab-«sι изчислено за ^29^31^7^3 52$1 намерено 526 (М+Н, 100%). ПРИМЕР 93 4»-//3(1)-/(3-Амжно-5-метил-1-окообутнл)амино/-2,3,4,5тетрахндро-2-оксо-1Н-1-бензазепин-1-нл /метил/-Д ,1 *-бифенил/-2-тиоамид, трифлуорацетат____________
Етап А: 4*-//3(К)-/(3-терц.-Бутоксикарбониламино-3-метил-1окообутил)амиио/-2,3,4,5-тетрахидро-2-оксс-1Н-1-бензазепин-1-ял/метил//1.1 »-бифенил/-2-тиоамид
Разтвор на 380 мг (0.67 ммола) 3-/Д-//2 ’-циано-Д ,1 •-бжфенжл/-
4-ил/метил/-2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1Н-бемзазепин-3(8)-ил/амино/-
I,1-диметжл-З-оксопропилеербаминова киселина, 1,1-диметилетилов естер (пример 69, етап Д), в 5 мл пириджн ое поставя в автоклав и се прибавят 5 мл триетиламта к излишък от сяроводород се въвежда под налягане. Автоклавът се затваря н ое нагрява 12 часа при 90° С. Газовете от автоклава ое изпускат в 5 У разтвор на натриев хидроокис г
176 • ···· ··,,**. · · * и съдържанието се излива в 40 мл вода сЛе.д· кредо .се .’скЬдахира с етер (3 х). Събраните екстракти се промиват с вода (5 х), сушат се над магнезиев сулфат, филтруват се и се изпаряват под вакуум за да се получат 330 мг (0.53 ммола, 82 %) от продукта. * 1н вия (госмня, сос13>;
1.38 (в, 6В), 1.45 (в, 9Н), 1.90 (и, 1Н), 2.4 - 2.7 (ж, 4Н), 2.92 (a, 1Н), 4.55 (ю, 1Н), 4.94 (d, 15Ня, 1Н), 5.22 (d, 15Ня, 1Н), 5.31 (br в, 1Н), 6.50 (br в, 1Н), 6.70 (a, 1Н), 7.1 - 7.5 (ж, 12Н),7.82 (ж, 1Н).
fab-ms (И + връх): изчислено за С^Н^ЕЦО^в 600; намерено 607 (М+И , 65 %).
Етап В: 4’-//3(8)-/(3-Амино-3-метил-1-оксобутжл)-амино/-2,3,4,5тетрахидро-2-оксо-1Н-1-бензазепин-1-нл/метил/Д ,1 »-бифенил/-2-тиоa^xJL^^war:
Суспензия ст 80 мг (0.13 ммола) от междинното съединение получено в етап А в 10 мл метиленхлорид при стайна температура се третира с 5 мл трифлуороцетна киселина. След 45 минути всички летливи компоненти се отстраняват под вакуум и остатъка се поставя под висок вакуум. Пречиства се чрез пренаративна тънкослойна хроматография върху
I мм плочка покрита със силициев двуокис като ое елуира с метиленхлорид/метанол/оцетна киселина (9:1:0.1) при което се получават 43 ш свободен амино, който се превръща в трифлуороцетната сол чрез разтваряне в 3 мл метанол и прибавяне да 0.5 мл трифлуороцетна киселина, след което летливите компоненти се отстраняват под вакуум. По този начин се получават 30 мг (0.05 ммола, 37 %) от съединението от заглавието. ЛН HMR (400МНЯ, CD3OD)f 1.35 (а, ЗН), 1.39 (е, ЗН), 2.11 (в, 1Н), 2.31 (и, 1Н), 2.45 - 2.65 (ж, 4Н), 4.40 (dd; 7, 11Ня; 1Н), 4.94 (d, 15Hz, 1Н), 5.24 (d, 15Ня, 1Н), 7.20 - 7.55 (ж, 12Н).
Fab-msi изчислено за ^29®32^4θ2® намерено 501 (MtH, 100 %). ПРЙЙЕР 94 М-Хидрокси-4,-//3(8)-/(3-вмияо-3-метил-Х-оксобутил)амино/-2,3,4,5-тстрахидро-2-оксо-1Н-1-бензазепин-Х-ил/- 177 • ·’·: . ·· · ·. . · метил/-/! Д Мифенил/Ч*-карб$к$амвд Получава се от 4’-//2,3,4,5-тетрахждро-3(1)-//3-метил-2-оксо-3//(бе нзилокси) ка рбонжл /амино /бу т ил /амино /-2-оксо-Хй-1-бензазвпин-Хил/метил//Х,Х’-бифенжл/-2-карбонова киселина (пример 72, етап В) и (О-триметилсилил)хидроксиламив по начина описан в пример 72, етап С. 1Н NMR (200MHS, CDCl3)t 1.33 (а, ЗН), 1.36 (а, ЗН), 1.77 (a, 1Η), 2.3 - 2.5 (a, 4Н). 4.46 (m, 1Н), 4.68 (d, 15Н1, 1Н), 5.02 (a, 2Н), 5.14 (d, 15Нв, 1Н), 5.73 (br а, 1H), 6.82 (d, 7H«, 1H), 7.1 * 7.5 (и, 16H), 7.60 (d, 8 Mz, 1H).
ϊΆΒ-MSt изчислено за 654; намерено 635 (MfH, I %).
Етап В: И?-Хидрокси-4*-//3(1)-/(3-амино-3-метмл-1-оксо-бутил)амино/-2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1Н-Х-бензазепнн-1-ил/метил//!Д *-бифенид/-2-карбоксамнд, трифлуорацетат
Съединението от заглавието ое получава от междинния продукт до·. * бит в етап А по начина описан в пример 79. н жн (2оомна, cd3od)« 1.З6 (s, ЗН), 1.39 (а, ЗН), 2.0 - 2.7 (в, бН), 4.41 (dd; 7, 11Η»; Ш /
5.03 (d, 15Hz, 1Н), 5.18 (d, 15На), 7.2 - 7.6 (a, 12Н). >AB-MSi изчислено за ^29®32^4θ4 5θθ· H8M®PeH0 502 (100 %).
ПРИМЕР 95 4*-//3(1)-/(3-Амиио-3-метил-Х-оксобутил)амино/-2,3,4,5тетрахидро-2-оксо-1П-Х-бензазепин-1-ил/метил/~2-нитроX,Х*-бифенил, трифлуорацетат Етап А: 4_М1етил-2-нитро-Х Д ’-биФенил
Получава се от 4-метилфеиилтржметилстанан (пример 69, етап А) и 2-бромнитробензол по начина описан в пример 69, етап В. н nmr (200 MHz, GDC13)| 2.39 (а, ЗН), 7.23 (а, ЗН), 7.45 (а, ЗН), 7.58 (t, 7Нв, 1Н), 7.80 (d, 7На, 1Н).
Етап В: 4 *-Бромметил-2-нитро-1,Х «-бифенил
Получава се от 4»-мбто-2-нитро-х Д ·~6ηΦ6ηηα по начина описан в пример 69, етап С. 1н ями (гоомн», cdci3)i .4.53 (в, 2н), 7.2 - 7.7 (a, 7Н), 7.85 (a, 1Н).
- 178 • ···; ·”· ·*’; **ί* fab-ms t изчислено за С^Н10ВгХ>Х 2*?2;’’наиер&нф -272:,. 274 (Μ +).
ЯМС показва присъствието на минимални количества от изходния продукт и дибромжото производно.
Етап С: 3-//I-//2 ’-Нитро-/1,1 *-биФенил/-4-ил/-метил/-2,3,4 3 тетрахидро-2-окоо-ХН-бенз^зепин-3(2)-жл/амжно/-1,1-джметил-З-оксопропил/карбаминова киселина, 1,1-диметилетилов естер
Получава се от 4*-бромметил-2-нитро-1,1’-бифенил и З-терц.-бутоксжкарбонжламино-3-метил-Н-/2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-ХН-1-бензазепжн-3(2)-жл/-бутанамид (пример 57, етац А) по начина описан в пример 69, етап Д. 1н NMR (гоомнж, cocipi 1.34 (в, бн), 1.41 (в, 9Н), 1.83 (m, 1Н), 2.35 - 2.70 (a, 5Н), 4.50 (в, 1Н), 4.84 (d, 15Нв, 1Н), 5.23 (d, 15Hz, 1Н), 5.27 (в, 1Н), 6.64 (d, 7Н1, 1Н), 7.1 - 7.6 (а, 11Н), 7.80 (d, 8Hz, 1Н).
Етап Д: 4’-//3(2)-/(3-Амино-3-метил-Х-оксобутил)-амино/-2,3,4,5тетрахидро-2-оксо-ХН-Х-бензазепин-1-ил/метил/~2-нитроI.l’-бифенил, трифлуорацетат
Получава ое се междинното съединение добито в етап С по начина омем в приер 69, етап I. 1Н l;KR (%овШ1> 1<м (в> зн)>
1.38 (s, ЗН), 2.11 (а, 1Н), £.32 (а, 1Н), 2.4 - 2.7 (в, 4Н), 4.40 (dd; 8, 11Н»; 1Н), 4.99 (d, 15На, 1Н), 5.21 (d, 15Н», 1Н), ).1 - 7.4 (a, 8Н), 7.45 (d, 8Hz, 1Н), 7.54 (t, 8Hz, 1H), 7.67(1,8H»,1H),7.85 fab-mst изчислено за с28й30*Ч°4 намерено %).
ПРИМЕР 96 2-Амино-4’-//3(2)-/(З-амино-З-метжл-1-оксобутил) амино/2,3,4,5-тетрахждро-2-оксо-1Н-1-бензазепжн-Х-ил/-метил/X ,1 Мифенжл, трифлуорацетат
Разтвор на 200 мг (0.J4 ммола) от междинното съединение добита в пример 95 (етап С) в 3 мл метанол се хидржра при стайна температура и 40 фуята/инч2 над 50 мг 5%-ен паладий върху въглен в продължение на 90 минути. Катализаторът се отстранява чрез филтруване през Целнт
179 ···· ·· · ·· и филтрата се изпарява до сухо под'дакм £а.; да: се’-флуяат 189 мг • · ·,· · »··· (0.34 момал, 100 %) от продукта.
Горпошо междинно съединение (90 мг, 0.16 ммола) се разтваря в 5 мл метиленхлорид и се третира с 0.25 ял трифлуороцетна киселина. Сместа се бърка при стайна температура 14 часа и след това всички летливи компоненти ое отстраняват под вакуум за да се получат 46 мг (0.10 ммола, 62 %) от съединението от заглавието, н вмн «оомня, OD3OD)t 1.38 (в, ЗН), 1.42 (е, ЗН), 2.13 (a, 1Н), 2.32 (и, 1Н),
2.45 - 2.70 (ж, 4Н), 4.40 (dd; 7, 11Ня; 1Н), 5.00 (d, 15На, 1Н), 5.29 (d, 15Hz, 1Н), 7.05 - 7.45 (a, 12Н).
изчислено 8а ^28^32^4¾ Η8ΜΘΡθΗ0 *57 (Μ+Η, ХОО %).
ПРИМЕР 97 4 ·-/Д ( 1)-/(З-Амино-З-метил-1-оксобутил) амино/-2,3,4 ,5тетрахидро-2-окоо-1Н-Х-бенза зе пин-Х-ил/метил/Д ,Х *-бифенил/-2-карбонова киселина-РХ(2)-формилхидрозид, трифлуорацетат'
Етап А: 4*-//3(8) -/(З-терц.-Бутоксикарбониламино-З-метил-1-окообутил) амино/-2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо«-1Н-1-бензазепкн-Х-ил/метил//1,1’-бифенил/-2-карбоксилна киселина « рЩ2)-формилхидразид
Към разтвор на 100 мг (0.Х7 ммола) 4’-/Д (8)-/( З-терц.-бутоксикарбониламино-З-метил-1-оксобутил)амино/-2,3,4,5-тетрахидро-2-оксоХН-1-бензазепин-Х-ил/метил/Д ,1 •-бифенил/-2-тиоамид (пример 93, етап А) в 6 мл тетрахидрофуран се прибавят 0.08 мл метилйодид и получения разтвор ое бърка при стайна температура 14 часа. Сместа се изпарява под вакуум при което се получава продукт, който ое използва в следващия етап без пречистване.
Разтвор на 40 мг (0.68 ммола) мравчен хидразид в 2 мл сух димен формамид ое прибавя към междинното съединение получено по-горе и получения разтвор де бърка при стайна температура 14 часа. Прибавят ое допълнително 80 мг (1.4 ммола) мравчен хидразид и бъркането проди
180 : · · . · · ; : : · хава още 5 часа· Реакционната смес б| излаза *.В· Етилацетат и ое проми’ · · · · ж л · · · · • ф · · · · за е вода (4 х). Органичният слой се отделя, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и разтворителите се отстраняват под вакуум. Пречиства се чрез препаратизне тънкослойна хроматография върху силициев двуокис, като се олуира с метииснхлорвд/метанол (9:1), при което ве получават 32 мг (0.05 ммола, 30 %) от продукта. *н вмн (2оомн«, cdcIj 1.30 (8, 6Е), 1.37 (8, 9Н), 1.84 (m, 1Н), 2.3 - 2.6 (a. 5Н), 4*50 (и, 1Н), 4.76 (d, 15Н», 1Н), 4.98 (br я, 2Н), 5.24 (4, 15Hz, 1Н), 5.53 (br s, 1Н), 7.1 - 7.6 (m, 12Н), 8.34 (br з, 1Н).
отаи В: 4’-//ХК)-/(5-Амино-$-метил-1-оксобутил)-емино/-2,3,4,5· тетрахидро-2-оксо-1Н-1-бензазепин-1-ил/метил//1,1 ’—би— фенил/-2-карбопова киоелина-1Ч(2)-формил хидразид, трифлуорацетат__________________________________________________________________________________________........
Получава се от междинното съединение добито в етап А по намина описан в пример 69, етан Г. 1н шн (4оомнв, cd3od)i 1.35 (а, зн),
1.39 (а, ЗН), 2.Ί2 (m, 1Н), 2.22 (а, 1й), 2.35 - 2.70 (и, 4Н), 4.39 (ш, 1Н), 4.9 (a, 1Н), 5.3 (a, 111), 7.2-7.8 (a, 12Н), 8.20 (·, 1Н). fab-ms» изчислено за ^30^33-^5^4 $27ι намерено 534 (М f у , 10%) 1ШШР 98 4 ’-//3(2) -/(З-Амино-З-метил-1-оксобутил) амино/-2,3,4,5 тетрахидро-2-оксс-1Н-1-бен8азедин-1-ил/метил/-2-(хидрО1 оиацетид)-1,Х’-бифенил, трифлуорацетат
Етап А: 4’-йетил-2-ацетм^^^
Получава се от 4-метилфенилтриметилстанан (пример 69, етап А) и 2’-бромацетофенон по начина описан в пример 69, етап В. 1Я wjrR (20 MHz, CDCX3): 1.98 (8, ЗН), 2.37 (s, ЗН), 7.20 (е, 4Н), 7.3-7.5(а,4Н) fab-msi изчислено за ^ΐ5^χ4θ 210; намерено 2ХХ (М+й, 100 %)· Етап В: 4 »-йетил-2-(бромацетил)-!Д’-бифенил
Към разтвор на 4’-ме’ил-2-ацетил-1,1’-бифенил (2,06 г, 9,79 ммола) в 10 мл ледена оцетна киселина се прибавя на капки разтвор от бром (1.722 г, 1.07 ммола) разтворен в 3.0 мл ледена оцетна кисе
- 181 ··. .··.***:
лкна. След инициирането на реакцията: с.вървите..i»SO«fcp*йапк® бром/оце тнз киселина при нагряване на броилия разтвор се прибавя на стайна температура до пълното часа). Реакционната смес се се промива с вода (3 х 50 мл). органичният слой се отделя, суши оа
*. · ·..* .·’ ·· ·· реакционната смес при ЗО°С, остатъка оа капки при 25 - 30° С. Бърка се при изконсумиране на брома (приблизително разрежда с 150 мл хексан и след тона над магнезиев сулфат, филтрува се и се изпарява под намалено налягане за да ое получат 2.92 г масло, което се използва в следващия етап без да се пречиства. 1н шй (на суровия продукт) (гошна, cdci3)i
2.38 (Вд ЗН), 3.66 (в, 2Н), 7.21 (в, 4Н), 7.3 -7.6 (и. 4Н).
Етап С? 4 м:етил-2-(ацетоксиацетил)-1,1 »-бифенил
Разтвор на 1.44 г (4.98 ммола) 4’-метил-2-(бромацетил)-Х,Х*-бифенмл в 3.0 мл полиетиленгликол-400 се прибавя към разтвор на 500 мг калиев ацетат в 3.0 мл иолиетнленгликол-400. Суспензията се нагрява при Х00° С 30 минути, след това се охлажда и се разрежда с 100 мл вода. Получената смес се екстрахира с етер; събраните етерни екстракти ое разреждат с равен обем хексан и се промиват с вода. Органичния: слой се зтдел^, суши се цад магнезиев сулфат, филтрува ое н разтворителя ое отстранява под вакуум за да се получи масло, което се пре чиства чрез хроматографиране върху силициев двуокис като са елуира с хексан/етилацетат (8 : X) за да се получат 444 мг (Х.66 ммола, 33 %) продукт под формата на масло. 1н wr (гоомня, cdc13): 2.об (в, ЗН), 2.39 (в, ЗН), 4.46 (в, 2Н), 7.23 (s, 4Н), 7.3 - 7.6 (и, 4Н).
Етап Д: 4*-Бромметил-2-(ацзтоксизцетил)-!«X* бифенил
Получава се от 4»-метил-2-(ацетоксиацзтил)-1,1*-бифенил по нач» на описан в пример 69, етап С. 1н жн (гоомнв, cdci3)i 2.01 (в, зн) 4.49 (в, 4Н), 7.15 - 7.55 (λ, 8Н).
Етап Е: 3-/Д-//2*-(ацетокси8цетмл)-Д,1Мифения/-4-ил/метал/·
2,3,4,5-т&трахидро-2-оксо-1Н-Х-бензазепин-3(1)-ил/амино/-1,1-даметил-3-оксо-пропилкарбаминова киселина, 1,1182 диметжлетилов естер ’· .· .: ·’··: * *'···..:
.... . .. * .. ~'·4 '** '
Получава се от 4 ’-броовтил-?.-( ацетскоиацетил)-1,1*-бифеннл и
З-терц.-бутоксикарбонилауино-З-метил-К-/^ ,3,4,5-тет₽ахидро-2-оксо
1Н-1-бенг8зепкн-3(Е)-ил/-бутанаикд (пример 57, етап А) по начина описан в пример 69» етап Д. 1н та (гоомни. свс!3)ι 1.33 (е, би), 1.39 (β. 9Н), 1.87 (a. 1Н), 2.03 (е, ЗН), 2.35 - 2.70 (и, 5Н), 4.36 (»,2Н)
4.51 (а,
Етап f
1Н), 4.85 (d, 15Hz. 1Н), 5.28 (d, 15Нж. 1Н), 6.66(и,1Н),7.1« /•о (ж 12Н) · *-//3( 3)-/( 3-Амлно-3-метил-Х-оксобутил)-амино/-2,3,4,5тетрахидро-2-оксо-ХН-1-бенза зеяин-1-ял/метил /-2-( хидрок^ад).-Х*Х.М4фенил. ι. трифлуорадетат.______
Свединеннето or заглавието се получава от междинния продукт добит в етап Е по начина описан в пример 69, етап ?.1н hmr (гоомнж, CD3OO)i 1.30 (а, ЗН), 1.34 (ε, ЗН), 2.08 (a, 1Н), 2.28 (а,1Н), 2.4-
2.6 (а, 43), 4.01 (β, 2’1), 4.36 (ddj 8, 1THZ| 1Н), 4.95 (d,15Ht, 1Н)
5.17 (d, 15Hz, 1Н), 7.1 - 7.5 (a, 12Н).
fab-ms (Li * вр$ж)? изчислено' за 499; намерено 500 (MtH, Х8 %)т 506 (Mt Li, 100 %).
ПРЮР 99 4 ·—//3 (1) -/(З-Амино-З-метил-Х-оксобутил) амино /-2,5,4,5тетрахидро-2-сксо-1Н-1-бензазепин-Х-ил/-метил/-2-хидроК’ си-1,1 ’-бифеинл · трифлуорацетат.........
Етап А: 4 *->.1етил-2-хидрокои-Х,1 МУифенил
Към разтвор яа 4.2 г (20.9 ммола) 4»-метил-2-ацетнл-1,Х*-бифенил (пример 9S, етап А) в метиленхлорид, в среда на азот, ое прибавят 8.9S г 85 %-на м-хлорпербензсена киселина. Получената суспензия се схлаждв до 0° С и към нея се прибавя на капки Х.54 мл трифлуороцетна киселина в продължение на 10 минути. Реакционните смес се бър ка при отайва температура 16 часа. Разрежда се с 50 мл иетиленхлорид и ое промива последователно с 50 мл 10 %-ен натриев сулфит, с 50 мл наситен воден разтвор на калиев карбонат и е вода (3 х 50 мл), Орга* — 1иЗ — · · · · · · · · · ничнжят слой се отделя и се суши над мвГнеЬиев-хулфб^ч.след това се • * · · · · • · · · изпарява под вакуум пря което се получават 4.Х г масло, Маслото се разтваря в 20 мл аетенол и се третира с 2.0 мл 5 Я вода разтвор на натриев хидроокис. Бърка се 1 чпс г.ри стайна температура· pH на средата се наглася не 5 ~ ( с помогна на оцетна киселина. След като мете нила се отстрани дод вакуум, остатъкът се разтворя в етер, промива се с вода, сухи се над магнязиев сулфат, филтрува се и се изпарява под вакуум за дз се получат 3.0 г суров продукт, Пречиства се чрез прзпаративна течна хроматография под високо налягане върху силициев двуокис като се елуира с хексаи/етилацетат (10 ; I). Таке се получават 1.85 г (ХО.С ммола, 50 Й продукт който е маслообразен. *н кмя (200МН», CDC1 )> 2.40 (е, ЗН), 5.22(br 8.1Н),6.96(3,211),7.2-7.4(1^611). EX42S1 изчислено за CjjHjgO 184; намерено 184 (М+, ХОО %).
Етап В: 4 ’-Ее тил-2-аце токси-Х ,Х ’-бифенил
Към разтвор на 1.0 г (5.4 ммола) АМютил-г-хндрскси-ХДМиф·нил в 2 мл пиридин се прибавят 2 мл оцетен анхидрида Реакционната смес се бърка при стайна температура 5 часа.Разтворителят се отстранява под вакуум аа да се получат X.XI г (4.9 ммола, 90 %) от продукта под формата на масло. 1н жп (200Ш1а, CDCl3)i 2.07 (е. зн), 2.36(β, ЗН), 7.07 (dd| 3. 8Hzj 1Н). 7.15 (d, 8Hs, 2Н), 7.2-7.4 (в, 5Н). Етап С: 4 *-Бро1шетил-2-ацетокси-1 »1«* бифенил
Получава се от 4’-метил^-ацетокси-1,1’-бифенил по начина описан в пример 69, етап С. 1н шн (2о(жн», cdcx3)i 2.05 (е, зн), 4.50 (*, 2Н), 7.08 (в, 1Н), 7.20 - 7.45 (в. 7Н).
Етап Д: 3-//Х-//2 ’-ацетскси-/! ,1 ’-бифенил/-4-ил/-метил/-2,3,4 »5Т€1'рахидро-2—оксо—ХН—бензазепин—3(B)—ил/аминс/—Х,Х—дк— метил-З-оксопропилкарбашнова киселина, 1,1-диметилетилов естер____________________________................................................
Получава се от 4’-бремметил-2-ацетокси-1,Х’-бифенил я 3-терц.бутоксикарбонидаиино-3-метил-ХХ-/2,3,4,5-тетрахидро-2-окоо-ХН-х-бен- 184 ·· ···· • ···: .*’··’*: : *· ·* зазевиа-3(1)-ил/-о'утанаш1д (пример 57, ззтай J)’.ito aaltea описан в ’· · · · пример 69, етап Д. 1н хшн (2оомнв, cixjl3h 1.38 (ι, би), 1.45 (β,9Η)<
1.05 (m, W), 2.02 (8, ЗН), 2.35 - 2.65 (ж, 5Н), 4.52 (m, 1н), 4.84 (d, 15Яа, 1Н), 5.30 (ά, 15Нз, 14), 6.71 (а, 7Hz, 1Н), 7.1 - 7.4(ж,12Н) Етап Е; 4»-//3(Е)-/(3-Аминс-3-метил-1-оксобутнл)-амимо/-23|4Д· те трахмдро-^-скоо-1Н~1-беизазепин-1-ил/зе тил/-2-хидровси-Х .1 МЗиФенял, трлфлуорацетат
Към разтвор на 468 мг (0.78 ммола) от междинното съединеше получено в етап Д в 25 мл метанол се прибавят 4.0 ил 5 N воден разтвор но натриев хидроокис и получения разтвор се бърка един час ври стайна температура. Разтворителят се отстранява под вакуум при което се получава суровото междинно съединение, което ое използва без допълниТел но пречистване.
От така полученото междинно съединение, по начина описан в пример 69, етап F се получава съединението от заглавието, н амн (4оомн« CL3OD)| 1.34 (β, ЗН), 1.39 (S, ЗН), 2.11 (m, 1Н), 2.32 (ж, 1Н), 2.45-
2.70 (ж, 411), 4.41 (dd; 8, 11Hz; 1И), 4.95 (d, 15Hs, 1Н), 5.23 (d,15B 1H), 6.86 (d, 8Hz, 2H), 7.11 (ех, 1H), 7.15-7.25 (ш,5Н),7.35(ж,2Н),7.4! (d, 8IIz, 2H).
ПРИМЕР XOO 4,-//3(2)-Амино-3-метил-Х-оксобутил)аминоД,3,4^-тетр&’ хидро-2-оксо-1Н-Х-бензазепин-Х-ил/-метил/-2-(4-вммнофеиокси)-Х ,X Мифенил > ди( трифлуорацетат)________...__________
Етап А| 4 *-йетил-2-(4-нитрофеиодси)-1<1 МиФенил
Към разтвор от 450 мг (2.44 ммола) 4’-метиЛ'-2-хидрокси-Х,1*бифеиил (пример 99, етап А) в 7.0 мл диметилформамид се прибавят 155 мг 60%-ен натриев хидрид (3.3 ммола). Реакционната смес ое бърка при • стайна температура 30 минути и след това се прибавят 428 мг (3.03 ммола) Х-флуор-2-натробензал. Реакционната смес ое нагрява при 100° ( 2 часа, охлажда се, излива се в 100 мл вода и получената смес се екстрахира о етилов етер (3 х 60 мл). Събраните екстракти ое промиват о
- 185 • · · · · ζ · · · · .
вода « χ 50 мл), сушат се над 1шгнедав*4зг«Й«»* Фклтруват се· и ое • · · · изваряват под вакуум. Остатъкът се хроматографире върху силициев двуокис като се елуира с хексав/етилацитат (10 ; I) за да се подучат 73? МГ (99 %) ОТ Продукта. 1Н ЖЙ (200ΜΗΖ, OPCl^i 2.28 (в, ЗН), б.ц (d, 8Hz, 2Н), 7.08 (1, 8Hz, 24), 7.3 - 7.5 (ж, бН), 8.05 (d, 8НВ, 2# Етап В: 4 *-Бромиетил-2-(4-нитрофепокои)-1 «I Мифекил
Получава ое от 4’-метил-2-(4-нитрофенокои)-1,1*«бифеши1 по начина описан в пример 69, етап С. 1и та (госта», сш^Ъ 4.43 (в, гн), 6.83 (а, анв, гн), 7.09 (d, еня, 1н), 7.3 - 7.5 (ж, 7н), г.04 (а.ани, Етап С: 5-//I-//2 »-(4-нитрофеноксн)-Д ,1
2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1Н-б0Нза39пин-3(2)-ил/ам№/1,1-даметил-З-окоо-пропмлкарбаминова киселина, 1,1-диметилетилов естер ._________________
Получава се от АМрсмметш^гЧА-иитрофепск^-Х^^-бифенил и « 5-терц.-бутоксмкарбонклашнс-5-метил-К-/2,3,4 ^-тетрахидро-2-оксо1Н-1ч5енз&зепин-3-(К)-ил/-бутанамид (пример 57, етап А) по начина описан в пример 69, етап Д. 1н та (гоошш, CDCipi 1.32 (в, бн),
1.38 (в, 9Н), 1.78 (в, 1Н), 2.3-2.7 (ж, 5Н), 4.47 (ж, 1Н), 4.75 (<» 14Hz, 1Н), 5.13 (d, 15Hz, 1Н), 6.63 (d, 7Hz, 1H), 6.75 (d, 8Нв. 2H), 7.05 - 7.50 (ж, 11H), 7.97 (в, 1H), 7.9B (d, Шл, 2E).
Етзп Д: 4 »-//5(2)-/(З-Амшо-З-иетил-1-окссбутил)-емимо/-2,3,4,5тет ре хидро-2-оксо-1Н-1-бенза зопеи-1*ях /|»ти£/-2Ц4-ам·иофенокеи)-! ,1 *-бифенял, ди( трафдуорацетат)__ _......._.....__
Междинното съединение получено в етап С (140 мг, 0.21 ммола) се разтваря в 16 мл метанол и се хидрира при стайна температура и 40 фу; та/ннч^ над 20 мг 10 %-ен паладий върз^ въглен в продължение на 2 часа. Катализаторът се отстранява чрез филтруване през Целит и филтра/
Т8 се изпаряве под вакуум за да ое получат 140 мг суров продукт, който се използва в следващия етап без да се пречиства.
Суровият междинен продукт, добит по-горе, се превръща в сведи- 186 нението от заглавието като му се въздайо^в.а· с: т£йфлуф.ой₽тяа кисел»еа съгласно начина описан в пример б9\ етап ?. ’н (гоою», ©DjOD)
1.38 (е, ЗН), 1.42 (s, ЗИ), 2.11 (a, 1Н), 2.32 (а, 1Н), 2.45 * 2.55 (m, 4Н), 4.41 (dd; R, 12Hz; 1Н)., 4.88 (d, 15Ня, 1Н), 5.25 (d, 15Н», 1Н), 6.9© (d; 8Hz, 2Н), 7.09 (d, 8Hz, 1H), 7.15 *7.50 (в, 13Н). ΠΡΖΜΒΡ ΙΟΙ 3-//3(2)-/(3-Аминс-3-меж-1-оксобутил) амино/-2 ,3,4,5те трехидрс-2-оисс-‘1Н-1-бенза веикн-1-кл/мет1*л/фвннлацеташд, трифлуорацетат______.__________________ .
Esan А; 3-(Бротте)Фепжамтрж7Шл_
Получава се от 3-(метил)Фенилацетонитрил по начина описан в пр»· мер 69, етап 0. 1Н Жй (ЗООМНв, ст3)» 3.73 (β, 2н), 4.45 (в, 2Н), 7.24 (a, 1Н), 7.33 (а, ЗН).
Етап В: 3“/Д-//1-( 1^анометил)фенил-3-ил/метил/-2,3,4 »5-тетра« хидро~2-окос-1Н-ббнзазепж-3(₽)*ж/амтап/-1 Д-диметнлЗ-оксоцрсиилкарбоминова киселина, 1,1-диметилетююв ____________________________________________Получава се от 3-(бромметил)фенилацетонитрил н З-терц.-бутоконкарбониламнно-3-ме тил-М-/?. ,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1Н-1-бензазепнн3(1)-нл/-бутанамид (примор 57, етап А) по начина описан в пример 69, етап Д. 1н Hl® (400MHz, cdci3)i 1.33 (е, зн), 1.34 (в, зн), 1.40 (β, 9Н), 1.83 (а, 1Н), 2.4 - 2.6 (a, 5Н), З.б5 (β, 2Н), 4.48 (a, 1Н) 4.86 (d, 15Hz, 1Н), 5.12 (d, 15Н1, 1Н), 5.23 (br в, 1Н), 6.60 (d, 7Н», 1Н), 7.1 - 7.3 (m, 8Н).
JAB-HSi изчислено за ^^9^36^4^4 ^θ4; намерено 505 (U*K, 10 %).
Етап 0: 3-//3(ЮЧ(^*еРЦ*“Бггокс1шарО'онилажно-3-метил-Х-окообутил)амино/-2,3,4 ^тетрахидро-В-оксо-ХН-Х-бензазепнн1-ил/метил/Фенилацетамяд _____________________________________
Получава се от междинното съединение добито в етап В по начина описан в пример 69, етап Е. Sim (4oomhz, cdci3)i 1.32 (в, бн),
187 -
1.39 (s, 9H), 1.90 (a, 14), 2.4 - *4.6./( a,· 551)/- З.'#з -(d* 15НИ, 1H), 3.50 (d, 15Hz, 1H), 4.48 (m, 14), 4.93 (d, 15Hz, 1H), 5.07 (d, 15Н» 1H), 5.49 (br s, 14), 5.93 (br s, 1H), 6.65 (d, 7Hz, 1H), 7.05 *
7.25 (η, 8H).
FAB-MS t изчислено за С29й38^4°4
506; намерено 507 (М+й, 15
Етап Д: 3-//3(8)-/(3-Амино-3-метил-1-оксобутил)-амино /-2,3,4,5тетрахидро-2-окоо-1Н-1-бензазепин-1-«л/метил/фбнилацв«Л>ядх^ифлуорадетат____
Съединението от заглавието се получава от междинния продукт добит в етап С по начина описан в пример 69, етап Г.1н № (аоомн», CD3OD)| 1.30 (s, ЗН), 1.33 (β, ЗН), 2.07 (m, 1Н), 2.26 (m, 1 Η), 2.4-
2.6 (m, 4Η), 3.39 (в, 2Η), 4.33 (dd; 8, 11Hz; 14), 4.90 (d, 15Н», 1H)
5.11 (d, 15Hz, 1H), 7.08 (d, 8Hz, 1H), 7.1-7.2 (m, 5H), 7.25(d,2Hz,2i fab-mst изчислено за 422 j намерено 423 (ih-H, 100
ПРИ1Ж? 102 3-/(2(8)-Хидроксипропил)амино/-3-метил-Я-Д ,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1-/Д ·-( 1Н-тетразол-5-ил) /1,1 •-бифенил/-
4-ил/метил/-1Н-1-бенз8зепия-3(Е)-ил/-бутан8мид, трифлуо' ацетат_________________________,_________
Етап А: 3-/(2-(В)-Бензилоксипропил) амино/-З-метил-Н-Д ,3,4,5тетрахидро-2-оксо-1-/Д ·-( 1Н-тетразол-5-ил) /I ,1 Мифенж/-’4-ил/мбтж/-1Н-1-бензазепин-3(8)-ил/бутанамид, три· флуорацетат ____
Получава се от З-амиио-З-метил-Н-Д ,3,4,5-тетрахидро-2-окоо-1/Д М1Н~*втразол-5-ил) /1,1 *-бифеннл/-4-/метил/-1Н-1-беизазепин-3(1)· о/-бутанамид, трифлуорацатвт (пример I) и (В)-2-бензилоксипропанал (получен от етил -Д-лакедт по метода на Ханескан и Клос (цитиран логоре)) по начина описан в пример 86 , етап А. 1н шн (гоомня, co^OD) t.25 (d, бие, ЗН), 1.35 (а, 6Н), 2.11 (m, 1Н), 2.32 (а, 1п), 2.5*2.7 (m, 4Н), 2.95 (m, 1Н), 3.17 (т, 14), 3.80 (a, 1Н), 4.40 (a, 1Е), 4.Ф (d, 11Hz, 1Н), 4.64 (d. 11нж, 1Н), 4.90 (d, 15Н», 1H), 5.02 (d, 15Hz
188 1Н), $.99
FAB-MS,
Етап B:
• ···: .··.·*’· (d, 8Hz, 2H), 7.1 - 7.7 Os, .15¾ *:*··: ’ ./-./ изчислено за с39й43^7°3**^57» не ме ре но 658 (Μ, 100 %).
3-/(2(1) -Хи дрокс ип ρα пил) аоно /-3-метжл-Н-/2,3,4,5-те тр хидро-2-окоо-1-//2’-(ХН-тетразои-З-жл)Д,1*-бжфен1л/-4 жл/мбтил/-1й-Х-бензазеп1Н-3(1)-иг/бутааамзд, трзфлуор ацетат
Съединението от заглавието се получава от междинния продукт добит в етап А по начина описан в пример.86, етап В. мш (400МНв,
CD3OD)l 1.22 (d, бНж, ЗН), 1.37 (в, ЗН), 1.39 (в, ЗН), 2.10 (ж, 1Н)
2.31 («, 1Н), 2.45 - 2.70 (m, 4Н), 2.81 (dd; 10, 12Нв; 1Н), 3.08 (dd; 4, 12Нг; 1Н), 3.92 (и, 1Н), 4.36 (dd; 7, 11Hz; 1Н), 4.93 (d, , 15Ня, 1Н), 5.17 (d, 15Hz, IF), 7.04 (d, 8Hs, 2H), 7.19 (d, 8H·, 2H),
7.20 - 7.35 (®, 4H), 7.54 (m, 2H), 7.65 (ж, ?H).
УАВ-KSi начислено за сз2К37^7°5 567; намерено 568 (М+Н, 45 %).
ПРИМЕР 103 2-/(2(Е)-лидрсиснпрспил)ашно/-2-метил-Зй-/2,3,4,5-тетрахидро-2-охсо-1-/Д •-(1Н~тетразол-5-ил)Д ,1 Мифевжл/4-ил/метил/-ХН-1-бензазепин-3(1)-ил/-пропенаиид, трифлу* агетат___________________________________ , ___ ________
Съединението от заглавието се получава от 2-амино-2-четил-М/2,3,4,5-тетрахидро-2-окоо-1-/Д ·-( ХН-тетразол-5-нл) Д ,1 *-6ιφβΗ8Ε/4-ил/метжл/-1Н-1-бензазепии-3(1)-ил/-пропаиамид, трифлусрацетат (пример 63) ж (1)-2-бензилокоипропянел (получен от етиг.-Д-ле.итат съгласих метода на Ханесиан и Клос (питнрян по-горе)) по начина описан 1 пример 86. 1н HMR (ЗООЗШя, CD3OD)i 1.16 (d, бЧа, ЗН), 1.55 (в, ЗН), 1.6? (s, ЗН), 2.22 (a, 2Н), 2.49 (ж, 2Н), 2.74 (dd; 9, 12Hz; 1Н), 2.9 (dd; 4, 12H1; 1H), 3.94 (ж, 1Н), 4.31 (ж, 1H), 4.88 (d, 15Hz, 1H),
5.17 (d, 15HB, 1Ή), 6.98 (d, 8Hz, 21!) , 7.16 (d, 8Нз, 24), 7.2 - 7.4 (m, 4H), 7.45 - 7.70 (m, 4F).
FAB-MSι изчислено за 553; намерено 554 (М+Н, 45%).
189
П2ИМЕР 104 5-/(2(2)-Ацетоксипропил} еИщю^-Ммб.туяг.К-» ,3,4,5*· ί · ,* ··* *·· тетрахкдро-2-оксо~1-//?*-(!Н-тетрз зсл-5-ил) Д ,1 *-бифеиил/-4-ил/метил/-1Н-1-бензазепин-3(2)-ил/-бутанамид, трифлуорецетат___________________________
Към разтвор та 20 мг (0,028 ш<олз)3-/(2(Е)-хидроксипропил)амино^ З-метил-Н-Д ,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-Х-/Д ·-( ХИ-тетра8ол-5-ил) Д ,1 *бяфеиил/-4~ял/метил/-1Н-1-бензозепин-3(2)-ил/-бутанамид, трифлуорацетат (пример 102) в 2 та метилегаорид при бъркане и стайна температура се прибавят 8.8 мг оцетен анхидрид (3 екв.) и след това 13 мг (4 екв.) А-диметилетоногипидиг. Сместа се бърка един час и след това се концентрира под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез реверсивна фазова течна хроматография под високо налягане върху С - 18 като се вл] жра с метанол/0.1 % воден разтвор та трифлуороцетиа киселина (70 : Ж при което се получава съединението от заглавието, 1н № (4оомня, CD3OD)t 1.30 fd, бЗй, ЗЯ), 1.36 (з, ЗН), 1.39 (з, ЗН), 2.01 Се, ЗН)
2.10 (a, 1Н), 2.29 (Λ, 1Н), 2.4 * 2.7 (и, 4Н), 3.15 (dd; 9, 13Н»; 1В
3.25 (dd; 4, 13Hz; 1H), 4.36 (dd; 8, 12Hz; 1E), 4.9 (d, 15Hz, 1H), 5.07 (m, 1H), 5.19 (d, Т5Ня, 1H), 7.04 (d, 8Ha, 2H), 7.19 (d, 8Н», 2H>, 7.20 - 7.35 (m, 4H), 7.54 (m, 2H), 7.65 (a, 2H).
pab-MSi изчислено за 609· измерено 610 (!йН, 75 %},
ПР1ШЕР 105 3-/(2(2) -Хадроксипропо) ашне/-5-метил-Н-/2,3,4 ,5-тетрихидр'С-2-оксс-1-//2 *-( Х-мстиАтетразсл-5-ил)-Д,Х ’-оифе нил/-4-ил/ме т о /-χΠ-χ-бе нзо зе пнн-3 (1) -им/-бутаиамид, * трифлуорацетат__________________________
Етап Аί 3-/(2-(2) -Бенгилсксипропмл) амино/-3-метял-К-/2,3,4,5тетрохидро-2-оксо-1-//2 ’-(Х-аетотетразол-З-ил) Д ,Х·бйф s нил/-4-ил/-ме ти л/-ХН-Х-б е иза s е нин-3 (2) -ил/0'утанамид трифлуорацет
Получава ое от 3-(шино-3-иетил-ХЧ-/2,5$4,5-тетрахиде-2-окео-1- 190 : ···: . .. . · · /Д ’-(Х-метилтетразол-З-ил) Д ,1 *-би'4?но/|-4-^йДот]ал-/гХН-Х'-беньазепнн 1 ·**..*>····· ···· ·· · ·
3(I)-iiK/-6yT8Hewh трифлуорацетат (пример 16) по начина слисан в пример 86, етап A. 1Н NMR (2<ХЖНя, СВ3ОР)« 1.29 (d, ТНя, ЗН), 1.35 (я, бН), 2.12 (m, 1Н), 2.35 (т, 1Н), 2.5 - 2.7 (в, 4Н>, 3.00 (dd; 9, 13НЯ; 1Н), 3.14 (в, ЗН), 3.20 (т, 1Н), 3.85 (в, 1Н), 4.44 (в, 1Н),
4.48 (d, 11Ня, 1Н), 4.67 (d, 11Hz, 1Н), 4.90 (d, 15Ня, 1H), 5.25 (d, 15йя, 1Н), 7.00 (d, 8Hz, 2H) , 7.1 - 7.5 (в, 12H), 7.6 (в, 2Н),
7.75 (в, 1Н).
jab-ms ; изчислено за 671; намерено 672 (М+Н, 100 %)*
Етап В J 3-/( 2(1)-Хидроксипропил) а мино/-3-метил-Н- Д ,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1-/Д ’-(I-ме тил тетра зол-5-ил) Д ,1 *-бифенил/-4-ил/метил/-1Н-1-бензазе пин-3(1)-ил/-бутанамид, »
' триФлуорацетат____________________________
Съединението от заглавието се получава от междинния продукт добит в етап А по начина описан в пример 86, етап В. 1н hmr (2осмнв, CD?OD)i 1.21 (d, бНя, ЗН), 1.34 (в, ЗН), 1.36 (в, ЗН), 2.10 (в, 1Н)
2.20 · 2.70 (в, 5Н), 2.78 (dd; 10, 12Hz; 1Н), 3.09 (dd; 4, 12Ня; 1Н) 3.16 (е, ЗН), 3.92 (a, 1Н), 4.35 (dd; 8, 12Ня; 1Н), 4.85 (d, 15Ия,1Е
5.32 (d, 15Ня, 1Н), 7.00 (d, 8Hz, 2Н), 7*15 -7.35 (в,бН), 7.55-7.75 (в, 4Н) jab-MSi изчислено за С?5Н5дМ703 581; намерено 582 (М+£Ц 100 %). ПРИМЕР 106 3-/(2 (1)-Метоксипропил) амино/-З-метил-Н-Д ,3,4,5-тетра· хидро-2-оксо-1-/Д ·-( 1Н-тет разол-5-нл) /X ,Х *-бнфенил/-4ил/метил/-1Н-1-бензазепин-3(8)-ил/-бутвнамид, трифлуорацетат
Етап А: 2(8)-Метоксипропионалдехид
Към разтвор на Х.00 г (9.6 ммола) (8)-(+)-метиллактат в 2 мл метилйодид се прибавят 4.45 г (19.2 ммола) сребърен (I) окие и получ ната смес се нагрява при кипене 2 часа. Смеота ое охлажда, филтрува се и ивлииъкът о’ метилйодид ое отстранява под вакуум при 0° С при к ето се получават 0.5 г суров Д(8)-метокои/пропионат, който ое изпол
- 19Х • · · · ···· • · · · • · · · ···· ··· · • · · · сва за следващия етап без пречиствана. :
* * · · · • · ·
Хъп разтвор ст 0.5 г (4.2 <ллопзТот междинното съединение получено по-горе, в 5 мл етер при бъркане и 0° С се прибавят 5.0 мл 1.0 IZ разтвср на гптиаз алушнион хидрид в етер в продължение.на 5 мину ти. Получената смес сс тсстсгг е I мй I N разтвор на натриев хидроокис, филтрува се, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум при 0° <' което ое получават 0.36 т суров 2(К)-метоксипро панол, който се изпоязза директно в следващия етап.
Към суспензия от 2.7 г (12.6 ммола) пиридин хлорхромат върху Целят (I г) в 8 мл метиленхлорид при бъркане се прибавят 0.36 г суров 2(Й)-мнтоЕсклропанол и получената смес се бърка при стайна температура в продължение на 3 часа. Реакционната смес се филтрува, суши се над натриев сулфат, филтоува се и се концентрира под вакуум при 0° С за да се получат приблизително 0.3 г суров продукт, който се използва в следващия е^ап без пречистване.
Етап В: 3-/(2(1)-Метонсипрспял)ампно/-5-метил-Н-/2,3,4,5-тетрахлуро-Е-оксо-Т-//2 *-(1Н-тетразол-5-ил)/1,1*-бифенил/-4ил/'метил/-IH-I-бензазепин-З(Й)-ил/-бутанамид, трифлусрацетат ________________________
Съединението от заглавието се получава от 3-амино-3~метил-ТХ-/2,
3,4,5-тетряхидро-2-оксп-Х-//2♦-(1й-тетря зол-5-ил)/X,1*-бифенил/-4-вл/ метил/-1Н-1-бензазепин-3(1)-ил/-бут8дамид, трифлуорацетат (пример X) и 2(Й)-метсксипрог.ионалдехид (етап А), по начина описан в пример 86, етап А. 1н жи (гоомне, со3пп)? 1.1? (а, бия, зн), 1.36 (ьг е, 6н), 2.11 (м, III), 2.31 (m, 1Е), 2.45 - 2.65 (и, 4Н), 2.8? (η, 1Н), 3.14 (т, 1П), 3.31 (а, ЗН), 3.59 (и, 1Н), 4.37 (ddf 7, 11Н»1 W, 4.95 (d,
15На,1Н), 5.15(4, 15Hz,1H), 7.03(d,8Ha,2H) ,7.1-7.4(я,6й) ,7.5-7Л(я,41 рав-ms» изчислено за 531; намерено 582 (М+Я, ЮО %)»
ПР‘!Ж 107 3-/(2-Хидрокси-^-1ютиллро пил) амино/-3-1ЮТИЛ-М-/2,3,4,5тетрахидро-2-оксо-Х-//2 ·-( 1й-тетразол-5-ил) -/I ,1 »-бнфе- 192 -
трифлуорацетат________
2-Бе нсилсксл-’2‘-’?е ί
Къи суопензля от 18. $ г 60 5-тч натриев хидрид з маслена днсперзил. (0Л6 мола) в 30 мл сух тгтрчхидрофуран при бъркане и 0° С at др? бавят 4С г (0.46 ша) Е-да-ил-З-бутен-г-ол в продължение на 30 минути, Получената олее се хтопли до стайна температура и се бърка 3 часа» след това ее загрява до хигопе зо ощо догълнителпи 30 минути. Сш ста сс охлажда до 0°С, третира се с 80 г (0.46 гола) бензплбромвд и се нагрява пр кигене 5 часа. Реакционната слее се охлажда., филтрува ое и се концентрира под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез дестилиране под намелела кз лягане при което ое получават 42 г (0.24 мола, 52 %) ст продукта С Т.К. 8 - 89°С (2 мм), 1Н WR (2OOMHz, CDCljh 1.38 (ε, 6Н), 4.39 (s, 24), 5.20 (m, 211), 5.95 (m, 1H), 7.2-7.4 (ж, 51 Етап В: 2-Вензйлокса-2-метилпродионалдехид
Смес от 100 мл вода, 500 ли ^иоксан, 20 г (0.1Ί мола) 2-бемзилокси-2-метил-З-бутен и I г ссииев тетраокио се бърка при стайна температура 30 минути олед ο·0το се прибавят 51 г (0.22 мола) фино стрие натриев перйодат на порции в продължение на 30 минути. Бъркането продължава 2 часа с-чед което сместа се филтрува и филтрата се екстахира с няколко порции етер. Събраните екстракти сс сушат върху магнезиев сулфат, филтрузат се и филтрата се концентрира под вакуум. След дестилация се пслучсЕат 7.3 г (0.0*1 кола, 37'/) от продукта с т.к·
- 88° 0 (2 ж).
Ечаг С; З^Анчно-З-^ткл-И-ДЗ ,4,5-тетрахидрс—2-ОЕСО-1й-1-бен58 зб пчп-3 (£) -ил/-бутана мид, трп/луореце те т ____
Км· разтвор от 150 чг (0Λ0 ммоле) З-торц.-бутоксикарбоноаминоЗ-метлл- Ν-/?,5 , 4,5-тст ре::” дро-2-окоо -Iil-I-банз а зепин-3( 2) -ил /-бутанамид (пример 57, етап А) в 2 мл четчлеюпорид при 0° С се прибавят мл трифлуороцетна киселина и сместа се бърка при стайна температура
Х93 „ .: ···: .... · · · един час. Всички летливи компоненти ое <?тстааинват ’йбд цакуум за да
..· .. ·· се получат ХЗО мг (0.33 ммола, 84 %) от продукта, н ями (2о<жнв,со3о]
1.33 (в, ЗН), 1.37 (е, ЗН), 2.12 (·, 1Н), 2.3*2.6 (в, ЗН), 2.6-3.0 (ж 2Н), 4.37 (dd; 8, 12Н1; 1Н), 7.02 (d, 8Hs, 1Н), 7.1-7.3 (ж, ЗН). ш-MSs изчислено за с15й21м3°2 275? намерено 276 (М+Н, 100%). Етап Д: 3-(2-Бензилокси-2-метилпропил)амино-3-метил-ГХ-/2,3,4,5- тетрахидро-2-оксо-1Н-Х-бензазепин*3(1)-ил/-бутанамнд
Получава се от междинното съединение добито в етап 0 и 2-бензилокси-2-метилпропионалдехид по начина описан в пример 86, етап А. 1Н ЯМИ (20СМН1, CD3OD)| 1.32 (е, ЗН), 1.38 (β, 9Н), 2.10 (ж, 1Н), 2(ж, 1Н), 2.65 (s, 2Н), 2.7-2.9 (ж, 2Н), 3.09 (в, 2Н), 4.40 (ж, 1Н),
4.48 (β, 2Н), 7.0 - 7.2 (ж, 4Н), 7.2 - 7.4 (ж, 5Н).
Ш-tfSi изчислено ва 437; намерено 438 (BfH, ХОО %).
Етап А: 3-/(2-Бензилоксн-2-метилпропнл)амино/-5-метил-1Х-/2,3,4,
5-тетрахидро-2-оксо-Х-//2*-(1Н-тетразол-5-ил)/I,1’-бифеннл/-4-ил/-метил/-1В-1-бенза зе пик-3(1)-ил/бутанамид, трифлуорацетат'-
Към разтвор на Х45 мг (0.332 ммола) от междинното съединение получено в етап Д, в 2 мл сух диметилформамнд при бъркане и стайна температура в среда на азот се прибавят 67 мг 60%-на дисперзия на натрие хидрид в масло (Х.67 ммола, 5 екв·). След 30 минути се прибавя разтвор на 277 мг (0.41 ммола, Х.2 екв.) К*трифенилметнл-5-/2Ч4*-бромметилбифен-4-ил/ тетразол в 2 мл сух диметилформамнд и сместа се бърка при стайна температура X час. Реакционната смес се прибавя към ХОО мл етилацетат и се промива с вода (2 х) и с наситен разтвор на сол. Органичният слой се отделя, суши се над магнезиев сулфат, филтрз ва се и се концентрира под вакуум.
Остатъкът се разтваря в мл метанол и се третира с 5 мл 9 N солна киселина. Сместа се бърка при стайна вемпература 2 часа, след това се промива с хексани (5 х) за да се отстрани трифенилметанола.
194
......... .··,···;
Водният слой се отделя, филтрува се*ж сс иВп$Ша -под вакуум; оста*» · ♦ · · · ♦ · тъка се пречиства чрез реверсивна фазова течна* хроматография под оре;
на налягане върху С-6 като се елуира с метанол/0.1 % воден разтвор на трифлуороцетна киселина (65 : 35) за да се получат 245 мг (0.31 ш ммола, 94 %) от продукта. 1н юга (гоомнй, cDjOd)» 1.32 (е, зн), 1.38 (в, 9Н), 2.10 (ж, 1Н), 2.31 (в, 1Н), 2.4 - 2.7 (ж, 2Н), 2.66 (β,Η),
4.39 (dd| 7» 11HBI 1Н), 4.50 (·, 2Н), 4.94 (d, 15Н·, 1Н), 5.16 (d,15H 1Н), 5.16 (d, 15НВ, 1Н), 6.99 (d, 8Hit 2Н), 7.25-7.25(ж,5Н),7.25-7.45 fab-ms ι изчислено за C^H^NfUj 671; намерено 672 (М+Н, 100 %)♦
Етап Г 3-/(2-Хидрокси-2-метилпропил) амино/-З-ме тил-Ν-Д ,3,4,5тетрахидро-2-окоо-Х-/Д ·-( 1Я-тетра 80л-5-нл) Д ,1 ’-бифенил/-4-ил/метил/-ХН-Х-бенза8впин-3(1)-ил/-бутанамид, трифлуорацетат;
Съединението от заглавието се получава от междинния продукт добит в етап Е по начина описан в пример 86, етап В. 1н юга (гоени», С»3ОР)| 1.29 (s, 6н>, 1.36 (в, ЗН), 1.40 (е, ЗН), 2.1 - 2.5 (ж, 4Н>,
2.68 (в, 2Н), 2.98 (в, 2Н), 4.37 (dd; 7, 11Ηβ; 1Н), 4.94 (d, 15Η1,1Η)(
5.17 (d, 15Н1, 1Н), 7.04 (d, 8Η·, 2H), 7.20 (d, ΘΗ», 2H), 7.20 - 7.35 (ж, 4Н), 7.5 - 7.7 )ж, 4Н).
fab-ms ι изчислено за C^H^N^Oj 581: намерено 582 (М+Н, 70 %).
ПРИМЕР 108 3-/(2(0)-1идрокси-3-метилбутил)амино/-3-метнл-Н-Д ,3-
4.5- тетрахидро-2-окоо-Х-/Д ·-( ХН-тетразол-5-ил) Д ,Х ·- бифенил/-4-ил/метил/-ХН-Х-бензазепин-3(Е)-ил/-бутанамид, трифлуорацетат________________________________ '___'
Етап А: 3-/(2($)-Беизилокси-3-метилбутил)амино/-З-метил-М-Д ,3-
4.5- тетрахждро-2-окцо-Х-/Д »-(ХН-тетразол-5-ил) Д ,1 »- бифенил/-4-ил/-метил/-ХН-1-бензазепин-3(1)-ил/-бутанамид трифлуорацетат ______________________________________
Получава се от 2( )-бензилокси-3-метилбутанал (получен от L-валин по метода не И, et ·!·, J· Ажег. Chem. see., 112, 7659 (1990))
195 ......., β··# ,”. —;
ι 3-амино-3-метил-Н-/2,5,4,5-тетрахидро-2чо10УоЧ1-//§ H-IH-теτ pesoл-
5-о) Д ,1 ’-бифенил/-4-нл/метил/-1Н-1-бензазепнн-3(1)-1л/-бутанамид, трифлуорацетат (пример I), по начина описан в пример 86, етап А. 1Н nm (20СМН», GDjOD)» 0.92 (d, 7Ня, ЗН), 0.98 (d, 7Н«, ЗН), 1.31 (»ЗН), 1.38 (в, ЗН), 2.0 - 2.6 (в, 5Н), 2.62 (в, 2Н), 2.95 (dd; 9, 12Н1; 1H), 3.15 (dd; 3, 12Н1; 1Н), 3.55 (в, 1Н), 4.40 (dd;, 7, 11Нв; 1Н), 4.52 (d, 12Н», 1Н), 4.61 (d, 12Вв, 1Н), 4.89 (d, 15Н·, 1Н), 5.1В (d, 15Нв, 1Н), 6.97 (d, 8Нж, 2Н), 7.1 - 7.7 (в, 15Н). jab-ms ι изчислено за 685; намерено Ш (100 %).
Етап В: 3-/(2(5)-Хидроксн-3-метилбуто)амино/-3-метил-К[-/2,3,4,
5-те трахидро-2-оксо-1-/Д ’-(IH-те тра зол-5-о) Д ,1 *-бифенил/-4-нл/-метил/-1Н-1-беазазепин-3(1)-ил/-бутанамвд, трифлуорацетат
Получава се от междинното съединение добито з етап А, по начина описан в пример 86, етап В. 1н нмн (гоомнв, cd3od)i о.8б (d, 7Нм, ЗН), 0.92 (d, 7Н1, ЗН), 1.35 (в, ЗН), 1.40 й, ЗН), 1.67 (ж, 1Н), 1,0
2.6 (в, 4Н), 2.64 (в, 2Н), 2.82 (dd; 10, 12Нж; 1H), 3.12 (dd; 3, 12Н» 1Н), 3.48 (в, 1Н), 4.37 (dd; 8, 12Н»; 1Н), 4.9 (d, 15Нв, 1Н), 5.19 (d, 15Нв, 1Н), 7.04 (d, 8Нв, 2Н), 7.15 - 7.35 (в, 6й), 7.5 - 7.7 (в, 4Н).
jab-ms ; изчислено за Cj^jK^Oj 595; намерено 597 (100 %).
ПРИМЕР 109 3-/(2(1)-Хидрокс1-3-метилбутнл)амнно/-3-метил-К-/2,3,4-
5-тетрахидро-2-окоо-1-//2 *-( 1Н-тетразол-5-ил) Д ,1 *-бифенил/-4-ил /метил /-1Н-1-беизазепжн-3(1) -нл /-бутанамжд, трифлуорацетат..
Съединението от заглавието ое получава от Д-валнн и З-амино-Зме тил-М-/2,3,4,5-тетрахндро-2-окоо-1-//2»-(1Н-тетра80л-5-ил) /1,1 »бифенил/-4-ил/-метил/-1Н-1-бенза8впта-3(1)-мл/-бутанамвд, трнфлуорацетат (пример I), по начина описан в пример 108.1н нмя (гоомнв,
CD30D); 0.86 (d, 7НВ, ЗН), 0.88 (d, 7Нж, ЗН), 1.32 (в, ЗН), 1.33 я 196 ·
.......... #··φ ···;
(ι, ЗН), 1.65 (в, 1Η), 2.00 · 2.66 Ciq, бН)^:2П8:(·ώ;Ηθ> 12На; 1Н), .:. : *··’ ......
3.10 (dd; 2, 12Η*; 1Η), 3.45 (а» 1Н), 4.34 (dd; 8, 12Н»; 1Н>, 4.90 (d, 15 На, 1Н), 5.1 (d, 15Нж, 1Н), 7.02 (d, 8Ηβ, 2Н), 7.1 - 7.3 (а, бн
7.45 - 7.70 (a, 4Н).
PAB-MSi изчислено за 595; намерено 597 (100 %).
ПРИМЕР 1X0 4’-//3(1)-/(3-Лмино-3-метил-1-оксобутил)амино/-2,3,4,5те трахидро-2-оксо-1Н-1-бе нза зе пин-1-ил /-ме тил/-2-фенилX аХ ’-бифенил, трифлуорацетат
Етап А: 2-БромбиФенил
Разтвор от 8.8 мл изоамилнитрит в 120 мл бензал при 45° С се тре тира чрез прибавяне на капки в продължение на 30 минути на разтвор на
7.5 г 2-броманилии в 30 мл бензол. След като приключи прибавянето, сместа се нагрява при кипене 90 минути, след което се охлажда и ее концентрира под вакуум. Продуктът ое пречиства чрез препаративиа течна хроматография под виооко налягане върху силициев двуокис като се елуира с хексаии. (2оомнж, cdci3)i 7.23 (в, 2н), 7.35 (в, 1н), 7.44 (β, 5H), 7.70 (d, 8Нж, 1Н).
Βι 4^етвд-2гфенил-1 ,Х Мифещ..........
Получава се от 2-бромбифенил и 4-метилфенилтриметилстанан по начина опиоан в пример 69, етап В. 1и 18101 (зооинж, cdci3)i 2.30 (е, 3 7.06 (a, 4Н), 7.23 (a, 5Н), 7.44 (a, 4H).
Етап С: 4*-Бромметил-2-Феннд-1.X’-бифенил
Получава се от 4’-метил-2-фенил-1,1’-бифенил по начина описан в пример 69, етап С.
Етап Д: 4 *-//3(Е)-/(3-Амино-3-метил-1-оксобутил)-амино/-2,3,4,5тетрахидро-2-окоо-1Н-1-бензазепин-Х-1л/метил/-2-фенилX .X ’-бифенил« трифлуорацетат
Съединението от заглавието се получава от З-терц.-бутокснкарбониламиио-3-метил-Н-/2,3,4,5-тетрахидро-2-окоо-ХН-1-бензазепин-3(1)ил/-бутанамид (пример 57, етап А) и 4,-бромметжл-2-фенил-1,1’ч3иФвни
197 по начина описан в пример 69, етапи Д: :и^. Лн:м® ХЖжя«,СФ3ОР)ι
7.32 (s, ЗН), 1.36 (в· ЗН), 2.0 - 2.6·(ί> 610е ’4Л7 *Й;‘8, 12Н1;1Н),
4.J8 (d, 15ЯЯ, 1Н), 5.28 (d, 15Hz, 1Н), 6.95 * 7.45 («» 17Н).
ПРИМЕР Ш 3-//2-Хидрокси-5-(4-хидроксифенил) -пропил/амино/-5-иеТИЛ-Н-/2,3,4,5-тетрахидро-2-окоо-»-//2 •-(ХИ-тетразол-
5-ил) /1,1 Мифенил/-4-ил/метнл/*1Н-1бензазепин-5(1)-®л/бутанамнд, трифлуорацетат__, ...............................
Етап At Етил 2-хидрокон-3-(4-хндрокоифеиил)-пропионат
Към разтвор ка 0.5 г (2.74 ммола) Д,Ь5-(4-хидрокожфенил) млечна киселина хидрат в 10 мл етанол ое прибавя каталитично количество концентрирана хлороводородна киселина. Сместа се нагрява при кипене 2 чеса и след това ое охлажда до стайна температура. Концентрира се под вакуум. Остатъкът ое разтворя в 50 мл етер и се промива с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (I х 80 мл) и с наситен разтвор на сол (I х 50 мл). Органичният слой ое отделя, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се изпарява под вакуум за да се получат 0.54 г (2.57 ммола, 94 %) от етиловия естер. 1н нмв (госмнж, cdci^)» 1.26 (t, 7Н1, ЗН), 2.86 (dd; 7, 14Н»; 1H), 3.03 (dd; 4, 14H»| 1H), 4.19 (q,7H»,2H), 4,3S(dd|4,7Hi|1H), 5.бО(Ьз? s, lH),6.66(d,8Hi,2H) ,7.03(d, 8Н», 2H).
Етап Bi Етил 2-(»ерц.*бу1илдимвтилснлокси)-5-/4-(терц.-бутилдиМОШШбтй,™) /иропионат_____
Към разтвор на 0.57 г (7.4 ммола) етил 2-хидрокси-5-(4-хидроксифенил)иропионат в 10 мл метиленхлорид прн -78° С при бъркане се прибавят 2 мл 2,6-лутидан (4 екв·), последвано от 2.52 мл терц.-бутилди метилсилил т
орметансулфонат (4 екв·)· Реакционната смес се затоп ля до стайна температура и се бърка 16 часа. Разрежда ое о 50 мл метиленхлорид и се промива с 10 %-на хлороводорода киселина (2 х 100 мл), с наситен воден разтвор иа натриев бикарбонат и о наситен разтвор на сол, Органичният слой се отделя, суши се над магнезиев сулфат филтрува ое и се концентрира под вакуум. Получават се X.I2 г суров
198 ..........
продукт. Проба от 250 мг се пречист^ црев-препяратявнй·тънкослойна хроматография върху силициев двуокис като се елуира с хексан/етилацетат (90 ι 10) при което се получават 210 г чист продукт. |н MR , (20ОШЖ, CPClj)l 0.13 (е, бн), 0.76 (в, 9Н), 0.94 (в, 9Н), 2.76 (dd; 10, 14Н»; 1Н), 2.97 (dd; 4, 14Н«; 1Н), 4.24 (dd; 4, ЮН«; 1Н)»
6.73 (d, 8Ка, 2Н), 7.05 (d, 8Нв, 2Н).
Етап С: 2-(терц.-Еутилдаметжлсилокси)-3-/4-(зерц.-бутил-диметил01Д1лрксиФенял)7пропанал ........_...............................
Към разтвор иа 210 мг (0.48 ммола) етил 2-(терц.-бутнлдимвтклсилокси)-3-/4-(1ерц*-бу1!Нлдиметилстаоксифенил)/пропионат в 10 мл етер при -78° С се прибавят на капки при бъркане, в продължение на 5 минути X мл 1.0 М разтвор на дизобутилалуминиев хидрид в хексан Д екв). Реакционната смес се излива, при бързо бъркане, в 50 мл 10 %-иа хлороводородна киселина. След като се бърка 5 минути, сместа се екстрахира с етер (2 х 50 мл) я събраните екстракти се сушат над магнезиев сулфат, филтруват се н се концентрират под вакуум еа да се получат приблизително 200 мг продукт, който се използва веднага и без допълнително пречистване. 1н нмн (2ооннв, СВС13>» 0.14 (·, 6н), 0.80 (β. 9Н), 0.95 (a, 9Н), 2.76 (dd; 10,14НВ; 1Н), 2.90 (dd; 4, 14Н 1Н), 4.24 (ddd; 2, 4, 1ОНж» 1Н), 6.73 (d, 8Нв, 2Н>, 7.02 (d, 8Нв, 2Н
9.61 (d, 2Нв, 1Н).
Ета Д| 3-/(2-Хидрокся-3-(4-хндроксифеннл)-пропил)-амиио/-3ме тил-Н-/2,3,4,5-твтрахидро-2-оксо-1-//2 ·-( IH-те тразол-5-ил)Д,1’-бифвнил/-4-ил/-метил/-1Н-1-бензазепинЗСЮ-илДбутанамид, трифлуорацетат·
Съединението от заглавието се получава като смес на два диастереомера от З-амино-З-метил-Н-/2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1-//2 ·-( IHтетразол-5-нл) Д ,Х ’-бифеннл /-4-ил/мвтнл/-ХН-1-бенза зепнн-3(1)-нл /бутанаинд, трифлуорацетат (пример I) и 2-(терц.-бутилдиметилсилоксн)-
3-/4-(терц.-бутилдиметнлсилоксифеишО/пропанал (етап С), по начина
- 199 описан в пример 86, етап А. 1 Н м фоойнд, OZUOD)·».: 1 ;?5 (в, бн), 2 ·<· ··”··
2.10 (в, 1Н), 2.29 (в, 1Н), 2.40 · 2.15 (в, 6Н), 2.85 (Ж, 1Н), 3.07 (и, 1Н), 3.90 (в, 1Н), 4.33 (dd; 8? 12ИВ; 1Н), 4.9 (В, 1Н), 5.1 (в,1
6.67 (d, 8Нв, 2Н), 7.02 (в, 4Н), 7.15 - 7.35 (в, бН), 7Л - 7.7 (В, 4Н).
ПВ-ms ι изчислено зе CjgH^MjO* 659; намереио 659 (40 %). ПРИМЕР 112 3-/Д(1)-Хидрокси-2-фешс1пропм^М11О/-3-метил-1Х-Д ,3,45-тетрахидро-2-оксо-1-/Д ·-( ХЕ*тетра аол-5-ил) Д ,1 Мифенил/-3-ю1/-ХП-Х-беиза зе дии-3(1)-жл/-бутаиамид, трифлуо азо12
Етап А: ^(ИтБензвдокси-2тФежил8цеталдеж_
Получава се от (!)-(-)-бадежена киселииа по иачика описан в пример Ш (етапи А, С) и пример 107, етап А. 1н ю® (гооинж, cdci3)i 4.51 (d, 12НВ, 1Н), 4.65 (d, 12Нж, 1Н), 4.77 (d, 2Нж, 1Н), 7.35 (в, 10H), 9.61 (d, 2Нж, 1Н).
Етап Bj 3-/(2(1)-Бензилокси-2-фенш1етил)амино/-3-метял-Н-Д ,3,45-тет рахидро-2-оксо-1-/Д ·-( 1Н-те тразол-5-ил) Д ,1 Мифенжл/-4-ил/-метил/-ΙΠ-Ι-бензе зепиж*3(1) -ил/*бутаиамжд, тркфлуорецетат
Получава еа от 2(1)-бензилокс»-2-фбнил ацеталдехид и З-аминоЗметил-М-Д,5 ,4 ^-тетрахидро-2-оксо-1-/Д »-(1И~тетразол-5-ил) Д ,1 *бифетал/-4-1ют11л/-1Н-1-бензазеп11-5(1)-ил/-бутанамид, трифлуорацатат (пример X) по начина описан в пример 86, етап А. 1н kmr (госжнж, CD3OD)| 1.35 (е, бН), 2.12 (в, 1Н), >.32 (в, 1Н), 2.5 - 2.7 (в, 4Н), (и, 4Н), 3.22 (и, 2Н), 4.32 (d, 12НВ, 1Н>. 4.43 (d, 12Н·, 1н), 4.45 (в, 1Н), 4.67 (t, TH·, 1Н1, 4.99 (d, 14Н», 1Н), 5.13 «, 14Н», 1Н), 7.02 (d, 8Н«, 2Н), 7.10 - 7.45 (в, 1бН>, 7.5 - 7.7 (в, 4Н). tab-msι изчислено за CypH^lfyOj 629: намерено 630 (МеЙ, 85 %). ПРИМЕР 1X3 З-Амино-З-метил-П- Д ,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1-/Д »(1Н-тетразол-5-ил) Д ,1 Ммфенил/-4-ил/метил/-1М-беИ8аЕтап At
- 200
Ι-Τβιρεβοη-οκμ.
В четиригърлена колба от 50 л, поставена в апарат за пара ж сиабдвка о бъркалка, термометър ж обратен хладник, се поставят 4,6 л вода при стайна температура. Прк бъркане към водата ©е прибавят 3.72 кг £27.36 мола) натриев ацетат и след това 1.9 кг хидроксиламин хидрохлорид (27.36 мола). Получава се суспензия към която при стайна температура ое прибавят 12 л етанол ж след това 1,994 кг (13.68 мола' Х-тетралон. Използва се допълнително количество етаиол (1,7 л) аа изплакване ка фунията, който- също се прибавя към реакционната омес. Получената оветлооранжева суспензия се нагрява до 75° С в продължение иа 40 минути и се държи при 75 - 85° С още 75 минути. Реакционната смае ое охлажда с помощта на лед около колбата. Когато вътрешната температура достигне 32°С, реакционната смес се изпомпва в продължение ка 15 минути в 60 л лед, поставен в 200 литров съд. Колбата в ко нта е протекла реакцията ое пркнлаква с допълнително 2 л вода, които също ое прибавят в 200 литрозия съд. След като се ©топи леда, сместа ое филтрува през филтър и утайката се промива о 4 л вода. Мократа утайка се смуче на вакуум I час и след това се прехвърля на две подложки и се супи на вакуум при 40° С в продължение иа два дни за да се получат 2.094 кг (13.01 мола, 95 %) от продукта. 1н ммв (Г5ОМНв, ©Ш13)| 1.90 (m, 2Н), 2.80 (Ь, бНв, 2Н), 2.88 (4, бНв, 2Н), 7.15 7.35 (и, ЗН), 7.90 (d, 8Ив, 1Н), 8.9 (br в, 1Н).
Bias Bt 2^ ,4,5-Тетраддрог1Н-Х<ехад зещ-2м)и_______
В 22 лнтрева тригърлена колба, снабдена © бъркалка, термометър вход за азот и обратен хладник се поставят 10 л метаисулфонова киселина. Прибавят се 2.6 кг (18.61 мола) фосфорен петоокио. Използва се допълнително количество от Х.6 л метаисулфонова киселина за да се смие всичкия фосфорен петоокио в колбата. Сместа се нагрява при 90° С
2.5 часа и след това се охлажда до 50° С о помощта на ледена баня и
- 201 се третира с 2*00 кг (12.41 мола) 1-{е^ралан :о'ксим’иа-нйкслко порции • · · · ♦ · · · · в продължение иа 15 минути. Сместа се нагрява при 0° С 10 минути и олед това бавно се нагрява до 80° и се държи при 80° С 3 часа* Реакционната омео се изпоиива в 70 л лед и след това бавно се прибавят
11.25 л 50 %-ен воден разтвор на натриев хидроокис в продължение иа 90 минути е такава скорост, че температурата да ое поддържа под 28°С, Смеете се филтрува и 4 л от филтрата ое използва за промиване на съ» Мократа утайка (тъмнорозова) се промива е 8 л вода и се суши при смучеиа иа вакуум 45 минути и след това «прехвърлена на две подложки, се доивеуиава под вакуум при 40° С в продължение на два дни* Получават се 1.9 кг (ПЛ9 мола. 95 %) от продукта. 1н шв (2&о ина, CDCl^i
2.24 (ж, 2Н), 2.38 (4, бНв, 2Н), 2.82 (4, 6Н1, 2Н), 7.03 «, 8Hs, 1Н
7.13 (ж, 1Н), 7.24 (ж, 2Н), 8.63 (br a, 1Н).
Етап С: З-Йод-2.3.4*5-тетрахидро-1П-1-бензазепин-2-он
Суспензия от 1.8 кг (II.17 мола) 2,3,4,5-тетрахидро-1Н-1-бензазепиа-2-ом в смес от 22.33 л метиленхлорид и 11.78 л (55.83 мола) хексаметнлдиснлазаи се нагрява при кипене 10 минути и след това ое охлажда до 30° С и се прибавя наведиаж порция от 8.503 кг (33.5 мола) йод. Сместа се нагрява не обратен хладник при кипене 2.5 часа, след това ое охлажда до стайна температура. Воден разтвор иа натриев сулфит съдържан 4.926 кг натриев сулфит в 44 л вода се охлажда до 0° С и в него се излива реакционната смес на няколко порции при енергично бъркане, като при това температурата се поддържа под 10° С. Реакционният съд се промила с 3 л метиленхлорнд и тези промивни количества също се прибавят към реакционната смес·. Към сместа се прибавят I? л метоеихлорид и се бърка енергично след което се оставят слоевете да се разделят* Водният слой се отделя и отново ее екстрахира о 12 л метяленхлорид* Събраните органични екстракти ое промиват с II л вода и се концентрират под вакуум до краен обем приблизително 5 л. Към остатъка ее прибавят 55 л толуол и се концентрира под вакуум до кра- 202 • ···· ·· ·· ’β ен обем ΙΟ 2« Получената суспензия се филвдвг-и’· уТайаФ ое промива ’ ··* ··* ·· ·· с допълнително количество 5 л толуол и се суши под вакуум при перетура яа околната среда 24 часа за де се получат 1.842 кг (6.42 пола, 57 %) οι вродукм. 1н нин (гоомн», cocijh 2.6 - 2.8 (а, зн:
2.93 (, 1Н), 4.64 (*» 8И», 111). 6.97 (4, 8Н», IB), Т.10 - 7.39 (а, ЗН), 7.55 (br ·, 1Н).
Етап Д: 3(1)-Амино-2,3,4,5-тетрахмдро-1}Р-Х-бен8езвшга-2-он,
Ат?О?арат ______.______________
3-йод-2,3,4,5-тетрахядро-1Н-1-бенз8зепкн-2-он (Х.79 кг, 6.24 мола) ее суспендира в 6«2 л метанол и суспензията се поставя в автоклав· Прибавя co кондензиран амоняк (1.55 д) и автоклава ое затваря· бърка ое и се нагрява да 100° С в продължение на X час· Нагряването при 100° продължава 2 часа и след това автоклава се оставя да ое охлади до стайна температура ва I час, през коетс време вътрешното налягане е 150 - Х55 фунта/ннч2· Реакционната смес се прехвърля в полиетиленов съд и автоклава се преплаква с 2 х 8 л метанол. Промивните метаноли се концентрират под вакуум и след това се прибавят към реакционната смес и се концентрират почти до сухо под вакуум при 30° С. Полученият остатък се разтворя в 4 л етилацетат и след това се концентрира до сухо под вакуум, при 30°С.
Натриев хлорид (7X2 г) се разтваря в 2 л вода и 1.0 кг натриев карбонат се разтваря в 6 л вода, to литра от разтвора на натриевия карбонат се прибавят към концентрирания остатък и получената суспензия се прехвърля в колба за екстрахирано· Допълнително количество от 2 л разтвор на натриев карбонат ое прибавя з колбата с остатъка и разтвора ое прехвърля в колбата за екстрахирано. Останалото количество разтвор на натриев карбонат ое използва до същия начин· Разтворът на натриев хлорид се прибавя към емулзията от натриев карбонат/аммнолактам и получената смес се бърка ХО минути. Екорахира се о четири порции от по 6 л метиленхлорид· Събраните слоеве от метиленхлорид
- 203 ·'· ' · · :: : j : ·’ се концентрират до сухо; към остатъка сб прибавят ·Ζ·8 .чем етанол и · ·· ·· ·· ·· получената суспензия се концентрира под вакуум до сухо при което ое получават X.I7I кг суров продукт.
Суровият продукт се суспендира в 8 л етанол и към него наваднаж се прибавят 900 г Д-винена киселина. Прибавят се 7 л вода и сместа се нагрява до 77° С, прибавят се допълнително още 45 л етанол и нагряването продължава. Разтворът се охлажда до 43° С и към него се πρι бавя суспензията от звродаши. (Суспензията от зародим ое получава по начина описан по-горе като се излиза от 10.50 г суров продукт и 9.1 г Д-винена киселина). Разтворът се оставя да престои при стайна температура 48 часа. Образуваната каша от кристали се филтрува и мократа утайка ое промива с 1.8 л етанол. Утайката се суши чрез продухване с азот в продължение на 20 часа, след това се прехвърля върху подложки к се суши под вакуум още 24 часа за да се получат 354 г (1.085 мола, 17.4 %) от продукта. 1н шк (25(Mz, CDCl3)i 2.13 (m, 1Н), 2.51 (m,’2H), 2.73 (и, 2H), 3.68 (t, бй«, 1Н), 3.98 (β, 2Η), 7.05 (d, 8H1, 1H), 7.16 (t, 8Ня, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.6 (br s, 5H),
10.26 (br е, 1H).
Етап Е: 3(В)-Амико-2,3 «4,5-тетраждро-ХН-Х->бенза8епин-2-ок
Към разтвор на 229.23 г (0.700 мл) 3(Й)-амино-2,3,4,5-тетрахидро-1Н-1-бензазепин-2-он, Д-тартарат а 4.1 л вода се прибавят 194 г (1.40 мола) калиев карбонат. След това се прибавят допълнителни порции от ХОО г и 135 г калиев карбонат за да се постигне pH Х0.5. Сме® та се екстрахира е четири 4 литрови порции метнленхлорид които след това се събират и се сушат над магнезиев сулфат. Водният слой се третира ο 1.4 кг натриев хлорид и отново се екстрахира с четири 4 литрови порции метиленхлорид, те сн(о се събират и сушат над магнезиев сулфат. Двата 16 литрови екстракта се събират, филтруват ое и се концентрират до сухо под вакуум за да ое получи XI5.5 г продукт, който съдържа 1.6 % онечиствания идентифицирани като 7-йод-3(1)-амино-2,3,^
204 , · ·· · · ·
5-тетракждро-1Н-1-бензазепин-2-он. ·· : *··: · • · · · · · ·
Разтвор зт 107.02 г (0.607 мола) от междинното съединение получено по-горе в X.7I2 л етанол се хадрирз при стайна температура и налягане 40 фунта/ивч2 над 4.00 г ХО %-ен паладий върху въглен в продължение на 4 часа. Катализаторът се отстранява чрез филтруване npes солкафлок и Филтрата ое концентрира под вакуум до сухо за да ое получат 101.08 г (0.574 мола), 94.4 %) от продукта.
Етап 7: Н-Хлорсулфонил-4,4-диметилазетидин-2-он
В тригърлена колба с вместимост 12 л, снабдена о бъркалка, с 250 милюитрова фуния запушена с затвор през който да се пропуска азот и румена преграда през която да може да се измерва температурата се зарежда чрез изобутиленова игла с 450 мл изобутилен. Колбата се охлажда в баня със сух лед-ацетон. Прибавят се 450 мл етилов ете; и получения разтвор кри -60° С се третира с 210 мл (2.41 мола) хлорсулфожл изоциазат ъ продължение на 5 минути с такава скорост, че τβι перятурета в колбата да се поддържа под -50° С. Сместа се бърка при -50° С до -62° С 30 минути след това се оставя бавно да се затопли до стайна температура и co третира с 2250 мл етер. Полученият разтвор се третира с 750 мл 10%-ен воден разтвор па натриев карбонат, бавно на три порции. Сместа се прехвърля в 4-литрова делителна фуния и вод ния слой се отделя. Органичният слой се промива с 500 мл вода, след това се прехвърля и му се прибавят 750 мл хексан. След като започне изкристализирате се прибавят допълнително още 250 мл хексан и сместа се концентрира под частичен вакуум до краен обем 3100 мл. Образувана твърда фаза се отделя чрез филтруване като се преплаква с 200 мл хек сан. След като се суши на въздуха, мократа утайка се супи под вакуум при 40° С една нощ при което се получават 253 г (Х.28 мола, 53 %) продукт който представлява бледожълти кристали. При рециклиране на матерната луга се получават допълнителни 100 г (19 %) продукт представляващ бяла кристална маса. (25омнв, 6dc13)i 1.89 (в» (н)
- 205
5.05 (а, 2Н). .: ·”:
ж ········· • · ·· · · ·· · ··· ·
Етап G: 3-Метоксисулфониламиио-3«метил-М-/2',3,4-,’5-тетрахидро-
2-оксо-1Н-1-беиза зепюнЗ( К)-ил/-бутанамид
Суспензия от 98.31 г (0.530 мола) 3(1)-амино-2,3,4,5-тетрахидро1Н-1-бензазепин-2-он в 1600 мл метанол при стайна температура ое третира с Х55 мл (1.II2 мола) триетиламик. Получената суспензия ое охлажда до 0° С и се третира с разтвор на 110,01 г (0,557 мола) IIосрсулфонил-4,4-диметилазетида-2-СЕ в 960 мл метанол в продължение на 20 минути като при това вътрешната температура се поддържа под 10° С. Допълнително се използват 100 мл метанол за предлакзане на колбата и този метанол също се прибавя в реакционния съд. Реакционната смес оа затопля до стайна температура и се бърка 90 минути*
Реакционната смес ое концентрира под вакуум до суспензия (600 мл) и към нея се прибавят 3180 мл етилацетат и I л наситен воден разтвор на амониев хлорид, както и 1 л вода. Органичният слой се отделя, промива се о 2 л 1:1 наситен воден разтвор на амониев хлорид/вода и след това с 2 л вода. Органичният слой се отделя и ое концентрира под вакуум до краен обем 1,6 л. Получената суспензия се третира с 1,6 л хексан и след това се оставя при стайна температура да престои 2,5 ча» са. Твърдата фаза ое отстранява чрез филтруване и утайката се промива с 1 л хексан. Продукт»: ое суши на въздуха при 40° С в продължение на 48 часа при което се получават 163,81 г (0,444 мола, 83.7 %) като твърда бяла маса. 1н м?ч (250МН1, cocip'i 1.39 (·, ЗН), 1.42 (а, ЗН). 2*04 (ж, 1Н)· 2.37 (d, 15Н®, 1Н), 2.58 (d, 15Н», 1Н), 2,69 (ж, 2Н), 2.95 (в, 1Н)# 3.81 (е. ЗН), 4.55 (в, 1Н), 6.83 (а, 2Н), 7.01 (d, №, 1Н), 7.25 (в, ЗН), 8.20 (to β, 1Н).
Етаг В: 3-йетоксисулфониламино-3-метил-Н-/г,ЗЛ«5-тетрахидро-
2-ОКСО-1-//2 ·-( Н-трифенилметил)-тетразол-5-ил) /I ,1 «-
Към суспензия от 155.0 г (0,4197 мола) от междинното съединение
- 206 ····· ♦· ·· ······ получено в етап 0 в 800 мл гетрахйдро|у^ан. се шрйбавят. 140 мл диметш ··· · ·· ·· ·· ·· формамид я получения разтвор ое охлажда ея 0° до -5® С и се третира с I9.X г 95 %-ек натриев хидрид (0.796 мола). Допълнително количеотвс от 40 мл тетрахидрофуран се използва за преплакване на фунията. Сместа се бърка 30 минути при 0° С и след това ое третира с разтвор на 269.0 в (0.4825 мола) Х1-трифеаилмв1ил-5-/2-(4’-бромметалбифен-4-ил)/ в 800 мл тетрахидрофуран в продължение на 20 минути. След като приключи прибавянето, реакционната смес се затопля до стайна температура и се бърка 5 часа. Прибавя се допълнително 1.0 г 95 %-ен натриев хидрид и бъркането продължава още 3.5 часа. Реакционната смес се излива в смес от 3 л етилацетат к 2.5 л вода. Използват. се допълнителни количества ст вода (300 мл) и етилацетат (500 мл) за преплакване на съдовете. Водният слой се отстранява и органичният слой ое промива с 2 л неситен разтвор на сол. Органичният слой се отделя, суши се над натриев сулфат, филтрува се и ое концентрира под вакуум до виокозно масло. Маслото се концентрира допълнително под вакуум за да ое образува бледо жълта твърда маса, която се пречиства чрез хроматографиране върху силициев двуокис като се елуира о етилацетат/ хексани (Х:Х до 3:1) за да се получат 330.6 г (0.3908 мола, 89.3 %) от продукта κί то твърда бяла маса.
Етап 1: 3-Амино-3-метил-М-/2,3,4,5-те трахидро-2-оксо-1-//2 (ХН-тетразол-5-ил) /X ,1 ’-бифенил /-4-ил /метил /-ХЯ-1-бензамоно( хидрохлорид), ди(хидрат) Към 900 мл горещ (70° С) етанол, при енелгично бъркане, се прибавят 190.0 г (0.2246 мола) от междинното съединение, получено в етап Н, чрез фуния. Допълнително количество от 50 мл етанол се използва за преплакване на фунията. Бистрият разтвор при 70° с се ПрИбавя към 380 мл 6 Xi хлороводородна киселина в продължение не 10 минути. Сместа се бърка при 70° С в продължение на 4.5 часа, след това се остс вя да ое охлади до отайна температура. Реакционната смес ое излива
- 207 в смее от 1900 мл вода и 3 л етоацезат/хефайчЬх)* .Водният слой .··· .··· ....
ое отстранява и промива о 3 л етилацетат/хексан (2jI) и след това е 23 1 хексан. Водният слой сз отделя и филтрува, олед това ое концеи рира под вакуум при 40° С до .краен обем 3500 мл и ое оставя да престои една нощ при температура на околната среда. Бялата оуспензня се отстранява чрез филтруване и мократа утайка се промива с 250 мл разтвор на 15 мл концентрирана хлороводородна киселина в 500 мл вода· Продуктът co суши под вакуум при 35 - 40° С една нощ и след това ее оставя при влажността на околната среда за да постигне уравновесяване при което се получават XI0.25 г (0.1894 мола, 90.7 $) от съединението от заглавието като бял прах· 1н № (25<жна, oo3or)t 1.36 («· >Н), 1.40 (е. ЗН), 2.12 (в, 1Н), 2.30 (и, 1Н), 2.50 (и. 2И), 2.5' («. 2Н), 4.36 (dd; 8,'12HS; 1Н), 4.87 (d, 15Hs, 1Н), 5.21 (d, 15Ня, 1Н), 7.00 (a, 2Н), 7И7 (а, 2Н), 7.22 (a, 2Н), 7.31 (a, 2Н), 7.51 6ж, 1Н), 7.53 (а. 1Н), 7.61 (в, 211).
ПРИМЕР 114 3-/(2,2-Диметил-Х,3-диокоалан-4(£)-ил)метил/ амино-3метил-Н-/2,3,4,5-тетрахидре-2-сксо-Х-//2 М ХН-тетразол·
5-ил) /I ,Х *-бифевил/-4-ил Детил/-Хй-1-бензазепин-3(1)ил/-бутанамид, моно(трифлуорацетат)_
Към разтвор на 1X6 мг (0.20 ммола) 3-аииио-3-метил-М.-/2,3,4,5тетрахидро-2-О1ссо-1-//2 ’-(ХН-тетразол-5-ил) /X ,Х ’-бифенил/-4-ил/метил, 1Н-Х-бенз0зепин-3(1)-ил/-бутяиамнд, хидрохиорид, дихидрот (пример 113) в 5 мл сух метанол ое прибавят при бъркане 0.5 г ЗА разпратени молекулярни сита, последвано от разтвор на 131 мг (1.0 ммола) Д-глицералдехид ацатонис (използва се суров, както е получен съгласно метода на Хертел и съавтори (цитирани по-горе)) в X мл сух метанол. рй на средата внимателно ое наглася на 6.5 е ледена оцетна киселина и триетиламин. Сместа се бърка при отайна температура 3 часа след което е помощта иа спринцовка се накапва Х.О мл (1.0 ммола) Х.О моларен разтвор на натриев цианобсрохидрид в тетрехвдрофуран. Реакционната
208 смес се бърка ври стайна температури ’^дцбк^щ-след· което:се филтрува ···· ·· ·· ···· през Целит. Филтратът се разрежда с 50 % воден разтвор не трифлуороцетна киселина и се бърка 3 часа кри стайна температура· Разтворът се концентрира под вакуум и остатъка се пречиства чроз препаративна реверсивна фазова течна хроматография под високо налягане върху C-I8 като се елуира с метаиол/О.Х % воден разтвор на трифлуороцетна киселина (линаарен гредиент; 60 % метанол до 85 % метанол за 10 минути)· Съединението от заглавието се получава така като допълнение на побързе елуиращия се главен предат 3-(2(5) ,3~ дихидроксипропил) амин о-> метил-М>/2 93,4,5-тетрахидро-2-оаоо-Х-//2 ’-( 1Н-твтрйзол-5-ил) /X ,1 *бифеши/-4-ил/мптил/“1Н-1-бснзазепин-5(1)-ил/-бутанамид.
1Н НИЙ (200ЙКГ, CD3OD)| 1.35 - 1.40 (а, 12Н), 2.05 - 2.75 (а. би), 3 3.01 (dd; 8. 12Н»; 1Н), 3.2б (dd; 3, 12Η», 1H), 3.78 (ddj 5. ЮНе, 1Н), 4.15 (dd> 6, 8Hz, 1Н), 4.36 (в, 2Н)» 4.85 (d, 15Нв, 1Н), 5.15 (d> 15НМ, 1Н), 7.03 Cd. 8Η», 2H), 7.2 - 7.4 (а, 61), 7.5 - 7.7 (а» ШН).
ПРИМЕР 1X5 3-(2(5) ,3-Дихидроксипропил)амино-3-метил-К-/2,3,4 ,5тетрахидро-2-оксо-Х-//2 ·-( ХН-тетразол-5-ил) /X ,Х *-бмфенил /-4-ял /метил /-IH-I-бе нза8епин-3( 1) -ил/-бут8намид, трифлуорацетат .......... ...........................
Съединението от заглавието се получава от З-емино-З-метил-М/2,3,4,5-тетр8Ю!дро-2-окоо-1-//2 М 1В-тра80Л-5-ил) Д ,1* бифенил/4-ил/меи!л/-1Н-Х-бенз88епи1-5(2)-ил/-бутанамид, хидрохлорид, дихидрм (пример 113) и Д-глицералдехид ацетонид, до начина описан в пример 114. 1н NMR (гоокна, CD3OD)t 1.37 (е, ЗН), 1.39 (а, ЗН), 2.05 * 2.75 (a, 6Н), 2,95 (dd; 8, 11Нв; 1Н), 3.19 <dd> 3, 11Н»; 1Н), 3.5«
6а, 2H), 3.84 (a, 1Н), 4.35 (dd; 8, 12Ηβ; 1Н), 4.93 (d, 15Hs, 1Н), 5.16 (d, 15Η», 1Η), 7.04 (d, 8Нв, 2Н), 7.15 - 7.35 (а, бн), 7.5 7.7 (a, 4H).
>ab«msi изядено за 0^837^704 583; намерено 585 (ХОО
209 3-( 2 ($) ,3 (о) ,4-ТрихидромбуглгЦЗДйб-’5т^Й1л-14-Д ,54 ,5-тетрахидро-2-оксо-Х-//2 ’-(1Н-тстразол-5-нл}/1Д ·бифснил/“4-мл/штил/-1И-1-о'еизазвпин-3(2)-ил/-бутан«· _
Съединението от заглавието ее получава ст З-емино-З-метил-М /2,3,4,5-тетрахадро-2 -оксс-1-//2 ’-(IH-wpa зол-5-о) /I,1 Мифенил/А-йл./мвтил/-1£-1-0снзсйекик-3(£)-о/-оутаиам1Д, хидрохлорид, ддадрез (пример 112) и 5( ^1-тор:^“иу7и;ц^и^е2илсилш10КСИУетил-2,2-диметил-1,
Н ЖН (400МИЯ. OD3OD)i 1.36 (в. ЗН), 1.40 (е, ЗН), 2.09 (ж, 1Н’
3-дноковлан-4(£)-каро'сксалдехйд (пример 82) пс начина описан в приме; 7ie н ЖН (40Ш11Я. aD3OD)i л 'f * 1л ’иЧ о лв 1w’
2.30 (м. 1Н), 2.46 (a. 1Н), 2.57 (id; 7, 11H·; 1H), 2.64 (·· 2H),
3.13 (a, 2H), 3.59 (br β, 3H), 3.92 (ж, 1H), 4.35 (dd; 7, 12Ня; 1H),
4.9 (d„ 15H1, 1H), 5.10 (d, 15Ня, 1H), 7.02 (d, SHs, 2H), 7.18 (4,
8Ha, ?H), 7.22 (n, И7), 7.30 (a, 2H), 7.53 (»· 2H), 7.63 (». 2H).
?AB-MSt измислено за 613; намерено 614 (100 %).
ШекР 117 З-Анино-З-ме тил-1й-/2,3,4,5-то зрахидро-2-оксо-1-/Д.
(1-беизилтетразол-5-ил) /1,1 *-бчфаншл/-4-жлДетил/-Я1-1бензе зепин-3(8)-ил/-буланамид, трифлуорацетат
Кш разтвор от 171 мг (0.20 ммоль) З-ьжьс-З-мс тил-М-Д ,3,4,5тетреждрс-2-оксо-1-//2 ’-(1Н-те7разсл-5-ил) /1Д *-бифеш!л/-4-илДетил| 1|{-1-бонзаеолин-3(2)-ил/-бутанажд, хицрохшрид, дшшдоат (пример 12 з 3 ил тетрахидрзфурап и I ик диметилформамид ое прибавят 0.22 ил (5 екв·) триетилажа шоследапо στ 0.043 мл (1.2 екв.) бекзжнброквд. Смеете се бърка два-часа при стайна температура п слсд тевл се жоадм трирв.под вакуум. Първоначално пречистване чрея репепсивка фавом течна хроматогра^иг. пед високо налягсне върху С-18 и елуиране с мета· нсл/О.Х % воден разтвор на трифлусроцйна киселина (75 : 25) дава главния продукт (1-бензиловия изсмер) последван от второстепенния продукт (2-бекзидовия изомер). След ново пречистване аа всеки от про* дуктите чрез реверсивна фазова течиа хроматография под високо наля- 210 газа върху C-I8 тате ее елуира о иет^нейДД;^’$Ьде£:р^вср на трифлуороцетна киселина (70 ? 30) дава 9 ш* от съединението от зег да вмете в допълнение на 8 от 2-беизиковия лзомер.^н *imr
♦Ι»*.Ιίί •·
CD3OD)i 1.35 (s, ЗН). 1.33 (ε, ЗН), 2.05 - 2.65 (ж, бН), 4.38 (ddj 7, ПШц 1Κ), 4.82 (d, 15Κε, 1Η), 4.85 (c, 2Η). 5*35 (d, 15Нж, 1Π), 6.77 (ddi 2, 8Εε, 2Η), 6.94 (d, 8Hz, 2H), 7.1 - 7*8 (ж, 13Н). fab-ms t , изчислено so 599· намерено 601 (100 %).
ΠΚΙ; 35Ρ 118 З-Амино-3-нети л-N- Ζ2,3,4,5-тетрахидро-2-окоо-1-/Д *(2-бензилтетразол-5~ил) /I ,1 М^ено/-4-«лДетил/--1й-1’<&нзазошпнЗ(В)-ил/^ трифлуорацетат.....................
Съединението от заглавието се получава от З-змипо-З-метил-НД ,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1-/Д М 1Н-тетра зол-5-ил) Д ,1 Мифенил/-4· м/метил/-1Н~1бодзазедан-3(2)-ил/-бутана’дид, .хидрохлорзд, даидрат (пример 113) и Оспзилбрсиид по начина описан в пример II?. н гшн (20ШНЯ, CD3ODh 1.35 (s, ЗН). 1.39 (з, ЗН). 2.00 - 2.65 (ж, бН), 4.40 (ddj 7, 11Нз» 1Н), 4.88 (d, 15Нж, 1Н), 5.2б (d, 1$Нж, 1Н), 5.74 (я, 2Н), 6.96 (d. 8Hz. 2Н), 7.Ю (d, 8Н«. 2Н), 7.25 (®. ЗН), 7.30 · 7.65 (ж. 9Н). 7.73 <dd| 2. 7ИВ| 1Н).
ШЧШ* тюлено зс ^$37^7¾ 599^ намерено €01 (100 %).
ПРИЖР 119 3-(3(2)-Хйдроксибутил)емико-3-метил-Н-Д ,3,4 р-тетрахидре-2-оксо-1-/Д ·*(1Н-тетразол-5-ил) /Д ,1 М»ифевдл/* 4-лл/метил/-1Н-1-бензазспин-3(В)-ил/-бутаиамвд, трифлуо^ .ацетат
Съединението от заглавието се получава от З-зшзо-З-мзтил-Н/2,3,4,5-тетрахадю-2~оксо-1-/Д ·-( ХЯ-тстраззл-5-ил) Д ,1 *-бифено/4-аи/м8тзл/-1Н-1-бензззепин-3(1)«^1л/-бутанаад, хидрохлорид, дахидрат (пример XI3) и 3(2)-дидроисибутапзл-0-тотрзодропирацтлл етер (получен От метил-3(1)-хидроксибутират по метода на Satei Hetereeyol··, 2i< 2173 (1986)), по начина описан в пример 71, 1в шн (200MHz;, CD3OD)i 1.12 (d, 6Ηβ, ЗН), 1.33 (в, ЗН), 1.36 (е, ЗН), 1.70 (в, ЗН), 2.00 211 2.60 (ш, 5Н)» 3.09 (a. 2Н), 3.82 (а, » · · ·· ·· ·· ······ ·· · ···· ·· * • · ···· » · · •1fc)i 4.34* (di; 7>Ή’Ηβ; 1Н),
4.85 (d, 15Нв. 1Н), 5.18 (d, 15На, 1Н), 7.00 (d, 8Нв, 2H), 7.1 - 7.3 (м, СЕ), 7.5 - 7.7 (а, 4Я).
FAB-MSi изчислено за 5811 намерено 583 (100 %)·
ШМЕР 120 3-(2(3 )-Хидроксибутвл) ажнс-З-метил-Н-Д ,3,4 ,5-тетраХ’лдоо-1-окос—1-//2 ·-( ХН-тетразол-5-нл) /1,1 *-бифенил/4-ил/мстил/-ХН-Х-беьзазепин-5( Е)-о/-бутанажд, три................................................
Съединението от заглавието се получава от З-ачино-З-нетил-К/2,3 A ,5-тетр»хидро-2-окоо-Х-//2 М хи*’татразол-5-ш) /1,1 Мнфете/4-ил/метил/-ХН-л-бензазепин-3(2)'-ил/-бут?1намвд, хидрохлорид, дихидрат (пример Х13) н 3(Ь)-:а-дрснеибутеь^1Л-*0-^стра^:л1рспмрасил етер (получен от 1&ж-3(б)-хкдрок'сибут»рат не метода us Сато (вет по~горе))> eg иочкна описан а пример 71. 1н мж (2oom, cd3od)i 1.15 (d, 6н*, ЗН), 1.33 (в, ЗК), 1.36 (в, ЗН), 1.70 ;(м, зн), 1.9 - 2.6 (a, 5Н), 3.1 С (a, 2Н), 3.84 (и, 1Н), 4.33 (dd; 8, 12Нж; 1Н), 4.85 (d, 15Ня, 1Н), 5.19 (d, 15Н1, 1Н), 7.00 (d, 8Ня. 2Н), 7.10 - 7.35 (а, бН), 7.45 7.70 (a, 4Н).
PAB-MSi изчислено за 581; намерено 583 (ХОО %)·
ПЕ/Σ? X2X 3-Ашинс-3-метил-Н-/2,3,4,5-тетрахидро-2-окоо-Х-//3-брон 2 ♦-( ХН-тетразол-5-ил) /X ,1 Мифепил/-4-илЛ<етил/-ХН-1бснаазепо-3(Ю-1а:/*б7тапашд. трифдгорацетат...........
ьтап А| 2-1рсм-4-йодтолуол
Към разтвор от 1Г.6 г (0.1Г меле) З-брсм-р-толугдан ь 80 мл 6 М Ш при добро бъркане и Ос С се прибавя разтвор па 7.35 г (O.XI мода) натриев нитрат в 15 мл водо с тшзва скорост, че температурата да1 се подари® по-нискн от 10° С. Сместа се бърка *5 мнгути и след това къ> коя впимотехг.о се прибавят 35.2 г (0.20 мола) калиев йодид при 0° С. Сместа се третира с ЗСО ил етер и се прожва (3 х) с наситен воден разтвор на натриев бисулфит. Органичният слой се отделя, суши се над
магнезиев сулфат, филтруза се и се кс&щ? в’Й^· Оотатъкът се разтваря з 56 ял хсксак, филтрува се през 30 г силициев двуокис си дсдцеатрира под .швдм.при поети се ислучазат 15.6 г (0.053 мола, .55 £ продукт, *о5те сс определя чрез flil? спектър да е 65 % чист.
И Ш1 (200MiiZ, CHXJip t 2.33 (е, ЗН), 6.97 (d. 8Hz, 1Н), 7.51 (dd| L, oHz; 1H), 7.86 (a. 2IiS, 1H).
Етап 3j ' 2·-/(ΓΦ~Ί’ρκφο:πϊ^βτ:ΰ:)τ©τρ83θ3-5-ΐΜ/-2-6ρθΜ-Ι-4ίβτι«ι..................,.....................................,.............................................. .......................
ш разтвор от 6.0 г (LS ммола) 5-фиял-2-триттетразол дприме! 4., етап Н) з 60 лл тотрахидрофурая при -15° С до -19° С се прибавят С.5 мл 2.5 Ί з-бутиллзШ в хекеач (16.3 'ммола, 1.05 екв.) и подучената смес ое бърка в продължзняе на 1.5 чаое при -5° С до -J0° С. След хава зо третире с 9.2 гл 1.0 М разтвор на цинков' хлорид в етер (>.£ ммола, 0.6 екз.). Смеотг се затопля до стайна температура и се третире с 0.3 г бис(трифензлТосфнн) никелов дзухлорид, с 0.3 мл 5 й pasTso^ на метометнезиез хлорид в тетрахидрофурзн и накрая, с разтвор не 8.5 г (29 шнола) 2-бром-4-йодтслуол в 12 мл тетрахздрофуран.
Оаеста ое бърка една нощ при стайна температура и след това и ое прлбзвя допълнително количество от 1.5 г ?-бром-4-йодтолуол и за кратко време се нагрява дс 40° С. Смозта се охлажда и се разделя между етер и наслоен раатзор не лжснсна кисежга. Органичният слой се отделя, промива се с ааситеп разтвор нс сол (2 х), суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира код зниуум. Остатъкът се разтваря з метиленхлорид, препуска ое дрео сипршсг- двуокис· и се концентрира дсд вакуум. Гумсобрсвпият остатък се разтваря в етер и чу се прибавя разен обем хексан за де се утаи продукта» Пс този начин се получават
4.5 г (7.7 ммола, 51 %) от продукта под формата не бял прах. 1н Жй (ДООГяИВе CDC1-) г 2^29 (е, ЗЯ), 6.83 (t. -Si’s, 2*·ί), 6.89 (ά, 8Ηβ, 2Η),
7.2 - 7.4 (m, 111-), 7.45 (η, 2У), 7.<χ· (ad| 2> 1Η)-
Етап Ct 2♦-/Ш-Трифенилштнл)тетразол-5-ил/-2-бром-1-бромметиЛ’
- 2X3
Х.ХМчфспил
Получава сс от междинното съединение добито з зтап В по начина описан в пример 69, етап 0. 1н он (200ΗΗΖ, OLClj): 4.48 (s, 2Н)., 6.85 - 7.05 (a. 8Н), 7.20 - 7.55 (λ, 13Н), 8.0(и, 111).
HiT спектър пскозвр, че тш.о пелучеиич продукт съдържа приблизително ?0 % от из::сдст:ч материал·
Етап Д: З-торц.-Бутоксикарбонилашшо/З-метил-Н-Д,3,4,5-тетраХ8 дре-2-оксо-7-//З-бром-2 МК-трифенилметил) тетрезол-5ил//1,1»-бифе1шл/-4-ил/метил-ХН-1-бензазепин-3(Е)-ил/бутанамид................
Получава ое от З-терц.-бу токсикарбониламино-3-метил-Н-/2 ,3,4,5тетрахидро-2-оксо-1Н-1-ббНиазепин-3(2)-ил/-бутанамид (пример 57, етап А) и 2*-/(Н-три^ен.1Лметил)тетразол-5-ил/-2-бром-Х-бро>шет1а-Х,Х’бнфенил по начина описан в пример I, етап К. 1н ши (ьоомна, C3C13)S 1.34 (з, ЗН), 1.35 (s, ЗН), 1.40 (s, 9Н), 1.90 (m, 1Н), 2.43 (d, 14Hz, 1Я), 2.55 (d, 14Hz, 1H), 2.5 - 2.3 (ш, 311), 4.57 (и, 1Н), 4.97 (d, 15Hz, 1Н), 5.14 (d; 15Hzt 11!), 5.31 (br a, 111), ¢.66 (d, 7H1, 1H), €.95 - 7.15 («и, 13H), 7.20 - 7.40 (», 1OH), 7.46 (m, 2H), 7.93
Етзп E: 3-AwjoΛ-ucт(1Д-И-/2,3,4,5-reтриХидро-2-оксс-Х2 ·-( IH-татра зол-5-ил) /X ,1 Мифенид /-4-ил Детил/-ХП-Хбепзазешш—3(b)—ил/—бутанамид_,_ ™рлфлуора_цетат
Съединението от заглавието се получава от междинния продукт добит в етап Д по начина описан в пример ЗХ, етап Н. 1н mw (20(ЖН», fD3ODit 1.32 (s, ЗН), 1.37 (s, ЗН), 2.0 - 2.9 (m, 6ΐί), 4.40 (dd; β, 12Нч 1Π), 4.90 (d, 15Ηζ, 1И), 5.26 (d, 15112, 14), €.96 (dd; 2, 8K1, 1H), 7.10 - 7.45 (m, 611)., 7.45 - 7.70 (m, 4H).
FAB-M8! изчислено за С29%ойг^7°2 517.589; намерено 589 (98% );
591 (ICQ %).
ПРИ&1ЕР 122 3-/(2(й)-Хидрокоипрспил)амино/-3-ъетил-К-/2,3,4^-тетрахидро-2-оксо-Х~//3-бром-£ ·”( ХН-гетразол-5-ил) /X ,Х **·
- 214 бифе ίΐό /-4-о /ме τ«ϊ л /- III·* Ь-бензб &ίπιϊ-3(ϊ )-Чй/-бутаяамвд*
ХИДуС ...................... .................................. ...........,
Е хап А; 3-/2(1}-1.*екз..локсип.ро11Ил/о^ино-3-метил-Н-/с,3,4^-тетраЖнр о-2-okc с-1 г.-1 -бонза зе 11ин-3(1)-жл/-бутанемид
Получава ое ст 3-з№О-3-:х-тРл-Н-/^,3,4,5-тетраапдро-2-оксо4Д-Х-бензамедю-3(2)'-нл/-бутбнямид, трифлуорацетат (пример 107, етап 0) и (M)-2-CeH3*KXOKOiuiuouoncj: (подучен от етил-Д-лактет по метода на даноссиан и Клсс s^WuTj по-горе})» ео начена описан в пример 86, етап А. 1ЕШ (Р.СЧШ25, ΟΒ^ω): 1.31 (3, СНе, ЗН), 1.40 (е, 311), 1.43 (в, ЗН), 2.17 (хз. 111), З.зо (а, 111), 2.6 - 3.1 (ш, 5П), 3.22 (dd; 3, UlUi kU. 3.36 (я, ‘Ό, 4.42 'd:l; 7. 12Нй; 1Ί), 4.50 (d, 12B 111), 4.70 (d, 12Hz, П1), 7.1I (d, ЗН.з, IK), M3 - 7.45 (m, 8H). 1?жВ-йа; лзчйс.депз за померено 424 (йй-Н/ 100%), .улан Bt. ' 3-/2(2)-Хздрокс:п!роп’*л/зА5*но-3-метил-.Ъ1-Д,3,4,5-тетрахидро-2-иксо-1Н-Ь-беизазепий-3(5)-ил/-бутанажд, трифлуо . рьцетат_______________________________ _________________________________________
Р^зтзор иа 750 мг (1.40 шоля) ст междинното съединение получете в етап А в иетанол, съдържащ 2 капки трифлуороцетна киселина, се ханрира кри стайна и ^0 фунта/ннчс налягане в присъствие· то на ЗСО мг 30 %~ен паладий зърху въглен в продължение на 3 дни· . Ааталкаеторът de отстранява чрез филтруване през Целит и филтрата се концентрира под ви;ууи при ιχ^το νν получават 600 мг (1.54 ммола, 96 %) СТ продукт. 1~ Nkk UCCHKz. СГ^СГ); 1.22 (d, 7Нй, ЗН), 1.37 (S, ЗН), 1.39 (s, зг.), 2.14 (т, 1 ), 2.3 - 3.0 (я, ЗД, 3.09 (dd; 2, 1Н), 3,93 (u, Hi), 4.3С (dd; ?>, 12!Iz; 1Н), 7.05 (·Ί, 8Η1, 1Η), 7.10 - 7.35 (η, 3Η) ♦
Етап Ct 3-/2(й)-ТрТ':отилсигоксипропил/я1т’О-3-мет’лл-:Рй-/2,3,4,5тетрсслуа?с-2-сксо-1.Н-1-о>нзазепин-3(В)-ил/-бутанам11Д_____ itau разтвор ма 660 мг (I.4P iwoef) от иеждпннлто съединение получено в етап В в 3 мл метиленхлорид при бъркане и стайна температу2X5 pc co прибавят I,I o М.,М-диизспрспзлетило1лгз-*(О.8·! r, 4.2 екв.), по зле дзаио от 0.71 чл трие-плсипмл трмфлуорметонсулфонат (0.83 г ,
2.1 ек.%). Получената знае сз бъркз при стайна температура 2 часа и след това се разделя между ятплацетат к наситен недей разтвор на натриев глерид (буферкряг до ?Н ° е 2 капки смсйсев хидроокис)♦ Органичният слой се отделя4 протлтне ос с буферчран наситен разтвор не сол, суй; се над магнезиев сулфат, филтрула се и разтворителите се изпаряват под вакуус. Остатъкът сс пречиства чрез препаративпа течна хрома* тографяя под зисоис налягане върху силициев двуокис като ое елуира с
етйлаце: :зт/0.Т %
43 т 420 мг (Т.О?
C.S3 Сч· 8112, 6.1)
2.05 (а, 1а), 2.2
4.44 (dd; 3, 12Н2
, 0.57 (·, ,ЗНз. е (J, 211В, 2’1), > 1Н} , 7· Cl’ ч d , >н),
2.35 рзятвср не амоняк в метанол (85 15) за да се полу72 $ ¢7 1ц i£,a (20(яш,, cDjOa),
1.14 (з, ид), 1,13 (d, бНя, ЗН)ι
- З.СС (а, 511). 4.01 (ха, 1Н), III), 7.10 - 7.35 h. ЗН)·
Жз, изчислено аз w» намерено 448 (ЗД, 100%).
Етап Д: 3-/(2(₽)-Хидрскоипропил)а;шно/-3-мет.ил-М-/2,3,4,5-тетр.гхндро-2-oxco-I- / /З-бром-2 ’-(1Н-тетрззол-5-ил) /X ,1 ·би !:е’лтлМ-илЛ'етчл/-ХН-Х-бвнзззепчн-3(1)‘-ил/-бута памид ( хидррхлорад_...... _ _............................................_
Към рзетвог ня 94 мг (0.21 ммола) сл междинното съединение получено в етап С ? 0.5 ул. дгаетинформамид се прибавят при бъркане 6 мг 60 маслена ^-спереия на натриев хчдрнд (3.6 мг ШН, 1.2 екв). Полученият разтвор се бърка Х5 минути 7 след това се третира с разтвс но 201 *л· (0.3'1 жола, 1.5 екв.) 21-? ,(П-тр1<;еиилметил)тетразол-^-ил/ брспМ-брожеж-Х,1 Мнфенил (пример 121, етап С) в 0,5 чл диметялформаад. Полученият разтвор се бърка при стайна температура 2 часа и след TOiie.ce прлбевя къи 50 мл етнлзцетат и ое промчвз е наситен разтвор нз натриев жрид (2 х). Органичният слой сс отделя, суши се пад натриев сулфат, филтрува се и разтворителите се отстраняват под
216 -
Остатъкът се р?? твари в 2 мг метеноя f се третира с 10 мл 9 N ECI и ΙΟ νχ хексан. Тазг cv.ec се бърка енергично 2 часа след това се оставят двата оло·-’ т* се рее делят. Зодпня? слой ос отстранява чрез пчтшта, промива оо етш пъ” з хексан, ^ичтрувч ое и се изпарява под закуум. Остатъкът се третпз с четяпол пш което co получават бяла тзърда меса, която ое отделя чрез филтруване. Получават ое 101 мг (0.15 ммола, 71 <) от съобщението от заглавието като бяла твърда :зся. 1нж (300^’ζ, ОТКОГ): i,23 (d, 6Πζ, зн), 1.40 (г, зн), 1.41 (я, ЗН), 2.24 (η, НТ), 2,40 (м, 1·’), 2.61 (<3. 15Пв. 1Н), 2.69 (d, 5Ня, ПО, 2.7 ~ 3.0 (ώ, ПО, З.П (Нсц 3, 11Hz; 11!), ?.9б (m, 1Н), 4.47 (dd; 7, 1ОПЙ? 1п), 4.9 (d, 15Hz, 1Н), 5.33 (d. 15Hz, 1Η), 7.17 (d, 8Hz, PH?, 7.75 - 7.^0 (а, ЗЮ, 7.45 (d, KIz, 1E), 7.49 (d, 2H«, Π0, 7.14 (n, PE), 7.74 (u, 210.
pab-hoi изчислено за ^HjgBrTI^Or 645,64-7; намерено 646 (50 %), '48(55%).
IB41EP 122 3 Μίροπ-4- ^-//3(1)-/( 3-а мйно-3-матил-1-оксобутил) амино /2 J Л ,5-тетрсхииро-2-сксо-1Н-Х-бензагепин-1-ил/метил/
Етап At А^в7ил-1д1»-бифен!!Л-2-Ш!*?рик
Към рвгтзо? ча 5.2 г (27 ннепа) 4 м^етил-1,1М5ифенил-2-витрил (прлмер 69, етач В> в 60 нп метияептлорттп при 0°С се прибавят 6.7 г сребърен трифлуорачетат (30 ммола). След като се разтвори цялия сребърен трифлуорапетат, не хапки се прибавят 1.6 мл бром (4.95 г, 31 н^сла) при енергично бъркана. След уза чвоа, реанччоннета смес се фил трува :* твърдата фгиа се превива о гетгленоорнд. Събраните органични екстракти се продаат един птт е г?«реден воден разтвор На натриев хидроокис (по ра зре дан от I N) т едг» път е наситен роден равтво) ir ое.л, Срг8ипчжят слей се отделя, сушч се яяг. магнезиев сулфат, фш трува се и се концентрира под закуум, Остатъкът ое пречиства чрез
- 217 г^глрятпнв8 течна хроуятогрейия под.шсоко·налягане.ВЪрХу силициев двуокис кпто се елуте е 10 % етерДекоан за да ое получат 3 г (41 $ СТ продукта» 1ТТ ТФ. (2СЖЕВ, CDOip t 2.46 (s, ЗН), 7.2 - 7.8 (я, TH)· Етзп Βί 3**Бр^^*^Р0Ж®тот1,Х_^Лн9Лт?^1?.₽НЛ.„
Получава ое ст междинното съединение добито в етап А по начина cn/csn в пример 69, етап С. ЮФ спектър показва че продукта съдържа гплки количества от изходното съединение и дибромметилово съединение. 1Л -Ш (830МН», спах.); 4.6-4 (е, ?Н), 7»4 - 7.8 (я, 7Н).
FAB-MSt изчислено за С^Н Βίο Μ 351; намерено 352 (IOO %); 271
С100 <).
'>зп 0? 3- 4Д-//3-Вром-2*-пмяно-Д;1’-бисЬенил/-4-ил/метил/-2,34,5-тетр^хидро-2-оксо-1Н-бенз8зепии-3(1)-«л/амино/-1,1дпне^ил-З-оксо-пропилкарбаминове киселина, 1,1-диметилетилов естер
Получава се от 3-терц.-бутокоикарбониламиво-3-матил-Я-/2,3,4^г’етроетдро~2-оксо-1Н-1-с1ензазепин-3(1)-мл/-бутанамид (пример 57, етан а) и 3’-бром-А»-бронметил-1,1.’-бифенил-2-нитрил по начина описан в пример 69, етап Л. 1п (perm.. сжхр» 1.33 (г, зн), 1.34 (в»ЗН) (в, 9Е), 1.91 U, 1П), ?.С (d, UF^# 1у), ?Л5 (<?,' 4Fz, 1Н), 2,55 - ?«9С (п, ЗЙ, 4-6? (и, Г. U, 1А'), <5.95 (d, 16FZ,- Ή), 5.23 U, HI), 5.3-! G, 16HJ, 17), 6.63 (А, ТПж, ГО, 7.10-7.25 (и, 4Н),
7.45 (а, 4’1), 7.64 d, Ю, 7.75 Г, ??’}.
M-tfSt (L1 връх): изчислено 88 С^Н^ВгМ^ 644, 646; намерено 65 (13 %); 653 (15 Й.
Д 3 >-Брон-4»-//3(Х)-/(3-терц,-бутоксикарбониламино-3-метил-1-окообутил)8Мино/-2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1Н-1бенз8зепин-1-ил/метил/Д ,1 ’-бифенил/-2-карбоксамид
Съединението о? заглавието се получава от междинния продукт доблт в етеп С по нечина описан в пример 69, етап Е, 1р у-т (рооуиг, CDCl3)l 1.34 Ur а, бИ), 1.40 (s, 9Н), 1.93 (m, 1Н), 2,43 (d, 13Н1,
- 218
IH), 2.56 «> 13Η·, 1Η), 2.55 - 2.90Цж, 3Hh 4<62 <в, ЛН), 4.96 (d, 116Н», 1Η), 5.30 (d, 16Η·, 1Η), 5.34 (br β, 1Η), 5·65 (br ·, 1Η)}
6.69 (d, 7И·, 1Η), ,.©5 - 7.55 (», 9Η), 7.63 (·, 1Η), 7.71 (4d| >, 8Η«| 1η).
pai-ms t изчислено за 662, 664: намерено 663 (2 %);
665 (3 %).
Етап Е: 5»-Бром-4’-//3(1)-/(3-амиио-3-110Тил-1-оксо-бутил)аммио/
23,4,5-тетрехидро-2-окоо-1Н-1-бенза8епии-1-нл/метю^ , I
Д.1»-<Яф.ю«/-г-карбсж9амвд, яжфлуор»цоти__
Съединението от заглавието ое получава от междинния продукт добит в етап Е, по начина опиоан в пример 69, етап F. 1н кин (гоомн·, OBjOS)» 1.35 (·, ЗН), 1.37 (·, ЗН), 2.10 - 3.00 (в, 6Н), 4.48 (4d| 8, 12Ня| 1Н), 4.93 (d, 16Н·, 1Н), 5.33 (d, 16н», 1Н), 7.15 - 7.60 (в, 1ΘΗ), 7.67 (d, 2На, 1Н).
fab-ms ι жзчиолено аа C^H^BrN^Oj 562, 564; намерено 563 (38 %); 565 (37 %).
ПРИМЕР 124 3*-Бром-4 *-//3(1)-//3-/(2(5) ,3-дихидроксипропил) амино/-
3-метмл-1-окообуто/аипго/-2,3,4,5-тетрахидро-2-оксоХН-1-беи»а8еню1-1-мл/м8Тил/Д,1’-бифенил/-2-карбоксамид, трифлуорацетат _______________________
Съединението от заглавието ое получава от 3’-бром-4’-//3( 1)-/(3 аммо-3-метта-1-окво-бутмл)а1япю/-2,3£ ^-тетрахидро-2-οκαο-ΙΗ-Ιбензавенин-Х-нл/метял/Д ,Х ’-бифеюп/-2-карбоксаиид, трифлуорацетат (пример 123, и Д-гммцералдехжд ацетоиид, по начина слисан в пример 71. 1Н HMR (2(ХЖН·, CDjODh 1.36 (·, бН), 2.1 - ЬО (в, 6Н),
3.17 (dd| 4, 12Η·| 1Н), 3.50 (в, 2Н), 3.83 (в, 1Н), 4.46 (dd| 8, 12Н·, 1Н), 4.82 (d, 1бНя, 1Н), 5.40 (d, 1бН«, 1H), 7.10 - 7.60 (в, 10Н7, 7.70 (·, 1Н).
fab-ms ι изчислено за Ο^Η^^ΒτΙί^ 636 , 638; намерено 637 (35 %)
639 (55 %).
ПРИМЕР 125
- 219 * · · · · · ’ · · · ·
З-Амиио-З-метмл-ГХ-Д ,3,4 >5^И1шздреЦг^окво»1-/Д ** карбометоксн-Д ,1 *^м|енгаЛ4«нл/метид/»ХВ»1*бенза8етп
3-еш/-бутанагад,.. ..... ......................._
Етап At 5-Бензоокоикарбош1ламино-3-метил-М-/2,3,4^-тетр8ХИДро-2-сксо-1-/Д «-карбометокси-Д ,1 Мнфеннл/-4-«лДетил 1Н-1*бензазепии-3-ил/-бутанамид
Получава се от 3-бензилокоакарбониламжно-3-метжд-1Х-Д,3,4^тетрахидро-2«оксо-1Н“1-бен8азепин-3-ил/-бутанамид (пример 51, етап А и метил 4М5ямметжл-1ДМмфвшй*г-»кербоиоилат (получен по метода на Д.Дж. Кармин и съавтори, ЕРО публикация 324 377), до начина опи*-, сан в пример X, етап Е. 1н ига (зосмнв, CDCipi U37 (е, зн),
1.39 (·. ЗН), 1.73 (ж, 1Н), 2.3 - 2#6 (ж, 5Н), 3.5» (·♦ ЗН), 4.50 (Ж
1Н), 4,80 (d, 14Нж, 1Н), 5.06 (a, 2Н), 5.34 (d0 14Н·, 1Н). 5.65 (β, 1Н), 6.72 (d, 7Ηβ, 1Н), 7.1 - 7.4 (ж, 15Н), 7.48 (dt, 2, βΗ», 1Н), 7.78 (dd; 2, 8Hs; 1Н), fab-msi изчислено за CjgHj^XijOg 633$ намерено 634 (МфВ, 60 %).
Етап В: 3-Амиио-3-метмл-Я-Д,3,4,5-тетрахидрО’-2-оксо-1-/Д*карбометокси-Д ,Х ’-б^енил/-4-ил/метил/-ХП-Х-бемзазепин-3-ид/-бутаиамид, трифлуорацетат
Съединението от заглавието се получава от междинния продукт добит в етап А по начина описан в пример X, етап L . 1н ига (Зоомни
ODjOD); 1.40 (а, ЗН), 1.44 <8, ЗН), 2.17 (ж, 1Н), 2.38 (ж, 1Н),
2.5 - 2.7 (ж, 4Н), 3.56 (е, ЗН), 4.46 (dd; 8, 12Нж; 1Н), 4.98 (de 15НМ, 1Н), 5.37 (d, 15Н·, 1Н>, 7.22 (d, ВД, 2Н), 7.25 · 7.50 (ж, 8Н), 7.59 (di, 2, 8Нв; 1Н), 7.78 (dd; 2, №; 1Н).
уаз-msi начислено за CjqBjjNjO^ 499s замерено 500 (МфИ, 100 %).
ЙРИМЕР 126 З-Амино-З-мотил-ХХ-Д ,3,4^-тетрахидро-2-оксо-1-/Д «циано-Д ,1 М^енил/-4-ил/метил/-1П-1-бензазепии-3- 220 -
• ···· ·· ·· ·· ··*· • · ···· * · « • · · · ····· ··· ·
Етап At 3-Бензилоксикарбониламжн0*3-мвтйл-^1-Д%3’<4'^-тетраЬщ- ро-2-оксо-1-//2 »-циано-Д ,1 »-бифенил/-4-нл/метил/-1Н-Х- . бензазепин-3-ил/-бутанамид..............................
Получава се от 3-бензилоксикарбониламино-3^ютил-М-Д,3,4^тстрахидро-2**окоо-1Н-Х-бен8азепии-3-ю1/-бутанамвд (пример 51, етап А) в 4М₽омметил-1,1М5ифенил-2-йитрил (пример 69, етап С) по начина описан в пример X, етап К.
VABHKSt Етап Βι изчислено за 600; намерено 601 (М1Н, 100 %)« 3-Амию-5-метил-К-/2,3,4 ,5-тетрахидро-2-оксо-1-//2 ·циано-Д ,1 М5ифенил/-4-ил/матил/-ХН-Х-бензазепии-3-ил/бутана~
Съединението от заглавието се получава от междинния продукт добит в етап А по начина описан в пример I, етап L. 1Н (зоомна,
CD3OD)| 1.40 (а, ЗН), 1.43 (е, ЗН), 2.18 (м,1Н), 2.38 (в, 1Н),
2.5 - 2.7 (в, 4Н), 4.47 (dd| 8, 12Нв; 1Н), 5.11 (d. 15Ни, 1Н), 5.28 (<· 15Н*, 1Н), 7.30 бв, 2Н), 7.35 - 7.65 (ж, 8К), 7.7б (dt; 2, 8Нж; 1Н), 7.86 (dd; 2, ffiif 1Н),
ГАВ-fcSt мчходенс за Cg^BjOH^Og 466; наперено 467 (Μ ιΗ, 100 %).
ПРИМЕР 12? З-Амиио-З-метид-ХЧ-Д ,3,4,5-тетрахидро-2-аксо-1-/Д *трифлуорметил-Д ,1 М5ифенжл/-4-ял/метил/-ХЙ-Х-бвнзааепин-3-ил/-бут8ка1ад, трифлуорацетат
Етап А: 2-Трифлуорметил-4 .Мвтм-1 ,Х Мифеиш
Към разтвор ка 388 мг (1.52 ммола, 1.4 екв·) 4-метклфевилтр»· метилстанан (пример 69, етап А) в 5 мл толуол в среда иа азот ое прибавят 238 мг 2-бромбензотрифлуорид (1.06 ммола) и 64 мг тетра* ккс(тркфенилфоофин) паладий (0) и получения разтвор се нагрява при кипене 14 чаеа. Сместа се охлажда, филтрува се и се концентрира под вакуум за да се получх кехлибарено масло което се хроматографкра върху силициев двуокис, елуира се о хексан, пря което се получава продукта. 1н (зооин,, CDC13)| 2.41 (е, ЗН), 7.2 - 7.8 (в, 8Н).
221 • · · · · ··· ·· · ii-msi изчислено за °ιΑΛ 236$ ’*:ааиЪрв(Ю: 236 ·(&*? .ί:)θ Ю· Е«вп В; 4^οιμ8τμ-2-τιμφ
Получава ое от 2-трифлуорметил-4*-метил-1,1’-бифенжл но начина описан в пример 69, етап С.
ΚΙ-MSI изчислено за Сх^й10ВгГ5 314, 316; намерено 3X4 (5 $), 316 (5 %).
Етап Ci 3-Бвнзилокаикарбониламино-3-метил-ХХ-/2,3,4,5~тетрахидрс-2-оксо-1-//2 »-трифлуорметил-/1,1
Получава ое от З-бензилокоикарбонмламино-3-метжл-11-/2,3,4,5тетрахидро-2-окоо-1Н-1-бензавет1н-3-нл/-бутанамид (пример 51, етап А) и 4Мромметил-2-трифлуорметил-Х,Х*-бифенил, по начина описан в пример X, етап К. 1Н шн (зоомн·, cdox3)i 1.37 (·, зн), 1.39 (·, зн) 1.73(в, 1Н), 2.2 - 2.6 (в, 5Н), 4.50 (a, 1Н), 4.82 (d, 15Н·, 1Н),5.0б (·, 2Н), 5.29 (d, 15Н», 1Н), 5.65 (β, 1Н), 6.70 (d, TH·, 1Н), 7.1 -
7.4 (в, 14Н), 7.44 (1, 8Н·, 1Н), 7.52 (1, 8Н·, 1Н). 7.71 (d, 8Н>, 1Н) FAB-MSt изчислено за C57Hj6r3KjO^ 643$ намерено 644 (М+Н, 55%) Етап Д: 3-Амино-3-метил-ХХ-/2,3,4,5-тетрахида-2-оксо-Х-//2 ·- трифлуорметил-д ,1 *-6κφθΗίϋΐ/-4-№/Π6Τΐω/-1Η-Ι-6ΘΗ883θдин-З-илУ-бутанамид. трифлуорацетат
Към междинното съединение получано в етап С (92 мг, 0.14 ммола) се прибавит 1.62 мл 30 %-ен бромоводород в оцетна киселина при стайна температура в продължение на 2 часа. Сместа се концентрира под вакуум при което ое получава тъмножълт остатък. Пречиства се чрез препаративна реверсивна фазова течна хроматография под високо налягане върху С-Х8 като се елуира с метанол/0.1 % воден разтвор на тржфлуороцетна киселина (линеарен градиент: 75 % метанол увеличаващ ое до 85 % за 10 минути). Получават се 71 мг (О.ХХ ммола, 81 %) от съединението от заглавието като безцветна стъкловидна маса. 1нш (зоомн», cd3od)i
1.39 (·, ЗН), 1.44 (», ЗН), 2.16 (в, 1Н), 2.38 (в, 1Н), 2.5 - 2.7
-222 fc, 4H), 4.47 (dd; 8, 12Нв; 1H), 5.04 (¢, Ш)-W,^.‘34 (d,15Hs, 1Н),7.20-7.45 (а, 9Н), 7.56 (t, 8Hs, 1Н). 7.66 (>^8Η«^Η)^7.79 fa в-ms ι изчислено за 5091 намерено 510 (MfHt 100 $).
ПРИМЕР 128 3-Амино-3-метил-Н-Д-метилтио-2,3,4,5-твтрахидро-2оксо-1-/Д«-(ХН-тетразол-5-ил) Д ,1 *-бифенил/-4-ялДетил/-ХМ-беизазепн»-3-ил/-<5утанамид, хидрохлорид
Етап As 6-Метидтио-Х-тетралон окоим
Получава се от б-метилтмо-1-тетралон (получен по метода описан в ЕРО 0 325 963 Аа), по начина даден в пример 113, етап А. 1н nmr (200ИИЖ, CDCl3)t 1.89 (в, 2Н), 2.52 (е, ЗН), 2.78 (в, 4Н), 7.02 (d, 2Нв, 1Н), 7.08 (dd| 2, ВВя9 1Н), 7.81 (d, 8Н», 1Н).
Етап В: 7-Метилтио-2,3 Л 3-тетрахидро-ХН-1-бензазепин-2-он
Получава се от 6-метилтио-1-тетралон оксим по начина описан в пример XI3, етап В. 1н нмн (гооинв, cdci3)i 2.23 (в, 2н),
2.49 (е, ЗН), 2.78 (t, 8На, 2Н), 6.94 (d, 8Н*, 1Н), 7.14 (a, 2Н),
7.75 (to «, 1Н).
Етап С: Мод-7-метнлтно-2,ЗЛ,5-тетрахидро-1Н-1-беа8азепин-24Р . 0®___________________________________________.______.________________________________
Получава ое от 7-метилтмо-2,3,4 ^-тетрахидро-ХН-Х-бензазепинИ-он по начина описан в пример 31, етап В. 1н нмв (гоомнж, CDCX3)| 2.51 (е, ЗН), 2.6 - 2.9 (в, ЗН), 2.50 (в, ЗН), 2.97 (в,1Н)
4.68 (t, 9Ни, 1Н), 6.95 (d, 8Hs, 1Н), 7.15 (в, 2Н), 7.5 (br е, 1Н).
Етап Д: 3-Амино-7-метилтио-2,3,4,5-тетрахидро-1й-1-бензазепин.2-он..............................._.............................................
Смес от 0.5 г 3-йод-7-м0Тилтио-2,3,4,5-тетр8хидро-1Н-1-бензазепин-2-он и 15 г амоняк в 20 мл хлороформ се разклаща в автоклавен оъд при 100° С в продължение ма 3 часа. Автоклавът ое охлажда, отваря се н съдържанието се прехвърля в делителна фуния. Сместа се промива е вода, оуии ое над магнезиев сулфат, филтрува се и разтвори- 223 телите се отстраняват под вакуум за да се получи 'продуш. 1н вма (200ИН», OIXJ13)| 1.90 (a, 1Н), 2.3 - 2.7 (и, 2Н), 2.45 (·, ЗН),
2.85 (a, 1Н), 3.39 (dd; 8, 11Нв; 1Н), 6.89 (d,8HB,lH), 7.Юбв, 2Η),
8.3 (ter а, 1Н).
Етай Е: 3-терц.-БутоксикарбониламинО*3-метю1-Н-/7-мвтилтио- ,3,4 >5-тетрахидро-2-оксо-1Н-1-бензазепий-3-ил/-бутан- амил
------------------------------—-------------------- ---------------------------—----------------Получава се от междинното съединение добито в етап Д и З-терц. бутоксикарбониламино-З-метил-бутанкарбонова киселина (пример 31, етап Е) по начина описан в пример X, етап Г. 1н шн (гоомнв, CDC13)| 1.33 (е, бн), 1.40 (β, 9Н), 1.91 (а, 1н), 2.4 - 3.0 (а,
5Н), 2.48 (в, ЗН), 4.50 (в, 1Н), 5.22 ( br в, 1Н), 6.68 (d, 7Нв, 1Н)(
6.90 (d, 8Нв, 1Н), 7.11 (в, 2Н), 7.66 (hr в, 1H).
Етап Г 3-терц.-Бутокоинарбониламино-Зчютил-1Л-Л*«о’илтио-
2,3,4,5-тетрахвдро-2-оксо-1-//2 ·-( N-трифенилметнл)тетрааол-5-ил/Д ,1М5ифенил/-4^жл/метил-ХНя»Х-бен8азени» ______________________________________-..................
Получава ое от междинното съединение добито в етап Е по начина описан в пример 1, етап К. 1н вмн (гооина, свс13)« 1.37 (., бн),
1.43 (а, 9Н), 1.78 (·, 1н), 2.2 - 2.7 (а, 5Н), 2.44 (а, ЗН), 4.49 (a, 1Н), 4.69 (d, 15Нв, 1Н), 5.12 (d, 15Н», 1Н), 5.34 (Ьг a, 1Н),
6.69 (d, 7НВ, 1Н), 6.9 - 7.1 (a, 12Н), 7.2 - 7.5 (a, 13Н), 7.87 (а,11 Ехап 6: >А1ино-Зчю2М-М-/7-«2илио^,5,4,5-та1рахвдро-г-
ОКСО-Х-/Д »-(1Н-тетразол-5-ил) /X ,1 •-бифенил/-4-ил/меTi^Xfcl-OgHaaae^^
Съединението от заглавието се получава в етап Г по начина ошгог в пример 34, етап К. 1н кин (гоошв, mso-d6)i 1.24 (в, зн), 1.25 (в, ЗН), 2.о - 2.6 (а, бн), 2.47 (в, ЗН), 4*25 (в, 1Н), 4.78 (d, 15Н1 1Н), 5.1» (d, 15Н», 1Н), 6.97 (d, 8Hs, 2Н), 7.05 - 7.30 (a, 5Н),
7.45 - 7.70 (в, 4Н), 7.92 (br в, 2Н), 8.68 (d, ТНв, 1Н).
ПРИМЕР 129 3-Амино-3-метил-Х1-/7-метилсулфжнил-2,3,4,5-тетрахидро·
224 , · · · * ·· ·· ·· · —окео-1-//2 ♦-( 1В-твтрааод-5тйл} ДД^иФевюМ-ил/ ♦ · · · * **··* метил/-1Н-Х-бензазепин->ил/-бутанамид, хидрохлорид
Етап At 3-терц.-Бутоксикарбонилашно-3-1ютил-П-/7-метилсулфинил-2,3,4 ,5-тзтрахидро-2-оксо-Х-//2 ♦-(N-трифенилметил)· тетразол-5-ил//1,1 ,ч5ифенил/-4-ил/метил-1Н-1-бензазепин·
.................:.................................................................
Получава са като смес от два рацемични диастереомери от междинното съединение добито в пример 128, степ Р, по начина описан в пример 48, етап А. 1Н (200МНж> сосхр, 1*37 <я, бн), 1.44 (·, 9н),
1.90 (а, 1Н), 2.4 - 2.9 (в, 5Н), 2.78 (е, ЗН), 4.54 (а, 1Н), 4.76 (два дублета, 15нв, общо 1н), 5.18 ( два дублета 15Ня, общо щ)
5.32 (br 0, 1Н), 6.9 - 7.1 (а, 9Н), 7.2 - 7.6 (а, 15Н), 7.90 (в, 1Н)
7.98 (d, 8HS, 1Н), 8.08 (br в, 1Н).
Етап Bt 5-Амино-3-метил-М-/7-метилсулфин1л-2,3,4,5-тетрахидро-
2-OKOO-I-//2 ·-( ХН-тетразол-5-ил) /I,1 •-бжфенил/-4-ил/ме-
Съединението от заглавието се получава като омео от два рацемични диаотереомера от междинния продукт получен в етап А, по начина описан в пример 34, етап К. 1Н (20<Юц MS0-d6)t t.24 (в, зн), 1.26 (в, ЗН), 2.0 - 2.8 (и, бН), 2.78 (в, ЗК), 4.25 (в, 1Н)
4.94 (d, 15Нж. 1Н), 5И9 (d, 15Hz, 1Н), 7.01 (d, 8Ня, 2H), 7.16 (d, 8Н«, 2Н), 7.5 - 7.7 (a, 7Н), 7.95 (br в, 2Н), 8.75 (d, 7Ня, 1Н). ПРИМЕР 130 3-/(2(1)-Хидроксипропил)амино/-3-метил-РХ-/2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1-//2 ♦-( ХН-тетрааол-5-ил) Д ,1 *-б1фенил/-
4-ил/метил/-1Н-Х-бензазвпин-3(В)-ил/-бутанамжд, три- _
Етап A t 3-Й1ОТИЛ-П-/2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1-//2 ’-(1Н-тетразол-5-нл) /1,1 •-бифенил/-4-ил/метил/-1Н-1-бензазепиняЮлто/бут^м ....._________________________;...........................................
- 225 β · · · · ·· · · ··· ·
Към суспензия от I.X8 г (2.64 мже-ла) 3(1}-вшие*Х*,3,4,5-тетрахидро-1-//2 ·-( ХН-тетразол-5-ил) /X ,1 *-бифенил/-4-ил/метил/-2Н-Х-бвнзазепнн-2-ои, хидрохлорид (пример 4, етап С) в 30 мл метилеихлорид в атмосфера не езот, при -15° С , ое прибавят 0.923 мл (2.64 ммола) триетила1ии, последвано от 0.294 мл (2.64 ммола) 3,3-дамотилакриломл хлорид. Реавдооата смес се бърка при -15° С два часа и след това се прибавя I Н хлороводорода киселина. Сместа се разрежда с 50 мл метилеихлорид и се промива о 50 мл X ХЧ хлороводорода киселина и с наситен разтвор на натриев хлорид. Органичният слой се отделя и ое концентрира под вакуум Д° сухо. Остатъкът ое разтваря в 30 мл метанол и ое третира с 1.5 мл 9 N хлороводорода киселина. След като се бърка 30 минути, сместа се концентрира до сухо под вакуум за да се получат 1.3 г (2.63 ммола, 99 %) от продукта като бяла твърда маса. 1н ша (лооинж, cd3od)i 1.85 (е, зн), г.об (е, зн), г.ов (m, 1Н). 2.29 (и, 1Н), 2.44 (м. 1Н), 2.55 (в. 1Н), 4.40 (dd; 7, 11На; 1Н), 4.85 (d, 15На, 1Н), 5.26 (d, 15Нв, 1Н), 5.77 <β, 1Н), 7.00 (d, 8Н1,2Н), 7.18 (d, 8Hs. 2Н). 7.2 - 7.4 (m, 4Н), 7 .54(л, 2Н), 7.64 Етап В: 5-/(2(1)-Хидроксипропил) амино/*3-41втил-Н-^?,3^,5-тетрахидро-2-оксо-Х-//2 •-(ХН-тетразол-5-ил) /1,1 Мифенил/-
4-нл/метил/-ХН-1«бензазепин-3(2)-ил/-бутанамид, трифлуорацетат
Междинното съединение получено в етап А (18 мг, 0.037 ммола) се разтваря в 2 мл (1)Ц-)-1-амино-2-пропанол и получения разтвор ое нагрява в атмосфера на азот при 120° С в продължение на 5 часа. Реакционната смес се охлажда, концентрира ое под вакуум при 50° С и остатъка ое пречиства чрез течна хроматография под средно налягане вт върху С-8 като ое елуира с метанол/О.Х % воден разтвор на трифлуороцетна киселина (50 t 50), за да се получат 14 мг (0.021 ммола, Х.5? %) от съединението от заглавието като безцветна стъкловидна маса. Така получения продукт ;е идентиИ^ - п0. ям? впектър прж
- 226 • .. ·. ·· ·· **.***:
.. · . · · · ·· _ . ···· · · , . ... ... . . ;
400MH в (CD^OD), jab-ms м реверсивна'’фазова аналитична течна хроматография при високо налягане о продукта, получен в пример 102«
ПРИМЕР А
При използване на обдате методи описани в примерите от I до 130, могат да oct получат следните съединения е формула I като ое използват подходящи суботитуирани изходни продукти и реактиви:
WO 92/16524
PCT/US92/02271 w
c
Ri R3“ R4 X ΓΠ
H Ν—N /N N OH -CHjCHCHa 1 0
H
H Ν—N x ;N N OH ! -CH2CHCH3 1 0
H
H Ν—N Λ ;N N H -CH2CH2CHCH3 OH 1 0
H Ν—N xN N H 0 0
H
H Ν—N /N N OH -CH2CHCH3 1 1
H
SUBSTITUTE SHEET
WO 92/16524
PCT/US92/02271
-299Пржер А (ародшекм)
Example A (Cont'd)
Ri R3a R4 X m
OH
Ν—N T
10 H zN -CH2CHCH3 1 1
N
H
Ν—N
H zN -CH2CH2CHCH3 1 1
15 N H I OH
Ν—N OCH3 I
H zN -CH2CHCH3 1 0
20 N H
Ν—N OH
8-F zN -CH2CHCH3 1 0
N
25 H OH
Ν—N Ξ
8-CF3 zN -CH2CHCH3 1 0
N
H
30
SUBSTITUTE SHEET
WO 92/16524
PCT/US92/02271
Пример А (вродшнше)
Example A (Cont'd)
Ri R3a R4 X m
10 9-F N—N -Λ. zN N OH -CH2CHCH3 1 0
H
15 8-OCH3 N—N zN N OH -CH2CHCH3 1 0
H
20 8-SCH3 N—N zN N OH & -CH2CHCH3 1 0
H
H -CO2NH2 H 1 0
25 H -co2nh2 H 1 1
OH
H -co2nh2 -CH2CHCH3 1 0
30
SUBSTITUTE SHEET
WO 92/16524
PCT/US92/02271
- 250 -
-301-
Ri R3a R4 X ΓΤΊ
H -CO2NH2 OH -CH2CHCH2OH 1 0
H -CO2NHEt H 1 0
H -CO2NHEt OH -CH2CHCH3 1 0
H -CO2NHEt OH -CH2CHCH2OH 1 0
H -CH2CONH2 OH -CH2CHCH3 1 0
H -CH2CONHEt OH -CH2CHCH2OH 1 0
SUBSTITUTE SHEET
WO 92/16524
PCT/US92/02271
Пример А (вродшекие)
Example A (Cont'd)
WO 92/16524
PCT/US92/02271 • 232 ·
-3031?ржор A (продължение)
Example A (Cont'd)
5 Ri R3a R4 X m
H Ν—N /N OH CH2CHCHCH2OH 1 0
10 H N H -conh2 OH H 0 0
H -CONHEt H o 0
15
H -CH2OH H 1 0
20 H -CH2OH OH -CH2CHCH3 1 0
H -CH2OH OH -CH2CHCH3 1 1
25 H -CH2OH OH -CH2CHCH2OH 1 0
H -ch2nh2 OH - CH2CHCH3 1 0
30
H -ch2nhcoch3 H 1 0
SUBSTITUTE SHEET
WO 92/16524
PCT/US92/02271
Пример А (продължение)
Example A (Cont'd)
R3a R4 X m
H -CH2NHCOPh H 1 0
OH
H -CH2NHCOCH3 -CH2CHCH3 1 0
OH
H -ch2nhcoch3 -CH2CHCH2OH 1 0
Ν—N OH
H /N 1 -CH2C(CH3)2 1 0
N
H OH
Ν—N 1
H /N -CH2C(CH3)2 1 1
N
H OH
H -CONHOH -CH2CHCH3 1 0
SUBSTITUTE SHEET
WO 92/16524
- 254 ·
PCI7US92/02271
ПРИМЕР в ···« · · ·· · · · · ·· • · · · · · · · • ·« ····· ··· · • · · · · · ·
Арв жааолзване ве oOwe методи описани в пример· I до 150, следните видага е фе^дгм I могат де ое получа* от съответното субстжтужренм жаходни продукти и реактиви;
С 10
с
SUBSTITUTE
SHEET
WO 92/16524
PCT/US92/02271 • 235 • · · · · · • ·· • ·· • · ·· * · «
1**305/1 Пример В (продължение)
Example В CCont'dJ
Rn Р3а R4 A
5 H Ν—N Ai zN N H M3 -CH2-C-
H
10 H Ν—N -A zN N H Me Nfe \/ -C-
H
J '‘•ф
15 Ν—N OH
H A\ zN N -CH2CHCH3 -CH2-C-
H
20 H Ν—N -A zN N H OH ▼ -CH2CHCH3 /Mb -CH2-C-
Ν—N ms 2^6
25 H Ai zN -CH2CH2CHCH3 -CH2-C-
N 1
H OH
SUBSTITUTE SHEET
WO 92/16524
PCT/US92/02271
- 256 -306ШЙШ1В В (Вйажммммимп
Example В (Cont'd)
5 Ri R3a R4 A
7-F Ν—N ^4 zN N OH -CH2CHCH3 -CHj-C-
10 H
7-SCH3 Ν—N zN N OH -CH2CHCH3 /fe -CH2-C-
H
15 Ν—N 7-S(O)CH3z^. zN N OH s -CH2CHCH3 -CH2-C-
H
20 7-OCH3 Ν—N // >' /А, zN N OH -CH2CHCH3 № /te -CH2-C-
25 H H -conh2 H z№ -CH2-C-
H -conh2 OH -CH2CHCH3 -CH2-C-
30 H -CONHNfe OH -CH2CHCH3 Me -CH2-C-
SUBSTITUTE SHEET
WO 92/16524
PCT/US92/O2271 пример и (иродююиие/
Example B... iCgnt Id.) w 257 ·
-307-
5 Ri R3a R4 A
OH Ms
H -CONHEt -CH2CHCH3 -CH2-C-
10 OH Me ^jg
H -CONHEt -CH2CHCH2OH -CH2-C-
15
H -CONHEt H -CH2-C-
20 H -CONHEt H V -c-
25 H N—N u '' zN N H -( V CH2-C-
H
H N—N 1' '' --A. zN N OH 1 -CH2C(CH3)2 Me ^ме -CH2-C-
30 H
SUBSTITUTE SHEET
WO 92/16524
238
PCT/US92/02271 • · · · · · • · · • · · • · · · · • · ·
Qpi веножжване на общите нагоди описани > прпер I до Ι2Θ « ежел· квге съединения е ейв Формужа X могат дв ое получат от съответните ешеетеяж наводни продукти м реактиви;
SUBSTITUTE SHEET
WO 92/16524
PCT/OS92/02271 • *··· · B • ··· · ··· · · · · JJWfll • .. . . . : * or ·» ·· ·· ·· ·· · ···
- 308/1 Пример C (продължение)
Example c (Cont'd)
Rt R3a Ά R4 R5 R6
7-F Ν—N zN N № -CH2-C- H H CH3 ,
H
H Ν—N zN N Ms -CH2-C- OH -CH2CHCH3 H CH3
H
H Ν—N zN N V -CH2C- H H H
H
H Ν—N zN V -c- H H H
N
SUBSTITUTE SHEET
WO 92/16524
- 240
PCT/US92/02271 ···· ·· • · ·· • · ·· • · · · • ·· ··· · ··· • · · ·· ·· ··
-309Прямер C (дродмжт·)
Example C CCont'd)
R3a
R4
R5
R6 (CH2)4NH2
-CH-
Η
Me
-CMe ,-c-CF3
OH
I -CH2CHCH3
ΟΗ
-сн2снсн3
Me
-CH2-C№ XxCH2OH
-CH2CSUBSTITUTE SHEET
WO 92/16524
PCT/US92/02271
R, R3a A
R4 R5
7-F
H
N—N
OH
Me
-CH2-C-
N—N // ·' zN
N
-CH2-C-
N—N
7-F ζΝΛ / N у -CH2-C-
OH
H N—N zN N Me -CH2-C-
клзн
H 1 N—N Me Kfc \ /
zN^\ / N Y -CH2-C-
OH
-CH2CH2OH H
-CH2CH2OH H
N-N H —< Л
N
H
-cSUBSTITUTE SHEET
WO 92/16524
PCT/US92/02271
- 242 -311Пример C (продължение)
Example C (Cont'd)
R, R3a Ά
R4
R5 R6
15 H Ν—N -X. /N N H
20 H Ν—N zN N H
H -conh2
25
H -CONHEt
30
N- -N
7-OCH3 zN
N H
/fe
-CH2-C- H CH3 H
-CH2-C- OH -CH2C(CH3)2 H H
Ms OH
-CH2-C- 1 -CH2C(CH3)2 H H
hfe Mg OH
\ / -CH2-C- -CH2C(CH3)2 H H
zbfe
\ / -CH2-C- H H H
SUBSTITUTE SHEET
WO 92/16524
PCT/US92/02271
.·· ·· : · · · » · » . ··· · ... • · ·· ·· Ri ,*· ···· · : · , \ * 243 * : .:.-312-
Пример C (продължение) Example C (Coni'd) R6
R3a A R4 R5
7-OH Ν—N zN N Me jTfe -CH2-C- H H H
H
7-OCH3 Ν—N zN N Me -CH2-C- OH 1 CH2C(CH3)2 H H
H
7-OH Ν—N zN N Me pfe -CH2-C- OH 1 CH2C(CH3)2 H H
H
H Ν—N zN N Me -CH2-C- H H H
Sph
H Ν—N zN N Μξ ръ -CH2-C- OH 1 CH2C(CH3)2 H H
H Ν—N UL zN N Me -CH27C- CH2CH2OCH2CH2- H
H
SUBSTITUTE SHEET
WO 92/16524
PCT/US92/02271
R3a A P4 R5 R6
M^^Mb OH
H -CONHCH3 -CH2C- -CH2CHCH3 H H
10 Me Mb ,
\/
H -CONHEt -C- CH2CH2CHCH3 H H
OH
Me Me
15 H -CONHOH \/ -C- CH2CH2CHCH3 H ,H
OH
Me Mb
\/
H -CONHOH -CH2C- CH2CH2CHCH3 H H
20 H Ν—N zN N Me -c- 1 OH -CH2CH2CHCH3 H H
H 1 OH
25 H Ν—N zN N Me -ch2c- -CH2CH2CHCH3 H H
H 1 OH
30 Mfe OH
H -CONHOH -CH2C- -CH2CHCH3 H H
Me Мл \ Z® OH
7-F -CONHOH -CH2C- -CH2CHCH3 H H
SUBSTITUTE SHEET
WO 92/16524
PCT/US92/02271 • · · · · · ·· ·· ..
следните съединения с фориула 1 мои? да се получат, яато ое нзползват подюдаш заместени нахздии нродунна * реахенвк·
SUBSTITUTE SHEET
WO 92/16524
PCT/US92/02271
Пример Д (продължение)
Example D (Cont'd) — 2У6 —
- 314/1 • «· ·
10 Rt R1b p2a R3a A R4
-Hf) bfe Ms
H H H \ / H
V/ -CH2C-
15 Me Ms
H H H \ / H
>=/ -CH2C-
OH
20 -O Ms Ms OH
H H H \ / z
<#*·’ -CH2C- СН7СНСНЯ
/ OH
25 H H -V) H Me Me \ / OH
-CH2C- CH2CHCH3
OH
SUBSTITUTE SHEET
WO 92/16524
PCT/LS92/02271
Пример Д (продатвяе)
EXAMPLE D (Cont'd)
Ri R1b R2a R3a
Ν—N //
Η ΒΓ H ~x /N N
H
Ν—N η βγ h -// ;'N
N
H
Ν—N
H H H
H
Me № \ /H
-CH2C№ №OH \ /
-CH2C- CH2CHCH3
M= Ms \/H
-CCH2-
WO 92/16524
248 *
PCI7US92/02271
-316Примвр д (продвдюнзе)
EXAMPLE D (Cont'd)
10 R) R1 b R2a R3a A R4
N_N
H H H // Λ 4ZN № hfe \/ OH
15 N H -CH2C- CH2CHCH2OH
N_N
// \\ Me Me OH
H H H \/ =
N 1 -CH2C- CH2CHCH3
20 CH3
N N
H H H bfe Me \/ OCH3 1
N -CH2C- CH2CHCH3
25 H
Me Me
H Br H -conh2 \ / H
-CH2C-
SUBSTITUTE SHEET
WO 92/16524
249
PCT/US92/02271 ···· ·· ··
При използване на обшита методи описаии а примерите от 1
130, следните съедиаеииа с ооща форцула 1 могат да оа получат съответно заместени изхода суровини и реативи
SUBSTITUTE SHEET
WO 92/16524
PCT/US92/02271 с
- 250 -318-
Арммер в (проаджевже)
EXAMPLE Е (Cont'd) R3a
R4
N_N
H
N_N —/N N
H
H
OH
-CH2CHCH3
CH3 CH3 \/ -CH2CCH3 CH3 \/ -CH2C-
N_N 1 —I1 \t n /N OH -CH2CHCH3 CH3 CH3 \/ -CH2C-
H
N N 0 -V· OH -CH2CHCH3 CH3 CH3 </ -CH2C-
H
N_N 0 N H CH3 CH3 </ -CH2C-
H -
N N OH CH3 CH3
-CH2CHCH3 \ / -CH2C-
N
H
SUBSTITUTE SHEET
WO 92/16524
PCT/US92/02271
Пример В
EXAMPLE Е (Cont'd)
SO 1
y^3 Cl· P R R4 Ά
N_N ° Λ^Ν H OH -CH2CHCH3 CH3 CH3 \/ -CH2C-
N_N
H
CH3 CH3
Л/
-cN_N
CH2CHCH3 -CH2CCH3 CH3 \ /
H -c-
OH CH3 CH3 \/
CH, CH,
H \/ -CH2c-
OH CH3 CH3
x < /
-CH2CHCH3 -CH2C-_
CHOH
N_N
H
OH
-CH2CHCH3
CH3 CH \ /
-CH2CSUBSTITUTE SHEET
WO 92/16524
PCT/US92/02271
w
-320- .
аркмер K (продмжнш·)
EXAMPLE E (Cont'd)
X n P P3a P4 Ά
s 1 0 -conh2 OH -CH2CHCH3 CH3 CH3 \/ -CH2c-
s 1 0 -CONHEt OH -CH2CHCH3 CH3 CH3 \/ -CH2C-
s 1 0 -CONHEt OH -CH2CHCH2OH CH3 CH3 \/ -CH2c-
so 1 0 -CONHEt OH -CH2CHCH2OH CH3 CH3 \/ -CH2C-
s 1 □ -CONHOH OH -CH2CHCH3 CH3 CH3 -CH2C-
0 1 1 -CONHEt OH -CH2CHCH3 сн3 CH3 \/ -CH2C-
SUBSTITUTE SHEET

Claims (12)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    I. Съединение е формула:
    jXa j2a в която L овначава п означава 0 или X; р означава от 0 до 3: означава от 0 да 4;
    W означава 0 или I;
    - 254 - м означава os 0 до 2;
    /, I2, 1 Ia, I28, I16 I26 означават независимо един от друг водород, халоген, Смалкил, С^перфлуоралжил, С^перфлуоралкокоя, -.wjt7*· циано, нитро, 14(0¾)^. 1400(0¾)^. 1^000(0¾^. фенил или субституиран фенил, където заместителите са от I до 3 халогена , С^алкил, С-^алкоксж или хидрокси група;
    2?а я j76 Q8 нв8ависям0 вдмн Οϊ друГ водород, С-^перфлуоралкил, Сладнил, заместен С^^алкил, където заместителите оа фенил или заместен фенил; където фениловите заместители оа от X до 3 халогеннн атома, С-^алкил, С^алкокси или хидроксилна група и V означава от 0 до 3;
    оа независимо един οι друг водород, I9, С^_^влк1л замеотен or, фенил заместен ο I9 ши фенокои група заместена о В9!
    I9 означете l7e0(CH2)vЖ7вСОО((а^)г, I7e0C0(CH2)rJ i^coccajjy-, ι76ο(ο^γθο-, //щснру, 14^11(/)(0¾)^. 1*15NC0(CH2)v-, //110 (01^-, //1411(/)00(0¾)^. 1*/πΝ(/)0$(ΟΗ2)τ-, 17<%0М(/)Н(/)С0(С^ -, 14жК(/)Н(/)С5(0^,-, 1*Н(017в)СО(СИг)¥ - или 14,011(0/0)00(0¾)^ и V има значенията описани по-тора;
    - 255 . A g · * · ζ ' · ·· ·
    Γ, B*®, Jr са незавксимо един от друг· водород, 'фенил, заместен фе нил, С-^далкил, заместен Αχ^χο алкил, С^далкенил, заместен С>10алкеяо, сз-хоалкията или заместен С^далкинил, където заместителите при фенила, алкила, алкенила или алкинила оа от X до 5 хидроксилни групи, Ст^алкокои, С^циклоалкил, фенил Οχ^πκοκοκ, флуор, В^заместен или В2 независимо един от друг\Ямеотен фенил С1-Залкокси, фенил, Вх заместен или В1, ^независимо един от друг дизаместен фенил, където заместителите при фенила имат значенията посочени по-горе, С^-алканоилоксм, С^алкокооарбоши, карбокси, формил или -HI10!11 където I10 . Λι независимо един от друг водород, Сх^алкил, фенил, фенил С^алкил, Οχ^-алкокейкарбонил или Сх^-алкаиоил-Сх^алкнл; или
    В* и I5 могат заедно да образуват -(0^)^3( СН2)^ - където В означава СН2, 0 или ^(0)м илк Ν-ί10 , г а 5 са независимо един от друг X до 3 н В10 има значенията посочени по-горе;
    В6 означава водород, Смоалкил, фенил или фенил С1в10алкил;
    А означава
    - (СН2)Х- с - (СЙ2)у в8® в която х И У са независимо един от друг 0-5;
    I8 I I6· оа аезавжожмо оджа от друг водород, uni, трафдуорметил, феш, заместен Смоалкил, където заместителите оа от 1 до 5 имидазоло, индолил, хидрокси, флуор, «OJyB7® , См алкокси, С^циклоалкил» фенил Сладко кси, В* заместен или В*, В2 независимо един от друг днзаместен фекил С^алкокси, фенил, В1 заместен он В1, В2 независимо един от друг доамеотен фено,
    С^-ахканоилокси, Cj_5 алкокоикарбонкл, карбокси, формил ом
    256
    -lil10!11 кадето ΐ“«1Π имат значенията посочени* позора или I8 могат заедно да образуват 4¾)¼ - където t означава от 2 до 6$ или 1W1 могат независимо един от друг да бъдат свързани към единия или към двата и I5 за да образуват алкилови моето* ве между крайния азотен атом и алкиловата част на А групата като при това моста съдържа от I да 5 въглеродни атома;
    и тяхни фармацевтично приемливи соли·
  2. 2. Съединение съгласно претенция I при което:
    п 08начава 0 или X;
    р означава 0 до 3;
    q означава 0 до 2;
    W означава 0 или 1$
    X означава, кислород, 5 (О)м, - Н -, - CH « СН -$ м означава 0 до 2;
    I1. I2. I1·, I2·, 1И «I26 са независимо един от друг водород, халоген, Cjw7axKHn, С^перфлуоралкил, С^-алканоилоксн, С^алкоксикарбоннл, карбокси или формнлна група;
    и 15 могат заедно да образуват -(С^рВССНр^- където В означава СН2, кислород или 5(0)н или Ν-l10 , г и 5 оа независимо един от друг I до 3 и Ι10 има значенията посочени по-горе;
    означава водород, С^^алкил или фенил Смоалкил;
    А означава f
    -<снл' L(СЯг)* ’ където х и у са независимо един от друг 0-2$
    I8 ί· еа независимо един от друг водород, Cj_I0алкил, заместен с1-10 елкил» където заместителите са от X до 3 имидазолил, индалил,
    - 25? хидрокси група, флуор, $(0)^®, С1(^^алкоког, фенил, г· субституираи или.1* и I2 независимо един от друг дисубстнтуиран фенил, С^д-злканоилокси, С^алксксвкарбонил, карбокси, фсрш, -MI10!11 където I10 и I11 са независимо един от друг водород, алми ш С^алкавом-^ мпц шм I8 I8® взети заедно образуват кадето f означава от 2 до 4$ и I8 и I8® могат независимо един от друг да бъдат свързани към единия или двата и I9 като образуват алкилови мостове между крайния азотен атом и алкилова та част иа А групата като при това моста съдържа от I до 5 въглеродни атома?
    и тяхнм фармацевтично приемливи соли.
  3. 3. Съединение съглаоно претенция 2 при което:
    п означава 0 или 1$ р означава 0 до 2;
    означава 0 до 2;
    W означава 0 или 1$
    X означава S(0)M, - СИ е СН * : м означава 0 или Х$
    I1, I2. I1®. I2®, 1“ 1I26 са незавиоимо един от друг водород, халоген, Сладнил, Ci-3 перфлуоралкил, -(О)^7®, l^CXC^y-» 17бс00(СНг)у, 17$0С0(СН2)у, фенил или субституирвн фенил, където заместителите оа от X до 3 халогена, С^алкила, С^алкокои или хидроксилна група:
    I7® и 17<3 са независимо един от друг водород, С^алкнл, заместен С^алкил, като заместителите са фенил и V означава от 0 до 2;
    г* и № са независимо един от друг водород, I9, С^ алкил заместен с й9, фенил заместен с I9 или фенокси група заместена с К9:
    258 -
    $ означава • · · · · • · · • · • · · • · • · · · .......... : :: : : : : . . ··· .. «. ·» · М - Н N ж Н .....< , ................/ 'll - 2*а ''Λ м И Ua
    1^0(0¾)^. 17бС00(СН2)г> 1^000(¾)^
    1^00(0¾)^. b^ncch^, а7бсон(1*)(сн2)г, ^MCOCCHg^t M15NC5(CH2)y-f В*Щ0В7б)С0(СН2)г или l7aC0Ii(0I7<5)C0(CH2)y-i където V има значенията посочени по-горе; в\ В*®, I5 са независимо един от друг водород, Cj.iq алкил, заместен алкил, където заместителите при алкила са от I до 5 хидроксилни групи, С^алкокси, флуор, фенил, В1 заместен или В1, ^независимо един от друг дизаместен фенил, като заместителите при фенила за опиваните по-горе, С^-алканоилокси, С^алкокоикарбонил, карбокви група;
    й6 означава водород, Cwo алкил;
    А означава
    - (сн2)х- с - (си2)ув8® където х и у оа независимо един от друг 0 до 2;
    й8 и В8* са независимо един от друг водород, Смоалкил, оуботитуиран Смо алкил където оубституентите са от I до 5 имидазолил, ивдоджл, хидрокси, флуор, бСО)^7®, С-^алкокси, фенил, В1 субституиран или В1, В2 незазисимо един от друг днсубституиран фенил, С^-алканоилокси, алкоксикарбонил, карбокви или
    I8 ι I8· могат заедно за образуват -(Cii2)t- където t означава 2;
    В8 и В8® могат независимо един от друг да бъдат свързани към единия
  4. 4.
    - 259 ..... ··..··.
    ·: . · : .
    яли към двата I* и за да образуват -клйиловимсготойе между крайния азоиеи атом и алкиловата част ма А групата като при това моста съдържа от I до 5 въглеродни атома;
    я тяхна фармацевтично приемливи соли.
    4. Съединение съгласно претенция 3 при което:
    п означава 0 или I;
    р означава 0 до 2:
    ^означава I;
    V7 означава I;
    X означава 5(0)м или -Сй«СН*;
    и означава 0 или I;
    В1. 12. 1». ΐ2·. 1« , 12β оа независимо едни от друг водород, халоген, С1вв7алкжл, Смперфлуормиил, -МО)^7®, I7<J0(CH2)y-, 1^000(0¾ фенил или суботитуиран фенил, където оубституентите са от I до 3 халогена, С^алкил, Сх_балкокои или хидрокси група; I7® и I76 оа независимо един от друг водород, С^алкил, замесван С^алкил, където заместителите оа фенил, фенил и V означава от 0 до X;
    83а м j36 оа нвзавй0ЙМ0 един от друг водород или I9;
    й9 означава i76o(CHg)y-, в^сооссару-,
    87бС0(Сй2)у-, ^KCCHgJy-e
    I< « N
    N
    1^000((¾)^. l^CONCI^JCCHgJy-, ^HCOCCHg)^- ил» I^MCOl^JCOCCHgJyi кадею V кма значешята посочени по-горе;
    g4, g5 оа мезависимо един от друг водород, Cj-jq алкил, заместен
    260 : . · · · ··: · ·· · С1ж10алкил, където заместителите при алкила са· от X дЦ 3*'хидроксилни групи, С^алкокси, флуор, фенил, замества или 2^, ^независимо един от друг ди замества фенил, където заместителите при фенмла имат значенията посочени по-горе;
    2^® е водород, Смоалкил, заместен Смоалкил, където заместителите при алкила оа от X до 3 хидроксилни групи;
    И? означава водород;
    А означава където X и у са независимо един от друг 0 до I;
    Ιθ и I8* са независимо един от друг водород, Смоалкил, заместен Схмдов®*®1· където заместителите са ст X до 3 жмидазолил, индолил, хидрокси, флуор, , С^алкокси, фенил, I1 заместен или I1,
    I2 независимо един от друг диза местен фенил, С^-алканоилокси, С^алкоксикарбонжа, карбокси или I8 и 288 могат заедно да образуват -(CH2)t- където t означава 2; и I8 и I8® могат независимо един от друг да са свързани към единия или към двата & и I5 за да образуват алкилови мостове между крайния азотен атом и алкиловата част на А групата, като моста съдържа от X до 5 въглеродни атома;
    и тяхни фармацевтично приемливи соли.
  5. 5, Стереоспецифично съединение съгласно претенция I, притежаващо следната структурна формула:
    261 <™2>| («π в ооио I1, I2, X, п, р, 1 , Π, I1®, ft, I3·, I*, Is, А М6 имат значенията посочени във претенция I.
  6. 6. Съединение съгласно претенция X което е:
    З-амино-З-метмл-И-Д,3,4 ,5-тетрахждро-2-окво-1-//2 ♦·( 1й-тетраеол-5ил) Д9Х *-б1фвнил/-4-жл/-мет1л/-1Н-1-бензазепин-3(1)-ил/-бутана11ИД1
    2(1)-аш!НО-3-хидрокси-и-/2,5,4,5-тетрахмдро-2-оксо-1-//2 »-(1Н-тетразол-5-нл)Д,1*-бифеиил/-4-кл/-метал/-ХН-1-ОвН8а8епин-3(1)-нл/-пропа»амид;
    2(1)-вмино-3-фею1Л-1Х-Д ,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1-/Д ·*( IH-те травол5-ил) Д ,Х Мифвнил/-4*нд/-метил/-1Н-Х-бензааеп1н-3(2)-ял/-пропанамид;
    2(1)-амиио-Н-/2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1/Д ’-ЦН-тетразол-5-нл)
    4.
    - 262 .......... .··.*“· ····♦· ..
    Д ,Х »-бифвшл/-4-жл/ме2ил/-1И-1*бенз83^№-3’(^)^иЛ'/-првпа’иамвд|
    3~(2-хидроксие тил) амада-3-ue ж-ХХ-Д,3 ,4 Р-те т рахкДро-2-оксо-Х/Д ’-Д-(2-хидшлСйето)-тетразол-5-ил) Д ,Х М5ифеиил/-4-ил /метил/1Н-1-бемза8впин-3(1)-жл/-бутавамид|
    5-(2-хидрокоипропил) амижо-З-метвл-М-Д ,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1/Д »-(ХН-твтра8Ол-5-жл) Д ,1 •-бифенил/-4-ил/метил/-1Н-1-бензазепии3(1)-жл/-бутавамид;
    2- амиво-2-метил-М-Д,3,4,5-тетрахмдро-2-окоо-1-/Д М IH-те тразол-5ил) Д ,1 •-бифвнил/-4-жл/-метжл/-1Н-1-бензазвпмж-3(1)-жл/-проп8намид;
    3- амиио-З-ме тил-М- Д-флуор-^2,3,4 ^-тетрахидро-2-окоо-1-/Д ·-( ΙΗтетразол-5-ил) Д ,Х Мжфенжл/-4-жл/метил/-ХН-Х-бвизазв11мн-3(1)-жл/бутакамжд!
    3-амиио-3-метжл-1Х-/
  7. 7-тржфлуориетжл-2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1-/Д *(хй-татразожб-ил) Д ,1 Ммфеда/-4-ил/м8тил/-1Н-1-б8нза8епив-3(1)ил/-бутавамжд;
    3-амжво-3-метил-й1-/6-флуор-2,3,4,5-тетрахида-2-окоо-1-/Д«-(ΙΜтетразол-5-ил) Д ,Х ’-бифенжл/-4-ил/метил/-ХН-Х-бензазециа-3(1)-жл/бутанамжд ;
    3-бевзжламжжо*3-ме тил-М-Д ,3,4,5-тетрахидрб-2-окоо-Х-/Д ’-(1Н-тетразол-5-жл)Д,Х Мифеаил/-4-влД^тид-ХН«Х-бемаа8еажв-3(1)-«к/-бута1амвд;
    3-амиво-3-метжл-1Х-/3 ,4-дахждро-4-ожсо-5-/Д МХИ-тетразол-5-ил) Д »Х ,·····
    J ·”· ·*** Ϊ**· ·..· *· бифенил/-4-ял/метил/-1,5-бвазо тяазеш^»-?($)нй1/тбута’аам^д;
    3~(2(1)-хидрокоипропил)8МШ1о-5«“метил-Д«/2,5 ,5-тотрбХвдро-2-окоо1—//2 ·-( IH-тзт разол-5-ил) Д,X М5ифбНил/-4-ил/мвтил/-1Н-1-банз88вшга3(1)-ял/-бутанаш|д;
    3-(2(5)-хидроксипропил)амино-3-метил-Ь1-/2,3,4,5-те?рахидро-2-окооI-//2 ·-( 1Н-тзтразсл-5-ил) Д ,1 М5яфвнйл/-4-ил/метмл/-1й-1-банзазапта3(1)-ял/-бу»анавдд;
    \
    3-(2(1) ,3-дихидрокоипропяд)а1в1ИО-3-мвтил-К-/2,3,4,5-тз1рахждро-2окоо-Х-//2 *-( 1Н-тетразол-5-1л)-Д ,1 Мяфеши/-4-ил/метил/-1М-1-бевза зашп|-3(1)-ил/-бутааамид;
    3-(2(ь) ,3-дивдрокоипропал)аш1НО-3-11ет1!л-Л-/2,3,4,5-тетрахвдро-20KC0-I-//2 »-(1Н-тетр830л-5-ал)-/1,1 ’-бифенил/-4-ил/матил /-IH-1-бемзазепжи-3(1)-жл/-бутанамид;
    3-( З(б)-хидроксибутил) аммо-3-метйл-Н-/7-флуор-2,3,4,5-τθτрахидро-
    2- оксо-1-//2 ·-( 1Н-тетразол-5-ял) Д ,1 •-бифента/-4-та/метял/-1Н-Х-бв1за зепжн-3( 1) -ял /-бу таиамк д;
    3- *(3(,)-хидроксибутмл)аюгно-3-мвтил-Н-/2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1//2 *-( ХВ-те1разол-5-мл) Д ,1 •-бифзнил/-4-ал/)итил/-ХН-1-бен8азвпям3(1)-ял/-бутаяаш|д;
    3-амино-3-иатил-ХХ-/7-хидрокая-2,3,4 |5-тетрахидро-2-ок©о-1-//2 *(ХН-тетразол-5-ил) /1,1 М5ифенил/-4-ил/мето/-хН-1-бензазепжн-3(1)о/-бутаааммд;
    - 264 .: ””· · :: : : · ·
    3-(2Ц1)-хидроксипропил)ажно-5-м©тил-ВХ—/7-адфсксй-2;;3,^^-тетра... · ·· ** хидро-2-оксо-1-//2 Ч ХН-тетрз зол-5-ил) [L ,1 Мифенил/-4-ил Детил/1Н-1-бензазеш1н~3(2)-ил/-бутапамид;
    3-(2(2)-хидрокеипропжл)амино-3-метил-М^/7-флуор-2,3,4,5-тетрахждро-
    2-оксо-1-//2 Ч 1Н-тетраьол-5-ил) /X ,1 ’-биф8Нил/-4-жл/метил/-1Н-Хч5ен-
    38 вепиа-3(1) -ил/~бутанашш
    2-(3-(2)-хидроксибутмл)амино-2-мвтил-Х1-/2,3,4,5-гетрахидро-2-окоо1-//2 Ч IH-тетра зол-5-ил) /1 ,Х М5ифенил/-4-жл/мв тил/-1Н-1-бенза зепин3(1)-жл/-прспанамид;
    2- ( зи)-хждрокбжбутжл)амино-2-ме тил-ХХ-/2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-Х//2 Ч ХН-тетразол-5-ил) /1,1 Мифе нил /-4-ил /метил/-1Н-1-беазазепжн3( 1)-йл/-пропан8мид;
    3- 8мижо-3-метил-1Х-/7-1«токси-2,3,4 >5-тетрахидро2-оксо-Х-//2 Ч ΙΗте тра80л-5-ил) /X ,1 *-бифеиил/-4-ил /метил /-ХН-1-бензаз8Пин-3(1)-жл/бутаиамад;
    3-(2( 2)-хидроксипромл) амино-З-метил-ХХ-Д-метокои-2 ,3,4,5-тетрахвдро-2-окоо-1-//2 Ч 1Н-тетразол-5-ил) /X ,1 •-бифенил/-4-ил/метжл/-11Ь1бензазвпжн-3(2)-ил/-бутанамвд;
    Ч 5(5) -хждрокоибутил) амино-3-метил-М-/7-меток01-2,3,4 ,5-тетрахждро-2-оксо-Х-//2 Ч ХН-твтразол-5-ил) /1,1 Мифетал/-4-жл/метжа/-1й-1бенза8епин-3(2)-ил/бутая8мжд5 хйнуклиджн-ХХ *-Д ,3,4,5-т8Трахидро-2-оксо-Х-//2 Ч И-тетразол-5-м) /1,1 •-бйфенмл/-4-ил Детил/-ХН-1-бенза8впжи-3(1)-ил/-3-карбоквамид;
    - 265 ··· ·· ·· ** · ·
    3-(2-флуорпропил)амимо-3-штил-Н-Д,3 ,^,^βτ’ρβ^ρο-^ΗΟκώ-Χ-/^ *- 1 ,·. · *··* ··* (хК-тетразол-5-ил) Д ,1 »-бнфанил/-4-ил/м8Тил/-1Н-1-б0Н8азепин-3(1)ил/-бутаиаммд;
    3-(2-мвтоконлро11Мл)амм8О-3-метмл-ХХ-/2,3,4,5-тетрахидро-2-окоо-Х//2 ХН-тетразол-З-ил)Д,1’-бифвнил/-4-ил/мвтил/-1Н-Х-бвнзаз0Пин3(1)-«л/-бутанамид;
    3-(2-хидрокс»-2-ме2илпропнл)амино-3-метил-1ч-Д ,3,4,5-тетрахидро-2окоо-1-/Д Н ХН-тетразол-5-йл)-Д ,1 ’-бифенил/-4-ил /метил /-1Н-Х-бвнзазедин-3(1)-ил/-бутанамид|
    4 ’-/ДС!)-/(З-амино-З-метил-Х-окообутил) амино/-2,3,4 ^-тетрахидро-2окоо-1Н-1-бвнза8апин-Х-ил/метил/-/Х ,Х ♦-Оифенжл/-2-карбоксаш1д;
    4 *-/Д ( 1)-//3-/( 2 (1)-хидроксипропил) амино/-3-метил-1-окообутнл/амино/
    2,3,4,5-тетрахгдро-2-оксо-1Н-Х-бензазепии-Х-мл/матил/-Д ,1 М5ифанил Д
    2-карбокоамид|
    4 *—//3( Ж)—//( 3*/(>),З-дахидроксипропил) амино/-З-метил-1-око обу то/амиио/-2,3,4,5-тетрахидро-£-окоо-1Н-Х-банзазепин-Х-ил/мето/-Д ,1* бифанил/-2-карбокоамид|
    I >1-втмл-4 •-/ДС!) -/(З-амино-З-ме тил-Х*окосбутил)амино/-2,3,4 ,5-тетрахлдро-2-оиоо-ХН-Х-бвнзазешя-Х-илДвтил/-Д ,1 Мифатал/-2*карбоксами/ц
    Н-етмл-4’-/Д(1)-/Д-/(2(5) ,3-дахидроксидропил)-амиио/-3-метил-1оксобутил/амиио/-2,3,4 ^-тетрзхидро-2-окоо-ХН-1-бензааетга-1-ил/матил/Д »Х Мифеш/-2-карбохоаюд|
    - 266 · ---; ···;···
    Н-метюМ *-/Д (1)-//3-/(2(Ь) |3-доидйкц^Р0?Я)га*миа0/-3-метил*1· ····* · окообутвл/амино /-2,3,4,5-т етр8Хидро-2-оксо-1Н-1«бензззепиз-1-ил/метил /- Д,1 Ммфевил /-2-карбокоамид?
    З-амино-З-метил-Н-Д ,3,4,5-тетрвхидро-2-оксо-1-//2 «-хидроксиметмл Д,1 М)ифенил/-4-ил/метил/-1Н-Х-бензвзепии-3(1)-мл/бутанамид;
    3-(2(1)*хидрокоипропвл)амиво-3-метил-1Х-Д £ ,4^-тетрахидро-2-оксоХ-/Д «-хидрокожметялД ,1 *-бифенил/-4-ил/метил/-1Н-1-бевза8впин-3(1)ил/-бутавамяд|
    З-амиво-З-мвтил-ХХ-Д,3,4 ^-тетрахидро-*2-окоо-1-/Д Ммивометвл Д ,1 *· бифвнил/-4-жл /ме тил/-ХН-1-беваа зепнм-3(1)-’Ил/бу твнамид;
    3-(2(1)-хидрокемпропжл)амяво-3-мв«мл-М-Д,3,4,5-тетрахидро-2-окооХ-/Д t-аммиометил Д ,1 М5ифбНЖЛ/-4-1Ш/мвТИЛ/-1Н-1-беНЗаЗвПКН-3(1)-ВЖ/бутаиаммд!
    4 »-/Д( 1)-//3-/(2(5) »3(ь) ,4-трихидрокбибу?мл)-амино/-3-мвто-Х-океобутил/амжио/-2 J ,4,5-тетрахждро-2-окоо-1И-1-беа8азеа1Ш-1-иаЛю тил/Д ,1 М)мфек1д/-2-карбокоамид;
    4 **/Д (1)-//3-/( 3-хидрокоибутил)амино/-3-метмл-Х-окообутил/амиво/-
    2,3,4,5-тетрахидро-2-окоо-1Н-Х-бензазвпжн-Х-1л/метил/-Д ,1 «-бмфеш f-
    2- карбоксамвд>
    3- амивс-З-матил-Х^-Д Л ,-^'Ж?и’0-2-оксо-Х-/Д ’-(ХВ-тетразол-б-мл) Д,
    1 ’-бжфенил/-4-ил/ие2ил/-1й-Х-чг.нзазвпиа-3(1)-ил/бутааамвд;
    3-(2(1)-хидрокоипропжл)амино-3-кет1л-ХХ-/2 ,Зтдао1Дро-г-оксо-Х-/Д ··
    - 267 .: ···: .····'*:
    (1Н-тетрв80л-5-жл) Д »1* бжфевжл/-4-нл/ьйти)1/-Х^1-тб’ен8а^6ни,н-3( 2)-«ж/ бутанамжд;
    И-етил-4*-/Д (2)-//3-/( 2(b) ,3-дихйДрскоипрО1Шл)-аю1Н0/-3-мет1л-1окаобую/амжно/-2 ^дахидро-г-ожсо-ХВ-Х-бенаазвпжи-Х-ил/метил//X ,1 М«фважя/-2-карбокоамжд|
    3—( 2(1)-хидроксипроджл) аминс-З-мв 5ЖЛ-1Ч-/3 ,4-дандро-4-оксо-5-/Д *· (ХН-твтразол-5-ил) Д ,Х »-дабеявл/-4-«л/метал/-Х >5-б8В80Тиа8е1шж-3(ь)ил/-бутанамид;
    3-(2(Ь)-хид₽оксипропмл) амжио-З-меш-ХХ-Д ,4-джхидро-4-оксо-5-/Д *(1Н-1втразол-5-вл) /X ,1 М5ифвнжл/-4-йл/ме1ил/-Х ,5-б8Нзотиазе11жи-3(9)ил/-бутавамид|
    М-ето-4 »-//3( 6)-//5-/(2(5) ,3-дяхидроксидроп1л)-амино/-3-метвл-Хокообутжл/амжво/-3,4-дихидро-4-оксо-195-бевзотжааеввк-5(2Н)««лДаяж/· /X ,1 Мжфенжл/-2-жарбокаамвд| h ,-/Д(б)-/(3-амино-3-метил-1-оксобуто) амино/-? ,4-дихидро-4-<жоаX ,5-бев80ти8зепин-5-(2Н)-жл/-ме1жл/-Д ,Х «-бифанил/-2-карбоавамжд>
    4 »-/Д( 2)-/( 5-амиао-3-метил-1-оксобутил) амино/-2,3,4 р-тетрахждро-2· оксо-ХЙ-1-бенза8внвн-Х-ил/-метил/*Д ,1 *-бифенжл/-2-тжоамжд|
    П-хидроксж-4 *-//3(2) -/(З-амиао-3-мвт кл-Х-окообу тжл) амино/-2,3 ,4 »5· те трахидро-Я-окао-ИЬХ-Зеиза Β6Γώΰ-1-ο/-Μ6·ΐΜ/^ ,1 Н5ифвнжл/-2-карбокоамид;
    Н-хвдрокож-4 ·—//5( —//>—/< ,3-дихвдроксжп ровил) амино/-З-матжа268
    1-оксобупл/амжво/-2,3 »4 ♦5-тетрахвдро-4гоко0''1Й-Мвнзайп1ж-1-1ж/ме тил/-Д ,1 *-бифенил/-2-ка рбоксиемад;
    1Ч-хидроко1-4*-//3(В)-//3-/(2(В)-хмдрокоинроп«л)амино/-3-мвтил-1-ОКсиоутил/амжно/~2 »3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1Н-1-бензазепжк-1-ил/иеми/Д,1•-бифенил/-2-карбоксжамид;
    3-(2(1)-хидакожпроижл)амино-3-мвтил-Н-Д ,4*дахадро-1,4-джокоо-5//2 **( 1Н-тетр880л-5-жл) Д ,1 »-бифенил/-4-1л/метил/-1 Д-бензотиазево3(5)-жл/-бутанамид?
    З-амжво-З-метжл-Н-Д ,4-да»дро-1,4-д«окоо-5-//2 IH-те тразол-5-жл)
    Д ,1 *-бифен1л/-4-жл/мвтил/-1,5-бежзитиазепин-3($)-ил/-бутанаммд{
    3-ашто-3-метил-Н-/7-метжлтжо-2,3,4,5-тетрахждро-2-оксо-Х-//2 ’-(ХВтетразол-З-жл) Д ,1 *-бифв1ил/-4-ил/метил/-ХН-1-бекзазепин-3(1)-жл/бутанамяд;
    3-(2(1)-хидрокажлроп1л)а1Ш1о-3-метил-Н-Д/метилт1О-2,3,4,5-тетрах№ ро-2-оксо-Х-//2 *-(1Н-твтразол-5-жл) Д ,1 М5ифенжл/-4-жл/метил/-1й-1банзазепжн-3(1)-мл/-бутаиамид;
    3-(2(1)-χΐί дрокоипропжл) амино-3-метмл-ХХ-Д-метилоулф1нил-2 ,3,4,5* твтрахвдро-2-оксо-Х-/Д ·-(ΙΗ -тетразол-5-ил) Д ,1 •-бжфенжл/-4-жл/мет1л/-1И-1-бензазеп1в-3(1)-1л/-бутавамид?
    3-аюво-3-м8тил-Н-Д-мвтилоулф«н1л-2,3,4,5-тетрахждро-2-оксо-1-/Д · (ХН-тетразол-5-ил)/I ,11-бифано/-4^ил /метал /~1Н-Х-бевзазепан-3(1)· о/-бутав81яд;
    ! - 269 .·. ··;: :**: ”·*
    З-амино-З-ме тмл-Ц-Д ,3,4,5-тетрахидрс4?Чок0(>г1'-7Д*-(4цетила»гаометил) Д ,1 *-бжфешк/-4-жл/-ме тил/-1Н-1-бенза зепжн-3( 2)-ил/бутанамид|
    3-(2(1)-хидроксжлропнл)амино-3-метил-1Х-/2,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-
    1- //2 М ацетиламинометил) Д ,1 *-бжфенжл/-4-ил/метил/-1Я-1-бен88зепж»3( 2)-нл/-бутанамид;
    3-амино-3-иетил-Ц-/2,3,4 ^-тетрахждро-2-оксо-1-/Д М бензонланинометил) Д ,1 м5ифенжл/-4-жл/-1^тил/-1Н-Х-бензазепжн-3(8)-нл/бутанамжд;
    3-( 2(1)-хадрокоипропил) амино-З-метил-ХХ-Д ,5,4 />-тетрахидро-2-оксоX—/Д *—(бензоиламинометил) Д ,1 М5ифенил/-4-жл/метил/-ХН-Х-бвнз88епи> 3(1)-мл/-бут8намид|
    З-амино-З-метил-4-хидрокои-Д-Д ,3,4,5-тотрахидро-2-оксо-1-/Д *-( IBте трааол-5-жл) Д ,1 *-бжфенжл/-4-нл/-метил/-1Н-Х-бензазеп1и-3(1)-«1/бутаяакжд;
    2- амино-2-метил-3-хидрокси-Н-Д ,3,4,5-тетрахидро-2-оксо-1-/Д МХЙтетразол-5-ил) Д ,1 »-бжфено/-4-ил/метил/-ХН-1-бензазепин-3(8)-ил/пропанамнд;
    3- (2( 1)-лидроксидрол1д)8миио-3-метил-4-хидокси-М-/2 ,3,4 »5—татрехидро-2-окоо-1-/Д *-(1Н-тетразол-5-мл Д ,1 *-бифекил/-4-ил/цетил/-1Н-
    1- бенза зеииа-3-( 1) -ил/-бутанамжд;
    2- ( З^хидрокожбутил) амиво-2-м0тжл-3-хидрокои-Н*Д ,3,4,5-тетрахвдро-
    2-окоо-Х-//2 •-(Хй-тетрезол-З-о)-/! ,1 »-бифвнил/-4-нл/метил/1В-Х-бенза зепм^-3(8)-ил/-пропанамжд и фармацевтично приемливите воли на тези съединения.
    - 270 7.
    ·· ···· « · • · ··· • · • · · · ♦ • · ·
    Метод аа получаване на съединение оьглаой претенция I, кой·· ·· • · то се съотои във взаимодействие иа съединение е формула:
    III в която I1, I2, I6,1, π 1 р имат значенията посочени в претенция I, със съединение е формула:
  8. 8 f но - с - А - Н - & IV в която й5 и А имат значенията дадени в претенция I и G е защитна гру па; който етап е или последван или предхождан от третиране на съединение с формула ωη (¾)
    VI в която I18, Р8, Р% L ι W и су имат значенията посочени в претенция I и У е отцепваща ое група, последвано от заменяне на защитната груна о !*♦
    8* Метод съгласно претенция 7 при който съединението III първо взаимодейства със съединение IV и след това взаимодейства със съединение VI»
  9. 9. Метод за получаване на съединение от претенция I, който включва взаимодействие ма съединение о формула:
    • · ·
    2?I ···· з която ί1, S2, ί5, I6, X, a i p имат значенията посочени в претенция а и G е защитна група, със съединение с фортуна;
    (1)уу у
    VI
    3 която В1®, ί28, I38, Ц И и имет значенията посочени в претеяция I и У е отцепваща се група, последвано от заместване на защитната група 0 с В*.
  10. 10. метод съгласно претенция 9 където защитната група G е терц.
    бутоксоарбонжл или бензилоксикарбокилна и h означава хлор, бром, йод, О-метаноулфоиил яли О-(р-толуолсулфонил).
    IX. Метод ва повишаване нивата на ендогенен растежен хормон в човек или животно, който включва прилагане към човека или животното на ефективно количество он съединение от претенция I.
  11. 12. Съотав приложим за увеличаване на ендогенното производство или освобождаване на растежен хормон в хора и животни който ое оъсто от инертен носител и ефективно количество от съединение от претенция I·
  12. 13. Състав во ендогенното производство или освобождаване не растежен горг.он в хора или животни състоящ ое от инертен носител и ефективно количество от съединение съгласно пре тенцяя I, заедно с друг растежен хормон секретагоген като GH2P-6
    - 272 или СЕЮ-1, растежен хормон освобождаващ фактор’{СЙГУ/.ом^дан от нетовитв аналога, IGI'-I яли IGP-2, или S-HT92O.
BG98112A 1991-03-20 1993-09-17 Benzocondensated lactams increasing the release of the growth hormone BG61448B1 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US67369591A 1991-03-20 1991-03-20
US07/839,742 US5206235A (en) 1991-03-20 1992-02-28 Benzo-fused lactams that promote the release of growth hormone
PCT/US1992/002271 WO1992016524A1 (en) 1991-03-20 1992-03-19 Benzo-fused lactams promote release of growth hormone

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG98112A true BG98112A (bg) 1994-05-27
BG61448B1 BG61448B1 (en) 1997-08-29

Family

ID=27100990

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG98112A BG61448B1 (en) 1991-03-20 1993-09-17 Benzocondensated lactams increasing the release of the growth hormone

Country Status (19)

Country Link
US (2) US5206235A (bg)
EP (1) EP0513974B1 (bg)
JP (1) JPH08814B2 (bg)
CN (1) CN1033584C (bg)
AT (1) ATE142206T1 (bg)
AU (1) AU653992B2 (bg)
BG (1) BG61448B1 (bg)
CA (1) CA2063185A1 (bg)
DE (1) DE69213318T2 (bg)
FI (1) FI921183A (bg)
HU (1) HUT66796A (bg)
IE (1) IE76459B1 (bg)
IL (1) IL101206A (bg)
MX (1) MX9201226A (bg)
NO (1) NO921077L (bg)
NZ (1) NZ241958A (bg)
RO (1) RO117326B1 (bg)
WO (1) WO1992016524A1 (bg)
YU (1) YU25192A (bg)

Families Citing this family (117)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2266090A (en) * 1992-04-15 1993-10-20 Merck & Co Inc A novel synthesis of substituted benzlactams
US5283241A (en) * 1992-08-28 1994-02-01 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5583130A (en) * 1992-09-25 1996-12-10 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5317017A (en) * 1992-09-30 1994-05-31 Merck & Co., Inc. N-biphenyl-3-amido substituted benzolactams stimulate growth hormone release
US5374721A (en) * 1992-10-14 1994-12-20 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5726319A (en) * 1992-11-06 1998-03-10 Merck & Co., Inc. Biphenyl substituted dipeptide analogs promote release of growth hormone
AU676525B2 (en) * 1992-11-06 1997-03-13 Merck & Co., Inc. Substituted dipeptide analogs promote release of growth hormone
GB2272439A (en) * 1992-11-13 1994-05-18 Merck & Co Inc Benzo-fused lactams that inhibit the release of growth hormone
GB2273046A (en) * 1992-12-02 1994-06-08 Merck & Co Inc Synergistic combination to improve secretion of endogenous growth hormone
EP0673369A1 (de) * 1992-12-11 1995-09-27 Novartis AG Substituierte benzazepinone
WO1994013696A1 (en) * 1992-12-11 1994-06-23 Merck & Co., Inc. Spiro piperidines and homologs which promote release of growth hormone
US5578593A (en) * 1992-12-11 1996-11-26 Merck & Co., Inc. Spiro piperidines and homologs promote release of growth hormone
IL107836A (en) * 1992-12-11 1998-01-04 Merck & Co Inc Spiro piperidines and homologues, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
US5284841A (en) * 1993-02-04 1994-02-08 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
EP0703222A1 (en) * 1993-05-13 1996-03-27 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. 3-aminoazepine compound and pharmaceutical use thereof
WO1994026723A2 (en) 1993-05-14 1994-11-24 Genentech, Inc. ras FARNESYL TRANSFERASE INHIBITORS
US5434261A (en) * 1993-07-26 1995-07-18 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5430144A (en) * 1993-07-26 1995-07-04 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5492916A (en) * 1993-12-23 1996-02-20 Merck & Co., Inc. Di- and tri-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
HUT74733A (en) * 1993-11-09 1997-02-28 Merck & Co Inc Piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1h-azepines promote release of growth hormone
US5492920A (en) * 1993-12-10 1996-02-20 Merck & Co., Inc. Piperidine, pyrrolidine and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
US5494919A (en) * 1993-11-09 1996-02-27 Merck & Co., Inc. 2-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
US5721251A (en) * 1993-12-10 1998-02-24 Merck & Co., Inc. Piperidine, pyrrolidine and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
US5721250A (en) * 1993-12-23 1998-02-24 Merck & Co. Inc. Di-and tri-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
PE45195A1 (es) * 1994-03-03 1996-01-17 Boehringer Ingelheim Kg Derivado de aminoacido, procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que lo contiene
AU2695795A (en) * 1994-06-13 1996-01-05 Merck & Co., Inc. Piperazine compounds promote release of growth hormone
AU3128195A (en) * 1994-07-20 1996-02-16 Merck & Co., Inc. Piperidines and hexahydro-1h-azepines spiro substituted at the 4-position promote release of growth hormone
IL114955A (en) * 1994-08-17 1999-12-22 Novo Nordisk As N-substituted naphthofused lactams and pharmaceutical compositions containing them
DK0782996T3 (da) * 1994-09-20 1999-09-20 Wakunaga Seiyaku Kk Fremgangsmåde til fremstilling af N-biphenylmethylthiadiazolinderivat eller salt deraf og mellemprodukt til fremstilling af
US5767118A (en) * 1994-10-26 1998-06-16 Merck & Co., Inc. 4-Heterocyclic peperidines promote release of growth hormone
US20020111461A1 (en) * 1999-05-21 2002-08-15 Todd C. Somers Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues
US5798337A (en) * 1994-11-16 1998-08-25 Genentech, Inc. Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues
US5656606A (en) * 1995-02-17 1997-08-12 Merck & Co., Inc. Camphor compounds promote release of growth hormone
US5731317A (en) * 1995-03-10 1998-03-24 Merck & Co., Inc. Bridged piperidines promote release of growth hormone
US5559128A (en) * 1995-04-18 1996-09-24 Merck & Co., Inc. 3-substituted piperidines promote release of growth hormone
DE69533991T2 (de) * 1995-05-29 2006-04-13 Pfizer Inc. Dipeptide, die die ausschüttung von wachstumshormonen stimulieren
US5840331A (en) * 1995-06-07 1998-11-24 Arch Development Corporation Use of γ-hydroxybutyrate for the stimulation of sleep-related secretion growth hormone and prolactin
US6531314B1 (en) 1996-12-10 2003-03-11 Merck & Co., Inc. Growth hormone secretagogue receptor family
US6242199B1 (en) 1995-12-13 2001-06-05 Merck & Co., Inc. Assays for growth hormone secretagogue receptors
AU2931997A (en) * 1996-05-07 1997-11-26 Merck & Co., Inc. Treatment of mood disorders with a growth hormone secretagogue
WO1997041879A1 (en) * 1996-05-07 1997-11-13 Merck & Co., Inc. Enhancement of sleep with a growth hormone secretagogue
US6211235B1 (en) 1996-11-22 2001-04-03 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis
US6191166B1 (en) * 1997-11-21 2001-02-20 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis
US6635632B1 (en) * 1996-12-23 2003-10-21 Athena Neurosciences, Inc. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6683075B1 (en) 1996-12-23 2004-01-27 Athena Neurosciences, Inc. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use
US6121416A (en) 1997-04-04 2000-09-19 Genentech, Inc. Insulin-like growth factor agonist molecules
US6420518B1 (en) 1997-04-04 2002-07-16 Genetech, Inc. Insulin-like growth factor agonist molecules
AU7105498A (en) * 1997-04-14 1998-11-11 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the prevention and treatment of osteoporosis
ZA987383B (en) * 1997-08-19 2000-02-17 Lilly Co Eli Treatment of congestive heart failure with growth hormone secretagogues.
ZA987385B (en) * 1997-08-19 2000-04-18 Lilly Co Eli Growth hormone secretagogues.
CN1213036C (zh) 1997-08-22 2005-08-03 科研制药株式会社 新的酰胺类衍生物
US6211174B1 (en) 1997-10-31 2001-04-03 Merck & Co., Inc. Naphtho-fused lactams promote release of growth hormone
US6774125B2 (en) * 1998-06-22 2004-08-10 Elan Pharmaceuticals, Inc. Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6569851B1 (en) 1998-06-22 2003-05-27 Elan Pharmaceutials, Inc. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6552013B1 (en) 1998-06-22 2003-04-22 Elan Pharmaceuticals, Inc. Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6528505B1 (en) 1998-06-22 2003-03-04 Elan Pharmaceuticals, Inc. Cyclic amino acid compounds pharmaceutical compositions comprising same and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
CA2324474A1 (en) * 1998-06-22 1999-12-29 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting beta-amyloid peptide release and/or its synthesis
US6509331B1 (en) 1998-06-22 2003-01-21 Elan Pharmaceuticals, Inc. Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6958330B1 (en) 1998-06-22 2005-10-25 Elan Pharmaceuticals, Inc. Polycyclic α-amino-ε-caprolactams and related compounds
US6682908B1 (en) 1998-07-10 2004-01-27 Merck & Co., Inc. Mouse growth hormone secretagogue receptor
EP1097170A1 (en) 1998-07-13 2001-05-09 Merck & Co., Inc. Growth hormone secretagogue related receptors and nucleic acids
US6645726B1 (en) 1998-08-10 2003-11-11 Merck & Co., Inc. Canine growth hormone secretagogue receptor
US6639076B1 (en) 1998-08-18 2003-10-28 Eli Lilly And Company Growth hormone secretagogues
EP1112071A4 (en) * 1998-08-18 2003-03-19 Lilly Co Eli SECRETAGOGUES OF GROWTH HORMONES
US6194402B1 (en) * 1998-09-02 2001-02-27 Merck & Co., Inc. Enhancement of return to independent living status with a growth hormone secretagogue
US6380184B1 (en) * 1998-10-28 2002-04-30 Bristol-Myers Squibb Co. Benzoazepines and analogs thereof useful as growth hormone secretagogues
JP3971108B2 (ja) * 1999-01-06 2007-09-05 ジェネンテック・インコーポレーテッド インシュリン様成長因子（ｉｇｆ）ｉ突然変異体
CN1157224C (zh) 1999-02-18 2004-07-14 科研制药株式会社 用作生长激素促分泌剂的新酰胺衍生物
US6828331B1 (en) 1999-02-19 2004-12-07 Eli Lilly And Company Growth hormone secretagogues
US6518292B1 (en) 1999-03-12 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Co. Heterocyclic aromatic compounds usefuls as growth hormone secretagogues
US6525203B1 (en) 1999-03-12 2003-02-25 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
EP1652839A3 (en) * 1999-10-28 2006-07-05 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Drug efflux pump inhibitor
CA2391498A1 (en) * 1999-11-18 2001-05-25 Antexpharma, Inc. Substituted 1-benzazepines and derivatives thereof
JP2004508289A (ja) * 2000-04-03 2004-03-18 デュポン　ファーマシューティカルズ　カンパニー Ａβタンパク質産生の阻害剤としての環状ラクタム
EP1268433A1 (en) 2000-04-03 2003-01-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Cyclic lactams as inhibitors of a-beta-protein production
JP2004500419A (ja) 2000-04-11 2004-01-08 デュポン　ファーマシューティカルズ　カンパニー Ａβタンパク質産生阻害剤としての置換ラクタム
CN1244561C (zh) * 2000-05-11 2006-03-08 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 可用作生长激素促分泌素的四氢异喹啉类似物
WO2001087323A2 (en) * 2000-05-16 2001-11-22 Genentech, Inc. Method for treating cartilage disorders
NZ516746A (en) 2000-06-01 2004-02-27 Bristol Myers Squibb Pharma Lactams substituted by cyclic succinates as inhibitors of A-beta protein production
IL143690A0 (en) * 2000-06-19 2002-04-21 Pfizer Prod Inc The use of growth hormone secretagogues to treat systemic lupus erythematosus and inflammatory bowel disease
WO2002070478A1 (en) 2001-03-06 2002-09-12 Astrazeneca Ab Indolone derivatives having vascular-damaging activity
CA2445697A1 (en) * 2001-04-26 2002-11-07 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Drug efflux pump inhibitor
US7056917B2 (en) * 2001-04-26 2006-06-06 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Drug efflux pump inhibitor
JP2004536079A (ja) * 2001-05-16 2004-12-02 アンテックスファーマ・インコーポレーテッド 置換１−ベンズアゼピンおよびその誘導体
EP1312363A1 (en) * 2001-09-28 2003-05-21 Pfizer Products Inc. Methods of treatment and kits comprising a growth hormone secretagogue
US7125840B2 (en) * 2001-10-09 2006-10-24 Eli Lilly And Company Substituted dipeptides as growth hormone secretagogues
AU2002357692A1 (en) 2001-11-09 2003-05-26 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroisoquinoline analogs as modulators of chemokine receptor activity
DE10162375A1 (de) * 2001-12-19 2003-07-10 Bayer Ag Bicyclische N-Aryl-amide
US7342884B2 (en) * 2002-03-13 2008-03-11 Harmonic, Inc. Method and apparatus for one directional communications in bidirectional communications channel
US20030199514A1 (en) * 2002-03-27 2003-10-23 Fryburg David A. Methods for improving efficacy of treatment with growth hormone secretagogues
EP1497317B1 (en) * 2002-04-09 2006-09-06 Eli Lilly And Company Dipeptidic growth hormone secretagogues
US20060167268A1 (en) * 2002-04-09 2006-07-27 Eli Lilly And Company, Patent Division, Growth hormone secretagogues
US7057046B2 (en) * 2002-05-20 2006-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use
US7098235B2 (en) 2002-11-14 2006-08-29 Bristol-Myers Squibb Co. Triglyceride and triglyceride-like prodrugs of glycogen phosphorylase inhibiting compounds
US20050192265A1 (en) * 2003-03-20 2005-09-01 Thompson Richard C. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting beta-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
ES2541673T3 (es) 2003-09-12 2015-07-23 Ipsen Biopharmaceuticals, Inc. Métodos para el tratamiento de la deficiencia de factor 1 de crecimiento similar a la insulina (IGF-1)
WO2005027913A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives and a growth hormone secretagogue
UA87854C2 (en) 2004-06-07 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators
US7351709B2 (en) 2004-06-09 2008-04-01 Wyeth Estrogen receptor ligands
US7378415B2 (en) 2004-09-30 2008-05-27 Roche Palo Alto Llc Benzoxazine and quinoxaline derivatives and uses thereof
US7888345B2 (en) * 2006-06-09 2011-02-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzaepinones as sodium channel blockers
US20100099640A1 (en) * 2007-05-04 2010-04-22 Joannes Geuns Tissue degeneration protection
US8299255B2 (en) * 2008-02-08 2012-10-30 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. 3,8-diaminotetrahydroquinoline derivative
JP2010116364A (ja) * 2008-11-14 2010-05-27 Banyu Pharmaceut Co Ltd アゼピノン誘導体
US8575150B2 (en) 2008-12-16 2013-11-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazole derivatives for treatment of Alzheimer's disease
CA2752739A1 (en) * 2009-02-17 2010-08-26 Msd K.K. 1,4-benzodiazepin-2-on derivatives
WO2013190520A2 (en) 2012-06-22 2013-12-27 The General Hospital Corporation Gh-releasing agents in the treatment of vascular stenosis and associated conditions
US9611224B2 (en) 2012-07-13 2017-04-04 Hoffmann-La Roche Inc. Antiproliferative benzo [B] azepin-2-ones
EP2897972B1 (en) * 2012-09-19 2016-11-30 F. Hoffmann-La Roche AG 2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzo[b]diazepines and their use in the treatment of cancer
US9119832B2 (en) 2014-02-05 2015-09-01 The Regents Of The University Of California Methods of treating mild brain injury
KR20160147007A (ko) 2014-05-30 2016-12-21 화이자 인코포레이티드 선택적인 안드로겐 수용체 조절제로서의 카보니트릴 유도체
CN106573006A (zh) * 2014-08-21 2017-04-19 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 作为药物的rip1激酶抑制剂杂环酰胺
US20170121385A1 (en) 2015-10-28 2017-05-04 Oxeia Biopharmaceuticals, Inc. Methods of treating neurodegenerative conditions
MY196648A (en) 2016-02-05 2023-04-27 Denali Therapeutics Inc Inhibitors of Receptor-Interacting Protein Kinase 1
RS63203B1 (sr) 2016-12-09 2022-06-30 Denali Therapeutics Inc Jedinjenja korisna kao inhibitori ripk1
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators
IL314082A (en) 2022-01-12 2024-09-01 Denali Therapeutics Inc Crystal forms of (S)-5-benzyl-N-(5-methyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-b][1,4]oxazapin-3-yl)- H4- 1,2,4-triazole-3-carboxamide

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3239345A (en) * 1965-02-15 1966-03-08 Estrogenic compounds and animal growth promoters
US4411890A (en) * 1981-04-14 1983-10-25 Beckman Instruments, Inc. Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity
US4036979A (en) * 1974-01-25 1977-07-19 American Cyanamid Company Compositions containing 4,5,6,7-tetrahydrobenz[b]thien-4-yl-ureas or derivatives and methods of enhancing growth rate
US4539150A (en) * 1983-06-29 1985-09-03 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Benzothiazepine derivatives and their methods of preparation
EP0166357A3 (en) * 1984-06-26 1988-10-26 Merck & Co. Inc. Benzofused lactams and pharmaceutical compositions containing them
CA1334092C (en) * 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
AU639529B2 (en) * 1987-03-04 1993-07-29 Higuchi, Yoshinari Carbostyril derivatives and salts thereof and anti-arrhythmic agents containing the carbostyril derivatives
US4820843A (en) * 1987-05-22 1989-04-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds
JPH0657707B2 (ja) * 1987-05-25 1994-08-03 吉富製薬株式会社 ピペリジン化合物
CA1338238C (en) * 1988-01-07 1996-04-09 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids
US4970207A (en) * 1988-07-07 1990-11-13 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Benzodiazepine derivatives
US5206234A (en) * 1990-10-22 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Benzolactam analogs as antagonists of cck

Also Published As

Publication number Publication date
DE69213318T2 (de) 1997-04-10
JPH08814B2 (ja) 1996-01-10
HU9200915D0 (en) 1992-05-28
WO1992016524A1 (en) 1992-10-01
EP0513974A1 (en) 1992-11-19
ATE142206T1 (de) 1996-09-15
IL101206A (en) 1997-02-18
MX9201226A (es) 1992-10-01
FI921183A0 (fi) 1992-03-19
US5206235A (en) 1993-04-27
FI921183A (fi) 1992-09-21
JPH06172316A (ja) 1994-06-21
AU1301292A (en) 1992-09-24
RO117326B1 (ro) 2002-01-30
NO921077L (no) 1992-09-21
IE920877A1 (en) 1992-09-23
CA2063185A1 (en) 1992-09-21
IL101206A0 (en) 1992-11-15
NZ241958A (en) 1995-04-27
IE76459B1 (en) 1997-10-22
DE69213318D1 (de) 1996-10-10
BG61448B1 (en) 1997-08-29
NO921077D0 (no) 1992-03-19
HUT66796A (en) 1994-12-28
EP0513974B1 (en) 1996-09-04
CN1033584C (zh) 1996-12-18
AU653992B2 (en) 1994-10-20
CN1066070A (zh) 1992-11-11
US5310737A (en) 1994-05-10
YU25192A (sh) 1994-09-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG98112A (bg) Бензокондензирани лактами повишаващи освобождаването на хормона на растежа
DE69331197T2 (de) Die freisetzung von wachstumshormon stimulierende benzoverknüpfte lactame
EP4010080B1 (en) Heterocyclic compounds for use in the treatment of cancer
EP3145944B1 (en) Macrocyclic broad spectrum antibiotics
TW509698B (en) Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
CA2620280C (en) Novel triazole derivatives as ghrelin analogue ligands of growth hormone secretagogue receptors
TW201100392A (en) Substituted 2-acetamido-5-aryl-1,2,4-triazolones and use thereof
AU676525B2 (en) Substituted dipeptide analogs promote release of growth hormone
JPH08502251A (ja) 成長ホルモンの放出を促進するベンゾ縮合ラクタム類
BG64465B1 (bg) Инхибитори на интерлевкин-1 бета конвертиращ ензим, метод за получаването им, фармацевтичен състав, който ги съдържа, и използването им като лекарствено средство
TW201121955A (en) Hepatitis C virus inhibitors
WO2015184011A2 (en) Agonists of the apelin receptor and methods of use thereof
EA019976B1 (ru) Ингибиторы вируса гепатита с
EA020466B1 (ru) Агонисты гуанилатциклазы, пригодные для лечения желудочно-кишечных нарушений, воспаления, рака и других заболеваний
WO2015148962A1 (en) Compositions and methods for treating neurodegenerative diseases
CN116348455A (zh) 蛋白质酪氨酸磷酸酶抑制剂和其使用方法
JPH08277270A (ja) Ａｃｅおよびｎｅｐの抑制に有用なアゼピノン化合物
CA2804001C (en) Methods for treating post traumatic stress disorder
JP2002528417A (ja) 成長ホルモン分泌促進薬として有用なベンゾアゼピン化合物およびその誘導体
JPH06239750A (ja) ５員及び６員複素環式環を有する１，４−ベンゾジアゼピン類
TWI235157B (en) Inhibitors of interleukin-1beta converting enzyme
JPWO2002102833A1 (ja) 新規エンドモルフィン誘導体