JPH08502251A - 成長ホルモンの放出を促進するベンゾ縮合ラクタム類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ヒト及び動物における成長ホルモンの放出を促進するベンゾ縮合ラクタム類として同定される所定の新規化合物に係る。この特性を利用して、食用動物の成長を促進し、食肉製品の生産効率を増加し、ヒトにおいては天然成長ホルモンの正常分泌欠損患者の身長を伸ばすことができる。本発明は更に、このようなベンゾ縮合ラクタム類をその活性成分として含有する成長促進組成物にも係る。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称 成長ホルモンの放出を促進するベンゾ縮合ラクタム類発明の背景 下垂体から分泌される成長ホルモンは、成長することが可能な身体の全組織の 成長を刺激する。更に成長ホルモンは、１．身体の全細胞における蛋白質合成速 度の増加、２．身体の細胞における炭水化物利用速度の低下、３．遊離脂肪酸の 流動及びエネルギーへの脂肪酸利用の増大といった基本的作用を身体の代謝過程 に及ぼすことが知られている。 成長ホルモン分泌が欠乏すると、小人症のような種々の医学的疾患を誘発し得 る。 成長ホルモンを放出する方法は種々のものが知られている。例えば、アルギニ ン、Ｌ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｌ−ＤＯＰＡ）、グルカゴン 、バソプレッシン及びインシュリンのような化学物質により誘導される低血糖症 や、睡眠及び運動のような活動は、恐らくソマトスタチン分泌を減少させるか又 は既知の分泌促進成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）もしくは未知の内因性成長ホ ルモン放出ホルモンもしくはこれら全ての分泌を増大させるように何らかの方法 で視床下部に作用することにより、間接 的に下垂体からの成長ホルモンの放出を誘起する。 成長ホルモンのレベルの増加が望まれる場合には、外因性成長ホルモンを供給 することにより、又は成長ホルモン産生及び／又は放出を刺激する物質を投与す ることにより問題を解決するのが一般的であった。いずれの場合も化合物はペプ チジル種であるため、注射により投与する必要があった。初期には成長ホルモン 源は死体の下垂体の抽出物であった。従って、非常に高価な製品であり、下垂体 源に関連する疾患が成長ホルモンの受容者に伝達する危険があった。最近では組 換え成長ホルモンを利用できるようになり、疾患伝達の危険はなくなったが、非 常に高価な製品であることには変わりなく、注射又は経鼻噴霧により投与しなけ ればならない。 ＧＲＦに関連する同族ペプチジル化合物又は米国特許第４，４１１，８９０号 のペプチド類のように、内因性成長ホルモンの放出を刺激する他の化合物も開発 されている。 これらのペプチドは成長ホルモンよりはかなり低いものの、依然として種々のプ ロテアーゼに対して感受性である。殆どのペプチドと同様に、経口生体利用性の 期待は低い。本発明の化合物は、成長ホルモンの放出を促進するための非 ペプチジル剤であり、非経口、経鼻又は経口経路により投与することができる。発明の要約 本発明は、天然又は内因性成長ホルモンの放出を刺激することが可能な特定の ベンゾ縮合ラクタム化合物に係る。 従って、本発明の化合物は成長ホルモン産生又は分泌の刺激を必要とする症状を 治療するために使用することができ、例えば天然の成長ホルモンが欠乏している ヒトや、成長ホルモンの刺激により大型で多産の動物を生産する食品生産用動物 で使用することができる。従って、本発明の一つの目的は前記ベンゾ縮合ラクタ ム化合物を提案することである。本発明の別の目的はこのような化合物の製造方 法を提案することである。本発明の更に別の目的は、ヒト及び動物における成長 ホルモンの分泌を増大させるための、このような化合物の使用を提案することで ある。本発明の更に別の目的は、成長ホルモン分泌レベルを増大させるようにヒ ト及び動物を治療するために使用される、ベンゾ縮合化合物を含有する組成物を 提案することである。その他の目的は以下の説明により明示される。発明の説明 本発明の新規ベンゾ縮合ラクタム類は最良には、下記構造式Ｉ： ［式中、Ｌは であり； ｎは０又は１であり； ｐは０〜３であり； ｑは０〜４であり； ｗは０又は１であり； ＝ＣＨ−であり； ｍは０〜２であり； Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ^1a、Ｒ^2a、Ｒ^1b及びＲ^2bは独立して水素、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₇アル キル、Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルコキシ、−Ｓ （Ｏ）_mＲ^7a、シアノ、ニトロ、Ｒ^7bＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7bＣＯＯ（ＣＨ₂）_v− 、Ｒ^7bＯＣＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ⁴Ｒ⁵Ｎ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7bＣＯＮ（Ｒ⁴）（ＣＨ₂ ）_v−、Ｒ⁴Ｒ⁵ＮＣＯ（ＣＨ₂）_v−、フェニル又は置換フェニルであり、ここで 置換基はハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ又はヒドロキシの１ 〜３個であり、Ｒ^7a及びＲ^7bは独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルキル、 Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル（ここで置換基はフェニル又は置換フ ェニルである）、フェニル又は置換フェニル（ここでフェニル置換基はハロゲン 、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコ キシ又はヒドロキシの１〜３個である）であり、ｖは０〜３であり； Ｒ^3a及びＲ^3bは独立して水素又はＥ−Ｒ⁹であり、但しＲ^3a又はＲ^3bのいずれか 一方は水素以外のものでなければならず； Ｅは−（ＣＨ₂）_v−、−（ＣＨ₂）_vＮ（Ｒ¹⁰）−、−（ＣＨ₂）_vＮ（Ｒ¹⁰）ＣＯ （ＣＨ₂）_y−、−（ＣＨ₂）_vＮ（Ｒ¹⁰）ＣＯＯ（ＣＨ₂）_y−、−（ＣＨ₂）_vＮ（ Ｒ¹⁰）ＣＯＮ（Ｒ¹¹）（ＣＨ₂）_y−、−（ＣＨ₂）_vＮ（Ｒ¹⁰）ＣＳＮ（Ｒ¹¹）（ ＣＨ₂）_y−、−（ＣＨ₂）_vＯＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_y−、又は−（ＣＨ₂）_vＯＣＯＮ （Ｒ¹⁰）（ＣＨ₂）_y−で あり、ｖ及びｙは独立して０〜３であり； （式中、ＫはＯ、Ｓ又はＮＲ¹³である）であり、但しＲ⁹がテトラゾールである とき、Ｅは−（ＣＨ₂）_v−以外のものであり； Ｒ⁴及びＲ⁵は独立して水素、フェニル、置換フェニル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、置 換Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₀アルケニル、置換Ｃ₃−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₃− Ｃ₁₀アルキニル、もしくは置換Ｃ₃−Ｃ₁₀アルキニル｛ここでフェニル、アルキ ル、アルケニル又はアルキニル置換基はヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃ −Ｃ₇シクロアルキル、フルオロ、Ｒ¹，Ｒ²で独立してジ置換されたフェニルＣ₁ −Ｃ₃アルコキシ、Ｒ¹，Ｒ²で独立してジ置換されたフェニル、Ｃ₁−Ｃ₂₀−アル カノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル又は− ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹（式中、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、フェニル 、フェニルＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₅−アルコキシカルボニル又はＣ₁−Ｃ₅− アルカノイル−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルである）の１〜５個である｝であるか又は； Ｒ⁴とＲ⁵は一緒になって−（ＣＨ₂）_rＢ（ＣＨ₂）_s−｛式中、ＢはＣＨＲ¹、Ｏ 、Ｓ（Ｏ）_m又はＮ−Ｒ¹⁰であり、ｒ及びｓは独立して１〜３であり、Ｒ¹及びＲ¹⁰ は上記と同 義である｝を形成してもよく； Ｒ^12a及びＲ^12bは独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、オキソ、シアノ、ニト ロ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ^7a、Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロ アルコキシ、Ｒ⁴Ｒ⁵Ｎ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7bＣＯＮ（Ｒ⁴）（ＣＨ₂）_v−、Ｒ⁴Ｒ⁵ ＮＣＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、フェニル、置換フェニル、Ｃ₁−Ｃ_{1 0} アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル（ここでフェニル又はアルキル置換基はヒド ロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、フルオロ、Ｒ¹，Ｒ²で 独立してジ置換されたフェニルＣ₁−Ｃ₃アルコキシ、Ｒ¹，Ｒ²で独立してジ置換 されたフェニル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシカルボニ ル、カルボキシ、ホルミル又は−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹の１〜５個である）であり、ここで 、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ^7a、Ｒ^7b、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は上記と同義であり； Ｒ¹³は水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキルここで置換基はヒドロキ シ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、フルオロ、Ｒ¹，Ｒ²で独立してジ置換されたフェニル Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ、Ｒ¹，Ｒ²で独立してジ置換されたフェニル、Ｃ₁−Ｃ₆−ア ルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシカル ボニル、カルボキシ、−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は上記と同 義である）、Ｒ¹，Ｒ²で独立してジ置換されたフェニル、又はＣ₁−Ｃ₅−アルカ ノイル−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルの１〜３個である｝であり； Ｒ⁶は水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、フェニル又はフェニルＣ₁−Ｃ₁₀アルキルであ り； Ａは ｛式中、ｘ及びｙは独立して０〜３であり； Ｒ⁸及びＲ^8aは独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、トリフルオロメチル、フェニ ル、置換Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルであり、ここで置換基はイミダゾリル、インドリル 、ヒドロキシ、フルオロ、Ｓ（Ｏ）_mＲ^7a、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₇シク ロアルキル、Ｒ¹，Ｒ²で独立してジ置換されたフェニルＣ₁−Ｃ₃アルコキシ、Ｒ¹ ，Ｒ²で独立してジ置換されたフェニル、Ｃ₁−Ｃ₅−アルカノイルオキシ、Ｃ₁ −Ｃ₅アルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル又は−ＮＲ¹⁰ Ｒ¹¹（式中、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は上記と同義である）の１〜３個であるか又は； Ｒ⁸とＲ^8aは一緒になって−（ＣＨ₂）_t−（式中、ｔは２〜６である）を形成し てもよく； Ｒ⁸及びＲ^8aは独立してＲ⁴及びＲ⁴の一方もしくは両方と結合して１〜５個の炭 素原子を含むアルキレン橋を末端窒素とＡ基のアルキル部分との間に形成しても よい｝ である］ の化合物及び医薬的に許容可能なその塩で表される。 上記構造式中及び本明細書全体において以下の用語は指定の意味を有する。 上記アルキル基は、直鎖又は分枝鎖配置の指定長のアルキル基を含む。このよ うなアルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第 ２ブチル、第３ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等で ある。 上記アルコキシ基は、直鎖又は分枝鎖配置の指定長のアルコキシ基を含む。こ のようなアルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ シ、ブトキシ、イソブトキシ、第３ブトキシ、ペントキシ、イソペントキ シ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ等である。 「ハロゲン」なる用語は、ハロゲン原子であるフッ素、塩素、臭素及びヨード を含む。 上記に定義した用語のいくつかは上記式中で２回以上使用される場合があり、 その場合、各用語は相互に独立して定義される。 結合位置を波線により表すとき、結合基Ｅはベンゾ縮合複素環式基の２つの環 のいずれにもおいて、Ｒ⁹の芳香族複素基の使用可能な炭素又はヘテロ原子に結 合し得るものと理解されたい。 更に、上記複素環式基の多くは２種以上の互変異性体として存在し得ることは 当業者に周知である。このような全互変異性体は本発明の範囲に含まれるものと 理解されたい。 本発明の好ましい化合物は上記構造式において、 ｎが０又は１であり； ｐが０〜３であり； ｑが０〜２であり； ｗが０又は１であり； ｍが０〜２であり； Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ^1a、Ｒ^2a、Ｒ^1b及びＲ^2bが独立して水素、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₇アル キル、Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_mＲ^7a、Ｒ^7bＯ（ＣＨ₂）_v− 、Ｒ^7bＣＯＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7bＯＣＯ（ＣＨ₂）_v−、フェニル又は置換フェニ ル（ここで置換基はハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ又はヒド ロキシの１〜３個である）であり； Ｒ^7a及びＲ^7bが独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキ ル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル（ここで置換基はフェニルである）、フェニルであり 、ｖが０〜２であり； Ｒ^3a及びＲ^3bが上記と同義であり； Ｒ⁴及びＲ⁵が独立して水素、フェニル、置換フェニル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、置 換Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル（ここでアルキル又はフェニル置換基はヒドロキシ、Ｃ₁ −Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、フルオロ、Ｒ¹，Ｒ²で独立してジ 置換されたフェニルＣ₁−Ｃ₃アルコキシ、Ｒ¹，Ｒ²で独立してジ置換されたフェ ニル、Ｃ₁−Ｃ₂₀−アルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシカルボニル、カル ボキシ又は ホルミルの１〜５個である）であるか又は； Ｒ⁴とＲ⁵が一緒になって−（ＣＨ₂）_rＢ（ＣＨ₂）_s−（式中、ＢはＣＨＲ¹、Ｏ 、Ｓ（Ｏ）_m又はＮ−Ｒ¹⁰であり、ｒ及びｓは独立して１〜３であり、Ｒ¹及びＲ¹⁰ は上記と同義である）を形成し； Ｒ⁶が水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル又はフェニルＣ₁−Ｃ₁₀アルキルであり； Ａが ｛式中、ｘ及びｙは独立して０〜２であり； Ｒ⁸及びＲ^8aは独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルであ り、ここで置換基はイミダゾリル、インドリル、ヒドロキシ、フルオロ、Ｓ（Ｏ ）_mＲ^7a、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｒ¹，Ｒ²で独立してジ置換されたフェニル、Ｃ₁ −Ｃ₅−アルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシカルボニル、カルボキシ、ホ ルミル、−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹（式中、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル 又は Ｃ₁−Ｃ₅アルカノイル−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルである）の１〜３個であるか又は； Ｒ⁸とＲ^8aは一緒になって−（ＣＨ₂）_t−（式中、ｔは２〜４である）を形成し てもよく； Ｒ⁸及びＲ^8aは独立してＲ⁴及びＲ⁵の一方又は両方と結合して１〜５個の炭素原 子を含むアルキレン橋を末端窒素とＡ基のアルキル部分との間に形成してもよい ｝ である化合物及び医薬的に許容可能なその塩により実現される。 付加的な好適化合物は上記構造式中、 ｎが０又は１であり； ｐが０〜２であり； ｑが０〜２であり； Ｗが０又は１であり； ＸがＳ（Ｏ）_m又は−ＣＨ＝ＣＨ−であり； ｍが０又は１であり； Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ^1a、Ｒ^2a、Ｒ^1b及びＲ^2bが独立して水素、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₇アル キル、Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_mＲ^7a、Ｒ^7bＯ（ＣＨ₂）_v− 、Ｒ^7bＣＯＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7bＯＣＯ（ＣＨ₂）_v−、フェニル又は置 換フェニル（ここで置換基はハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ 又はヒドロキシの１〜３個である）であり； Ｒ^7a及びＲ^7bが独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル（ここ で置換基はフェニルである）であり、ｖが０〜２であり； Ｒ^3a及びＲ^3bが上記と同義であり； Ｒ⁴及びＲ⁵が独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀ルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル（ここで アルキル置換基はヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、フルオロ、Ｒ¹，Ｒ²で独立 してジ置換されたフェニル、Ｃ₁−Ｃ₂₀−アルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₅アルコ キシカルボニル又はカルボキシの１〜５個である）であり； Ｒ₆が水素又はＣ₁−Ｃ₁₀アルキルであり； Ａが ｛式中、ｘ及びｙは独立して０〜２であり； Ｒ⁸及びＲ^8aは独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル（こ こで置換基はイミダゾリル、インドリル、ヒドロキシ、フルオロ、Ｓ（Ｏ）_mＲ⁷ a、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｒ¹，Ｒ²で独立してジ置換されたフェニル、Ｃ₁−Ｃ₅ −アルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシカルボニル、カルボキシの１〜３個 である）であるか又は； Ｒ⁸とＲ^8aは一緒になって−（ＣＨ₂）_t−（式中、ｔは２である）を形成しても よく、又は； Ｒ⁸及びＲ^8aは独立してＲ⁴及びＲ⁵の一方又は両方と結合して１〜５個の炭素原 子を含むアルキレン橋を末端窒素とＡ基のアルキル部分との間に形成してもよい ｝ である化合物及び医薬的に許容可能なその塩により実現される。 本発明の更に別の好適化合物は上記構造式中、 ｎが０又は１であり； ｐが０〜２であり； ｑが１であり； ｗが１であり； ＸがＳ（Ｏ）_m又は−ＣＨ＝ＣＨ−であり； ｍが０又は１であり； Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ^1a、Ｒ^2a、Ｒ^1b及びＲ^2bが独立して水素、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₇アル キル、Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_mＲ^7a、Ｒ^7bＯ（ＣＨ₂）_v− 、Ｒ^7bＣＯＯ（ＣＨ₂）_v−、フェニル又は置換フェニル（ここで置換基はハロゲ ン、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ又はヒドロキシの１〜３個である） であり； Ｒ^7a及びＲ^7bが独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル（ここ で置換基はフェニルである）であり、 ｖが０又は１であり； Ｒ^3aびＲ^3bが上記と同義であり； Ｒ⁴及びＲ⁵が独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル（ここ でアルキル置換基はヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ、フルオロ、Ｒ¹，Ｒ²で独 立してジ置換されたフェニル、Ｃ₁−Ｃ₂₀−アルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₅アル コキシカルボニル又はカルボキシの１〜３個である）であり； Ｒ⁶が水素であり； Ａが ｛式中、ｘ及びｙは独立して０〜１であり； Ｒ⁸及びＲ^8aは独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル（こ こで置換基はイミダゾリル、インドリル、ヒドロキシ、フルオロ、Ｓ（Ｏ）_mＲ^{7 a} 、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｒ¹，Ｒ²で独立してジ置換されたフェニル、Ｃ₁−Ｃ₅ −アルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシカルボニル、カルボキシの１〜３個 である）であるか又は； Ｒ⁸とＲ^8aは一緒になって−（ＣＨ₂）_t−（式中、ｔは２である）を形成しても よく； Ｒ⁸及びＲ^8aは独立してＲ⁴及びＲ⁵の一方又は両方と結合して１〜５個の炭素原 子を含むアルキレン橋を末端窒素とＡ基のアルキル部分との間に形成してもよい ｝ である化合物及び医薬的に許容可能なその塩により実現される。 本発明の代表的な好適成長ホルモン放出化合物の例を以 下に挙げる： １．３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］アミノ−３−メチル−Ｎ−［ ２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−（１Ｈ−イミダゾ ール−２−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１− ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド； ２．３−［（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−［２ ，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−（１Ｈ−イミダゾー ル−４−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベ ンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド； ３．３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］アミノ−３−メチル−Ｎ−［ ２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−（１Ｈ−イミダゾ ール−４−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１− ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド； ４．３−［（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−［２ ，３，４，５−テトラヒドロ−２− オキソ−１−［［２’−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）［１， １’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ ）−イル］ブタンアミド； ５．３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］アミノ−３−メチル−Ｎ−［ ２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−（１Ｈ−１，２， ３−トリアゾール−４−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］ −１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド； ６．３−［（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−［２ ，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−（１Ｈ−１，２，４ −トリアゾール−３−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］− １Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド； ７．３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］アミノ−３−メチル−Ｎ−［ ２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２−（１Ｈ−１，２，４ −トリアゾール−３−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］ メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド； ８．３−［（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−［２ ，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−［（４，５−ジヒド ロ−２−オキサゾリル）アミノ］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル ］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド； ９．３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］アミノ−３−メチル−Ｎ−［ ２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−［（４，５−ジヒ ドロ−２−オキサゾリル）アミノ］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチ ル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド； １０．３−［２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］アミノ−３−メチル−Ｎ−［２， ３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−［［（１Ｈ−イミダゾ ール−４−イル）アセトアミド］メチル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル ］メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド； １１．３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］アミノ−３−メチル−Ｎ− ［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−［［（１Ｈ−イ ミダゾール−４−イル）アセトアミド］メチル］［１，１’−ビフェニル］−４ −イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド ； １２．３−アミノ−３−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オ キソ−１−［［２’−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル） アミノ］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンズア ゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド； １３．３−［（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−［ ２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−［（４，５−ジヒ ドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アミノ］［１，１’−ビフェニル］−４ −イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド ； １４．３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］アミノ−３−メチル−Ｎ− ［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−［（４，５−ジ ヒドロ−１Ｈ −イミダゾール−２−イル）アミノ］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メ チル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド； １５．３−アミノ−３−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オ キソ−１−［［２’−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アミノ］［１，１’ −ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）− イル］ブタンアミド； １６．３−［（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−［ ２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−［（１Ｈ−イミダ ゾール−２−イル）アミノ］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］− １Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド； １７．３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］アミノ−３−メチル−Ｎ− ［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−［（１Ｈ−イミ ダゾール−２−イル）アミノ］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］ −１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド； １８．３−アミノ−３−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オ キソ−１−［［２’−［（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］［１，１’ −ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）− イル］ブタンアミド； １９．３−［（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−［ ２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−［（１Ｈ−テトラ ゾール−５−イル）アミノ］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］− １Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド； ２０．３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］アミノ−３−メチル−Ｎ− ［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−［（１Ｈ−テト ラゾール−５−イル）アミノ］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］ −１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド： ２１．３−アミノ−３−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オ キソ−１−［［２’−（４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−ト リアゾール− １−イル）［１，１’−ビフェニル］−４ −イル］メチル］−１Ｈ−１−ベン ズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド； ２２．３−［（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−［ ２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−（４，５−ジヒド ロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）［１，１’−ビ フェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル ］ブタンアミド； ２３．３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］アミノ−３−メチル−Ｎ− ［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−（４，５−ジヒ ドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）［１，１’− ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イ ル］ブタンアミド： ２４．３−アミノ−３−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オ キソ−１−［［２’−（４，５−ジヒドロ−３，５−ジオキソ−１，２，４−ト リアジン−２（３Ｈ）−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］ −１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ ブタンアミド； ２５．３−［（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−［ ２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−（４，５−ジヒド ロ−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−２（３Ｈ）−イル）［１，１ ’−ビフェニル］−４ −イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ ）−イル］ブタンアミド； ２６．３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］アミノ−３−メチル−Ｎ− ［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［２’−［（４，５−ジヒ ドロ−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−２（３Ｈ）−イル）［１， １’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ ）−イル］ブタンアミド； ２７．２−アミノ−２−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オ キソ−１−［［２’−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）［１，１’−ビフェニ ル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］プロ パンアミド； ２８．２−アミノ−２−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オ キソ−１−［［２’−（１Ｈ −イミ ダゾール−４−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ− １−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］プロパンアミド； ２９．２−アミノ−２−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オ キソ−１−［［２’−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）［１，１ ’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ） −イル］プロパンアミド； ３０．２−アミノ−２−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オ キソ−１− ［［２’−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）［１， １’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ ）−イル］プロパンアミド； ３１．２−アミノ−２−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オ キソ−１−［［２’−［（４，５−ジヒドロ−２−オキサゾリル）アミノ］［１ ，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（ Ｒ）−イル］プロパンアミド； ３２．２−アミノ−２−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オ キソ−１−［［２’−［［（１Ｈ− イミダゾール−４−イル）アセトアミド］メチル］［１，１’−ビフェニル］− ４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］プロパンア ミド； ３３．２−アミノ−２−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オ キソ−［１−２’−（４，５−ジヒドロ−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリ アジン−２（３Ｈ）イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ −１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］プロパンアミド； ３４．２−アミノ−２−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オ キソ−１−［［２’−（４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−ト リアゾール−１−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ −１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］プロパンアミド； ３５．２−アミノ−２−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オ キソ−１−［［２’−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アミノ］［１，１’ −ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）− イル］プロパンアミド； ３６．２−アミノ−２−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オ キソ−１−［［２’−［（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］［１，１’ −ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）− イル］プロパンアミド； ３７．２−アミノ−２−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オ キソ−１−［［２’−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル） アミノ］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンズア ゼピン−３（Ｒ）−イル］プロパンアミド； ３８．３−アミノ−３−メチル−Ｎ−［７−トリフルオロメチル−２，３，４， ５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−（１Ｈ−イミダゾール−２−イ ル）［１，１’ビフェニル］−４−イル］メチル］ −１Ｈ−１−ベンズアゼピ ン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド； ３９．３−アミノ−３−メチル−Ｎ−［７−トリフルオロメチル−２，３，４， ５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−（１Ｈ−イミダゾール−４−イ ル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピ ン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド； ４０．３−アミノ−３−メチル−Ｎ−［７−トリフルオロメチル−２，３，４， ５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾ ール−４−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１− ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド； ４１．３−アミノ−３−メチル−Ｎ−［７−フルオロ−２，３，４，５−テトラ ヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３− イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼ ピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド； ４２．３−アミノ−３−メチル−Ｎ−［７−フルオロ−２，３，４，５−テトラ ヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−［（４，５−ジヒドロ−２−オキサゾリル ）アミノ］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンズ アゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド； ４３．３−アミノ−３−メチル−Ｎ−［７−フルオロ−２，３，４，５−テトラ ヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−［［（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ア セトアミド］メチル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］− １Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド； ４４．３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］アミノ−３−メチル−Ｎ− ［７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’− （１Ｈ−イミダゾール−２−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチ ル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド； ４５．３−［（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−［ ７−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［ ［２’−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イ ル］メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド； ４６．３−［（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−［ ７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−（ １Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）［１，１’−ビフェニル］−４− イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド； ４７．３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］アミノ−３−メチル−Ｎ− ［７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’− （１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）［１，１’−ビフェニル］−４ −イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド ； ４８．３−［（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−［ ７−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［ ［２’−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）［１，１’−ビフェニ ル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタ ンアミド； ４９．３−［（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−［ ７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−［ （４，５−ジヒドロ−２−オキサゾリル）アミノ］［１，１’−ビフェニル］− ４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミ ド； ５０．３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］アミノ−３−メチル−Ｎ− ［７−トリフルオロメチル−２，３， ４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−［（４，５−ジヒドロ−２ −オキサゾリル）アミノ］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ −１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド； ５１．３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］アミノ−３−メチル−Ｎ− ［７−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１− ［［２’−［［（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセトアミド］メチル］［１ ，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（ Ｒ）−イル］ブタンアミド； ５２．３−［（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−［ ７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−［ （１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アミノ］［１，１’−ビフェニル］−４−イ ル］メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド； ５３．３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］アミノ−３−メチル−Ｎ− ［７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’− ［（１Ｈ−テ トラゾール−５−イル）アミノ］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル ］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド； ５４．３−［（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−［ ７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−（ ４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル） ［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン− ３（Ｒ）−イル］ブタンアミド； ５５．３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］アミノ−３−メチル−Ｎ− ［７−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１− ［［２’−（４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール −１−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベン ズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド； ５６．３−［（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−［ ７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−（ ４，５−ジヒ ドロ−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−２（３Ｈ）−イル）［１， １’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ ）−イル］ブタンアミド； ５７．３−アミノ−３−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−４−オ キソ−５−［［２’−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）［１，１’−ビフェニ ル］−４−イル］メチル］−１，５−ベンゾチアゼピン−３（Ｓ）−イル］ブタ ンアミド； ５８．３−アミノ−３−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−４−オ キソ−５−［［２’−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）［１，１’−ビフェニ ル］−４−イル］メチル］−１，５−ベンゾチアゼピン−３（Ｓ）−イル］ブタ ンアミド； ５９．３−アミノ−３−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−４−オ キソ−５−［［２’−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）［１，１ ’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１，５−ベンゾチアゼピン−３（Ｓ） −イル］ブタンアミド； ６０．３−アミノ−３−メチル−Ｎ−［２，３，４，５− テトラヒドロ−４−オキソ−５−［［２’−［（４，５−ジヒドロ−２−オキサ ゾリル）アミノ］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１，５−ベ ンゾチアゼピン−３（Ｓ）−イル］ブタンアミド； ６１．３−［（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−［ ２，３，４，５−テトラヒドロ−４−オキソ−５−［［２’−（１Ｈ−イミダゾ ール−２−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１，５−ベ ンゾチアゼピン−３（Ｓ）−イル］ブタンアミド； ６２．３−アミノ−３−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−４−オ キソ−５−［［２’−［［（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセトアミド］メ チル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１，５−ベンゾチアゼ ピン−３（Ｓ）−イル］ブタンアミド； ６３．３−［２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］アミノ−３−メチル−Ｎ−［２， ３，４，５−テトラヒドロ−４−オキソ−５−［［２’−［［（１Ｈ−イミダゾ ール−４−イル）アセトアミド］メチル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル ］メチル］−１，５−ベンゾチアゼピン−３（Ｓ）−イル］ブタンアミド； ６４．３−［（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−［ ２，３，４，５−テトラヒドロ−４−オキソ−５−［［２’−（１Ｈ−１，２， ３−トリアゾール−４−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］ −１，５−ベンゾチアゼピン−３（Ｓ）−イル］ブタンアミド； ６５．３−［（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−［ ２，３，４，５−テトラヒドロ−４−オキソ−５−［［２’−［（４，５−ジヒ ドロ−２−オキサゾリル）アミノ］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチ ル］−１，５−ベンゾチアゼピン−３（Ｓ）−イル］ブタンアミド； ６６．３−［（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−［ ７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−オキソ−５−［［２’−［ ［（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセトアミド］メチル］［１，１’−ビフ ェニル］−４−イル］メチル］−１，５−ベンゾチアゼピン−３（Ｓ）−イル］ ブタンアミド； ６７．３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］アミノ−３−メチル−Ｎ− ［２，３，４，５−テトラヒドロ− ４−オキソ−５−［［２’−［［（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセトアミ ド］メチル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１，５−ベンゾ チアゼピン−３（Ｓ）−イル］ブタンアミド； ６８．２−アミノ−２−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−４−オ キソ−５−［［２’−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）［１，１’−ビフェニ ル］−４−イル］メチル］−１，５−ベンゾチアゼピン−３（Ｓ）−イル］プロ パンアミド； ６９．２−アミノ−２−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−４−オ キソ−５−［［２’−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）［１，１’−ビフェニ ル］−４−イル］メチル］−１，５−ベンゾチアゼピン−３（Ｓ）−イル］プロ パンアミド； ７０．２−アミノ−２−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−４−オ キソ−５−［［２’−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）［１，１ ’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１，５−ベンゾチアゼピン−３（Ｓ） −イル］プロパンアミド； ７１．２−アミノ−２−メチル−Ｎ−［２，３，４，５− テトラヒドロ−４−オキソ−５−［［２’−［［（１Ｈ−イミダゾール−４−イ ル）アセトアミド］メチル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］− １，５−ベンゾチアゼピン−３（Ｓ）−イル］プロパンアミド； ７２．２−アミノ−２−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−４−オ キソ−５−［［２’−［（４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４− トリアゾール−１−イル）アミノ］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチ ル］−１，５−ベンゾチアゼピン−３（Ｓ）−イル］プロパンアミド。 使用した命名法の代表例を以下に挙げる。 ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ− １−［［２’−（チアゾール−２−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル ］メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド Ｎ−［１−［［２’−［［（チアゾール−２−イル）アミノカルボニル］アミノ ］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−７−フルオロ−２，３，４ ，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル ］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド ３−［（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−［２，３ ，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−［（４，５−ジヒドロ− ２−チアゾリル）アミノ］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ −１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド ３−［（２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−［ ２，３，４，５−テトラヒドロ−４−オキソ−５−［［２’−［［（１Ｈ−イミ ダゾール−４−イル）アセトアミド］メチル］［１，１’−ビフェニル］−４− イル］メチル］−１，５−ベンゾチアゼピン−３（Ｓ）−イル］ブタンアミド。 本発明の化合物は全て上記構造式Ｉ中に＊により示すような少なくとも一つの 不斉中心を有する。分子上の種々の置換基の種類に依存して、分子上に付加的な 不斉中心が存在する場合もある。このような不斉中心の各々は２種の光学異性体 をもたらし、分離したまま、純粋もしくは部分的に精製した光学異性体のような 全光学異性体、又はそのラセミ混合物は本発明の範囲に含まれる。式Ｉ中に＊に より示される不斉中心の場合、３−アミノ置換基が式Ｉａに示すように構造の面 よりも上側にある化合物は、３−アミノ置換基が構造の面よりも下側にある化合 物より活性であり、従って好適であることが知見された。置換基（Ｘ）_nにおい て、ｎ＝０であるとき、不斉中心はＲ−異性体と呼称される。ｎ＝１のとき、こ の中心はＲ／Ｓ規則に従ってＸの値に依存してＲ又はＳと呼称される。 本発明の化合物は一般に、無機及び有機酸を使用して誘導される塩のような医 薬的に許容可能な酸付加塩の形態で単離される。このような酸の例は、塩酸、硝 酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、マレイン酸 、クエン酸、マロン酸等である。更に、カルボキシのような酸性官能基を含む特 定の化合物は、対イオンがナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグ ネシウム等から選択され得る無機塩並びに有機塩基との塩の形態で単離すること ができる。 本発明の化合物（Ｉ）は式IIに示すようなアミノラクタム中間体から製造され る。これらの中間体の製法を下記反 応図式に示す。 ラクタムが７員環であるベンゾ縮合ラクタム３は、公知手順を使用して置換テ トラロン２から製造すると好都合である。置換テトラロンは場合によっては市販 されており、又は４−フェニル酪酸の適切に置換された誘導体１から製造される 。１の環化は、図式１に示すように高温でポリリン酸で処理する等、文献周知の 多数の方法により実施することができる。 図式１ 置換テトラロン２をベンゾラクタム３に変換するには、当業者に周知の多数の 方法を使用することができる。適切な方法としては、アジ化水素酸（シュミット 反応）を使用して置換ベンゾラクタム３を形成する。 ラクタムが８員環であるベンゾ縮合ラクタム６は、Ｄ．Ｈ．Ｊｏｎｅｓら，Ｊ ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃ，２１７６−２１８１（１９６９）により記載されてい るように、図式２に示すように５−フェニルペンタン酸の置換誘導体４ から出発する一連の同様の変換により製造される。 図式２ 図式３に示すように、ラクタムが６員環である３−アミノベンゾラクタム同族 体１１は、Ａ．Ｌ．Ｄａｖｉｓら，Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ ．，１０２，４８−５１（１９６３）及びその引用文献に記載の方法により、２ −ニトロベンジルクロリド（又はブロミド）の置 換誘導体７から製造される。 図式３ 置換ベンゾ縮合ラクタムを必要な３−アミノ誘導体に変換するには、Ｗａｔｔ ｈｅｙら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２８，１５１１−１５１６（１９８５）及 びその引用文献に記載の方法を含む当業者に周知の多数の方法を使用できる。一 般的な経路の１つによると、まず３−ハロ（クロロ、ブロモ又はヨード）中間体 を形成した後、窒素求核試薬、典型的にはアジドにより置換する。３−ヨードベ ンゾラクタム中間体１２を形成する有用な方法としては、７員環同族体３につい て図式４に示すように低温でベンゾラクタムをヨードトリメチルシラン及びヨウ 素各２当量で処理する。 図式４ ヨードベンゾラクタムを所望のアミノラクタム中間体IIに変換するには図式４ に示す２段階手順を用いる。典型的には、ヨードベンゾラクタム１２を５０〜１ ００℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中でナトリウムアジドで処理し、３−ア ジド誘導体１３を得る。あるいは、塩化メチレンのような溶剤中のテトラメチル グアニジニウムアジドを使用して同様の結果を得ることもできる。炭素担持白金 のような金属触媒による水素化又は湿式トルエン中のトリフェニルホスフィンに よる処理の結果、アミン誘導体１４が形成される。図式４に示す経路により８員 環ベンゾラクタムの同族誘導体を形成することもできる。 当業者に周知の慣用方法によりラセミ混合物を分割することによりキラルアミ ノベンゾラクタムが得られる。例えば、分割はＤ−及びＬ−酒石酸のような光学 活性酸を用いてラセミアミンのジアステレオマー塩を形成することにより達せら れる。絶対立体化学構造の決定は適切な結晶誘導体のＸ線解析を含む多数の方法 で実施することができる。 キラル中間体１９の有用な製法を図式５に示す。 図式５ １−テトラロンを７員環ベンゾラクタム１６に変換するには中間体オキシム１ ５ のベックマン転位を利用する。１６をヨウ素及びヘキサメチルジシラザンで処 理し、こうして得た３−ヨード誘導体１７をアンモニア及びＤ−酒石酸で順次処 理し、再結晶化後にジアステレオマーＤ−酒石酸塩１８を得る。遊離アミン１９ の遊離は、Ｄ−酒石酸塩を炭酸カリウムで中和した後、抽出単離により行われる 。 Ｘが硫黄原子である式IIの中間体は、当業者に公知の文献記載の方法により製 造される。図式６に示すように、７員環同族体２７はＳｌａｄｅら，Ｊ．Ｍｅｄ ．Ｃｈｅｍ．，２８，１５１７−１５２１（１９８５）及び引用文献に記載の方 法によりシステインの保護誘導体２１から製造される（ＣＢｚ＝ベンジルオキシ カルボニル）。 図式６ 図式６（続き） スルホキシド及びスルホン中間体２８及び２９は過ヨウ素酸ナトリウム又はメ タクロロ過安息香酸のような種々の酸化剤で２４を酸化することにより製造され る。Ｘが硫黄である式IIの８員環中間体は、ホモ−システインの誘導体から出発 して同様の経路により製造することができる。 Ｘが酸素原子である式IIの中間体は、当業者に公知の文献記載の方法により製 造される。例えば、７員環同族体２６はＪ．Ｏｔｔ，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（ Ｗｅｉｎｈｅ ｉｍ，Ｇｅｒ．），３２３（９），６０１−６０３（１９９０）の方法により３ −（２−ニトロフェノキシ）−プロパン酸の置換誘導体３０から製造することが できる。 図式７ Ｘが酸素である６員環同族体３３は、Ｈｕａｎｇ及びＣｈａｎ，Ｓｙｎｔｈｅ ｓｉｓ，１０，８５１（１９８４）及びその引用文献に記載の方法により２−ア ミノフェノールの置換誘導体３２を塩化クロロアセチルと反応させることにより 製造することができる。その後、図式４に示した方法により３１又は３３の３位 にアミノ基を加える。 図式８ ＸがＣ＝Ｏである式IIの７員環同族体は、Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ Ｊｏｕｒｎ ａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３３，６３３−６４０（１９８０）に記載の トリプトファンの誘導体から製造することができる。ＸがＣＨ＝ＣＨである式II の７員環同族体は、ＸがＣ＝Ｏである上記同族体から製造することができる。メ タノール又はエタノールのような極性溶剤中でホウ水素化ナトリウムのような化 学的還元剤で３４を処理して還元すると、第２アルコール誘導体３５（Ｘ＝ＣＨ ＯＨ）が得られる。 ３５の脱水は当業者に周知の文献記載の数種の方法により行われる。例えば、 ベンゼンのような不活性溶剤中の３５をｐ−トルエンスルホン酸のような強酸で 処理すると、脱水して不飽和同族体３６が得られる。 式IIの中間体は更に、アミノ基を置換した別の中間体（式III）に変換するこ とができる（図式９）。当業者に公知の条件下でIIをアルデヒドで還元アルキル 化し、これは例えば白金、パラジウムもしくはニッケル触媒の存在下で水素を用 いるか、又はメタノールもしくはエタノールのような不活性溶剤中のシアノホウ 水素化ナトリウムのような化学的還元剤を用いて接触水添により実施する。 図式９ 式IIIの中間体にアミノ酸側鎖を結合するには、図式１０に示すような経路を 使用する。カップリングは式IVに示すような適当に保護されたアミノ酸誘導体や 、例えば塩化メチレンのような不活性溶剤中の例えばベンゾトリアゾール−１− イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート （“ＢＯＰ”）のようなカップリング剤を使用して実施すると好都合である。フ ラッシュクロマトグラフィー（Ｗ．Ｃ．Ｓｔｉｌｌ，Ｍ．Ｋａｈｎ及びＡ．Ｍｉ ｔｒａ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４３，２ ９２３（１９７８））又は中圧液体クロマトグラフィーを使用してシリカゲル上 でクロマトグラフィーにより、望ましくない副生物の分離及び中間体の精製を行 う。 図式１０ 保護アミノ酸誘導体IVは多くの場合にはｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）又 はベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）形態で市販されている。好適側鎖４１を 生成するために有用な方法を図式１１に示す。 図式１１ ジエチルエーテル中でイソブチレンをＮ−クロロスルホニルイソシアネート３ ７ と反応させると、アゼチジノン誘導体３８が得られる。クロロスルホニル基を 水性亜硫酸ナトリウムで除去した後、ジ−ｔ−ブチルジカーボネートと反応させ ると、ＢＯＣ−保護中間体４０が得られる。アルカリ加水分解により、良好な総 収率で保護アミノ酸誘導体４１が得られる。 式VIIの中間体は図式１２に示すように所望のラクタム中間体Ｖをアルキル化 剤VI［式中、ＬはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｏ−メタンスルホニル又はＯ−（ｐ−トルエ ンスルホニル） のような良好な離脱基である］で処理することにより製造することができる。式 Ｖの中間体のアルキル化は、水素化ナトリウム又はカリウムｔ−ブトキシドのよ うな塩基の存在下で無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で０．５〜２４時間 ２０〜１００℃の温度で実施すると好都合である。場合によってはアルキル化中 にアルキル化剤VIの置換基を保護する必要がある。このような保護基については 、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅ ｓｉｓ ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎ ｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１を参照されたい。 図式１２ 図式１２（続き） アルキル化剤VIは場合によっては市販されているし、当業者に周知に文献記載 の方法により製造することもできる。Ｒ^3a又はＲ^3bがＲ⁹である化合物VIIａは、 Ｒ^3a又はＲ^3bが当業者に周知の文献記載の方法により所望の複素環Ｒ⁹に変換し 得る適当な官能基である式VIIの中間体から製造することができる。別の好適経 路（図式１３）によると、複素環部分Ｒ⁹を予め組み込んだアルキル化剤VIａと 式Ｖの中間体とを反応させる。 図式１３ Ｒ⁹が置換２−チアゾリル基である化合物VIIａは、図式１４に示すようにニト リル中間体４２から製造することができる。チオアミド中間体４３はピリジンの ような極性溶剤中でトリエチルアミンのような塩基の存在下で４２を硫化水素で 処理することにより形成することができる。希酸水溶液の存在下で４３をブロモ ケタール４４と反応させると、チアゾール生成物４５が得られる。 図式１４ 図式１４（続き） 有用なチアゾール中間体５０を生成するのに好都合な経路を図式１５に示す。 チオアミド４６はピリジン中で硫化水素及びトリエチルアミンで処理することに より２−ブロモベンゾニトリルから得られる。チアゾール中間体４７に変換する には高温で塩酸水溶液の存在下で４６をブロモアセトアルデヒドジエチルアセタ ールで処理する。４７を４−メチルフェニルトリメチルスタナン４８とカップリ ングするには、高温でジメチルホルムアミドのような極性溶剤中でビス（トリフ ェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリドのような金属触媒で処理すると好 都合である。中間体４９は、Ｎ−ブロモスクシンイミド及びアゾビスイソブチロ ニトリル（ＡＩＢＮ）で遊離ラジカル臭素化すること により所望のアルキル化剤５０に変換される。アルキル化剤５０と式Ｖの化合物 とのカップリングは図式１３に示す条件に従って実施される。 図式１５ 図式１５（続き） 図式１６は２−チエニル置換化合物５４の一般生成経路を示す。ニトロ中間体５１ の還元は、メタノール又はエタノールのような極性溶剤中で炭素担持パラジ ウムのような金属触媒の存在下で水素化により実施すると好都合である。従って 、５１中の保護基Ｇはその還元に使用される条件に適合可能でなければならない ことが当業者には理解されよう。５２のジアゾ化は亜硝酸イソアミルで処理する ことにより実施することができ、その後、高温でチオフェンで処理することによ り中間体ジアゾニウム種５３をその場で所 望のチオフェン化合物５４に変換することができる。 図式１６ 図式１６（続き） チエニル中間体５７の有用な製法を図式１７に示す。２−ブロモアニリンのチ エニル化は、ジアゾニウム塩の形成後、チオフェンで処理することにより実施さ れる。図式１５に上述した条件を用いて５５を４−メチルフェニルトリメチルス タナン４８とカップリング後、臭素化することにより所望の中間体５７を得る。 図式１３に記載した条件に 従ってアルキル化剤５７を式Ｖの化合物とカップリングする。 図式１７ 図式１７（続き） 図式１８は３−置換ピラゾール化合物６０の一般製造経路を示す。アセチル化 合物５８のホルミル化は、エタノールのような極性溶剤中でギ酸エチル及びナト リウムで処理することにより実施することができる。そのナトリウム塩として単 離したホルミル誘導体５９をヒドラジンで処理することによりピラゾール生成物６０ に直接変換することができる。 図式１８ 図式１８（続き） 好適な３−置換ピラゾール中間体６５の製造に好都合な経路を図式１９に示す 。図式１５に記載した条件に従って２’−ブロモアセトフェノン及び４−メチル フェニルトリメチルスタナンから製造したアセチルビフェニル６１をナトリウム 及びギ酸エチルで処理することによりホルミル誘導体のナトリウム塩６２に変換 する。６２を高温で塩基性条件下でヒドラジンと反応させると、並の収率でピラ ゾー ル６３が得られる。トリエチルアミンのような塩基の存在下で塩化メチレンのよ うな不活性溶剤中でトリフェニルメチルクロリドで処理することにより、ピラゾ ール環をトリフェニルメチル（トリチル）誘導体として保護する。図式１５に記 載した手順に従ってＮ−ブロモスクシンイミドにより６４を臭素化する。次に、 図式１３に示す条件を使用して６５を式Ｖの化合物とカップリングする。 図式１９ 図式１９（続き） 適当なトリアゾール含有アルキル化剤のまず調製する集中経路により４−置換 −１，２，３−トリアゾール誘導体を製造することもできる。中間体７２の有用 な製法を図式２０に示す。図式１５に要約する条件下でスズ試薬４８を２−ブロ モニトロベンゼンとカップリングすることにより、２’−ニトロ−４−メチル− １，１’−ビフェニル６６を形成する。アミン化合物６７に還元後、ジアゾ化し 、ヨウ化カリウム及びヨウ素で処理することからなる３段階手順により２’−ニ トロ基をヨウ素で置換する。ビス（トリフェ ニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド及びトリエチルアミン中のヨウ化第 一銅を用いて６８をトリメチルシリルアセチレンとカップリングする。水性水酸 化ナトリウムで脱シリル化すると６９が得られ、これを高温でトリメチルシリル アジドで処理することにより１，２，３−トリアゾール化合物７０に変換する。 上記方法によりトリフェニルメチル化及び臭素化すると、アルキル化剤７２が得 られる。その後、図式１３に示す条件を使用して７２を式Ｖの化合物と反応させ る。 図式２０ 図式２０（続き） これと異性体の３−置換−１，２，４−トリアゾール誘導体も同様に製造され る。図式２１に示すように、図式１５に要約した条件を使用して錫試薬４８を２ −ブロモベンゾニトリルとカップリングすることにより２’−シアノ−４−メチ ル−１，１’−ビフェニル７３を形成する。高温で加圧下にピリジン中で硫化水 素及びトリエチルアミンを用いてチオアミド７４に変換する。７４をヨウ化メチ ルで処理すると活性化中間体７５が得られ、これを高温でジメチルホルムアミド 中でギ酸ヒドラジドで処理することにより１，２，４−トリアゾール化合物７６ に変換する。上記条件を使用してトリチル誘導体７７として保護し、ブロモ化合 物７８へと変換する。次いで図式１３に記載した条件を使用して７８を式Ｖの化 合物と反応させる。 図式２１ 図式２１（続き） 図式２２は２−置換イミダゾール化合物８２の一般製造経路を示す。メチルエ ステル７９を水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）のような錯金属水 素化物試薬でアルデヒド８０に還元することができる。塩基性条件下でエステル７９ を加水分解した後、イソブチルクロロホルメートを使用して混合無水物を形 成し、混合無水物をホウ水素化ナトリウムで還元し、次いでベンジルアルコール 生成物を硫化ジメチル及び塩化オキサリルで酸化することからなる４段階経路も 使用できる（Ｓｗｅｒｎ条件）。メタノール又はエタノールのような極性溶剤中 、酢酸アンモニウムのようなアンモニウム塩の存在下でジケトン８１と反応させ ることにより、アルデヒド８０を所望のイミダゾール化合物８２に変換すること ができる。 図式２２ 図式２２（続き） 中間体８２は図式２３に示すように、ジメチルホルムアミドのような極性溶剤 中、水素化ナトリウムのような塩基の存在下でＲ¹³−Ｃｌでアルキル化すること により別の中間体８３に変換することができる。 図式２３ 有用な中間体８９の集中製造経路を図式２４に要約する。４−ブロモベンジル ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル８４をｔ−ブチルリチウムで金属化した後、 塩化亜鉛で処理すると、中間体亜鉛化合物８５が得られ、その後、例えばビス（ トリフェニルホスフィン）ニッケル（II）クロリドのような遷移金属触媒を使用 することによりこれを８６とカップリングする。テトラ−ｎ−ブチルアンモニウ ムフルオリドで処理した後、メタンスルホン酸無水物及びトリエチルアミンで処 理してシリル保護基を順次除去することにより、ビフェニル化合物８７をアルキ ル化剤８８に変換する。図式１３に記載した条件を使用して８８を式Ｖの化合物 と反応させて８９を得る。 図式２４ 図式２４（続き） 図式２４（続き） ４−置換イミダゾール誘導体９２の一般製造経路を図式２５に示す。酢酸中で 臭素を使用することによりアセチル化合物９０を臭素化することができる。臭化 物９１を極性溶剤中で酢酸ホルムアミジンと反応させると、イミダゾール生成物９２ が得られる。 図式２５ 図式２５（続き） 保護４−置換イミダゾール中間体９６の有用な製造経路を図式２６に示す。図 式１５に記載した条件に従って２’−ブロモアセトフェノンと４−メチルフェニ ルトリメチルスタナンをカップリングして２’−アセチル−４−メチル−１，１ ’−ビフェニル６１を得、これ酢酸中で臭素で臭素化し、フェナシル誘導体９３ を得る。高温で極性溶剤中 で９３を酢酸ホルムアミジンと反応させることによりイミダゾールを形成する。 上記条件を使用して９４をトリチル誘導体９５として保護し、ブロモ化合物９６ に変換する。次に図式１３に記載した条件を使用して９６を式Ｖの化合物と反応 させる。 図式２６ 図式２６（続き） Ｒ⁹が置換トリアゾリノンである式Ｉの化合物（例えば化合物９９）は、例え ばＪ．Ｌｙｇａら，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．，１６，１６３（１９８６）に詳細 に記載されているような文献記載の方法により本明細書中に記載し且つ図式２７ に示す中間体から製造することができる。まずジアゾニウム塩を形成した後、塩 化錫（II）で還元することからなる２段階手順によりアミン５２を対応するヒド ラジン誘導体９７に変換することができる。９７を適当に置換されたピルビン酸 試薬９８で処理した後、ジフェニルホス ホリルアジドと反応させ、所望のトリアゾリノン９９を得る。 図式２７ 図式２７（続き） Ｒ⁹が置換トリアジノンである類似体（例えば化合物１００）は、例えばＭ． Ｍｉｌｌｅｒら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２４，１３３７（１９８１）に詳説 されているような文献記載の方法により本明細書に記載し且つ図式２８に図示す る中間体から製造することができる。亜硝酸処理によりアミン５２から得られる ジアゾニウム塩５３は、１）マロニルジウレタンとの反応、２）酢酸及び酢酸ナ トリウムによる処理、３）水性塩酸による加水分解、及び４）高温でキシレン中 のチオグリコール酸による処理を含む４段階手順により所望の化合物１００に変 換することができる。 図式２８（出願時は一部欠落） Ｅがカルバメート又はエステル結合である式Ｉの化合物は、図式２９に示すよ うにアセトフェノン中間体５８から製造することができる。５８をペルオキシカ ルボン酸（例えばｍ−クロロ過安息香酸）と反応させ（Ｂａｅｙｅｒ−Ｖｉｌｌ ａｇｅｒ反応）、対応するエステル１０１を形成し、これを塩基性条件下で加水 分解すると、フェノール１０２が得られる。 図式２９ 図式２９（続き） 図式３０に示すように、フェノール１０２を適切な試薬と反応させると、カル バメート化合物１０３及び１０４と、エステル化合物１０５が得られる。 図式３０ 図式３０（続き） 図式３０（続き） Ｅが尿素又はカルバメート結合である式Ｉの化合物は、図式３１に示すように ニトロ化合物５１から製造することができる。５１の還元はメタノール又はエタ ノールのような極性溶剤中で炭素担持パラジウムのような金属触媒の存在下で水 素化により実施すると好都合である。従って、５１中の保護基Ｇはその還元に使 用する条件に適合可能でなければならなず、従って、Ｇはｔ−ブトキシカルボニ ルであることが当業者には理解されよう。５２とホスゲン又は等価試薬（例えば ビス（トリクロロメチル）カーボネート（トリホスゲン））と反応させると、イ ソシアネート１０６が形成される。 図式３１ 図式３１（続き） 図式３２に示すように、イソシアネート１０６を適当な試薬と反応させると、 尿素結合化合物１０７及びカルバメート結合化合物１０８が形成される。 図式３２ 図式３２（続き） アニリン誘導体５２は図式３３に示すように、アルデヒド及び還元剤（例えば シアノホウ水素化ナトリウム）による還元アミノ化により、置換アミン１０９に 更に変換することができる。 図式３３ 図式３４に示すように、アミン１０９を適当な試薬で変換すると、尿素結合化 合物１１０及び１１１、カルバメート結合化合物１１２、並びにアミド結合類似 体１１３が形成される。 図式３４ 図式３４（続き） 図式３４（続き） 図式３４（続き） Ｅが−ＣＨ₂Ｎ（Ｒ¹⁰）−である式Ｉの化合物は、図式３５に示すようにｔ− ブチルエステル中間体１１４から製造することができる。トリフルオロ酢酸を使 用することによりｔ−ブチルエステルを除去すると、カルボン酸１１５が得られ る。従って、１１４中の保護基Ｇはエステル開裂に使用する強酸条件に適合可能 でなければならず、従って、Ｇはベンジルオキシカルボニルであることが当業者 には理解されよう。カルボン酸をベンジルアミン誘導体１１６に変換するには、 １）イソブチルクロロホルメートとの混合無水物の形成、２）ホウ水素化ナトリ ウムによるベンジルアルコールへの還元、３）メタンスルホニルクロリドによる メシレートの形成、４）ナトリウムアジドとの反応によるアジドの形成、及び最 後に５）塩化錫（II）によるアジドの還元からなる５段階手順を用いることがで きる。ベンジルアミン中間体１１６は上記還元アミノ化手法により更に１１７に 変換することができる。 図式３５ 図式３５（続き） 図式３５（続き） 図式３６に示すように、アミン１１７を適当な試薬と反応させると、尿素結合 化合物１１８及び１１９、カルバメート結合化合物１２０、並びにアミド結合構 造１２１が形成される。 図式３６ 図式３６（続き） 図式３６（続き） 図式３６（続き） 保護ベンジルアミン中間体１２５の有用な製法を図式３７に示す。４−ブロモ ベンジルｔ−ブチルジメチルシリルエーテル８４をｎ−ブチルリチウムで金属化 した後、硼酸トリメチルで処理すると、アリール硼酸１２２が得られる。高温で 水性１，２−ジメトキシエタン中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ ジウム（０）及び水酸化バリウムの存在下で１２２を２−ブロモ−Ｎ−（ｔ−ブ トキシカルボニル）ベンジルアミン１２３と反応させると、良好な収率で結合生 成物１２４が得られる。図式２４に示す条件を使用して脱シリル化し、Ｏ−メタ ンスルホネート１２５に変換する。図式１３に記載した条件を使用して１２５を 式Ｖの化合物と反応させる。 図式３７ 図式３７（続き） Ｒ^3a又はＲ^3bが（４，５−ジヒドロ−２−オキサゾリル）アミノ基である式Ｉ の化合物は、図式３８に示すようにイソシアネート１０６から製造される。１０ ６ を塩化メチレン中でエタノールアミンと反応させると、ヒドロキシエチル尿素１２６ が高収率で得られる。４−ジメチルアミノピリジンの存在下で１２６を塩 化メチレン中、メタンスルホニルクロリド及びトリエチルアミンで処理すると、 （４，５−ジヒドロ−２−オキサゾリル）アミノ生成物１２７が並の収率で得ら れる。 図式３８ 図式３８（続き） １２７の６員環類似体を、Ｙ．Ｉｗａｋｕｒａら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３０ ，３４１０（１９６５）の手順によりイソシアネート１０６から製造するこ ともできる。図式３９に示すように、イソシアネート１０６を塩化メチレン中ア ゼチジンと反応させると、尿素生成物１２８が得られる。沸騰トルエン中でピク リン酸を使用することにより１２８を転位させると、所望の生成物１２９が得ら れる。 図式３９ 図式３９（続き） Ｒ^3a又はＲ^3bが（４，５−ジヒドロ−２−イミダゾリル）アミノ基である式Ｉ の化合物は、図式４０に示すようにアミン５２から製造することができる。チオ カルボニルジイミダゾールで処理することによりイソチオシアネート１３０を形 成した後、エチレンジアミンと反応させると、中間体アミノエチル尿素１３１が 得られる。不活性溶剤中で１３１を熱転位させると、所望の（４，５−ジヒドロ −２−イミダゾリル）アミノ化合物１３２が得られる。 図式４０ 図式４０（続き） 図式４０（続き） Ｒ⁴が水素である式Ｉの最終生成物に変換するには、図式４１に示すように中 間体VIIから全保護基を同時又は順次除去する。 図式４１ ベンジルオキシカルボニル基は当業者に公知の多数の方法により除去すること ができ、例えばメタノールのような極性溶剤中で白金又はパラジウム触媒の存在 下で水素による接触水添を行う。接触水添が他の潜在的に反応性の官能基の存在 により禁忌である場合には、臭化水素の酢酸溶液で処理することによりベンジル オキシカルボニル基を除去することもできる。ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ ）保護基を除去するには、塩化メチレン又はメタノールのような溶剤中の溶液を 強酸（例えば塩酸又はトリフルオロ酢酸）で処理する。他の保護基が存在する場 合にこれを除去するために必要な条件については、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒ ｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＮＹ，１９８１を参照されたい。 Ｒ⁴及びＲ⁵が各々水素である式Ｉの化合物は、上記手順によりアルデヒドで還 元アルキル化するか、又は種々のエポキシドとの反応のようなアルキル化により 、さらに変換される。塩酸塩又はトリフルオロ酢酸塩として得られた生成物は逆 相高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）又は再結晶化により精製すると好 都合である。 上記反応図式を実施する順序は重要ではなく、反応を助長するため又は望まし くない反応生成物を回避するように順序を変更できることは当業者に自明である 。 式Ｉの成長ホルモン放出化合物は、成長ホルモン分泌が下垂体レベルでどのよ うに調節されるかを解明するための新規ツールとしてｉｎ ｖｉｔｒｏで有用で ある。これは、年齢、性別、栄養因子、グルコース、アミノ酸、脂肪酸並びに絶 食及び非絶食状態のような成長ホルモン分泌に影響すると考えられるか又は影響 することが知られている多くの因子の評価における使用を含む。更に、本発明の 化合物は、他のホルモンが成長ホルモン放出活性をどのように改変するのかを評 価するために使用することもできる。例えば、ソマトスタチンが成長ホルモン放 出を阻害することは既に立証されている。成長ホルモン放出に及ぼす効果を研究 することが必要な他の重要なホルモンには、生殖腺ホルモン（例えばテストステ ロン、エストラジオール及びプロゲステロン）；副腎ホルモン（例えばコルチゾ ール及び他のコルチコイド、エピネフリン及びノルエピネフリン）；膵臓及び胃 腸ホルモン（例えばインシュリン、グルカゴン、ガストリン、セクレチン）；血 管作用性腸ペプチド（例え ばボンベシン）；並びに甲状腺ホルモン（例えばチロキシン及びトリヨードチロ ニン）がある。更に、ある種の下垂体ホルモン（例えば成長ホルモンやエンドル フィンペプチド）が成長ホルモン放出を改変するために下垂体に及ぼすと考えら れる負又は正のフィードバック効果を調査するために、式Ｉの化合物を利用する こともできる。科学的に特に重要なものは、成長ホルモンの放出を媒介する細胞 レベル以下の機序を解明するためのこれらの化合物の使用である。 式Ｉの化合物は、成長ホルモンをｉｎ ｖｉｖｏで放出させるためにヒトを含 む動物に投与することができる。例えば、ブタ、ウシ、ヒツジ等のような商業的 に重要な動物に該化合物を投与し、その成長速度及び成長度を促進及び増加させ 、このような動物における乳生産を増加させることができる。更に、これらの化 合物を診断ツールとしてヒトにｉｎ ｖｉｖｏ投与し、下垂体が成長ホルモンを 放出できるか否かを直接決定することができる。例えば、式Ｉの化合物を幼児に ｉｎ ｖｉｖｏ投与することができる。このような投与の前後に採取した血清試 料から成長ホルモンをアッセイすることができる。これらの試料の各々に含 まれる成長ホルモンの量を比較することにより、患者の下垂体が成長ホルモンを 放出する能力を直接決定することができる。 従って、本発明は、医薬キャリヤー又は希釈剤と共に式Ｉの化合物の少なくと も１種を活性成分として含有する医薬組成物を包含する。場合により、医薬組成 物の活性成分は式Ｉの化合物の少なくとも１種以外の成長促進剤又は別の活性を 示す別の組成物（例えば抗生物質又は他の医薬的に活性な材料）を含有してもよ い。 成長促進剤の非限定的な例としては、ＴＲＨ、ジエチルスチルベステロール、 テオフィリン、エンケファリン、Ｅ系列プロスタグランジン、米国特許第３，２ ３９，３４５号に開示されている化合物（例えばゼラノール）及び米国特許第４ ，０３６，９７９号に開示されている化合物（例えばスルベノックス）又は米国 特許第４，４１１，８９０号に開示されているペプチドが挙げられる。 本発明の新規ベンゾ縮合ラクタム成長ホルモン分泌促進剤の更に別の用途は、 他の成長ホルモン分泌促進剤（例えば米国特許第４，４１１，８９０号並びに公 開公報ＷＯ８９／０７１１０号及びＷＯ８９／０７１１１号に記載され ているようなＧＨＲＰ−６、ＧＨＲＰ−１；及びＢ−ＨＴ９２０）との併用、又 は成長ホルモン放出因子及びその類似体、もしくは成長ホルモン及びその類似体 、もしくはソマトメジン（ＩＧＦ−１及びＩＧＦ−２を含む）との併用である。 本発明の新規ベンゾ縮合ラクタム成長ホルモン分泌促進剤の更に別の用途は、 肥満の治療におけるα２アドレナリン作動薬との併用（米国特許第５１２０７１ ３号参照）、又は骨粗鬆症の治療における傍甲状腺ホルモンとの併用（ＷＯ９２ ／０９３０４参照）である。 当業者に周知のように、成長ホルモンの公知及び潜在的用途は種々多様である 。例えば、内因性成長ホルモンの放出を刺激する目的で本発明の化合物を投与す ると、成長ホルモン自体と同一の効果又は効用が得られる。成長ホルモンのこれ らの種々の効用を要約すると、高齢者における成長ホルモン放出の刺激；グルコ コルチコイドの異化副作用の予防；骨粗鬆症の治療：免疫系の刺激；ボケの冶療 ；創傷治癒の促進；骨折修復の促進；成長遅延の治療、成長遅延を誘発する腎不 全の治療；成長ホルモン欠乏幼児を始めとする生理学的短躯の治療；慢性疾患に 関連する短躯の治 療；肥満症及び肥満症に関連する成長遅延の治療；プレーダー−ウィリィ症候群 及びターナー症候群に関連する成長遅延の治療；火傷患者の回復の促進及び入院 日数の低減；子宮内成長遅延、骨格異形成、コルチソン過多症及びクッシング症 候群の治療；拍動性成長ホルモン放出の誘発；ストレス患者における成長ホルモ ンの代用；骨軟骨ジストロフィー、ヌーナン症候群、精神分裂病、抑鬱症、アル ツハイマー病、遅延創傷治癒及び社会的心理喪失の治療；肺機能不全及び換気装 置依存状態の治療；重大外科手術後の蛋白質異化応答の緩和：癌又はＡＩＤＳの ような慢性疾患に起因するカヘキシー及び蛋白質損失の低減；膵島細胞症を始め とするインシュリン分泌過剰症の治療；排卵誘発用補助治療；甲状腺発育の刺激 及び加齢に伴う甲状腺機能低下の予防；免疫抑制患者の治療；虚弱高齢者におけ る筋力、可動性の改善、皮膚厚、代謝恒常性及び腎臓恒常性の保持；骨芽細胞、 骨再生及び軟骨成長の刺激；随伴動物の免疫系の刺激及び随伴動物における加齢 性疾患の治療；家畜類の成長促進；並びにヒツジにおける羊毛成長の刺激などが ある。 本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹 腔内、静脈内もしくは皮下注射、又は移植）、経鼻、膣、直腸、舌下又は局所投 与経路により投与することができ、各投与経路に適切な剤形で調剤することがで きる。 経口投与用固体剤形には、カプセル、錠剤、ピル、散剤及び粒剤がある。この ような固体剤形においては、活性化合物をショ糖、乳糖又は澱粉のような少なく とも１種の医薬的に許容可能な不活性キャリヤーと混合する。このような剤形は 更に、通常の慣用法と同様に不活性希釈剤以外の付加物質（例えばステアリン酸 マグネシウムのような滑剤）を含有し得る。カプセル、錠剤及びピルの場合には 、剤形は更に緩衝剤を含有し得る。錠剤及びピルは更に、腸溶性コーティングを 用いて製造してもよい。 経口投与用液体剤形としては、当該分野において一般に使用されている不活性 希釈剤（例えば水）を含有する医薬的に許容可能なエマルジョン、溶液、懸濁液 、シロップ、エリキシル剤が挙げられる。このような希釈剤の他に、組成物は湿 潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、香味剤及び香料のような補助剤を含有し得る。 本発明の非経口投与用製剤には、滅菌水性又は非水性溶液、懸濁液又はエマル ジョンがある。非水性溶媒又はベヒ クルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば オリーブ油及びトウモロコシ油）、ゼラチン及び注射用有機エステル類（例えば オレイン酸エチルエステル）である。このような剤形は更に、保存剤、湿潤剤、 乳化剤及び分散剤のような補助剤を含有し得る。このような製剤は、例えば細菌 保持性フィルターによる濾過、組成物中への滅菌剤配合、組成物の放射線照射又 は組成物の加熱により滅菌することができる。このような製剤は、滅菌固体組成 物の形態で製造し、使用直前に滅菌水又は他の何らかの滅菌注射用媒質に溶解し てもよい。 直腸又は膣投与用組成物は好ましくは、活性物質以外にココアバター又は座薬 用ろうのような賦形剤を含有し得る座薬である。 経鼻又は舌下投与用組成物も同様に当業者に公知の標準賦形剤を用いて調剤す ることができる。 本発明の組成物中の活性成分の用量は可変であるが、適切な剤形が得られるよ うに活性成分の量を決定することが必要である。選択される用量は、所望の治療 効果、投与経路及び治療期間に依存する。一般に、０．０００１〜１００ｍｇ／ ｋｇ体重／日の用量レベルを患者及び動物（例え ば哺乳類）に投与すると、成長ホルモンの有効な放出が得られる。 以下の実施例はより詳しい説明のために提供するもので、開示された発明を制 限しようとするものではない。 実施例１ ジ（トリフルオロ酢酸）３−アミノ−３−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テ トラヒドロ−２−オキソ−１−［［２′−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）［ １，１′−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンザゼピン−３（ Ｒ）−イル］−ブタンアミド工程Ａ： １−テトラロンオキシム 頭上撹拌器、温度プローブ及び還流冷却器（ｒｅｆｌｕｘ ｃｏｎｄｅｎｓｅ ｒ）を備えた蒸気浴装置内に位置する４首の５０Ｌのフラスコ内の４．６Ｌの水 に、室温で３．７２Ｋｇ（２７．３６モル）の酢酸ナトリウム、次に１．９Ｋｇ の塩酸ヒドロキシルアミン（２７．３６モル）を撹拌しながら添加した。このス ラリーに室温で、１２Ｌのエタノール、次に１．９９４Ｋｇ（１３．６８モル） の１−テトラロンを添加した。エタノール（１．７Ｌ）を漏斗を水洗するのに使 用し反応混合物に追加した。生じた明るいオレンジのスラリーを４０分かけて７ ５℃に加熱し、さらに７５分間７５〜８５℃に維持した。反応混合物をフラス コのまわりに詰めた氷で冷却した。内部温度が３２℃に達したら、反応混合物を １５分かけて２００Ｌの容器内に含まれた６０Ｌの氷にポンプ輸送した。２００ Ｌの容器に追加した２Ｌの水で反応容器を洗浄した。氷が溶けたら、混合物をフ ィルターのパッドを通してろ過し、湿ったケークを４Ｌの水で洗浄した。湿った ケークを１時間減圧乾燥し、２つのトレーに移し、真空下で４０℃で２日間乾燥 して２．０９４Ｋｇ（１３．０１モル、９５％）の生成物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ （２５０ＭＨ_z、ＣＤＣｌ₃）：１．９０（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｔ、６Ｈｚ、 ２Ｈ）、２．８８（ｔ、６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５〜７．３５（ｍ、３Ｈ）、７ ．９０（ｄ、８Ｈｚ、１Ｈ）、８．９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。工程Ｂ ： ２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベ ンザゼピン−２−オン 頭上撹拌器、温度プローブ、窒素吸い込み口及び還流冷却器を備えた３首の ２２Ｌのフラスコ内の１０Ｌのメタンスルホン酸に２．６Ｋｇ（１８．６１モル ）の五酸化リンを添加した。追加した１．６Ｌのメタンスルホン酸を使用して容 器中で全ての五酸化リンを洗浄した。混合物を９ ０℃で２．５時間加熱し、次いで氷浴を使用して５０℃に冷却して２．００Ｋｇ （１２．４１モル）の１−テトラロンオキシムで数回にわけて１５分かけて処理 した。混合物を６３℃で１０分間加熱し、次いで８０℃にゆっくり加熱して８０ ℃に３時間維持した。反応混合物を７０Ｌの氷にポンプ輸送し、次いで５０％の 水酸化ナトリウム水溶液１１．２５Ｌで温度を２８℃以下に維持するような速度 で９０分かけてゆっくり処理した。混合物をろ過し、４Ｌのろ液使用して容器を 水洗した。湿ったケーク（ピンク）を８Ｌの水で洗浄し、４５分間減圧乾燥し、 次いで２つのトレーに移し、真空下、４０℃で２日間乾燥して１．９Ｋｇ（１１ ．７９モル、９５％）の生成物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨ_z、ＣＤＣｌ₃ ）：２．２４（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｔ、６Ｈｚ、２Ｈ）、２．８２（ｔ、６ Ｈｚ）２Ｈ）、７．０３（ｄ、８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．２ ４（ｍ、２Ｈ）、８．６３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。工程Ｃ ： ３−ヨード−２，３，４，５−テトラヒドロ− １Ｈ−１−ベンザゼピン−２−オン ２２．３３Ｌの塩化メチレンと１１．７８Ｌ（５５．８ ３モル）のヘキサメチルジシラザンとの混合物中の１．８Ｋｇ（１１．１７モル ）の２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン−２−オンの懸濁 液を還流で１０分間加熱し、次いで３０℃に冷却して８．５０３Ｋｇ（３３．５ モル）のヨウ素で一回で処理した。混合物を還流で２．５時間加熱し、次いで室 温に冷却した。４４Ｌの水中に４．９２６Ｋｇの亜硫酸ナトリウムを含む亜硫酸 ナトリウム水を０℃に冷却し、温度を１０℃未満に維持しながら、強く撹拌して 数回に分けて反応混合物をそこに注入した。反応容器を２２．３３Ｌの塩化メチ レンで洗浄し、洗浄液（ｗａｓｈｉｎｇ）を反応停止混合物（ｑｕｅｎｃｈｉｈ ｇ ｍｉｘｔｕｒｅ）に移した。反応停止混合物を強く撹拌し、層を分離した。 水性層を除去し、２２．３３Ｌの塩化メチレンで再抽出した。合わせた有機層を １１Ｌの水で洗浄し、真空下で最終量１５Ｌに濃縮した。残留物を５５Ｌのトル エンで処理し、真空下で最終量１０Ｌに濃縮した。生じたスラリーをろ過によっ て取り出し、フィルターケークを５Ｌの追加したトルエンで洗浄し、真空下、周 囲温度で２４時間乾燥して１．８４２Ｋｇ（６．４２モル、５７％）の生成物を 得た。¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨ_z 、ＣＤＣｌ₃）：２．６〜２．８（ｍ、３Ｈ）、２．９３（ｍ、１Ｈ）、４．６ ４（ｔ、８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０〜７．３５ （ｍ、３Ｈ）、７．５５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。工程Ｄ ： ３（Ｒ）−アミノ−２，３，４，５−テトラヒ ドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン−２−オン、Ｄ −酒石酸塩 ３−ヨード−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン−２− オン（１．７９Ｋｇ、６．２４モル）を６．２Ｌのメタノール中にスラリー化し 、スラリーをオートクレーブにしこんだ。濃アンモニア（１．５５Ｌ）を添加し 、オートクレーブを閉じ、撹拌しながら１時間かけて１００℃に加熱した。１０ ０℃での加熱を２時間継続し、次いで１時間かけてオートクレーブを室温に冷却 したが、その間の内部圧力は１５０〜１５５ｐｓｉであった。反応混合物をポリ エチレンの水差し（ｊｕｇ）に移し、オートクレーブを２×８Ｌのメタノールで 水洗した。洗浄液を真空下、３０℃で濃縮し、次いで反応混合物と合わせて真空 下、３０℃で濃縮してほぼ乾燥した。生じた残留物を４Ｌの酢酸エチルに溶解し 、次いで真空下、３０℃で濃縮し乾 燥した。 塩化ナトリウム（７１２ｇ）を２Ｌの水に溶解し、１．０Ｋｇの炭酸ナトリウ ムを６Ｌの水に溶解した。２Ｌの炭酸ナトリウム溶液を濃縮した残留物に添加し 、生じたスラリーを抽出フラスコに移した。別の２Ｌの炭酸ナトリウム溶液を残 留物フラスコに追加し、溶液を抽出フラスコに移した。残りの炭酸ナトリウム溶 液は同様に使用した。塩化ナトリウム溶液を炭酸ナトリウム／アミノラクタムの エマルションに添加し、生じた混合物を１０分間撹拌し、次いで６Ｌずつの塩化 メチレン４回で抽出した。合わせた塩化メチレン層を濃縮して乾燥し、残留物を ２００プルーフエタノール２Ｌで処理し、生じたスラリーを真空下で濃縮乾固し て１．１７１Ｋｇの粗な生成物を得た。 粗な生成物を８Ｌのエタノールにスラリー化し、９００ｇのＤ−酒石酸で１回 で処理した。水（７Ｌ）を添加して混合物を７７℃に加熱し、次いでエタノール （４５Ｌ）を追加して加熱を継続した。溶液を４３℃に冷却し、種スラリー（ｓ ｅｅｄ ｓｌｕｒｒｙ）で処理した。（前記種スラリーは１０．５０ｇの粗な生 成物と９．１ｇのＤ−酒石酸から出発して、上記のルートによって調整した。溶 液を 室温で４８時間熟成した。形成されたスラリーをろ過によって除去し、湿ったケ ークを１．８Ｌのエタノールで洗浄した。生じたフィルターケークを窒素を放出 （ｂｌｅｅｄｉｎｇ）しながら２０分間減圧乾燥し、次いで乾燥トレーに移し、 真空下で２４時間乾燥して３５４ｇ（１．０８５モル、１７．４％）の生成物を 得た。¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨ_z、ＣＤＣｌ₃）：２．１３（ｍ、１Ｈ）、２． ５１（ｍ、２Ｈ）、２．７３（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｔ、６Ｈｚ、１Ｈ）、３ ．９８（ｓ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｔ、８Ｈｚ、 １Ｈ）、７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．６（ｂｒ ｓ、５Ｈ）、１０．２６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。工程Ｅ ： ３（Ｒ）−アミノ−２，３，４，５−テトラヒ ドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン−２−オン ４．１Ｌの水中の２２９．２３ｇ（０．７００モル）のＤ−酒石酸３（Ｒ）− アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン−２−オンの 溶液を１９４ｇ（１．４０モル）の炭酸カリウムで処理した。次いで１００ｇ及 び１３５ｇの量の炭酸カリウムをｐＨ１０．５になるまで添加した。混合物を４ Ｌずつの塩化メチレンで４ 回抽出し、次いでそれらを合わせて硫酸マグネシウム上で乾燥した。水性層を１ ．４Ｋｇの塩化ナトリウムで処理し４Ｌずつの塩化メチレンで４回再抽出し、次 いでそれらを合わせて硫酸マグネシウム上で乾燥した。１６Ｌのバッチの抽出物 ２つを合わせ、ろ過し、真空下で濃縮乾固して、７−ヨード−３（Ｒ）−アミノ −２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン−２−オンと同定さ れた１．６％の不純物を含む１１５．５ｇの生成物を得た。 １．７１２Ｌのエタノール中の１０７．０２ｇ（０．６０７モル）の上で得た 中間体に１０％のカーボン担持パラジウム４．００ｇ上で、室温、４０ｐｓｉで ４時間水素添加した。触媒をソルカフロック（ｓｏｌｋａｆｌｏｋ）を通してろ 過によって除去し、ろ液を濃縮乾固して１０１．０８ｇ（０．５７４モル、９４ ．４％）の生成物を得た。工程Ｆ ： ４，４−ジメチルアゼチジン−２−オン 電磁撹拌器、温度計、コールドフィンガー冷却器及び窒素バブリング装置を備 えた３首の３Ｌの丸底フラスコに１Ｌのエーテルを装填した。フラスコを−６５ ℃に冷却し、その中で５００〜６００ｍＬのイソブチレンを仕込んだ。コールド フィンガー冷却器を滴下漏斗と置換し、１．５時 間かけて２００ｍＬ（３２５ｇ、２．３０モル）のイソシァン酸クロロスルホニ ルを滴下添加した。混合物を−６５℃に１．５時間維持し、次いでドライアイス ／アセトンの冷却浴をメタノール／氷と置換し、内部温度を−５℃にゆっくりあ げると反応が開始し、ガスが発生して内部温度が１５℃に上がった。内部温度は 数分間１５℃に維持し、次いで−５℃に下げ、混合物を−５℃で１時間撹拌した 。メタノール／氷浴を除去し、反応混合物を室温に加温して一晩撹拌した。 反応混合物を機械撹拌器を備えた３首の１２Ｌの丸底フラスコに移し、２Ｌの エーテルで希釈した。よく撹拌した反応混合物を２Ｌの飽和亜硫酸ナトリウム水 で処理した。１時間後、１Ｌの飽和亜硫酸ナトリウム水を追加し、次いで十分な 重炭酸ナトリウムを添加してｐＨを約７に調整した。混合物を更に３０分間撹拌 し、次いで層を分離した。エーテル層を除去し、水性層を２×１Ｌのエーテルで 再抽出した。合わせたエーテル抽出物を５００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水で 一回、更に５００ｍＬの飽和塩化ナトリウム水で一回洗浄した。エーテル層を取 り出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して３３ｇ淡 黄色の油を得た。水性層を固体の重炭酸ナトリウムを添加して塩基性とし、３× １Ｌのエーテルで抽出した。合わせたエーテル抽出物を洗浄し、上に記載したよ うに乾燥し、次いで最初の３３ｇの淡黄色の油と合わせて、真空下で濃縮して６ ７．７ｇの生成物を得た。更に４×１Ｌの塩化メチレンで水性層を抽出、前記の ように洗浄及び乾燥して７４．１ｇの生成物を更に得た。更に４×１Ｌの塩化メ チレンで水性層を抽出し、２１．９ｇの生成物を更に得た。合わせた生成物（１ ６３．７ｇ、１．６５モル、７２％）は工程Ｇで精製せずに使用した。¹Ｈ Ｎ ＭＲ（２００ＭＨ_z、ＣＤＣｌ₃）：１．４５（ｓ、６Ｈ）、２．７５（ｄ３Ｈｚ 、２Ｈ）、５．９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。工程Ｇ ： Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４，４−ジ メチルアゼチジン−２−オン 電磁撹拌器、温度計、窒素バブリング装置及び滴下漏斗を備えた５Ｌの３首の 丸底フラスコに８８．２ｇ（０．８９モル）の４，４−ジメチルアゼチジン−２ −オン（工程Ｆ）、８００ｍＬの塩化メチレン、１５０ｍＬのトリエチルアミン （１．０８モル）及び１０．９ｇ（０．０８９モル）の４−ジメチルアミノピリ ジンを仕込んだ。撹拌した 溶液に３００ｍＬの塩化メチレン中の２３５ｇ（１．０７７モル）の重炭酸ジ− ｔ−ブチルの溶液を室温で１５分かけて滴下添加した。反応混合物を室温で一晩 撹拌し、次いで１Ｌの塩化メチレンで希釈し、５００ｍＬの飽和塩化アンモニウ ム水、５００ｍＬの水及び５００ｍＬの飽和塩化ナトリウム水で洗浄した。有機 層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して１８０． ３ｇの粗な生成物をオレンジ色の固体として得た。この物質を精製せずに直接工 程Ｈで使用した。¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨ_z、ＣＤＣｌ₃）：１．５０（ｓ、９ Ｈ）、１．５４（ｓ、６Ｈ）、２．７７（ｓ、２Ｈ）工程Ｈ ： ３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチ ルブタン酸 電磁撹拌器、温度計、窒素バブリング装置及び滴下漏斗を備えた３Ｌの３首の 丸底フラスコに，１Ｌのテトラヒドロフランに溶解した１８０．３ｇ（０．８９ モル）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４，４−ジメチルアゼチジン−２−オ ンを装填した。溶液を０〜５℃に冷却し、１．０Ｍの水酸化リチウム水８９０ｍ Ｌで３０分かけて滴下処理した。反応混合物を０〜５℃で２時間撹拌し、次いで １ Ｌのエーテル及び１Ｌの水で希釈した。層を分離し、追加した１Ｌのエーテルで 水性層を再抽出した。１Ｌの飽和重硫酸ナトリウム水の添加によって水性層を酸 性化し、次いで１×１Ｌ及び２×５００ｍＬのエーテルで抽出した。合わせた有 機層及びエーテル抽出物を５００ｍＬの飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、硫酸マ グネシウム上で乾燥し、真空下で１７３ｇの黄色の油に濃縮し、それを静置する と固化した。この物質を温ヘキサンでスラリーとし、ろ過し、高真空下で乾燥し て１６８．５ｇ（０．７７５モル、８７％）の生成物を白い固体として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨ_z、ＣＤＣｌ₃）：１．３９（ｓ、６Ｈ）、１．４４（ｓ 、９Ｈ）、２．７２（ｓ、２Ｈ）。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ₁₀Ｈ₁₉ＮＯ₄に対する計算 値２１７；実測値２１８（Ｍ＋Ｈ、５４％）。工程Ｉ ： ３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチ ル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２ −オキソ−１Ｈ−１−ベンザゼピン−３（Ｒ） −イル］−ブタンアミド １００ｍＬの塩化メチレン中の８．７０ｇ（４９．４ミリモル）の３（Ｒ）− アミノ−２，３，４，５−テトラヒ ドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン−２−オン（工程Ｅ）の溶液を１０．７３ｇ（４ ９．４ミリモル）の３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルブタン酸（ 工程Ｈ）及び１３．８ｍＬのトリエチルアミン（１０．０ｇ）９９ミリモル、２ 当量）で処理した。反応フラスコを周囲温度の水浴に浸し、次いで２６ｇのヘキ サフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ ）ホスホニウム（５９ミリモル、１．２当量）を直ちに添加し、混合物を室温で ２時間撹拌した。反応混合物を３００ｍＬの酢酸エチルに添加し、５％のクエン 酸水で３回、飽和重炭酸ナトリウム水で２回及び飽和塩化ナトリウム水で１回洗 浄した。有機層を取り出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、ろ液を真空 下で濃縮した。残留物をシリカ上で分取高速液体クロマトグラフィーによって精 製し、酢酸エチル／ヘキサン（４：１）で溶離して１７．４２ｇ（４６．４ミリ モル、９４％）の生成物を白い固体として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨ_z、Ｃ ＤＣｌ₃）：１．３７（ｓ、６Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、１．９５（ｍ、１ Ｈ）、２．４６（ｄ、１５Ｈｚ、１Ｈ）、２．５９（ｄ、１５Ｈｚ、１Ｈ）、２ ．６〜３．０（ｍ、３Ｈ）、４．５ ３（ｍ、１Ｈ）、５．３０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、７Ｈｚ、１Ｈ） 、６．９８（ｄ、８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１〜７．３（ｍ、３Ｈ）、７．８２（ｂ ｒ ｓ、１Ｈ）。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ₂₀Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₄に対する計算値３７５；実測値 ３７６（Ｍ＋Ｈ、７０％）。工程Ｊ ： ４−（ｔ−ブチルジメチルシロキシメチル）ブロモベンゼン １００ｍＬの塩化メチレン中の２６．２８ｇ（０．１４１モル）の４−ブロモ −ベンジルアルコール及び１９．１ｇ（０．２８モル）のイミダゾールの溶液を ５０ｍＬの塩化メチレン中の２１．１８ｇ（０．１４モル）の塩化ｔ−ブチルジ メチルシリルの溶液で滴下処理した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次い で分液漏斗に移し、水、１Ｎの塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水及び飽和塩化ナト リウム水で洗浄した。有機層を取り出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し 、溶剤を真空下で除去して４１ｇの生成物を無色の粘性の油として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨ_Z、ＣＤＣｌ₃）：０．０９（ｓ、６Ｈ）、０．９３（ｓ、９ Ｈ）、４．６７（ｓ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、８Ｈｚ、２Ｈ）７．４３（ｄ、８ Ｈｚ、２Ｈ）。工程Ｋ ： １−（４−トルエンスルホニル）−２−（２− ブロモフェニル）イミダゾール １０ｍＬの塩化メチレン中の２．５０ｇ（１１．６ミリモル）の２−（２−ブロ モフェニル）イミダゾールの溶液を１．９ｍＬのトリエチルアミン（１３．８ミ リモル）、２．６４ｇ（１３．８ミリモル）の塩化ｐ−トルエンスルホニル及び １００ｍｇの４−ジメチルアミノピリジンで処理した。反応混合物を室温で１５ 分間撹拌し、次いで分液漏斗に移し、水、５％クエン酸水、飽和重炭酸ナトリウ ム水及び飽和塩化ナトリウム水で洗浄した。有機層取り出し、硫酸マグネシウム 上で乾燥し、ろ過し、溶剤を真空下で除去した。粗な生成物をシリカ上でクロマ トグラフィーにかけ、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶離し、４．１６ｇ（ １１．０ミリモル、９５％）の生成物を得て、それをヘキサンから再結晶化した 。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ₁₆Ｈ₁₃ＢｒＮ₂Ｏ₂Ｓに対する計算値３７６、３７８；実測値 ３７７、３７９（Ｍ＋Ｈ、５０％）。¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨ₂、ＣＤＣｌ₃） ：２．３２（ｓ、３Ｈ）、７．０９（ｄ、２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，８Ｈ ｚ，２Ｈ）、７．２８（ｍ、５Ｈ）、７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、２ Ｈｚ、１Ｈ）。工程Ｌ ： １−（４−トルエンスルホニル）−２−［４′ −（ｔ−ブチルジメチルシロキシメチル）− １，１′−ビフェン−２−イル］イミダゾール １０ｍＬの乾燥テトラヒドロフラン中の１．５０ｇ（５．０ミリモル）の４− （ｔ−ブチルジメチルシロキシメチル）ブロモベンゼンの溶液を窒素雰囲気下で −１５℃に冷却し、ヘキサン中の１．７Ｍ（１０．０ミリモル）のｔ−ブチルリ チウム５．８８ｍＬでゆっくり数分かけて処理した。混合物を−１５℃で１時間 撹拌するとゆっくりと緑に変化した。エーテル中の無水塩化亜鉛の溶液（１．０Ｍ の溶液５．０ｍＬ；５．０ミリモル；１．７Ｍのｔ−ブチルリチウム０．５ｍ Ｌで前処理して微量の水を除去したもの）を添加し、反応混合物を室温に加温し た。分離フラスコ中で、１．６８ｇ（５．０ミリモル）の１−（４−トルエンス ルホニル）−２−（２−ブロモフェニル）イミダゾール及び９８ｍｇ（０．１５ ミリモル）の塩化ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（II）を１０ｍＬの 乾燥テトラヒドロフランに溶解し、溶液を０℃に冷却し、エーテル中の３Ｍの臭 化メチルマグネシウム０．１０ｍＬで処理した。次いで この溶液を亜鉛試薬を含むもとの溶液にカニューレを通して添加し、生じた混合 物を室温で３時間撹拌した。反応物を１０ｍＬの希酢酸水（ｄｉｌｕｔｅ ａｑ ｕｅｏｕｓａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）で処理し、次いで酢酸エチルで数回で抽出 した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、溶剤を真空下で 除去して３．５ｇの茶色の油を得て、それをシリカ上でクロマトグラフィーにか け、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶離して１．１５ｇ（２．２２ミリモル 、４４％）の生成物を得た。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ₂₉Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₃ＳＳｉに対する計算 値５１８；実測値５１９（Ｍ＋Ｈ、２３％）。¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨ_z、ＣＤ Ｃｌ₃）：０．０９（ｓ、６Ｈ）、０．９４（ｓ、９Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、８Ｈｚ）２Ｈ）、６．９８（ｄ、２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｍ、５Ｈ）、７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．４〜７．６ （ｍ、３Ｈ）。工程Ｍ ： １−（４−トルエンスルホニル）−２−［４′ −（ヒドロキシメチル）−１，１′−ビフェン −２−イル］イミダゾール ２ｍＬの乾燥テトラヒドロフラン中の工程Ｌで得た３１ ３ｍｇ（０．６０ミリモル）の中間体の溶液を窒素雰囲下、０℃で１９０ｍｇ（ ０．６０ミリモル）のフッ化テトラブチルアンモニウム三水和物で処理し、混合 物を０℃で９０分間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水（２ｍＬ）を添加し、混 合物を塩化メチレンで数回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾 燥し、ろ過し、溶剤を真空下で除去して２２０ｍｇの残留物を得た。シリカ上で のクロマトグラフィーによって、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶離して９ ６ｍｇ（０．２４ミリモル、４０％）の生成物を無色の油として得た。¹Ｈ Ｎ ＭＲ（２００ＭＨ_z、ＣＤＣｌ₃）：２．３６（ｓ、３Ｈ）、４．５７（ｓ、２Ｈ ）、６．９５（ｍ、３Ｈ）、７．１２（ｍ、５Ｈ）、７．２９（ｍ、３Ｈ）、７ ．４０（ｍ、２Ｈ）、７．５１（ｍ、１Ｈ）。工程Ｎ ： １−（４−トルエンスルホニル）−２−［４′ −（メタンスルホニルオキシメチル）−１，１ ′−ビフェン−２−イル］イミダゾール ２ｍＬの塩化メチレン中の工程Ｍで得た４５ｍｇ（０．１１ミリモル）の中間 体の溶液を窒素雰囲気下、室温で０．０３ｍＬのトリエチルアミン（０．２２ミ リモル）、次に １９ｍｇ（０．１１ミリモル）のメタンスルホン酸無水物で処理した。混合物を 室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を水及び飽和塩化ナトリウム水で洗浄し 、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、溶剤を真空下で除去して４９ｍ ｇの粗な生成物を得て、それを精製せずに次の工程で使用した。工程Ｏ ： ３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチ ル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２ −オキソ−１−［［２′−［１−（４−トルエ ンスルホニル）イミダゾール−２−イル］［１， １′−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１ Ｈ−１−ベンザゼピン−３（Ｒ）−イル］−ブ タンアミド １ｍＬの乾燥ジメチルホルムアミド中の３７ｍｇ（０．１０ミリモル）の３− ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒ ドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンザゼピン−３（Ｒ）−イル］−ブタンアミド の溶液を窒素雰囲気下、室温で６０％の水素化ナトリウムの油分散液（３ｍｇ ＮａＨ、０．１３ミリモル）５ｍｇで処理し、生じた黄色の溶液を室温で２０分 間撹拌 した。１ｍＬの乾燥ジメチルホルムアミド中の、工程Ｎで得た４９ｍｇ（０．１ ０モル）の中間体の溶液を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混 合物に酢酸エチル及び水を添加し、有機層を取り出し、水で洗浄し、硫酸マグネ シウム上で乾燥し、ろ過して溶剤を真空下で除去した。粗な生成物をシリカ上で のクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶離 して２８ｍｇ（３７％）の生成物を得た。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ₄₃Ｈ₄₇Ｎ₅Ｏ₆Ｓに対 する計算値７６１；実測値７６８（Ｍ＋Ｌｉ、２２％）。¹Ｈ ＮＭＲ（２００ ＭＨ_z、ＣＤＣｌ₃）：１．３３（ｓ、６Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、１．７９ （ｍ、１Ｈ）、２．３０〜２．６５（ｍ、５Ｈ）、４．４６（ｍ、１Ｈ）、４． ６７（ｄ、１５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２４（ｄ、１５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３（ｓ 、１Ｈ）、６．６７（ｄ、７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、８Ｈｚ、２Ｈ）、６ ．９０〜７．５５（ｍ，１６Ｈ）。工程Ｐ ： ジ（トリフルオロ酢酸）３−アミノ−３−メチ ル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２ −オキソ−１−［［２′−（１Ｈ−イミダゾー ル−２−イル）［１，１′−ビフェニル］−４ −イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンザゼピン− ３（Ｒ）−イル］−ブタンアミド １ｍＬの塩化メチレン中の、工程Ｏで得た２８ｍｇ（０．０３７ミリモル）の 中間体の溶液を１０ｍｇ（０．０７３ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリア ゾール水和物で処理した。反応混合物を４時間室温で撹拌し、次いで真空下で蒸 発乾固した。残留物を１ｍＬのメタノールに再び溶解し、０．５ｍＬの濃塩酸で 処理した。混合物を室温で１４時間撹拌し、次いで真空下で蒸発乾固した。残留 物をまずＣ１８上で逆相高速液体クロマトグラフィーによって、メタノール／０ ．１％のトリフルオロ酢酸水（線状グラジエント（ｌｉｎｅａｒ ｇｒａｄｉｅ ｎｔ）：４０％のメタノールを１０分かけて７０％のメタノールに増加させた） で溶離して精製した。最後にＣ１８上の逆相高速液体クロマトグラフィーによっ て、メタノール／０．１％のトリフルオロ酢酸水（定組成（ｉｓｏｃｒａｔｉｃ ）５０：５０）で溶離して精製することによって、１５ｍｇの表題化合物を無色 のガラス状物質として得た。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ₃₁Ｈ₃₃Ｎ₅Ｏ₂に対する計算値５０ ７；実測値５０８（Ｍ＋Ｈ、８０％）。¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨ_z、ＣＤ₃ＯＤ ）： １．３１（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｓ、３Ｈ）、２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．２ 〜２．６（ｍ、５Ｈ）、４．３６（ｄｄ；８、１１Ｈｚ；１Ｈ）、４．８０（ｄ 、１５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６（ｄ、１５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、８Ｈｚ 、２Ｈ）、７．２１（ｍ、４Ｈ）、７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ ｚ、１Ｈ）、７．５〜７．８（ｍ、５Ｈ）。 実施例２ トリフルオロ酢酸３−アミノ−３−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒド ロ−２−オキソ−１−［［２′−（２−チエニル）［１，１′−ビフェニル］− ４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンザゼピン−３（Ｒ）−イル］−ブタンアミ ド工程Ａ ： ４−メチルフェニルトリメチルスタナン ジエチルエーテル（４１．４モル）中の１．０Ｍの臭化ｐ−トリルマグネシウ ム４１．４Ｌを、窒素下、−１０℃でテトラヒドロフラン（４Ｌ）中の５４６ｇ （２．７９モル）の塩化トリメチルスズの溶液に、−５℃以下に温度を維持しな がら４時間かけて滴下添加した。懸濁液をゆっくり１２時間かけて室温に加温し 、次いで飽和塩化アンモニ ウム溶液（１Ｌ）、次に十分な水（約１Ｌ）を添加して沈殿物を溶解した。溶液 をエーテル−ヘキサン（１：１）（１×４Ｌ）３×２Ｌ）で抽出した。合わせた 有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して溶剤を真空下で除去 した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン／酢 酸エチル（９５：５）で溶離して精製することによって、４，４′−ジメチルビ フェニルの白い結晶を含む淡黄色の油を得て、それをろ過によって除去して、７ １１．３ｇ（１００％）の生成物を得た。^1H ＮＭＲ（３００ＭＨ_z、ＣＤＣｌ₃ ）：０．３０（ｓ、９Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、７．１９（ｄ、７．７Ｈｚ 、２Ｈ）、７．４０（ｄ、７．７Ｈｚ、２Ｈ）。工程Ｂ ： １−ブロモ−２−（２−チエニル）ベンゼン ８５ｍＬのチオフェン中の８．８ｍＬの亜硝酸イソアミル（６５．５ミリモル ）の溶液を窒素雰囲気下で５０℃に加熱し、２０ｍＬのチオフェンに溶解した７ ．５ｇの２−ブロモアニリン（４３．５ミリモル）の溶液で滴下処理した。添加 が完了したら、温度を９０℃に上げた。９０分後、薄層クロマトグラフィー（ヘ キサン／エーテル；１００：５）によって、出発アニリンは観察されなかった。 反応混 合物の量を常圧蒸留によって減少させた。残留物をエーテルに溶解し、有機層を 水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して真空下で蒸発した。残留物をｎ −ヘキサン／エーテル（１００：５）に溶解し、シリカゲル上に通して、ｎ−ヘ キサン／エーテル（１００：５）で溶離して３．５ｇ（１４．６ミリモル，３４ ％）の生成物を得た。¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨ_z、ＣＤＣｌ₃）：７．１１（ｍ、 １Ｈ）、７．１６（ｄｄ、１Ｈ）、７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｄｄ，１ Ｈ）、７．４２（ｄｄ，１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、１Ｈ）。工程Ｃ ： ４−メチル−２′−（２−チエニル）−１，１ ′−ビフェニル ５０ｍＬのジメチルホルムアミド中の３．４ｇ（１４ミリモル）の１−ブロモ −２−（２−チエニル）ベンゼンと３．７７ｇ（１５ミリモル）の４−メチルフ ェニルトリメチルスタナンとの強く撹拌した溶液を窒素雰囲気下で４２７ｍｇの 塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）で処理し、生じた混合物 を１００℃で４．５時間加熱した。反応混合物を冷却し、２５０ｍＬの水に注入 し、生じた混合物をエチルエーテルで抽出した。合わせた抽出 物を水（４×）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して真空下で蒸発した。残 留物をヘキサン／エーテル（１００：５）に溶解し、シリカゲル上でクロマトグ ラフィーにかけ、ヘキサン／エーテル（１００：５）で溶離して２．２５ｇの生 成物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨ_z、ＣＤＣｌ₃）：２．３３（ｓ、３Ｈ） 、６．４８（ｄｄ、１Ｈ）、６．８３（ｄｄ、１Ｈ）、７．０８（ｍ、４Ｈ）、 ７．１６（ｄｄ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．４６（ｄｄ、１Ｈ）。工程Ｄ ： ４−ブロモメチル−２′−（２−チエニル）− １，１′−ビフェニル ５０ｍＬの四塩化炭素中の、１２３ｍｇ（０．４９２ミリモル）の４−メチル −２′−（２−チエニル）−１，１′−ビフェニル、１８．５ｍｇのＡＩＢＮ及 び１１０ｍｇ（０．６２ミリモル）のＮ−ブロモスクシンイミドの溶液を、陰性 のヨウ素澱粉反応が得られるまで（２時間）還流で加熱した。反応混合物を真空 下で蒸発し、残留物をヘキサンで磨砕した。ヘキサン洗浄液をろ過し、ろ液を真 空下で蒸発して１５８ｍｇの生成物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨ_z、ＣＤＣ ｌ₃）：４．４８（ｓ、２Ｈ）、６． ６８（ｄｄ、１Ｈ）、６．８８（ｄｄ、１Ｈ）、７．１１（ｍ、５Ｈ）、７．３ ６（ｍ、３Ｈ）、７．５０（ｄｄ、１Ｈ）。工程Ｅ ： ３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチ ル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２ −オキソ−１−［［２′−（２−チエニル） ［１，１′−ビフェニル］−４−イル］メチル］ −１Ｈ−１−ベンザゼピン−３（Ｒ）−イル］ −ブタンアミド ３．０ｍＬの乾燥ジメチルホルムアミド中の１７４ｍｇ（０．４６５ミリモル ）の３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−Ｎ−［２，３，４，５− テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンザゼピン−３（Ｒ）−イル］−ブタ ンアミド（実施例１、工程Ｉ）の溶液を６０％の水素化ナトリウムの油分散液２ ２．２ｍｇ（１３．３ｍｇＮａＨ、０．５５８ミリモル、１．２当量）で処理し た。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。溶液に、３ｍＬの乾燥ジメチルホル ムアミドに溶解した４−ブロモメチル−２′−（２−チエニル）−１，１′−ビ フェニルの溶液１５３ｍｇ（０．４６５ミリモル）を添加した。室温で３時 間撹拌後、反応混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を水（４×）で洗浄し、 硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過して真空下で蒸発した。残留物をシリカゲル 上でクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶 離して１６０ｍｇの生成物を得た。工程Ｆ ： トリフルオロ酢酸３−アミノ−３−メチル−Ｎ −［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキ ソ−１−［［２′−（２−チエニル）［１，１ ′−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ −１−ベンザゼピン−３（Ｒ）−イル］−ブタ ンアミド １２．３ｍＬのメタノールに溶解した、工程Ｅで得た１５４ｍｇ（０．２４７ ミリモル）の中間体の溶液を等量の９Ｎの塩酸水で処理した。室温で１６時間撹 拌後、全ての揮発物を真空下で除去し、残留物をＣ８上で中圧液体クロマトグラ フィーによって、メタノール／０．１％のトリフルオロ酢酸水（７５：２５）で 溶離して精製した。生成物を含む画分を合わせて、溶剤を真空下で除去した。残 留物から凍結乾燥によって水を除去して３６ｍｇ（０．０５６ミリモル、２３％ ）の表題化合物を白い固体として得た。 ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ₃₁Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ₂Ｓに対する計算値５２４；実測値５２４（Ｍ⁺） 。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨ_z、ＣＤ₃ＯＤ）：１．３９（ｓ、３Ｈ）、１．４２ （ｓ、３Ｈ）、２．１３（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｍ、 ４Ｈ）、４．４１（ｄｄ、１Ｈ）、４．８５（ｄ、１Ｈ）、５．３９（ｄ、１Ｈ ）、６．６１（ｄｄ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、２Ｈ） 、７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｍ、８Ｈ）、７．５４（ｄｄ、１Ｈ）。 実施例３ トリフルオロ酢酸３−アミノ−３−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒド ロ−２−オキソ−１−［［２′−（チアゾール−２−イル）［１，１′−ビフェ ニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンザゼピン−３（Ｒ）−イル］−ブ タンアミド工程Ａ ： ２−ブロモ（チオベンズアミド） 硫化水素ガスを１．８２ｇ（１０．０ミリモル）の２−ブロモベンゾニトリル 、１３ｍＬのトリエチルアミン及び１０ｍＬのピリジンの撹拌した溶液に通気し た。４時間後、反応混合物を２００ｍＬの氷−水混合物に注入した。生じ た油をゆっくりと結晶化した。沈殿物をろ過によって除去し、水（３×）で洗浄 して塩化メチレンに溶解した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥して ろ過した。ろ液を真空下で蒸発して１．４６ｇ（６．７６ミリモル、６８％）の 生成物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨ_z、ＣＤＣｌ₃）：７．２４（ｍ、４Ｈ ）、７．５２（ｄｔ、１Ｈ）、８．５９（ｄｄ、１Ｈ）。工程Ｂ ： １−ブロモ−２−（チアゾール−２−イル）ベ ンゼン ９５％のエタノール８ｍＬに溶解した、工程Ａで得た２．１６ｇ（１０．０ミ リモル）の中間体の溶液を２．０ｇ（１０．０ミリモル）のブロモアセトアルデ ヒドジエチルアセタールで処理した。次いで混合物を濃塩酸で処理した。還流で ３時間加熱後、反応混合物を冷却し、１００ｍＬの水で希釈し、５Ｎの水酸化ナ トリウム水でｐＨを１０に調節した。反応混合物をエーテルで抽出した。合わせ た抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過して真空下で蒸発し た。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーによって、ヘキサン／エーテル （１００：５）で溶離して精製し、１．６１ｇ（６．７０ミリモル、６７％） の生成物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨ_z、ＣＤＣｌ₃）：７．３２（ｄｔ、 １Ｈ）、７．４６（ｄｔ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、１ Ｈ）、７．９９（ｄ、１Ｈ）、８．０２（ｄｄ、１Ｈ）。工程Ｃ ： ４−メチル−２′−（チアゾール−２−イル） −１，１′−ビフェニル ２０ｍＬのジメチルホルムアミド中の１．１８ｇ（４．９２ミリモル）の１− ブロモ−２−（チアゾール−２−イル）ベンゼン及び１．６７ｇ（６．５５ミリ モル）の４−メチルフェニルトリメチルスタナンの溶液を６２１ｍｇの塩化ビス （トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）で処理した。反応混合物を１５０ ℃で６時間加熱し、冷却して３００ｍＬの水に注入した。生じた混合物をエーテ ル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたエーテル抽出物を水（４×）で洗浄 し、硫酸マグネシウム上で乾燥して真空下で蒸発した。残留物をシリカゲル上で クロマトグラフィーによって、ヘキサン／エーテル（１００：１０）で溶離して 精製し、３８１ｍｇの生成物を得た。ＥＩ−ＭＳ：Ｃ₁₆Ｈ₁₃ＮＳに対する計算値 ２５１；実測値２５０。¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨ_z、ＣＤＣｌ₃）：２．３６（ ｓ、 ３Ｈ）、７．１４（ｓ、４Ｈ）、７．２４（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、１Ｈ） 、７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）、８．２０（ｄｔ、１Ｈ）。工程Ｄ ： ４−ブロモメチル−２′−（チアゾール−２− イル）−１，１′−ビフェニル 実施例２の工程Ｄに記載の手順によって４−メチル−２′−（チアゾール−２ −イル）−１，１′−ビフェニルから製造した。工程Ｅ ： ３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチ ル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２ −オキソ−１−［［２′−（チアゾール−２− イル）［１，１′−ビフェニル］−４−イル］ メチル］−１Ｈ−１−ベンザゼピン−３（Ｒ） −イル］−ブタンアミド 実施例２、工程Ｅに記載の手順によって３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ− ３−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベ ンザゼピン−３（Ｒ）−イル］−ブタンアミド（実施例１、工程Ｉ）及び４−ブ ロモメチル−２′−（チアゾール−２−イル）−１，１′−ビフェニルから製造 した。工程Ｆ ： トリフルオロ酢酸３−アミノ−３−メチル−Ｎ −［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキ ソ−１−［［２′−（チアゾール−２−イル） ［１，１′−ビフェニル］−４−イル］メチル］ −１Ｈ−１−ベンザゼピン−３（Ｒ）−イル］ −ブタンアミド 実施例２、工程Ｆに記載の手順によって、工程Ｅで得た中間体から製造した。 ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ₃₁Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ₂Ｓに対する計算値５２４；実測値５２５（Ｍ＋１ ）。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨ_z、ＣＤ₃ＯＤ）：１．３４（ｓ、３Ｈ）、１．３８ （ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．５２（ｄｄ 、２Ｈ）、２．５７（ｍ、２Ｈ）、４．３９（ｄｄ、１Ｈ）、４．８７（ｄ、１ Ｈ）、５．３８（ｄ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、２Ｈ）、 ７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｍ、４Ｈ）、７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．５ ２（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、１Ｈ）。 実施例４ トリフルオロ酢酸３−アミノ−３−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒド ロ−２−オキソ−１−［［２′−（１Ｈ −ピラゾール−３−イル）［１，１′−ビフェニル］−４−イル］メチル］− １Ｈ−１−ベンザゼピン−３（Ｒ）−イル］−ブタンアミド工程Ａ ： ４−メチル−２′−アセチル−１，１′−ビフ ェニル １９０ｍＬのジメチルホルムアミド中の１３．２５ｇ（６６ミリモル）の２− ブロモアセトフェノン及び２２．８ｇ（８９ミリモル）の４−メチルフェニルト リメチルスタナンの強く撹拌した溶液を窒素雰囲気下で８．６４ｇ（１２ミリモ ル）の塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）で処理し、生じた 混合物を６時間１５０℃で加熱した。反応混合物を冷却し、水（１０００ｍＬ） に注入し、生じた懸濁液をエチルエーテルで抽出した。合わせた抽出物を水（４ ×）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して真空下で蒸発した。残留物をシリ カゲル上で分取高速液体クロマトグラフィーによって、ヘキサン／酢酸エチル（ １０：１）で溶離して精製し、９．８ｇ（４７ミリモル、７１％）の生成物を油 として得た。ＥＩ−ＭＳ：Ｃ₁₅Ｈ₁₄Ｏに対する計算値２１０；実測値２１０（Ｍ ＋）。¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨ_z、ＣＤＣｌ₃）：１．９８ （ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、７．２０（ｓ、４Ｈ）、７．３〜７．５ （ｍ、４Ｈ）。工程Ｂ ： ４−メチル−２′−［３−ヒドロキシプロペノ イル］−１，１′−ビフェニル、ナトリウム塩 ２５ｍＬのエーテル中の１３３ｍｇ（５．７８ミリモル）の微細に切断したナ トリウム片の急速に撹拌した懸濁液を、１．５ｍＬのギ酸エチルに溶解した１． ０５ｇ（５．０ミリモル）の４−メチル−２′−アセチル−１，１′−ビフェニ ルの溶液で滴下処理した。約２５％の溶液を添加後、激しい反応が発生した。添 加速度は反応を減速させるように調整した。添加が完了したら、反応混合物を更 に１時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ケークをエーテル（４×）で洗浄して １．３４ｇの粗な生成物を得て、それを次の工程で精製せずに使用した。工程Ｃ ： ４−メチル−２′−［１Ｈ−ピラゾール−３− イル］−１，１′−ビフェニル ７ｍＬのエタノール及び３ｍＬの水に溶解した、工程Ｂで得た６００ｍｇ（２ ．３ミリモル）の粗な中間体の溶液を２４３ｍｇ（２．３ミリモル）の炭酸ナト リウムの水溶液１ｍＬで処理した。反応混合物を３１５ｍｇ（４．６ミ リモル）の塩酸ヒドラジンで処理し、次いで還流で３０分間加熱した。反応混合 物を真空下で部分的に濃縮し、次いで７０ｍＬの水で希釈した。生じた混合物を エーテルで数回抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で 乾燥し、ろ過して真空下で蒸発した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィ ーによって、ヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶離して精製し、４５８ｍｇ（ １．９６ミリモル、８５％）の生成物を得た。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ₁₆Ｈ₁₄Ｎ₂に対 する計算値２３４；実測値２３３（Ｍ−１）。¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨ_z、ＣＤ Ｃｌ₃）：２．４０（ｓ、３Ｈ）、６．１６（ｄ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、８Ｈ ）、７．６４（ｄｄ、１Ｈ）。工程Ｄ ： ４−メチル−２′−［（２−トリフェニルメチ ル）ピラゾール−３−イル］−１，１′−ビフ ェニル及び ４−メチル−２′−［（１−トリフェニルメチ ル）ピラゾール−３−イル］−１，１′−ビフ ェニル ６．８ｍＬの乾燥ジメチルホルムアミド中の、工程Ｃで得た１．０１ｇ（４． ３２ミリモル）の中間体の溶液を ６０％の水素化ナトリウムの油分散液１８４ｍｇ（１１０ｍｇＮａＨ、４．５ミ リモル、１．０７当量）で処理した。室温で３０分間撹拌後、反応混合物を１． ２９ｇ（４．６２ミリモル）の塩化トリフェニルメチルで処理した。室温で２時 間撹拌後、反応混合物を１００ｍＬの水に注入し、生じた懸濁液をエーテルで数 回抽出した。合わせた抽出物を水（４×）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥 し、ろ過して真空下で蒸発した。残留物を分取薄層クロマトグラフィーによって 、ヘキサン／酢酸エチル（５：１）で何度か溶離して精製し、より速く溶離する ４０ｍｇの少量の異性体の４−メチル−２′−［（２−トリフェニルメチル）ピ ラゾール−３−イル］−１，１′−ビフェニル（２００ＭＨ_z、ＣＤＣｌ₃）：２ ．３４（ｓ、３Ｈ）、６．３８（ｄ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、２３Ｈ）、７．５ ０（ｄｄ、１Ｈ）、より遅く溶離する多量成分の４−メチル−２′−［（１−ト リフェニルメチル）ピラゾール−３−イル］−１，１′−ビフェニル（２００Ｍ Ｈ_z、ＣＤＣｌ₃）：２．３８（ｓ、３Ｈ）、５．６８（ｄ、１Ｈ）、７．２０（ ｍ、２３Ｈ）、７．６８（ｄｄ、１Ｈ）を得た。工程Ｅ ： ４−ブロモメチル−２′−［（１−トリフェニ ルメチル）ピラゾール−３−イル］−１，１′ −ビフェニル 実施例２の工程Ｄに記載した手順によって４−メチル−２′−［（１−トリフ ェニルメチル）ピラゾール−３−イル］−１，１′−ビフェニルから製造した。¹ Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨ_z、ＣＤＣｌ₃）：４．４０（ｓ、２Ｈ）、５．７０（ ｄ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、２３Ｈ）、７．６２（ｄｄ、１Ｈ）。工程Ｆ ： ３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチ ル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２ −オキソ−１−［［２′−［（１−トリフェニ ルメチル）ピラゾール−３−イル］［１，１′ −ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ− １−ベンザゼピン−３（Ｒ）−イル］−ブタン アミド 実施例２の工程Ｅに記載の手順によって３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ− ３−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベ ンザゼピン−３（Ｒ）−イル］−ブタンアミド（実施例１、工程Ｉ）及び４−ブ ロモメチル−２′−［（１−トリフェニルメチル） ピラゾール−３−イル］−１，１′−ビフェニルから製造した。工程Ｇ ： トリフルオロ酢酸３−アミノ−３−メチル−Ｎ −［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキ ソ−１−［［２′−（１Ｈ−ピラゾール−３− イル）［１，１′−ビフェニル］−４−イル］ メチル］−１Ｈ−１−ベンザゼピン−３（Ｒ） −イル］−ブタンアミド 実施例２の工程Ｆに記載の手順によって、工程Ｆで得た中間体から表題化合物 を製造した。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ₃₁Ｈ₃₃Ｎ₅Ｏ₂に対する計算値５０７；実測値５０ ８（Ｍ＋１）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨ_z、ＣＤ₃ＯＤ）：１．３５（ｓ、３Ｈ ）、１．３８（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｍ、１Ｈ）、４ ．３８（ｄｄ、１Ｈ）、４．８２（ｄ、１Ｈ）、５．３２（ｄ、１Ｈ）、５，５ ５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ）、７．２ ４（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、１０Ｈ）、７．６８（ｄｄ、１Ｈ）。 実施例５ ジ（トリフルオロ酢酸）３−アミノ−３−メチル−Ｎ− ［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２′−（１Ｈ−イミダ ゾール−４−イル）［１，１′−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１ −ベンザゼピン−３（Ｒ）−イル］−ブタンアミド工程Ａ ： ４−メチル−２′−ブロモアセチル−１，１′ −ビフェニル １０ｍＬの氷酢酸中の２．０６ｇ（９．７９ミリモル）の４′−メチル−２− アセチル−１，１′−ビフェニル（実施例４、工程Ａ）の溶液を、３．０ｍＬの 氷酢酸に溶解した臭素（１．７２２ｇ）１．０７ミリモル）の溶液で滴下処理し た。臭素／酢酸試薬の最初の数滴を入れて３０℃で反応混合物を加熱するこによ って反応を開始した後、臭素溶液の残りを２５〜３０℃で滴下添加した。臭素が 完全に消費されるまで（約２時間）反応混合物を室温で撹拌した。反応混合物を １５０ｍＬのヘキサンで希釈し、次いで水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層 を除去し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、真空下で蒸発して２．９２ｇ の油を得て、それを精製せずに次の工程で使用した。¹Ｈ ＮＭＲ（粗な生成物 ）（２００ＭＨ_z、ＣＤＣｌ₃）：２．３８（ｓ、３Ｈ）、３．６６（ｓ、２Ｈ） 、７．２ １（ｓ、４Ｈ）、７．３〜７．６（ｍ、４Ｈ）。工程Ｂ ： ４−メチル−２′−（１Ｈ−イミダゾール−４ −イル）−１，１′−ビフェニル １０ｍＬのホルムアミド中の１．０ｇ（３．５ミリモル）の４−メチル−２′ −ブロモアセチル−１，１′−ビフェニル及び１．８６ｇの酢酸ホルムアミジン の強く撹拌した溶液を１５０℃で６時間加熱した。反応混合物を冷却し、１００ ｍＬの水に注入し、生じた混合物を数回エーテルで抽出した。合わせた抽出物を 水（３×）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過して真空下で蒸発した 。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーによって、ヘキサン／酢酸エチル （１：１）で溶離して精製し、２００ｍｇ（０．８６ミリモル、２４％）の生成 物を得た。ＦＡＢ−ＭＳ（Ｌｉスパイク）：Ｃ₁₆Ｈ₁₄Ｎ₂に対する計算値２３４ ；実測値２４１（Ｍ＋Ｌｉ）。¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨ_z、ＣＤＣｌ₃）：２． ３４（ｓ、３Ｈ）、６．６１（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｍ、４Ｈ）、７．３０（ ｍ、３Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、１Ｈ）。工程Ｃ ： ４−メチル−２′−［１−（トリフェニルメチ ル）イミダゾール−４−イル］−１，１′−ビ フェニル ２ｍＬの乾燥ジメチルホルムアミド中の、工程Ｂで得た４７４ｍｇ（２．０３ ミリモル）の中間体の溶液を６０％の水素化ナトリウム油分散液２５ｍｇ（１５ ｍｇ ＮａＨ、０．６３ミリモル）で処理した。室温で３０分間撹拌後、反応混 合物を１６０ｍｇ（０．５７５ミリモル）の塩化トリフェニルメチルで処理した 。室温で２時間撹拌後、反応混合物を１００ｍＬの水に注入し、生じた懸濁液を エーテルで数回抽出した。合わせた抽出物を水（４×）で洗浄し、硫酸マグネシ ウム上で乾燥し、ろ過して真空下で蒸発した。残留物を分取薄層クロマトグラフ ィーによって、ヘキサン／酢酸エチル（２：１）で何度か溶離して精製し、１１ ０ｍｇ（０．２３ミリモル、１１％）の生成物を得た。ＦＡＢ−ＭＳ（Ｌｉスパ イク）：Ｃ₃₅Ｈ₂₈Ｎ₂に対する計算値４７６；実測値４８３（Ｍ＋Ｌｉ）。¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨ_z、ＣＤＣｌ₃）：２．３２（ｓ、３Ｈ）、５．８５（ｄ、１ Ｈ）、７．０２（ｍ、１０Ｈ）、７．７３（ｍ、１５Ｈ）。工程Ｄ ： ４−ブロモメチル−２′−［１−（トリフェニ ルメチル）イミダゾール−４−イル］−１，１ ′−ビフェニル 実施例２の工程Ｄに記載した手順によって４−メチル−２′−［（１−トリフ ェニルメチル）イミダゾール−４−イル］−１，１′−ビフェニルから製造した 。¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨ_z、ＣＤＣｌ₃）：４．２（ｓ、２Ｈ）、５．９２（ ｄ、１Ｈ）、６．９２（ｍ、６Ｈ）、７．２５（ｍ、１８Ｈ）、８．０１（ｄ、 １Ｈ）。工程Ｅ ： ３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチ ル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２ −オキソ−１−［［２′−［（１−トリフェニ ルメチル）イミダゾール−４−イル］［１，１ ′−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ −１−ベンザゼピン−３（Ｒ）−イル］−ブタ ンアミド 実施例２の工程Ｅに記載の手順によって３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ− ３−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベ ンザゼピン−３（Ｒ）−イル］−ブタンアミド（実施例１、工程Ｉ）及び４−ブ ロモメチル−２′−［（１−トリフェニルメチル）イミダゾール−４−イル］− １，１′−ビフェニルから製 造した。工程Ｆ ： ジ（トリフルオロ酢酸）３−アミノ−３−メチ ル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２ −オキソ−１−［［２′−（１Ｈ−イミダゾー ル−４−イル）［１，１′−ビフェニル］−４ −イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンザゼピン− ３（Ｒ）−イル］−ブタンアミド 実施例２の工程Ｆに記載の手順によって、工程Ｅで得た中間体から表題化合物 を製造した。ＦＡＢ−ＭＳ（Ｌｉスパイク）：Ｃ₃₁Ｈ₃₃Ｎ₅Ｏ₂に対する計算値５ ０７；実測値５１４（Ｍ＋Ｌｉ）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨ_z、ＣＤ₃ＯＤ）： １．３４（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｍ、１Ｈ）、３．３ ２（ｍ、１Ｈ）、２．５２（ｄｄ、２Ｈ）、２．５７（ｍ、２Ｈ）、４．３８（ ｄｄ、１Ｈ）、４．８４（ｄ、１Ｈ）、５．３３（ｄ、１Ｈ）、６，９１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、４Ｈ）、７．３９（ｍ、 ３Ｈ）、７．５１（ｍ、３Ｈ）、８．８６（ｂｒｓ、１Ｈ）。 実施例６ トリフルオロ酢酸３−アミノ−３−メチル−Ｎ−［２，３， ４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２′−（１Ｈ−１，２，３，−ト リアゾール−４−イル）［１，１′−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ −１−ベンザゼピン−３（Ｒ）−イル］−ブタンアミド工程Ａ ： ４−メチル−２′−ニトロ−１，１′−ビフェ ニル ５Ｎの水酸化ナトリウム（１７０ｍＬ）、水（５７ｍＬ）、イソプロパノール （２１５ｍＬ）及びベンゼン（１０８０ｍＬ）の混合液中の４−トリル−ホウ酸 （３４ｍｇ、０．２５モル）及び２−ブロモ−１−ニトロベンゼン（３４ｍｇ、 ０．１６８モル）の強く撹拌した混合物を窒素雰囲気下で（テトラキス）トリフ ェニルホスフィンパラジウム（０）（１１．９ｇ）で処理した。撹拌した二層（ ｂｉｌａｙｅｒ）の反応混合物を還流で３時間撹拌した。冷却した反応混合物を セライトを通してろ過し、フィルターケークを新たなベンゼンで洗浄した。有機 層を分離し、水（３×）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥してろ過した。ろ 液を真空下で蒸発し、残留物（４６．１ｇ）をシリカゲル上で分取高速液体クロ マトグラフィーによって、ヘキサン／酢酸エチル（２０：１）で溶離して精製し 、２８．０ ５ｇの生成物を得た。ＥＩ−ＭＳ：Ｃ₁₃Ｈ₁₁ＮＯ₂に対する計算値２１３；実測 値２１３（Ｍ＋）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨ_z、ＣＤＣｌ₃）：２．３８（ｓ、 ３Ｈ）、７．２０（ｍ、４Ｈ）、７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｔ、１Ｈ） 、７．８（ｄ、１Ｈ）。工程Ｂ ： ４−メチル−２′−アミノ−１，１′−ビフェ ニル ５％のカーボン担持パラジウム９００ｍｇを含む１６０ｍＬのメタノール中の １５ｇ（７０ミリモル）の溶液に４０ｐｓｉで１．５時間水素添加した。反応混 合物をセライトを通してろ過し、ろ液を真空下で蒸発して１１．９４ｇ（６５． ２ミリモル、９３％）の生成物を得た。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ₁₃Ｈ₁₃Ｎに対する計算 値１８３；実測値１８４（Ｍ＋１）。工程Ｃ ： ４−メチル−２′−ヨード−１，１′−ビフェ ニル １５ｍＬの濃塩酸を含む１３５ｍＬの水中の１０．０ｇ（５４．６ミリモル） の４−メチル−２′−アミノ−１，１′−ビフェニルの懸濁液を−５℃に冷却し 、温度を０℃以下に維持しながら９．２４ｍＬの水中の３．９４ｇ（５ ７．１ミリモル）の亜硝酸ナトリウムの溶液で滴下処理した。添加が完了したら 、反応混合物を更に１０分間撹拌した。８０ｍＬの水に溶解した２９．６ｇ（１ ７８ミリモル）のヨウ化カリウム及び６４３ｍｇ（２．５ミリモル）のヨウ素の 強く撹拌した溶液に反応混合物をゆっくり注入した。添加が完了したら、反応混 合物を３５℃にゆっくり加温し、更に２５分間撹拌した。反応混合物を冷却し、 エチルエーテルで抽出した。合わせた抽出物を１０％のチオ硫酸ナトリウム水（ ３×）、飽和重炭酸ナトリウム水（１×）及び水（１×）で洗浄した。抽出物を 硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、真空下で蒸発して１４ｇの粗な生成物を 得た。生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィーによって、ヘキサンで溶離し て精製し、９．３４ｇ（３１．８ミリモル、５８％）の生成物を得た。ＦＡＢ− ＭＳ：Ｃ₁₃Ｈ₁₁Ｉに対する計算値２９４；実測値２９５（Ｍ＋１）。¹ＨＮＭＲ （２００ＭＨ_z、ＣＤＣｌ₃）：２．４２（ｓ、３Ｈ）、７．１４（ｄｔ、１Ｈ） 、７．３２（ｍ、５Ｈ）、７．９５（ｄｄ、１Ｈ）。工程Ｄ ： ４−メチル−２′−トリメチルシリルエチニル −１，１′−ビフェニル ２３４ｍｇのヨウ化第一銅を含む、５．２ｇ（１７．７ミリモル）の４−メチ ル−２′−ヨード−１，１′−ビフェニル、７７ｍＬのトリエチルアミン及び３ ．１ｍＬ（２２ミリモル）のトリメチルシリルアセチレンの懸濁液を４７０ｍｇ の塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）で処理した。室温で１ ６時間撹拌した後、反応混合物を真空下で蒸発した。残留物をエーテルで磨砕し てろ過した。ケークをエーテル（２×）で洗浄した。合わせたエーテル溶液を真 空下で蒸発して５．２３ｇの粗な生成物を得た。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ₁₈Ｈ₂₀Ｓｉに 対する計算値２６４；実測値２６４。¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨ_z、ＣＤＣｌ₃） ：０．１４（ｓ、９Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、７．２４（ｍ、３Ｈ）、７． ３９（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｍ、３Ｈ）。工程Ｅ ： ４−メチル−２′−エチニル−１，１′−ビフ ェニル ６０ｍＬのメタノール中の５．２３ｇ（１９．８ミリモル）の４−メチル−２ ′−トリメチルシリルエチニル−１，１′−ビフェニルの溶液を１．２５Ｎの水 酸化ナトリウム水６ｍＬで処理した。反応混合物を３０分間室温で撹拌し、 真空下で蒸発した。残留物をエーテルで抽出した。合わせたエーテル抽出物を水 で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して真空下で蒸発した。残留物をシリカゲ ル上でクロマトグラフィーによって、ヘキサンで溶離して精製し、２．５２ｇ（ １３．１ミリモル、６６％）の生成物を得た。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ₁₅Ｈ₁₂に対する 計算値１９２；実測値１９１（Ｍ−１）。¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨ_z、ＣＤＣｌ₃ ）：２．４０（ｓ、３Ｈ）、５．２６（ｓ、１Ｈ）、７．３（ｍ、８Ｈ）。工程Ｆ ： ４−メチル−２′−（１Ｈ−１，２，３，−ト リアゾール−４−イル）−１，１′−ビフェニ ル １８ｍＬのアジ化トリメチルシリル中の２．５２ｇ（１３．１ミリモル）の４ −メチル−２′−エチニル−１，１′−ビフェニルの溶液を、窒素雰囲気下で１ ２０℃で７２時間加熱した。大気圧で蒸留によって量を減らした。残留物を塩化 メチレンに溶解した。有機層を水（３×）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥 し、ろ過し、真空下で蒸発して３．１ｇの粗な生成物を得て、それをシリカゲル 上で、ヘキサン／酢酸エチル（３：１）で溶離して精製し、 １．３５ｇ（５．７７ミリモル、４４％）の生成物を得た。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ₁₅ Ｈ₁₃Ｎ₃に対する計算値２３５；実測値２３７。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨ_z、Ｃ ＤＣｌ₃）：２．３８（ｓ、３Ｈ）、７．０（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、４ Ｈ）、７．４０（ｍ、３Ｈ）、７．８０（ｄｄ、１Ｈ）。工程Ｇ ： ４−メチル−２′−（１−トリフェニルメチル −１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１， １′−ビフェニル及び４−メチル−２′−（３ −トリフェニルメチル−１，２，３−トリアゾ ール−４−イル）−１，１′−ビフェニル 実施例４の工程Ｄに記載の手順によって４−メチル−２′−（１Ｈ−１，２， ３−トリアゾール−４−イル）−１，１′−ビフェニルから製造した。速く移動 し、極性の小さい異性体：¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨ_z、ＣＤＣｌ₃）：２．３５ （ｓ、３Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｍ、９Ｈ）、７．３７（ｍ、 ９Ｈ）、７．７４（ｄｔ、１Ｈ）。 極性の大きい、ゆっくり移動する異性体：¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨ_z、ＣＤＣ ｌ₃）：２．３０（ｓ、３Ｈ）、 ６．４３（ｓ、１Ｈ）、７．０（ｍ、９Ｈ）、７．３２（ｍ、９Ｈ）、８．１５ （ｄｄ、１Ｈ）。実施例Ｈ ： ４−ブロモメチル−２′−（１−トリフェニ ルメチル−１，２， ３ −トリアゾール−４− イル）−１，１′−ビフェニル及び４−ブロ モメチル−２′−（２−トリフェニルメチル −１，２，３−トリアゾール−４−イル）− １，１′−ビフェニル 実施例２の工程Ｄに記載の手順によって４−メチル−２′−（１−トリフェニ ルメチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，１′−ビフェニル及び ４−メチル−２′−（２−トリフェニルメチル−１，２，３−トリアゾール−４ −イル）−１，１′−ビフェニルから製造した。工程Ｉ ： ３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチ ル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２ −オキソ−１−［［２′−（Ｎ−トリフェニル メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル） ［１，１′−ビフェニル］−４−イル］メチル］ −１Ｈ−１−ベンザゼピン−３（Ｒ）−イル］ −ブタンアミド 実施例２の工程Ｅに記載の手順によって３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ− ３−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベ ンザゼピン−３（Ｒ）−イル］−ブタンアミド（実施例１、工程Ｉ）、４−ブロ モメチル−２′−（１−トリフェニルメチル−１，２，３−トリアゾール−４− イル）−１，１′−ビフェニル及び４−ブロモメチル−２′−（２−トリフェニ ルメチル−１，２，３，−トリアゾール−４−イル）−１，１′−ビフェニルか ら製造した。工程Ｊ ： トリフルオロ酢酸３−アミノ−３−メチル−Ｎ −［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキ ソ−１−［［２′−（１Ｈ−１，２，３−トリ アゾール−４−イル）［１，１′−ビフェニル］ −４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンザゼピ ン−３（Ｒ）−イル］−ブタンアミド 実施例２の工程Ｆに記載の手順によって、工程Ｉで得た中間体から表題化合物 製造した。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ₃₀Ｈ₃₂Ｎ₆Ｏ₂に対する計算値５０８；実測値５０９ （Ｍ＋Ｈ）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨ_z、ＣＤ₃ＯＤ）：１．３８（ｓ、３Ｈ） 、１．４４（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｍ、１ Ｈ）、２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．５９（ｄｄ、２Ｈ）、２．６３（ｍ、２Ｈ） 、４．４４（ｄｄ、１Ｈ）、４．９２（ｄ、１Ｈ）、５．３９（ｄ、１Ｈ）、６ ．８２（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、４Ｈ）、７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．４ （ｍ、４Ｈ）、７．５（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｍ、１Ｈ）。 実施例７ トリフルオロ酢酸３−アミノ−３−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒド ロ−２−オキソ−１′−［［２′−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イ ル）［１，１′−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンザゼピン −３（Ｒ）−イル］−ブタンアミド工程Ａ ： ４−メチル−２′−シアノ−１，１′−ビフェ ニル ５０ｍＬの乾燥ジメチルホルムアミド中の２．０ｇ（１１ミリモル）の２−ブ ロモベンゾニトリル、２．９３ｇ（１１．５ミリモル）の４−メチルフェニルト リメチルスタナン及び０．３９ｇ（０．５５ミリモル）の塩化ビス−トリフェニ ルホスフィンパラジウム（II）の溶液を窒素下、１００℃で５．５時間加熱した 。反応物を室温に冷却した。 反応物を１５０ｍＬの水に注入し、エーテル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合 わせたエーテル抽出物を水（４×１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗 浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、溶剤を真空下で除去した。シリカ ゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン／エーテル（８５： １５）で溶離して精製して、約１０％の２−メチルベンゾニトリルで汚染された １．６９ｇ（８０％）の生成物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨ_z、ＣＤＣｌ₃ ）：２．４０（ｓ、３Ｈ）、７．２７（ｄ、７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０〜７．６ ５（ｍ、５Ｈ）、７．７２（ｄ、６Ｈｚ、１Ｈ）。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ₁₄Ｈ₁₁Ｎに 対する計算値１９３；実測値１９３（Ｍ＋、１００％）。工程Ｂ ： ４−メチル−２′−チオカルボキサミド−１， １′−ビフェニル 冷却した、ステンレス鋼の容器に２．５ｇ（１３ミリモル）の４メチル−２′ −シアノ−１，１′−ビフェニル、２５ｍＬのピリジン、２５ｍＬのトリエチル アミン及び９．６ｇの硫化水素を装填し、次いで密封してロッキングオートクレ ーブの中で９０℃で１２時間加熱した。反応容器を 冷却し、ガス抜きして内容物を水に注入した。混合物をエーテルで数回抽出した 。合わせた抽出物を水（５×）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し て真空下で蒸発した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーによって、ヘ キサン／酢酸エチル（３：１）で溶離して精製し、１．８８ｇ（８．２８ミリモ ル、６４％）の生成物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨ_z、ＣＤＣｌ₃）：２． ４（ｓ、３Ｈ）、６．４８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、７．３（ｍ、７Ｈ）、７．９（ ｄｄ、１Ｈ）。工程Ｃ ： ４−メチル−２′−イソチオカルボキシミノ− １，１′−ビフェニル，メチオダイド ８ｍＬのエチルエーテル中の２００ｍｇ（０．８８ミリモル）の４メチル−２ ′−チオカルボキサミド−１，１′−ビフェニルの溶液を０．４０ｍＬ（６．４ ミリモル）のヨードメタンで処理した。室温で２４時間撹拌した後、反応混合物 をろ過した。沈殿物をエーテル（３×）で洗浄し、真空下で乾燥して２７０ｍｇ （０．７３ミリモル、８３％）の生成物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨ_z、Ｃ ＤＣｌ₃）：２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．９（ｓ、３Ｈ）、７．２７（ｓ、４Ｈ ）、７．５（ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｔ、 ２Ｈ）。工程Ｄ： ４−メチル−２′−（１Ｈ−１，２，４−トリ アゾール−３−イル）−１，１′−ビフェニル ２．５ｍＬの乾燥ジメチルホルムアミドに溶解した、工程Ｃで得た２５０ｍｇ （０．６８ミリモル）の中間体の撹拌した溶液を窒素雰囲気下で８１ｍｇ（１． ４ミリモル）のギ酸ヒドラジド（ｆｏｒｍｉｃ ｈｙｄｒａｚｉｄｅ）で処理し た。反応物を室温で１６時間撹拌し、次いで９０℃で４時間加熱した。冷却した 反応混合物を水に注入し、エーテルで抽出した。合わせた抽出物を水（４×）で 洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、真空下で蒸発して８５ｍｇ（０ ．３６ミリモル、５３％）の粗な生成物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨ_z、Ｃ ＤＣｌ₃）：２．４０（ｓ、３Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、２ Ｈ）、７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｍ、２Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、 ８．１５（ｄｄ、１Ｈ）。工程Ｅ ： ４−メチル−２′−（１−トリフェニルメチル −１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１， １′−ビフェニル 実施例４の工程Ｄに記載の手順によって４メチル−２′ −（１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，１′−ビフェニルから製造し た。工程Ｆ ： ４−ブロモメチル−２′−（１−トリフェニル メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル） −１，１′−ビフェニル 実施例２の工程Ｄに記載の手順によって４−メチル−２′−（１−トリフェニ ルメチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，１′−ビフェニルから 製造した。工程Ｇ ： ３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチ ル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２ −オキソ−１−［［２′−（１−トリフェニル メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル） ［１，１′−ビフェニル］−４−イル］メチル］ −１Ｈ−１−ベンザゼピン−３（Ｒ）−イル］ −ブタンアミド 実施例２の工程Ｅに記載の手順によって３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ− ３−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベ ンザゼピン−３（Ｒ）−イル］−ブタンアミド（実施例１、工程Ｉ）及び４−ブ ロモメチル−２′−（１−トリフェニルメチル− １，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，１′−ビフェニルから製造した。工程Ｈ ： トリフルオロ酢酸３−アミノ−３−メチル−Ｎ −［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキ ソ−１−［［２′−（１Ｈ−１，２，４−トリ アゾール−３−イル）［１，１′−ビフェニル］ −４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンザゼピ ン−３（Ｒ）−イル］−ブタンアミド 実施例２の工程Ｆに記載の手順によって、工程Ｇで得た中間体から表題化合物 を製造した。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ₃₀Ｈ₃₂Ｎ₆Ｏ₂に対する計算値５０８；実測値５０ ９（Ｍ＋Ｈ）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨ_z、ＣＤ₃ＯＤ）：１．３４（ｓ、３Ｈ ）、１．３９（ｓ、３Ｈ）、２．１（ｍ、１Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、２．５ ２（ｄｄ、２Ｈ）、２．５４（ｍ、２Ｈ）、４．３８（ｄｄ、１Ｈ）、４．８６ （ｄ、１Ｈ）、５．２４（ｄ、１Ｈ）、７．１（ｄｄ、４Ｈ）、７．２２（ｍ、 ２Ｈ）、７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｍ、２Ｈ） 、８．２０（ｓ、１Ｈ）。 実施例８ トリフルオロ酢酸Ｎ−［１−［［２′−［［（チアゾール−２−イル）アミノカ ルボニル］アミノ］［１，１′−ビフェニル］−４−イル］メチル］−２，３， ４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンザゼピン−３（Ｒ）−イル ］−３−アミノ−３−メチルブタンアミド工程Ａ ： ４−ブロモメチル−２′−ニトロ−１，１′− ビフェニル 実施例２の工程Ｄに記載の手順によって４−メチル−２′−ニトロ−１，１′ −ビフェニルから製造した。ＥＩ−ＭＳ：Ｃ₁₄Ｈ₁₀ＢｒＮに対する計算値２７２ 、２７４；実測値２７２、２７４（Ｍ＋）。¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨ_z、ＣＤＣ ｌ₃）：４．５３（ｓ、２Ｈ）、７．２〜７．７（ｍ、７Ｈ）、７．８５（ｍ、 １Ｈ）。工程Ｂ ： Ｎ−［１−［［（２′−ニトロ）［１，１′− ビフェニル］−４−イル］メチル］−２，３， ４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１ −ベンザゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−ｔ− ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルブタン アミド 実施例２の工程Ｅに記載の手順によって４−ブロモメチル−２′−ニトロ−１ ，１′−ビフェニル及び３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−Ｎ− ［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンザゼピン−３（ Ｒ）−イル］−ブタンアミド（実施例１、工程Ｉ）から製造した。ＦＡＢ−ＭＳ ：Ｃ₃₃Ｈ₃₈Ｎ₄Ｏ₆に対する計算値５８６；実測値５８７（Ｍ＋Ｈ）。¹Ｈ ＮＭ Ｒ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：１．３４（ｓ、６Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ ）、１．８３（ｍ、１Ｈ）、２．３５〜２．７０（ｍ、５Ｈ）、４．５０（ｍ、 １Ｈ）、４．８４（ｄ、１５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３（ｄ、１５Ｈｚ、１Ｈ）、 ５．２７（ｓ、１Ｈ）、６．６４（ｄ、７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１〜７．６（ｍ、 １１Ｈ）、７．８０（ｄ、８Ｈｚ、１Ｈ）。工程Ｃ ： Ｎ−［１−［［（２′−アミノ）［１，１′− ビフェニル］−４−イル］メチル］−２，３， ４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１ −ベンザゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−ｔ− ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルブタン アミド ５％のカーボン担持パラジウム０．９ｇを含む２００ｍＬのメタノール中の工 程Ｂで得た７．７９ｇ（１３．２３ミリモル）の中間体の溶液に４０ｐｓｉで水 素添加した。水素の吸収が完了したら、触媒をセライトを通してろ過によって除 去した。ろ液を真空下で濃縮して６．６ｇ（１１．９ミリモル、９０％）の生成 物を得た。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ₃₃Ｈ₄₀Ｎ₄Ｏ₄に対する計算値５５６；実測値５５７ （Ｍ＋Ｈ）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨ_z、ＣＤＣｌ₃）：１．３２（ｓ、６Ｈ） 、１．３９（ｓ、９Ｈ）、１．８７（ｍ、１Ｈ）、２．５１（ｄｄ、１Ｈ）、２ ．５９（ｍ、１Ｈ）、４．５１（ｍ、１Ｈ）、４．８９（ｄ、１Ｈ）、５．１５ （ｄ、１Ｈ）、５．３２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、１Ｈ）、６．８１ （ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｍ、１０Ｈ）。工程Ｄ ： Ｎ−［１−［［（２′−イソシアナト）［１， １′−ビフェニル］−４−イル］メチル］−２， ３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ −１−ベンザゼピン−３（Ｒ）−イル］−３− ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルブ タンアミド ４０ｍＬの塩化メチレン中の、工程Ｃで得た２．０ｇ（３．６ミリモル）の中 間体及び２．０ｍＬのトリエチルアミン（１４ミリモル）の溶液を窒素雰囲気下 、−１０℃に冷却し、２．１２ｇ（７．１５ミリモル）のトリホスゲンで一回で 処理した。発熱が生じた。反応物を室温で１．５時間撹拌し、シリカ上で薄層ク ロマトグラフィーによって出発アミンが検出されなくなったらヘキサン／酢酸エ チル（１：１）で溶離した。反応混合物を４０ｍＬのヘキサンで希釈し、ろ過し た。ろ液を５０ｇのシリカゲル上に通し、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶 離して１．６５ｇ（２．８４ミリモル、７９％）の生成物を得た。¹ＨＮＭＲ（ ４００ＭＨ_z、ＣＤＣｌ₃）：１．３４（ｓ、６Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、１ ．８４（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．４９（ｄｄ、１Ｈ）、２．５ ２（ｍ、１Ｈ）、４．５１（ｍ、１Ｈ）、４．８８（ｄ、１Ｈ）、５．２５（ｄ 、１Ｈ）、５．３４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、１Ｈ）、７．２０（ｍ 、１２Ｈ）。工程Ｅ ： トリフルオロ酢酸Ｎ−［１−［［２′−［［ （チアゾール−２−イル）アミノカルボニル］ アミノ］［１，１′−ビフェニル］−４−イル］ メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２ −オキソ−１Ｈ−１−ベンザゼピン−３（Ｒ） −イル］−３−アミノ−３−メチルブタンアミ ド １ｍＬの塩化メチレン中の、工程Ｄで得た１１６ｍｇ（０．２０ミリモル）の 中間体の溶液を窒素雰囲気下で２−アミノチアゾール（４０ｍｇ、０．３６３ミ リモル）で処理した。反応混合物を室温で２時間撹拌すると、薄層クロマトグラ フィー（ヘキサン／酢酸エチル；１：１）は出発イソシアネートを示さなかった 。反応混合物をトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）で処理した。１時間後、反応混 合物を真空下で蒸発した。残留物をＣ８上で逆相中圧液体クロマトグラフィーに よって、メタノール／０．１％のトリフルオロ酢酸水（５５：４５）で溶離して 精製した。生成物を含む画分を合わせ、溶剤を真空下で除去し、残留物から凍結 乾燥によって水を除去し、１１０ｍｇの不純な生成物を得た。不純な生成を更に シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン／メタノール／濃アン モニア水（９：１：０．１）で溶離して３０ｍｇの生成物を得て、それから凍結 乾燥によって水を除去して２５ｍｇ（０．０ ３６ミリモル、１８％）の表題化合物を白い固体として得た。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ₃₂ Ｈ₃₄Ｎ₆Ｏ₃Ｓに対する計算値５８２；実測値６０５（Ｍ＋Ｎａ）。¹Ｈ ＮＭ Ｒ（４００ＭＨ_z、ＣＤ₃ＯＤ）：１．２２（ｓ、３Ｈ）、１．２６（ｓ、３Ｈ） 、２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｄｄ、２Ｈ）、２ ．６０（ｍ、２Ｈ）、４．４０（ｄｄ、１Ｈ）、５．０６（ｄ、１Ｈ）、５．２ ０（ｄ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、１３Ｈ）、７．８８（ ｄ、１Ｈ）。 実施例９ トリフルオロ酢酸３−アミノ−３−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒド ロ−２−オキソ−１−［［２′−［（４，５−ジヒドロ−２−オキサゾリル）ア ミノ］［１，１′−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンザゼピ ン−３（Ｒ）−イル］−ブタンアミド工程Ａ ： Ｎ−［１−［［２′−［［（２−ヒドロキシエ チルアミノ）カルボニル］アミノ］［１，１′ −ビフェニル］−４−イル］メチル］−２，３， ４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１ −ベンザゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−ｔ− ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルブタン アミド 実施例６の工程Ａに記載の手順によってＮ−［１−［［（２′−イソシアナト ）［１，１′−ビフェニル］−４−イル］メチル］−２，３，４，５−テトラヒ ドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンザゼピン−３（Ｒ）−イル］−３−ｔ−ブト キシカルボニルアミノ−３−メチルブタンアミド（実施例８、工程Ｄ）及びエタ ノールアミンから製造した。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ₃₆Ｈ₄₅Ｎ₅Ｏ₆に対する計算値６４ ３；実測値６６６（Ｍ＋Ｎａ）。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨ_z、ＣＤＣｌ₃）：１ ．２９（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）、１．９０ （ｍ、１Ｈ）、２．５（ｄｄ、２Ｈ）、２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．７（ｍ、１ Ｈ）、３．２１（ｔ、２Ｈ）、３．５４（ｍ、２Ｈ）、４．４９（ｍ、１Ｈ）、 ４．８８（ｄ、１Ｈ）、５．１０（ｄ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、１Ｈ）、７．２ １（ｍ、１１Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）。工程Ｂ ： ３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチ ル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２ −オキソ−１−［［２′−［（４，５−ジヒド ロ−２−オキサゾリル）アミノ］［１，１′− ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１ −ベンザゼピン−３（Ｒ）−イル］−ブタンア ド ８ｍＬの塩化メチレンに溶解した、工程Ａで得た５００ｍｇ（０．７８ミリモ ル）の中間体、０．１２５ｍＬのトリエチルアミン及び５０ｍｇ（０．４１ミリ モル）の４−ジメチルアミノピリジンを含む溶液を窒素雰囲気下で０℃に冷却し 、０．０７０ｍＬの塩化メタンスルホニルで滴下処理した。反応混合物を周囲温 度で１時間撹拌し、０．５０ｍＬの塩化メタンスルホニルを追加した。室温で更 に１時間撹拌した後、反応混合物を塩化メチレンで１００ｍＬに希釈した。有機 層を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過して真空下で蒸発した。残 留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーによって、塩化メチレン／２−プロパ ノール（１００：５）によって溶離して精製し、１９０ｍｇの生成物を得た。Ｆ ＡＢ−ＭＳ：Ｃ₃₆Ｈ₄₃Ｎ₅Ｏ₅に対する計算値６２５；実測値６２６（Ｍ＋Ｈ）。¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨ_z、ＣＤＣｌ₃）：１．３３（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｓ 、３Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、１． ８７（ｍ、１Ｈ）、２．４８（ｄｄ、２Ｈ）、２．６９（ｍ、２Ｈ）、３．６２ （ｍ、２Ｈ）、４．１５（ｄｔ、２Ｈ）、４．５１（ｍ、１Ｈ）、４．９０（ｄ 、１Ｈ）、５．２０（ｄ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、１２ Ｈ）。工程Ｃ ： トリフルオロ酢酸３−アミノ−３−メチル−Ｎ −［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキ ソ−１−［［２′−［（４，５−ジヒドロ−２ −オキサゾリル）アミノ］［１，１′−ビフェ ニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベン ザゼピン−３（Ｒ）−イル］−ブタンアミド 実施例２の工程Ｆに記載した手順によって、工程Ｂで得た中間体から表題化合 物を製造した。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ₃₁Ｈ₃₅Ｎ₅Ｏ₃に対する計算値５２５；実測値５ ２７。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨ_z、ＣＤ₃ＯＤ）：１．３４（ｓ、３Ｈ）、１． ３９（ｓ、３Ｈ）、１．２３（ｍ、１Ｈ）、２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．５６（ ｄｄ、２Ｈ）、２．６４（ｍ、２Ｈ）、４．３９（ｄｄ、１Ｈ）、４．４８（ｄ 、１Ｈ）、５．４４（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、１２Ｈ）。 実施例１０ ジ（トリフルオロ酢酸）３−［（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ］−３ −メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２′− （１Ｈ−イミダゾール−２−イル）［１，１′−ビフェニル］−４−イル］メチ ル］−１Ｈ−１−ベンザゼピン−３（Ｒ）−イル］−ブタンアミド工程Ａ ： トリフルオロ酢酸３−アミノ−３−メチル−Ｎ −［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキ ソ−１Ｈ−１−ベンザゼピン−３（Ｒ）−イル］ −ブタンアミド ２ｍＬの塩化メチレン中の１５０ｍｇ（０．４０ミリモル）の３−ｔ−ブトキ シカルボニルアミノ−３−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２− オキソ−１Ｈ−１−ベンザゼピン−３（Ｒ）−イル］−ブタンアミド（実施例１ 、工程Ｉ）の溶液に、０℃で２ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加し、混合物を室温 で１時間撹拌した。全ての揮発物を真空下で除去して１３０ｍｇ（０．３３ミリ モル、８４％）の生成物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨ_z、ＣＤ₃ＯＤ）：１ ．３３（ｓ、３Ｈ）、１．３７（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．３〜 ２．６（ｍ、３ Ｈ）、２．６〜３．０（ｍ、２Ｈ）、４．３７（ｄｄ；８，１２Ｈｚ；１Ｈ）、 ７．０２（ｄ、８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１〜７．３（ｍ、３Ｈ）。ＦＡＢ−ＭＳ： Ｃ₁₅Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₂に対する計算値２７５；実測値２７６（Ｍ＋Ｈ、１００％）。工程Ｂ ： トリフルオロ酢酸３−［２（Ｒ）−ベンジルオ キシプロピル］アミノ−３−メチル−Ｎ−［２， ３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ −１−ベンザゼピン−３（Ｒ）−イル］−ブタ ンアミド ２５ｍＬの乾燥メタノール中の１．０ｇ（２．５７ミリモル）のトリフルオロ 酢酸３−アミノ−３−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキ ソ−１Ｈ−１−ベンザゼピン−３（Ｒ）−イル］−ブタンアミドの溶液に、３． ０ｇの乾燥３Ａの粉末モレキュラーシーブ、次に５ｍＬの乾燥メタノール中の（ Ｈａｎｅｓｓｉａｎ とＫｌｏｓｓ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９ ８５，２６，１２６１〜１２６４の手順によってエチル−Ｄ−ラクテートから調 製した）２．５ｇ（１７ミリモル）の（Ｒ）−２−ベンジルオキシプロパナール の溶液を添加し た。トリフルオロ酢酸を添加することによって混合物のｐＨを６に慎重に調整し た。反応物を２時間室温で撹拌し、その時にテトラヒドロフラン中のシアノホウ 水素化ナトリウムの１．０Ｍの溶液１５．４ｍＬ（１５．４ミリモル）を注射器 （ｓｙｒｉｎｇｅ）で添加した。反応物を７２時間撹拌し、次いでセライトのパ ッドを通してろ過した。ろ液に５ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加し（シアン化水 素の発生に要注意）、生じた混合物を３時間撹拌した。溶剤を真空下で除去し、 透明な油を得て、それをＣ−８上で逆相中圧液体クロマトグラフィーによって、 メタノール／０．１％のトリフルオロ酢酸水（６０：４０）によって溶離して精 製し、１．２７ｇ（２．３６ミリモル、９２％）の生成物を白い固体として得た 。¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）：１．３１（ｄ、６Ｈｚ、３Ｈ）、 １．４０（ｓ、３Ｈ）、１．４３（ｓ、３Ｈ）、２．１７（ｍ、１Ｈ）、２．３ ０（ｍ、１Ｈ）、２．６〜３．１（ｍ、５Ｈ）、３．２２（ｄｄ；３，１２Ｈｚ ；１Ｈ）、３．８６（ｍ、１Ｈ）、４．４８（ｄｄ；７，１２Ｈｚ；１Ｈ）、４ ．５０（ｄ、１２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｄ、１２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ ｄ、８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５〜７．４ ５（ｍ、８Ｈ）。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ₂₅Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₃に対する計算値４２３；実測値 ４２４（Ｍ＋Ｈ、１００％）。工程Ｃ ：３−［（２（Ｒ）−ベンジルオキシプロピル］ アミノ−３−メチル−Ｎ−［２，３，４，５− テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２′− ［１−（４−トルエンスルホニル）イミダゾー ル−２−イル］［１，１′−ビフェニル］−４ −イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンザゼピン− ３（Ｒ）−イル］−ブタンアミド 実施例１の工程Ｏに記載の手順によって、トリフルオロ酢酸３−［２（Ｒ）− ベンジルオキシプロピル］アミノ−３−メチル−Ｈ−［２，３，４，５−テトラ ヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンザゼピン−３（Ｒ）−イル］−ブタンアミ ド及び１−（４−トルエンスルホニル）−２−［４′−（メタンスルホニルオキ シメチル）−１，１′−ビフェン−２−イル］イミダゾール（実施例１、工程Ｎ ）から製造した。このようにして得た粗な生成物を精製せずに次の工程で直接使 用した。工程Ｄ ： ジ（トリフルオロ酢酸）３−［（２（Ｒ）−ベ ンジルオキシプロピル］アミノ−３−メチル− Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オ キソ−１−［［２′−（１Ｈ−イミダゾール− ２−イル）［１，１′−ビフェニル］−４−イ ル］メチル］−１Ｈ−１−ベンザゼピン−３ （Ｒ）−イル］−ブタンアミド ０．５ｍＬの塩化メチレン中の工程Ｃで得た５０ｍｇ（０．０６ミリモル）の 粗な中間体の溶液を２５ｍｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物で処理 した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで全ての揮発物を真空下で除去し、残 留物をＣ８上で逆相中圧液体クロマトグラフィーによって、メタノール／０．１ ％のトリフルオロ酢酸水（６０：４０）で溶離して精製し、１７ｍｇ（０．０２ ミリモル、３３％）の生成物を無色のガラス状物質として得た。ＦＡＢ−ＭＳ： Ｃ₄₁Ｈ₄₅Ｎ₅Ｏ₃に対する計算値６５５；実測値６５６（Ｍ＋Ｈ、９３％）。¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨ_z、ＣＤ₃ＯＤ）：１．２６（ｄ、６Ｈｚ、３Ｈ）、１．３ ６（ｂｒ ｓ、６Ｈ）、２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．２５〜２．７０（ｍ、５Ｈ ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｍ、１Ｈ）、４ ．４４（ｍ、２Ｈ）、４．６７（ｄ、１２Ｈｚ、１Ｈ）、５．３ １（ｄ、１５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１〜７．８（ ｍ、１７Ｈ）。工程Ｅ ： ジ（トリフルオロ酢酸）３−［（２（Ｒ）−ヒ ドロキシプロピル］アミノ］−３−メチル−Ｎ −［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキ ソ−１−［［２′−（１Ｈ−イミダゾール−２ −イル）［１，１′−ビフェニル］−４−イル］ メチル］−１Ｈ−１−ベンザゼピン−３（Ｒ） −イル］−ブタンアミド ２ｍＬのメタノール中の工程Ｄで得た５１ｍｇ（０．０５８ミリモル）の中間 体の溶液をトリフルオロ酢酸２滴で処理し、生じた混合物に周囲温度及び４０ｐ ｓｉで、２０％のカーボン担持パラジウム５０ｍｇ上で２４時間水素添加した。 反応混合物をセライトを通してろ過し、ろ液を真空下で蒸発して乾燥した。残留 物をＣ８上で逆相中圧液体クロマトグラフィーによって、メタノール／０．１％ のトリフルオロ酢酸水（５０：５０）で溶離して精製し、１５ｍｇ（０．０１９ ミリモル、３３％）の表題化合物を無色のガラス状物質として得た。ＦＡＢ−Ｍ Ｓ：Ｃ₃₄Ｈ₃₉Ｎ₅Ｏ₃に対する計算値５６５；実測値５６６（Ｍ＋Ｈ、２６ ％）。¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨ_z、ＣＤ₃ＯＤ）：１．２０（ｄ、７Ｈｚ、３Ｈ ）、１．３４（ｓ、３Ｈ）、１．３７（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｍ、１Ｈ）、２ ．２〜２．６（ｍ、５Ｈ）、２．８０（ｄｄ；１２，１４Ｈｚ；１Ｈ）、３．１ ０（ｄｄ；２，１２Ｈｚ；１Ｈ）、３．９３（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｄｄ；８ ，１２Ｈｚ；１Ｈ）、５．３５（ｄ、１５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、８Ｈｚ 、２Ｈ）、７．２６（ｍ、４Ｈ）、７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．４４〜７．９０ （ｍ、６Ｈ）。 実施例１１ ジ（トリフルオロ酢酸）３−アミノ−３−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テト ラヒドロ−２−オキソ−１−［［２′−［［（１Ｈ−イミダゾール−４−イル） アセトアミド］メチル］［１，１′−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ −１−ベンザゼピン−３（Ｒ）−イル］−ブタンアミド工程Ａ ： ２，２−ジメチルブタン二酸（Ｄｉｍｅｔｈｙ ｌｂｕｔａｎｅｄｉｏｉｃ ａｃｉｄ）、４− メチルエステル ２００ｍＬの無水メタノールに溶解した２，２−ジメチ ル琥珀酸（２０ｇ）１３７ミリモル）を０℃で２ｍＬの濃硫酸で滴下処理した。 添加が完了したら、混合物を室温に加温し、１６時間撹拌した。混合物を真空下 で５０ｍＬに濃縮し、２００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水でゆっくり処理した 。混合物をヘキサン（３×）で洗浄し、水性層を除去し、氷浴で冷却した。６Ｎ のＨＣｌをゆっくり添加して混合物をｐＨ２に酸性化し、次いでエーテル（８× ）抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し 、ろ過し、溶剤を真空下で除去した。残留物を真空下、室温で乾燥し、１４．７ ｇ（９１．８ミリモル、６７％）の生成物を粘性の油として得て、それを静置す るとゆっくり固化した。¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨ_z、ＣＤＣｌ₃）：１．２９（ ｓ、６Ｈ）、２．６０（ｓ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）。工程Ｂ ： ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メ チルブタン酸、メチルエステル １５０ｍＬのベンゼン中の１４．７ｇ（９１．８ミリモル）の２，２−ジメチ ルブタン二酸−４−メチルエステルに１３ｍＬのトリエチルアミン（９．４ｇ、 ９３ミリモル）、次いで２１．８ｍＬのアジ化ジフェニルホスホリル（２ ７．８ｇ、１０１ミリモル）を添加した。混合物を窒素下、還流で４５分間加熱 し、次いで１９ｍＬ（１９．９ｇ、１８４ミリモル）のベンジルアルコールを添 加し、還流を１６時間継続した。混合物を冷却、ろ過し、ろ液を真空下で最小量 に濃縮した。残留物を２５０ｍＬの酢酸エチルに再び溶解し、水、飽和重炭酸ナ トリウム水（２×）及びブラインで洗浄した。有機層を除去し、硫酸マグネシウ ム上で乾燥し、ろ過してろ液を真空下で最小量に濃縮した。粗な生成物をシリカ 上で中圧液体クロマトグラフィーによって、ヘキサン／酢酸エチル（４：１）で 溶離して精製し、１８．２７ｇ（６８．９ミリモル、７５％）の生成物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨ_z、ＣＤＣｌ₃）：１．４０（ｓ、６Ｈ）、２．６９（ ｓ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、５．２２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、５Ｈ）。工程Ｃ ： ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メ チルブタン酸 ２０ｍＬのメタノール中の１８．２７ｇ（６８．９ミリモル）の３−ベンジル オキシカルボニルアミノ−３−メチルブタン酸メチルエステルの溶液を室温で２Ｎ のＮａＯＨ （１０２ミリモル）５１ｍＬで滴下処理した。混合物を室温で１６時間撹拌し、 次いで分液漏斗に移し、ヘキサン（３×）で洗浄した。水性層を除去し、０℃に 冷却し、６ＮのＨＣｌを滴下添加してｐＨ２（ｐＨ紙）にゆっくり酸性化した。 この混合物をエーテル（６×）で抽出し、合わせた抽出物を１ＮのＨＣｌ及びブ ラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、溶剤を真空下で 除去して１７．２６ｇ（６８．７ミリモル、９９％）の生成物を得た。¹Ｈ Ｎ ＭＲ（２００ＭＨ_z、ＣＤＣｌ₃）：１．４２（ｓ、６Ｈ）、２．７７（ｓ、２Ｈ ）、５．０６（ｓ、２Ｈ）、５．２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．３（ｓ、５Ｈ）。工程Ｄ ： ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メ チル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ− ２−オキソ−１Ｈ−１−ベンザゼピン−３（Ｒ） −イル］−ブタンアミド 実施例１の工程Ｉに記載の手順によって３−ベンジルオキシカルボニルアミノ −３−メチルブタン酸及び３（Ｒ）−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ− １Ｈ−１−ベンザゼピン−２−オン（実施例１、工程Ｅ）から製造した。 ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ₂₃Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₄に対する計算値４０９；実測値４１０（Ｍ＋Ｈ、 １００％）。¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨ_z、ＣＤＣｌ₃）：１．３８（ｓ、３Ｈ） 、１．３９（ｓ、３Ｈ）、１．８２（ｍ、１Ｈ）、２．５２（ｓ、２Ｈ）、２． ５〜３．０（ｍ、３Ｈ）、４．５１（ｍ、１Ｈ）、５．０７（ｂｒ ｓ、２Ｈ） 、５．５７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ 、８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１〜７．４（ｍ、８Ｈ）、７．６１（ｂｒ ｓ、１Ｈ） 。工程Ｅ ： ４−（ｔ−ブチルジメチルシロキシメチル） フェニルホウ酸 ９ｍＬの乾燥テトラヒドロフラン中の（Ｎａｓｓａｌ，Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎ ｎ．Ｃｈｅｍ． １９８３，１５１０〜１５２３によって調整された）１．８ｇ（ ５．９７ミリモル）の４−ブロモベンジル−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル の溶液に窒素雰囲気下、−７８℃で、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ の溶液４．１ｍＬ（６．５７ミリモル）を注射器によって２０分かけて滴下添 加した。生じた混合物を２０分間撹拌し、次いで２．０３ｍＬ（１７．９ミリモ ル）の硼酸トリメチルを注射器で添加し た。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いでゆっくりと室温に加温して 更に３時間撹拌した。次いで反応混合物を０℃に再冷却し、４０ｍＬの飽和塩化 アンモニウム水を添加して反応を停止した。沈殿した固体を最小量の水を添加し て溶解し、混合物を２５分間撹拌した。溶液を分液漏斗に移してエーテル（３× ７５ｍＬ）で抽出した。合わせたエーテル抽出物を飽和塩化ナトリウム水で洗浄 し、硫酸マグネシウム上で乾燥してろ過した。真空下で溶剤を除去して粗な生成 物を得てそれをシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン／ 酢酸エチル（５５：４５）で溶離して精製し、１．０ｇ（６３％）の生成物を白 い固体として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨ_z、ＣＤＣｌ₃）：０．１０（ｓ、 ６Ｈ）、０．９１（ｓ、９Ｈ）、１．５０（ｓ、２Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ） 、７．４３（ｄ、８Ｈｚ、２Ｈ）、８．１８（ｄ、８Ｈｚ、２Ｈ）。工程Ｆ ： Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−ブロモ ベンジルアミン １０ｍＬの乾燥塩化メチレン中の１．０ｇ（４．５ミリモル）の塩酸２−ブロ モベンジルアミンのスラリーに窒素雰囲気下で注射器によって１．４ｍＬ（９． ９ミリモル） のトリエチルアミンを添加した。生じた溶液に５分後に１．０８ｇ（４．９４ミ リモル）のジ−ｔ−ブチルジカーボネートを添加した。反応物を室温で１時間撹 拌し、次いで２００ｍＬの酢酸エチルで希釈した。溶液を飽和塩化アンモニウム 水、飽和重炭酸ナトリウム水及び飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、硫酸マグネシ ウム上で乾燥してろ過した。溶剤を真空下で除去し油を得て、それをシリカゲル 上でカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶 離して精製し、１．２９ｇ（１００％）の生成物を白い固体として得た。ＦＡＢ −ＭＳ：Ｃ₁₂Ｈ₁₆ＢｒＮＯ₂に対する計算値２８５；実測値２８６（Ｍ＋１）。¹ Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨ_z、ＣＤＣｌ₃）：１．４１（ｓ、９Ｈ）、４．３７（ｄ 、５Ｈｚ、２Ｈ）、５．００（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、６Ｈｚ、１Ｈ）。工程Ｇ ： ２′−［（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メ チル］−４−［（ｔ−ブチルジメチルシロキシ） メチル］−１，１′−ビフェニル ２４ｍＬの１，２−ジメトキシエタン中の１．０ｇ（３． ８ミリモル）の４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）フェニルホウ酸 （工程Ｅ）の溶液に、４ｍＬの水、１．０２ｇ（５．３７ミリモル）の水酸化バ リウム六水和物、１．０２ｇ（３．５８ミリモル）のＮ−（ｔ−ブトキシカルボ ニル）−２−ブロモベンジルアミン（工程Ｆ）及び２０６ｍｇ（０．１８ミリモ ル）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを添加した。生じた混 合物を窒素下、８０℃で２．５時間加熱し、次いで室温に冷却した。反応混合物 を４０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水で希釈した。溶液を分液漏斗に移してエー テル（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせたエーテル抽出物を飽和重炭酸ナトリ ウム水及び飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥してろ過 した。溶剤を真空下で除去して粗な生成物を得て、それをシリカゲル上でカラム クロマトグラフィーによって、ヘキサン／酢酸エチル（８５：１５）で溶離して 精製し、１．１５ｇ（７５％）の生成物を透明な油として得た。ＦＡＢ−ＭＳ： Ｃ₂₅Ｈ₃₇ＮＯ₃Ｓｉに対する計算値４２７；実測値３１４。¹Ｈ ＮＭＲ（２００ ＭＨ_z、ＣＤＣｌ₃）：０．１０（ｓ、６Ｈ）、０．９２（ｓ、９Ｈ）、１．４０ （ｓ、９Ｈ）、４．２７（ｄ、５ Ｈｚ、２Ｈ）、４．６０（ｓ、１Ｈ）、４．７８（ｓ、２Ｈ）、７．１８〜７． ４５（ｍ、８Ｈ）。工程Ｈ ： ２′−［（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メ チル］−１，１−ビフェニル−４−メタノール ２ｍＬの乾燥テトラヒドロフラン中の１５０ｍｇ（０．３５ミリモル）の２′ −［（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−４−［（ｔ−ブチルジメチル シロキシ）メチル］−１，１′−ビフェニル（工程Ｇ）の溶液に、窒素雰囲気下 で注射器によってテトラヒドロフラン中の１．０Ｍのフッ化テトラ−ｎ−ブチル アンモニウムの溶液０．５２ｍＬ（０．５３ミリモル）を添加した。反応混合物 を１時間撹拌し、ついで１００ｍＬの酢酸エチルで希釈した。溶液を水（３×２ ０ｍＬ）、次に飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して ろ過した。溶剤を除去して油を得てそれをシリカゲル上でカラムクロマトグラフ ィーによって、ヘキサン／酢酸エチル（５５：４５）で溶離して精製し、１０１ ｍｇ（９３％）の生成物を白い固体として得た。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ₁₉Ｈ₂₃ＮＯ₃ に対する計算値３１３；実測値３１４（Ｍ＋Ｈ）。¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨ_z、 ＣＤＣｌ₃）：１．４０（ｓ、９Ｈ）、 ２．５０（ｓ、２Ｈ）、４．２０（ｓ、２Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、７．１ ８〜７．４５（ｍ、８Ｈ）。工程Ｉ ： ２′−［（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メ チル］−１，１−ビフェニル−４−メタノール、 メタンスルホン酸エステル １ｍＬの乾燥塩化メチレン中の５３ｍｇ（０．１７ミリモル）の２′−［（ｔ −ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−１，１−ビフェニル−４−メタノール （工程Ｈ）の溶液に窒素雰囲気下、０℃で注射器によって０．０３５ｍＬ（０． ２５ミリモル）のトリエチルアミン、次に０．０１６ｍＬ（０．２０ミリモル） の塩化メタンスルホニルを添加した。反応混合物を２時間０℃で撹拌し、７５ｍ Ｌの塩化メチレンで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム水及び飽和塩化ナトリウ ム水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥してろ過した。溶剤を真空下で除去して ６１ｍｇ（９７％）の生成物を白い固体として得てそれを更に精製せずに次の工 程で使用した。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ₂₀Ｈ₂₅ＮＯ₅Ｓに対する計算値３９１；実測値 ３９２（Ｍ＋Ｈ）。¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨ_z、ＣＤＣｌ₃）：１．３８（ｓ、 ９Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）、４．２０（ｄ、５Ｈｚ、２Ｈ）、 ４．６５（ｓ、１Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、７．１８〜７．５０（ｍ、８Ｈ ）。工程Ｊ ： ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メ チル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ− ２−オキソ−１−［［２′−［（ｔ−ブトキシ カルボニルアミノ）メチル］［１，１′−ビフ ェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベ ンザゼピン−３（Ｒ）−イル］−ブタンアミド ０．５ｍＬの乾燥ジメチルホルムアミド中の６０ｍｇ（０．１５ミリモル）の ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テ トラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンザゼピン−３（Ｒ）−イル］−ブタン アミド（工程Ｄ）の溶液に窒素下で６０％の水素化ナトリウムの油分散液６．４ ｍｇ（０．１６ミリモル）を添加した。１５分間撹拌後、０．５ｍＬのジメチル ホルムアミド中の６０ｍｇ（０．１５ミリモル）の２′−［（ｔ−ブトキシカル ボニルアミノ）メチル］−１，１−ビフェニル−４−メタノール、メタンスルホ ン酸エステル（工程Ｉ）の溶液をカニューレによって添加した。初めにメタンス ルホン酸エステルを含んでいたフラスコを０．５ ｍＬのジメチルホルムアミドで水洗し、それを反応混合物に添加した。室温で２ 時間撹拌後、反応混合物を７５ｍＬの酢酸エチルで希釈し、２０ｍＬの水及び２ ０ｍＬの飽和塩化ナトリウム水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥 し、ろ過して溶剤を真空下で除去した。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロ マトグラフィーによって、酢酸エチル／ヘキサン（６０：４０）で溶離して精製 し、８９ｍｇ（８６％）の生成物を白い泡状物質として得た。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ₄₂ Ｈ₄₈Ｎ₄Ｏ₆に対する計算値７０４；実測値７０５（Ｍ＋Ｈ）。¹Ｈ ＮＭＲ（ ２００ＭＨ_z、ＣＤＣｌ₃）：１．３１（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｓ、３Ｈ）、１ ．３７（ｓ、９Ｈ）、１．７６（ｍ、１Ｈ）、２．３０〜２．６２（ｍ、５Ｈ） 、４．１５（ｄ、５Ｈｚ、２Ｈ）、４．４０〜４．６０（ｍ、２Ｈ）、４．８５ （ｄ、１４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５（ｄ、１０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４（ｄ、１ ０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８（ｄ、１４Ｈｚ、１Ｈ）、５．６５（ｓ、１Ｈ）、６ ．７０（ｄ、６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０〜７．４２（ｍ、１７Ｈ）。工程Ｋ ： トリフルオロ酢酸３−ベンジルオキシカルボニ ルアミノ−３−メチル−Ｎ−［２，３，４，５ −テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２′− （アミノメチル）［１，１′−ビフェニル］− ４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンザゼピン −３（Ｒ）−イル］−ブタンアミド ２ｍＬの乾燥塩化メチレン中の工程Ｊで得た８９ｍｇ（０．１３ミリモル）の 中間体の溶液に２滴のアニソール、次に２ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加した。 混合物を２時間室温で撹拌し、次いで溶剤を真空下で除去した。残留物を５ｍＬ の四塩化炭素に溶解し、溶剤を真空下で除去した。これを２回繰り返し、次いで 残留物を塩化メチレンに溶解し、溶剤を真空下で除去して１００ｍｇ（＞１００ ％）の生成物を（少量のアニソールを含む）白い泡状物質として得た。生じた粗 な生成物を更に精製せずに使用したが、Ｃ８上で逆相中圧液体クロマトグラフィ ーによって、メタノール／０．１％のトリフルオロ酢酸水（６５：３５）で溶離 し精製することができた。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ₃₇Ｈ₄₀Ｎ₄Ｏ₄に対する計算値６０４ ；実測値６０５（Ｍ＋Ｈ、８０％）。¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨ_z、ＣＤ₃ＯＤ） ：１．４０（ｓ、６Ｈ）、２．０４（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｍ、２Ｈ）、２． ５５（ｄ、１２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６２（ｍ、 ２Ｈ）、４．０８（ｓ、２Ｈ）、４．４２（ｄｄ；８，１２Ｈｚ；１Ｈ）、５． ０１（ｄ、１２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７（ｄ、１４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０（ｄ 、１２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（ｄ、１４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０〜７．６０（ ｍ、１７Ｈ）。工程Ｌ ： １−（２−トリメチルシリルエトキシ）メチル −１Ｈ−イミダゾール−４−酢酸、エチルエス テル及び３−（２−トリメチルシリルエトキシ） メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−酢酸、エチ ルエステル ５ｍＬの乾燥テトラヒドロフラン中の（Ｂａｓｈｋｉｎ ｅｔ ａｌ；Ｊ．Ｏ ｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９０，５５，５１２５〜５１３２の手順によって調製され た）３８３ｍｇ（２．４８ミリモル）の１Ｈ−イミダゾール−４−酢酸エチルエ ステルの溶液に窒素雰囲気下で６０％の水素化ナトリウム／油分散液１０９ｍｇ （２．７３ミリモル）を添加した。生じた混合物を３０分間撹拌し、その時に０ ．５３ｍＬ（３．０ミリモル）の塩化２−トリメチルシリルエトキシメチルを注 射器で滴下添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで１５０ｍＬの酢 酸エチルで希釈し た。溶液を飽和重炭酸ナトリウム水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ 過して溶剤を真空下で除去した。生じた物質をシリカゲル上でカラムクロマトグ ラフィーによって、クロロホルム／メタノール中の１０％の濃アンモニア水（９ ６：４）で溶離して精製し、３４２ｍｇ（４８％）の生成物を、Ｎ−１：Ｎ−３ イミダゾール位置異性体（ｒｅｇｉｏｉｓｏｍｅｒｓ）が１．５：１の比の無色 の油として得た。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ₁₃Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₃Ｓｉ対する計算値２８４；実測 値２８５（Ｍ＋Ｈ、１００％）。¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨ_z、ＣＤＣｌ₃）：０． ００（ｓ、１８Ｈ）、０．９０（ｍ、４Ｈ）、１．２５（ｔ、７Ｈｚ、６Ｈ）、 ３．４５（ｍ、４Ｈ）、３．６５（ｓ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、４．１ ５（ｍ、４Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、５．３５（ｓ、２Ｈ）、７．００（ｓ 、１Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ ）。工程Ｍ ： １−（２−トリメチルシリルエトキシ）メチル −１Ｈ−イミダゾール−４−酢酸、リチウム塩 及び３−（２−トリメチルシリルエトキシ）メ チル−１Ｈ−イミダゾール−４−酢酸、リチウ ム塩 ２ｍＬのテトラヒドロフラン／水（３：１）の中の、工程Ｌで得た中間体の混 合物３１２ｍｇ（１．１０ミリモル）の溶液に４８ｍｇ（１．２ミリモル）の水 酸化リチウム一水和物を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで溶剤 を真空下で除去した。ベンゼン（３×５ｍＬ）と共沸することによって過剰な水 を除去し、生じた固体を一晩真空下で乾燥し、２８８ｍｇ（１００％）の生成物 を白い固体として得た。ＦＡＢ−ＭＳ（Ｌｉスパイク）：Ｃ₁₁Ｈ₁₉ＬｉＮ₂Ｏ₃Ｓ ｉに対する計算値２６２；実測値２６９（Ｍ＋Ｌｉ、１００％）。¹Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨ_z、Ｄ₂Ｏ）：−０．１（ｓ、１８Ｈ）、０．８５（ｔ、８Ｈｚ、４ Ｈ）、３．３７（ｓ、２Ｈ）、３．５２（ｓ、２Ｈ）、３．５５（ｍ、４Ｈ）、 ４．１５（ｍ、４Ｈ）、５．２８（ｓ、２Ｈ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）、６．８ ０（ｓ、１Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ 、１Ｈ）。工程Ｎ ： ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メ チル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ− ２−オキソ−１−［［２′−［［［［１−（２ −トリメチルシリルエトキシ）メチル］イミダ ゾール−４−イル］アセトアミド］メチル］ ［１，１′−ビフェニル］−４−イル］メチル］ −１Ｈ−１−ベンザゼピン−３（Ｒ）−イル］ −ブタンアミド及び３−ベンジルオキシカルボ ニルアミノ−３−メチル−Ｎ−［２，３，４， ５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２′ −［［［［３−（２−トリメチルシリルエトキ シ）メチル］イミダゾール−４−イル］アセト アミド］メチル］［１，１′−ビフェニル］− ４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンザゼピン −３（Ｒ）−イル］−ブタンアミド １．０ｍＬの乾燥塩化メチレン中の工程Ｍで得た中間体の混合物２５ｍｇ（０ ．０９４ミリモル）のスラリーに窒素下、室温で０．０１３ｍＬ（０．１７ミリ モル）のトリエチルアミン、次に４４ｍｇ（０．１０ミリモル）のヘキサフルオ ロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホス ホニウムを添加した。分離フラスコに、１．０ｍＬの乾燥塩化メチレン中の４５ ｍｇ（０．０６３ミリモル）のトリフルオロ酢酸３−ベンジル オキシカルボニルアミノ−３−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ− ２−オキソ−１−［［２′−（アミノメチル）［１，１′−ビフェニル］−４− イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンザゼピン−３（Ｒ）−イル］−ブタンアミド（ 工程Ｋ）を窒素下で入れた。この混合物に０．０１３ｍＬ（０．１７ミリモル） のトリエチルアミンを添加した。１５分後、アミン遊離塩基混合物をカニューレ によってカルボン酸リチウム塩混合物に添加した。アミン塩を始めに含んでいた フラスコを１．０ｍＬの塩化メチレンで水洗し、生じた溶液を反応混合物に添加 した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を７５ｍＬの酢酸エチルで希 釈し、１５ｍＬの水、１５ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水及び飽和塩化ナトリウ ムで連続的に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、溶剤を真 空下で除去した。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー によって、クロロホルム／メタノール中の１０％の濃アンモニア水（９５：５） で溶離して精製し、４６ｍｇ（８７％）の生成物を、Ｎ−１：Ｎ−３イミダゾー ル位置異性体が１．５：１の比の白い泡状物質として得た。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ₄₈ Ｈ₅₈Ｎ₆Ｏ₆Ｓｉに対する計算値８４ ２；実測値８４３（Ｍ＋Ｈ、４０％）。¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨ_z、ＣＤ₃ＯＤ ）：−０．０７（ｓ、９Ｈ）、−０．０６（ｓ、９Ｈ）、０．８５（ｍ、４Ｈ） 、１．３２（ｓ、１２Ｈ）、１．９２（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｍ、２Ｈ）、２ ．４２〜２．６８（ｍ、８Ｈ）、３．４０（ｓ、２Ｈ）、３．４８（ｍ、４Ｈ） 、３．５８（ｓ、２Ｈ）、４．２０（ｓ，４Ｈ）、４．３５（ｄｄ；６，１２Ｈ ｚ；２Ｈ）、４．９２（ｄｄ；２，１４Ｈｚ；２Ｈ）、４．９６（ｄ、１２Ｈｚ 、２Ｈ）、５．０５（ｄ、１２Ｈｚ、２Ｈ）、５．２５（ｄｄ；２，１４Ｈｚ； ２Ｈ）、５．２９（ｓ、２Ｈ）、５．３２（ｓ、２Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ） 、７．０５（ｓ、１Ｈ）、７．１０〜７．４０（ｍ、３４Ｈ）、７．６９（ｄ、 １Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈｚ、１Ｈ）。工程Ｏ ： ジ（トリフルオロ酢酸）３−アミノ−３−メチ ル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２ −オキソ−１−［［２′−［［（１Ｈ−イミダ ゾール−４−イル）アセトアミド］メチル］ ［１，１′−ビフェニル］−４−イル］メチル］ −１Ｈ−１−ベンザゼピン−３（Ｒ）−イル］ −ブタンアミド ２ｍＬのメタノール中の工程Ｎで得た中間体の混合物４６ｍｇ（０．０５５ミ リモル）の溶液に、５ｍｇの水酸化パラジウム触媒の上で、室温、１気圧で２時 間水素添加した。混合物をセライトを通してろ過し、溶剤を真空下で除去して４ ０ｍｇの白い固体を得た。 このようにして得た固体を１ｍＬのエタノールに溶解し、５Ｎの塩酸水２ｍＬ で処理した。混合物を８０℃で１時間加熱した。溶剤を真空下で除去し、生じた 物質をＣ８上で逆相中圧液体クロマトグラフィーによって、メタノール／０．１ ％トリフルオロ酢酸水（５５：４５）で溶離して精製し、２４ｍｇ（５５％）の 表題化合物を白い固体として得た。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ₃₄Ｈ₃₈Ｎ₆Ｏ₃に対する計算 値５７８；実測値５７９（Ｍ＋Ｈ、１００％）。¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨ_z、Ｃ Ｄ₃ＯＤ）：１．４２（ｓ、３Ｈ）、１．４７（ｓ、３Ｈ）、２．０〜２．４（ ｍ、２Ｈ）、２．４７（ｄ、１４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５０〜２．７０（ｍ、３Ｈ ）、３．６５（ｓ、２Ｈ）、４．２５（ｓ、２Ｈ）、４．４０（ｄｄ；８，１２ Ｈｚ；１Ｈ）、４．９８（ｄ、１４Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｄ、１４Ｈｚ、１ Ｈ）、７． １０〜７．４５（ｍ、１２Ｈ）、８．７８（ｄ、１Ｈｚ、１Ｈ）。 実施例１２ ジ（トリフルオロ酢酸）３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］アミノ− ３−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２′ −［［（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセトアミド］メチル］［１，１′− ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンザゼピン−３（Ｒ）−イル ］−ブタンアミド １５ｍＬのメタノール中の、実施例１１の工程Ｎで得た中間体の混合物５１３ ｍｇ（０．６０９ミリモル）の溶液を、５２ｍｇの水酸化パラジウム上で、室温 、１気圧で２時間水素添加した。混合物をセライトを通してろ過し、ろ液を真空 下で蒸発して乾燥し、白い固体を得た。 ５ｍＬの乾燥メタノール中の固体の溶液に、５ｍＬの乾燥メタノール中の（Ｈ ｅｒｔｅｌ，Ｌ．Ｗ．；Ｇｒｏｓｓｍａｎ，Ｃ．Ｓ．；Ｋｒｏｉｎ，Ｊ．Ｓ．Ｓ ｙｎ．Ｃｏｍｍ．１９９１，２１，１５１〜１５４によって調製し粗なまま使用 した）４２７ｍｇ（３．２８ミリモル）のＤ−グリセルアルデヒドアセトニド（ Ｄ−ｇｌｙｃｅｒａｌｄｅ ｈｙｄｅ ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）の溶液を添加した。混合物のｐＨを氷酢酸（約 １滴）で６．５に慎重に調整した。この混合物に乾燥粉末の４Ａモレキュラーシ ーブ２．５ｇを添加した。生じた混合物を４時間撹拌し、そのときにテトラヒド ロフラン中のシアノホウ水素化ナトリウムの１．０Ｍの溶液３．０ｍＬ（３．０ ミリモル）を注射器によっ添加した。反応物を２０時間撹拌し、次いでセライト のパッドを通してろ過し、溶剤を真空下で除去した。 残留物を５ｍＬのエタノールに溶解し、５Ｎの塩酸水５ｍＬを慎重に滴下添加 した。生じた混合物を８０℃で５時間加熱した。溶剤を真空下で除去し、残留物 を５ｍＬのメタノールに溶解し、３ｍＬのトリフルオロ酢酸で処理した。溶剤を 除去し、生じた粗な生成物をＣ８上で逆相中圧液体クロマトグラフィーによって 、メタノール／０．１％トリフルオロ酢酸水（５０：５０）で溶離して精製し、 ２９３ｍｇ（５５％）表題化合物を白い固体として得た。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ₃₇Ｈ₄₄ Ｎ₆Ｏ₅に対する計算値６５２；実測値６５３（Ｍ＋Ｈ、４０％）。¹Ｈ ＮＭ Ｒ（２００ＭＨ_z、ＣＤ₃ＯＤ）：１．３５（ｓ、３Ｈ）、１．３７（ｓ、３Ｈ） 、２．０〜２．４（ｍ、２Ｈ）、２．５０〜２．７２ （ｍ、４Ｈ）、２．９４（ｄｄ；９，１２Ｈｚ；１Ｈ）、３．１６（ｄｄ；３， １２Ｈｚ；１Ｈ）、３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ ｍ、１Ｈ）、４．２８（ｓ、２Ｈ）、４．３８（ｄｄ；８，１２Ｈｚ；１Ｈ）、 ５．０３（ｄ、１５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１３（ｄ、１５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０ 〜７．４０（ｍ、１２Ｈ）、８．７７（ｄ、１．５Ｈｚ、１Ｈ）。 実施例１３ ジ（トリフルオロ酢酸）３−［２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］アミノ−３−メ チル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２′−［［ （１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセトアミド］メチル］［１，１′−ビフェ ニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンザゼピン−３（Ｒ）−イル］−ブ タンアミド工程Ａ ： ３−［２（Ｒ）−ベンジルオキシプロピル］ア ミノ−３−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テ トラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンザゼ ピン−３（Ｒ）−イル］−ブタンアミド ４０ｍＬの塩化メチレン中の２．０３４ｇ（３．７８８ミリモル）のトリフル オロ酢酸３−［２（Ｒ）−ベンジル オキシプロピル］アミノ−３−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ− ２−オキソ−１Ｈ−１−ベンザゼピン−３（Ｒ）−イル］−ブタンアミド（実施 例１０、工程Ｂ）の溶液に４０ｍＬの水を添加した。混合物を強く撹拌し、その 間固体の炭酸カリウムを十分に添加して水性層のｐＨを１０〜１１に調整した。 撹拌を停止し、層を分離した。有機層を除去し、水性層を塩化メチレンで更に２ 回抽出した。合わせた抽出物を炭酸カリウム上で乾燥し、ろ過し、溶剤を真空下 で除去して１．５３ｇ（３．６２ミリモル、９５％）の生成物を白い固体として 得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨ_z、ＤＭＳＯ−ｄ₆）：１．０４（ｓ、３Ｈ）、 １．０６（ｓ、３Ｈ）、１．１４（ｄ、７Ｈｚ、３Ｈ）、１．９０（ｍ、１Ｈ） 、２．２１（ｍ、３Ｈ）、２．６０（ｍ、４Ｈ）、３．５９（ｍ、１Ｈ）、４． ２３（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、１０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｄ、１０Ｈｚ 、１Ｈ）、６．９９（ｄ、８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｔ、８Ｈｚ、１Ｈ）、７ ．２０〜７．３５（ｍ、７Ｈ）、８．７２（ｄ、８Ｈｚ、１Ｈ）、９．７９（ｓ 、１Ｈ）。工程Ｂ ： ３−［２（Ｒ）−ベンジルオキシプロピル］ア ミノ−３−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テ トラヒドロ−２−オキソ−１−［［２′−［ （ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］ ［１，１′−ビフェニル］−４−イル］メチル］ −１Ｈ−１−ベンザゼピン−３（Ｒ）−イル］ −ブタンアミド ５ｍＬの乾燥ジメチルホルムアミド中の５１４ｍｇ（１．２２ミリモル）の３ −［２（Ｒ）−ベンジルオキシプロピル］アミノ−３−メチル−Ｎ−［２，３， ４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンザゼピン−３（Ｒ）−イル ］−ブタンアミドの溶液に窒素下で６０％水素化ナトリウム／油分散液５３ｍｇ （１．３４ミリモル）を添加した。１５分間撹拌後、２ｍＬの乾燥ジメチルホル ムアミド中の４９９ｍｇ（１．２８ミリモル）の２′−［（ｔ−ブトキシカルボ ニルアミノ）メチル］−１，１−ビフェニル−４−メタノール、メタンスルホン 酸エステル（実施例１１、工程Ｉ）の溶液をカニューレで添加した。最初にメシ レート（ｍｅｓｙｌａｔｅ）を含んでいたフラスコを１ｍＬのジメチルホルムア ミドで洗浄し、それを反応混合物 に添加した。室温で２時間撹拌後、反応混合物を２００ｍＬの酢酸エチルで希釈 し、水（２×４０ｍＬ）及び４０ｍＬの飽和塩化ナトリウム水で洗浄した。有機 層を取り出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して溶剤を真空下で除去した。 残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって、クロロホルム ／メタノール中の１０％の濃アンモニア水（９４：６）で溶離して精製し、８７ ２ｍｇ（１００％）の生成物を白い泡状物質として得た。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ₄₄Ｈ₅₄ Ｎ₄Ｏ₅に対する計算値７１８；実測値７１９（Ｍ＋Ｈ、４０％）。¹Ｈ ＮＭ Ｒ（２００ＭＨ_z、ＣＤ₃ＯＤ）：１．１１（ｓ、３Ｈ）、１．１２（ｓ、３Ｈ） 、１．１８（ｄ、６Ｈｚ、３Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、１．８０〜２．０５ （ｍ、１Ｈ）、２．１５〜２．３８（ｍ、３Ｈ）、２．４５〜２．７０（ｍ、４ Ｈ）、３．７０（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）、４．４２（ｄｄ；５，１ １Ｈｚ；１Ｈ）、４．４７（ｄ、１１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｄ、１１Ｈｚ、 １Ｈ）、４．９３（ｄ、１５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３（ｄ、１５Ｈｚ、１Ｈ）、 ７．０５〜７．４０（ｍ、１７Ｈ）。工程Ｃ ： 二塩酸３−［２（Ｒ）−ベンジルオキシプロピ ル］アミノ−３−メチル−Ｎ−［２，３，４， ５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２′ −（アミノメチル）［１，１’−ビフェニル］ −４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンザゼピ ン−３（Ｒ）−イル］−ブタンアミド ５ｍＬの乾燥塩化メチレン中の、工程Ｂで得た８７２ｍｇ（１．２１ミリモル ）の中間体の溶液に０．１９８ｍＬ（１．８１ミリモル）のアニソール、次に５ ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、ついで全て の揮発物を真空下で除去した。残留物を５ｍＬの四塩化炭素に溶解し、溶剤を真 空下で除去した。これを２回繰り返し、次いで残留物を塩化メチレンに溶解し、 溶剤を真空下で除去した。残留物を最少量のメタノールに溶解し、６Ｎの塩酸水 ２０ｍＬで処理した。溶剤を真空下で除去した。これを更に２回繰り返し、次い で生じた固体を真空下で一晩、室温で乾燥して８２２ｍｇ（９８％）の生成物を オフホワイトの固体として得た。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ₃₉Ｈ₄₆Ｎ₄Ｏ₃に対する計算値 ６１８；実測値６１９（Ｍ＋Ｈ）１００％）。¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨ_z、ＣＤ₃ Ｏ Ｄ）：１．２０（ｄ、６Ｈｚ、３Ｈ）、１．３５（ｓ、６Ｈ）、２．０５〜２． ２５（ｍ、１Ｈ）、２．２５〜２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．５５〜２．７５（ｍ 、４Ｈ）、２．９２（ｄｄ；２，１３Ｈｚ；１Ｈ）、３．１９（ｄｄ；２，１３ Ｈｚ；１Ｈ）、３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｓ、２Ｈ）、４．４５（ｍ、 ２Ｈ）、４．６２（ｄ、１１Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３（ｄ，１５Ｈｚ，１Ｈ）、 ５．１９（ｄ、１５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０〜７．５５（ｍ、１７Ｈ）。工程Ｄ ： ３−［２（Ｒ）−ベンジルオキシプロピル］ア ミノ−３−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テ トラヒドロ−２−オキソ−１−［［２′−［ ［［［１−（２−トリメチルシリルエトキシ） メチル］イミダゾール−４−イル］アセトアミ ド］メチル］［１，１′−ビフェニル］−４− イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンザゼピン−３ （Ｒ）−イル］−ブタンアミド及び３−［２ （Ｒ）−ベンジルオキシプロピル］アミノ−３ −メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒド ロ−２−オキソ−１−［［２′−［［［［３− （２−トリメチルシリルエトキシ）メチル］イ ミダゾール−４−イル］アセトアミド］メチル］ ［１，１′−ビフェニル］−４−イル］メチル］ −１Ｈ−１−ベンザゼピン−３（Ｒ）−イル］ −ブタンアミド ７．０ｍＬの乾燥塩化メチレン中の実施例１１（工程Ｎ）で得た２２７ｍｇ（ ０．０９４ミリモル）の中間体のスラリーに窒素下、室温で０．１６１ｍＬ（１ ．１５ミリモル）のトリエチルアミン、次に４０９ｍｇ（０．９２５ミリモル） のヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチ ルアミノ）ホスホニウムを添加した。２．０ｍＬの乾燥塩化メチレンン中の実施 例１３（工程Ｃ）で得た４００ｍｇ（０．５７８ミリモル）の中間体を窒素下で 分離フラスコに入れた。この混合物に０．１６１ｍＬ（１．１５ミリモル）のト リエチルアミンを添加した。１５分後、アミン遊離塩基混合物をカルボン酸リチ ウム塩混合物にピペットで滴下添加した。最初にアミン塩を含んでいたフラスコ を１．０ｍＬの塩化メチレンで洗い、生じた溶液を反応混合に添加した。反応混 合物を室温で１．５時間撹拌した。反応物を２００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、 ５０ｍＬの水、飽和重炭酸ナトリウム水（２× ５０ｍＬ）及び５０ｍＬの飽和塩化ナトリウム水で洗浄した。有機層を取り出し 、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、溶剤を真空下で除去した。残留物をシリ カゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、クロロホルム／メタ ノール中の１０％の濃アンモニウア水（９３：７）で溶離して精製し、４９２ｍ ｇ（９９％）の生成物を、Ｎ−１：Ｎ−３位置異性体が１．５：１の比の混合物 である白い固体として得た。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ₅₀Ｈ₆₄Ｎ₆Ｏ₅Ｓｉに対する計算値 ８５６；実測値８５７（Ｍ＋Ｈ、１００％）。¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨ_z、ＣＤ₃ ＯＤ）：−０．０７４（ｓ、９Ｈ）、−０．０６７（ｓ、９Ｈ）、０．８１（ ｑ、４Ｈ）、１．１０（ｓ、６Ｈ）、１．１２（ｓ、６Ｈ）、１．１８（ｄ、６ Ｈｚ、６Ｈ）、１．９２（ｍ、２Ｈ）、２．１５〜２．３５（ｍ、６Ｈ）、２． ４２〜２．６８（ｍ、８Ｈ）、３．４０（ｓ、２Ｈ）、３．４５（ｍ、４Ｈ）、 ３．５６（ｓ、２Ｈ）、４．２０（ｓ、４Ｈ）、４．４２（ｄｄ；６，１０Ｈｚ ；２Ｈ）、４．４８（ｄ、１２Ｈｚ、２Ｈ）、４．５９（ｄ、１２Ｈｚ、２Ｈ） 、４．９２（ｄｄ；２，１６Ｈｚ；２Ｈ）、５．２２（ｄｄ；２，１６Ｈｚ；２ Ｈ）、５．２７（ｓ、２Ｈ）、 ５．３２（ｓ、２Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、７．０ ９〜７．４０（ｍ、３４Ｈ）、７．６９（ｄ，１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄ、 １Ｈｚ、１Ｈ）。工程Ｅ ： ジ（トリフルオロ酢酸）３−［２（Ｒ）−ヒド ロキシプロピル］アミノ−３−メチル−Ｎ− ［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ −１−［［２′−［［（１Ｈ−イミダゾール− ４−イル）アセトアミド］メチル］［１，１′ −ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ− １−ベンザゼピン−３（Ｒ）−イル］−ブタン アミド ５ｍＬのエタノール中の、工程Ｄで得た中間体の混合物４９０ｍｇ（０．５７ ２ミリモル）の溶液に５Ｎの塩酸水５ｍＬを添加した。生じた混合物を８０℃で ３時間加熱した。溶剤を真空下で除去し、生じた物質を真空下で一晩乾燥して５ ００ｍｇのオフホワイトの固体を得た。 固体の一部（４２９ｍｇ）を１５ｍＬのメタノールに溶解し、周囲温度、５０ ｐｓｉで、３０％のカーボン担持パラジウム８０ｍｇ上で１６時間水素添加した 。混合物をセ ライトを通してろ過し、溶剤を真空下で除去した。残留物をＣ８上で逆相中圧液 体クロマトグラフィーによって、メタノール／０．１％のトリフルオロ酢酸水（ ５０：５０）で溶離して精製し、２２１ｍｇ（５０％）表題化合物を白い固体と して得た。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ₃₇Ｈ₄₄Ｎ₆Ｏ₄に対する計算値６３６；実測値６３７ （Ｍ＋Ｈ、６０％）。¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨ_z、ＣＤ₃ＯＤ）：１．１８（ｄ 、５Ｈｚ、３Ｈ）、１．３５（ｓ、３Ｈ）、１．３７（ｓ、３Ｈ）、２．０３〜 ２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．２５〜２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．５０〜２．７０ （ｍ、４Ｈ）、２．７８（ｄｄ；１０，１２Ｈｚ；１Ｈ）、３．０６（ｄｄ；３ ，１２Ｈｚ；１Ｈ）、３．６５（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、４．２７ （ｓ、２Ｈ）、４．３８（ｄｄ；７，１１Ｈｚ；１Ｈ）、５．０３（ｄ、１４Ｈ ｚ、１Ｈ）、５．１４（ｄ、１４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０〜７．４０（ｍ、１２ Ｈ）、８．７８（ｄ、１Ｈｚ、１Ｈ）。

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９４年８月１８日 【補正内容】 ＝ＣＨ−であり； ｍは０〜２であり； Ｒ¹、Ｒ^２、Ｒ^1a、Ｒ^2a、Ｒ^1b及びＲ^2bは独立して水素、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₇ア ルキル、Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルコキシ、− Ｓ（Ｏ）ｍＲ^7a、シアノ、ニトロ、Ｒ^7bＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7bＣＯＯ（ＣＨ₂）_v −、Ｒ^7bＯＣＯ（ＣＨ₂）_v、Ｒ⁴Ｒ⁵Ｎ（ＣＨ２）_v−、Ｒ^7bＣＯＮ（Ｒ⁴）（ＣＨ₂ ）_v−、Ｒ⁴Ｒ⁵ＮＣＯ（ＣＨ₂）_v−、フェニル又は置換フェニルであり、ここで フェニル置換基はハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ又はヒドロ キシの１〜３個であり、Ｒ^7a及びＲ^7bは独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロア ルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル（ここで置換基はフェニル又 は置換フェニルである）、フェニル又は置換フェニル（ここでフェニル置換基は ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ又はヒドロキシの１〜３個で ある）であり、ｖは０〜３であり； Ｒ^3a及びＲ^3bは独立して水素又はＥ−Ｒ⁹であり、但しＲ^{3 a} 又はＲ^3bのいずれか一方は水素以外のものでなければならず； Ｅは−（ＣＨ₂）_v−、−（ＣＨ₂）_vＮ（Ｒ¹⁰）−、−（ＣＨ₂）_vＮ（Ｒ¹⁰）ＣＯ （ＣＨ₂）_y−、−（ＣＨ₂）_vＮ（Ｒ¹⁰）ＣＯＯ（ＣＨ₂）_y−、−（ＣＨ₂）_vＮ（ Ｒ¹⁰）ＣＯＮ（Ｒ¹¹）（ＣＨ２）_y−、−（ＣＨ₂）_vＮ（Ｒ¹⁰）ＣＳＮ（Ｒ¹¹） （ＣＨ₂）_y−、−（ＣＨ₂）_vＯＣ（Ｏ）（ＣＨ₂），−、又は−（ＣＨ₂）_vＯＣ ＯＮ（Ｒ¹⁰）（ＣＨ₂）_y−であり、ｖ及びｙは独立して０〜３であり； ホルミル又は−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹（式中、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は上記と同義である）の１〜３ 個であるか又は； Ｒ⁸とＲ^8aは一緒になって−（ＣＨ₂）_t−（式中、ｔは２〜６である）を形成し てもよく； Ｒ⁸及びＲ^8aは独立してＲ⁴及びＲ⁵の一方もしくは両方と結合して１〜５個の炭 素原子を含むアルキレン橋を末端窒素とＡ基のアルキル部分との間に形成しても よい｝ である］ を有する化合物及び医薬的に許容可能なその塩。 ２．ｎが０又は１であり； ｐが０〜３であり； ｑが０〜２であり： ｗが０又は１であり； ｍが０〜２であり； Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ^1a、Ｒ^2a、Ｒ^1b及びＲ^2bが独立して水素、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₇アル キル、Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_mＲ^7a、Ｒ^7bＯ（ＣＨ₂）_v− 、Ｒ^7bＣＯＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7bＯＣＯ（ＣＨ₂）_v−、フェニル又は置 換フェニル（ここで置換基はハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ 又はヒドロキシの１〜３個である）であり； Ｒ^7a及びＲ^7bが独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキ ル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル（ここで置換基はフェニルである）、フェニルであり 、Ｖが０〜２であり； Ｒ^3a及びＲ^3bが請求項１と同義であり； ５．下記構造式： （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｘ、ｎ、ｐ、ｑ、Ｌ、ｗ、Ｒ^1a、Ｒ^2a、Ｒ^3a、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶ 及びＡは請求項１に定義した意味を有する）を有する請求項１に記載の立体特 異性化合物。 ６．３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］アミノ−３−メチル−Ｎ−［ ２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−（１Ｈ−イミダゾ ール−２−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１− ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド； ３−［（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−［２，３ ，４，５−テトラヒドロ−２−オキ ソ−１−［［２’−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）［１，１’−ビフェニル ］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタン アミド； ３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］アミノ−３−メチル−Ｎ−［２， ３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−（１Ｈ−イミダゾール −４−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベン ズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド； ３−［（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−［２，３ ，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−（１Ｈ−１，２，３−ト リアゾール−４−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ −１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド； ３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］アミノ−３−メチル−Ｎ−［２， ３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−（１Ｈ−１，２，３− トリアゾール−４−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ −１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド； ３−［（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−［２，３ ，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−（１Ｈ−１，２，４−ト リアゾール−３−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ −１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド； ３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］アミノ−３−メチル−Ｎ−［２， ３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−（１Ｈ−１，２，４− トリアゾール−３−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ −１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド； ３−［（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−［２，３ ，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−［（４，５−ジヒドロ− ２−オキサゾリル）アミノ］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］− １Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド； ３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］アミノ−３−メチル−Ｎ−［２， ３，４，５−テトラヒドロ−２−オ キソ−１−［［２’−［（４，５−ジヒドロ−２−オキサゾリル）アミノ］［１ ，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（ Ｒ）−イル］ブタンアミド； ３−［２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］アミノ−３−メチル−Ｎ−［２，３，４ ，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−［［（１Ｈ−イミダゾール− ４−イル）アセトアミド］メチル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチ ル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド； ３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］アミノ−３−メチル−Ｎ−［２， ３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−［［１Ｈ−イミダゾー ル−４−イル）アセトアミド］メチル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］ メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド； ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ− １−［［２’−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アミノ ］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンズ アゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド； ３−［（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−［２，３ ，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−［（４，５−ジヒドロ− １Ｈ−イミダゾール−２−イル）アミノ］［１，１’−ビフェニル］−４−イル ］メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド； ３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］アミノ−３−メチル−Ｎ−［２， ３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−［（４，５−ジヒドロ −１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アミノ］［１，１’−ビフェニル］−４−イ ル］メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド； ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ− １−［［２’−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アミノ］［１，１’−ビフ ェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ ブタンアミド； ３−［（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−［２，３ ，４，５−テトラヒドロ−２−オキ ソ−１−［［２’−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アミノ］［１，１’− ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イ ル］ブタンアミド； ３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］アミノ−３−メチル−Ｎ−［２， ３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−［（１Ｈ−イミダゾー ル−２−イル）アミノ］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ −１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド； ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ− １−［［２’−［（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］［１，１’−ビフ ェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ ブタンアミド； ３−［（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−［２，３ ，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−［（１Ｈ−テトラゾール −５−イル）アミノ］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ− １−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンア ミド； ３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］アミノ−３ーメチル−Ｎ−［２， ３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−［（１Ｈ−テトラゾー ル−５−イル）アミノ］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ −１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド； ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ− １−［［２’−（４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾ ール−１−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１− ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド； ３−［（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−［２，３ ，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−（４，５−ジヒドロ−５ −オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）［１，１’−ビフェニ ル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタ ンアミド； ３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］アミノ−３ −メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’− （４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル ）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン −３（Ｒ）−イル］ブタンアミド； ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ− １−［［２’−（４，５−ジヒドロ−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジ ン−２（３Ｈ）−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ −１−べンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド； ３−［（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−［２，３ ，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−（４，５−ジヒドロ−３ ，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−２（３Ｈ）−イル）［１，１’−ビ フェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル ］ブタンアミド； ３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］アミノ−３−メチル−Ｎ−［２， ３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［２’−［（４，５−ジヒドロ− ３，５−ジオ キソ−１，２，４−トリアジン−２（３Ｈ）−イル）［１，１’−ビフェニル］ −４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンア ミド； ２−アミノ−２−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ− １−［［２’−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）［１，１’−ビフェニル］− ４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］プロパンア ミド； ２−アミノ−２−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ− １−［［２’−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）［１，１’−ビフェニル］− ４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］プロパンア ミド； ２−アミノ−２−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ− １−［［２’−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）［１，１’−ビ フェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル ］プロパンアミド； ２−アミノ−２−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ− １−［［２’−（１Ｈ−１，２，４ −トリアゾール−３−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］− １Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］プロパンアミド； ２−アミノ−２−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ− １−［［２’−［（４，５−ジヒドロ−２−オキサゾリル）アミノ］［１，１’ −ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）− イル］プロパンアミド； ２−アミノ−２−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ− １−［［２’−［［（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセトアミド］メチル］ ［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン− ３（Ｒ）−イル］プロパンアミド； ２−アミノ−２−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ− １−［［２’−（４，５−ジヒドロ−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジ ン−２（３Ｈ）イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ− １−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］プロパンアミド； ２−アミノ−２−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラ ヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−（４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ− １，２，４−トリアゾール−１−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］ メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］プロパンアミド； ２−アミノ−２−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ− １−［［２’−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アミノ］［１，１’−ビフ ェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ プロパンアミド； ２−アミノ−２−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ− １−［［２’−［（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］［１，１’−ビフ ェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ プロパンアミド； ２−アミノ−２−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ− １−［［２’−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アミノ ］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン −３（Ｒ）−イル］プロパンアミド； ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−［７−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テ トラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）［ １，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３ （Ｒ）−イル］ブタンアミド； ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−［７−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テ トラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）［ １，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３ （Ｒ）−イル］ブタンアミド； ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−［７−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テ トラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール− ４−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンズ アゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド； ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−［７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ −２−オキソ−１−［［２’−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル） ［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン− ３（Ｒ）−イル］ブタンアミド； ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−［７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ −２−オキソ−１−［［２’−［（４，５−ジヒドロ−２−オキサゾリル）アミ ノ］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピ ン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド； ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−［７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ −２−オキソ−１−［［２’−［［（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセトア ミド］メチル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベ ンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド； ３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］アミノ−３−メチル−Ｎ−［７− フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−（１Ｈ −イミダゾール−２−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］− １Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド； ３−［（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−［７−ト リフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’ −（１Ｈ−イ ミダゾール−４−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ −１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド； ３−［（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−［７−フ ルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−（１Ｈ− １，２，３−トリアゾール−４−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］ メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド； ３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］アミノ−３−メチル−Ｎ−［７− フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−（１Ｈ −１，２，３−トリアゾール−４−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル ］メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド； ３−［（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−［７−ト リフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’ −（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）［１，１’−ビフェニル］− ４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン− ３（Ｒ）−イル］ブタンアミド； ３−［（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−［７−フ ルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−［（４， ５−ジヒドロ−２−オキサゾリル）アミノ］［１，１’−ビフェニル］−４−イ ル］メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド； ３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］アミノ−３−メチル−Ｎ−［７− トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２ ’−［（４，５−ジヒドロ−２−オキサゾリル）アミノ］［１，１’−ビフェニ ル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタ ンアミド； ３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］アミノ−３−メチル−Ｎ−［７− トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２ ’−［［（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセトアミド］メチル］［１，１’ −ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）− イル］ブタンアミド； ３−［（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ］−３− メチル−Ｎ−［７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１ −［［２’−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アミノ］［１，１’−ビフェ ニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブ タンアミド； ３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］アミノ−３−メチル−Ｎ−［７− フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−［（１Ｈ −テトラゾール−５−イル）アミノ］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］ メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド； ３−［（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−［７−フ ルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−（４，５ −ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）［１， １’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ ）−イル］ブタンアミド； ３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］アミノ−３−メチル−Ｎ−［７− トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２ ’−（４，５ −ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）［１， １’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ ）−イル］ブタンアミド； ３−［（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−［７−メ トキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−（４，５ −ジヒドロ−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−２（３Ｈ）−イル） ［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン− ３（Ｒ）−イル］ブタンアミド； ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−４−オキソ− ５−［［２’−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）［１，１’−ビフェニル］− ４−イル］メチル］−１，５−ベンゾチアゼピン−３（Ｓ）−イル］ブタンアミ ド； ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−４−オキソ− ５−［［２’−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）［１，１’−ビフェニル］− ４−イル］メチル］−１，５−ベンゾチアゼピン−３（Ｓ）−イル］ブ タンアミド； ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−４−オキソ− ５−［［２’−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）［１，１’−ビ フェニル］−４−イル］メチル］−１，５−ベンゾチアゼピン−３（Ｓ）−イル ］ブタンアミド； ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−４−オキソ− ５−［［２’−［（４，５−ジヒドロ−２−オキサゾリル）アミノ］［１，１’ −ビフェニル］−４−イル］メチル］−１，５−ベンゾチアゼピン−３（Ｓ）− イル］ブタンアミド； ３−［（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−［２，３ ，４，５−テトラヒドロ−４−オキソ−５−［［２’−（１Ｈ−イミダゾール− ２−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１，５−ベンゾチ アゼピン−３（Ｓ）−イル］ブタンアミド； ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−４−オキソ− ５−［［２’−［［（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセトアミド］メチル］ ［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１，５−ベンゾチア ゼピン−３（Ｓ）−イル］ブタンアミド； ３−［２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］アミノ−３−メチル−Ｎ−［２，３，４ ，５−テトラヒドロ−４−オキソ−５−［［２’−［［（１Ｈ−イミダゾール− ４−イル）アセトアミド］メチル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチ ル］−１，５−ベンゾチアゼピン−３（Ｓ）−イル］ブタンアミド； ３−［（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−［２，３ ，４，５−テトラヒドロ−４−オキソ−５−［［２’−（１Ｈ−１，２，３−ト リアゾール−４−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１， ５−ベンゾチアゼピン−３（Ｓ）−イル］ブタンアミド； ３−［（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−［２，３ ，４，５−テトラヒドロ−４−オキソ−５−［［２’−［（４，５−ジヒドロ− ２−オキサゾリル）アミノ］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］− １，５−ベンゾチアゼピン−３（Ｓ）−イル］ブタンアミド； ３−［（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ］−３− メチル−Ｎ−［７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−オキソ−５ −［［２’−［［（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセトアミド］メチル］［ １，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１，５−ベンゾチアゼピン−３ （Ｓ）−イル］ブタンアミド； ３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］アミノ−３ーメチル−Ｎ−［２， ３，４，５−テトラヒドロ−４−オキソ−５−［［２’−［［（１Ｈ−イミダゾ ール−４−イル）アセトアミド］メチル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル ］メチル］−１，５−ベンゾチアゼピン−３（Ｓ）−イル］ブタンアミド； ２−アミノ−２−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−４−オキソ− ５−［［２’−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）［１，１’−ビフェニル］− ４−イル］メチル］−１，５−ベンゾチアゼピン−３（Ｓ）−イル］プロパンア ミド； ２−アミノ−２−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−４−オキソ− ５−［［２’−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）［１，１’−ビフェニル］− ４−イル］メチル］−１，５−ベンゾチアゼピン−３（Ｓ）−イル］プ ロパンアミド； ２−アミノ−２−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−４−オキソ− ５−［［２’−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）［１，１’−ビ フェニル］−４−イル］メチル］−１，５−ベンゾチアゼピン−３（Ｓ）−イル ］プロパンアミド； ２−アミノ−２−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−４−オキソ− ５−［［２’−［［（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセトアミド］メチル］ ［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１，５−ベンゾチアゼピン− ３（Ｓ）−イル］プロパンアミド；又は ２−アミノ−２−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−４−オキソ− ５−［［２’−［（４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリア ゾール−１−イル）アミノ］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］− １，５−ベンゾチアゼピン−３（Ｓ）−イル］プロパンアミドである請求項１に 記載の化合物。 ７．式： （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁶、Ｘ、ｎ及びｐは請求項１と同義である）を有する化合 物を、式： （式中、Ｒ⁵及びＡは請求項１と同義であり、Ｇは保護基である）を有する化合 物と反応させ、この段階後又はこの段階前に化合物を式：

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＤＴ 9454−4Ｃ ＡＥＥ 9454−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 413/12 ２２３ 7602−4Ｃ 417/10 ２２３ 7602−4Ｃ 417/12 ２２３ 7602−4Ｃ ２３３ 7602−4Ｃ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＶ，Ｍ Ｇ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者 フイツシヤー，マイケル・エイチ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 08551、リンゴーズ、オールド・ヨーク・ ロード・80 (72)発明者 デビータ，ロバート・ジエイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07090、ウエストフイールド、ランバー ツ・ミル・ロード・1490 (72)発明者 シヨーン，ウイリアム・アール アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 08820、エデイソン、メリエレン・ドライ ブ・６ (72)発明者 ウイブラツト，マシユー・ジエイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07092、マウンテンサイド、グロース・レ ーン・1612

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： であり； ｎは０又は１であり； ｐは０〜３であり； ｑは０〜４であり； ｗは０又は１であり； ＝ＣＨ−であり； ｍは０〜２であり； Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ^1a、Ｒ^2a、Ｒ^1b及びＲ^2bは独立して水素、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₇アル キル、Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルコキシ、−Ｓ （Ｏ）_mＲ^7a、シアノ、ニトロ、Ｒ^7bＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7bＣＯＯ（ＣＨ₂）_v− 、Ｒ^7bＯＣＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ⁴Ｒ⁵Ｎ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7bＣＯＮ（Ｒ⁴）（ＣＨ₂ ）_v−、Ｒ⁴Ｒ⁵ＮＣＯ（ＣＨ₂）_v−、フェニル又は置換フェニルであり、ここで 置換基はハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ又はヒドロキシの１ 〜３個であり、Ｒ^7a及びＲ^7bは独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルキル、 Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル（ここで置換基はフェニル又は置換フ ェニルである）、フェニル又は置換フェニル（ここでフェニル置換基はハロゲン 、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ又はヒドロキシの１〜３個である）で あり、ｖは０〜 ３であり； Ｒ^3a及びＲ^3bは独立して水素又はＥ−Ｒ⁹であり、但しＲ^3a又はＲ^3bのいずれか 一方は水素以外のものでなければならず； Ｅは−（ＣＨ₂）_v−、−（ＣＨ₂）_vＮ（Ｒ¹⁰）−、− （ＣＨ₂）_vＮ（Ｒ¹⁰）Ｃ Ｏ（ＣＨ₂）_v−、−（ＣＨ₂）_vＮ（Ｒ¹⁰）ＣＯＯ（ＣＨ₂）_y−、−（ＣＨ₂）_vＮ （Ｒ¹⁰）ＣＯＮ（Ｒ¹¹）（ＣＨ₂）_y−、−（ＣＨ₂）_vＮ（Ｒ¹⁰）ＣＳＮ（Ｒ¹¹） （ＣＨ₂）_y−、−（ＣＨ₂）_vＯＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_y−、又は−（ＣＨ₂）_vＯＣＯ Ｎ（Ｒ¹⁰）（ＣＨ₂）_y−であり、ｖ及びｙは独立して０〜３であり； Ｒ⁹は （式中、ＫはＯ、Ｓ又はＮＲ¹³である）であり、但しＲ⁹がテトラゾールである とき、Ｅは−（ＣＨ₂）_v−以外のものであり； Ｒ⁴及びＲ⁵は独立して水素、フェニル、置換フェニル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、置 換Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₀アルケニル、置換Ｃ₃−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₃− Ｃ₁₀アルキニル、もしくは置換Ｃ₃−Ｃ₁₀アルキニル｛ここでフェニル、アルキ ル、アルケニル又はアルキニル置換基はヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃ −Ｃ₇シクロアルキル、フルオロ、Ｒ¹で置換されるかもしくはＲ¹，Ｒ²で独立し てジ置換されたフェニルＣ₁−Ｃ₃アルコキシ、フェニル、Ｒ¹で置換されるかも しくはＲ¹，Ｒ²で独立してジ置換されたフェニル、Ｃ₁−Ｃ₂₀−アルカノイルオ キシ、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル又は−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹ （式中、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、フェニル、フェニル Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₅−アルコキシカルボニル又はＣ₁−Ｃ₅−アルカノイ ル−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルである）の１〜５個である｝であるか又は； Ｒ⁴とＲ⁵は一緒になって−（ＣＨ₂）_rＢ（ＣＨ₂）_s−｛式中、ＢはＣＨＲ¹、Ｏ 、Ｓ（Ｏ）_m又はＮ−Ｒ¹⁰であり、ｒ 及びＳは独立して１〜３であり、Ｒ¹及びＲ¹⁰は上記と同義である｝を形成して もよく； Ｒ^12a及びＲ^12bは独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、オキソ、シアノ、ニト ロ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ^7a、Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロ アルコキシ、Ｒ⁴Ｒ⁵Ｎ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7bＣＯＮ（Ｒ⁴）（ＣＨ₂）_v−、Ｒ⁴Ｒ⁵ ＮＣＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、フェニル、置換フェニル、Ｃ₁−Ｃ_{1 0} アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル（ここでフェニル又はアルキル置換基はヒド ロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、フルオロ、Ｒ¹，Ｒ²で 独立してジ置換されたフェニルＣ₁−Ｃ₃アルコキシ、Ｒ¹，Ｒ²で独立してジ置換 されたフェニル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシカルボニ ル、カルボキシ、ホルミル又は−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹の１〜５個である）であり、ここで 、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は上記と同義であり； Ｒ¹³は水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル｛ここで置換基はヒドロ キシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、フルオロ、Ｒ¹，Ｒ²で独立してジ置換されたフェニ ルＣ₁−Ｃ₃アルコキシ、Ｒ¹，Ｒ²で独立してジ置換されたフェニル、 Ｃ₁−Ｃ₆−アルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシカルボニル、カルボキシ、 −ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、Ｒ¹，Ｒ²で独立してジ置換されたフェニル、又はＣ₁−Ｃ₅−アル カノイル−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルの１〜３個であり、ここでＲ¹、Ｒ²、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹ は上記と同義である｝であり； Ｒ⁶は水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、フェニル又はフェニルＣ₁−Ｃ₁₀アルキルであ り； Ａは ｛式中、ｘ及びｙは独立して０〜３であり； Ｒ⁸及びＲ^8aは独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、トリフルオロメチル、フェニ ル、置換Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルであり、ここで置換基はイミダゾリル、インドリル 、ヒドロキシ、フルオロ、Ｓ（Ｏ）_mＲ^7a、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₇シク ロアルキル、Ｒ¹で置換されるかもしくはＲ¹，Ｒ²で独立してジ置換されたフェ ニルＣ₁−Ｃ₃アルコキシ、Ｒ¹で置換されるかもしくはＲ¹，Ｒ²で独立してジ置 換された フェニル、Ｃ₁−Ｃ₅−アルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシカルボニル、カ ルボキシ、ホルミル又は−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹（式中、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は上記と同義である ）の１〜３個であるか又は； Ｒ⁸とＲ^8aは一緒になって−（ＣＨ₂）_t−（式中、ｔは２〜６である）を形成し てもよく； Ｒ⁸及びＲ^8aは独立してＲ⁴及びＲ⁵の一方もしくは両方と結合して１〜５個の炭 素原子を含むアルキレン橋を末端窒素とＡ基のアルキル部分との間に形成しても よい｝ である］ を有する化合物及び医薬的に許容可能なその塩。 ２．ｎが０又は１であり； ｐが０〜３であり； ｑが０〜２であり； ｗが０又は１であり； ｍが０〜２であり； Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ^1a、Ｒ^2a、Ｒ^1b及びＲ^2bが独立して水素、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₇アル キル、Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルキ ル、−Ｓ（Ｏ）_mＲ^7a、Ｒ^7bＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7bＣＯＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7bＯ ＣＯ（ＣＨ₂）_v−、フェニル又は置換フェニル（ここで置換基はハロゲン、Ｃ₁ −Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ又はヒドロキシの１〜３個である）であり ； Ｒ^7a及びＲ^7bが独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキ ル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル（ここで置換基はフェニルである）、フェニルであり 、ｖが０〜２であり； Ｒ^3a及びＲ^3bが請求項１と同義であり； Ｒ⁴及びＲ⁵が独立して水素、フェニル、置換フェニル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、置 換Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル（ここでアルキル又はフェニル置換基はヒドロキシ、Ｃ₁− Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、フルオロ、Ｒ¹で置換されるかもしく はＲ¹，Ｒ²で独立してジ置換されたフェニルＣ₁−Ｃ₃アルコキシ、Ｒ¹で置換さ れるかもしくはＲ¹，Ｒ²で独立してジ置換されたフェニル、Ｃ₁−Ｃ₂₀−アルカ ノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシカルボニル、カルボキシ又はホルミルの１〜 ５個である）であるか又は； Ｒ⁴とＲ⁵が一緒になって−（ＣＨ₂）_rＢ（ＣＨ₂）_s−（式 中、ＢはＣＨＲ¹、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_m又はＮ−Ｒ¹⁰であり、ｒ及びｓは独立して１〜 ３であり、Ｒ¹及びＲ¹⁰は上記と同義である）を形成し； Ｒ⁶が水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル又はフェニルＣ₁−Ｃ₁₀アルキルであり； Ａが ｛式中、ｘ及びｙは独立して０〜２であり； Ｒ⁸及びＲ^8aは独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルであ り、ここで置換基はイミダゾリル、インドリル、ヒドロキシ、フルオロ、Ｓ（Ｏ ）_mＲ^7a、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｒ¹で置換されるかもしくはＲ¹，Ｒ²で独立して ジ置換されたフェニル、Ｃ₁−Ｃ₅−アルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシカ ルボニル、カルボキシ、ホルミル、−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹（式中、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は独立し て水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル又はＣ₁−Ｃ₅アルカノイル−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルである ）の１〜３個であるか又は； Ｒ⁸とＲ^8aは一緒になって−（ＣＨ₂）_t−（式中、ｔは２〜４である）を形成し てもよく； Ｒ⁸及びＲ^8aは独立してＲ⁴及びＲ⁵の一方又は両方と結合して１〜５個の炭素原 子を含むアルキレン橋を末端窒素とＡ基のアルキル部分との間に形成してもよい ｝ である請求項１に記載の化合物及び医薬的に許容可能なその塩。 ３．ｎが０又は１であり； ｐが０〜２であり； ｑが０〜２であり： ｗが０又は１であり； ＸがＳ（Ｏ）_m又は−ＣＨ＝ＣＨ−であり； ｍが０又は１であり； Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ^1a、Ｒ^2a、Ｒ^1b及びＲ^2bが独立して水素、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₇アル キル、Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_mＲ^7a、Ｒ^7bＯ（ＣＨ₂）_v− 、Ｒ^7bＣＯＯ（ＣＨ₂）_v−、Ｒ^7bＯＣＯ（ＣＨ₂）_v−、フェニル又は置換フェニ ル（ここで置換基はハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ又はヒド ロキシの１〜３個である）であり； Ｒ^7a及びＲ^7bが独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル（ここ で置換基はフェニルである）であり、ｖが０〜２であり； Ｒ⁴及びＲ⁵が独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル（ここ でアルキル置換基はヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、フルオロ、Ｒ¹で置換さ れるかもしくはＲ¹，Ｒ²で独立してジ置換されたフェニル、Ｃ₁−Ｃ₂₀−アルカ ノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシカルボニル又はカルボキシの１〜５個である ）であり； Ｒ⁶が水素又はＣ₁−Ｃ₁₀アルキルであり； Ａが ｛式中、ｘ及びｙは独立して０〜２であり； Ｒ⁸及びＲ^8aは独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ_I0アルキル（こ こで置換基はイミダゾリル、インドリル、ヒドロキシ、フルオロ、Ｓ（Ｏ）_mＲ^{7 a} 、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｒ¹で置換されるかもしくはＲ¹，Ｒ²で独立 してジ置換されたフェニル、Ｃ₁−Ｃ₅−アルカノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキ シカルボニル、カルボキシの１〜３個である）であるか又は； Ｒ⁸とＲ^8aは一緒になって−（ＣＨ₂）_t−（式中、ｔは２である）を形成しても よく、又は； Ｒ⁸及びＲ^8aは独立してＲ⁴及びＲ⁵の一方又は両方と結合して１〜５個の炭素原 子を含むアルキレン橋を末端窒素とＡ基のアルキル部分との間に形成してもよい ｝ である請求項２に記載の化合物及び医薬的に許容可能なその塩。 ４．ｎが０又は１であり； ｐが０〜２であり； ｑが１であり； ｗが１であり； ＸがＳ（Ｏ）_m又は−ＣＨ＝ＣＨ−であり； ｍが０又は１であり； Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ^1a、Ｒ^2a、Ｒ^1b及びＲ^2bが独立して水素、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₇アル キル、Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_mＲ^7a、Ｒ^7bＯ（ＣＨ₂）_v− 、Ｒ^7bＣＯＯ（ＣＨ₂）_v−、フェニル又は置換フェニル（ここで置換基 はハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ又はヒドロキシの１〜３個 である）であり； Ｒ^7a及びＲ^7bが独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル（ここ で置換基はフェニルである）であり、 ｖが０又は１であり； Ｒ⁴及びＲ⁵が独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル（ここ でアルキル置換基はヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ、フルオロ、Ｒ¹で置換さ れるかもしくはＲ¹，Ｒ²で独立してジ置換されたフェニル、Ｃ₁−Ｃ₅−アルカノ イルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルコキシカルボニル又はカルボキシの１〜３個である ）であり； Ｒ⁶が水素であり； Ａが ｛式中、ｘ及びｙは独立して０〜１であり； Ｒ⁸及びＲ^8aは独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル（こ こで置換基はイミダゾリル、インド リル、ヒドロキシ、フルオロ、Ｓ（Ｏ）_mＲ^7a、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｒ¹で置換 されるかもしくはＲ¹，Ｒ²で独立してジ置換されたフェニル、Ｃ₁−Ｃ₅−アルカ ノイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシカルボニル、カルボキシの１〜３個である） であるか又は； Ｒ⁸とＲ^8aは一緒になって−（ＣＨ₂）_t−（式中、ｔは２である）を形成しても よく； Ｒ⁸及びＲ^8aは独立してＲ⁴及びＲ⁵の一方又は両方と結合して１〜５個の炭素原 子を含むアルキレン橋を末端窒素とＡ基のアルキル部分との間に形成してもよい ｝ である請求項３に記載の化合物及び医薬的に許容可能なその塩。 ５．下記構造式： （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｘ、ｎ、ｐ、ｑ、Ｌ、ｗ、Ｒ^1a、Ｒ^2a、Ｒ^3a、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶ 及びＡは請求項１に定義した意味を有する）を有する請求項１に記載の立体特 異性化合物。 ６．３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］アミノ−３−メチル−Ｎ−［ ２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−（１Ｈ−イミダゾ ール−２−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１− ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド； ３−［（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−［２，３ ，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−（１Ｈ−イミダゾール− ４−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンズ アゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド； ３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］アミノ−３−メチル−Ｎ−［２， ３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−（１Ｈ−イミダゾール −４−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベン ズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド； ３−［（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ］−３− メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−（ １Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）［１，１’−ビフェニル］−４− イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド； ３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］アミノ−３−メチル−Ｎ−［２， ３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−（１Ｈ−１，２，３− トリアゾール−４−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ −１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド； ３−［（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−［２，３ ，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−（１Ｈ−１，２，４−ト リアゾール−３−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ −１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド； ３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］アミノ−３−メチル−Ｎ−［２， ３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−（１Ｈ−１，２，４− トリアゾール −３−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベン ズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド； ３−［（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−［２，３ ，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−［（４，５−ジヒドロ− ２−オキサゾリル）アミノ］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］− １Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド： ３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］アミノ−３−メチル−Ｎ−［２， ３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−［（４，５−ジヒドロ −２−オキサゾリル）アミノ］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］ −１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド； ３−［２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］アミノ−３−メチル−Ｎ−［２，３，４ ，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−［［（１Ｈ−イミダゾール− ４−イル）アセトアミド］メチル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチ ル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イ ル］ブタンアミド； ３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］アミノ−３−メチル−Ｎ−［２， ３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−［［（１Ｈ−イミダゾ ール−４−イル）アセトアミド］メチル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル ］メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド； ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ− １−［［２’−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アミノ ］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン −３（Ｒ）−イル］ブタンアミド； ３−［（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−［２，３ ，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−［（４，５−ジヒドロ− １Ｈ−イミダゾール−２−イル）アミノ］［１，１’−ビフェニル］−４−イル ］メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド； ３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］アミノ−３−メチル−Ｎ−［２， ３，４，５−テトラヒドロ−２−オ キソ−１−［［２’−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル） アミノ］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンズア ゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド； ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ− １−［［２’−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アミノ］［１，１’−ビフ ェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ ブタンアミド； ３−［（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−［２，３ ，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−［（１Ｈ−イミダゾール −２−イル）アミノ］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ− １−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド； ３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］アミノ−３−メチル−Ｎ−［２， ３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−［（１Ｈ−イミダゾー ル−２−イル）アミノ］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ −１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンア ミド； ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ− １−［［２’−［（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］［１，１’−ビフ ェニル］−４ーイル］メチル］−１Ｈ−１−ベタズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ ブタンアミド； ３−［（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−［２，３ ，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−［（１Ｈ−テトラゾール −５−イル）アミノ］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ− １−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド； ３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］アミノ−３−メチル−Ｎ−［２， ３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−［（１Ｈ−テトラゾー ル−５−イル）アミノ］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ −１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド； ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ− １−［［２’−（４，５−ジヒドロ −５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）［１，１’−ビフ ェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ ブタンアミド； ３−［（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−［２，３ ，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−（４，５−ジヒドロ−５ −オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）［１，１’−ビフェニ ル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタ ンアミド； ３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］アミノ−３−メチル−Ｎ−［２， ３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−（４，５−ジヒドロ− ５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）［１，１’−ビフェ ニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブ タンアミド； ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ− １−［［２’−（４，５−ジヒドロ−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジ ン−２（３Ｈ）−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］ −１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド； ３−［（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−［２，３ ，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−（４，５−ジヒドロ−３ ，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−２（３Ｈ）−イル）［１，１’−ビ フェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル ］ブタンアミド； ３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］アミノ−３−メチル−Ｎ−［２， ３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［２’−［（４，５−ジヒドロ− ３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−２（３Ｈ）−イル）［１，１’− ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イ ル］ブタンアミド； ２−アミノ−２−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ− １−［［２’−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）［１，１’−ビフェニル］− ４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］プロパンア ミド； ２−アミノ−２−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラ ヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）［１， １’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ ）−イル］プロパンアミド； ２−アミノ−２−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ− １−［［２’−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）［１，１’−ビ フェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル ］プロパンアミド； ２−アミノ−２−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ− １−［［２’−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）［１，１’−ビ フェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル ］プロパンアミド； ２−アミノ−２−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ− １−［［２’−［（４，５−ジヒドロ−２−オキサゾリル）アミノ］［１，１’ −ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）− イル］プロパンアミド； ２−アミノ−２−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラ ヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−［［（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ア セトアミド］メチル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ− １−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］プロパンアミド； ２−アミノ−２−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ− １−［［２’−（４，５−ジヒドロ−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジ ン−２（３Ｈ）イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ− １−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］プロパンアミド； ２−アミノ−２−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ− １−［［２’−（４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾ ール−１−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１− ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］プロパンアミド； ２−アミノ−２−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ− １−［［２’−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アミノ］［１，１’−ビフ ェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ） −イル］プロパンアミド； ２−アミノ−２−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ− １−［［２’−［（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］［１，１’−ビフ ェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ プロパンアミド； ２−アミノ−２−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ− １−［［２’−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アミノ ］［１，１’ービフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン −３（Ｒ）−イル］プロパンアミド； ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−［７−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テ トラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）［ １，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３ （Ｒ）−イル］ブタンアミド； ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−［７−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テ トラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）［ １，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンズア ゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド； ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−［７−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テ トラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール− ４−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンズ アゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド； ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−［７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ −２−オキソ−１−［［２’−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル） ［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン− ３（Ｒ）−イル］ブタンアミド； ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−［７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ −２−オキソ−１−［［２’−［（４，５−ジヒドロ−２−オキサゾリル）アミ ノ］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピ ン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド； ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−［７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ −２−オキソ−１−［［２’−［［（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセトア ミド］メチル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ −１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド； ３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］アミノ−３−メチル−Ｎ−［７− フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−（１Ｈ −イミダゾール−２−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］− １Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド； ３−［（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−［７−ト リフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’ −（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メ チル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−ィル］ブタンアミド； ３−［（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−［７−フ ルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−（１Ｈ− １，２，３−トリアゾール−４−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］ メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド； ３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］アミノ−３−メチル−Ｎ−［７− フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−（１Ｈ −１，２，３−トリアゾール−４−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル ］メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド； ３−［（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−［７−ト リフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’ −（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）［１，１’−ビフェニル］− ４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミ ド； ３−［（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−［７−フ ルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−［（４， ５−ジヒドロ−２−オキサゾリル）アミノ］［１，１’−ビフェニル］−４−イ ル］メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド； ３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］アミノ−３−メチル−Ｎ−［７− トリフルオロメチル−２，３，４， ５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−［（４，５−ジヒドロ−２−オ キサゾリル）アミノ］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ− １−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド； ３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］アミノ−３−メチル−Ｎ−［７− トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２ ’−［［（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセトアミド］メチル］［１，１’ −ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）− イル］ブタンアミド； ３−［（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−［７−フ ルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−［（１Ｈ −イミダゾール−２−イル）アミノ］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メ チル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド； ３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］アミノ−３−メチル−Ｎ−［７− フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−［（１Ｈ −テトラゾール−５−イル）アミノ］［１，１’−ビフェニル］−４ −イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−ィル］ブタンアミド ； ３−［（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−［７−フ ルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−（４，５ −ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）［１， １’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ ）−イル］ブタンアミド； ３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］アミノ−３−メチル−Ｎ−［７− トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２ ’−（４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１− イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−１−ベンズアゼ ピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド； ３−［（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−［７−メ トキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−［［２’−（４，５ −ジヒドロ−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−２（３Ｈ）−イル） ［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］ −１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３（Ｒ）−イル］ブタンアミド； ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−４−オキソ− ５−［［２’−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）［１，１’−ビフェニル］− ４−イル］メチル］−１，５−ベンゾチアゼピン−３（Ｓ）−イル］ブタンアミ ド； ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−４−オキソ− ５−［［２’−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）［１，１’−ビフェニル］− ４−イル］メチル］−１，５−ベンゾチアゼピン−３（Ｓ）−イル］ブタンアミ ド； ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−４−オキソ− ５−［［２’−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）［１，１’−ビ フェニル］−４−イル］メチル］−１，５−ベンゾチアゼピン−３（Ｓ）−ィル ］ブタンアミド； ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−４−オキソ− ５−［［２’−［（４，５−ジヒドロ−２−オキサゾリル）アミノ］［１，１’ −ビフェニル］ −４−イル］メチル］−１，５−ベンゾチアゼピン−３（Ｓ）−イル］ブタンア ミド； ３−［（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−［２，３ ，４，５−テトラヒドロ−４−オキソ−５−［［２’−（１Ｈ−イミダゾール− ２−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１，５−ベンゾチ アゼピン−３（Ｓ）−イル］ブタンアミド； ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−４−オキソ− ５−［［２’−［［（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセトアミド］メチル］ ［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１，５−ベンゾチアゼピン− ３（Ｓ）−イル］ブタンアミド； ３−［２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］アミノ−３−メチル−Ｎ−［２，３，４ ，５−テトラヒドロ−４−オキソ−５−［［２’−［［（１Ｈ−イミダゾール− ４−イル）アセトアミド］メチル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチ ル］−１，５−ベンゾチアゼピン−３（Ｓ）−イル］ブタンアミド； ３−［（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−［２，３ ，４，５−テトラヒドロ−４−オキ ソ−５−［［２’−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）［１，１’ −ビフェニル］−４−イル］メチル］−１，５−ベンゾチアゼピン−３（Ｓ）− イル］ブタンアミド； ３−［（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−［２，３ ，４，５−テトラヒドロ−４−オキソ−５−［［２’−［（４，５−ジヒドロ− ２−オキサゾリル）アミノ］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］− １，５−ベンゾチアゼピン−３（Ｓ）−イル］ブタンアミド； ３−［（２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−［７−フ ルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−オキソ−５−［［２’−［［（１Ｈ −イミダゾール−４−イル）アセトアミド］メチル］［１，１’−ビフェニル ］−４−イル］メチル］−１，５−ベンゾチアゼピン−３（Ｓ）−イル］ブタン アミド； ３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］アミノ−３−メチル−Ｎ−［２， ３，４，５−テトラヒドロ−４−オキソ−５−［［２’−［［（１Ｈ−イミダゾ ール−４−イル）アセトアミド］メチル］［１，１’−ビフェニル］− ４−イル］メチル］−１，５−ベンゾチアゼピン−３（Ｓ）−ィル］ブタンアミ ド； ２−アミノ−２−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−４−オキソ− ５−［［２’−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）［１，１’−ビフェニル］− ４−イル］メチル］−１，５−ベンゾチアゼピン−３（Ｓ）−イル］プロパンア ミド； ２−アミノ−２−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−４−オキソ− ５−［［２’−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）［１，１’−ビフェニル］− ４−イル］メチル］−１，５−ベンゾチアゼピン−３（Ｓ）−イル］プロパンア ミド； ２−アミノ−２−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−４−オキソ− ５−［［２’−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）［１，１’−ビ フェニル］−４−イル］メチル］−１，５−ベンゾチアゼピン−３（Ｓ）−イル ］プロパンアミド； ２−アミノ−２−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−４−オキソ− ５−［［２’−［［（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセトアミド］メチル］ ［１，１’− ビフェニル］−４−イル］メチル］−１，５−ベンゾチアゼピン−３（Ｓ）−イ ル］プロパンアミド； ２−アミノ−２−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−４−オキソ− ５−［［２’−［（４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリア ゾール−１−イル）アミノ］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］− １，５−ベンゾ−チアゼピン−３（Ｓ）−イル］プロパンアミドである請求項１ に記載の化合物。 ７．式： （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁶、Ｘ、ｎ及びｐは請求項１と同義である）を有する化合 物を、式： （式中、Ｒ⁵及びＡは請求項１と同義であり、Ｇは保護基である）を有する化合 物と反応させ、この段階後又はこの段階前に化合物を式： （式中、Ｒ^1a、Ｒ^2a、Ｒ^3a、Ｌ、ｗ及びｑは請求項１と同義であり、Ｙは離脱基 である）を有する化合物で処理し、その後、保護基をＲ⁴で置換することからな る、請求項１に記載の化合物の製造方法。 ８．化合物IIIをまず化合物IVと反応させた後、化合物VIと反応させる請求項７ に記載の方法。 ９．式： （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｘ、ｎ及びｐは請求項１と同義であり、Ｇは保護 基である）を有する化合物を式： （式中、Ｒ^1a、Ｒ^2a、Ｒ^3a、Ｌ、ｗ及びｑは請求項１と同義であり、Ｙは離脱基 である）を有する化合物と反応させた後、保護基ＧをＲ⁴で置換することからな る、請求項１に記載の化合物の製造方法。 １０．保護基Ｇがｔ−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルであり 、Ｙが塩素、臭素、ヨウ素、Ｏ−メタンスルホニル又はＯ−（ｐ−トルエンスル ホニル）である請求項９に記載の方法。 １１．不活性キャリヤーと有効量の請求項１に記載の化合物とを含有する、ヒト 又は動物における成長ホルモンの内因性産生又は放出を増加するために有用な組 成物。 １２．ＧＦＲＰ−６もしくはＧＨＲＰ−１のような他の成長ホルモン分泌促進剤 、成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）もしくはその類似体の１種、ＩＧＦ−１もし くはＩＧＦ−２、又はＢ−ＨＴ９２０と共に、不活性キャリヤーと有効量の請求 項１に記載の化合物とを含有する、ヒト又は動物における成長ホルモンの内因性 産生又は放出を増加するために有用な組成物。 １３．α₂アドレナリン作動薬と共に、不活性キャリヤーと有効量の請求項１に 記載の化合物とを含有する、肥満症の治療用組成物。 １４．傍甲状腺ホルモンと共に不活性キャリヤーと有効量の請求項１に記載の化 合物とを含有する、骨粗鬆症の治療用組成物。