JPH08503213A - 成長ホルモンの放出を促進する置換ジペプチド同族体 - Google Patents

成長ホルモンの放出を促進する置換ジペプチド同族体

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JPH08503213A JP6512178A JP51217894A JPH08503213A JP H08503213 A JPH08503213 A JP H08503213A JP 6512178 A JP6512178 A JP 6512178A JP 51217894 A JP51217894 A JP 51217894A JP H08503213 A JPH08503213 A JP H08503213A
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シヨーン，ウイリアム・アール
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メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、ヒト及び動物における成長ホルモンの放出を促進する置換ジペプチド同族体として同定される所定の新規化合物に係る。この特性を利用して、食用動物の成長を促進し、食肉製品の生産効率を増加し、ヒトにおいては天然成長ホルモンの正常分泌欠損患者の身長を伸ばすことができる。本発明は更に、このような置換ジペプチド同族体をその活性成分として含有する成長促進組成物にも係る。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称 成長ホルモンの放出を促進する置換ジペプチド同族体発明の背景 下垂体から分泌される成長ホルモンは、成長することが可能な身体の全組織の 成長を刺激する。更に成長ホルモンは、１．身体の全細胞における蛋白質合成速 度の増加、２．身体の細胞における炭水化物利用速度の低下、３．遊離脂肪酸の 流動及びエネルギーへの脂肪酸利用の増大といった基本的作用を身体の代謝過程 に及ぼすことが知られている。 成長ホルモン分泌が欠乏すると、小人症のような種々の医学的疾患を誘発し得 る。 成長ホルモンを放出する方法は種々のものが知られている。例えば、アルギニ ン、Ｌ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｌ−ＤＯＰＡ）、グルカゴン 、バソプレッシン及びインシュリンのような化学物質により誘導される低血糖症 や、睡眠及び運動のような活動は、恐らくソマトスタチン分泌を減少させるか又 は既知の分泌促進成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）もしくは未知の内因性成長ホ ルモン放出ホルモンもしくはこれら全ての分泌を増大させるように何らかの方法 で視床下部に作用することにより、間接 的に下垂体からの成長ホルモンの放出を誘起する。 成長ホルモンのレベルの増加が望まれる場合には、外因性成長ホルモンを供給 することにより、又は成長ホルモン産生及び／又は放出を刺激する物質を投与す ることにより問題を解決するのが一般的であった。いずれの場合も化合物はペプ チジル種であるため、注射により投与する必要があった。初期には成長ホルモン 源は死体の下垂体の抽出物であった。従って、非常に高価な製品であり、下垂体 源に関連する疾患が成長ホルモンの受容者に伝達する危険があった。最近では組 換え成長ホルモンを利用できるようになり、疾患伝達の危険はなくなったが、非 常に高価な製品であることには変わりなく、注射又は経鼻噴霧により投与しなけ ればならない。 ＧＲＦに関連する同族ペプチジル化合物又は米国特許第４，４１１，８９０号 のペプチド類のように、内因性成長ホルモンの放出を刺激する他の化合物も開発 されている。これらのペプチドは成長ホルモンよりはかなり低いものの、依然と して種々のプロテアーゼに対して感受性である。殆どのペプチドと同様に、経口 生体利用性の期待は低い。本発明の化合物は、成長ホルモンの放出を促進するた めの高 度に置換されたジペプチド同族体であり、種々の生理的条件下で安定であり、非 経口、経鼻又は経口経路により投与することができる。発明の要約 本発明は、天然又は内因性成長ホルモンの放出を剌激することが可能な特定の 置換ジペプチド同族体に係る。従って、本発明の化合物は成長ホルモン産生又は 分泌の剌激を必要とする症状を治療するために使用することができ、例えば天然 の成長ホルモンが欠乏しているヒトや、成長ホルモンの刺激により大型で多産の 動物を生産する食品生産用動物で使用することができる。従って、本発明の一つ の目的はジフェニル置換ジペプチド同族体を提案することである。本発明の別の 目的はこのような化合物の製造方法を提案することである。本発明の更に別の目 的は、ヒト及び動物における成長ホルモンの分泌を増大させるための、このよう な化合物の使用を提案することである。本発明の更に別の目的は、成長ホルモン 分泌レベルを増大させるようにヒト及び動物を治療するために使用される、置換 ジペプチド同族体を含有する組成物を提案することである。その他の目的は以下 の説明により明示される。発明の説明 本発明の新規置換ジペプチド同族体は最良には、下記構造式Ｉ： ［式中、Ｌは であり； ｎは０又は１であり； ｐは０〜６であり； ｑは０〜４であり； ｗは０又は１であり； ＸはＣ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）m、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＮＲ10−、−ＣＨ＝ＣＨ− であり； ｍは０〜２であり； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ1b及びＲ2bは独立して水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ7アル キル、Ｃ1−Ｃ3ペルフルオロアルキル、Ｃ1−Ｃ3ペルフルオロアルコキシ、−Ｓ （Ｏ）mＲ7a、シアノ、ニトロ、Ｒ7bＯ（ＣＨ2）v−、Ｒ7bＣＯＯ（ＣＨ2）v− 、Ｒ7bＯＣＯ（ＣＨ2）v−、Ｒ4Ｒ5Ｎ（ＣＨ2）、−、Ｒ7bＣＯＮ（Ｒ4）（ＣＨ2 ）v−、Ｒ4Ｒ5ＮＣＯ（ＣＨ2）v−、Ｒ4Ｒ5ＮＣＯＯ（ＣＨ2）v−、フェニル又 は置換フェニルであり、ここで置換基はハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6 アルコキシ又はヒドロキシの１〜３個であり、Ｒ7a及びＲ7bは独立して水素、Ｃ1 −Ｃ3ペルフルオロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル（ここ で置換基はフェニル又は置換フェニルである）、フェニル又は置換フェニル（こ こでフェニル置換基はハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ又はヒ ドロキシの１〜３個である）であり、ｖは０〜３であり； Ｒ3a及びＲ3bは独立して水素、Ｒ9、Ｒ9で置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、Ｒ9で 置換されたフェニル、又はＲ9で置換されたフェノキシであり； Ｒ9は Ｒ7bＯ（ＣＨ2）v−、Ｒ7bＣＯＯ（ＣＨ2）v、−、Ｒ7bＯＣＯ（ＣＨ2）v、−、 Ｒ7bＣＯ（ＣＨ2）v−、Ｒ7bＯ（ＣＨ2）vＣＯ−、Ｒ4bＲ12CＮ（ＣＨ2）v−、 Ｒ12aＲ12bＮＣＯ（ＣＨ2）v−、Ｒ12aＲ12bＮＣＳ（ＣＨ2）v−、Ｒ4bＲ12aＮ Ｎ（Ｒ12b）ＣＯ（ＣＨ2）v−、Ｒ4bＲ12aＮＮ（Ｒ12b）ＣＳ（ＣＨ2）v−、Ｒ4 b Ｒ12aＮＣＯＮ（Ｒ12c）（ＣＨ2）v−、Ｒ4bＲ12aＮＣＳＮ（Ｒ12c）（ＣＨ2）v −、Ｒ4bＲ12aＮＮ（Ｒ12b）ＣＯＮ（Ｒ12C）（ＣＨ2）v−、Ｒ4bＲ12aＮＮ（ Ｒ12b）ＣＳＮ（Ｒ12C）（ＣＨ2）v−、Ｒ4bＲ12aＮＮ（Ｒ12b）ＣＯＯ（ＣＨ2 ）v−、Ｒ4bＲ12aＮＣＯＯ（ＣＨ2）v−、又はＲ13ＯＣＯＮ（Ｒ12C）（ＣＨ2）v −であり、ｖは０〜３であり； Ｒ12a、Ｒ12b及びＲ12cは独立してＲ5a、ＯＲ5aもしくはＣＯＲ5aであるか；又 はＲ12aとＲ12b、Ｒ12bとＲ12c、Ｒ12aとＲ12c、Ｒ4bとＲ12a、Ｒ4bとＲ12b、Ｒ4b とＲ12C、もしくはＲ13とＲ12cは一緒になって−（ＣＨ2）r−Ｂ−（ＣＨ2）s −｛式中、ＢはＣＨＲ1、Ｏ、Ｓ（Ｏ）m又はＮ Ｒ10であり、ｍは０、１又は２であり、ｒ及びｓは独立して０〜３であり、Ｒ1 及びＲ10は上記と同義である｝を形成してもよく； Ｒ13はＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキ ル（ここで置換基はヒドロキシ、−ＮＲ10Ｒ11、カルボキシ、フェニル又は置換 フェニルである）、フェニル又は置換フェニル（ここでフェニル置換基はハロゲ ン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ又はヒドロキシの１〜３個である） であり、Ｒ10及びＲ11は上記と同義であり； Ｒ14は水素、Ｒ1，Ｒ2で独立してジ置換されたフェニル、Ｃ1−Ｃ10アルキル又 は置換Ｃ1−Ｃ10アルキルであり、ここで置換基はイミダゾリル、インドリル、 ヒドロキシ、フルオロ、Ｓ（Ｏ）mＲ7a、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロ アルキル、Ｒ1，Ｒ2で独立してジ置換されたフェニルＣ1−Ｃ3アルコキシ、Ｒ1 ，Ｒ2で独立してジ置換されたフェニル、Ｃ1−Ｃ5アルカノイルオキシ、Ｃ1−Ｃ5 アルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル又は−ＮＲ10Ｒ11の１〜３個で あり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ10及びＲ11上記と同義であり； Ｒ15は水素、トリフルオロメチル、Ｒ1，Ｒ2で独立してジ置換されたフェニル、 Ｒ1，Ｒ2で独立してジ置換されたナフチル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ1 0 アルキル、置換Ｃ1−Ｃ10アルキルであり、ここで置換基はヒドロキシ、フルオ ロ、Ｓ（Ｏ）mＲ7a、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｒ1，Ｒ2 で独立してジ置換されたフェニル、Ｒ1，Ｒ2で独立してジ置換されたフェニルＣ1 −Ｃ3アルコキシ、Ｒ1，Ｒ2で独立してジ置換されたナフチル、Ｒ1，Ｒ2で独立 してジ置換されたナフチルＣ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ5アルカノイルオキシ、 Ｃ1−Ｃ5アルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル、−ＮＲ10Ｒ11又はＲ1 ，Ｒ2で独立してジ置換された複素環の１〜３個であり、複素環はイミダゾール 、チオフェン、フラン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、 テトラゾール、ピリジン、ベンゾフラン、ベンゾチォフェン、ベンズイミダゾー ル、インドール、７−アザインドール、オキシインドール又はインダゾールであ り、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ10及びＲ11上記と同義であり； Ｒ4、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5及びＲ5aは独立して水素、フェニル、置換フェニル、Ｃ1 −Ｃ10アルキル、置換Ｃ1−Ｃ10アルキ ル、Ｃ3−Ｃ10アルケニル、置換Ｃ3−Ｃ10アルケニル、Ｃ3−Ｃ10アルキニル又 は置換Ｃ3−Ｃ10アルキニルであり、ここでフェニル、アルキル、アルケニル又 はアルキニル置換基はヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキ ル、フルオロ、Ｒ1，Ｒ2で独立してジ置換されたフェニルＣ1−Ｃ3アルコキシ、 Ｒ1，Ｒ2で独立してジ置換されたフェニル、Ｃ1−Ｃ20アルカノイルオキシ、Ｃ1 −Ｃ5アルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル又は−ＮＲ10Ｒ11の１〜５ 個であり、Ｒ10及びＲ11は独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、フェニル、フェニ ルＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシカルボニル又はＣ1−Ｃ5アルカノイル −Ｃ1−Ｃ6アルキルであり；あるいはＲ4とＲ5は一緒になって−（ＣＨ2）rＢ（ ＣＨ2）s−を形成してもよく、ここでＢ、ｒ、ｓ、Ｒ1及びＲ10は上記と同義で あり； Ｒ6は水素、Ｃ1−Ｃ10アルキル、フェニル又はフェニルＣ1−Ｃ10アルキルであ り； Ａは ｛式中、ｘ及びｙは独立して０〜３であり； Ｒ8及びＲ8aは独立して水素、Ｃ1−Ｃ10アルキル、トリフルオロメチル、フェニ ル、置換Ｃ1−Ｃ10アルキルであり、ここで置換基はイミダゾリル、インドリル 、ヒドロキシ、フルオロ、Ｓ（Ｏ）mＲ7a、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シク ロアルキル、Ｒ1，Ｒ2で独立してジ置換されたフェニルＣ1−Ｃ3アルコキシ、Ｒ1 ，Ｒ2で独立してジ置換されたフェニル、Ｃ1−Ｃ5−アルカノイルオキシ、Ｃ1 −Ｃ5アルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミルもしくは−ＮＲ10Ｒ11（式 中、Ｒ10及びＲ11は上記と同義である）の１〜３個であるか又は； Ｒ8とＲ8aは一緒になって−（ＣＨ2）t−（式中、ｔは２〜６である）を形成し てもよく； Ｒ8及びＲ8aは独立してＲ4及びＲ5の一方もしくは両方と結合して１〜５個の炭 素原子を含むアルキレン橋を末端窒素とＡ基のアルキル部分との間に形成しても よい｝ である］ の化合物及び医薬的に許容可能なその塩で表される。 上記構造式中及び本明細書全体において以下の用語は指定の意味を有する。 上記アルキル基は、直鎖又は分枝鎖配置の指定長のアルキル基を含む。このよ うなアルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第 ２ブチル、第３ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等で ある。 上記アルコキシ基は、直鎖又は分枝鎖配置の指定長のアルコキシ基を含む。こ のようなアルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ シ、ブトキシ、イソブトキシ、第３ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘ キソキシ、イソヘキソキシ等である。 「ハロゲン」なる用語は、ハロゲン原子であるフッ素、塩素、臭素及びヨード を含む。 上記に定義した用語のいくつかは上記式中で２回以上使用される場合があり、 その場合、各用語は相互に独立して定義される。 本発明の好ましい化合物は上記構造式において、 ｎが０又は１であり； ｐが０〜４であり； ｑが０〜２であり； ｗが０又は１であり； ＸがＯ、Ｓ（Ｏ）m、−ＮＲ10−、−ＣＨ＝ＣＨ−でありｍが０〜２であり； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ1b及びＲ2bが独立して水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ7アル キル、Ｃ1−Ｃ3ペルフルオロアルキル、−Ｓ（Ｏ）mＲ7a、Ｒ7bＯ（ＣＨ2）v− 、Ｒ7bＣＯＯ（ＣＨ2）v−、Ｒ7bＯＣＯ（ＣＨ2）v−、フェニル又は置換フェニ ル（ここで置換基はハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ又はヒド ロキシの１〜３個である）であり； Ｒ7a及びＲ7bが独立して水素、Ｃ1−Ｃ3ペルフルオロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキ ル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル（ここで置換基はフェニルである）、フェニルであり ； ｖが０〜２であり； Ｒ3a及びＲ3bが独立して水素、Ｒ9、Ｒ9で置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、Ｒ9で 置換されたフェニル、又はＲ9で置換されたフェノキシであり； Ｒ9が上記と同義であり； Ｒ12a、Ｒ12b及びＲ12cが独立してＲ5a、ＯＲ5aもしくはＣＯＲ5aであるか；又 はＲ12aとＲ12b、Ｒ12bとＲ12c、Ｒ13 とＲ12bもしくはＲ12aとＲ4bが一緒になって−（ＣＨ2）r−Ｂ−（ＣＨ2）s− ｛式中、ＢはＣＨＲ1、Ｏ、Ｓ（Ｏ）m又はＮＲ10であり、ｍは０、１又は２であ り、ｒ及びｓは独立して０〜３であり、Ｒ1は上記と同義であり、Ｒ10は水素、 Ｃ1−Ｃ6アルキル、フェニルＣ1−Ｃ6アルキル又はＣ1−Ｃ5アルカノイル−Ｃ１ −Ｃ6アルキルである｝を形成してもよく； Ｒ13がＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキ ル（ここで置換基はヒドロキシ、−ＮＲ10Ｒ11、カルボキシ、フェニル又は置換 フェニルである）、フェニル又は置換フェニル（ここでフェニル置換基はハロゲ ン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ又はヒドロキシの１〜３個である） であり； Ｒ14及びＲ15が上記と同義であり； Ｒ4、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5及びＲ5aが独立して水素、フェニル、置換フェニル、Ｃ1 −Ｃ10アルキル、置換Ｃ１−Ｃ10アルキルであり、ここでアルキル及びフェニル 置換基はヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、フルオロ 、Ｒ1で置換されるかもしくはＲ1，Ｒ2で独立してジ置換されたフェニルＣ1−Ｃ3 アルコキシ、Ｒ1で置換され るかもしくはＲ1，Ｒ2で独立してジ置換されたフェニル、Ｃ1−Ｃ20アルカノイ ルオキシ、Ｃ1−Ｃ5アルコキシカルボニル、カルボキシ又はホルミルの１〜５個 であり； Ｒ4とＲ5が一緒になって−（ＣＨ2）rＢ（ＣＨ2）s−を形成してもよく、ここで ＢはＣＨＲ1、Ｏ、Ｓ（Ｏ）m又はＮ−Ｒ10であり、ｒ及びｓは独立して１〜３で あり、Ｒ1及びＲ10は上記と同義であり； Ｒ6が水素、Ｃ1−Ｃ10アルキル又はフェニルＣ１−Ｃ10アルキルであり； Ａが ｛式中、ｘ及びｙは独立して０〜２であり； Ｒ8及びＲ8aは独立して水素、Ｃ1−Ｃ10アルキル、置換Ｃ1−Ｃ10アルキルであ り、ここで置換基はイミダゾリル、インドリル、ヒドロキシ、フルオロ、Ｓ（Ｏ ）mＲ7a、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｒ1，Ｒ2で独立してジ置換されたフェニル、Ｃ1 −Ｃ5−アルカノイルオキシ、Ｃ1−Ｃ5アルコキシカルボニル、カルボキシ、ホ ルミル又は−ＮＲ10Ｒ11 （式中、Ｒ10及びＲ11は独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ1−Ｃ5アルカノ イル−Ｃ1−Ｃ6アルキルである）の１〜３個であるか又は； Ｒ8とＲ8aは一緒になって−（ＣＨ2）t−（式中、ｔは２〜４である）を形成し てもよく； Ｒ8及びＲ8aは独立してＲ4及びＲ5の一方もしくは両方と結合して１〜５個の炭 素原子を含むアルキレン橋を末端窒素とＡ基のアルキル部分との間に形成しても よい｝ である化合物及び医薬的に許容可能なその塩により実現される。 付加的な好適化合物は上記構造式中、 ｎが０又は１であり； ｐが０〜３であり； ｑが０〜２であり； ｗが０又は１であり； ＸがＯ、Ｓ（Ｏ）m又は−ＣＨ＝ＣＨ−であり； ｍが０又は１であり； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ1b及びＲ2bが独立して水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ7アル キル、Ｃ1−Ｃ3ペルフルオロアルキル、−Ｓ（Ｏ）mＲ7a、Ｒ7bＯ（ＣＨ2）v− 、Ｒ7bＣＯＯ （ＣＨ2）v−、Ｒ7bＯＣＯ（ＣＨ2）v−、フェニル又は置換フェニル（ここで置 換基はハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ又はヒドロキシの１〜 ３個である）であり； Ｒ7a及びＲ7bが独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル（ここ で置換基はフェニルである）であり、Ｖが０〜２であり； Ｒ3a及びＲ3bが独立して水素、Ｒ9、Ｒ9で置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、Ｒ9で 置換されたフェニル、又はＲ9で置換されたフェノキシであり； Ｒ9が上記と同義であり； Ｒ12a、Ｒ12b及びＲ12cが独立してＲ5aもしくはＯＲ5aであるか；又はＲ12aとＲ12b 、Ｒ12bとＲ12C、Ｒ13とＲ12bもしくはＲ12aとＲ4bが一緒になって−（ＣＨ2 ）r−Ｂ−（ＣＨ2）s−｛式中、ＢはＣＨＲ1、Ｏ、Ｓ（Ｏ）m又はＮＲ10であり 、ｍは０、１又は２であり、ｒ及びｓは独立して０〜２であり、Ｒ1は上記と同 義であり、Ｒ10は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ1−Ｃ5アルカノイル−Ｃ1−Ｃ6 アルキルである｝を形成してもよく； Ｒ13がＣ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル（ここで 置換基はフェニル又は置換フェニルである）、フェニル又は置換フェニル（ここ でフェニル置換基はハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ又はヒド ロキシの１〜３個である）であり； Ｒ14及びＲ15が上記と同義であり； Ｒ4、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5及びＲ5aが独立して水素、Ｃ1−Ｃ10アルキル、置換Ｃ1− Ｃ10アルキルであり、アルキル置換基はヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、フル オロ、Ｒ1で置換されるかもしくはＲ1，Ｒ2で独立してジ置換されたフェニル、 Ｃ1−Ｃ20アルカノイルオキシ、Ｃ1−Ｃ5アルコキシカルボニル又はカルボキシ の１〜５個であり； Ｒ6が水素又はＣ1−Ｃ10アルキルであり； Ａが ｛式中、ｘ及びｙは独立して０〜２であり； Ｒ8及びＲ8aは独立して水素、Ｃ1−Ｃ10アルキル、置換Ｃ1−Ｃ10アルキルであ り、ここで置換基はイミダゾリル、インドリル、ヒドロキシ、フルオロ、Ｓ（Ｏ ）mＲ7a、Ｃ1 −Ｃ6アルコキシ、Ｒ1で置換されるかもしくはＲ1，Ｒ2で独立してジ置換された フェニル、Ｃ1−Ｃ5−アルカノイルオキシ、Ｃ1−Ｃ5アルコキシカルボニル、カ ルボキシの１〜３個であるか又は； Ｒ8とＲ8aは一緒になって−（ＣＨ2）t−（式中、ｔは２である）を形成しても よく； Ｒ8及びＲ8aは独立してＲ4及びＲ5の一方もしくは両方と結合して１〜５個の炭 素原子を含むアルキレン橋を末端窒素とＡ基のアルキル部分との間に形成しても よい｝ である化合物及び医薬的に許容可能なその塩により実現される。 本発明の更に別の好適化合物は上記構造式中、 ｎが０又は１であり； ｐが０〜２であり； ｑが１であり； ｗが１であり； ＸがＯ、Ｓ（Ｏ）mであり； ｍが０又は１であり； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ1b及びＲ2bが独立して水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ7アル キル、Ｃ1−Ｃ3ペルフルオロアルキ ル、−Ｓ（Ｏ）mＲ7a、Ｒ7bＯ（ＣＨ2）v−、Ｒ7bＣＯＯ（ＣＨ2）v−、フェニ ル又は置換フェニル（ここで置換基はハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ア ルコキシ又はヒドロキシの１〜３個である）であり； Ｒ7a及びＲ7bが独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル（ここ で置換基はフェニルである）であり、 ｖが０又は１であり； Ｒ3a及びＲ3bが独立して水素、Ｒ9、Ｒ9で置換されたＣ1−Ｃ6アルキルであり； Ｒ9が上記と同義であり； Ｒ12a、Ｒ12b及びＲ12cが独立してＲ5aであるか；又はＲ12aとＲ12b、Ｒ12bとＲ12c 、Ｒ13とＲ12bもしくはＲ12aとＲ4bが一緒になって−（ＣＨ2）r−Ｂ−（Ｃ Ｈ2）s−｛式中、ＢはＣＨＲ1、Ｏ、Ｓ（Ｏ）m又はＮＲ10であり、ｍは０、１又 は２であり、ｒ及びｓは独立して０〜２であり、Ｒ1は上記と同義であり、Ｒ10 は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ1−Ｃ5アルカノイル−Ｃ1−Ｃ6アルキルである ｝を形成してもよく； Ｒ13がＣ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル（ここで置換基はフェニル又は 置換フェニルである）、フェニル又 は置換フェニル（ここでフェニル置換基はハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1− Ｃ6アルコキシ又はヒドロキシの１〜３個である）であり； Ｒ14及びＲ15が上記と同義であり； Ｒ4、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5及びＲ5aが独立して水素、Ｃ1−Ｃ10アルキル、置換Ｃ1− Ｃ10アルキルであり、アルキル置換基はヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、フル オロ、Ｒ1で置換されるかもしくはＲ1，Ｒ2で独立してジ置換されたフェニル、 Ｃ1−Ｃ20アルカノイルオキシ、Ｃ1−Ｃ5アルコキシカルボニル又はカルボキシ の１〜３個であり； Ｒ6が水素であり； Ａが ｛式中、ｘ及びｙは独立して０〜１であり； Ｒ8及びＲ8aは独立して水素、Ｃ1−Ｃ10アルキル、置換Ｃ1−Ｃ10アルキル（こ こで置換基はイミダゾリル、インドリル、ヒドロキシ、フルオロ、Ｓ（Ｏ）mＲ7 a 、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｒ1で置換されるかもしくはＲ1，Ｒ2で独立 してジ置換されたフェニル、Ｃ1−Ｃ5−アルカノイルオキシ、Ｃ1−Ｃ5アルコキ シカルボニル、カルボキシの１〜３個である）であるか又は； Ｒ8とＲ8aは一緒になって−（ＣＨ2）t−（式中、ｔは２である）を形成しても よく； Ｒ8及びＲ8aは独立してＲ4及びＲ5の一方もしくは両方と結合して１〜５個の炭 素原子を含むアルキレン橋を末端窒素とＡ基のアルキル部分との間に形成しても よい｝ である化合物及び医薬的に許容可能なその塩により実現される。 本発明の代表的な好適成長ホルモン放出化合物の例を以下に挙げる： １．（Ｒ）−α−［（３−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル）アミノ］−Ｎ −［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニル］− ４−イル］メチル］ベンゼンブタンアミド； ２．（Ｒ）−α−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ］ −Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニル］ −４−イル］メチル］ベンゼンブタンアミド； ３．（Ｒ）−α−［［３−［２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］アミノ−３−メチ ル−１−オキソブチル］アミノ］−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５− イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］ベンゼンブタンアミド； ４．（Ｒ）−α−［［３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］アミノ−３ −メチル−１−オキソブチル］アミノ］−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール −５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］ベンゼンブタンア ミド； ５．（Ｒ）−α−［（３−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル）アミノ］−Ｎ −［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニル］− ４−イル］メチル］ベンゼンペンタンアミド； ６．（Ｒ）−α−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ］ −Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニル］ −４−イル］メチル］ベンゼンペンタンアミド； ７．（Ｒ）−α−［［３−［２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］アミノ−３−メチ ル−１−オキソブチル］アミノ］−Ｎ −［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニル］− ４−イル］メチル］ベンゼンペンタンアミド； ８．（Ｒ）−α−［［３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］アミノ−３ −メチル−１−オキソブチル］アミノ］−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール −５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］ベンゼンペンタン アミド； ９．（Ｒ）−α−［（３−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル）アミノ］−Ｎ −［［２’（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４ −イル］メチル］−１Ｈ−インドール−３−プロパンアミド； １０．（Ｒ）−α−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ ］−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニル ］−４−イル］メチル］−１Ｈ−インドール−３−プロパンアミド； １１．（Ｒ）−α−［［３−［２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］アミノ−３−メ チル−１−オキソブチル）アミノ］−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５ −イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−インド ール−３−プロパンアミド； １２．（Ｒ）−α−［［３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］アミノ− ３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾー ル−５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−インド ール−３−プロパンアミド； １３． （Ｒ）−α−［（３−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル）アミノ ］−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニル ］−４−イル］メチル］−３−［（フェニルメチル）オキシ］プロパンアミド； １４．（Ｒ）−α−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ ］−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニル ］−４−イル］メチル］−３−［（フェニルメチル）オキシ］プロパンアミド； １５．（Ｒ）−α−［［３−［２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］アミノ−３−メ チル−１−オキソブチル］アミノ］−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５ −イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−３−［（フェ ニルメチル）オキシ］プロパンアミド； １６．（Ｒ）−α−［［３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］アミノ− ３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾー ル−５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−３−［（フェ ニルメチル）オキシ］プロパンアミド； １７．（Ｒ）−α−［（３−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル）アミノ］ −Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニル］ −４−イル］メチル］−３−［［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］オキ シ］プロパンアミド； １８．（Ｒ）−α−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ ］−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニル ］−４−イル］メチル］−３−［［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］オ キシ］プロパンアミド； １９．（Ｒ）−α−［［３−［２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］アミノ−３−メ チル−１−オキソブチル］アミノ］−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５ −イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−３−［［（２， ６−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ］プロパンアミド； ２０．（Ｒ）−α−［［３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］アミノ− ３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾー ル−５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−３−［［（２ ，６−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ］プロパンアミド； ２１．（Ｒ）−４’−［［［２−［（３−アミノ−３−メチル−１−オキソブチ ル）アミノ］−１−オキソ−４−フェニルブチル］アミノ］メチル］−Ｎ−エチ ル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド； ２２．（Ｒ）−４’−［［［２−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロ ピル）アミノ］−１−オキソ−４−フェニルブチル］アミノ］メチル］−Ｎ−エ チル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド； ２３．（Ｒ）−４’−［［［２−［［３−［２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］ア ミノ−３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］−１−オキソ−４−フェニルブ チル］アミノ］メチル］−Ｎ−エチル−［１，１’−ビフェニル］−２− カルボキサミド； ２４．（Ｒ）−４’−［［［２−［［３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピ ル］アミノ−３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］−１−オキソ−４−フェ ニルブチル］アミノ］メチル］−Ｎ−エチル−［１，１’−ビフェニル］−２− カルボキサミド； ２５．（Ｒ）−４’−［［［２−［（３−アミノ−３−メチル−１−オキソブチ ル）アミノ］−１−オキソ−５−フェニルペンチル］アミノ］メチル］−Ｎ−エ チル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド； ２６．（Ｒ）−４’−［［［２−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロ ピル）アミノ］−１−オキソ−５−フェニルペンチル］アミノ］メチル］−Ｎ− エチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド； ２７．（Ｒ）−４’−［［［２−［［３−［２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］ア ミノ−３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］−１−オキソ−５−フェニルペ ンチル］アミノ］メチル］−Ｎ−エチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カル ボキサミド； ２８．（Ｒ）−４’−［［［２−［［３−［２（Ｓ），３ −ジヒドロキシプロピル］アミノ−３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］− １−オキソ−５−フェニルペンチル］アミノ］メチル］−Ｎ−エチル−［１，１ ’−ビフェニル］−２−カルボキサミド； ２９．（Ｒ）−４’−［［［２−［（３−アミノ−３−メチル−１−オキソブチ ル）アミノ］−１−オキソ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］ア ミノ］メチル］−Ｎ−エチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド ； ３０．（Ｒ）−４’−［［［２−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロ ピル）アミノ］−１−オキソ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］ アミノ］メチル］−Ｎ−エチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミ ド； ３１．（Ｒ）−４’−［［［２−［［３−［２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］ア ミノ−３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］−１−オキソ−３−（１Ｈ−イ ンドール−３−イル）プロピル］アミノ］メチル］−Ｎ−エチル−［１，１’− ビフェニル］−２−カルボキサミド； ３２．（Ｒ）−４’−［［［２−［［３−［２（Ｓ），３ −ジヒドロキシプロピル］アミノ−３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］− １−オキソ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ］メチル］ −Ｎ−エチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド； ３３．（Ｒ）−４’−［［［２−［（３−アミノ−３−メチル−１−オキソブチ ル）アミノ］−１−オキソ−３−［（フェニルメチル）オキシ］プロピル］アミ ノ］メチル］−Ｎ−エチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド； ３４．（Ｒ）−４’−［［［２−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロ ピル）アミノ］−１−オキソ−３−［（フェニルメチル）オキシ］プロピル］ア ミノ］メチル］−Ｎ−エチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド ； ３５．（Ｒ）−４’−［［［２−［［３−［２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］ア ミノ−３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］−１−オキソ−３−［（フェニ ルメチル）オキシ］プロピル］アミノ］メチル］−Ｎ−エチル−［１，１’−ビ フェニル］−２−カルボキサミド； ３６．（Ｒ）−４’−［［［２−［［３−［２（Ｓ），３ −ジヒドロキシプロピル］アミノ−３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］− １−オキソ−３−［（フェニルメチル）オキシ］プロピル］アミノ］メチル］−Ｎ −エチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド； ３７．（Ｒ）−４’−［［［２−［（３−アミノ−３−メチル−１−オキソブチ ル）アミノ］−１−オキソ−３−［［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］ オキシ］プロピル］アミノ］メチル］−Ｎ−エチル−［１，１’−ビフェニル］ −２−カルボキサミド； ３８．（Ｒ）−４’−［［［２−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロ ピル）アミノ］−１−オキソ−３−［［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル ］オキシ］プロピル］アミノ］メチル］−Ｎ−エチル−［１，１’−ビフェニル ］−２−カルボキサミド； ３９．（Ｒ）−４’−［［［２−［［３−［２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］ア ミノ−３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］−１−オキソ−３−［［（２， ６−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ］プロピル］アミノ］メチル］−Ｎ− エチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド； ４０．（Ｒ）−４’−［［［２−［［３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピ ル］アミノ］−３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］−１−オキソ−３−［ ［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ］プロピル］アミノ］メチル ］−Ｎ−エチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド； ４１．（Ｒ）−α−［（３−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル）アミノ］ −Ｎ−［［２’−［［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ］−［１，１’−ビ フェニル］−４−イル］メチル］ベンゼンブタンアミド； ４２．（Ｒ）−α−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ ］−Ｎ−［［２’−［［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ］−［１，１’− ビフェニル］−４−イル］メチル］ベンゼンブタンアミド； ４３．（Ｒ）−α−［［３−［２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］アミノ−３−メ チル−１−オキソブチル］アミノ］−Ｎ−［［２’−［［（メチルアミノ）カル ボニル］アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］ベンゼンブ タンアミド； ４４．（Ｒ）−α−［［３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキ シプロピル］アミノ−３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］−Ｎ−［［２’ −［［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−４ −イル］メチル］ベンゼンブタンアミド； ４５．（Ｒ）−α−［（３−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］ −Ｎ−［［２’−［［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ］−［１，１’−ビ フェニル］−４−イル］メチル］ベンゼンペンタンアミド； ４６．（Ｒ）−α−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ ］−Ｎ−［［２’−［［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ］−［１，１’− ビフェニル］−４−イル］メチル］ベンゼンペンタンアミド； ４７．（Ｒ）−α−［［３−［２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］アミノ−３−メ チル−１−オキソブチル］アミノ］−Ｎ−［［２’−［［（メチルアミノ）カル ボニル］アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］ベンゼンペ ンタンアミド； ４８．（Ｒ）−α−［［３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］アミノ− ３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］−Ｎ−［［２’−［［（メチルアミノ ）カルボニル］ アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］ベンゼンペンタンア ミド； ４９．（Ｒ）−α−［（３−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル）アミノ］ −Ｎ−［［２’−［［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ］−［１，１’−ビ フェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−インドール−３−プロパンアミド； ５０．（Ｒ）−α−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ ］−Ｎ−［［２’−［［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ］−［１，１’− ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−インドール−３−プロパンアミド； ５１．（Ｒ）−α−［［３−［２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］アミノ−３−メ チル−１−オキソブチル］アミノ］−Ｎ−［［２’−［［（メチルアミノ）カル ボニル］アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−イ ンドール−３−プロパンアミド； ５２．（Ｒ）−α−［［３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］アミノ− ３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］−Ｎ−［［２’−［［（メチルアミノ ）カルボニル］ アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−インドール −３−プロパンアミド； ５３．（Ｒ）−α−［（３−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル）アミノ］ −Ｎ−［［２’−［［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ］−［１，１’−ビ フェニル］−４−イル］メチル］−３−［（フェニルメチル）オキシ］プロパン アミド； ５４．（Ｒ）−α−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ −Ｎ−［［２’−［［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ］−［１，１’−ビ フェニル］−４−イル］メチル］−３−［（フェニルメチル）オキシ］プロパン アミド； ５５．（Ｒ）−α−［［３−［２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］アミノ−３−メ チル−１−オキソブチル］アミノ］−Ｎ−［［２’−［［（メチルアミノ）カル ボニル］アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−３−［（ フェニルメチル）オキシ］プロパンアミド； ５６．（Ｒ）−α−［［３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］アミノ− ３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］−Ｎ−［［２’−［［（メチルアミノ ）カルボニル］ アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−３−［（フェニル メチル）オキシ］プロパンアミド； ５７．（Ｒ）−α−［（３−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル）アミノ］ −Ｎ−［［２’−［［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ］−［１，１’−ビ フェニル］−４−イル］メチル］−３−［［（２，６−ジフルオロフェニル）メ チル］オキシ］プロパンアミド； ５８．（Ｒ）−α−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ ］−Ｎ−［［２’−［［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ］−［１，１’− ビフェニル］−４−イル］メチル］−３−［［（２，６−ジフルオロフェニル） メチル］オキシ］プロパンアミド； ５９．（Ｒ）−α−［［３−［２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］アミノ−３−メ チル−１−オキソブチル］アミノ］−Ｎ−［［２’−［［（メチルアミノ）カル ボニル］アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−３−［［ （２，６−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ］プロパンアミド； ６０．（Ｒ）−α−［［３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］アミノ− ３−メチル−１−オキソブチル］ア ミノ］−Ｎ−［［２’−［［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ］−［１，１ ’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−３−［［（２，６−ジフルオロフェニ ル）メチル］オキシ］プロパンアミド； ６１．（Ｒ）−α−［（３−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル）アミノ］ −Ｎ−［［２’−［［ヒドロキシメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル ］メチル］ベンゼンブタンアミド； ６２．（Ｒ）−α−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ ］−Ｎ−［［２’−ヒドロキシメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］ メチル］ベンゼンブタンアミド； ６３．（Ｒ）−α−［［３−［２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］アミノ−３−メ チル−１−オキソブチル］アミノ］−Ｎ−［［２’−ヒドロキシメチル−［１， １’−ビフェニル］−４−イル］メチル］ベンゼンブタンアミド； ６４．（Ｒ）−α−［［３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］アミノ− ３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］−Ｎ−［［２’−ヒドロキシメチル− ［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］ベンゼンブタンアミド ６５．（Ｒ）−α−［（３−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル）アミノ］ −Ｎ−［［２’−ヒドロキシメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メ チル］ベンゼンペンタンアミド； ６６．（Ｒ）−α−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ ］−Ｎ−［［２’−ヒドロキシメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］ メチル］ベンゼンペンタンアミド； ６７．（Ｒ）−α−［［３−［２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］アミノ−３−メ チル−１−オキソブチル］アミノ］−Ｎ−［［２’−ヒドロキシメチル−［１， １’−ビフェニル］−４−イル］メチル］ベンゼンペンタンアミド； ６８．（Ｒ）−α−［［３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］アミノ− ３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］−Ｎ−［［２’−ヒドロキシメチル− ［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］ベンゼンペンタンアミド； ６９．（Ｒ）−α−［（３−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル）アミノ］ −Ｎ−［［２’−ヒドロキシメチル −［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−インドール−３−プ ロパンアミド； ７０．（Ｒ）−α−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ ］−Ｎ−［［２’−ヒドロキシメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］ メチル］−１Ｈ−インドール−３−プロパンアミド； ７１．（Ｒ）−α−［［３−［２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］アミノ−３−メ チル−１−オキソブチル］アミノ］−Ｎ−［［２’−ヒドロキシメチル−［１， １’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−インドール−３−プロパンア ミド； ７２．（Ｒ）−α−［［３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］アミノ− ３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］−Ｎ−［［２’−ヒドロキシメチル− ［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−インドール−３−プロ パンアミド； ７３．（Ｒ）−α−［（３−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル）アミノ］ −Ｎ−［［２’−ヒドロキシメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メ チル］−３−［（フェニルメチル）オキシ］プロパンアミド； ７４．（Ｒ）−α−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ ］−Ｎ−［［２’−ヒドロキシメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］ メチル］−３−［（フェニルメチル）オキシ］プロパンアミド； ７５．（Ｒ）−α−［［３−［２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］アミノ−３−メ チル−１−オキソブチル］アミノ］−Ｎ−［［２’−ヒドロキシメチル−［１， １’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−３−［（フェニルメチル）オキシ］ プロパンアミド； ７６．（Ｒ）−α−［［３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］アミノ− ３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］−Ｎ−［［２’−ヒドロキシメチル− ［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−３−［（フェニルメチル）オ キシ］プロパンアミド； ７７．（Ｒ）−α−［（３−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル）アミノ］ −Ｎ−［［２’−ヒドロキシメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メ チル］−３−［［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ］プロパンア ミド； ７８．（Ｒ）−α−［（２−アミノ−２−メチル−１−オ キソプロピル）アミノ］−Ｎ−［［２’−ヒドロキシメチルー［１，１’−ビフ ェニル］−４−イル］メチル］−３−［［（２，６−ジフルオロフェニル）メチ ル］オキシ］プロパンアミド； ７９．（Ｒ）−α−［［３−［２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］アミノ−３−メ チル−１−オキソブチル］アミノ］−Ｎ−［［２’−ヒドロキシメチル−［１， １’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−３−［［（２，６−ジフルオロフェ ニル）メチル］オキシ］プロパンアミド； ８０．（Ｒ）−α−［［３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］アミノ− ３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］−Ｎ−［［２’−ヒドロキシメチル− ［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−３−［［（２，６−ジフルオ ロフェニル）メチル］オキシ］プロパンアミド； ８１．（Ｒ）−α−［（３−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］ −Ｎ−［［２’−［［［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ］メチル］−［１ ，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］ベンゼンブタンアミド； ８２．（Ｒ）−α−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロピル］アミノ ］−Ｎ−［［２’−［［［（メチル アミノ）カルボニル］アミノ］メチル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル ］メチル］ベンゼンブタンアミド； ８３．（Ｒ）−α−［［３−［２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］アミノ−３−メ チル−１−オキソブチル］アミノ］−Ｎ−［［２’−［［［（メチルアミノ）カ ルボニル］アミノ］メチル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］ ベンゼンブタンアミド； ８４．（Ｒ）−α−［［３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］アミノ− ３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］−Ｎ−［［２’−［［［（メチルアミ ノ）カルボニル］アミノ］メチル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メ チル］ベンゼンブタンアミド； ８５．（Ｒ）−α−［（３−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル）アミノ］ −Ｎ−［［２’−［［［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ］メチル］−［１ ，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］ベンゼンペンタンアミド； ８６．（Ｒ）−α−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ ］−Ｎ−［［２’−［［［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ］メチル］−［ １，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］ベンゼンペンタンアミド ８７．（Ｒ）−α−［［３−［２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］アミノ−３−メ チル−１−オキソブチル］アミノ］−Ｎ−［［２’−［［［（メチルアミノ）カ ルボニル］アミノ］メチル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］ ベンゼンペンタンアミド； ８８．（Ｒ）−α−［［３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］アミノ− ３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］−Ｎ−［［２’−［［［（メチルアミ ノ）カルボニル］アミノ］メチル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メ チル］ベンゼンペンタンアミド； ８９．（Ｒ）−α−［（３−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル）アミノ］ −Ｎ−［［２’−［［［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ］メチル］−［１ ，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−インドール−３−プロパン アミド； ９０．（Ｒ）−α−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ ］−Ｎ−［［２’−［［［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ］メチル］−［ １，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−インドール−３ −プロパンアミド； ９１．（Ｒ）−α−［［３−［２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］アミノ−３−メ チル−１−オキソブチル］アミノ］−Ｎ−［［２’−［［［（メチルアミノ）カ ルボニル］アミノ］メチル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］ −１Ｈ−インドール−３−プロパンアミド； ９２．（Ｒ）−α−［［３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］アミノ− ３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］−Ｎ−［［２’−［［［（メチルアミ ノ）カルボニル］アミノ］メチル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メ チル］−１Ｈ−インドール−３−プロパンアミド ９３．（Ｒ）−α−［（３−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル）アミノ］ −Ｎ−［［２’−［［［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ］メチル］−［１ ，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−３−［（フェニルメチル）オキシ ］プロパンアミド； ９４．（Ｒ）−α−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロピル］アミノ ］−Ｎ−［［２’−［［［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ］メチル］−［ １，１’−ビ フェニル］−４−イル］メチル］−３−［（フェニルメチル）オキシ］プロパン アミド； ９５．（Ｒ）−α−［［３−［２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］アミノ−３−メ チル−１−オキソブチル］アミノ］−Ｎ−［［２’−［［［（メチルアミノ）カ ルボニル］アミノ］メチル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］ −３−［（フェニルメチル）オキシ］プロパンアミド； ９６．（Ｒ）−α−［［３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］アミノ− ３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］−Ｎ−［［２’−［［［（メチルアミ ノ）カルボニル］アミノ］メチル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メ チル］−３−［（フェニルメチル）オキシ］プロパンアミド； ９７．（Ｒ）−α−［（３−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル）アミノ］ −Ｎ−［［２’−［［［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ］メチル］−［１ ，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−３−［［（２，６−ジフルオロフ ェニル）メチル］オキシ］プロパンアミド； ９８．（Ｒ）−α−［（２−アミノ−２−メチル−１−オ キソプロピル）アミノ］−Ｎ−［［２’−［［［（メチルアミノ）カルボニル］ アミノ］メチル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−３−［［ （２，６−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ］プロパンアミド； ９９．（Ｒ）−α−［［３−［２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］アミノ−３−メ チル−１−オキソブチル）アミノ］−Ｎ−［［２’−［［［（メチルアミノ）カ ルボニル］アミノ］メチル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］ −３−［［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ］プロパンアミド； １００．（Ｒ）−α−［［３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］アミノ −３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］−Ｎ−［［２’−［［［（メチルア ミノ）カルボニル］アミノ］メチル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］ メチル］−３−［［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ］プロパン アミド。 使用した命名法の代表例を以下に挙げる。 （Ｒ）−α−［（３−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル）アミノ］−Ｎ− ［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４− イル］メチル］ベンゼンプロパンアミド （Ｒ）−α−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ］−Ｎ −［［２’−［［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ］−［１，１’−ビフェ ニル］−４−イル］−メチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イルプロパ ンアミド （Ｒ）−４’−［［［２−［［３−［２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］アミノ− ３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］−１−オキソ−３−（１Ｈ−インドー ル−３−イル）プロピル］アミノ］メチル−Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニ ル］−２−カルボキサミド （Ｓ）−α−［［３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］アミノ−３−メ チル−１−オキソブチル］アミノ］−Ｎ−［［２’−ヒドロキシメチル−［１， １’−ビフェニル］−４−イル］メチル−３−［（フェニルメチル）チオ］プロ パンアミド 本発明の化合物は全て上記構造式Ｉ中に＊により示すような少なくとも一つの 不斉中心を有する。分子上の種々の置換基の種類に依存して、分子上に付加的な 不斉中心が存在する場合もある。このような不斉中心の各々は２種の光学異性体 をもたらし、分離したまま、純粋もしくは部分的に精製した光学異性体のような 全光学異性体、又はそのラセミ混合物は本発明の範囲に含まれる。式Ｉ中に＊に より示される不斉中心の場合、３−アミノ置換基が式Ｉａに示すように構造の面 よりも上側にある化合物は、３−アミノ置換基が構造の面よりも下側にある化合 物より活性であり、従って好適であることが知見された。この中心はＲ／Ｓ規則 に従ってＸ、ｎ、ｐ及びＲ15の値に依存してＲ又はＳと呼称される。 本発明の化合物は一般に、無機及び有機酸を使用して誘導される塩のような医 薬的に許容可能な酸付加塩の形態で単離される。このような酸の例は、塩酸、硝 酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、マレイン酸 、コハク酸、マロン酸等である。更に、カルボキシのような酸性官能基を含む特 定の化合物は、対イオンがナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグ ネシウム等から選択され得る無機塩並びに有機塩基との塩の形態で単離すること ができる。 本発明の化合物Ｉは以下の反応図式に示すようにアミノ酸中間体IIから製造さ れる。 アミノ酸中間体１は、場合によりそのＮ−ｔ−ブトキシカルボニル又はＮ−ベ ンジルオキシカルボニル誘導体として市販されている。これらの中間体は、当業 者に周知の文 献記載の種々の方法により製造することもできる。例えば、シュトレッカー合成 を使用してラセミアミノ酸中間体を製造することができる。例えば分別結晶によ るジアステレオマー塩の分離等の慣用方法により分割を実施することができる。 あるいは、Ｒ．Ｍ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ及びＭ．Ｎ．Ｉｍ（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅ ｍ．Ｓｏｃ．，１１３，９２７６−９２８６，１９９１）に記載の手順を使用し てキラルアミノ酸合成を行なってもよい。遊離アミノ酸生成物をそのＮ−ｔ−ブ トキシカルボニル（ＢＯＣ）誘導体に変換するには、例えば不活性溶媒（例えば 塩化メチレン）中でジ−ｔ−ブチルジカーボネートで処理する等、当業者に公知 の多数の方法を使用することができる。アミノ酸を例えばベンジルクロロホルメ ートで処理することによりベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）保護誘導体が得 られる。 図式１ 図式１に示すように、カップリング剤（例えば１−（３−ジメチルアミノプロ ピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ））の存在下に触媒量の４− ジメチルアミノピリジンと共に塩化メチレン中でベンジルアルコールで処理する ことによりベンジルエステル２を形成する。塩化メチレン中でトリフルオロ酢酸 を使用するか又はテトラヒドロフラン中で塩酸を使用してＢＯＣ保護基を除去し 、アミン塩３を得る。アルデヒド及び温和な還元剤（例えばシアノホウ水素化ナ トリウム）を用いて還元アルキル化により、所望の中間体IIを得る。 式IIの中間体にアミノ酸側鎖を結合するには図式２に示す経路を使用する。カ ップリングは、式IIIにより示すような適当に保護されたアミノ酸誘導体と、不 活性溶媒（例えば塩化メチレン）中のカップリング剤（例えばベンゾトリアゾー ル−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホス フェート（“ＢＯＰ”））を使用して実施すると好都合である。望ましくない副 生物を分離し、中間体を精製するには、フラッシュクロマトグラフィー（Ｗ．Ｃ ．Ｓｔｉｌｌ，Ｍ．Ｋａｈｎ及びＡ．Ｍｉｔｒａ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４ ３ ，２９２３（１ ９７８））を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより実施してもよいし、 中圧液体クロマトグラフィーで実施してもよい。強塩基（例えば水酸化ナトリウ ム）の存在下で水素添加又は鹸化によりベンジルエステルを除去すると、生成物 IVが得られる。４中に存在するエステルの特定の類を除去するために使用する条 件に適合するように保護基Ｇを選択しなければならないことが当業者には理解さ れよう。従って、ベンジルエステル４について示すように、Ｇはｔ−ブトキシカ ルボニルとみなされる。更に、保護基Ｇとエステル官能基の他の組み合わせも使 用できることが理解されよう。例えば、ベンジルオキシカルボニル保護基はメチ ル又はエチルエステル類を加水分解するために使用される水酸化ナトリウム水溶 液の標準条件に対して不活性である。 図式２ 保護アミノ酸誘導体IIIは多くの場合にはｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ） 又はベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）形態で市販されている。好適な側鎖９ を製造するために有用な方法を図式３に示す。 図式３ イソブチレンをジエチルエーテル中でＮ−クロロスルホニルイソシアネート５ と反応させると、アゼチジノン誘導体６が得られる。クロロスルホニル基を亜硫 酸ナトリウム水溶液で除去した後、ジ−ｔ−ブチルジカーボネートと反応させ、 ＢＯＣ保護中間体８を得る。アルカリ加水分解により、良好な全体収率で保護ア ミノ酸誘導体９が得られる。 置換フェニル側鎖Ｖの結合は図式４に示すように実施される。上記ＢＯＰ試薬 を使用して不活性溶媒（例えば塩化メチレン）中でカップリングを実施すると好 都合であり、保護形態の式VIIの化合物が得られる。 図式４ 置換フェニル側鎖Ｖは、図式５に示すように離脱基Ｙをナトリウムアジドで置 換することにより対応するアルキル化剤VIから製造される。遷移金属触媒の存在 下の水素添加又はトリフェニルホスフィンとの反応後、加水分解することにより アジド生成物を還元すると、所望のアミン誘導体１０が得られる。上記還元アル キル化手順により所望の中間体Ｖに変換する。 図式５ 図式６に示すように、上記カップリング試薬の１種を使用して中間体IVをＲ14 ＮＨ2とカップリングした後、アミド結合をVIでアルキル化する経路を用いても よい。アルキル化は０〜１００℃の温度で水素化ナトリウム又はカリウムｔ−ブ トキシドのような強塩基を使用して不活性溶媒（例えばジメチルホルムアミド） 中で実施される。アルキル化剤VIは場合により市販されており、下記図式に示す 手順により製造してもよい。 図式６ アルキル化剤VIは市販されていることもあるが、当業者に周知の文献記載の方 法により製造してもよい。 Ｒ3a又はＲ3bがテトラゾールである式Ｉの化合物（１３）は、テトラゾール前 駆物質としてニトリルを含有する適切に置換された中間体１１とIVを反応させる ことにより図式７に示すように製造される。沸騰トルエン中でトリメチル錫アジ ドで処理することにより所望の生成物１３に変換する。 図式７ 図式７（続き） 好適中間体１８を製造するために有用な方法は、図式８及び米国特許第５，０ ３９，８１４号に示す通りである。 図式８ 図式８（続き） 図式８に要約するように、ベンゾニトリルをナトリウムアジド及び塩化亜鉛で 処理すると５−フェニルテトラゾール１４が得られ、これを塩化トリフェニルメ チル及びトリエチルアミンで処理することによりＮ−トリチル誘導体１５に変換 する。亜鉛試薬１６はｎ−ブチルリチウム、次いで塩化亜鉛で処理することによ り製造した。触媒ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（II）ジクロリドを 使用して４−ヨードトルエンとカップリングすると、ビフェニル生成物１７が高 収率で得られる。Ｎ−ブロモスクシンイミド及びＡＩＢＮと反応させ、臭化物１ ８ を得る。必要なアミン誘導体Ｖに変換するには図式５に示す手順を実施する。 Ｒ3a又はＲ3bがＲ4Ｒ5ＮＣＯである式Ｉの化合物は数種の方法により製造する ことができる。例えば、図式９に示すように、Ｒ4及びＲ5がいずれも水素である 化合物２０はニトリル前駆物質１９の加水分解により製造すると好都合である。 図式９ 即ち、２５〜１５０℃の温度でジメチルスルホキシドのような極性溶剤中でニ トリル１９を過酸化水素及び強塩基（例えば炭酸カリウム）で処理すると、アミ ド誘導体２０が形成される。 中間体２３を製造するための有用な方法を図式１０に要約する。 図式１０ 即ち、ビストリフェニルホスフィンパラジウム（II）クロリドの存在下に４− （メチルフェニル）トリメチルスタンナン２１を１００℃でジメチルホルムアミ ド中で２−ブロモベンゾニトリルで処理してカップリングすると、ビフェニルニ トリル２２が高収率で形成される。還流四塩化炭素中、Ｎ−ブロモスクシンイミ ド及びラジカル開始剤（例えばアゾビスイソブチルニトリル（ＡＩＢＮ）で処理 することにより、臭化物２３に変換する。図式５に示す手順により必要なアミン 誘導体Ｖに変換する。 Ｒ3a又はＲ3bがＲ4Ｒ5ＮＣＯであり且つＲ4及び／又はＲ5が水素以外のもので ある式Ｉの化合物は、図式１１に示すように対応するカルボン酸誘導体２４から 製造される。 図式１１ カルボン酸誘導体２４をＲ4Ｒ5ＮＨとカップリングするには、塩化メチレンの ような不活性溶媒中でベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス−（ジメチル アミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（“ＢＯＰ”）のようなカッ プリング試薬を使用して実施すると好都合である。 必要なカルボン酸前駆物質はビフェニル化合物２４について図式１２に示すよ うに製造することができる。 図式１２ 有用な中間体３０を製造するために好都合な方法を図式１３に示す。４−ヨー ドトルエンをテトラヒドロフラン中ｔ−ブチルリチウムで金属化した後、塩化亜 鉛で処理すると、中間体亜鉛試薬２８が得られる。ビス（トリフェニルホスフィ ン）ニッケル（II）クロリドの存在下で２８をｔ−ブチル−２−ブロモベンゾエ ートとカップリングすると、ビフェニル生成物２９が高収率で得られる。所望の 中間体３０を得るための臭素化は上記条件下で実施される。必要なアミン誘導体 Ｖに変換するには図式５に示す手順を実施する。 図式１３ Ｒ3a又はＲ3bがカルバメ-ト、セミカルバジド又は尿素誘導体であり、この官 能基が窒素原子によりフェニル環に結合した式Ｉの化合物は、図式１４に示すよ うにＲ3a又はＲ3bがニトロ基である誘導体３１との反応により得られる中間体３ ２ から製造される。 図式１４ 好適中間体３６の有用な合成方法を反応図式１５に示す。 図式１５ 水酸化ナトリウム水溶液、水、２−プロパノール及びベンゼンを含有する混合 溶媒系中で（テトラキス）トリフェニルホスフィンパラジウム（Ｏ）のような遷 移金属触媒の存在下で４−トリル硼酸３３を２−ブロモニトロベンゼン３４と高 温で数時間反応させると、良好な全体収率で結合生成物３５が得られる。クロマ トグラフィー精製及び望ましくない副生物の分離は、ヘキサン、酢酸エチル及び 塩化メチレンのような一般的有機溶媒を溶離剤としてシリカ上で実施すると好都 合である。３５を臭化物誘導体３６に変換するには過酸化ベンゾイル又は２，２ −アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）のようなラジカル開始剤の存在下に 還流四塩化炭素中でＮ−ブロモスクシンイミドで処理する。図式５に示す手順に より、必要なアミン誘導体Ｖに変換する。 図式１６に示すように、３２のニトロ基を還元するにはメタノール又はエタノ ールのような極性溶媒中、パラジウム／炭素のような金属触媒の存在下で水素添 加を行う。触媒水添が既存の官能基に不適合な特定の化合物の場合には、酸性条 件下で塩化第二錫で化学的に還元する等、別の還元方法が必要であることは当業 者に理解されよう。更に、中 間体３２中の保護基Ｇが還元に予想される実験条件に適合可能でなければならな いことも留意すべきである。例えば、Ｇがｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）で ある中間体３２は３７への変換で使用される接触還元条件に対して安定である。 上記手順によりアルデヒドで還元アルキル化することにより、中間体３７を更に 別の中間体３８に変換してもよい。 図式１６ 図式１６（続き） ３７をカルバメート化合物に変換するには、図式１７に示すようにピリジン中 又は塩化メチレン／トリエチルアミン中で適当なクロロホルメート試薬と反応さ せる。 図式１７ アミン中間体３７を尿素誘導体に変換するには数種の方法がある。トリエチル アミン又は４−ジメチルアミノピリジンの存在下に塩化メチレンのような不活性 溶媒中で３７をジ置換カルバモイルクロリドと反応させることにより、末端ジ置 換化合物４０を直接得ることができる。更に、Ｒ4b又はＲ12aの一方が水素であ るモノ置換化合物４１は、図式１８に示すようにイソシアネートとの反応により３７ から得られる。 図式１８ 図式１８（続き） あるいは、図式１９に示すように、ホスゲン又は同等の試薬（例えばビス（ト リクロロメチル）カーボネート（トリホスゲン））で処理することによりアミン３７ をイソシアネート４２に変換する。次いで塩化メチレンのような不活性溶媒 中で４２を第１又は第２アミンと反応させると、対応する尿素誘導体４３が良好 な収率で得られる。イソシアネート４２を更に置換ヒドラジン又はヒドロキシも しくはアルコキシアミンと夫々反応させることにより、置換セミカルバジド４４ 又はヒドロキシもしくはアルコキシ尿素４５に変換する。 図式１９ 図式１９（続き） 図式１９（続き） 図式１９（続き） Ｒ3a又はＲ3bがカルバゼート又はカルバメート誘導体であり、フェニル環との 結合がカルバゼート又はカルバメート結合の酸素原子を介する式Ｉの化合物は、 図式２０に示すようにアセトフェノン中間体４６から製造される。 図式２０ 図式２０（続き） 図式２０（続き） ｍ−クロロペル安息香酸のようなペルオキシカルボン酸（バイヤー−ビリガー 反応）を使用することにより４６を酸化転位してエステル４７を得、水酸化ナト リウム又は水酸化リチウムのような強酸の存在下で加水分解し、フェノール４８ を得る。 ４８をイソシアネートと反応させると、カルバメート同族体４９が直接得られ る。更に、４８をジメチルホルムアミド中でＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾー ルで処理すると、活性化中間体を形成することができ、これを置換ヒドラジン試 薬と反応させ、カルバゼート生成物５０を得る。 Ｒ3a又はＲ3bが結合−ＣＨ2Ｎ（Ｒ12b）−を含む式Ｉの化合物は、図式２１に 示すようにｔ−ブチルエステル中間体５１から製造することができる。トリフル オロ酢酸を使用することによりｔ−ブチルエステルを除去すると、カルボン酸２ ４ が得られる。従って、５１中の保護基Ｇはエステル開裂に使用される強酸性条 件に適合可能でなければならず、従ってＧはベンジルカルボニルであることが当 業者には理解されよう。カルボン酸をベンジルアミン誘導体５２に変換するには 、１）イソブチルクロロホルメートとの混合無水物を形成する段階と、２）ホウ 水素化ナトリウム でベンジルアルコールに還元する段階と、３）メタンスルホニルクロリドでメシ レートを形成する段階と、４）ナトリウムアジドとの反応によりアジドを形成す る段階と、最後に５）アジドを塩化錫（II）で還元する段階とからなる５段階手 順により実施することができる。ベンジルアミン中間体５２を上記還元アミノ化 手順により更に５３に変換することができる。 図式２１ 図式２１（続き） 図式２１（続き） アミン５３を適当な試薬と反応させ、尿素結合化合物５４及び５５、カルバメ ート結合化合物５６並びにアミド結合構造５７を形成する反応を図式２２に示す 。 保護ベンジルアミン中間体６２の有用な製法を図式２３に示す。４−ブロモベ ンジルｔ−ブチルジメチルシリルエーテル５８をｎ−ブチルリチウムで金属化し た後、硼酸トリメチルで処理すると、アリール硼酸５９が得られる。水性１，２ −ジメトキシエタン中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ ）及び水酸化バリウムの存在下に高温で５９を２−ブロモ−Ｎ−（ｔ−ブトキシ カルボニル）ベンジルアミン６０と反応させると、良好な収率で結合生成物６１ が得られる。脱シリル化はテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドで処理す ることにより実施する。Ｏ−メタンスルホネート６２に変換するには、中間体ベ ンジルアルコールをメタンスルホン酸無水物と反応させる。図式５に示す手順に より、必要なアミン誘導体Ｖに変換する。 図式２３ 図式２３（続き） Ｒ5が水素である式Ｉの最終生成物に変換するには、図式２４に示すように中 間体VIIから全保護基を同時又は順次除去する。ベンジルオキシカルボニル基の 除去は当業者に公知の多数の方法により実施することができ、例えばメタノール のような極性溶媒中で白金又はパラジウム触媒の存在下に水素による接触水添を 実施する。他の潜在的に反応性の官能基の存在により接触水添が禁忌である場合 には、臭化水素の酢酸溶液で処理することによりベンジルオキシカルボニル基を 除去することもできる。Ｎ−トリフェニルメチル（トリチル）保護基の除去にも 接触水添を使用する。ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）保護基の除去は、塩化 メチレン又はメタノールのような溶媒中の溶液を塩酸又はトリフルオロ酢酸のよ うな強酸で処理することにより実施される。他の保護基を除去するために必要な 条件はＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈ ｅｓｉｓ に記載されている。 図式２４ 図式２５に示すように上記手順によりアルデヒドで還元アルキル化するか又は 種々のエポキシドと反応させてアルキル化することにより、Ｒ4及びＲ5が各々水 素である式Ｉの化合物を更に生成することができる。塩酸塩又はトリフルオロ酢 酸塩として得た生成物は、逆相高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）又は 再結晶により精製すると好都合である。 図式２５ 上記反応図式を実施する順序は重要ではなく、反応を助長するため又は望まし くない反応生成物を回避するように順序を変更できることは当業者に自明である 。 式Ｉの成長ホルモン放出化合物は、成長ホルモン分泌が下垂体レベルでどのよ うに調節されるかを解明するための新規ツールとしてｉｎ ｖｉｔｒｏで有用で ある。これは、年齢、性別、栄養因子、グルコース、アミノ酸、脂肪酸並びに絶 食及び非絶食状態のような成長ホルモン分泌に影響すると考えられるか又は影響 することが知られている多くの因子の評価における使用を含む。更に、本発明の 化合物は、他のホルモンが成長ホルモン放出活性をどのように改変するのかを評 価するために使用することもできる。例えば、ソマトスタチンが成長ホルモン放 出を阻害することは既に立証されている。成長ホルモン放出に及ぼす効果を研究 することが必要な他の重要なホルモンには、生殖腺ホルモン（例えばテストステ ロン、エストラジオール及びプロゲステロン）；副腎ホルモン（例えばコルチゾ ール及び他のコルチコイド、エピネフリン及びノルエピネフリン）；膵臓及び胃 腸ホルモン（例えばインシュリン、グルカゴン、ガストリン、セクレチン）；血 管作用性腸ペプチド（例え ばボンベシン）；並びに甲状腺ホルモン（例えばチロキシン及びトリヨードチロ ニン）がある。更に、ある種の下垂体ホルモン（例えば成長ホルモンやエンドル フィンペプチド）が成長ホルモン放出を改変するために下垂体に及ぼすと考えら れる負又は正のフィードバック効果を調査するために、式Ｉの化合物を利用する こともできる。科学的に特に重要なものは、成長ホルモンの放出を媒介する細胞 レベル以下の機序を解明するためのこれらの化合物の使用である。 式Ｉの化合物は、成長ホルモンをｉｎ ｖｉｖｏで放出させるためにヒトを含 む動物に投与することができる。例えば、ブタ、ウシ、ヒツジ等のような商業的 に重要な動物に該化合物を投与し、その成長速度及び成長度を促進及び増加させ 、このような動物における乳生産を増加させることができる。更に、これらの化 合物を診断ツールとしてヒトにｉｎ ｖｉｖｏ投与し、下垂体が成長ホルモンを 放出できるか否かを直接決定することができる。例えば、式Ｉの化合物を幼児に ｉｎ ｖｉｖｏ投与することができる。このような投与の前後に採取した血清試 料から成長ホルモンをアッセイすることができる。これらの試料の各々に含 まれる成長ホルモンの量を比較することにより、患者の下垂体が成長ホルモンを 放出する能力を直接決定することができる。 従って、本発明は、医薬キャリヤー又は希釈剤と共に式Ｉの化合物の少なくと も１種を活性成分として含有する医薬組成物を包含する。場合により、医薬組成 物の活性成分は式Ｉの化合物の少なくとも１種とそれ以外の成長促進剤又は別の 活性を示す別の組成物（例えば抗生物質又は他の医薬的に活性な材料）を含有し てもよい。 成長促進剤の非限定的な例としては、ＴＲＨ）ジエチルスチルベステロール、 テオフィリン、エンケファリン、Ｅ系列プロスタグランジン、米国特許第３，２ ３９，３４５号に開示されている化合物（例えばゼラノール）及び米国特許第４ ，０３６，９７９号に開示されている化合物（例えばスルベノックス）又は米国 特許第４，４１１，８９０号に開示されているペプチドが挙げられる。 本発明の新規置換ジペプチド同族体の更に別の用途は、他の成長ホルモン分泌 促進剤（例えば米国特許第４，４１１，８９０号並びに公開公報ＷＯ８９／０７ １１０号及びＷＯ８９／０７１１１号に記載されているようなＧＨＲＰ −６、ＧＨＲＰ−１；及びＢ−ＨＴ９２０）との併用、又は成長ホルモン放出因 子及びその類似体、もしくは成長ホルモン及びその類似体、もしくはソマトメジ ン（ＩＧＦ−１及びＩＧＦ−２を含む）との併用である。本発明の新規置換ジペ プチド同族体の更に別の用途は、肥満の治療におけるα2アドレナリン作動薬も しくはβ3アドレナリン作動薬との併用、又は骨粗鬆症の治療における傍甲状腺 ホルモンもしくはビスホスホネート、例えばＭＫ−２１７（アレンドロネート） との併用である。 当業者に周知のように、成長ホルモンの公知及び潜在的用途は種々多様である 。例えば、内因性成長ホルモンの放出を刺激する目的で本発明の化合物を投与す ると、成長ホルモン自体と同一の効果又は効用が得られる。成長ホルモンのこれ らの種々の効用を要約すると、高齢者における成長ホルモン放出の剌激；グルコ コルチコイドの異化副作用の予防；骨粗鬆症の治療；免疫系の刺激：遅延の治療 ；創傷治癒の促進；骨折修復の促進；成長遅延の治療、成長遅延を誘発する腎不 全の治療；成長ホルモン欠乏幼児を始めとする生理学的短躯の治療；慢性疾患に 関連する短躯の治療；肥満症及び肥満症に関連する成長遅延の治療；プレー ダー−ウィリィ症候群及びターナー症候群に関連する成長遅延の治療；火傷患者 の回復の促進及び入院日数の低減；子宮内成長遅延、骨格異形成、コルチソン過 多症及びクッシング症候群の治療；拍動性成長ホルモン放出の誘発；ストレス患 者における成長ホルモンの代用；骨軟骨ジストロフィー、ヌーナン症候群、精神 分裂病、抑鬱症、アルツハイマー病、遅延創傷治癒及び社会的心理喪失の治療； 肺機能不全及び換気装置依存状態の治療；重大外科手術後の蛋白質異化応答の緩 和；癌又はＡＩＤＳのような慢性疾患に起因するカヘキシー及び蛋白質損失の低 減；膵島細胞症を始めとするインシュリン分泌過剰症の治療；排卵誘発用補助治 療；甲状腺発育の剌激及び加齢に伴う甲状腺機能低下の予防；免疫抑制患者の治 療；虚弱高齢者における筋力、可動性の改善、皮膚厚、代謝恒常性及び腎臓恒常 性の保持；骨芽細胞、骨再生及び軟骨成長の刺激；随伴動物の免疫系の刺激及び 随伴動物における加齢性疾患の治療；家畜類の成長促進；並びにヒツジにおける 羊毛成長の刺激などがある。 本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内もしくは 皮下注射、又は移植）、経鼻、膣、 直腸、舌下又は局所投与経路により投与することができ、各投与経路に適切な剤 形で調剤することができる。 経口投与用固体剤形には、カプセル、錠剤、ピル、散剤及び粒剤がある。この ような固体剤形においては、活性化合物をショ糖、乳糖又は澱粉のような少なく とも１種の医薬的に許容可能な不活性キャリヤーと混合する。このような剤形は 更に、通常の慣用法と同様に不活性希釈剤以外の付加物質（例えばステアリン酸 マグネシウムのような滑剤）を含有し得る。カプセル、錠剤及びピルの場合には 、剤形は更に緩衝剤を含有し得る。錠剤及びピルは更に、腸溶性コーティングを 用いて製造してもよい。 経口投与用液体剤形としては、当該分野において一般に使用されている不活性 希釈剤（例えば水）を含有する医薬的に許容可能なエマルジョン、溶液、懸濁液 、シロップ、エリキシル剤が挙げられる。このような希釈剤の他に、組成物は湿 潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、香味剤及び香料のような補助剤を含有し得る。 本発明の非経口投与用製剤には、滅菌水性又は非水性溶液、懸濁液又はエマル ジョンがある。非水性溶媒又はベヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエ チレングリコ ール、植物油（例えばオリーブ油及びトウモロコシ油）、ゼラチン及び注射用有 機エステル類（例えばオレイン酸エチルエステル）である。このような剤形は更 に、保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤のような補助剤を含有し得る。このよう な製剤は、例えば細菌保持性フィルターによる濾過、組成物中への滅菌剤配合、 組成物の放射線照射又は組成物の加熱により滅菌することができる。このような 製剤は、滅菌固体組成物の形態で製造し、使用直前に滅菌水又は他の何らかの滅 菌注射用媒質に溶解してもよい。 直腸又は膣投与用組成物は好ましくは、活性物質以外にココアバター又は座薬 用ろうのような賦形剤を含有し得る座薬である。 経鼻又は舌下投与用組成物も同様に当業者に公知の標準賦形剤を用いて調剤す ることができる。 本発明の組成物中の活性成分の用量は可変であるが、適切な剤形が得られるよ うに活性成分の量を決定することが必要である。選択される用量は、所望の治療 効果、投与経路及び治療期間に依存する。一般に、０．０００１〜１００ｍｇ／ ｋｇ体重／日の用量レベルを患者及び動物（例えば啼乳類）に投与すると、成長 ホルモンの有効な放出が得 られる。 以下の実施例はより詳細な説明を目的とし、発明の開示内容を制限するもので はない。 実施例１ （Ｒ）−α［（３−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル）アミノ］−Ｎ−［ ［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イ ル］メチル］ベンゼンブタンアミドトリフルオロ酢酸塩 ステップＡ ： ５−フェニルテトラゾール 温度を６０℃未満に維持しながら塩化亜鉛（３．３ｇ，２４．３ｍｍｏｌ．０ ．５当量）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍＬに少量ずつ加えた。塩化亜 鉛の懸濁液を室温まで冷却し、ベンゾニトリル５．０ｇ（４８．５ｍｍｏｌ，１ ．０当量）、次いでナトリウムアジド３．２ｇ（４８．５ｍｍｏｌ．１．０当量 ）で処理した。不均質混合物を１８時間撹拌しながら１１５℃に加熱した。混合 物を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）を加え、濃塩酸５．１ｍＬを加えることに より混合物を酸性化した。混合物を０℃まで冷却し、１時間熟成させた後、濾過 し、フィルターケーキを０．１Ｎ冷ＨＣｌ １５ｍＬで洗浄し、次いで６ ０℃で減圧乾燥し、生成物６．３８ｇ（４３．７ｍｍｏｌ，９０％）を得た。ステップＢ ： ５−フェニル−２−トリチルテトラゾール アセトン５５ｍＬに５−フェニルテトラゾール５．０ｇ（３４．２ｍｍｏｌ） を懸濁してなる懸濁液にトリエチルアミン５．０ｍＬ（３．６ｇ，３５．６ｍｍ ｏｌ．１．０４当量）を加えた。１５分後、テトラヒドロフラン２０ｍＬに塩化 トリフェニルメチル１０．０ｇ（３５．９ｍｍｏｌ．１．０５当量）を溶解して なる溶液を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。水（７５ｍＬ）をゆっくりと 加え、混合物を室温で１時間撹拌した。生成物を濾取し、水７５ｍＬで洗浄し、 ６０℃で減圧乾燥し、生成物１３．３ｇ（３４．２ｍｍｏｌ，１００％）を得た 。ステップＣ ： Ｎ−トリフェニルメチル−５−［２−（４’−メチルビフェン− ４−イル）］テトラゾール テトラヒドロフラン３５ｍＬに塩化亜鉛（６．３ｇ，４６．２ｍｍｏｌ，０． ６当量）を溶解してなる溶液を分子篩で脱水した。５−フェニル−２−トリチル テトラゾール（３０．０ｇ，７７．３ｍｍｏｌ，１．０当量）を無水テトラヒド ロフラン３００ｍＬに溶解し、真空と窒素パージ を交互に繰り返すことにより３回脱ガスしながら溶液を静かに撹拌した。撹拌し た溶液を−１５℃に冷却し、ヘキサン中の１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム５０． ５ｍＬ（８０．０ｍｍｏｌ，１．０５当量）でゆっくりと処理し、温度を−５℃ 未満に維持した。溶液を−５〜−１５℃に１．５時間維持した後、無水塩化亜鉛 溶液で処理し、室温まで昇温させた。 別のフラスコで４−ヨードトルエン（２０．１７ｇ，９２．５ｍｍｏｌ，１． ２当量）及びビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（II）ジクロリド（１． ５ｇ，２．３ｍｍｏｌ，０．０３当量）をテトラヒドロフラン６０ｍＬに溶解し た後、脱ガスし、窒素雰囲気下に放置した。混合物を５℃に冷却し、テトラヒド ロフラン中の塩化メチルマグネシウムの３．０Ｍ溶液１．５ｍＬ（４．５ｍｍｏ ｌ，０．０６当量）で処理し、温度を１０℃未満に維持した。溶液を室温まで昇 温させて窒素パージ下にアリール亜鉛溶液に加えた。反応混合物を室温で８時間 激しく撹拌した後、温度を４０℃未満に維持するような速度でテトラヒドロフラ ン６０ｍＬ中の氷酢酸１０ｍＬ（１．６ｍｍｏｌ，０．０２当量）の溶液をゆっ くりと加えることにより反応を停 止した。混合物を３０分間撹拌し、８０％飽和塩化ナトリウム水溶液１５０ｍＬ を加えた。反応混合物を３０分間抽出し、層を分離させた。有機層を除去し、水 酸化アンモニウムを加えることによりｐＨ＞１０に緩衝した８０％飽和塩化ナト リウム水溶液１５０ｍＬで洗浄した。有機相を除去し、約５０ｍＬまで減圧濃縮 した後、アセトニトリル２５０ｍＬを加えた。混合物を更に５０ｍＬまで減圧濃 縮し、アセトニトリルを加えて最終容量１５０ｍＬとした。得られたスラリーを ５℃で１時間冷却した後、濾過し、冷アセトニトリル５０ｍＬ、次いで蒸留水１ ５０ｍＬで洗浄した。フィルターケーキをさらさらした固体になるまで風乾した 後、更に５０℃で１２時間減圧乾燥し、生成物３０．０ｇ（６２．８ｍｍｏｌ， ８１％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（２００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ3）：２．２８（ｓ，３ Ｈ），６．９−７．０５（ｍ，１０Ｈ），７．２−７．５（ｍ，１２Ｈ），７． ９（ｍ，１Ｈ）。ステップＤ ： Ｎ−トリフェニルメチル−５−［２−（４’−ブロモメチルビフ ェン−４−イル）］テトラゾール 塩化メチレン２５ｍＬにＮ−トリフェニルメチル−５−［２−（４’−メチル ビフェン−４−イル）］テトラゾー ル３．１５ｇ（６．６ｍｍｏｌ）を溶解してなる溶液をＮ−ブロモスクシンイミ ド１．２９ｇ（７．２５ ｍｍｏｌ，１．１当量）、ＡＩＢＮ ８０ｍｇ（０． ５ｍｍｏｌ，０．０７当量）、酢酸ナトリウム２００ｍｇ及び酢酸２００ｍｇで 処理した。混合物を還流温度に１６時間加熱した後、冷却し、飽和重炭酸ナトリ ウム水溶液で洗浄した。有機層を除去し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、常 圧蒸留により最小容量まで濃縮した。メチルｔ−ブチルエーテルを加え、塩化メ チレンのほぼ全量が除去されるまで蒸留を続け、総容量を約１２ｍＬとした後、 ヘキサン１２ｍＬを加えた。混合物を室温に２時間維持し、生成物を濾過により 単離し、ヘキサンで洗浄した後、５０℃で減圧乾燥し、生成物２．８１ｇ（５． ０４ｍｍｏｌ，７６％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：４ ．３８（ｓ，２Ｈ），６．９−８．０（ｍ，２３Ｈ）。ＮＭＲは出発材料約１％ 及びジブロモ誘導体７％の存在を示す。ステップＥ ： Ｎ−トリフェニルメチル−５−［２−（４’−アジドメチルビフ ェン−４−イル）］テトラゾール Ｎ−トリフェニルメチル−５−［２−（４ −ブロモメチルビフェン−４−イ ル）］テトラゾール５．５７ｇ（１ ０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド２０ｍＬに溶解してなる溶液に粉砕リチウ ムアジド６１４ｍｇ（１２．５ｍｍｏｌ，１．２５当量）を加えた。反応混合物 を室温で４時間撹拌した処、この間に高稠度沈殿が形成された。沈殿固体を濾取 し、メタノール、水、次いでもう一度メタノールで洗浄し、１６時間減圧乾燥し 、生成物４．０６ｇ（７８％）を白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（２００Ｍ Ｈｚ，ＣＤＣｌ3）：３．４６（ｓ，２Ｈ），６．８２−７．５５（ｍ，２２Ｈ ），７．９５（ｍ，１Ｈ）。ステップＦ ： Ｎ−トリフェニルメチル−５−［２−（４’−アミノメチルビフ ェン−４−イル）］テトラゾール Ｎ−トリフェニルメチル−５−［２−（４’−アジドメチルビフェン−４−イ ル）］テトラゾール４．０６ｇ（７８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１５ｍＬ に溶解してなる溶液に、トリフェニルホスフィン２．０５ｇ（７．８ｍｍｏｌ， １当量）を少量ずつ加えた。混合物を室温で２時間撹拌した後、水０．２ｍＬを 加え、反応混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮乾涸し、クロロホ ルムを溶離剤として粗生成物をシリカフラッシュカラム上でクロマトグラフィー にかけ、生成物１．５ｇ（３．０３ｍｍ ｏｌ，３９％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：２．２１（ ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），６．８０−７．９４（ｍ，２２Ｈ） ，７．９４（ｍ，１Ｈ）。ステップＧ ： （Ｒ）−α−［ｔ−ブトキシカルボニルアミノ］−Ｎ−［［２’ −（Ｎ−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニル ］−４−イル］メチル］ベンゼンブタンアミド 室温で窒素雰囲気下にＮ−ＢＯＣ−Ｄ−ホモフェニルアラニン３０．５ｍｇ（ ０．１１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１ｍＬに溶解してなる溶液に、Ｎ−トリフェ ニルメチル−５−［２−（４’−アミノメチルビフェン−４−イル）］テトラゾ ール（ステップＦ）５４ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ，１当量）、１−（３−ジメチ ルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩２５ｍｇ（０．１３ｍｍ ｏｌ，１．２当量）及びトリエチルアミン１３ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ，１．２ 当量）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、分液漏斗に移し、５ ％クエン酸水溶液２ｍＬ及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液２ｍＬで洗浄した。有 機層を除去し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減 圧蒸発乾涸した。ヘキサン／酢酸エチル（５：１）を溶離剤として残渣をシリカ フラッシュカラム上でクロマトグラフィーにかけ、生成物２９ｍｇ（３５％）を 得た。1ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１．４３（ｓ，９Ｈ），２．０ ５（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｔ，８Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），４． ３２（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｍ，１Ｈ），６．７８− ７．１５（ｍ，２７Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ）。ステップＨ ： （Ｒ）−α−［ｔ−ブトキシカルボニルアミノ］−Ｎ−［［２’ −（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メ チル］ベンゼンブタンアミド ステップＧで得た中間体２９ｍｇ（０．０３８ｍｍｏｌ）をメタノール１ｍＬ に溶解してなる溶液を室温１気圧で炭素担持２０％水酸化パラジウム４ｍｇ上で ２時間水素化した。次いで反応混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過して触媒を除去し、 溶媒を減圧除去し、残渣をシリカ上でフラッシュクロマトグラフィーにかけ、標 記化合物１９ｍｇ（９５％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） ：１． ４３（ｓ，９Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｍ，２Ｈ），４．００（ ｍ，１Ｈ），４．３４（ｔ，５Ｈｚ，２Ｈ），７．００−７．３０（ｍ，８Ｈ） ，７．５０（ｍ，５Ｈ）。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ29Ｈ32Ｎ6Ｏ3の計算値５１２；実測 値５１３（Ｍ＋１，２４％）。ステップＩ ： （Ｒ）−α−アミノ−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５ −イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］ベンゼンブタンアミド 塩酸塩 ステップＨで得た中間体１９ｍｇ（０．０３７ｍｍｏｌ）をメタノール１ｍＬ に溶解してなる溶液を濃塩酸１滴で処理した。混合物を室温で１６時間撹拌した 後、減圧蒸発乾涸した。メタノール／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液［直線勾 配：１０分間に６０％メタノール→８０％メタノール］を溶離剤として粗生成物 をＣ１８上で逆相ＨＰＬＣ精製し、生成物１４ｍｇ（８４％）を得た。1Ｈ Ｎ ＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：２．１１（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｍ，２ Ｈ），３．８９（ｔ，６Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），７．０５−７． ３２（ｍ，８Ｈ），７．５８（ｍ，５Ｈ）。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ24Ｈ24Ｎ6Ｏの計 算値４１２；実測値４１３（Ｍ＋１，１０ ０％）。ステップＪ ： ２，２−ジメチルブタン二酸４−メチルエステル ０℃で無水メタノール２００ｍＬに溶解した２，２−ジメチルコハク酸（２０ ｇ，１３７ｍｍｏｌ）に濃硫酸２ｍＬを滴下して処理した。添加の完了後、混合 物を室温まで昇温させ、１６時間撹拌した。混合物を５０ｍＬまで減圧濃縮し、 飽和重炭酸ナトリウム水溶液２００ｍＬでゆっくりと処理した。混合物をヘキサ ン（３×）で洗浄し、水層を除去し、氷浴で冷却した。６Ｎ ＨＣｌをゆっくり と加えることにより混合物をｐＨ２に酸性化した後、エーテル（８×）で抽出し た。抽出物を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、 溶媒を減圧除去した。残渣を室温で減圧乾燥し、粘性油状物として得た生成物１ ４．７ｇ（９１．８ｍｍｏｌ，６７％）を放置すると、ゆっくりと凝固した。1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１．２９（ｓ，６Ｈ），２．６０（ ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ）。ステップＫ ： ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチルブタン酸メチ ルエステル ベンゼン１５０ｍＬ中の２，２−ジメチルブタン二酸−４−メチルエステル１ ４．７ｇ（９１．８ｍｍｏｌ）にトリエチルアミン１３ｍＬ（９．４ｇ，９３ｍ ｍｏｌ）、次いでジフェニルホスホリルアジド２１．８ｍＬ（２７．８ｇ，１０ １ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下で還流温度に４５分間加熱した後 、ベンジルアルコール１９ｍＬ（１９．９ｇ，１８４ｍｍｏｌ）を加え、１６時 間還流を続けた。混合物を冷却し、濾過し、濾液を最小容量まで減圧濃縮した。 残渣を酢酸エチル２５０ｍＬに再溶解し、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２ ×）及びブラインで洗浄した。有機層を除去し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾 過し、濾液を最小容量まで減圧濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（４：１）を溶 離剤として粗生成物をシリカ上で中圧液体クロマトグラフィーにより精製し、生 成物１８．２７ｇ（６８．９ｍｍｏｌ，７５％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（２００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１．４０（ｓ，６Ｈ），２．６９（ｓ，２Ｈ），３．６ ３（ｓ，３Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），５．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３ ２（ｓ，５Ｈ）。ステップＬ ： ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３ −メチルブタン酸 室温で３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチルブタン酸メチルエス テル１８．２７ｇ（６８．９ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｍＬに溶解してなる溶 液に２Ｎ ＮａＯＨ５１ｍＬ（１０２ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。混合物を 室温で１６時間撹拌した後、分液漏斗に移してヘキサン（３×）で洗浄した。水 層を除去し、Ｏ℃に冷却し、６Ｎ ＨＣｌを滴下することによりゆっくりとｐＨ ２（試験紙）まで酸性化した。この混合物をエーテル（６×）で抽出し、抽出物 を合わせて１Ｎ ＨＣｌ及びブラインで洗浄した後、硫酸マグネシウムで脱水し 、濾過し、溶媒を減圧除去して生成物１７．２６ｇ（６８．７ｍｍｏｌ，９９％ ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１．４２（ｓ，６Ｈ）， ２．７７（ｓ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），５．２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７ ．３（ｓ，５Ｈ）。ステップＭ ： ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチルブタン酸Ｎ− ヒドロキシスクシンイミドエステル ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチルブタン酸２．９３ｇ（１１ ．７ｍｍｏｌ，０．８５当量）を室 温で塩化メチレン５ｍＬに溶解してなる溶液をＮ−ヒドロキシスクシンイミド１ ．６１ｇ（１４．０ｍｍｏｌ）、次いで１−（３−ジメチルアミノプロピル）− ３−エチルカルボジイミド塩酸塩２．６７ｇ（１４．０ｍｍｏｌ，１当量）で処 理した。反応混合物を１６時間撹拌した後、分液漏斗に移し、水及び希重炭酸ナ トリウム水溶液で洗浄した。有機層を除去し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過 し、溶媒を減圧除去した。ヘキサン／酢酸エチル（１：１）を溶離剤として粗生 成物をシリカフラッシュカラム上でクロマトグラフィーにかけ、生成物３．９ｇ （定量的）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１．５１（ｓ， ６Ｈ），２．８０（ｓ，４Ｈ），３．１２（ｓ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ） ，７．３７（ｓ，５Ｈ）。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ17Ｈ20Ｎ2Ｏ6の計算値３４８；実測 値３４９（Ｍ＋１，４０％）。ステップＮ ： （Ｒ）−α−［（３−ベべンジルオキシカルボニルアミノ−３− メチル−１−オキソブチル）アミノ］−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール− ５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］ベンゼンブタンアミ ド ステップＩで得た中間体１２ｍｇ（０．０２３ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレ ン０．５ｍＬに溶解してなる溶液を、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３ −メチルブタン酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（ステップＭ）９．２ ｍｇ（０．０２７ｍｍｏｌ，１．２当量）及びジイソプロピルエチルアミン３． ５ｍｇ（０．０２７ｍｍｏｌ，１．２当量）で処理した。反応混合物を室温で４ ８時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、粗残渣をＨＰＬＣ精製し、生成物１４ｍｇ を得た。1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：１．２９（ｓ，３Ｈ），１ ．３６（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｍ，３Ｈ），２．４５（ｍ，３Ｈ），４．３１ （ｍ，１Ｈ），４．７２（ｄ，２０Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄ，２０Ｈｚ，１ Ｈ），７．００−７．６２（ｍ，１８Ｈ）。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ37Ｈ39Ｎ7Ｏ4の計 算値６４５；実測値６４６（Ｍ＋１，１００％）。ステップＯ ： （Ｒ）−α−［（３−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル） アミノ］−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１’−ビフ ェニル］−４−イル］メチル］ベンゼンブタンアミドトリフルオロ酢酸塩 ステップＮで得た中間体１４ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）をメタノール１ｍＬに 溶解してなる溶液を室温１気圧で炭素担持２０％水酸化パラジウムｌｍｇ上で１ ６時間水素化した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、濾液を減圧濃縮し、メ タノール／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（直線勾配：１０分間にメタノール ６５％→８５％）を溶離剤として残渣をＣ１８上で逆相高圧液体クロマトグラフ ィーにかけ、標記化合物１０ｍｇ（７２％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨ ｚ，ＣＤ3ＯＤ）：１．３２（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．８１（ ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，１ Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｄ，１４Ｈｚ ，１Ｈ），４．９５（ｄ，１４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−７．７０（ｍ，１３Ｈ ）。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ29Ｈ33Ｎ7Ｏ2の計算値５１１；実測値５１２（Ｍ＋１，１ ００％）。 実施例２ （Ｒ）−α−［（３−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル）アミノ］−Ｎ− ［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４− イル］メチル］ ベンゼンプロパンアミドトリフルオロ酢酸塩 実施例１に記載の方法によりＮ−ＢＯＣ−Ｄ−フェニルアラニンから標記化合 物を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１．２７（ｓ，３Ｈ ），１．４０（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｄ，１５Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｄ， １５Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｍ，２Ｈ），４．８０（ ｍ，１Ｈ），７．１６（ｓ，４Ｈ），７．３５（ｓ，５Ｈ），７．７０（ｍ，４ Ｈ）。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ28Ｈ31Ｎ7Ｏ2の計算値４９７；実測値４９８（Ｍ＋１， １００％）。 実施例３ （Ｒ）−α−［（３−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル）アミノ］−Ｎ− ［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４− イル］メチル］−１Ｈ−インドール−３−プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩 ステップＡ ： （Ｒ）−α−［ｔ−ブトキシカルボニルアミノ］−Ｎ−［［２’ −（Ｎ−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニル ］−４−イル］メチル］（Ｎim−ホルミル）インドール−３−プロパンア ミド 実施例１、ステップＧに記載の手順によりＮ−トリフェニルメチル−５−［２ −（４’−アミノメチルビフェン−４−イル）］テトラゾール及びＮim−ホルミ ル−Ｎa−ＢＯＣ−Ｄ−トリプトファンから標記化合物を製造した。1Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１．４０（ｓ，９Ｈ），３．１８（ｂｒ ｓ， ２Ｈ），４．２４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｓ， １Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），６．７０−７．７０（ｍ，２７Ｈ），７．９０ （ｍ，１Ｈ），８．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ステップＢ ： （Ｒ）−α−［ｔ−ブトキシカルボニルアミノ］−Ｎ−［［２’ −（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メ チル］（Ｎim−ホルミル）インドール−３−プロパンアミド 実施例１、ステップＨに記載の手順により得た中間体から標記化合物を製造し た。1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：１．３８（ｓ，９Ｈ），３．１ ４（ｍ，３Ｈ），６．９０−７．７０（ｍ，１３Ｈ），９．０２（ｂｒ ｓ，１ Ｈ）。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ30Ｈ31Ｎ7Ｏ4の 計算値５５３；実測値５５４（Ｍ＋１，４０％）。ステップＣ ： （Ｒ）−α−アミノ−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５ −イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］（Ｎim−ホルミル）イ ンドール−３−プロパンアミドトリフルオロ酢酸塩 ステップＢで得た中間体８０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン４ｍＬ に溶解してなる溶液をアニソール１ｍＬ）次いでトリフルオロ酢酸４ｍＬで処理 した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、全揮発分を減圧除去した。メタノ ール／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（４５：５５）を溶離剤として残渣をＣ １８上で逆相高圧液体クロマトグラフィーにより精製し、生成物６４ｍｇ（７７ ％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨＺ，ＣＤ3ＯＤ）：３．２６（ｍ，２Ｈ） ，４．１１（ｔ，６Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｓ，４Ｈ ），７．２８−７．７０（ｍ，９Ｈ），８．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＦＡＢ− ＭＳ：Ｃ26Ｈ23Ｎ7Ｏ2の計算値４６５；実測値４６６（Ｍ＋１，２２％）。ステップＤ ： ４，４−ジメチルアゼチジン−２−オン 磁気撹拌機、温度計、冷たい指形冷却器及び窒素泡入器 を備える３リットル容三頚丸底フラスコにエーテル１Ｌを充填した。フラスコを −６５℃に冷却してその中にイソブチレン５００〜６００ｍＬを凝縮させた。冷 たい指形冷却器を滴下漏斗に交換し、クロロスルホニルイソシアネート２００ｍ Ｌ（３２５ｇ，２．３０ｍｏｌ）を１．５時間かけて滴下した。混合物を−６５ ℃に１．５時間維持した後、ドライアイス／アセトン冷却浴をメタノール／氷に 置換し、内部温度を−５℃までゆっくりと上昇させると反応が開始し、ガスを発 生しながら内部温度は１５℃まで上昇した。内部温度を１５℃に数分間維持した 後、−５℃に戻し、混合物を−５℃で１時間撹拌した。メタノール／氷浴を除去 し、反応混合物を室温まで昇温させて一晩撹拌した。 機械的撹拌機を備える１２Ｌ容三頚丸底フラスコに反応混合物を移してエーテ ル２Ｌで希釈した。十分に撹拌した反応混合物を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液２ Ｌで処理した。１時間後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を更に１Ｌ加えた後、十 分な重炭酸ナトリウムを加え、ｐＨを約７に調節した。混合物を更に３０分間撹 拌して層を分離させた。エーテル層を除去し、水層をエーテル２×１Ｌで再抽出 した。エーテル抽出層を合わせて飽和重炭酸ナトリウム水溶液５ ００ｍＬで１回、飽和塩化ナトリウム水溶液５００ｍＬで１回洗浄した。エーテ ル層を除去し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧濃縮して薄黄色油状物 ３３ｇを得た。固体重炭酸ナトリウムを加えることにより水層を塩基性にし、エ ーテル３×１Ｌで抽出した。エーテル抽出層を合わせて上述のように洗浄及び脱 水した後、元の薄黄色油状物３３ｇと合わせて減圧濃縮し、生成物６７．７ｇを 得た。水層を塩化メチレン４×１Ｌで更に抽出し、上述のように洗浄及び脱水し 、更に７４．１ｇの生成物を得た。水層を塩化メチレン４×１Ｌで更に抽出し、 更に２１．９ｇの生成物を得た。生成物を合わせて（１６３．７ｇ，１．６５ｍ ｏｌ，７２％）を精製せずにステップＥで使用した。1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨ ｚ，ＣＤＣｌ3）：１．４５（ｓ，６Ｈ），２．７５（ｄ，３Ｈｚ，２Ｈ），５ ．９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ステップＥ ： Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４，４−ジメチルアゼチジン −２−オン 磁気撹拌機、温度計、窒素泡入器及び添加漏斗を備える５Ｌ容三頚丸底フラス コに４，４−ジメチルアゼチジン−２−オン８８．２ｇ（０．８９ｍｏｌ）、塩 化メチレン８ ００ｍＬ）トリエチルアミン１５０ｍＬ（１．０８ｍｏｌ）及び４−ジメチルア ミノピリジン１０．９ｇ（０．０８９ｍｏｌ）を充填した。室温で撹拌した溶液 に、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート２３５ｇ（１．０７７ｍｏｌ）を塩化メチレ ン３００ｍＬに溶解してなる溶液を１５分間かけて滴下した。反応混合物を室温 で一晩撹拌した後、塩化メチレン１Ｌで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液５ ００ｍＬ）水５００ｍＬ及び飽和塩化ナトリウム水溶液５００ｍＬで洗浄した。 有機層を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過及び減圧濃縮し、粗生成物１ ８０．３ｇをオレンジ色固体として得た。この生成物を精製せずにステップＦで 直接使用した。1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１．５０（ｓ，９Ｈ ），１．５４（ｓ，６Ｈ），２．７７（ｓ，２Ｈ）。ステップＦ ： ３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルブタン酸 磁気撹拌機、温度計、窒素泡入器及び添加漏斗を備える３Ｌ容三頚丸底フラス コに、テトラヒドロフラン１Ｌに溶解したＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４ ，４−ジメチルアゼチジン−２−オン１８０．３ｇ（０．８９ｍｏｌ） を充填した。溶液を０〜５℃に冷却し、１．０Ｍ水酸化リチウム水溶液８９０ｍ Ｌを３０分間かけて滴下して処理した。反応混合物を０〜５℃で２時間撹拌した 後、エーテル１Ｌ及び水１Ｌで希釈した。層を分離させ、水層を更に１Ｌのエー テルで再抽出した。飽和硫酸水素ナトリウム水溶液１Ｌを加えることにより水層 を酸性化した後、エーテル１×１Ｌ及び２×５００ｍＬで抽出した。有機層を合 わせてエーテル抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液５００ｍＬで洗浄し、硫酸マ グネシウムで脱水し、減圧濃縮して得た黄色い油状物１７３ｇを放置すると凝固 した。この生成物を温ヘキサンでスラリー化した後、濾過し、高減圧乾燥し、生 成物１６８．５ｇ（０．７７５ｍｏｌ，８７％）を白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１．３９（ｓ，６Ｈ），１．４４（ｓ， ９Ｈ），２．７２（ｓ，２Ｈ）。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ10Ｈ19ＮＯ4の計算値２１７ ；実測値２１８（Ｍ＋Ｈ，５４％）。ステップＧ ： （Ｒ）−α−［（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチ ル−１−オキソブチル）アミノ］−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５− イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−（Ｎim−ホル ミル）インドール−３−プロパンアミド ステップＣで得た中間体６４ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）を０℃で塩化メチレン １ｍＬに溶解してなる溶液をジシクロヘキシルカルボジイミド２５ｍｇ（０．１ ２ｍｍｏｌ，１．１当量）で処理し、得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。 ３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルブタン酸５３ｍｇ（０．２４ｍ ｍｏｌ，２当量）及びトリエチルアミン１２ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ，０．０１ ７ｍＬ，１．１当量）を塩化メチレン１ｍＬに溶解してなる溶液を加え、混合物 を５時間室温で撹拌した。反応混合物を減圧蒸発乾涸し、残渣をアニソール１ｍ Ｌに溶解し、トリフルオロ酢酸４ｍＬで処理した。混合物を室温で３０分間撹拌 し、減圧濃縮した。残渣をメタノールにとり、固体を濾去した。濾液を減圧濃縮 し、残渣をＣ１８上で逆相高圧液体クロマトグラフィーにより精製し、生成物３ １ｍｇ（４２％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：１．１４ （ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｄ，１５Ｈｚ，１Ｈ），２． ４８（ｄ，１５Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ）， ４．７２（ｍ，１Ｈ），６．９２−７． ７０（ｍ，１３Ｈ），８．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ31Ｈ32Ｎ8 Ｏ3の計算値５６４；実測値５６５（Ｍ＋１，８０％）。ステップＨ ： （Ｒ）−α［（３−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル）ア ミノ］−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェ ニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−インドール−３−プロパンアミドトリフル オロ酢酸塩 ステップＧで得た中間体３１ｍｇ（０．０４６ｍｍｏｌ）をメタノール１ｍＬ に溶解してなる溶液を濃塩酸０．２ｍＬで処理し、得られた混合物を６５℃に１ ．５時間加熱した。全揮発分を減圧除去し、メタノール／０．１％トリフルオロ 酢酸水溶液（５０：５０）を溶離剤として残渣をＣ１８上で逆相高圧液体クロマ トグラフィーにより精製し、標記化合物２０ｍｇ（６７％）を得た。1Ｈ ＮＭ Ｒ（２００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：１．１５（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ ），２．３８（ｄ，１６Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｄ，１６Ｈｚ，１Ｈ），３． １９（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｄ，１４Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，１４Ｈｚ ，１Ｈ），４．７３（ｔ，７Ｈｚ，１Ｈ） ，６．９０−７．７０（ｍ，１３Ｈ）。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ30Ｈ32Ｎ8Ｏ2の計算値 ５３６；実測値５３６（７０％）。 実施例４ （Ｒ）−２−［（３−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル）アミノ］−Ｎ− フェニル−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１’−ビフ ェニル］−４−イル］メチル］ブタンアミドトリフルオロ酢酸塩 ステップＡ ： （Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−フェニル ブタンアミド 実施例１、ステップＧに記載した方法によりＮ−ＢＯＣ−Ｄ−２−アミノブタ ン酸及びアニリンから標記化合物を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，Ｃ ＤＣｌ3）：１．００（ｔ，６Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．８２ （ｍ，２Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），５．５９（ｄ，７Ｈｚ，１Ｈ），７．０ ０−７．６２（ｍ，５Ｈ），８．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ15 Ｈ22Ｎ2Ｏ3の計算値２７８；実測値２７９（Ｍ＋１，４０％）。ステップＢ ： （Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルア ミノ）−Ｎ−フェニル−Ｎ−［［２’−（Ｎ−トリフェニルメチルテトラゾール −５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］ブタンアミド （Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−フェニルブタンアミド ７０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド０．５ｍＬに溶解し てなる溶液を６０％水素化ナトリウム油性分散液１０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ， １当量）で処理した。混合物を室温で２０分間撹拌した後、Ｎ−トリフェニルメ チル−５−［２−（４’−ブロモメチルビフェン−４−イル）］テトラゾール（ 実施例１、ステップＤ）１４０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ，１当量）を無水ジメチ ルホルムアミド０．５ｍＬに溶解してなる溶液で処理した。混合物を室温で２時 間撹拌した後、水２ｍＬを加えることにより反応を停止した。混合物を酢酸エチ ルで数回抽出し、抽出物を合わせて５％クエン酸水溶液、飽和重炭酸ナトリウム 水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧乾燥した 。ヘキサン／酢酸エチル（１：１）を溶離剤として粗生成物をフラッシュシリカ カラム上でクロマトグラフィーにかけ、生成物９１ｍｇ（４８％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）：０．７４（ｔ，６Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ），１．５ ８（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），６．８２−７ ．６０（ｍ，２７Ｈ），７．８６（ｍ，１Ｈ）。ステップＣ ： （Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−フェニル −Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニル］ −４−イル］メチル］ブタンアミド 実施例１、ステップＨに記載した手順によりステップＢで得た中間体から標記 化合物を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：０．７４（ｔ， ６Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｍ ，１Ｈ），４．７０（ｄ，１４Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄ，１４Ｈｚ，１Ｈ） ，５．２２（ｍ，１Ｈ），７．００−７．６２（ｍ，１２Ｈ），８．０１（ｍ， １Ｈ）。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ29Ｈ32Ｎ6Ｏ3の計算値５１２；実測値５１３（Ｍ＋１ ，１００％）。ステップＤ ： （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−フェニル−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テ トラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］ブタン アミド塩酸塩 実施例１、ステップＩに記載した手順によりステップＣで得た中間体から標記 化合物を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：０．８３（ｔ， ７Ｈｚ，３Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｄ ，１４Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄ，１４Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．７０（ ｍ，１３Ｈ）。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ24Ｈ24Ｎ6Ｏの計算値４１２；実測値４１３（ Ｍ＋１，１００％）。ステップＥ ： ３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルブタン酸Ｎ−ヒ ドロキシスクシンイミドエステル 実施例１、ステップＭに記載した手順により３−ｔ−ブトキシカルボニルアミ ノ−３−メチルブタン酸（実施例３、ステップＦ）及びＮ−ヒドロキシスクシン イミドから標記化合物を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）： １．４１（ｓ，９Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ），２．８２（ｓ，４Ｈ），３．０ ７（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ステップＦ ： （Ｒ）−２−［（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチ ル−１−オキソブチル）アミノ］−Ｎ−フエニル−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テト ラゾール−５ −ル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］ブタンアミド 実施例１、ステップＮと同様にして（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−フェニル−Ｎ− ［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４− イル］メチル］ブタンアミド塩酸塩及び３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３ −メチルブタン酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルから標記化合物を製造 した。1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：０．７４（ｔ，７Ｈｚ，３Ｈ ），１．３２（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ），２ ．４５（ｄ，１３Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｄ，１３Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ ｍ，１Ｈ），４．７８（ｄ，１４Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄ，１４Ｈｚ，１Ｈ ），６．９７−７．７９（ｍ，１３Ｈ）。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ34Ｈ41Ｎ7Ｏ4の計算 値６１１；実測値６１２（Ｍ＋１，１００％）。ステップＧ ： （Ｒ）−２［（３−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル）ア ミノ］−Ｎ−フェニル−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１ ，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］ブタンアミドトリフル オロ酢酸塩 実施例３、ステップＨに記載した手順により、ステップＦで得た中間体から標 記化合物を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：０．７２（ｔ ，７Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．５８（ ｍ，２Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｄ，１ ４Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｄ，１４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−７．８３（ｍ， １３Ｈ）。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ29Ｈ33Ｎ7Ｏ2の計算値５１１；実測値５１２（Ｍ＋ １，１００％）。 実施例５ ２−［（３−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル）アミノ］−Ｎ−［［２’ −（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メ チル］アセトアミドトリフルオロ酢酸塩 ステップＡ ： ２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−［［２’−（Ｎ−トリ フェニルメチルテトラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル ］メチル］アセトアミド 実施例１、ステップＧに記載した手順により、Ｎ−トリ フェニルメチル−５−［２−（４’−アミノメチルビフェン−４−イル）］テト ラゾール（実施例１、ステップＦ）及びＮ−ＢＯＣ−グリシンから標記化合物を 製造した。1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１．４３（ｓ，９Ｈ）， ３．７２（ｄ，５Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｄ，６Ｈｚ，２Ｈ），５．０６（ｍ ，１Ｈ），６．３０（ｍ，１Ｈ），６．８２−７．６８（ｍ，２２Ｈ），７．９ ５（ｍ，１Ｈ）。ステップＢ ： ２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テ トラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］アセト アミド 実施例１、ステップＨに記載した手順により、ステップＡで得た中間体から標 記化合物を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨＺ，ＣＤ3ＯＤ）：１．４２（ｓ ，９Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｄ，６Ｈｚ，２Ｈ），６．９０− ７．２８（ｍ，４Ｈ），７．４２−７．６９（ｍ，４Ｈ）。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ21 Ｈ24Ｎ6Ｏ3の計算値４０８；実測値４０９（Ｍ＋１，２０％）。ステップＣ ： ２−アミノ−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル） ［１，１’−ビフェニル］−４−イ ル］メチル］アセトアミド塩酸塩 実施例１、ステップＩに記載した手順により、ステップＢで得た中間体から標 記化合物を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：３．８４（ｓ ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），７．１０−７．８３（ｍ，８Ｈ）。ＦＡＢ− ＭＳ：Ｃ16Ｈ16Ｎ6Ｏの計算値３０８；実測値３０９（Ｍ＋１，１００％）。ステップＤ ： ２−［（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−１ −オキソブチル）アミノ］−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル） ［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］アセトアミド 実施例１、ステップＮに記載した手順により、ステップＣで得た中間体及び３ −ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチルブタン酸Ｎ−ヒドロキシスクシ ンイミドエステルから標記化合物を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，Ｃ Ｄ3ＯＤ）：１．３７（ｓ，６Ｈ），２．６０（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２ Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），６．９５−７．６５（ｍ ，１３Ｈ）。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ26Ｈ33Ｎ7Ｏ4の計算値５０７；実測値５０８（Ｍ ＋１，２０％）。ステップＥ ： ２−［（３−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル）アミノ］ −Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニル］ −４−イル］メチル］アセトアミドトリフルオロ酢酸塩 実施例１、ステップＯに記載した手順により、ステップＤで得た中間体から標 記化合物を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：１．３８（ｓ ，６Ｈ），２．５２（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ ），７．００−７．７０（ｍ，８Ｈ）。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ21Ｈ25Ｎ7Ｏ2の計算値 ４０７；実測値４０８（Ｍ＋１，１００％）。 実施例６ （Ｒ）−α−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソブチル）アミノ］−Ｎ− ［［２’−［［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ］−［１，１’−ビフェニ ル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−インドール−３−プロパンアミドトリフルオ ロ酢酸塩 ステップＡ ： Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−トリプトファンベンジル エステル 微粉砕ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−トリプトファン （３ｇ，１０ｍｍｏｌ）を塩化メチレンに懸濁し、ベンジルアルコール（１．０ ８ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．１２ｇ，１ｍｍ ｏｌ）を加え、室温で撹拌した。次に、固体１−（３−ジメチルアミノプロピル ）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．９２ｇ，１０ｍｍｏｌ）を５分間か けてほぼ等量ずつ３回に分けて加えた。反応混合物を３時間室温で撹拌した処、 この間に反応混合物は均質溶液となった。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ 、塩化メチレン（２×５０ｍＬ）で抽出した。塩化メチレン層を合わせて５％ク エン酸水溶液（１００ｍＬ）及び５％重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で 洗浄した。得られた塩化メチレン層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧 蒸発させ、オフホワイトの固体を得た。酢酸エチル／ヘキサン（２：３ｖ／ｖ） を溶離剤として使用してこの固体生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィーに かけた。こうして所望のベンジルエステル３．５６ｇ（９１％）を白色非晶質粉 末として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１．４２（ｓ，９Ｈ ），３．２７（ｄ，２Ｈ），４．６９（ｍ，１Ｈ），５．１７（ＡＢｑ，２Ｈ） ，６．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）， ７．１５−７．４２（ｍ，８Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｂｒ ｓ ，１Ｈ）。ステップＢ ： Ｄ−トリプトファンベンジルエステル Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−トリプトファンベンジルエステル（３ ．５ｇ，８．８７ ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解し、室温で撹 拌し、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）をエステルに滴下した。反応混合物を室温 で１時間撹拌した処、反応混合物は暗色になった。反応混合物を直接減圧蒸発さ せ、白色固体を得た。この固体をクロロホルム（１００ｍＬ）に溶解し、飽和重 炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水層をクロロホルム（２×２５ｍＬ）で抽出 し、クロロホルム層を合わせて炭酸カリウムで脱水した。クロロホルム溶液を濾 過及び減圧濃縮し、主に所望の生成物である薄黄色油状物（３．１４ｇ，８２％ ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１．５８（ｓ，９Ｈ）， ３．０９（ｄｄ，１Ｈ），３．２７（ｄｄ，１Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），５ ．１０（ｓ，２Ｈ），６．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１５−７．３９（ｍ， ８Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ステップＣ ： （Ｒ）−α−［（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチ ル−１−オキソプロピル）アミノ］−１Ｈ−インドール−３−プロパン酸ベンジ ルエステル 粗Ｄ−トリプトファンベンジルエステル（１．０ｇ，３．４０ｍｍ ｏｌ）、１−ヒドロキシベンズトリアゾール水和物（０．６３ｇ，４．ｌｍｍｏ ｌ）及びｔ−ブトキシカルボニル−α−メチルアラニン（０．８４ｇ，４．１ｍ ｍｏｌ）を室温でクロムホルム（２０ｍＬ）中で撹拌した。１−（３−ジメチル アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（９８０ｍｇ，５．１１ｍ ｍｏｌ）をこの混合物に一度に加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、水（ ５０ｍＬ）に注ぐことにより更に処理した。クロロホルム層を分離し、５％クエ ン酸水溶液（２５ｍＬ）及び５％重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し た。クロロホルム層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧蒸発させ、高稠 度油状泡状物を得た。酢酸エチル／ヘキサン（２：３ｖ／ｖ）を溶離剤としてシ リカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、黄色い泡状物（０．８２２ｇ，５０％ ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１．３０（ｓ，９Ｈ）， １．３９（ｓ，６Ｈ），３． ２９（ｍ，２Ｈ），４．８８（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），６．８８（ ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０５−７．３５（ｍ，８Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ）， ７．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ステップＤ ： （Ｒ）−α−［（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチ ル−１−オキソプロピル）アミノ］−１Ｈ−インドール−３−プロパン酸 ステップＣで得たベンジルエステル（０．８２ｇ，１．７１ｍｍｏｌ）及び炭 素担持１０％パラジウム（１５０ｍｇ）を合わせて酢酸エチル（５ｍＬ）中で撹 拌した。溶液を脱ガスし、バルーンを使用して反応体に水素圧を３２時間導入し た。反応混合物をＣｅｌｉｔｅプラグで濾過することにより反応生成物を単離し た。プラグを別途酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせて減圧 蒸発させ、生成物（６８０ｍｇ，１０２％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨ ｚ，ＣＤＣｌ3）：１．３０（ｓ，９Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ），３．３２（ ｄｄ，１Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．８２ （ｄ，１Ｈ），７．１３−７．３５（ｍ，８Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），８． ２８（ｂｒ ｓ， １Ｈ）。ステップＥ ： ４−メチル−２’−ニトロ−１，１’−ビフェニル ４−トリル硼酸３４ｇ（０．２５ｍｏｌ）と２−ブロモ−１−ニトロベンゼン ３４ｇ（０．１７ｍｏｌ）の混合物を、５Ｎ水酸化ナトリウム１７０ｍＬ、水５ ７ｍＬ、２−プロパノール２１５ｍＬ及びベンゼン１０８０ｍＬの混合物中で激 しく撹拌し、（テトラキス）トリフェニルホスフィンパラジウム（０）１１．９ ｇで処理した。２相混合物を還流温度に３時間加熱した。反応混合物を冷却し、 Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、フィルターケーキを新鮮なベンゼンで洗浄した。有機層 を分離し、水（３×）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を 減圧蒸発させ、ヘキサン／酢酸エチル（２０：１）を溶離剤として残渣（４６． １ｇ）をシリカゲル上で分取高圧液体クロマトグラフィーにより精製し、生成物 ２８．０５ｇを得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：２．３８（ｓ ，３Ｈ），７．２０（ｍ，４Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｔ，１Ｈ ），７．８（ｄ，１Ｈ）。ＥＩ−ＭＳ：Ｃ13Ｈ11ＮＯ2の計算値２１３；実測値 ２１３（Ｍ＋）。ステップＦ ： ４−ブロモメチル−２’−ニトロ−１，１’−ビフェニル 実施例１、ステップＤに記載した手順により、４−メチル−２’−ニトロ−１ ，１’−ビフェニルから標記化合物を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）：４．５３（ｓ，２Ｈ），７．２−７．７（ｍ，７Ｈ），７．８５ （ｍ，１Ｈ）。ステップＧ ： ４−アジドメチル−２’−ニトロ−１，１’−ビフェニル 実施例１、ステップＥに記載した手順により、４−ブロモメチル−２’−ニト ロ−１，１’−ビフェニルから標記化合物を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（２００Ｍ Ｈｚ，ＣＤＣｌ3）：４．３９（ｓ，２Ｈ），７．２−７．７（ｍ，７Ｈ），７ ．８５（ｄ，１Ｈ）。ステップＨ ： ４−アミノメチル−２’−ニトロ−１，１’−ビフェニル 実施例１、ステップＥに記載した手順により、４−アジドメチル−２’−ニト ロ−１，１’−ビフェニルから標記化合物を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（２００Ｍ Ｈｚ，ＣＤＣｌ3）：３．９０（ｓ，２Ｈ），７．２−７．７（ｍ， ７Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ）。ステップＩ ： （Ｒ）−α−［（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチ ル−１−オキソブチル）アミノ］−Ｎ−［［（２’−ニトロ）［１，１’−ビフ ェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−インドール−３−プロパンアミド ステップＤからの酸（３３８ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）、４−アミノメチル− ２’−ニトロ−１，１’−ビフェニル（２００ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）及びト リエチルアミン（０．２４５ｍＬ，１．７６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（８ｍＬ ）に溶解し、室温で撹拌した。ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジ メチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（３８８ｍｇ，０．８ ７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を３．５時間撹拌した後、飽和塩化ナ トリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えることにより反応を停止し、塩化メチレン（ ３×２０ｍＬ）で抽出した。抽出層を合わせて硫酸マグネシウムで脱水し、濾過 し、減圧蒸発させた。酢酸エチル／ヘキサン（１：２ｖ／ｖ）を溶離剤として、 得られた高稠度ガムをシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、オレンジ色の 半固体２ ９７ｍｇ（５０％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：１．０ ８（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｄ ｄ，１Ｈ），３．４３（ｄｄ，１Ｈ），４．３５（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｍ， １Ｈ），７．００−７．２０（ｍ，７Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．４２（ ｍ，１Ｈ），７．５３（ｔ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｔ，１ Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ）。ステップＪ ： （Ｒ）−α−［（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチ ル−１−オキソプロピル）アミノ］−Ｎ−［［（２’−アミノ）［１，１’−ビ フェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−インドール−３−プロパンアミド ステップＩからのアミド（１４２ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）をエタノール（５ ｍＬ）に溶解し、炭素担持１０％パラジウム（１５ｍｇ）を加えた。エタノール 性混合物を脱ガスし、バルーンを使用して反応混合物上に水素圧を導入し、２． ５時間維持した。水添触媒をＣｅｌｉｔｅパッドで濾去した。パッドを塩化メチ レン（４×５ｍＬ）で注意 深く洗浄した。濾液を合わせて減圧蒸発させ、粉末性白色泡状物（１２４ｍｇ， ９２％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：１．０９（ｓ，９ Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ）， ３．４３（ｄｄ，１Ｈ），４．３６（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），６． ８７（ｍ，２Ｈ），７．００−７．４５（ｍ，１０Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ） ，８．２０（ｓ，１Ｈ）。ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ33Ｈ39Ｎ5Ｏ4の計算値５６９；実測 値５７０（Ｍ＋１）。ステップＫ ： （Ｒ）−α−［（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチ ル−１−オキソプロピル）アミノ］−Ｎ−［［２’−［［（メチルアミノ）カル ボニル］アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−イ ンドール−３−プロパンアミド ステップＪからのアミン（２５ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を塩化メチレンに溶 解し、メチルイソシアネート（０．００９ｍＬ，０．１５ｍｍｏｌ）をアミンに 加えた。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した後、揮発分を直接減圧除去した 。酢酸エチル／ヘキサン（４：１ｖ／ｖ）を溶離剤 として使用して、得られた残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、所 望の生成物（２３ｍｇ，８２％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ3Ｏ Ｄ）：１．１０（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ）， ２．６４（ｄ，３Ｈ），３．３３（ＡＢｑ，２Ｈ），４．３３（ｍ，２Ｈ），４ ．６０（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｍ，１Ｈ），６．９６−７．４５（ｍ，１１Ｈ ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｍ，１Ｈ）。Ｆ ＡＢ−ＭＳ：Ｃ35Ｈ42Ｎ6Ｏ5の計算値６２６；実測値６２７（Ｍ＋１）。ステップＬ ： （Ｒ）−α−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロピル ）アミノ］−Ｎ−［［２’−［（メチルアミノカルボニル）アミノ］−［１，１ ’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−インドール−３−プロパンアミド トリフルオロ酢酸塩 ステップＫで得た中間体（１５ｍｇ，０．０２３ ｍｍｏｌ）及びアニソール （０．０１ｍＬ，０．０９ｍｍｏｌ）をメタノール（０．５ｍＬ）及びヘキサン （０．５ｍＬ）に溶解した。この溶液に９Ｎ塩酸水溶液０．５ｍＬを加え た。反応体を室温で３０分間撹拌した後、ピペットでヘキサン層を除去した。室 温で高速窒素流を使用して水性メタノール層を大気圧で蒸発させた。メタノール ／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（８５：１５ｖ／ｖ）を溶離剤として、こう して得た固体生成物をＣ８上で逆相中圧液体クロマトグラフィーにより精製した 。こうして標記化合物１１．３ｍｇ（０．０１８ｍｍｏｌ，７４％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：１．３８（ｓ，３Ｈ），１．５６（ ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｄｄ，１Ｈ），３．３３（ｄｄ ，１Ｈ），４．３５（ＡＢｑ，２Ｈ），４．７８（ｔ，１Ｈ），６．９８−７． ４７（ｍ，１０Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ）。ＦＡＢ− ＭＳ：Ｃ30Ｈ34Ｎ6Ｏ3の計算値５２６；実測値５２７（Ｍ＋１）。
【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９４年１０月３１日 【補正内容】 １２．不活性キャリヤーと有効量の請求項１に記載の化合物とを含有する、ヒト 又は動物における成長ホルモンの内因性産生又は放出を増加するために有用な組 成物。 １３．不活性キャリヤー；有効量の請求項１に記載の化合物；並びにＧＦＲＰ− ６、ＧＨＲＰ−１、成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）、ＩＧＦ−１、ＩＧＦ−２ 及びＢ−ＨＴ９２０から構成される群から選択される別の成長ホルモン分泌促進 剤を含有する、ヒト又は動物における成長ホルモンの内因性産生又は放出を増加 するために有用な組成物。 １４．α2アドレナリン作動薬又はβ3アドレナリン作動薬と共に、不活性キャリ ヤーと有効量の請求項１に記載の化合物とを含有する、肥満症の治療用組成物。 １５．傍甲状腺ホルモン又はビスホスホネートと共に、不活性キャリヤーと有効 量の請求項１に記載の化合物とを含有する、骨粗営症の治療用組成物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 38/22 ＡＢＪ 38/27 ＡＣＮ Ｃ０７Ｃ 317/50 7419−4Ｈ 323/62 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｋ 1/02 5/062 8318−4Ｈ 5/065 5/078 9455−4Ｃ Ａ６１Ｋ 37/24 ＡＢＪ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＶ，Ｍ Ｇ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ (72)発明者 シヨーン，ウイリアム・アール アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 08820、エデイソン、マリエレン・ドライ ブ・６ (72)発明者 ウイブラツト，マシユー・ジエー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07092、マウンテンサイド、パデイングス トーン・ロード・1130

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式： ［式中、Ｌは であり； ｎは０又は１であり； ｐは０〜６であり； ｑは０〜４であり； ｗは０又は１であり； ＸはＣ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ、（Ｏ）m、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＮＲ10−、−ＣＨ＝ＣＨ −であり； ｍは０〜２であり； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ1b及びＲ2bは独立して水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ7アル キル、Ｃ1−Ｃ3ペルフルオロアルキル、Ｃ1−Ｃ3ペルフルオロアルコキシ、−Ｓ （Ｏ）mＲ7a、シアノ、ニトロ、Ｒ7bＯ（ＣＨ2）v、−、Ｒ7bＣＯＯ（ＣＨ2）v −、Ｒ7bＯＣＯ（ＣＨ2）v−、Ｒ4Ｒ5Ｎ（ＣＨ2）、−、Ｒ7bＣＯＮ（Ｒ4）（Ｃ Ｈ2）v−、Ｒ4Ｒ5ＮＣＯ（ＣＨ2）v−、Ｒ4Ｒ5ＮＣＯＯ（ＣＨ2）v−、フェニル 又は置換フェニルであり、ここで置換基はハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1− Ｃ6アルコキシ又はヒドロキシの１〜３個であり、Ｒ7a及びＲ7bは独立して水素 、Ｃ1−Ｃ3ペルフルオロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル（ ここで置換基はフェニル又は置換フェニルである）、フェニル又は置換フェニル （ここでフェニル置換基はハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ又 はヒドロキシの１〜３個である）であり、Ｖは０〜３であり； Ｒ3a及びＲ3bは独立して水素、Ｒ9、Ｒ9で置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、Ｒ9で 置換されたフェニル、又はＲ9で置換されたフェノキシであり； Ｒ9は Ｒ7bＯ（ＣＨ2）v−、Ｒ7bＣＯＯ（ＣＨ2）v−、Ｒ7bＯＣＯ（ＣＨ2）v−、Ｒ7b ＣＯ（ＣＨ2）v−、Ｒ7bＯ（ＣＨ2）vＣＯ−、Ｒ4bＲ12CＮ（ＣＨ2）v−、Ｒ12a Ｒ12bＮＣＯ（ＣＨ2）v−、Ｒ12aＲ12bＮＣＳ（ＣＨ2）v−、Ｒ4bＲ12aＮＮ（Ｒ12b ）ＣＯ（ＣＨ2）v−、Ｒ4bＲ12aＮＮ（Ｒ12b）ＣＳ（ＣＨ2）v−、Ｒ4bＲ12a ＮＣＯＮ（Ｒ12c）（ＣＨ2）v−、Ｒ4bＲ12aＮＣＳＮ（Ｒ12c）（ＣＨ2）v−、 Ｒ4bＲ12aＮＮ（Ｒ12b）ＣＯＮ（Ｒ12c）（ＣＨ2）、−、Ｒ4bＲ12aＮＮ（Ｒ12b ）ＣＳＮ（Ｒ12c）（ＣＨ2）、−、Ｒ4bＲ12aＮＮ（Ｒ12b）ＣＯＯ（ＣＨ2）v− 、Ｒ4bＲ12aＮＣＯＯ（ＣＨ2）v−、又はＲ13ＯＣＯＮ（Ｒ12C）（ＣＨ2）v−で あり、Ｖは０〜３であり； Ｒ12a、Ｒ12b及びＲ12Cは独立してＲ5a、ＯＲ5aもしくはＣＯＲ5aであるか；又 はＲ12aとＲ12b、Ｒ12bとＲ12c、Ｒ12aとＲ12c、Ｒ4bとＲ12a、Ｒ4bとＲ12b、Ｒ4b とＲ12C、もしくはＲ13とＲ12cは一緒になって−（ＣＨ2）r−Ｂ−（ＣＨ2）s −｛式中、ＢはＣＨＲ1、Ｏ、Ｓ（Ｏ）m又はＮ Ｒ10であり、ｍは０、１又は２であり、ｒ及びｓは独立して０〜３であり、Ｒ1 及びＲ10は上記と同義である｝を形成してもよく； Ｒ13はＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキ ル（ここで置換基はヒドロキシ、−ＮＲ10Ｒ11、カルボキシ、フェニル又は置換 フェニルである）、フェニル又は置換フェニル（ここでフェニル置換基はハロゲ ン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ又はヒドロキシの１〜３個である） であり、Ｒ10及びＲ11は上記と同義であり； Ｒ14は水素、Ｒ1，Ｒ2で独立してジ置換されたフェニル、Ｃ1−Ｃ10アルキル又 は置換Ｃ1−Ｃ10アルキルであり、ここで置換基はイミダゾリル、インドリル、 ヒドロキシ、フルオロ、Ｓ（Ｏ）mＲ7a、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロ アルキル、Ｒ1，Ｒ2で独立してジ置換されたフェニルＣ1−Ｃ3アルコキシ、Ｒ1 ，Ｒ2で独立してジ置換されたフェニル、Ｃ1−Ｃ5アルカノイルオキシ、Ｃ1−Ｃ5 アルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル又は−ＮＲ10Ｒ11の１〜３個で あり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ10及びＲ11は上記と同義であり； Ｒ15は水素、トリフルオロメチル、Ｒ1，Ｒ2で独立してジ置換されたフェニル、 Ｒ1，Ｒ2で独立してジ置換されたナフチル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ1 0 アルキル、置換Ｃ1−Ｃ10アルキルであり、ここで置換基はヒドロキシ、フルオ ロ、Ｓ（Ｏ）mＲ7a、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｒ1，Ｒ2 で独立してジ置換されたフェニル、Ｒ1，Ｒ2で独立してジ置換されたフェニルＣ1 −Ｃ3アルコキシ、Ｒ1，Ｒ2で独立してジ置換されたナフチル、Ｒ1，Ｒ2で独立 してジ置換されたナフチルＣ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ5アルカノイルオキシ、 Ｃ1−Ｃ5アルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル、−ＮＲ10Ｒ11又はＲ1 ，Ｒ2で独立してジ置換された複素環の１〜３個であり、複素環はイミダゾール 、チオフェン、フラン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、 テトラゾール、ピリジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾー ル、インドール、７−アザインドール、オキシインドール又はインダゾールであ り、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ10及びＲ11は上記と同義であり； Ｒ4、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5及びＲ5aは独立して水素、フェニル、置換フェニル、Ｃ1 −Ｃ10アルキル、置換Ｃ1−Ｃ10アルキ ル、Ｃ3−Ｃ10アルケニル、置換Ｃ3−Ｃ10アルケニル、Ｃ3−Ｃ10アルキニル又 は置換Ｃ3−Ｃ10アルキニルであり、ここでフェニル、アルキル、アルケニル又 はアルキニル置換基はヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキ ル、フルオロ、Ｒ1，Ｒ2で独立してジ置換されたフェニルＣ1−Ｃ3アルコキシ、 Ｒ1，Ｒ2で独立してジ置換されたフェニル、Ｃ1−Ｃ20アルカノイルオキシ、Ｃ1 −Ｃ5アルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル又は−ＮＲ10Ｒ11の１〜５ 個であり、Ｒ10及びＲ11独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、フェニルＣ1−Ｃ6ア ルキル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシカルボニル又はＣ1−Ｃ5アルカノイル−Ｃ1−Ｃ6ア ルキルであり；あるいはＲ4とＲ5は一緒になって−（ＣＨ2）rＢ（ＣＨ2）s−を 形成してもよく、ここでＢ、ｒ、ｓ、Ｒ1及びＲ10は上記と同義であり； Ｒ6は水素、Ｃ1−Ｃ10アルキル、フェニル又はフェニルＣ1−Ｃ10アルキルであ り； Ａは ｛式中、ｘ及びｙは独立して０〜３であり； Ｒ8及びＲ8aは独立して水素、Ｃ1−Ｃ10アルキル、トリフルオロメチル、フェニ ル、置換Ｃ1−Ｃ10アルキルであり、ここで置換基はイミダゾリル、インドリル 、ヒドロキシ、フルオロ、Ｓ（Ｏ）mＲ7a、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シ クロアルキル、Ｒ1，Ｒ2で独立してジ置換されたフェニルＣ1−Ｃ3アルコキシ、 Ｒ1，Ｒ2で独立してジ置換されたフェニル、Ｃ1−Ｃ5−アルカノイルオキシ、Ｃ1 −Ｃ5アルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミルもしくは−ＮＲ10Ｒ11（式 中、Ｒ10及びＲ11は上記と同義である）の１〜３個であるか又は； Ｒ8とＲ8aは一緒になって−（ＣＨ2）t−（式中、ｔは２〜６である）を形成し てもよく； Ｒ8及びＲ8aは独立してＲ4及びＲ5の一方もしくは両方と結合して１〜５個の炭 素原子を含むアルキレン橋を末端窒素とＡ基のアルキル部分との間に形成しても よい｝ である］ を有する化合物及び医薬的に許容可能なその塩。 ２．ｎが０又は１であり； ｐが０〜４であり； ｑが０〜２であり； ｗが０又は１であり； ＸがＯ、Ｓ（Ｏ）m、−ＮＲ10−、−ＣＨ＝ＣＨ−であり； ｍが０〜２であり； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ1b及びＲ2bが独立して水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ7アル キル、Ｃ1−Ｃ3ペルフルオロアルキル、−Ｓ（Ｏ）mＲ7a、Ｒ7bＯ（ＣＨ2）、− 、Ｒ7bＣＯＯ（ＣＨ2）v−、Ｒ7bＯＣＯ（ＣＨ2）v−、フェニル又は置換フェニ ル（ここで置換基はハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ又はヒド ロキシの１〜３個である）であり； Ｒ7a及びＲ7bが独立して水素、Ｃ1−Ｃ3ペルフルオロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキ ル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル（ここで置換基はフェニルである）、フェニルであり ； ｖが０〜２であり； Ｒ3a及びＲ3bが独立して水素、Ｒ9、Ｒ9で置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、Ｒ9で 置換されたフェニル、又はＲ9で置換されたフェノキシであり； Ｒ9が請求項１と同義であり； Ｒ12a、Ｒ12b及びＲ12cが独立してＲ5a、ＯＲ5aもしくはＣＯＲ5aであるか；又 はＲ12aとＲ12b、Ｒ12bとＲ12c、Ｒ13とＲ12bもしくはＲ12aとR4bが一緒になっ て−（ＣＨ2）r−Ｂ−（ＣＨ2）s−｛式中、ＢはＣＨＲ1、Ｏ、Ｓ（Ｏ）m又はＮ Ｒ10であり、ｍは０、１又は２であり、ｒ及びｓは独立して０〜３であり、Ｒ1 は上記と同義であり、Ｒ10は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、フェニルＣ1−Ｃ6アルキ ル又はＣ1−Ｃ5アルカノイル−Ｃ1−Ｃ6アルキルである｝を形成してもよく； Ｒ13がＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキ ル（ここで置換基はヒドロキシ、−ＮＲ10Ｒ11、カルボキシ、フェニル又は置換 フェニルである）、フエニル又は置換フェニル（ここでフェニル置換基はハロゲ ン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ又はヒドロキシの１〜３個である） であり； Ｒ14及びＲ15が請求項１と同義であり； Ｒ4、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5及びＲ5aが独立して水素、フェニル、置換フェニル、Ｃ1 −Ｃ10アルキル、置換Ｃ1−Ｃ10アルキルであり、ここでアルキル及びフェニル 置換基はヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、フル オロ、Ｒ1で置換されるかもしくはＲ1，Ｒ2で独立してジ置換されたフェニルＣ1 −Ｃ3アルコキシ、Ｒ1で置換されるかもしくはＲ1，Ｒ2で独立してジ置換された フェニル、Ｃ1−Ｃ20アルカノイルオキシ、Ｃ1−Ｃ5アルコキシカルボニル、カ ルボキシ又はホルミルの１〜５個であり； Ｒ4とＲ5が一緒になって−（ＣＨ2）rＢ（ＣＨ2）s−を形成してもよく、ここで ＢはＣＨＲ1、Ｏ、Ｓ（Ｏ）m又はＮ−Ｒ10であり、ｒ及びｓは独立して１〜３で あり、Ｒ1及びＲ10は上記と同義であり； Ｒ6が水素、Ｃ1−Ｃ10アルキル又はフェニルＣ１−Ｃ10アルキルであり； Ａが ｛式中、ｘ及びｙは独立して０〜２であり； Ｒ8及びＲ8aは独立して水素、Ｃ1−Ｃ10アルキル、置換Ｃ1−Ｃ10アルキルであ り、ここで置換基はイミダゾリル、インドリル、ヒドロキシ、フルオロ、Ｓ（Ｏ ）mＲ7a、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｒ1，Ｒ2で独立してジ置換されたフェ ニル、Ｃ1−Ｃ5−アルカノイルオキシ、Ｃ1−Ｃ5アルコキシカルボニル、カルボ キシ、ホルミル又は−ＮＲ10Ｒ11（式中、Ｒ10及びＲ11は独立して水素、Ｃ1− Ｃ6アルキル又はＣ1−Ｃ5アルカノイル−Ｃ1−Ｃ6アルキルである）の１〜３個 であるか又は； Ｒ8とＲ8aは一緒になって−（ＣＨ2）t−（式中、ｔは２〜４である）を形成し てもよく； Ｒ8及びＲ8aは独立してＲ4及びＲ5の一方もしくは両方と結合して１〜５個の炭 素原子を含むアルキレン橋を末端窒素とＡ基のアルキル部分との間に形成しても よい｝ である請求項１に記載の化合物及び医薬的に許容可能なその塩。 ３．ｎが０又は１であり； ｐが０〜３であり； ｑが０〜２であり； ｗが０又は１であり； ＸがＯ、Ｓ（Ｏ）m又は−ＣＨ＝ＣＨ−であり； ｍがＯ又は１であり； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ1b及びＲ2bが独立して水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ7アル キル、Ｃ1−Ｃ3ペルフルオロアルキ ル、−Ｓ（Ｏ）mＲ7a、Ｒ7bＯ（ＣＨ2）v−、Ｒ7bＣＯＯ（ＣＨ2）v−、Ｒ7bＯ ＣＯ（ＣＨ2）v−、フェニル又は置換フェニル（ここで置換基はハロゲン、Ｃ1 −Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ又はヒドロキシの１〜３個である）であり ； Ｒ7a及びＲ7bが独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル（ここ で置換基はフェニルである）であり、ｖが０〜２であり； Ｒ3a及びＲ３bが独立して水素、Ｒ9、Ｒ9で置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、Ｒ9で 置換されたフェニル、又はＲ9で置換されたフェノキシであり； Ｒ12a、Ｒ12b及びＲ12Cが独立してＲ5aもしくはＯＲ5aであるか；又はＲ12aとＲ12b 、Ｒ12bとＲ12C、Ｒ13とＲ12bもしくはＲ12aとＲ4bが一緒になって−（ＣＨ2 ）r−Ｂ−（ＣＨ2）s−｛式中、ＢはＣＨＲ1、Ｏ、Ｓ（Ｏ）m又はＮＲ10であり 、ｍは０、１又は２であり、ｒ及びｓは独立して０〜２であり、Ｒ1は上記と同 義であり、Ｒ10は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ1−Ｃ5アルカノイル−Ｃ1−Ｃ6 アルキルである｝を形成してもよく； Ｒ13がＣ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル（ここで 置換基はフェニル又は置換フェニルである）、フェニル又は置換フェニル（ここ でフェニル置換基はハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ又はヒド ロキシの１〜３個である）であり； Ｒ4、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5及びＲ5aが独立して水素、Ｃ1−Ｃ10アルキル、置換Ｃ1− Ｃ10アルキルであり、アルキル置換基はヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、フル オロ、Ｒ1で置換されるかもしくはＲ1，Ｒ2で独立してジ置換されたフェニル、 Ｃ1−Ｃ20アルカノイルオキシ、Ｃ1−Ｃ5アルコキシカルボニル又はカルボキシ の１〜５個であり； Ｒ6が水素又はＣ1−Ｃ10アルキルであり； Ａが ｛式中、ｘ及びｙは独立して０〜２であり； Ｒ8及びＲ8aは独立して水素、Ｃ1−Ｃ10アルキル、置換Ｃ1−Ｃ10アルキルであ り、ここで置換基はイミダゾリル、インドリル、ヒドロキシ、フルオロ、Ｓ（Ｏ ）mＲ7a、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｒ1で置換されるかもしくはＲ1，Ｒ2で 独立してジ置換されたフェニル、Ｃ1−Ｃ5−アルカノイルオキシ、Ｃ1−Ｃ5アル コキシカルボニル、カルボキシの１〜３個であるか又は； Ｒ8とＲ8aは一緒になって−（ＣＨ2）t−（式中、ｔは２である）を形成しても よく； Ｒ8及びＲ8aは独立してＲ4及びＲ5の一方もしくは両方と結合して１〜５個の炭 素原子を含むアルキレン橋を末端窒素とＡ基のアルキル部分との間に形成しても よい｝ である請求項２に記載の化合物及び医薬的に許容可能なその塩。 ４．ｎが０又は１であり； ｐが０〜２であり； ｑが１であり； ｗが１であり； ＸがＯ、Ｓ（Ｏ）m又は−ＣＨ＝ＣＨ−であり； ｍが０又は１であり； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ1b及びＲ2bが独立して水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ7アル キル、Ｃ1−Ｃ3ペルフルオロアルキル、−Ｓ（Ｏ）mＲ7a、Ｒ7bＯ（ＣＨ2）v− 、Ｒ7bＣＯＯ（ＣＨ2）v−、フェニル又は置換フェニル（ここで置換基 はハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ又はヒドロキシの１〜３個 である）であり； Ｒ7a及びＲ7bが独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル（ここ で置換基はフェニルである）であり、ｖが０又は１であり； Ｒ3a及びＲ3bが独立して水素、Ｒ9、Ｒ9で置換されたＣ1−Ｃ6アルキルであり； Ｒ12a、Ｒ12b及びＲ12Cが独立してＲ5aであるか；又はＲ12aとＲ12b、Ｒ12bとＲ12c 、Ｒ13とＲ12bもしくはＲ12aとＲ4bが一緒になって−（ＣＨ2）r−Ｂ−（Ｃ Ｈ2）s−｛式中、ＢはＣＨＲ1、Ｏ、Ｓ（Ｏ）m又はＮＲ10であり、ｍは０、１又 は２であり、ｒ及びｓは独立して０〜２であり、Ｒ1は上記と同義であり、Ｒ10 は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ1−Ｃ5アルカノイル−Ｃ1−Ｃ6アルキルである ｝を形成してもよく； Ｒ13がＣ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル（ここで置換基はフェニル又は 置換フェニルである）、フェニル又は置換フェニル（ここでフェニル置換基はハ ロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ又はヒドロキシの１〜３個であ る）であり； Ｒ4、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ5及びＲ5aが独立して水素、Ｃ1−Ｃ10アルキル、置換Ｃ1− Ｃ10アルキルであり、アルキル置換基はヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、フル オロ、Ｒ1で置換されるかもしくはＲ1，Ｒ2で独立してジ置換されたフェニル、 Ｃ1−Ｃ20アルカノイルオキシ、Ｃ1−Ｃ5アルコキシカルボニル又はカルボキシ の１〜３個であり； Ｒ6が水素であり； Ａが ｛式中、ｘ及びｙは独立して０〜１であり； Ｒ8及びＲ8aは独立して水素、Ｃ1−Ｃ10アルキル、置換Ｃ1−Ｃ10アルキル（こ こで置換基はイミダゾリル、インドリル、ヒドロキシ、フルオロ、Ｓ（Ｏ）mＲ7 a 、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｒ1で置換されるかもしくはＲ1，Ｒ2で独立してジ置換 されたフェニル、Ｃ1−Ｃ5−アルカノイルオキシ、Ｃ1−Ｃ5アルコキシカルボニ ル、カルボキシの１〜３個である）であるか又は； Ｒ8とＲ8aは一緒になって−（ＣＨ2）t−（式中、ｔは２ である）を形成してもよく； Ｒ8及びＲ8aは独立してＲ４及びＲ５の一方もしくは両方と結合して１〜５個の 炭素原子を含むアルキレン橋を末端窒素とＡ基のアルキル部分との間に形成して もよい｝ である請求項３に記載の化合物及び医薬的に許容可能なその塩。 ５．下記構造式： （式中、Ｘ、ｎ、ｐ、ｑ、Ｌ、ｗ、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ14、 Ｒ15及びＡは請求項１と同義である）を有する請求項１に記載の立体特異的化合 物。 ６．（Ｒ）−α−［（３−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル）アミノ］−Ｎ −［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニル］− ４−イル］メチル］ベンゼンブタンアミド； （Ｒ）−α−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ］−Ｎ −［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４ −イル］メチル］ベンゼンブタンアミド； （Ｒ）−α−［［３−［２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］アミノ−３−メチル− １−オキソブチル］アミノ］−Ｎ−［［２’−（１Ｈ −テトラゾール−５−イ ル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］ベンゼンブタンアミド； （Ｒ）−α−［［３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］アミノ−３−メ チル−１−オキソブチル］アミノ］−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５ −イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］ベンゼンブタンアミド ； （Ｒ）−α−［（３−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル）アミノ］−Ｎ− ［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４− イル］メチル］ベンゼンペンタンアミド； （Ｒ）−α−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ］−Ｎ −［［２’−（１Ｈ−テトラゾール −５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］ベンゼンペンタン アミド； （Ｒ）−α−［［３−［２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］アミノ−３−メチル− １−オキソブチル］アミノ］−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル ）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］ベンゼンペンタンアミド； （Ｒ）−α−［［３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］アミノ−３−メ チル−１−オキソブチル］アミノ］−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５ −イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］ベンゼンペンタンアミ ド； （Ｒ）−α−［（３−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル）アミノ］−Ｎ− ［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４− イル］メチル］−１Ｈ−インドール−３−プロパンアミド； （Ｒ）−α−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ］−Ｎ −［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４ −イル］メチル］−１Ｈ−インドール−３−プロパンアミド； （Ｒ）−α−［［３−［２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］アミノ−３−メチル− １−オキソブチル）アミノ］−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル ）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−インドール−３−プ ロパンアミド； （Ｒ）−α−［［３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］アミノ−３−メ チル−１−オキソブチル］アミノ］−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５ −イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−インドール− ３−プロパンアミド； （Ｒ）−α−［（３−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル）アミノ］−Ｎ− ［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４− イル］メチル］−３−［（フェニルメチル）オキシ］プロパンアミド； （Ｒ）−α−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ］−Ｎ −［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４ −イル］メチル］−３−［（フェニルメチル）オキシ］プロパンアミド； （Ｒ）−α−［［３−［２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］ アミノ−３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テ トラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−３− ［（フェニルメチル）オキシ］プロパンアミド； （Ｒ）−α−［［３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］アミノ−３−メ チル−１−オキソブチル］アミノ］−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５ −イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−３−［（フェニルメ チル）オキシ］プロパンアミド； （Ｒ）−α−［（３−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル）アミノ］−Ｎ− ［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４− イル］メチル］−３−［［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ］プ ロパンアミド； （Ｒ）−α−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ］−Ｎ −［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４ −イル］メチル］−３−［［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ］ プロパンアミド； （Ｒ）−α−［［３−［２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］ アミノ−３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］−Ｎ−［［２’（１Ｈ−テト ラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−３−［ ［（２，６ージフルオロフェニル）メチル］オキシ］プロパンアミド； （Ｒ）−α−［［３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］アミノ−３−メ チル−１−オキソブチル］アミノ］−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５ −イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−３−［［（２，６− ジフルオロフェニル）メチル］オキシ］プロパンアミド； （Ｒ）−４’−［［［２−［（３−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル）ア ミノ］−１−オキソ−４−フェニルブチル］アミノ］メチル］−Ｎ−エチル−［ １，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド； （Ｒ）−４’−［［［２−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロピル） アミノ］−１−オキソ−４−フェニルブチル］アミノ］メチル］−Ｎ−エチル− ［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド； （Ｒ）−４’−［［［２−［［３−［２（Ｒ）−ヒドロキ シプロピル］アミノ−３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］−１−オキソ− ４−フェニルブチル］アミノ］メチル］−Ｎ−エチル−［１，１’−ビフェニル ］−２−カルボキサミド； （Ｒ）−４’−［［［２−［［３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］ア ミノ−３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］ −１−オキソ−４−フェニル ブチル］アミノ］メチル］−Ｎ−エチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カル ボキサミド； （Ｒ）−４’−［［［２−［（３−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル）ア ミノ］−１−オキソ−５−フェニルペンチル］アミノ］メチル］−Ｎ−エチル− ［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド； （Ｒ）−４’−［［［２−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロピル） アミノ］−１−オキソ−５−フェニルペンチル］アミノ］メチル］−Ｎ−エチル −［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド； （Ｒ）−４’−［［［２−［［３−［２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］アミノ− ３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］−１−オキソ−５−フェニルペンチル ］アミノ］メ チル］−Ｎ−エチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド； （Ｒ）−４’−［［［２−［［３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］ア ミノ−３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］−１−オキソ−５−フェニルペ ンチル］アミノ］メチル］−Ｎ−エチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カル ボキサミド； （Ｒ）−４’−［［［２−［（３−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル）ア ミノ］−１−オキソ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ］ メチル］−Ｎ−エチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド； （Ｒ）−４’−［［［２−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロピル） アミノ］−１−オキソ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ ］メチル］−Ｎ−エチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド； （Ｒ）−４’−［［［２−［［３−［２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］アミノ− ３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］−１−オキソ−３−（１Ｈ−インドー ル−３−イル） プロピル］アミノ］メチル］−Ｎ−エチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カ ルボキサミド； （Ｒ）−４’−［［［２−［［３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］ア ミノ−３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］−１−オキソ−３−（１Ｈ−イ ンドール−３−イル）プロピル］アミノ］メチル］−Ｎ−エチル−［１，１’− ビフェニル］−２−カルボキサミド； （Ｒ）−４’−［［［２−［（３−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル）ア ミノ］−１−オキソ−３−［（フェニルメチル）オキシ］プロピル］アミノ］メ チル］−Ｎ−エチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド； （Ｒ）−４’−［［［２−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロピル） アミノ］−１−オキソ−３−［（フュニルメチル）オキシ］プロピル］アミノ］ メチル］−Ｎ−エチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド； （Ｒ）−４’−［［［２−［［３−［２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］アミノ− ３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］−１−オキソ−３−［（フェニルメチ ル）オキシ］ プロピル］アミノ］メチル］−Ｎ−エチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カ ルボキサミド； （Ｒ）−４’−［［［２−［［３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］ア ミノ−３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］−１−オキソ−３−［（フェニ ルメチル）オキシ］プロピル］アミノ］メチル］−Ｎ−エチル−［１，１’−ビ フェニル］−２−カルボキサミド； （Ｒ）−４’−［［［２−［（３−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル）ア ミノ］−１−オキソ−３−［［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ ］プロピル］アミノ］メチル］−Ｎ−エチル−［１，１’−ビフェニル］−２− カルボキサミド； （Ｒ）−４’−［［［２−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロピル） アミノ］−１−オキソ−３−［［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］オキ シ］プロピル］アミノ］メチル］−Ｎ−エチル−［１，１’−ビフェニル］−２ −カルボキサミド； （Ｒ）−４’−［［［２−［［３−［２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］アミノ− ３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］−１−オキソ−３−［［（２，６−ジ フルオロフェ ニル）メチル］オキシ］プロピル］アミノ］メチル］−Ｎ−エチル−［１，１’ −ビフェニル］−２−カルボキサミド； （Ｒ）−４’−［［［２−［［３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］ア ミノ］−３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］−１−オキソ−３−［［（２ ，６−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ］プロピル］アミノ］メチル］−Ｎ −エチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド； （Ｒ）−α−［（３−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル）アミノ］−Ｎ− ［［２’−［［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ］−［１，１’−ビフェニ ル］−４−イル］メチル］ベンゼンブタンアミド； （Ｒ）−α−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ］−Ｎ −［［２ −［［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ］−［１，１’−ビフェ ニル］−４−イル］メチル］ベンゼンブタンアミド； （Ｒ）−α−［［３−［２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］アミノ−３−メチル− １−オキソブチル］アミノ］−Ｎ−［［２’−［［（メチルアミノ）カルボニル ］アミノ］− ［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］ベンゼンブタンアミド； （Ｒ）−α−［［３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］アミノ−３−メ チル−１−オキソブチル］アミノ］−Ｎ−［［２’−［［（メチルアミノ）カル ボニル］アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］ベンゼンブ タンアミド； （Ｒ）−α−［（３−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］−Ｎ− ［［２’−［［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ］−［１，１’−ビフェニ ル］−４−イル］メチル］ベンゼンペンタンアミド； （Ｒ）−α−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ］−Ｎ −［［２’−［［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ］−［１，１’−ビフェ ニル］−４−イル］メチル］ベンゼンペンタンアミド； （Ｒ）−α−［［３−［２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］アミノ−３−メチル− １−オキソブチル］アミノ］−Ｎ−［［２’−［［（メチルアミノ）カルボニル ］アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］ベンゼンペンタン アミド； （Ｒ）−α−［［３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］アミノ−３−メ チル−１−オキソブチル］アミノ］−Ｎ−［［２’−［［（メチルアミノ）カル ボニル］アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］ベンゼンペ ンタンアミド； （Ｒ）−α−［（３−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル）アミノ］−Ｎ− ［［２’−［［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ］−［１，１’−ビフェニ ル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−インドール−３−プロパンアミド； （Ｒ）−α−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ］−Ｎ −［［２’−［［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ］−［１，１’−ビフェ ニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−インドール−３−プロパンアミド； （Ｒ）−α−［［３−［２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］アミノ−３−メチル− １−オキソブチル］アミノ］−Ｎ−［［２’−［［（メチルアミノ）カルボニル ］アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−インドー ル−３−プロパンアミド； （Ｒ）−α−［［３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロ ピル］アミノ−３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］−Ｎ−［［２’−［［ （メチルアミノ）カルボニル］アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル ］メチル］−１Ｈ−インドール−３−プロパンアミド； （Ｒ）−α−［（３−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル）アミノ］−Ｎ− ［［２’−［［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ］−［１，１’−ビフェニ ル］−４−イル］メチル］−３−［（フェニルメチル）オキシ］プロパンアミド ； （Ｒ）−α−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ−Ｎ− ［［２’−［［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ］−［１，１’−ビフェニ ル］−４−イル］メチル］−３−［（フェニルメチル）オキシ］プロパンアミド ； （Ｒ）−α−［［３−［２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］アミノ−３−メチル− １−オキソブチル］アミノ］−Ｎ−［［２’−［［（メチルアミノ）カルボニル ］アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−３−［（フェニ ルメチル）オキシ］プロパンアミド； （Ｒ）−α−［［３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロ ピル］アミノ−３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］−Ｎ−［［２’−［［ （メチルアミノ）カルボニル］アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル ］メチル］−３−［（フェニルメチル）オキシ］プロパンアミド； （Ｒ）−α−［（３−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル）アミノ］−Ｎ− ［［２’−［［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ］−［１，１’−ビフェニ ル］−４−イル］メチル］−３−［［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］ オキシ］プロパンアミド； （Ｒ）−α−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ］−Ｎ −［［２’−［［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ］−［１，１’−ビフェ ニル］−４−イル］メチル］−３−［［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル ］オキシ］プロパンアミド； （Ｒ）−α−［［３−［２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］アミノ−３−メチル− １−オキソブチル］アミノ］−Ｎ−［［２’−［［（メチルアミノ）カルボニル ］アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−３−［［（２， ６−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ］プロパンアミド； （Ｒ）−α−［［３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］アミノ−３−メ チル−１−オキソブチル］アミノ］−Ｎ−［［２’−［［（メチルアミノ）カル ボニル］アミノ］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−３−［［ （２，６−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ］プロパンアミド； （Ｒ）−α−［（３−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル）アミノ］−Ｎ− ［［２’−ヒドロキシメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］ ベンゼンブタンアミド； （Ｒ）−α−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ］−Ｎ −［［２’−ヒドロキシメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル ］ベンゼンブタンアミド； （Ｒ）−α−［［３−［２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］アミノ−３−メチル− １−オキソブチル］アミノ］−Ｎ−［［２’−ヒドロキシメチル−［１，１’− ビフェニル］−４−イル］メチル］ベンゼンブタンアミド； （Ｒ）−α−［［３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］アミノ−３−メ チル−１−オキソブチル］アミノ］ −Ｎ−［［２’−ヒドロキシメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メ チル］ベンゼンブタンアミド； （Ｒ）−α−［（３−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル）アミノ］−Ｎ− ［［２’−ヒドロキシメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］ ベンゼンペンタンアミド； （Ｒ）−α−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ］−Ｎ −［［２’−ヒドロキシメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル ］ベンゼンペンタンアミド； （Ｒ）−α−［［３−［２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］アミノ−３−メチル− １−オキソブチル］アミノ］−Ｎ−［［２’−ヒドロキシメチル−［１，１’− ビフェニル］−４−イル］メチル］ベンゼンペンタンアミド； （Ｒ）−α−［［３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］アミノ−３−メ チル−１−オキソブチル］アミノ］−Ｎ−［［２’−ヒドロキシメチル−［１， １’−ビフェニル］−４−イル］メチル］ベンゼンペンタンアミド； （Ｒ）−α−［（３−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル）アミノ］−Ｎ− ［［２’−ヒドロキシメチル−［１， １’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−インドール−３−プロパンア ミド； （Ｒ）−α−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ］−Ｎ −［［２’−ヒドロキシメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル ］−１Ｈ−インドール−３−プロパンアミド； （Ｒ）−α−［［３−［２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］アミノ−３−メチル− １−オキソブチル］アミノ］−Ｎ−［［２’−ヒドロキシメチル−［１，１’− ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−インドール−３−プロパンアミド； （Ｒ）−α−［［３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］アミノ−３−メ チル−１−オキソブチル］アミノ］−Ｎ−［［２’−ヒドロキシメチル−［１， １’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−インドール−３−プロパンア ミド； （Ｒ）−α−［（３−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル）アミノ］−Ｎ− ［［２’−ヒドロキシメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］ −３−［（フェニルメチル）オキシ］プロパンアミド； （Ｒ）−α−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ］−Ｎ −［［２’−ヒドロキシメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル ］−３−［（フェニルメチル）オキシ］プロパンアミド； （Ｒ）−α−［［３−［２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］アミノ−３−メチル− １−オキソブチル］アミノ］−Ｎ−［［２’−ヒドロキシメチル−［１，１’− ビフェニル］−４−イル］メチル］−３−［（フェニルメチル）オキシ］プロパ ンアミド； （Ｒ）−α−［［３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］アミノ−３−メ チル−１−オキソブチル］アミノ］−Ｎ−［［２’−ヒドロキシメチル−［１， １’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−３−［（フェニルメチル）オキシ］ プロパンアミド； （Ｒ）−α−［（３−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル）アミノ］−Ｎ− ［［２’−ヒドロキシメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］ −３−［［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ］プロパンアミド； （Ｒ）−α−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソプ ロピル）アミノ］−Ｎ−［［２’−ヒドロキシメチル−［１，１’−ビフェニル ］−４−イル］メチル］−３−［［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］オ キシ］プロパンアミド； （Ｒ）−α−［［３−［２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］アミノ−３−メチル− １−オキソブチル］アミノ］−Ｎ−［［２’−ヒドロキシメチル−［１，１’− ビフェニル］−４−イル］メチル］−３−［［（２，６−ジフルオロフェニル） メチル］オキシ］プロパンアミド； （Ｒ）−α−［［３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］アミノ−３−メ チル−１−オキソブチル］アミノ］−Ｎ−［［２’−ヒドロキシメチル−［１， １’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−３−［［（２，６−ジフルオロフエ ニル）メチル］オキシ］プロパンアミド； （Ｒ）−α−［（３ −アミノ−３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］−Ｎ −［［２’−［［［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ］メチル］−［１，１ ’−ビフェニル］−４−イル］メチル］ベンゼンブタンアミド； （Ｒ）−α−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロピル］アミノ］−Ｎ −［［２’−［［［（メチルアミノ） カルボニル］アミノ］メチル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル ］ベンゼンブタンアミド； （Ｒ）−α−［［３−［２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］アミノ−３−メチル− １−オキソブチル］アミノ］−Ｎ−［［２’−［［［（メチルアミノ）カルボニ ル］アミノ］メチル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］ベンゼ ンブタンアミド； （Ｒ）−α−［［３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］アミノ−３−メ チル−１−オキソブチル］アミノ］−Ｎ−［［２’−［［［（メチルアミノ）カ ルボニル］アミノ］メチル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］ ベンゼンブタンアミド； （Ｒ）−α−［（３−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル）アミノ］−Ｎ− ［［２’−［［［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ］メチル］−［１，１’ −ビフェニル］−４−イル］メチル］ベンゼンペンタンアミド； （Ｒ）−α−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ］−Ｎ −［［２’−［［［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ］メチル］−［１，１ ’−ビフェニル］−４−イル］メチル］ベンゼンペンタンアミド； （Ｒ）−α−［［３−［２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］アミノ−３−メチル− １−オキソブチル］アミノ］−Ｎ−［［２’−［［［（メチルアミノ）カルボニ ル］アミノ］メチル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］ベンゼ ンペンタンアミド； （Ｒ）−α−［［３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］アミノ−３−メ チル−１−オキソブチル］アミノ］−Ｎ−［［２’−［［［（メチルアミノ）カ ルボニル］アミノ］メチル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］ ベンゼンペンタンアミド； （Ｒ）−α−［（３−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル）アミノ］−Ｎ− ［［２’−［［［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ］メチル］−［１，１’ −ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−インドール−３−プロパンアミド ； （Ｒ）−α−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ］−Ｎ −［［２’−［［［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ］メチル］−［１，１ ’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−インドール−３−プロパンアミ ド； （Ｒ）−α−［［３−［２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］アミノ−３−メチル− １−オキソブチル］アミノ］−Ｎ−［［２’−［［［（メチルアミノ）カルボニ ル］アミノ］メチル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ −インドール−３−プロパンアミド； （Ｒ）−α−［［３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］アミノ−３−メ チル−１−オキソブチル］アミノ］−Ｎ−［［２’−［［［（メチルアミノ）カ ルボニル］アミノ］メチル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］ −１Ｈ−インドール−３−プロパンアミド； （Ｒ）−α−［（３−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル）アミノ］−Ｎ− ［［２’−［［［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ］メチル］−［１，１’ −ビフェニル］−４−イル］メチル］−３−［（フェニルメチル）オキシ］プロ パンアミド； （Ｒ）−α−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロピル］アミノ］−Ｎ −［［２’−［［［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ］メチル］−［１，１ ’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−３−［（フェニルメチル）オキシ］プ ロパンアミド； （Ｒ）−α−［［３−［２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］アミノ−３−メチル− １−オキソブチル］アミノ］−Ｎ−［［２’−［［［（メチルアミノ）カルボニ ル］アミノ］メチル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−３− ［（フェニルメチル）オキシ］プロパンアミド； （Ｒ）−α−［［３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］アミノ−３−メ チル−１−オキソブチル］アミノ］−Ｎ−［［２’−［［［（メチルアミノ）カ ルボニル］アミノ］メチル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］ −３−［（フェニルメチル）オキシ］プロパンアミド； （Ｒ）−α−［（３−アミノ−３−メチル−１−オキソブチル）アミノ］−Ｎ− ［［２’−［［［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ］メチル］−［１，１’ −ビフェニル］−４−イル］メチル］−３−［［（２，６−ジフルオロフェニル ）メチル］オキシ］プロパンアミド； （Ｒ）−α−［（２ −アミノ−２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ］−Ｎ −［［２’−［［［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ］メチル］−［１， １’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−３−［［（２，６−ジフルオロフェ ニル）メチル］オキシ］プロパンアミド； （Ｒ）−α−［［３−［２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］アミノ−３−メチル− １−オキソブチル）アミノ］−Ｎ−［［２’−［［［（メチルアミノ）カルボニ ル］アミノ］メチル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−３− ［［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ］プロパンアミド；または （Ｒ）−α−［［３−［２（Ｓ），３−ジヒドロキシプロピル］アミノ−３−メ チル−１−オキソブチル］アミノ］−Ｎ−［［２’−［［［（メチルアミノ）カ ルボニル］アミノ］メチル］−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］ −３−［［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ］プロパンアミド である請求項１に記載の化合物。 ７．式： （式中、Ｒ6、Ｒ15、Ｘ、ｎ及びｐは請求項１と同義である）を有する化合物を 、式： （式中、Ｒ4及びＡは請求項１と同義であり、Ｇは保護基である）を有する化合 物と反応させ、この段階後又は前に化合物を式： （式中、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ14、Ｌ、ｑ及びｗは請求項１と同義である）の化 合物で処理し、その後、保護基ＧをＲ5で置換することからなる、請求項１に記 載の化合物の製造方法。 ８．化合物IIをまず化合物IIIと反応させ、次いで化合物Ｖと反応させる、請求 項７に記載の方法。 ９．式： （式中、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ15、Ａ、Ｘ、ｎ及びｐは請求項１と同義であり、Ｇは保護 基である）を有する化合物を、式： （式中、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ14、Ｌ、ｑ及びｗは請求項１と同義である）を有 する化合物と反応させた後、保護基ＧをＲ5で置換することからなる、請求項１ に記載の化合物の製造方法。 １０．保護基Ｇがｔ−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルである 請求項９に記載の方法。 １１．内因性成長ホルモンのレベルを増加させることが必要な非ヒト動物に有効 量の請求項１に記載の化合物を投与することからなる、非ヒト動物における内因 性成長ホルモ ンのレベルの増加方法。 １２．不活性キャリヤーと有効量の請求項１に記載の化合物とを含有する、ヒト 又は動物における成長ホルモンの内因性産生又は放出を増加するために有用な組 成物。 １３．ＧＦＲＰ−６もしくはＧＨＲＰ−１のような他の成長ホルモン分泌促進剤 、成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）もしくはその類似体の１種、ＩＧＦ−１もし くはＩＧＦ−２、又はＢ−ＨＴ９２０と共に、不活性キャリヤーと有効量の請求 項１に記載の化合物とを含有する、ヒト又は動物における成長ホルモンの内因性 産生又は放出を増加するために有用な組成物。 １４．α2アドレナリン作動薬又はβ3アドレナリン作動薬と共に、不活性キャリ ヤーと有効量の請求項１に記載の化合物とを含有する、肥満症の治療用組成物。 １５．傍甲状腺ホルモン又はビスホスホネートと共に不活性キャリヤーと有効量 の請求項１に記載の化合物とを含有する、骨粗鬆症の治療用組成物。
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