EA019976B1 - Ингибиторы вируса гепатита с - Google Patents

Ингибиторы вируса гепатита с Download PDF

Info

Publication number
EA019976B1
EA019976B1 EA201101082A EA201101082A EA019976B1 EA 019976 B1 EA019976 B1 EA 019976B1 EA 201101082 A EA201101082 A EA 201101082A EA 201101082 A EA201101082 A EA 201101082A EA 019976 B1 EA019976 B1 EA 019976B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pyrrolidinyl
benzimidazol
methyl
phenylacetyl
imidazol
Prior art date
Application number
EA201101082A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201101082A1 (ru
Inventor
Джефри Ли Ромин
Дэнис Р. Ст. Лорэн
Маконен Белема
Лоуренс Б. Снайдер
Лоуренс Г. Хаманн
Джон Ф. Кэдоу
Джейн Капур
Эндрю С. Гуд
Омар Д. Лопез
Рико Лавуа
Джон А. Бендер
Original Assignee
Бристол-Майерс Сквибб Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бристол-Майерс Сквибб Компани filed Critical Бристол-Майерс Сквибб Компани
Publication of EA201101082A1 publication Critical patent/EA201101082A1/ru
Publication of EA019976B1 publication Critical patent/EA019976B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/20—Interleukins [IL]
    • A61K38/2013—IL-2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/20—Interleukins [IL]
    • A61K38/204—IL-6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/20—Interleukins [IL]
    • A61K38/208—IL-12
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/212—IFN-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и способам лечения инфекции, вызванной вирусом гепатита С (HCV)

Description

Настоящее описание в основном направлено на противовирусные соединения, и, более конкретно, направлено на соединения, которые обладают способностью ингибировать функцию белка Ν85Α, кодируемого вирусом гепатита С (НСУ), композиции, содержащие такие соединения, и способы ингибирования функции белка N85 А.
НСУ является основным патогеном человека, инфицирующим приблизительно 170 млн человек во всем мире - примерно в пять раз больше инфицированных вирусом иммунодефицита 1 типа. У значительной части этих людей, инфицированных НСУ, развивается тяжелое прогрессирующее заболевание печени, в том числе цирроз и гепатоклеточная карцинома.
В настоящее время стандартное лечение НСУ, в котором используется комбинация пэгилированного интерферона и рибавирина, имеет неоптимальный показатель эффективности в достижении устойчивого вирусологического ответа, и вызывает многочисленные побочные эффекты. Таким образом, существует очевидная и назревшая потребность в разработке эффективных терапевтических средств, чтобы направить их на эти недостаточно удовлетворенные медицинские нужды.
НСУ представляет собой вирус с положительной цепью РНК. На основании сравнения расшифрованной аминокислотной последовательности и большого сходства в 5' нетранслируемой области, НСУ был классифицирован как отдельный род в семействе флавивирусов (Иаущшйае). Все представители семейства флавивирусов имеют вирионы, заключенные в оболочку, которые содержат геном - положительную цепь РНК, кодирующий все известные вирус-специфичные белки посредством трансляции одной непрерывной открытой рамки считывания.
Значительная гетерогенность обнаружена в пределах нуклеотидной и кодируемой аминокислотной последовательности по всему геному НСУ вследствие высокой частоты появления ошибки кодируемой РНК-зависимой РНК полимеразы, которая лишена способности проверочного считывания.
Было охарактеризовано по меньшей мере шесть основных генотипов, и более 50 подтипов было описано по всему миру. Клиническая значимость генетической гетерогенности НСУ продемонстрировала способность к возникновению мутаций во время монотерапевтического лечения, следовательно, для применения желательны дополнительные варианты лечения. Возможное модулирующее действие генотипов на патогенез и лечение остается неясным.
Одноцепочечный РНК геном НСУ составляет приблизительно 9500 нуклеотидов в длину и имеет одну открытую рамку считывания (ОКЕ), кодирующую один крупный полипротеин примерно 3000 аминокислот. В инфицированных клетках, этот полипротеин расщепляется во множестве сайтов под действием клеточных и вирусных протеаз для образования структурных и неструктурных (N8) белков. В случае НСУ, образование зрелых неструктурных белков (N82, N83, Ν84Α, Ν84Β, Ν85Α, и Ν85Β) осуществляется под действием двух вирусных протеаз. Считается, что первая является металлопротеазой и расщепляет в месте соединения Ν82-Ν83; вторая представляет собой сериновую протеазу, находящуюся в Ν-концевой области N83 (также называемая в настоящем описании N83 протеазой) и опосредует все последующие расщепления ниже N83, как в цис, в Ν83-Ν84Α сайте расщепления, так и в транс, для оставшихся сайтов Ν84Α-Ν84Β, Ν84Β-Ν85Α, Ν85Α-Ν85Β. Белок Ν84Α, по-видимому, выполняет множество функций, действуя и как кофактор для N83 протеазы, и способствуя мембранной локализации N83 и других компонентов вирусной репликазы. Образование комплекса Ν83-Ν84Α необходимо для надлежащей активности протеазы, приводящей в результате к повышенной протеолитической эффективности событий расщепления. Белок Ν83 также проявляет нуклеозидтрифосфатазную и РНК геликазную активности. Ν85Β (в настоящей заявке также называется НСУ полимеразой) представляет собой РНКзависимую РНК полимеразу, которая вовлечена в репликацию НСУ с другими белками НСУ, в том числе Ν85Α, в репликазном комплексе.
Необходимы соединения, применяемые для лечения НСУ-инфицированных пациентов, которые селективно ингибируют репликацию вируса НСУ. В частности, необходимы соединения, которые эффективно ингибируют функцию белка Ν85Α. Белок Ν85Α НСУ описан, например, в следующих ссылках: 8. Ь. Тап, е! а1., У1го1оду, 284:1-12 (2001); К.-Τ Рагк, е! а1., 1. Βΐοΐ. СЬет,, 30711-30718 (2003); Т. Ь. ТеШпдЬи1кеп, е! а1., №11иге. 435, 374 (2005); К. Α. Ьоуе, е! а1., 1. Уно1, 83, 4395 (2009); Ν. Αρρе1, е! а1., 1. Βίο1. СЬет., 281, 9833 (2006); Ь. Ниапд, 1. Βίο1. СЬет., 280, 36417 (2005); С Кее, е! а1., АО 2006093867.
В первом аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)
О).
или его фармацевтически приемлемой соли, где каждая т независимо равна 0 или 1; каждая п независимо равна 0 или 1;
- 1 019976
Ь представляет собой связь или выбрано из
где каждая группа изображена с левым концом, присоединенным к бензимидазолу и правым концом, присоединенным к В1;
каждый В2 независимо выбран из алкила и галогена;
каждый В3 представляет собой -С(О)В;
В4 представляет собой алкил или может образовывать конденсированное трехчленное кольцо со смежным атомом углерода с получением одной из структур, показанных ниже:
или
где ζ равно 1, ν равно 0, 1 или 2 и
В50 представляет собой алкил,
В5 и В6 независимо выбраны из водорода, алкила, цианоалкила и галогена, или
В5 и В6, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют шести- или семичленное кольцо, необязательно содержащее один гетероатом, выбранный из азота и кислорода, и необязательно содержащее дополнительную двойную связь; и каждый В7 независимо выбран из алкокси, алкила, арилалкокси, арилалкила, (циклоалкил)алкила, гетероциклила, гетероциклилалкила и (ИВсВ4)алкила.
В первом варианте осуществления первого аспекта настоящее описание относится к соединению формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, где Ь представляет собой связь.
Во втором варианте осуществления первого аспекта В1 представляет собой
- 2 019976
В третьем варианте осуществления первого аспекта настоящее описание относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где Ь представляет собой
В четвертом варианте осуществления первого аспекта настоящее описание относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где Ь представляет собой
В пятом варианте осуществления Я1 выбран из
В шестом варианте осуществления первого аспекта настоящее описание относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где Ь представляет собой
В седьмом варианте осуществления Ь выбран из
В восьмом варианте осуществления Я1 представляет собой
В девятом варианте осуществления первого аспекта настоящее описание относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где Ь представляет собой
В десятом варианте осуществления Я представляет собой
В одиннадцатом варианте осуществления первого аспекта настоящее описание относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где Ь выбран из
где
- 3 019976 каждая группа изображена с левым концом, присоединенным к бензимидазолу и правым концом, присоединенным к В1.
В двенадцатом варианте осуществления В1 представляет собой
Во втором аспекте настоящее описание относится к соединению формулы (II)
или его фармацевтически приемлемой соли, где каждая т независимо равна 0 или 1; каждая η независимо равна 0 или 1;
Ь представляет собой связь или выбран из
В1 выбран из каждый В2 независимо выбран из алкила и галогена;
каждый В3 представляет собой -С(О)В7;
В4 представляет собой алкил;
В5 и В6 независимо представляют собой водород или галоген, или
В5 и В6, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют шести- или семичленное кольцо, необязательно содержащее дополнительную двойную связь; и каждый В7 независимо выбран из алкокси, алкила, арилалкокси, арилалкила, (циклоалкил)алкила, гетероциклила, гетероциклилалкила и (ИВсВ4)алкила.
В третьем аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения НСУ инфекции у пациента, предусматривающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В первом варианте осуществления третьего аспекта указанный способ дополнительно предусматривает введение одного или двух дополнительных соединений, обладающих анти-НСУ активностью до, после или одновременно с соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью. Во втором варианте осуществления третьего аспекта по меньшей мере одно из дополнительных соединений представляет собой интерферон или рибавирин. В третьем варианте осуществления третьего аспекта интерферон выбран из интерферона альфа 2В, пэгилированного интерферона альфа, консенсусного интерферона, интерферона альфа 2А и лимфобластоидного интерферона 1аи.
В четвертом варианте осуществления третьего аспекта настоящее изобретение относится к способу лечения НСУ инфекции у пациента, предусматривающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, и одного или двух
- 4 019976 дополнительных соединений, обладающих анти-НСУ активностью до, после или одновременно с соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью, где по меньшей мере одно из дополнительных соединений выбрано из интерлейкина 2, интерлейкина 6, интерлейкина 12, соединения, которое усиливает развитие клеточного ответа Т-хелперов, интерферирующей РНК, антисмысловой РНК, имиквимода, рибавирина и ингибитора инозин 5'-монофосфатдегидрогеназы, амантадина и римантадина.
В пятом варианте осуществления третьего аспекта настоящее изобретение относится к способу лечения НСУ инфекции у пациента, предусматривающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, и одного или двух дополнительных соединений, обладающих анти-НСУ активностью до, после или одновременно с соединением формулы (I), или его фармацевтически приемлемой солью, где по меньшей мере одно из дополнительных соединений является эффективным для ингибирования функции мишени, выбранной из НСУ металлопротеазы. НСУ сериновой протеазы, НСУ полимеразы, НСУ геликазы, белка Ν84Β НСУ, вхождения НСУ, сборки НСУ, выхода НСУ, белка Ν85Ά НСУ и 1МРЭН для лечения НСУ инфекции.
Другие варианты осуществления настоящего изобретения могут включать подходящие сочетания двух или более вариантов осуществления и/или аспектов, изложенных в настоящей заявке.
Другие варианты осуществления и аспекты изобретения будут очевидны в соответствии с описанием, представленным ниже.
Соединения по настоящему изобретению также существуют в виде таутомеров; следовательно, настоящее изобретение также охватывает все таутомерные формы.
Описание настоящего изобретения следует истолковывать в соответствии с законами и принципами образования химических связей.
Должно быть понятно, что соединения, охватываемые настоящим изобретением, представляют собой соединения, которые являются достаточно стабильными для применения в качестве фармацевтического средства.
Предполагается, что определение любого заместителя или переменной (например, Я2 и Я4) в конкретном положении в молекуле не зависит от его определений в другом месте в этой молекуле. Например, когда η равно 2, каждая из двух групп Я2 может быть той же самой или другой.
Все патенты, патентные заявки и литературные ссылки, процитированные в описании, включены посредством ссылки в полном объеме. В случае несоответствий настоящее описание, включая определения, будет иметь приоритетное значение.
В контексте настоящего изобретения следующие термины имеют указанные значения:
В контексте настоящего изобретения формы единственного числа включают ссылку на формы множественного числа, если из контекста явным образом не следует иное.
Если не указано иное, все арильные, циклоалкильные и гетероциклильные группы по настоящему изобретению могут быть замещены, как описано в каждом из соответствующих им определений. Например, арильная часть арилалкильной группы может быть замещена, как описано в определении термина арил.
Термин алкокси, в контексте настоящего изобретения, относится к алкильной группе, присоединенной к исходной части молекулы через атом кислорода.
Термин алкоксикарбонил в контексте настоящего изобретения относится к алкоксигруппе, присоединенной к исходной части молекулы через карбонильную группу.
Термин алкил в контексте настоящего изобретения относится к группе, происходящей из насыщенного углеводорода с прямой или разветвленной цепью, содержащего от одного до шести атомов углерода. В соединениях по настоящему изобретению, где т равно 1 и Я4 представляет собой алкил, алкил необязательно может образовывать конденсированное трехчленное кольцо со смежным атомом углерода с получением одной из структур, показанных ниже:
К3 или где ζ равно 1, ν равно 0, 1 или 2 и
- 5 019976
Я50 представляет собой алкил.
В тех случаях, когда ν равно 2, две алкильные группы Я50 могут быть одинаковыми или разными.
Термин арил в контексте настоящего изобретения относится к фенильной группе или бициклической конденсированной кольцевой системе, где одно или оба кольца представляют собой фенильную группу. Бициклические конденсированные кольцевые системы состоят из фенильной группы, конденсированной с четырех-шестичленным ароматическим или неароматическим карбоциклическим кольцом. Арильные группы по настоящему изобретению могут быть присоединены к исходной части молекулы через любой подходящий атом углерода в группе. Характерные примеры арильных групп включают, но не только, инданил, инденил, нафтил, фенил и тетрагидронафтил. Арильные группы по настоящему изобретению необязательно замещены одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из алкокси, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, алкила, алкилкарбонила, второй арильной группы, арилалкокси, арилалкил, арилкарбонила, циано, галогена, галоалкокси, галоалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероциклилкарбонила, гидрокси, гидроксиалкила, нитро, -ИЯхЯУ, (ИЯхЯУ)алкила, оксо, и -Р(О)ОЯ2, где каждый Я независимо выбран из водорода и алкила; и где алкильная часть арилалкила и гетероциклилалкил являются незамещенными и где вторая арильная группа, арильная часть арилалкила, арильная часть арилкарбонила, гетероциклил и гетероциклильная часть гетероциклилалкила и гетероциклилкарбонил дополнительно необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкокси, алкила, циано, галогена, галоалкокси, галоалкила и нитро.
Термин арилалкокси в контексте настоящего изобретения относится к арилалкильной группе, присоединенной к исходной части молекулы через атом кислорода.
Термин арилалкил в контексте настоящего изобретения относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя арильными группами. Алкильная часть арилалкила дополнительно необязательно замещена одной или двумя дополнительными группами, независимо выбранными из алкокси, алкилкарбонилокси, галогена, галоалкокси, галоалкила, гетероциклила, гидрокси и -№ЯСЯ4 где гетероциклил дополнительно необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из алкокси, алкила, незамещенного арила, незамещенного арилалкокси, незамещенного арилалкоксикарбонила, галогена, галоалкокси, галоалкила, гидрокси, -ИЯхЯУ и оксо.
Термин карбонил в контексте настоящего изобретения относится к -С(О)-.
Термин цианоалкил в контексте настоящего изобретения относится к алкильной группе, замещенной одним, двумя или тремя цианогруппами.
Термин циклоалкил в контексте настоящего изобретения относится к насыщенной моноциклической углеводородной кольцевой системе, имеющей от трех до семи атомов углерода и ноль гетероатомов. Характерные примеры циклоалкильных групп включают, но не только, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Циклоалкильные группы по настоящему изобретению необязательно замещены одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из алкокси, алкила, арила, циано, галогена, галоалкокси, галоалкила, гетероциклила, гидрокси, гидроксиалкила, нитро и -ИЯхЯУ, где арил и гетероциклил дополнительно необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкокси, алкил, циано, галогена, галоалкокси, галоалкила, гидрокси и нитро.
Термин (циклоалкил)алкил в контексте настоящего изобретения относится к алкильной группе, замещенной одним, двумя или тремя циклоалкильными группами.
Термин циклоалкилокси в контексте настоящего изобретения, относится к циклоалкильной группе, присоединенной к исходной части молекулы через атом кислорода.
Термин циклоалкилоксикарбонил в контексте настоящего изобретения, относится к циклоалкилоксигруппе, присоединенной к исходной части молекулы через карбонильную группу
Термины гало и галоген в контексте настоящего изобретения относятся к Р, Вг, С1 или I.
Термин гетероциклил в контексте настоящего изобретения относится к четырех-, пяти-, шестиили семичленному кольцу, содержащему один, два, три или четыре гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Четырехчленное кольцо имеет ноль двойных связей, пятичленное кольцо имеет от нуля до двух двойных связей, и шести- и семичленные кольца имеют от нуля до трех двойных связей. Термин гетероциклил также включает бициклические группы, в которых гетероциклическое кольцо конденсировано с другой моноциклической гетероциклической группой, или четырех-шестичленным ароматическим или неароматическим карбоциклическим кольцом; а также мостиковыми бициклическими группами, такими как 7-азабицикло[2.2.1]гепт-7-ил, 2-азабицикло[2.2.2]окт-2-ил и 2азабицикло[2.2.2]окт-3-ил. Гетероциклические группы по настоящему изобретению могут быть присоединены к исходной части молекулы через любой атом углерода или атом азота в группе. Примеры гетероциклических групп включают, но не только, бензотиенил, фурил, имидазолил, индолинил, индолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, морфолинил, оксазолил, пеперазинил, пиперидинил, пиразолил, пиридинил, пирролидинил, пирролопиридинил, пирролил, хинолинил, тиазолил, тиенил и тиоморфолинил. Гетероцикличсекие группы по настоящему изобретению необязательно замещены одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из алкокси, алкоксиалкила, ал
- 6 019976 коксикарбонила, алкила, алкилкарбонила, арила, арилалкила, арилкарбонила, циано, галогена, галоалкокси, галоалкила, второй гетероциклической группы, гетероциклилалкила, гетероциклилкарбонила, гидрокси, гидроксиалкила, нитро, -ΝΚΧΚΥ, (ИкхВу)алкила и оксо, где алкильная часть арилалкила и гетероциклилалкила являются незамещенными, и где арил, арильная часть арилалкила, арильная часть арилкарбонила, вторая гетероциклическая группа и гетероциклильная часть гетероциклилалкила и гетероциклилкарбонила дополнительно необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкокси, алкила, циано. галогена, галоалкокси, галоалкила и нитро.
Термин гетероциклилалкил в контексте настоящего изобретения относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя гетероциклическими группами. Алкильная часть гетероциклилалкила дополнительно необязательно замещена одной или двумя дополнительными группами, независимо выбранными из алкокси, алкилкарбонилокси, арила, галогена, галоалкокси, галоалкила, гидрокси и ΝΚ°Κά, где арил дополнительно необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из алкокси, алкила, незамещенного арила, незамещенного арилалкокси, незамещенного арилалкоксикарбонила, галогена, галоалкокси, галоалкила, гидрокси и -ΝΚ.''Κ.;/.
Термин -ΝΚ°Κά в контексте настоящего изобретения относится к двум группам, Кс и К1, которые присоединены к исходной части молекулы через атом азота. Кс и К' независимо выбраны из водорода, алкенилоксикарбонила, алкоксиалкилкарбонила, алкоксикарбонила, алкила, алкилкарбонила, алкилсульфонила, арила, арилалкоксикарбонила, арилалкила, арилалкилкарбонила, арилкарбонила, арилоксикарбонила, арилсульфонила, циклоалкила, циклоалкилоксикарбонила, циклоалкилсульфонила, формила, галоалкоксикарбонила, гетероциклила, гетероциклилалкоксикарбонила, гетероциклилалкила, гетероциклилалкилкарбонила, гетероциклилкарбонила, гетероциклилоксикарбонила, гидроксиалкилкарбонила, (ЫНсКг)алкила, (ЫКеКг)алкилкарбонила, (ЫКеКг)карбонила, (ЫНеВг)сульфонила, -Ο’(ΝΟ’Ν)ΘΚ и -Ο(ΝΟΝ)ΝΚχΚζ где К' выбран из алкила и незамещенного фенила, и где алкильная часть арилалкила, арилалкилкарбонила, гетероциклилалкила и гетероциклилалкилкарбонила дополнительно необязательно замещены одной -ΝΚΚ группой; и где арил, арильная часть арилалкоксикарбонила, арилалкила, арилалкилкарбонила, арилкарбонила, арилоксикарбонила и арилсульфонила, гетероциклил и гетероциклическая часть гетероциклилалкоксикарбонила, гетероциклилалкила, гетероциклилалкилкарбонила, гетероциклилкарбонила и гетероциклилоксикарбонила дополнительно необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкокси, алкила, циано, галогена, галоалкокси, галоалкила и нитро.
Термин (ИксК')алкил в контексте настоящего изобретения относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя -ΝΚΚ.' группами. Алкильная часть (ИксК')алкила дополнительно необязательно замещена одной или двумя дополнительными группами, выбранными из алкокси, алкоксиалкилкарбонила, алкоксикарбонила, алкилсульфанила, арилалкоксикарбонила, карбокси, циклоалкила, гетероциклила, гетероциклилкарбонила, гидрокси и (ИНеКг)карбонила, где гетероциклил дополнительно необязательно замещен одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из алкокси, алкила, циано, галогена, галоалкокси, галоалкила и нитро.
Термин -ИНеКг в контексте настоящего изобретения относится к двум группам, Ке и К, которые присоединены к исходной части молекулы через атом азота. Ке и К независимо выбраны из водорода, алкила, незамещенного арила, незамещенного арилалкила, незамещенного циклоалкила, незамещенного (циклоалкил)алкила, незамещенного гетероциклила, незамещенного гетероциклилалкила, (ИНхКу)алкила и (ИкхВу)карбонила.
Термин ИНхКу в контексте настоящего изобретения относится к двум группам, Кх и Ку, которые присоединены к исходной части молекулы через атом азота. Кх и Ку независимо выбраны из водорода, алкоксикарбонила, алкила, алкилкарбонила, незамещенного арил, незамещенного арилалкоксикарбонила, незамещенного арилалкила, незамещенного циклоалкила, незамещенного гетероциклила и (ИкхКу)карбонила, где Кх' и Ку' независимо выбраны из водорода и алкила.
В соединениях по настоящему изобретению существуют асимметричные центры. Эти центры обозначаются символами К или 8 в зависимости от конфигурации заместителей вокруг хирального атома углерода. Должно быть понятно, что настоящее изобретение охватывает все стереохимические изомерные формы или их смеси, которые обладают способностью ингибировать Ν85Α. Отдельные стереоизомеры соединений могут быть получены синтетическим путем из коммерчески доступных исходных веществ, которые содержат хиральные центры, или путем получения смесей энантиомерных продуктов с последующим их разделением, например, превращением в смесь диастереомеров с последующим разделением или рекристаллизацией, методами хроматографии или прямым разделением энантиомеров на хиральных хроматографических колонках. Исходные соединения конкретной стереохимии либо являются коммерчески доступными, либо могут быть получены и разделены способами, известными в данной области.
Некоторые соединения по настоящему изобретению также могут существовать в различных стабильных конформационных формах, которые могут быть разделимыми. Торсионная асимметрия вследствие ограниченного вращения около асимметричной одинарной связи, например, вследствие стерического несоответствия или напряжения кольца, может дать возможность разделить различные конформационные изомеры. Настоящее изобретение включает каждый конформационный изомер этих соединений
- 7 019976 и их смеси.
Термин соединения по настоящему изобретению и эквивалентные выражения охватывает соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемые энантиомеры, диастереомеры и их соли. Аналогично, ссылки на производные охватывают их соли, в случае, если это допускается контекстом
Настоящее изобретение включает все изотопы атомов, встречающиеся в соединениях по настоящему изобретению. Изотопы включают те атомы, которые имеют такое же атомное число, но различные массовые числа. В качестве общего примера и без ограничения изотопы водорода включают дейтерий и тритий. Изотопы углерода включают 13С и 14С изотопно меченные соединения по изобретению в основном могут быть получены с помощью общепринятых методик, известных специалистам в данной области, или способами, аналогичными тем, которые описаны в настоящем изобретении, используя соответствующий изотопно-меченый реагент вместо немеченого реагента, используемого в иных случаях. Такие соединения могут иметь целый ряд потенциальных применений, например, в качестве стандартов и реагентов при определении биологической активности. В случае стабильных изотопов такие соединения могут иметь возможность положительно модифицировать биологические, фармакологические или фармакокинетические свойства.
Соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде фармацевтически приемлемых солей. Термин фармацевтически приемлемая соль в контексте настоящего изобретения представляет соли или цвиттерионные формы соединений по настоящему изобретению, которые являются водорастворимыми или растворимыми в масле или диспергируемыми, которые в объеме тщательной медицинской проверки подходят для применения в контакте с тканями пациентов без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблем или осложнений, сопоставимыми с разумным соотношением польза/риск, и являются эффективными для предназначенного применения. Соли могут быть получены во время конечного выделения и очистки соединений или отдельно путем взаимодействия подходящего атома азота с подходящей кислотой. Характерные кислотно-аддитивные соли включают ацетат, адипат, альгинат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, дигидробромид, дигидрохлорид, дигидройодид, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, формиат, фумарат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, мезитиленсульфонат, метансульфонат, нафтиленсульфонат, никотинат. 2-нафталинсульфонат, оксалат, пальмоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, трихлорацетат, фосфат, глутамат, бикарбонат, паратолуолсульфонат и ундеканоат. Примеры кислот, которые могут быть использованы для образования фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, включают неорганические кислоты, такие как соляная, бромисто-водородная, серная и фосфорная, и органические кислоты, такие как щавелевая, малеиновая, янтарная и лимонная.
Основные аддитивные соли могут быть получены во время конечного выделения и очистки соединений путем взаимодействия карбоксильной группы с подходящим основанием, таким как гидроксид, карбонат или бикарбонат катиона металла или с аммиаком или органическим первичным, вторичным или третичным амином. Катионы фармацевтически приемлемых солей включают литий, натрий, калий, кальций, магний и алюминий, а также катионы нетоксичных четвертичных аминов, таких как аммоний, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, триэтиламин, диэтиламин, этиламин, трибутиламин, пиридин, Ν,Ν-диметиланилин, Ν-метилпиперидин, Ν-метилморфолин, дициклогексиламин, прокаин, дибензиламин, Ν,Ν-дибензилфенэтиламин и Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин. Другие характерные органические амины, применяемые для образования основных аддитивных солей, включают этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, пиперидин и пиперазин.
В тех случаях, когда это возможно, для использования в терапии, терапевтически эффективные количества соединения формулы (I), а также его фармацевтически приемлемых солей, можно вводить в виде необработанного химического вещества, возможно представить активный ингредиент в виде фармацевтической композиции. Соответственно, настоящее изобретение дополнительно относится к фармацевтическим композициям, которые включают терапевтически эффективные количества соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей, и один или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или эксципиентов. Термин терапевтически эффективное количество в контексте настоящего изобретения относится к общему количеству каждого активного компонента, которое является эффективным для демонстрации значимой пользы для пациента, например, снижения вирусной нагрузки. При применении к индивидуальном активному ингредиенту, вводимому отдельно, этот термин относится к только к тому ингредиенту. При применении к комбинации этот термин относится к объединенным количествам активных ингредиентов, которые в результате приводят к терапевтическому эффекту при введении, будь то в сочетании, либо последовательно, либо одновременно. Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли описаны выше. Носитель(и), разбавитель(и), или эксципиент(ы) должны быть приемлемыми в смысле совместимости с другими ингредиентами состава и безвредными для реципиента. В соответствии с другим аспектом настоящего изобретениия также представлен способ получения фармацевтической композиции, включающий смешивание соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли с одним или несколькими фармацевтически
- 8 019976 приемлемыми носителями, разбавителями или эксципиентами. Термин фармацевтически приемлемый в контексте настоящего изобретения относится к тем соединениям, веществам, композициям и/или лекарственным формам, которые в объеме тщательной медицинской проверки подходят для применения в контакте с тканями пациентов без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения, сопоставимой с разумным соотношением польза/риск, и которые являются эффективными для предназначенного использования.
Фармацевтические составы могут быть представлены в единичных лекарственных формах, содержащих заранее определенное количество активного ингредиента на единичную дозу. Уровни доз составляют примерно от 0,01 примерно до 250 миллиграмм на килограмм (мг/кг) массы тела в день, предпочтительно примерно от 0,05 примерно до 100 мг/кг массы тела в день соединений по настоящему изобретению являются характерными в монотерапии для профилактики и лечения заболевания, опосредованного НСУ. Обычно фармацевтические композиции по настоящему изобретению будут вводить примерно от 1 примерно до 5 раз в день или, альтернативно, в виде непрерывной инфузии. Такое введение может быть использовано в качестве длительной или неотложной терапии. Количество активного ингредиента, которое можно объединить с веществами носителями для получения отдельной лекарственной формы, будет варьировать в зависимости от состояния подвергаемого лечению, тяжести состояния, времени введения, пути введения, скорости экскреции используемого соединения, длительности лечения, и возраста, пола, массы тела и состояния пациента. Предпочтительными составами единичной дозы являются те, которые содержат суточную дозу или субдозу, как указано выше, или их соответствующую фракцию, активного ингредиента. Лечение может быть начато с малых доз, существенно ниже оптимальной дозы соединения. После этого дозу повышают небольшим шагом повышения дозы до достижения оптимального эффекта в этих условиях. В основном, соединение наиболее целесообразно вводить с уровнем концентрации, который в основном будет давать эффективные противовирусные результаты не вызывая никаких опасных или вредных побочных эффектов.
В тех случаях, когда композиции по настоящему изобретению содержат комбинацию соединения по настоящему изобретению из одного или более дополнительных терапевтических или профилактических средств, как соединение, так и дополнительное средство обычно присутствует на уровнях доз примерно от 10 до 150% и более предпочтительно примерно от 10 до 80% дозы, обычно вводимой в режиме монотерапии.
Фармацевтические составы могут быть адаптированы для введения любым подходящим путем, например пероральным (в том числе буккальным или подъязычным), ректальным, назальным, местным (в том числе буккальным, подъязычным или трансдермальным), вагинальным или парентеральным путем (в том числе подкожным, внутрикожным, внутримышечным, внутрь сустава, интрасиновиальным, внутрь грудины, интратекально, внутрь пораженных тканей, внутривенно или внутрикожными инъекциями или инфузиями). Такие составы могут быть получены любым способом, известным в области фармации, например, путем объединения активного ингредиента с носителем (носителями) или эксципиентом (эксципиентами) Пероральное введение или введение инъекционным путем являются предпочтительными.
Фармацевтические составы, адаптированные для перорального введения могут быть представлены в виде дискретных единиц, таких как капсулы или таблетки; порошки или гранулы; растворы или суспензии в водных или неводных жидкостях; пригодных к употреблению пен или муссов; или жидких эмульсий масло-в-воде или вода-в-масле.
Например, для перорального введения в форме таблетки или капсулы активный лекарственный компонент может быть объединен с пероральным нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и подобное. Порошки получают путем измельчения до подходящего мелкого размера и перемешивания с аналогично измельченным фармацевтическим носителем, таким как пригодный для употребления в пищу углевод, как, например, крахмал или маннит. Также может присутствовать вкусо-ароматический, консервирующий, диспергирующий и красящий агент.
Капсулы получают путем приготовления порошкообразной смеси, как описано выше, и заполнения сформированных желатиновых оболочек. Регуляторы сыпучести и смазывающие вещества, такие как коллоидный диоксид кремния, тальк, стеарат магния, стеарат кальция или твердый полиэтиленгликоль, могут быть добавлены к порошкообразной смеси перед операцией заполнения. Вещество для улучшения распадаемости или солюбилизирующий компонент, например агар-агар, карбонат кальция или карбонат натрия, также могут быть добавлены для улучшения доступности лекарственного средства при приеме капсулы внутрь.
Кроме того, при желании или необходимости подходящие связующие, смазывающие вещества, вещества для улучшения распадаемости и красители также могут быть включены в эту смесь. Подходящие связующие включают крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, сахаристые вещества из кукурузы, природные и синтетические камеди, такие как акациевая, трагакантовая, или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, и подобные. Смазывающие вещества, используемые в этих лекарственных формах, включают олеат натрия, хлорид натрия и подобные. Вещества для улучшения распадаемости включают, без ограничения, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бетонит,
- 9 019976 ксантановую камедь и подобное. Таблетки получают, например, путем получения порошкообразной смеси, гранулирования или агрегирования, добавления смазыающего вещества и вещества для улучшения распадаемости и прессования в таблетки. Порошкообразную смесь получают путем перемешивания соединения, измельченного соответствующим образом, с разбавителем или основой, как описано выше, и, необязательно, со связующим, таким как карбоксиметилцеллюлоза, альгинат, желирующее вещество или поливинилпирролидон, вещество, замедляющее растворение, такое как парафин, вещество, ускоряющее всасывание, такое как четвертичная соль и/или абсорбент, например бетонит, каолин или дикальция фосфат. Порошкообразная смесь может быть гранулирована путем увлажнения со связующим, таким как сироп, крахмальная паста, клейкое вещество акадии, или растворами целлюлозных или полимерных материалов и просеивания через сито. В качестве альтернативы гранулированию, порошкообразная смесь может быть пропущена через таблетировочную машину и полученные в результате неполностью сформированные крупинки, раздробленные на гранулы. Гранулы могут быть смазаны для предотвращения слипания с фасонной матрицей путем добавления стеариновой кислоты, соли - стеарата, талька или минерального масла. Смазанную смесь затем прессуют в таблетки. Соединения по настоящему изобретению также могут быть объединены с сыпучим инертным носителем и спрессованы в таблетки напрямую без прохождения через стадии гранулирования и агрегации. Может быть представлено прозрачное или непрозрачное защитное покрытие, состоящее из изолирующего слоя шеллака, покрытия сахаром или полимерным материалом и полирующего воскового покрытия. Красящие вещества могут быть добавлены к этим покрытиям для отличия различных единичных доз.
Жидкости для перорального приема, такие как раствор, сиропы и эликсиры могут быть получены в единичной дозированной форме таким образом, чтобы заданное количество содержало заранее определенное количество соединения. Сиропы могут быть получены путем растворения соединения в водном растворе с подходящими вкусо-ароматическими добавками, тогда как эликсиры получают путем использования нетоксичного носителя. Также могут быть добавлены солюбилизаторы и эмульгаторы, такие как этоксилированные изостеариловые спирты и простые эфиры полиоксиэтиленсорбитола, консерванты, вкусо-ароматические добавки, такие как масло мяты перечной или натуральные подсластители, или сахарин или другие искусственные подсластители, и подобное.
В соответствующих случаях составы единичной дозы для перорального введения могут быть микроинкапсулированы. Состав также может быть получен для пролонгирования или замедления высвобождения, например, путем нанесения покрытия или заключения зернистого материала в полимеры, воск или подобное.
Соединения формулы (I), и их фармацевтически приемлемые соли, также можно вводить в форме липосомных систем доставки, таких как небольшие однослойные везикулы и многослойные везикулы. Липосомы могут быть образованы из целого ряда фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли также могут быть доставлены путем использования моноклональных антител в качестве индивидуальных носителей, к которым присоединены молекулы соединения. Эти соединения также могут быть присоединены к растворимым полимерам в качестве носителей лекарственных средств направленной доставки. Такие полимеры могут включать поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропилметакриламидфенол, полигидроксиэтиласпартамидефенол или полиэтиленоксидеполилизин, замещенный остатками палитоила. Кроме того, соединения могут быть присоединены к классу биоразлагаемых полимеров, применяемых для достижения контролируемого высвобождения лекарственного средства, например, полимолочной кислоте, полэпсилонкапролактону, полигидроксимасляной кислоте, сложным полиортоэфирам, полиацеталям, полидигидропиранам, полицианоакрилатам и поперечно-сшитым или амфипатическим блоксополимерам гидрогелей.
Фармацевтические композиции, адаптированные для трансдермального введения могут быть представлены в виде отдельных пластырей, предназначенных для сохранения тесного контакта с эпидермисом реципиента в течение длительного периода времени. Например, активный ингредиент может быть доставлен из пластыря путем ионофореза, как в основном описано в Рйагтасеи6са1 ЯекеагсГ 1986, 3(6), 318.
Фармацевтические композиции, адаптированные для местного применения, могут быть получены в виде мазей, кремов, суспензий, лосьонов, порошков, растворов, паст, гелей, спреев, аэрозолей или масел.
Фармацевтические композиции, адаптированные для ректального введения, могут быть получены в виде суппозиториев или в виде клизм.
Фармацевтические композиции, адаптированные для назального введения, в которых носителем является твердое вещество, включают курсовой порошок, имеющий размер частиц, например, в диапазоне от 20 до 500 мкм, который вводят таким же образом, как и нюхательный табак, т.е. быстрым вдыханием через носовой ход из контейнера с порошком близко к носу. Подходящие составы, в которых носитель представляет собой жидкость, для введения в качестве спрея для носа или капель в нос, включают водные или масляные растворы активного ингредиента.
Фармацевтические композиции, адаптированные для введения ингаляционным путем, включают
- 10 019976 тонкодисперсные порошки или аэрозоли, которые могут быть получены посредством различных типов мерных, находящихся под давлением дозирующих аэрозолей, небулайзеров или инжекторов.
Фармацевтические композиции, адаптированные для вагинального введения, могут быть представлены в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или спреев.
Фармацевтические композиции, адаптированные для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные инъекционные растворы, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатики и растворы, которые придают составу изотоничность с кровью определенного реципиента; водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие агенты и загустители. Эти составы могут быть представлены в контейнерах для единичной дозы или в контейнерах для множественных доз, например герметично закрытых ампулах и флаконах, и могут храниться в высушенном замораживанием (лиофилизированном) состоянии, требуя только добавления стерильного жидкого носителя, например, воды для инъекций непосредственно перед применением. Приготовленные для немедленного приема инъекционные растворы и суспензии могут быть получены из стерильных порошков, гранул и таблеток.
Должно быть понятно, что помимо ингредиентов, в частности упомянутых выше, составы могут включать другие агенты, общепринятые в данной области, имеющие отношение к типу рассматриваемого состава, например те, которые подходят для перорального введения, могут включать вкусоароматические агенты.
Термин пациент включает как людей, так и других животных.
Термин лечение относится к: (ί) профилактике заболевания, нарушения или патологического состояния от возникновения у пациента, который может быть предрасположен к этому заболеванию, нарушению и/или патологическому состоянию, но которое у него еще не диагностировано; (и) ингибированию заболевания, нарушения или патологического состояния, т.е. задержке его развития; и (ш) к облегчению заболевания, нарушения или патологического состояния, т.е. к регрессии заболевания, нарушения и/или патологического состояния.
Соединения по настоящему изобретению также можно вводить с циклоспорином, например, циклоспорином А. Было показано, что циклоспорин А является активным в отношении НСУ в клинических испытаниях (Нера1о1оду 2003, 38, 1282; Вюсйет. Вюрйук. Век. Соттип. 2004, 313, 42; 1. Сак1гоеи1его1. 2003, 38, 567).
В приведенной ниже табл. 1 приведены некоторые иллюстративные примеры соединений, которые можно вводить с соединениями по настоящему изобретению. Соединения по настоящему изобретению можно вводить с другими соединениями, активность которых направлена против НСУ, в комбинированной терапии, либо совместно, либо отдельно или путем объединения этих соединений в композицию.
Таблица1
Торговое наименование Физиологический класс Тип ингибитора или мишень Первоначальная компания
Ν1Μ811 ОеЬю-025 Ингибиторы циклофиянна Моуапк ПеЪюрЬагт
Задаксин иммуномодулятор 8с1С1опе
Сувус Метиленовый синий Βίοβηνίείοη
Актилон (СР610101) Агонист ТЬК9 Со1еу
Батабулин (Т67) Противоопухолевое Ингибитор β- тубулина Ти1ап1с 1пс, 8оий1 Зап Егапсксо. СА
18ΙΚ 14803 Противовирусное средство Антисмысловой 1815 Рйаппасеийсак 1пс5 СагкЬас! СА / Е1ап РИаппасеийсак 1пс., Νύνν Уогк, ΝΥ
Самметрель Противовирусное средство Противовирусное средство Εηόο Ркаппасеийсак Ηο1ώη£β 1пс., Скачек Гогд, РА
08-9132 (АСН-806) Противовярусное средство ингибитор НСУ АсЫШоп / СИеай
Пиразолпиримидии овые соединения и соли из У/О 2005/047288 26 мая 2005 Против ов ирусное средство ингибитор НСУб Αιτολν ТкегареибсБ
- 11 019976
Торговое наименование Физиологический класс Тип ингибитора или мишень Первоначальная компания
Левовирин Противовирусное средство ингибитор ΙΜΡΟΗ ЮЬарЬагт 1лс„ Сола Мека, СА
Меримеподиб (УХ-497) Противовирусное средство ингибитор ΙΜΡϋΗ Уепех Рйапласеийсак 1лс., СатЬпйзе, МА
ХТЬ-6865 (ХТЬ-002) Противовирусное средство Моноклональное анитело ХТЬ Вюр11агтасеи|1са15 1_«1, ΚεΚονοΙ, Етае1
Телапревир (УХ-950, ίΥ-570310) Противовирусное средство Ингибитор сериновой протеазы N83 Ус 11с х РЬаппасеийсак 1лс,, СатЬги1ее, МА / Ей ЬШу ал<1 Со., 1нс., 1п<ЛапароЙ5, ΙΝ
НСУ-796 Противовирусное средство ингибитор репликазы Ν85Β \УуеЛ / Уйорйагта
ΝΜ-283 Противовирусное средство ингибитор репликазы Ν85Β Иешх / ΝονβΠίδ
СЕ-59728 Противовирусное средство ингибитор репликазы Ν85Β беле ЬаЪ^/Моуапк
СтЕ-60667 Противовирусное средство ингибитор репликазы Ν85Β Селе ЕаЬа/Ыохагйк
2'С МеА Противовирусное средство ингибитор репликазы Ν85Β Сйеад
Ρ5Ι6130 Противовирусное средство ингибитор репликазы Ν85Β Косйс
К1626 Противовирусное средство ингибитор репликазы Ν85Β Коске
2'С Метиладенозин Противовирусное средство ингибитор репликазы Ν85Β Мегск
ЕТК-ООЗ Противовирусное средство Ингибитор ΚάΚρ 1арап ТоЪассо 1пс.» Токуо, Дарап
Левовирин Противовирусное средство Рибавирин ΙΕΝ Рйапласеийсак, СоЯа Мега, С А
- 12 019976
Торговое наименование Физиологический класс Тип ингибитора или мишень Первоначальная компания
Рибавирин Противовирусное средство Рибавирин 8сЬепп§-Р1ои§Ь Согрогабоп, ΚειύΙινοιΐΗ, N1
Вирам иднн Противовирусное средство Рибавирин пролекарство ЮЬаркагт 1пс., СозШ Меза, СА
Гептазим Противовирусное средство Рибозим КтЬогуте РЬагтасеийсак 1пс., ВоиИег, СО
ΒΙί,Ν-2061 Противовирусное средство Ингибитор сериновой ВоеЬпп§ег 1пуе1Ьегт РЬагта КО, (пае1Ке|щ. Оегтапу
5СН 503034 Противовирусное средство Ингибитор сериновой протеазы 8сЬегте-Р1оидЬ
Залазим Иммуномодулятор Иммуномодулятор 8с1С1опе Р11аппасеииса15 1пс., 5ап Ма1ео, СА
Цсплсн Иммуномодулятор Иммуномодулятор Махш1 РЬаппасеибсак 1пс., 8ап ϋίβ^ο, СА
СЕЬЬСЕРТ® нммуносуппрессант НСУ 1§С нммуносуппрессант Г. НоРГтапп-Ьа КосЬе ЬТО, Базе], ϊτνΚζετΙαηά
Цивацир нм му носуппрессант НСУ 1^0 нммуносуппрессант ХТаЬ1 ВюрЬагтасеиНсак 1пс., Воса Еатоп, ЕЪ
Альбу фероп- а Интерферон Альбумин ΙΓΝ-α2β Нишап Оепоте 8с1епсез 1пс., КоскуШе, МО
Инферген А Интерферон ΙΕΝ альфакои-1 ЬПегМипе Ркаппасеийсак 1пс., ВпзЬапе, СА
Омега ΙΓΝ Интерферон ΙΕΝ·ω 1п1агс1а ТкегареийсЕ
ΙΓΝ-β и ΕΜΖ701 Интерферон ΙΕΝ·β и ΕΜΖ701 Тгап81йоп ТЪегареиис5 1нс., Опшпо, Сапас1а
- 13 019976
Торговое наименование Физиологический класс Тип ингибитора или мишень Первоначальная компания
ΚΕΒΙΡ® Интерферон ΙΓΝ-βΙα Зегопо, Сепеха, Згуйгег1ап<1
Роферон А Интерферон 1РИ-о2а Р. Но£йпапп-Ьа Коске ЬТО, Вазе!, 8%Й7Лг1ап0
ИнтронА Интерферон 1РЫ-о2Ь Зскепп^-Ркнцф Согрогайоп, Кепйтеойк. №
Интрон А и Залакенн Интерферон 1РИ-а2Ъ/а1-тимозин КееепеКх Вюркагта. 1пс., Вейгезйа, МО / 8с1С1опе Р11агп1асеп11са15 1пс, Зап Ма£ео, СА
Ребетрон Интерферон 1КЫ-а2Ь /рибавирин 5скепп£-Р1оиек Согротайоп, КсгШу/ойк, N1
Актиммуи Интерферон [ΝΡ^ кйегМипе 1пс, ВпзЬапе, СА
Интерферон-β Интерферон Интерферон-β-1а Зегопо
Мулътиферон Интерферон ΙΚΝ длительного действия Уйацеп / Уа1еп11з
Велферон Интерферон Лимфобластный ΙΗΝ-αηΙ С1ахо5>тй11К1и1е р1с, ихЬгйве, ик
Омниферон Интерферон природный ΙΓΝ-α Уйа^еп 1пс„ Иапипоп, РЬ
Пегаснс Интерферон ПЭГ илированный 1РИ-а2а Г. НоИтатт-Ьа Коске ЬТО, Вазс1, Змйсгегкпй
Пегаснс и цеплен Интерферон РЕОу1а1е0 ΙΕΝ-α2α/ иммуномодулятор Махни Ркапиасеиксак 1пс., Зап Οιε^ο, СА
Пегаснс и Рибавирин Интерферон ПЭГилированный ΙΡΝ -сСа'рибавирнн Р. НоРГтапп-Ьа Коске ίΤϋ, Вазе!, ЗМггеНапд
- 14 019976
Торговое наименование Физиологический класс Тип ингибитора или мишень Первоначальная компания
ПЭГ-Интрон Интерферон ПЭГ плированный ΙΕΝ-α21> &ЖеНп§-Р1ои!>й Согроганоп. КепИтеоПй, N1
ПЭГ-Интрон/ Рибавирин Интерферон ПЭГ илированный 1ГМ-а2Ь/рибавирнн 5>скепп8-Р1оие11 Согрогаиоп. ΚβηίΙινοηΗ, Νί
ΙΡ-501 Гепато протектор рго1есйоп Антифиброзное ΓηάενιΐΞ РЬалпасеиНсак 1пс., Ьехш^оп, МА
ΙϋΝ-6556 Гепатопротекгор рго1есйоп Ингибитор каспазы Шип РЬаппасеицса15 1пс_, Зап ϋϊβ^ο, СА
ΓΓΜΝ-191 (К-7227) Против овирусное средство Ингибитор сериновой протеазы 1п(егМипе Рйаппасеибса!? 1пс., ВпйЬапе, СА
СЬ-59728 Противовирусное средство ингибитор репликазы Ν55Β ОепеЬЬг
ΑΝΑ-97Ι Противовирусное средство Агонист ТЬК-7 Апабуз
Боцепревир Противовирусное средство ингибитор сериновой протеазы Зсйепп^-РШи^Ь
ТМ5-435 Противовирусное средство ингибитор сериновой протеазы ТИхНес ВУВА, МесЬе1еп, Вергит
ΒΙ-201335 Противовирусное средство ингибитор сериновой протеазы ВоеЬппеег 1п§еШеш1 РЬаппа КСг, Ιηβείΐιείτη, Сегтапу
МК-7009 Против ов ярусное средство ингибитор сериновой протеазы Мегск
РЕ-00868554 Противов иру с ное средство Ингибитор репликазы ΡΓιζβΓ
ΑΝΑ598 Противовирусное средство Пенуклеозндный инигибтор 1455В полимеразы Апафз РкагтасеиНсак, 1нс., Зап Οίβ^ο, СА, иЗА
ГОХ375 Противовирусное средство Нену клеозидный ингибитор репликазы Шепгх РЬаппасеийсак. СатЬгШ^е, МА, 113А
- 15 019976
Торговое наименование Физиологический класс Тип ингибитора или мишень Первоначальная компания
ВК.В 1941 Против овиру с мое средство Ингибитор Ν85Β полимеразы Воейпп^ег 1л§е1йе1т Сапаба ίκΙ К&О, Ьауа1, рС, Сапата
Ρ8Ι-7851 Противовирусное средство Нуклеозидный ингибитор полимеразы Р11агта$$е1, РгтсеЮп, ΝΊ, ϋ8Α
УСН-759 Противовирусное средство ингибитор N85 В полимеразы УйоСЬет РЬагта
УСН-916 Противов иру с ное средство ингибитор N85 В полимеразы УйоСЬет РЬагта
08-9190 Противовирусное средство ингибитор Ν85Β полимеразы СйеаЯ
ПЭГ-интерферон лямбда Противовиру сное средство Интерферон 2утоСепейс5 / Вп51о1-Муег5 ЗцшЪЬ
Соединения по настоящему изобретению также могут быть использованы в качестве лабораторных реагентов. Соединения могут служить средством в обеспечении инструмента исследования для разработки исследований репликации вирусов, определения надежности систем исследования животных и изучений структурной биологии для дальнейшего расширения знаний о механизмах НСУ заболевания. Далее, соединения по настоящему изобретению применимы в установлении или определении сайта связывания других противовирусных соединений, например, путем конкурентного ингибирования.
Соединения по настоящему изобретению также могут быть использованы для лечения или предотвращения вирусной контаминации материалов и, следовательно, уменьшения риска вирусного инфицирования лаборатории или медицинского персонала или пациентов, которые контактируют с такими материалами, например, кровью, тканью, хирургическими инструментами и спецодеждой, лабораторными инструментами и спецодеждой, и материалами и устройствами для сбора крови и трансфузии.
Настоящее изобретение охватывает соединения формулы (I), полученные с помощью процессов синтеза или путем метаболических процессов, включая те, которые имеют место в организме человека или животного (ίη νίνο) или процессов, происходящих ίη νίίτο.
Сокращения, используемые в настоящей заявке, в том числе, в частности, на иллюстративных схемах и в примерах, которые следуют далее, хорошо известны специалистам в данной области. Некоторые используемые сокращения представляют собой следующее: КГ для комнатной температуры или времени удерживания (как следует из контекста); К время удерживания; мин - минуты; ТТЛ - трифторуксусная кислота; ΌΜ8Ο - диметилсульфоксид; Рй - фенил; ТНТ - тетрагидрофуран; Εΐ2Ο - простой диэтиловый эфир; Вос или ВОС - трет-бутоксикарбонил; МеОН - метанол; Εί - этил; ΌΜΕ -диметилформамид; ч или час - часы; ΤΒΌΡ8 трет-бутилдифенилсилил; ΌΜΆΡ - Ν,Ν-диметиламинопиридин; ТВАТ - тетрабутиламмония фторид; Εΐ3Ν или ТЕА - триэтиламин; НАТИ - О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Ц^№,№-тетраметилурония гексафторфосфат; Ас ацетат или ацетил; 8ΕΜ - 2-триметилсилилэтоксиметокси; ЕЭС или ЕЭС1 - 1-этил-3-(3диметиламинопропил)карбодимид; ΕΕΩΟ - №этоксикарбонил-2-этокси-1,2-дигидрохинолин; МеОН - метанол; ί-Вц - изобутил; Βη - бензил; и Μе - метил.
Соединения и способы по настоящему изобретению будут лучше понятны в сочетании со следующими схемами синтеза, которые иллюстрируют способы, которыми могут быть получены соединения по настоящему изобретению. Исходные материалы могут быть получены из коммерческих источников или получены общепринятыми способами, описанными в литературе, известными специалистам в данной области. Специалисту в данной области будет очевидно, что соединения, определенные выше, могут быть синтезированы путем замены соответствующих реагентов и веществ в синтезе, показанном ниже. Специалисту в данной области также будет очевидно, что стадии селективной защиты и снятия защиты, а также порядок самих стадий может проводиться в различном порядке в зависимости от природы изменяемых компонентов для успешного завершения синтеза, представленного ниже. Изменяемые компоненты определены выше, если иное не определено ниже.
Схема 1. Замещенные производные фенилглицина
Замещенные производные фенилглицина могут быть получены целым рядом способов, показанных ниже. Сложный т-бутиловый эфир фенилглицина может быть восстановительно алкилирован (путь А) с использованием соответствующего альдегида и восстановителя, такого как цианоборгидрид натрия в кислой среде. Гидролиз сложного т-бутилового эфира может осуществляться с использованием сильной кислоты, такой как НС1, или трифторуксусной кислоты. Альтернативно, фенилглицин может быть алки
- 16 019976 лирован алкилгалидом, таким как этилйодид и основанием, таким как бикарбонат натрия или карбонат калия (путь В). Путь С иллюстрирует восстановительно алкилирование фенилглицина как в пути А с последующим вторым восстановительным алкилированием альтернативным альдегидом, таким как формальдегид в присутствии восстановителя и кислоты. Путь Ό иллюстрирует синтез замещенных фенилглицинов через соотстветствующие аналоги миндальной кислоты. Превращение вторичного спирта в соответствующую требованиям уходящую группу может осуществляться с использованием п-толуолсульфонилхлорида. Замещение тозилатной группы соответствующим амином с последующим восстановительным удалением бензилового сложного эфира может предоставить замещенные производные фенилглицина. В пути Е рацемическое замещенное производное фенилглицина может быть выделено путем этерификации с использованием энантиомерно чистой хиральной добавки, такой как, но не только (+)-1-фенилэтанол, (-)-1-фенилэтанол, оксазолидинон Эвана, или энантиомерно чистого пантолактона. Разделение диастереомеров осуществляется путем хроматографии (силикагель, НРЬС, кристаллизация, и так далее) с последующим удалением хральной добавки, получая энантиомерно чистые производные фенилглицина. Путь Н иллюстрирует последовательность синтеза, которая пересекается с путем Е, где указанную выше хиральную добавку помещают перед добавлением амина. Альтернативно, сложный эфир арилуксусной кислоты может быть бромирован с использованием источника иона бромония, такого как бром, Ν-бромсукцинимид или СВг4. Полученный в результате бензиловый бромид может быть замещен целым рядом моно- или двузамещенных аминов в присутствии третичного аминного основания, такого как триэтиламин или основание Хунига. Гидролиз сложного метилового эфира путем обработки гидроксидом лития при низкой температуре, или 6 н НС1 при повышенной температуре обеспечивает получение замещенных производных фенилглицина. Другой способ показан в пути С. Аналоги глицина могут быть преобразованы в производные с использованием целого ряда арилгалидов в присутствии источника палладия (0), такого как палладий бис(трибутилфосфин) из основания, такого как фосфат калия. Полученный в результате сложный эфир затем может быть гидролизован обработкой основанием или кислотой. Должно быть понятно, что другие хорошо известные способы получения производных фенилглицина существуют в уровне техники и могут быть изменены для получения желаемых соединений в этом описании. Также должно быть понятно, что конечные производные фенилглицина могут быть очищены до энантиомерной чистоты более 98% ее посредством препаративной НРЬС.
к2,снз геЦис4ап1
Схема 2. Ацилированные аминокислотные производные
В другом варианте осуществления настоящего изобретения ацилированные производные фенилглицина могут быть получены, как показано ниже. Производные фенилглицина, где карбоновая кислота защищена как легко удаляемый сложный эфир, могут быть ацилированы с использованием хлорангидрида в присутствии основания, такого как триэтиламин для получения соответствующих амидов (путь А). Путь В иллюстрирует ацилирование исходного производного фенилглицина соответствующим хлорформиатом, тогда как путь С показывает взаимодействие с соответствующим изоцианатом или карбомоилхлоридом. С каждого из трех промежуточных соединений, показанных в путях А-С, может быть снята защита способами, известными специалистам в данной области (т.е., обработкой сложного т-бутилового эфира сильным основанием, таким как НС1 или трифторуксусная кислота).
- 17 019976
о
Схема 3.
Аминозамещенные фенилуксусные кислоты могут быть получены путем обработки хлорметилфенилуксусной кислоты избытком амина.
Синтез основных кэп-структур
Условия анализа соединений: оценку чистоты и массовый анализ с низким разрешением проводили на системе 81ιίιηαάζι.ι ЬС, соединенной с системой \Уа1сг8 М1сгота88 ΖΡ М8. Следует отметить, что время удерживания может несколько варьировать между устройствами. Дополнительные условия ЬС применимы к текущему разделу, если не указано иное. Условия. -Μ8-ΊΫ1 Колонка
Исходный %В
Конечный %В = ХТЕКЯА 3.0 X мм 87 = 0 = 100
Время градиентного элюирования = 2 мин
Время остановки = 3 мин
- 18 019976
Скорость потока = 5 мл/мин
Длина волны = 220 нм
Растворитель А = 0,1% ТРА в 10% мстаноле/90%Н2О
Растворитель В = 0,1% ТЕА в 90% метаноле/10% Н2О
Условия М8-ТУ2
Колонка = ХТЕККА 3.0X50 мм 87
Исходный %В = 0
Конечный %В = 100
Время градиентного элюирования = 3 мин
Время остановки = 4 мин
Скорость потока = 4 мл/мин
Длина волны = 220 нм
Растворитель А = 0,1% ТЕА в 10% метаноле/90%Н2О
Растворитель В = 0,1% ТТА в 90% метаноле/10% Н2О
Условия МЗ-ФЗ
Колонка = ХТЕККА 3.0X50 мм 87
Исходный %В = 0
Конечный %В = 30
Время градиентного элюирования = 2 мин
Время остановки = 3 мин
Скорость потока = 5 мл/мин
Длина волны = 220 нм
Растворитель А = 0,1% ТЕА в 10% метаноле/90%Н2О
Растворитель В = 0,1% ТТА в 90% метаноле/10% Н2О
Условия ΟΙ
Колонка = ХТЕККА С18 3.0X50 мм 87
Исходный %В = 0
Конечный %В = 100
Время градиентного элюирования = 3 мин
Время остановки = 4 мин
Скорость потока = 4 мл/мин
Длина волны = 220 нм
- 19 019976
Растворитель А Растворитель В = 0,1% ТРА в 10% метаноле/90%Н2О = 0.1% ТРА в 90% метаноле/10% Н2О
Условия 1)2
Колонка = РЬепотепех-Еипа 4.6 X 50 мм 810
Исходный %В = 0
Конечный %В = 100
Время градиентного элюирования = 3 мин
Время остановки = 4 мин
Скорость потока = 4 мл/мин
Длина волны = 220 нм
Растворитель А Растворитель В = 0,1% ТРА в 10% метаноле/90%Н2О = 0,1 % ТРА в 90% метаноле/10% Н2О
Условия МГ)1
Колонка = ХТЕККА 4.6 X 50 мм 85
Исходный %В = 0
Конечный %В = 100
Время градиентного элюирования = 3 мин
Время остановки = 4 мин
Скорость потока = 4 мл/мин
Длина волны = 220 нм
Растворитель А = 0,1% ТРА в 10% метаноле/90%Н2О
Растворитель В = 0,1% ТРА в 90% метаноле/10% Н2О
Условия М3
Колонка = ХТЕККА С18 3.0X50 мм 87
Исходный %В = 0
Конечный %В = 40
Время градиентного элюирования = 2 мин
Время остановки = 3 мин
Скорость потока = 5 мл/мин
Длина волны = 220 нм
Растворитель А = 0,1% ТРА в 10% метаноле/90%Н2О
Растворитель В = 0,1% ТРА в 90% метаноле/10% Н2О
- 20 019976
Условие 0Σ1
Колонка = Рйепотепех-Ьипа 3.0 X 50 мм 510
Исходный %В
Конечный %В = 100
Время градиентного элюирования = 4 мин
Время остановки = 5 мин
Скорость потока = 4 мл/мин
Длина волны = 220 нм
Растворитель А =0,1% ТРА в 10% метаноле/90%Н2О
Растворитель В = 0,1 % ТРА в 90% метаноле/10% Н2О
Условие ОЬ2
Колонка = РЬепотепех-Сипа 50Х 2 мм 3 и
Исходный %В = 0
Конечный %В = 100
Время градиентного элюирования = 4 мин
Время остановки = 5 мин
Скорость потока =0.8 мл/мин
Ονεη Тетр = 40 С
Длина волны = 220 нм
Растворитель А = 0,1% ТРА в 10% ацетонитриле/90%Н20
Растворитель В = 0,1 % ТРА в 90% ацетонитриле/10% Н2О
Условие 1
Колонка = РЬепотепех-Ьипа 3.0 X 50 мм 810
Исходный %В = 0
Конечный %В = 100
Время градиентного элюирования = 2 мин
Время остановки = 3 мин
Скорость потока = 4 мл/мин
Длина волны = 220 нм
Растворитель А = 0,1% ТРА в 10% метаноле/90%Н2О
Растворитель В = 0,1% ТРА в 90% метаноле/10% Н2О
- 21 019976
УсловиеП
Колонка = Рйепотепех-Ьипа 4.6 X 50 мм £10
Исходный %В = О
Конечный %В = 100
Время градиентного элюирования = 2 мин
Время остановки = 3 мин
Скорость потока — 5 мл/мин
Длина волны = 220 нм
Растворитель А =0,1% ТРА в 10% метанола'90%Н2О
Растворитель В = 0,1 % ТРА в 90% метаноле/10% Н2О
Условие III
Колонка = ХТЕККАС18 3.0х50мм87
Исходный %В = 0
Конечный %В = 100
Время градиентного элюирования = 3 мин
Время остановки - 4 мин
Скорость потока = 4 мл/мин
Длина волны = 220 нм
Растворитель А = 0,1 % ТРА в 10% метаноле/90%Н2О
Растворитель В = 0,1 % ТРА в 90% метаиоле/10% Н2О
Кэп-1
Суспензию 10% Рб/С (2,0 г) в метаноле (10 мл) добавляли к смеси (Я)-2-фенилглицина (10 г, 66,2 ммоль), формальдегида (33 мл 37%, в воде), 1 н НС1 (30 мл) и метанола (30 мл), и подвергали воздействию Н2 (60 фунтов на квадратный дюйм) в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю (Се1йе®) и фильтрат концентрировали под вакуумом. Полученное в результате сырое вещество перекристаллизовывали из изопропанола с получением НС1 соли Кэп-1 в виде белых игл (4,0 г). Вращение плоскости поляризации света: -117,1° [с=9,95 мг/мл в Н2О; 1=589 нм]. 1Н ИМЯ (ΌΜ8Ο-66, δ=2,5 млн-1, 500 МГц): δ 7,43-7,34 (т, 5Н), 4,14 (§, 1Н), 2,43 (8, 6Н); ЬС (Сопб. I): ЯТ=0,25; ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С20Н14ИО2 180,10; найдено 180,17;
НЯМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С20Н14ИО2 180.1025; найдено 180,1017.
Кэп-2
ИаВН3СИ (6,22 г, 94 ммоль) добавляли частями на протяжении нескольких минут в охлажденную (лед/вода) смесь (Я)-2-фенилглицина (6,02 г, 39,8 ммоль) и метанола (100 мл) и перемешивали в течение 5 мин. Ацетальдегид (10 мл) добавляли по каплям на протяжении 10 мин и перемешивание продолжали при той же охлажденной температуре в течение 45 мин и при окружающей температуре в течение ~6,5 ч. Реакционную смесь снова охлаждали на бане с ледяной водой, обрабатывали водой (3 мл) и затем гасили путем добавления по каплям концентрированной НС1 на протяжении ~45 мин, пока рН смеси не составил ~1,5-2,0. Охлаждающую баню удаляли и перемешивание продолжали, добавляя концентрированную НС1 для поддержания рН смеси около 1,5-2,0. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, фильтровали для удаления белой суспензии и фильтрат концентрировали под вакуумом. Сырое вещество перекристаллизовывали из этанола с получением НС1 соли соединения Кэп-2 в виде сверкающего твердого вещества белого цвета в двух порциях (порция-1: 4,16 г; порция-2: 2,19 г).
1Н ИМЯ (ЬМ8О-б6. δ=2,5 млн-1, 400 МГц): 10,44 (1.00, Ьг 8, 1Н), 7,66 (т, 2Н), 7,51 (т, 3Н), 5,30 (8, 1Н), 3,15 (Ьг т, 2Н), 2,98 (Ьг т, 2Н), 1,20 (арр Ьг 8, 6Н).
Порция-1: [α]25 -102.21° (с=0,357, Н2О); порция-2. [ α]25 -99,7° (с=0,357, Н2О). ЬС (Условие I):
- 22 019976
КТ=0,43 мин;
ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С12Н18ЫО2 208,13, найдено 208,26. Кэп-3
Ацетальдегид (5,0 мл, 89,1 ммоль) и суспензию 10% Ρά/С (720 мг) в метаноле/Н2О (4мл/1 мл) последовательно добавляли к охлажденной (~15°С) смеси (К)-2-фенилглицина (3,096 г, 20,48 ммоль), 1н НС1 (30 мл) и метанола (40 мл). Охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали в камере с Н2 в течение 17 ч. Добавляли дополнительное количество ацетальдегида (10 мл, 178,2 ммоль) и перемешивание продолжали в атмосфере Н2 в течение 24 ч [Примечание: доставку Н2 пополняли по мере необходимости на протяжении реакции]. Реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю (Се1йе®) и фильтрат концентрировали под вакуумом. Полученное в результате сырое вещество перекристаллизовывали из изопропанола с получением НС1 соли (К)-2-(этиламино)-2-фенилуксусной кислоты в виде сверкающего твердого вещества белого цвета (2,846 г).
Ή ΝΜΚ (ΌΜ8Ο-ά6, δ=2,5 млн-1, 400 МГц): δ 14.15 (Ьг к, 1Н), 9.55 (Ьг к, 2Н), 7.55-7.48 (т, 5Н), 2.88 (Ьг т, 1Н), 2.73 (Ьг т, 1Н), 1.20 (арр ΐ, 1=7.2, 3Н). ЬС (Условие I): КТ=0.39 мин; >95 % индекс гомогенности; ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С10Н^О2: 180,10; найдено 180,18.
Суспензию 10% Ρά/С (536 мг) в метаноле/Н2О (3 мл/1 мл) добавляли к смеси (К)-2-(этиламино)-2фенилуксусной кислоты/НС1 (1,492 г, 6,918 ммоль), формальдегида (20 мл 37 мас.% в воде), 1н НС1 (20 мл) и метанола (23 мл). Реакционную смесь перемешивали в камере с Н2 в течение ~72 ч, где доставку Н2 восполняли по мере необходимости. Реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю (Се1йе®) и фильтрат концентрировали под вакуумом. Полученное в результате сырое вещество перекристаллизовывали из изопропанола (50 мл) с получением НС1 соли соединения Кэп-3 в виде твердого вещества белого цвета (985 мг).
1Н ΝΜΚ (ΌΜ8Ο-ά6, δ=2.5 млн-1, 400 МГц): δ 10.48 (Ьг к, 1Н), 7.59-7.51 (т, 5Н), 5.26 (к, 1Н), 3.08 (арр Ьг к, 2Н), 2.65 (Ьг к, 3Н), 1.24 (Ьг т, 3Н). ЬС (Условие I): КТ=0.39 мин; >95 % индекс гомогенности; ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ СпН^Оу 194,12; найдено 194,18; НКМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ СпН^Оу 194,1180; найдено 194,1181.
Кэп-4
С1СО2Ме (3,2 мл, 41,4 ммоль) добавляли по каплям к охлажденному (лед/вода) ТНР (410 мл) золю (К)-трет-бутил 2-амино-2-фенилацетат/НС1 (9,877 г, 40,52 ммоль) и диизопропилэтиленамина (14,2 мл, 81,52 ммоль) на протяжении 6 мин и перемешивали при аналогичной температуре в течение 5,5 ч. Летучий компонент удаляли под вакуумом и остаток разделяли между водой (100 мл) и этилацетатом (200 мл). Органический слой промывали с использованием 1н НС1 (25 мл) и насыщенного раствора NаНСΟз (30 мл), сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученное в результате бесцветное масло растирали с гексаном, фильтровали и промывали гексаном (100 мл) с получением (К)трет-бутил 2-(метоксикарбониламино)-2-фенилацетата в виде твердого вещества белого цвета (7,7 г).
1Н ММК (1)\18О-с1... δ=2.5 млн-1, 400 МГц): 7.98 (ά, 1=8.0, 1Н), 7.37-7.29 (т, 5Н), 5.09 (ά, 1=8, 1Н), 3.56 (к, 3Н), 1.33 (к, 9Н). ЬС (Условие I): КТ=1.53 мин; ~90 % индекс гомогенности; ЬС/М8: Аналитический расчет для |М+№1|' С14Н19NNаΟ4: 288,12; найдено 288,15.
ТРА (16 мл) добавляли по каплям к охлажденному (лед/вода) СН2С12 (160 мл) раствору указанного выше продукта на протяжении 7 мин, охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали в течение 20 ч. Поскольку снятие защиты все еще не было завершено, добавляли дополнительное количество ТРА (1,0 мл) и перемешивание продолжали в течение дополнительных 2 ч. Летучий компонент удаляли под вакуумом и полученный в результате масляный остаток обрабатывали простым диэтиловым эфиром (15 мл) и гексаном (12 мл) с получением осадка. Осадок фильтровали и промывали простым диэтиловым эфиром/гексаном (соотношение ~1:3; 30 мл) и сушили под вакуумом с получением Кэп-4 в виде рассыпчатого твердого вещества белого цвета (5,57 г). Вращение плоскости поляризации света: -176,9° [с=3,7 мг/мл в Н2О; λ ,=589 нм]. 1Н NΜΚ (ОМЗО-д* δ=2.5 ррт, 400 МГц): δ 12.84 (Ьг к, 1Н), 7.96 (ά, 1=8.3, 1Н), 7.41-7.29 (т, 5Н), 5 14 (ά, 1=8.3, 1Н), 3.55 (к, 3Н). ЬС (Условие I): КТ=1,01 мин; >95 % индекс гомогенности; ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С10Н1^О4 210,08; найдено 210,17; НКМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С10Н^О4 210.0766; найдено 210,0756.
- 23 019976
Кэп-5
Смесь (Я)-2-фенилглицина (1,0 г, 6,62 ммоль), 1,4-дибромбутана (1,57 г, 7,27 ммоль) и Иа2СО3 (2,10 г, 19,8 ммоль) в этаноле (40 мл) нагревали при 100°С в течение 21 ч. Реакционную смесь охлаждали до окружающей температуры и фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в этаноле и подкисляли 1 н НС1 до рН 3-4 и летучий компонент удаляли под вакуумом. Полученное в результате сырое вещество очищали с помощью НРЬС с обращенной фазой (вода/метанол/ТРЛ) с получением ТРА соли Кэп-5 в виде полувязкой пены белого цвета (1,0 г).
Ή ИМЯ (ОМ8О-6... δ=2.5, 500 МГц) δ 10.68 (Ьг 8, 1Н), 7.51 (т, 5Н), 5.23 (8, 1Н), 3.34 (арр Ьг 8, 2Н), 3.05 (арр Ьг 8, 2Н), 1.95 (арр Ьг 8, 4Н), ЯТ=0,30 мин (Условие I); >98% индекс гомогенности; ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С12Н16ЫО2: 206,12; найдено 206,25.
Кэп-6 'СН
ТРА соль Кэп-6 синтезировали из (Я)-2-фенилглицина и 1-бром-2-(2-бромэтокси)этана, используя способ получения Кэп-5. Ή ИМЯ (ΌΜ8Ο-ά6, α=2.5, 500 МГц) δ 12.20 (Ьг 8, 1Н), 7.50 (т, 5Н), 4.92 (8, 1Н), 3.78 (арр Ьг 8, 4Н), 3.08 (арр Ьг 8, 2Н), 2.81 (арр Ьг 8, 2Н); ЯТ=0,32 мин (Условие I); >98%; ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С12Н16ЫО3: 222,11, найдено 222,20; НЯМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С12Н16ИО3: 222,1130; найдено 222,1121.
Кэп-7 ‘ОН
Сар-7а: епап(ютег-1
Сар-7Ь: епап(юп1ег-2
СН2С12 (200 мл) раствор п-толуолсульфонилхлорида (8,65 г, 45,4 ммоль) добавляли по каплям к охлажденному (-5°С) СН2С12 (200 мл) раствору (8)-бензил 2-гидрокси-2-фенилацетата (10,0 г, 41,3 ммоль), триэтиламина (5,75 мл, 41,3 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (0,504 г, 4,13 ммоль), поддерживая температуру между -5 и 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 9 ч и затем хранили в морозильной камере (-25°С) в течение 14 ч. Указанную реакционную смесь оставляли оттаивать до окружающей температуры и промывали водой (200 мл), 1 н НС1 (100 мл) и солевым раствором (100 мл), сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением бензил 2-фенил-2(тозилокси)ацетата в виде вязкого масла, которое твердеет при стоянии (16,5 г). Хиральную чистоту продукта не проверяли и этот продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Ή ИМЯ (ОМ8О-6... δ=2.5, 500 МГц) δ 7.78 (6, > 8.6, 2Н), 7.43-7.29 (т, 10Н), 7.20 (т, 2Н), 6.12 (8, 1Н), 5.16 (6, 1=12.5, 1Н), 5.10 (6, 1=12.5. 1Н), 2.39 (8, 3Н). ЯТ=3.00 (Условие III), >90% индекс гомогенности; ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С22Н20ЫаО58: 419,09; найдено 419,04.
ТНР (75 мл) раствор бензил 2-фенил-2-(тозилокси)ацетата (6,0 г, 15,1 ммоль), 1-метилпиперазина (3,36 мл, 30,3 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиленамина (13,2 мл, 75,8 ммоль) нагревали при 65°С в течение 7 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до окружающей температуры и летучий компонент удаляли под вакуумом. Остаток разделяли между этилацетатом и водой, и органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученное в результате сырое вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, этилацетат) с получением бензил 2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-фенилацетата в виде оранжевато-коричневого вязкого масла (4,56 г). Хиральный НРЬС анализ (СЫга1се1 ОЭ-Н) показал, что образец представляет собой смесь энантиомеров в соотношении от 38,2 до 58,7.
Разделение энантиомеров осуществляли следующим образом: продукт растворяли в 120 мл смеси этанол/гептан (1:1) и вводили (5 мл/введение) в хиральную НРЬС колонку (СЫгасе1 ОР 5 см ГО х 50 см Ь, 20 мкм), элюируя смесью 85:15 гептан/этанол при 75 мл/мин, и контролировали при 220 нм. Энантиомер1 (1,474 г) и энантиомер-2 (2,2149 г) извлекали в виде вязкого масла.
Ή ИМЯ (СБС13, δ=7.26, 500 МГц) 7.44-7.40 (т, 2Н), 7.33-7.24 (т, 6Н), 7.21-7.16 (т, 2Н), 5.13 (6, 1=12.5, 1Н), 5.08 (6, 1=12.5, 1Н), 4.02 (8, 1Н), 2.65-2.38 (арр Ьг 8, 8Н), 2.25 (8, 3Н). ЯТ=2.10 (Условие III); >98% индекс гомогенности; ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С20Н25И2О2: 325,19; найдено
- 24 019976
325,20.
Метанольный (10 мл) раствор либого энантиомера бензил 2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2фенилацетата (1,0 г, 3,1 ммоль) добавляли к суспензии 10% Рб/С (120 мг) в метаноле (5,0 мл). Реакционную смесь помещали в водородную камеру под пристальным мониторингом в течение <50 мин. Сразу же после завершения реакции катализатор фильтровали через диатомовую землю (Се1йе®) и фильтрат концентрировали под вакуумом с получением соединения Кэп-7, с загрязнением фенилуксусной кислотой в виде пены желтовато-коричневого цвета (867,6 мг; масса выше теоретического выхода). Этот продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. 1Н ΝΜΡ (БМ8О-б6, δ=2.5, 500 МГц) δ 7.44-7.37 (т, 2Н), 7.37-7.24 (т, 3Н), 3.92 (δ, 1Н), 2.63-2.48 (арр. Ьг 8, 2Н), 2.48-2.32 (т, 6Н), 2.19 (8, 3Н); КТ=0,31 (Условие II); >90% индекс гомогенности; ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ СвН^Юу 235,14; найдено 235,15; НВМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С^Ц^Оу 235,1447; найдено 235,1440.
Синтез Кэп-8 и Кэп-9 проводили в соответствии с синтезом Кэп-7, используя соответствующие амины для стадии замещения 8Ν2 (т.е., 4-гидроксипиперидина для Кэп-8 и (8)-3-фторпирролидина для Кэп-9) и модифицированные условия для разделения соответствующих стереоизомерных промежуточных соединений, описанные ниже.
Кэп-8
Энантиомерное разделение промежуточного соединения бензил 2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2фенилацетата осуществляли, используя следующие условия: соединение (500 мг) растворяли в смеси этанол/гептан (5 мл/45 мл). Полученный в результате раствор вводили (5 мл/введение) в хиральную НРЬС колонку (СЫгасе1 ОГ 2 см Ю х 25 см Ь, 10 мкм), элюируя с использованием смеси 80:20 гептан/этанол при 10 мл/мин, контролировали при 220 нм, с получением 186,3 мг энантиомера-1 и 209,1 мг энантиомера-2 в виде светло-желтых вязких масел. Этот сложный бензиловый эфир подвергали гидрогенолизу в соответствии с получением Кэп-7 с получением Кэп-8: 1Н ΝΜΡ (БМ8О-б6, δ=2.5, 500 МГц) 7.40 (б, 1=7, 2Н), 7.28-7.20 (т. 3Н), 3.78 (8 1Н), 3.46 (т, 1Н), 2.93 (т, 1Н), 2.62 (т, 1Н), 2.20 (т, 2Н), 1.70 (т, 2Н), 1.42 (т, 2Н). РТ=0.28 (Условие II); >98% индекс гомогенности; ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С13Н18КО3: 236,13; найдено 236,07; НВМ8: рассчитано для [М+Н]+ С13Н18КО3: 236,1287; найдено 236,1283.
Кэп-9
9а: с6а5(егеотег-1 9Ь: <НазШгеотег-2
Диастереомерное разделение промежуточного соединения бензил 2-((8)-3-фторпирролидин-1-ил)-2фенилацетата осуществляли, используя следующие условия: сложный эфир (220 мг) разделяли на хиральной НРЬС колонке (СЫгасе1 О1-Н, 0.46 см Ю х 25 см Ь, 5 мкм), элюируя с использованием 95% СО2/5% метанола с 0,1% ТГЛ, при давлении 10 бар, со скоростью потока 70 мл/мин и при температуре 35°С. НРЬС элюат для соответствующих стереоизомеров концентрировали и остаток растворяли в СН2С12 (20 мл) и промывали водной средой (10 мл воды + 1 мл насыщенного раствора NаНСО3). Органическую фазу сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением 92,5 мг фракции-1 и 59,6 мг фракции-2. Эти бензиловые сложные эфиры подвергали гидрогенолизу в соответствии с получением Кэп-7 для получения Кэпов 9а и 9Ь.
Кэп-9а (диастереомер-1; образец представляет собой соль ТГА как результат очистки на НРЬС с обращенной фазой с использованием растворителя Н2О/метанол/ТРА): 1Н ХМР (БМ8О-б6, δ=2.5, 400 МГц) 7.55-7.48 (т, 5Н), 5.38 (б т, 1=53.7, 1Н), 5.09 (Ьг 8, 1Н), 3.84-2.82 (Ьг т, 4Н), 2.31-2.09 (т, 2Н). ВГ=0.42 (Условие I); >95% индекс гомогенности; ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ СпН^Гда^ 224,11; найдено 224,14;
Кэп-9Ь (диастереомер-2): Ή ХМН (БМ8О-б6, δ=2.5, 400 МГц) 7.43-7.21 (т, 5Н), 5.19 (б т, 1=55.9, 1Н), 3.97 (8, 1Н), 2.95-2.43 (т, 4Н), 2.19-1.78 (т, 2Н). ВТ=0.44 (Условие I); ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С^Н^^Оу 224,11; найдено 224,14.
Кэп-10
К раствору Ό-пролина (2,0 г, 17 ммоль) и формальдегида (2,0 мл 37 мас.%, в Н2О) в метаноле (15 мл) добавляли суспензию 10% Рб/С (500 мг) в метаноле (5 мл). Смесь перемешивали в камере с водоро
- 25 019976 дом в течение 23 ч. Реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю (Сс1Пс®) и концентрировали под вакуумом с получением Кэп-10 в виде твердого вещества беловатого цвета (2,15 г). 1Н ΝΜΚ (ΌΜ8Θ-ά6, δ=2.5, 500 МГц) 3.42 (т, 1Н), 3.37 (бб, 1=9.4, 6.1, 1Н), 2.85-2.78 (т, 1Н), 2.66 (5, 3Н), 2.21-2.13 (т, 1Н), 1.93-1.84 (т, 2Н), 1.75-1.66 (т, 1Н). КТ=0,28 (Условие II); >98% индекс гомогенности; ЬС/Μδ: Аналитический расчет для [М+Н]+ СД^Оу 130,09; найдено 129,96.
Кэп-11
Е
Смесь (2§,4К)-4-фторпирролидин-2-карбоновой кислоты (0,50 г, 3,8 ммоль), формальдегид (0,5 мл 37 мас.%, в Н2О), 12 н НС1 (0,25 мл) и 10% Рб/С (50 мг) в метаноле (20 мл) перемешивали в камере с водородом в течение 19 ч. Реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю (Се1йе®) и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток перекристаллизовывали из изопропанола с получением НС1 соли Кэп-11 в виде твердого вещества белого цвета (337,7 мг). 'Н ΝΜΚ (ΌΜ8Ο-66, δ=2.5, 500 МГц) 5.39 (б т, 1=53.7, 1Н), 4.30 (т, 1Н), 3.90 (ббб, 1=31.5, 13.5, 4.5, 1Н), 3.33 (бб, 1=25.6, 13.4, 1Н), 2.85 (5, 3Н), 2.60-2.51 (т, 1Н), 2.39-2.26 (т, 1Н). КТ=0.28 (Условие II); >98% индекс гомогенности; ЬС/Μδ: Аналитический расчет для [М+Н]+ С6Н11ЕNΟ2: 148,08; найдено 148,06.
Кэп-12 (так же, как кэп 52)
Н « ΎΝ'Τ'ΟΗ о Ξ
Ь-аланин (2,0 г, 22,5 ммоль) растворяли в 10% водном растворе карбоната натрия (50 мл), и к нему добавляли ТНЕ (50 мл) раствор метилхлорформиата (4,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при окружающих условиях в течение 4,5 часов и концентрировали под вакуумом. Полученное в результате твердое вещество белого цвета растворяли в воде и подкисляли 1 н НС1 до рН ~2-3. Полученные в результате растворы экстрагировали этилацетатом (3 х 100 мл), и объединенную органическую фазу сушили (№ь8О4). фильтровали, и концентрировали под вакуумом с получением бесцветного масла (2,58 г). 500 мг этого вещества очищали с помощью НРЬС с обращенной фазой (Н2О/метанол/ТРА) с получением 150 мг Кэп-12 в виде бесцветного масла.
Ή ΝΜΚ (ΌΜ8Ο-66, δ=2.5, 500 ΜΓ^ 7.44 (б, 1=7.3, 0.8Н), 7.10 (Ьг 5, 0.2Н), 3.97 (т, 1Н), 3.53 (5, 3Н), 1.25 (б, 1=7.3, 3Н).
Кэп-13
I ° -фАон
Смесь Ь-аланина (2,5 г, 28 ммоль), формальдегида (8,4 г, 37 мас.%), 1 н НС1 (30 мл) и 10% Рб/С (500 мг) в метаноле (30 мл) перемешивали в атмосфере водорода (50 фунтов на квадратный дюйм) в течение 5 ч. Реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю (Се1йе®) и фильтрат концентрировали под вакуумом с получением НС1 соли Кэп-13 в виде масла, которое твердеет при стоянии под вакуумом (4,4 г; масса выше теоретического выхода). Продукт использовали без дополнительной очистки.
'11 ΝΜΚ (ΌΜ8Ο-66, δ=2.5, 500 ΜΓ^ δ 12.1 (Ьг 5, 1Н), 4.06 (φ 1=7.4, 1Н), 2.76 (5, 6Н), 1.46 (б, 1=7.3, 3Н).
Кэп-14
Стадия 1.
Смесь (К)-(-)-Э-фенилглицин трет-бутилового сложного эфира (3,00 г, 12,3 ммоль), NаВНзСN (0,773 г, 12,3 ммоль), КОН (0,690 г, 12,3 ммоль) и уксусной кислоты (0,352 мл, 6,15 ммоль) перемешивали в метаноле при 0°С. К этой смеси добавляли глутаровый диальдегид (2,23 мл, 12,3 ммоль) по каплям на протяжении 5 мин. Реакционную смесь перемешивали оставляя нагреваться до окружающей температуры, и перемешивание продолжали при той же температуре в течение 16 ч. Растворитель впоследствии удаляли и остаток разделяли с использованием 10% водного №1ОН и этилацетата. Органическую фазу отделяли, сушили (Μ§δΟ4), фильтровали и концентрировали до сухости с получением прозрачного масла. Это вещество очищали препаративной НРЬС с обращенной фазой (Рпте5рйеге С-18, 30 х 100 мм; СН3С№Н2О- 0,1% ТЕА) с получением промежуточного сложного эфира (2.70 г, 56%) в виде прозрачного масла.
- 26 019976 1Н ΝΜΚ (400 МГц, СЭС13) δ 7.53-7.44 (т, 3Н), 7.40-7.37 (т, 2Н), 3.87 (б, 1=10.9 Гц, 1Н), 3.59 (б, 1=10.9 Гц, 1Н), 2.99 (1,1=11.2Гц, 1Н), 2.59 (ΐ, 1=11.4 Гц, 1Н), 2.07-2.02 (т, 2Н), 1.82 (б, 1=1.82 Гц, 3Н), 1.40 (8, 9Н). ЬС/М8: Аналитический расчет для Ο’ι-ΧΝϋχ 275; найдено: 276 (М+Н)+.
Стадия 2.
К перемешанному раствору промежуточного сложного эфира (1,12 г, 2,88 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли ТЕА (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при окружающей температуре в течение 4 ч и затем эту смесь концентрировали до сухости с получением светло-желтого масла. Это масло очищали, используя препаративную НРЬС с обращенной фазой (Рптс8р11сгс С-18, 30 х 100 мм; 0Ή3,0ΝН2О- 0,1% ТЕА). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали до сухости под вакуумом. Остаток затем растворяли в минимальном количестве метанола и наносили на МСХ ЬР экстракционные картриджи (2 х6 г). Эти картриджи промывали метанолом (40 мл) и затем желаемое соединение элюировали, используя 2М аммиак в метаноле (50 мл). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали и остаток помещали в воду. Лиофилизация этого раствора давала названное соединение (0,492 г, 78%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
1Н ΝΜΚ (ЭМ8О-б6) δ 7.50 (8, 5Н), 5.13 (8, 1Н), 3.09 (Ьг 8, 2Н), 2.92-2.89 (т, 2Н), 1.74 (т, 4Н), 1.48 (Ьг 8, 2Н). ЬС/М8: Аналитический расчет для С13НХО2: 219; найдено: 220 (М+Н)+.
Кэп-15
Стадия 1: (8)-1-фенилэтил 2-бром-2-фенилацетат
К смеси α-бромфенилуксусной кислоты (10,75 г, 0,050 моль), (8)-(-)-1-фенилэтанола (7,94 г, 0,065 моль) и ЭМАР (0,61 г, 5,0 ммоль) в сухом дихлорметане (100 мл) добавляли твердый ЕЭС1 (12,46 г, 0,065 моль) все сразу. Полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Аг в течение 18 ч и затем этот раствор разбавляли этилацетатом, промывали (Н2О х 2, солевой раствор), сушили (№28О4), фильтровали, и концентрировали с получением бледно-желтого масла. Флэш-хроматография (ЫО3/гексан-этилацетат. 4:1) этого масла давала названное соединение (11,64 г, 73%) в виде твердого вещества белого цвета
Ή ХМК. (400 МГц, СЭС13) δ 7.53-7.17 (т, 10Н), 5.95 (ф 1=6.6 Гц, 0.5Н), 5.94 (ф 1=6.6 Гц, 0.5Н), 5.41 (8, 0.5Н), 5.39 (8, 0.5Н), 1.58 (б, 1=6.6Гц, 1.5Н), 1.51 (б, 1=6.6 Гц. 1.5Н).
Стадия 2: (8)-1-фенилэтил (К)-2-(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)-2-фенилацетат:
К раствору (8)-1-фенилэтил 2-бром-2-фенилацетата (0,464 г, 1,45 ммоль) в ТНЕ (8 мл) добавляли триэтиламин (0,61 мл, 4,35 ммоль), с последующим добавлением тетрабутиламминия йодида (0,215 г, 0,58 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин и затем добавляли раствор 4-метил-4-гидроксипиперидина (0,251 г, 2,18 ммоль) в ТНЕ (2 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и затем эту смесь нагревали при 55-60°С (температура масляной бани) в течение 4 ч. Охлажденную реакционную смесь затем разбавляли этилацетатом (30 мл), промывали (Н2О х 2, солевой раствор), сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-60% этилацетат-гексан) с получением сначала (8,К)-изомера названного соединения (0,306 г, 60%) в виде твердого вещества белого цвета и затем соответствующего (8,8)-изомера (0,120 г, 23%), также в виде твердого вещества белого цвета (8,К)-изомера:
Ή ХМК. (СЭзОЭ) δ 7.51-7.45 (т, 2Н), 7.41-7.25 (т, 8Н), 5.85 (ф 1=6.6 Гц, 1Н), 4.05 (8, 1Н), 2.56-2.45 (т, 2Н), 2.41-2.29 (т, 2Н), 1.71-1 49 (т, 4Н), 1.38 (б, 1=6.6 Гц, 3Н), 1.18 (8, 3Н). ЬСМ8: Аналитический расчет для С';2Н;ЛО3: 353; найдено: 354 (М+Н)+. (8,8)-изомер:
Ή ХМК. (СЭ3ОЭ) δ 7.41-7.30 (т, 5Н), 7.20-7.14 (т, 3Н), 7.06-7.00 (т, 2Н), 5.85 (ф 1=6.6 Гц, 1Н), 4.06 (8, 1Н), 2.70-2.60 (т, 1Н), 2.51 (б!, 1=6.6, 3.3 Гц, 1Н), 2.44-2.31 (т, 2Н), 1.75-1.65 (т, 1Н), 1.65-1.54 (т, 3Н), 1.50 (б, 1=6.8 Гц, 3Н), 1.20 (8, 3Н).
ЬСМ8: Аналитический расчет для С22Н27NО3: 353; найдено: 354 (М+Н)+.
Стадия 3: (К)-2-(4-гадрокси-4-метилпиперидин-1-ил)-2-фенилуксусная кислота: К раствору (8)-1фенилэтил (К)-2-(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)-2-фенилацетата (0,185 г, 0,52 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Летучие вещества в последствии удаляли под вакуумом и остаток очищали препаративной НРЬС с обращенной фазой (Рптс8р11сгс С-18, 20 х 100 мм; СН3С№Н2О- 0,1% ТЕА) с получением названного соединения (в виде соли ТЕА) в виде твердого вещества бледного голубоватого цвета (0,128 г, 98%). ЬСМ8: Аналитический расчет для С14Н19NО3: 249; найдено: 250 (М+Н)+.
- 27 019976
Кэп-16
Стадия 1: (8)-1-фенилэтил 2-(2-фторфенил)ацетат
Смесь 2-фторфенилуксусной кислоты (5,45 г, 35.4 ммоль), (8)-1-фенилэтанола (5,62 г, 46,0 ммоль), ЕЭС1 (8,82 г, 46,0 ммоль) и ΌΜΑΡ (0,561 г, 4,60 ммоль) в СН2С12 (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Растворитель затем концентрировали и остаток разделяли Н2Оэтилацетатом. Эти фазы разделяли и водный слой обратно экстрагировали этилацетатом (2х).
Объединенные органические фазы промывали (Н2О, солевой раствор), сушили (№28О4), фильтровали, и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (Βίо!аде/ 0-20% этилацетат-гексан) с получением названного соединения в виде бесцветного масла(8,38 г, 92%).
!Н ΝΜΚ (400 МГц, СЭзОЭ) δ 7.32-7.23 (т, 7Н), 7.10-7.04 (т, 2), 5.85 (ц, 1=6.5 Гц, 1Н), 3.71 (5, 2Н), 1.48 (й, 1=6.5 Гц, 3Н).
Стадия 2: (К)-((8)-1-фенилэтил) 2-(2-фторфенил)-2-(пиперидин-1-ил)ацетат
К раствору (8)-1-фенилэтил 2-(2-фторфенил)ацетата (5,00 г, 19,4 ммоль) в ТНЕ (1200 мл) при 0°С добавляли ΌΒυ (6,19 г, 40,7 ммоль) и раствор оставляли нагреваться до комнатной температуре при перемешивании в течение 30 мин. Этот раствор затем охлаждали до -78°С и добавляли раствор СБг4 (13,5 г, 40,7 ммоль) в ТНЕ (100 мл) и смесь оставляли нагреваться до -10°С и перемешивали при этой температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным ИН4С1 и и слои разделяли. Водный слой обратно экстрагировали этилацетатом (2х) и объединенные органические фазы промывали (Н2О, солевой раствор), сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали под вакуумом. К остатку добавляли пиперидин (5,73 мл, 58,1 ммоль) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Летучие вещества затем концентрировали под вакуумом и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (Бюи-ще/ 0-30% диэтиловый простой эфир-гексан) с получением чистой смеси диастереомеров (соотношение 2:1 по данным 'Н ΝΜΚ) в виде желтого масла (2,07 г, 31%), вместе с непрореагировавшим исходным веществом (2,53 г, 51%). Дальнейшая хроматография диастерео мерной смеси (ЕшЕ-ще/ 0-10% диэтиловый простой эфир-толуол) давала названное соединение в виде бесцветного масла(0,737 г, 11%).
!Н ΝΜΚ (400 МГц, СЭ3ОЭ) δ 7.52 (ййй, 1=9.4, 7.6, 1.8 Гц, 1Н), 7.33-7.40 (т, 1), 7.23-7.23 (т, 4Н), 7.02-7.23 (т, 4Н), 5.86 (ц, 1=6.6 Гц. 1Н), 4.45 (5, 1Н), 2.39-2.45 (т, 4Н), 1.52-1.58 (т, 4Н), 1.40-1.42 (т, 1Н), 1.38 (й, 1=6.6 Гц, 3Н). Εί.’Μ8: Аналитический расчет для С21Н24ЕNО2: 341; найдено: 342 (Μ+Н)'.
Стадия 3: (К)-2-(2-фторфенил)-2-(пиперидин-1-ил)уксусная кислота
Смесь (К)-((8)-1-фенилэтил) 2-(2-фторфенил)-2-(пиперидин-1-ил)ацетата (0,737 г, 2,16 ммоль) и 20% Рй(ОН)2/С (0.070 г) в этаноле (30 мл) гидрогенизировали при комнатной температуре и атмосферном давлении (Н2 камера) в течение 2 ч. Раствор затем продували Αγ, фильтровали через диатомовую землю (Се11!е®) и концентрировали под вакуумом. Это давало названное соединение в виде бесцветного твердого вещества (0,503 г, 98%).
!Н ΝΜΚ (400 ΜΤ^ СЭ3ОЭ) δ 7.65 (ййй, 1=9.1, 7.6, 1.5 Гц, 1Н), 7.47-7.53 (т, 1Н), 7.21-7.30 (т, 2Н), 3.07-3.13 (т, 4Н), 1.84 (Ьг 5, 4Н), 1.62 (Ьг 5, 2Н). Εί.’Μ8: Аналитический расчет для С13Н16ЕNО2: 237; найдено: 238 (Μ+4)+.
«Кэп »2 7
/й)-Сар-17
Стадия 1. (8)-1-фенилэтил (К)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-2-фенилацетат
К раствору (8)-1-фенилэтил 2-бром-2-фенилацетата (1,50 г, 4,70 ммоль) в ТНЕ (25 мл) добавляли триэтиламин (1,31 мл, 9,42 ммоль) с последующим добавлением тетрабутиламмония йодида (0,347 г, 0,94 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин и затем добавляли раствор 4-фенил-4-гидроксипиперидина (1,00 г, 5,64 ммоль) в ТНЕ (5 мл). Смесь перемешивали в течение 16 ч и затем эту смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали (Н2Ох2, солевой раствор), сушили ^^ОД фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем (0-60%
- 28 019976 этилацетат-гексан) с получением приблизительно 2:1 смеси диастереомеров по данным 1Н ΝΜΚ. Разделение этих изомеров проводили с помощью сверхкритической хроматографии (СЫга1се1 О1-Н, 30 х 250 мм; 20% этанол в СО2 при 35°С), с получением сначала (К)-изомера названного соединения (0,534 г, 27%) в виде желтого масла и затем соответствующего (8)-изомера (0,271 г, 14%), также в виде желтого масла (8,К)-изомер:
1Н ΝΜΚ (400 МГц, СО3ОЭ) δ 7.55-7.47 (т, 4Н), 7.44-7.25 (т, 10Н), 7.25-7.17 (т, 1Н), 5.88 (ф 1=6.6 Гц, 1Н), 4.12 (8, 1Н), 2.82-2.72 (т, 1Н), 2.64 ('1, 1=11.1, 2.5 Гц, 1Н), 2.58-2.52 (т, 1Н), 2.40 ('1, 1=11.1, 2.5 Гц, 1Н), 2.20 ('1, 1=12.1, 4.6 Гц, 1Н), 2.10 ('1, 1=12.1, 4.6 Гц, 1Н), 1.72-1.57 (т, 2Н), 1.53 (', 1=6.5 Гц, 3Н). ЬСМ8: Аналитический расчет для С27Н2^О3: 415; найдено: 416 (М+Н)+; (8,8)-изомер: 1Н ΝΜΚ (400 МГц, С1);О1)) δ 7.55-7.48 (т, 2Н), 7.45-7.39 (т, 2Н), 7.38-7.30 (т, 5Н), 7.25-7.13 (т, 4Н), 7.08-7.00 (т, 2Н), 5.88 (ф 1=6.6 Гц, 1Н), 4.12 (8, 1Н), 2.95-2.85 (т, 1Н), 2.68 ('1, 1=11.1, 2.5 Гц, 1Н), 2.57-2.52 (т, 1Н), 2.42 ('1, 1=11.1, 2.5 Гц, 1Н), 2.25 ('1, 1=12.1, 4.6 Гц, 1Н), 2.12 ('1, 1=12.1, 4.6 Гц, 1Н), 1.73 ('', 1=13.6, 3.0 Гц, 1Н), 1.64 ('', 1=13.6, 3.0 Гц, 1Н), 1.40 (', 1=6.6 Гц, 3Н). ЬСМ8: Аналитический расчет для С27Н29ЫО3: 415; найдено: 416 (М+Н)+
Следующие сложные эфиры были получены аналогичным образом:
Промежуточ ное соединение-17а
Диастереомер 1: Ή ΝΜΚ (500 ΜΗζ, ПМ80άβ) δ ррт 1.36 (4, .7=6.41 Ηζ, ЗН) 2.23-2.51 (т, 4Η) 3.35 (5, 4Н) 4.25 (в, 1Н) 5.05 (а, 2Н) 5.82 (ά, 7=6.71 Ηζ, ΙΗ) 7.15-7.52 (т, 15Н).
ЬСМ8: Аналитический расчет доя: СгвНзоМгО* 458,22; Найдено: 459,44 (М+Н)+.
Диастереомер 2: *Н
ΝΜΚ (500 ΜΗζ, ЭМ5О<!<,) δ ррт 1.45 (4, 7=6.71 Ηζ, ЗН) 2.27-2.44 (т, 4Н) 3.39 (а, 4Н) 4.23 (а, 1Н) 5.06 (а, 2Н) 5.83 (й, 7=6.71 Ηζ, 1Н) 7.12 (44, 7=6.41, 3.05 Ηζ, 2Н) 7.19-7.27 (т, ЗН) 7.277.44 (т, ЮН).
ЬСМ8: Аналитический расчет для: СХН-^МгОд 458.22, Найдено: 459,44 (М+Н)+.
- 29 019976
Промежуточное соединение -17Ь Н сА Диастереомер 1: КТ= 11,76 минут (Условия II); ЬСМ8: Аналитический расчет для: С 2οΗ22Ν207 338,16 Найдено: 339.39 (М+Н)+; Диастереомер 2: КТ=10.05 минут (Условия II); ЬСМ8: Аналитический расчет для: С2оНи192Оз338.,16; Найдено: 339,39 (М+Н)+.
Проме:жуто иное соединение -17с о Диастереомер 1: Тц=4.55 минут (У словия I); ЬСМ8: Аналитический расчет для: С;1Н2бМ3О2 338,20 Найдено: 339.45 (М+Н)+; Диастереомер 2: Тц=6,00 минут (У словия 1); ЬСМ8: Аналитический расчет для: СлН^гОз 338,20 Найдено: 339,45 (М+Н)+.
Промежуточное соединение -174 9 Диастереомер 1: КТ.7.19 минут (Условия I); ЬСМ8- Аналитический расчет для: С 27Η29ΝΟ2 399,22 Найдено: 400.48 (М+Н/; Диастереомер 2: ЙТ=9.76 минут (Условия I); ЬСМ8: Аналитический расчет
для: С27Нз5>МО2 399,22 Найдено: 400.48 (М+Н)+.
Хиральная 8ЕС
Условия для определения времени удерживания Условие I
Колонка : СЫга1рак ΛΌ-Н Со1итп, 4.62x50 мм, 5мкм Растворители : 90% СО2-10% метанол с 0,1% ΌΕΆ Темп: 35°С
Давление: 150 бар
Скорость потока: 2,0 мл/мин.
УФ контроль @ 220 нм
Введение: 1,0 мг/3 мл метанол
Условие II
Колонка: СЫта1се1 ΘΌ-Н Со1итп, 4,62x50 мм, 5мкм
- 30 019976
Растворители: 90% СО2-10% метанол с 0,1% ΌΕΆ
Темп: 35°С
Давление. 150 бар
Скорость потока: 2,0 мл/мин.
УФ-контроль @-220 нм
Введение: 1,0 мг/мл метанол
Кэп-17, Стадия 2: (Я)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-2-фенилуксусная кислота.
К раствору (8)-1-фенилэтил (Я)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-2-фенилацетата (0,350 г, 0,84 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Летучие вещества в последствии удаляли под вакуумом, и остаток очищали препаративной НРЬС с обращенной фазой (Рпте8рйеге С-18, 20 х 100 мм; СН3СИ-Н2О0,1% ТРА) с получением названного соединения (в виде соли ТРА) в виде твердого вещества белого цвета (0,230 г, 88%). ЬСМ8. Аналитический расчет для С19.Н;1ИО3: 311,15; найдено: 312 (М+Н)+.
Следующие карбоновые кислоты были получены в оптически чистой форме аналогичным образом:
«Кэп»-17а ОуО-УО γνί КТ-2,21 (Условия II); 'Η ΝΜΚ (500 ΜΗζ, ϋΜδΟ-φ,) δ ррт 2.20-
2.35 (т, 2Н) 2.34-2.47 (т, 2Н) 3.37 (5, 4Н) 3.71 (8, 1Н) 5.06 (8, 2Н) 7.06-7.53 (т, ЮН). ЬСМ8: Аналитический расчет для: С2оН22№0+354,16, Найдено; 355,38 (М+Н)+.
«Кэп»-17Ь у ν [^дКгон КТЮ.27 (Условия III); ЬСМ8: Аналитический расчет для: С12Н14И2О5 234,10; Найдено: 235,22 (М+Н)4
«Кэп»-17с о N гАон о КТ.0.48 (Условия И); ЬСМ8: Аналитический расчет для: Ε1;ΗΙ8Ν2Ο> 234,14; Найдено: 235,31 (М+Н)4.
«Кэп »-17(1 Λ4 КТ-2.21 (Условия I);
Т ЬСМ8.
А, Аналитический расчет
для: εΐίΗ21ΝΟ2295,16,
Найдено: 296,33
СУ О (М+Н)4.
ЬСМ8 Условия для определения времени удерживания
Условие I
Колонка: Рйепотепех-Ьипа 4.6х50 мм 810
Исходный % В=0
Конечный % В=100 время градиентного элюирования=4 мин
- 31 019976
Скорость потока=4 мл/мин
Длина волны=220
Растворитель А=10% метанол - 90% Н2О - 0,1% ТРА Растворитель В=90% метанол - 10% Н2О - 0,1% ТРА Условие II.
Колонка : ^а1ег8-8ип11ге 4.6 х 50 мм 85
Исходный % В=0
Конечный % В=100 время градиентного элюирования=2 мин
Скорость потока=4 мл/мин
Длина волны=220
Растворитель А=10% метанол - 90% Н2О - 0,1% ТРА Растворитель В=90% метанол - 10% Н2О - 0,1% ТРА Условие III.
Колонка: Рйепотепех 10μ 3.0 х 50 мм
Исходный % В=0
Конечный % В=100 время градиентного элюирования=2 мин
Скорость потока=4 мл/мин
Длина волны=220
Растворитель А=10% метанол - 90% Н2О - 0,1% ТРА Растворитель В=90% метанол - 10% Н2О - 0,1% ТРА Кэп-18
Стадия 1. (В,8)-этил 2-(4-пиридил)-2-бромацетат
К раствору этил 4-пиридилацетата (1,00 г, 6,05 ммоль) в сухом ТНР (150 мл) при 0°С в атмосфере аргона добавляли ИБИ (0,99 мл, 6,66 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры на протяжении 30 мин и затем эту смесь охлаждали до -78°С. К этой смеси добавляли СВг4 (2,21 г, 6,66 ммоль) и перемешивание продолжали при -78°С в течение 2 ч. Реакционную смесь затем гасили с использованием насыщенного водного ИН4С1 и и фазы разделяли. Органическую фазу промывали (солевой раствор), сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученное в результате желтое масло сразу же очищали с помощью флэш-хроматографии (81О2/гексан-этилацетат, 1:1) с получением названного соединения (1,40 г, 95%) в виде несколько нестабильного желтого масла Ή ИМВ (400 МГц, СЭС13) δ 8.62 (άά, 1=4.6, 1.8 Гц, 2Н), 7.45 (άά, 1=4.6, 1.8 Гц, 2Н), 5.24 (8, 1Н), 4.21-4.29 (т, 2Н), 1.28 (1, 1=7.1 Гц, 3Н). ЬСМ8: Аналитический расчет для СэНюВгЫО^ 242, 244; найдено: 243, 245 (М+Н)+.
Стадия 2. (В,8)-этил 2-(4-пиридил)-2-(Ы,М-диметиламино)ацетат
К раствору (В,8)-этил 2-(4-пиридил)-2-бромацетата (1,40 г, 8,48 ммоль) в ЭМР (10 мл) при комнатной температуре добавляли диметиламин (2М в ТНР, 8,5 мл, 17,0 ммоль). После завершения реакции (по данным тонкослойной хроматографии) летучие вещества удаляли под вакуумом, и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (В1о1аде, 40+М 81О2 колонка; 50%-100% этилацетат-гексан) с получением названного соединения (0,539 г, 31%) в виде светлого желтого масла.
Ή ИМВ (400 МГц, СЭС13) δ 8.58 (ά, 1=6.0 Гц, 2Н), 7.36 (ά, 1=6.0 Гц, 2Н), 4.17 (т, 2Н), 3.92 (8, 1Н), 2.27 (8, 6Н), 1.22 (1, 1=7.0 Гц). ЬСМ8: Аналитический расчет для СцН16Ы2О2: 208; найдено: 209 (М+Н)+.
Стадия 3. (В,8)-2-(4-пиридил)-2-(Ы,М-диметиламино)уксусная кислота
К раствору (В,8)-этил 2-(4-пиридил)-2-(Ы,М-диметиламино)ацетата (0,200 г, 0,960 ммоль) в смеси ТНР-метанол-Н2О (1:1:1, 6 мл) добавляли порошкообразный Ь1 ОН (0,120 г, 4,99 ммоль) при комнатной температуре. Раствор перемешивали в течение 3 ч и затем этот раствор подкисляли до рН 6, используя 1 н НС1. Водную фазу промывали с использованием этилацетат и затем ее лиофилизировали с получением дигидрохлорида названного соединения в виде твердого вещества желтого цвета (содержащего ЫС1). Этот продукт использовали как есть на последующих стадиях.
Ή ИМВ (400 МГц, ЭМ8О^6) δ 8.49 (ά, 1=5.7 Гц, 2Н), 7.34 (ά, 1=5.7 Гц, 2Н), 3.56 (8, 1Н), 2.21 (8, 6Н).
Следующие примеры были получены аналогичным образом, используя описанный выше способ.
- 32 019976
«Кэп»-19 ΝΜβ2 ιΑν'ΈΟίΗ ц. -Э N ΙΧΜ8: Аналитический расчет для Ο,,ΗΐίΝ,Οτ 180; найдено: 181 (М+Н)4.
«Кж »-20 ЫМе2 сЛ ЬСМ8: отсутствие ионизации. 'Η ΝΜΚ. (400 ΜΗζ, СО3СЮ) δ 8.55 (4, 7=4.3 Ηζ, 1Н), 7.84 (арр 1, 7=5.3 Ηζ, 1Н), 7.61 (4, 7=7.8 Ηζ, 1Н), 7.37 (арр 1, 7=5.3 Ηζ, 1Н), 4,35 (в, 1Н), 2.60 (8, 6Н).
«Кэп»-21 ΝΜβ2 [Χγ^εο2Η 01^67 ЬСМЗ: Аналитический расчет для С,НцС1.\2О2: 214, 216; найдено: 215, 217 (М+Н)+.
«Кэп »-22 Ше2 рДо2н 1.СМ8: Аналитический расчет для ΟιοΗι2Ν20*: 224; найдено: 225 (М+Н)4.
«Кэп »-23 ΝΜβ2 ЕСМ8: Аналитический расчет для Οΐ4ΗΐίΝΟ2: 229; найдено: 230 (М+Н)4
«Кэп»-24 ΝΜβ2 АСХ ЕСМ8: Аналитический расчет для С1)Н12ГзМО2: 247; найдено: 248 (М+Н)+.
«Кэп»-25 ΝΜο2 фА ЬСМ8: Аналитический расчет для СцН|2ЕзМО2: 247; найдено: 248 (М+Н)4
«Кэп»-26 ΝΜθ2 сЛ £СМ8: Аналитический расчет для €ΐ0Η|2ΕΝΌ>. 197; найдено: 198 (М+Н)4.
«Кэп»-27 ИМе2 ’(У'ВД ЬСМ8: Аналитический расчет для СюН12КЧО2: 247; найдено: 248 (М+Н)+
«Кэп»-28 ЫМе2 ЬСМ8: Аналитический расчет для С1йН12СМО2: 213; найдено: 214 (М+Н)+.
«Кэп »-29 ΝΜθ2 сЛ ЬСМ8: Аналитический расчет для СюН)2С1ЫО2: 213; найдено: 214 (М+Н)+.
<(Кэп»-30 ΝΜθ2 АОЛ ЬСМ8: Аналитический расчет для СюН12С1КО2: 213; найдено: 214 (М+Н)4.
«Кэп»-31 ΝΜ62 5Ато2н ЬСМ8: Аналитический расчет для СкНиК'зО®: 200; найдено: 201 (М+Н)+.
«Кэп»-32 ΝΓ№2 /^^-СОзН Ч-З ЬСМ8: Аналитический расчет для 08ΗιιΝΟ28: 185; найдено: 186 (М+Н)+.
«Кэп»-33 ΝΜβ2 ЬСМ8: Аналитический расчет для СвНпЮгЗ: 185; найдено: 186 (М+Н)4.
- 33 019976
«Кэп»-34 ΝΜθ2 στΝ ЬСМ8: Аналитический расчет для ϋιιΗ,-,ΝηΟ-.: 220; найдено; 221 (М+Н)+.
«Кэп »-35 7^=4 ΝΜβ2 Х/А'хсуз ЬСМ8: Аналитический расчет для СпНвЫОзЗ; 235; найдено: 236 (М+Н)+.
«Кэп »-36 ΝΜβ2 ЬСМ8: Аналитический расчет для С12Н14М2О28 : 250; найдено: 251 (М+Н)+
Кэп-37
НС1 ° в сар-37
Стадия 1. (К,8)-этил 2-(хинолин-3-ил)-2-(^№диметиламино)ацетат
Смесь этил Ν,Ν-диметиламиноацетата (0,462 г, 3,54 ммоль), Κ3ΡΟ4 (1,90 г, 8,95 ммоль), Рб(1-Ви3Р)2 (0,090 г, 0,176 ммоль) и толуола (10 мл) дегазировали потоком пузырьков Аг в течение 15 мин. Реакционную смесь затем нагревали при 100°С в течение 12 ч, после чего ее охлаждали до комнатной температуры и выливали в Н2О. Смесь экстрагировали этилацетатом (2х) и объединенные органические фазы промывали (Н2О, солевой раствор), сушили (Να28Ο4), фильтровали, и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали сначала препаративной НРЬС с обращенной фазой (Рптекрйеге С-18, 30 х 100 мм; СН3С№Н2О-5 мМ ЯН4ОАс) и затем с помощью флэш-хроматографии (81О2/гексан-этилацетат, 1:1) с получением названного соединения (0.128 г, 17%) в виде оранжевого масла.
Ή ΝΜΚ (400 ΜΓ^ СПС13) δ 8.90 (б, 1=2.0 Гц, 1Н), 8.32 (б, 1=2.0 Гц, 1Н), 8.03-8.01 (т, 2Н), 7.77 (ббб, 1=8.3, 6.8, 1.5 Гц, 1Н), 7.62 (ббб, 1=8.3, 6.8, 1.5 Гц, 1Н), 4.35 (8, 1Н), 4.13 (т, 2Н), 2.22 (8, 6Н), 1.15 (1, 1=7.0 Гц, 3Н). Εί’Μ8: Аналитический расчет для С15Н1^2О2: 258; найдено: 259 (Μ+Н)'
Стадия 2. (К,8) 2-(хинолин-3-ил)-2-(^№диметиламино)уксусная кислота
Смесь (К,8)-этил 2-(хинолин-3-ил)-2-(^№диметиламино)ацетата (0,122 г, 0,472 ммоль) и 6М НС1 (3 мл) нагревали при 100°С в течение 12 ч. Растворитель удаляли под вакуумом с получением дигидрохлорида названного соединения (0,169 г, >100%) в виде светлой желтой пены. Неочищенное вещество использовали на последующих стадиях без дополнительной очистки. Εί.'Μ8: Аналитический расчет для С13Н14^О2: 230; найдено: 231 (М+Н)+.
Кэп-38
п Сар-38
Стадия 1. (К)-((8)-1-фенилэтил) 2-(диметиламино)-2-(2-фторфенил)ацетат и (8)-((8)-1-фенилэтил) 2(диметиламино)-2-(2-фторфенил)ацетат
К смеси (К8)-2-(диметиламино)-2-(2-фторфенил)уксусной кислоты (2,60 г, 13,19 ммоль), ЭУДР (0,209 г, 1,71 ммоль) и (8)-1-фенилэтанола (2,09 г, 17,15 ммоль) в СН2С12 (40 мл) добавляли ΕΌΟ (3,29 г, 17,15 ммоль) и смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 12 ч. Растворитель затем удаляли под вакуумом и остаток разделяли этилацетатом-Н2О. Слои разделяли, водный слой обратно экстрагировали этилацетатом (2х), и объединенные органические фазы промывали (Н2О, солевой раствор), сушили (№ь8О4). фильтровали, и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (В1о1аде/0-50% диэтиловый простой эфир-гексан). Полученную в результате чистую диастереомерную смесь затем разделяли препаративной НРЬС с обращенной фазой (Рг1те8рйеге С-18, 30 х 100 тт; СН3С№Н2О- 0,1% ТТА) с получением сначала (8)-1-фенэгил (К)-2(диметиламино)-2-(2-фторфенил)ацетата (0,501 г, 13%) и затем (8)-1-фенэтил (8)-2-(диметиламино)-2-(2
- 34 019976 фторфенил)ацетата (0,727 г, 18%), и то, и другое в виде их солей ТРА.
(8,К)-изомер: '11 ММК (400 МГц, С1);О1)) δ 7.65-7.70 (т, 1Н), 7.55-7.60 (άάά, 1=9.4, 8.1, 1.5 Гц, 1Н), 7.36-7.41 (т, 2Н), 7.28-7.34 (т, 5Н), 6.04 (μ, 1=6.5 Гц, 1Н), 5.60 (к, 1Н), 2.84 (к, 6Н), 1.43 (ά, 1=6.5 Гц, 3Н). ЬСМ8: Аналитический расчет для С18Н20РNΟ2: 301; найдено: 302 (М+Н)+;
(8,8)-изомер: Ή ММК (400 МГц, С1);О1)) δ 7.58-7.63 (т, 1Н), 7.18-7.31 (т, 6Н), 7.00 (άά, 1=8.5, 1.5 Гц, 2Н), 6.02 (μ, 1=6.5 Гц, 1Н), 5.60 (к, 1Н), 2.88 (к, 6Н), 1.54 (ά, 1=6.5 Гц, 3Н). ЬСМ8: Аналитический расчет для С18Н20РNΟ2: 301; найдено: 302 (М+Н)+.
Стадия 2. (К)-2-(диметиламино)-2-(2-фторфенил)уксусная кислота
Смесь (К)-((8)-1-фенилэтил) 2-(диметиламино)-2-(2-фторфенил)ацетата ТРА соли (1,25 г, 3,01 ммоль) и 20% Ра(ОН)2/С (0,125 г) в этаноле (30 мл) гидрогенизировали при комнатной температуре и атмосферном давлении (Н2 камера) в течение 4 ч. Раствор затем продували Аг, фильтровали через диатомовую землю (Се111е®), и концентрировали под вакуумом. С получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,503 г, 98%).
Ή ММК (400 МГц, СО3ОО) δ 7.53-7.63 (т, 2Н), 7.33-7.38 (т, 2Н), 5.36 (к, 1Н), 2.86 (к, 6Н). ЬСМ8: Аналитический расчет для С10Н12РNΟ2: 197; найдено: 198 (М+Н)+.
8-изомер мог быть получен из (8)-((8)-1-фенилэтил) 2-(диметиламино)-2-(2-фторфенил)ацетата ТРА соли аналогичным образом.
Кэп-39
сар-39
Смесь (К)-(2-хлорфенил)глицина (0,300 г, 1,62 ммоль), формальдегида (35% водный раствор, 0,80 мл, 3,23 ммоль) и 20% Ра(ОН)2/С (0,050 г) гидрогенизировали при комнатной температуре и атмосферном давлении (Н2 камера) в течение 4 ч. Раствор затем продували Аг, фильтровали через диатомовую землю (Се111е®) и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали препаративной НРЬС с обращенной фазой (РптекрНеге С-18, 30 х 100 мм; СН3С№Н2О- 0,1 % ТРА) с получением ТРА соли названного соединения (К)-2-(д,иметиламино)-2-(2-хлорфенил)уксусная кислота в виде бесцветного масла (0,290 г, 55%).
Ή ММК (400 МГц, СЭзОЭ) δ 7.59-7.65 (т, 2Н), 7.45-7.53 (т, 2Н), 5.40 (к, 1Н), 2.87 (к, 6Н). ЬСМ8: Аналитический расчет для С10Н12СШО2: 213; найдено: 214 (М+Н)+.
Кэп-40
сар-40
К ледяному раствору (К)-(2-хлорфенил)глицина (1,00 г, 5,38 ммоль) и №1ОН (0,862 г, 21,6 ммоль) в Н2О (5,5 мл) добавляли по каплям метил хлорформиат (1,00 мл, 13,5 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться при 0°С в течение 1 ч и затем эту смесь подкисляли добавлением конц. НС1 (2.5 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (2х) и объединенную органическую фазу промывали (Н2О, солевой раствор), сушили (№28О4), фильтровали, и концентрировали под вакуумом с получением названного соединения (К)-2-(метоксикарбониламино)-2-(2-хлорфенил)уксусной кислоты в виде пены желто-оранжевого цвета (1.31 г, 96%).
Ή ММК (400 МГц, СЭзОЭ) δ 7.39-7.43 (т, 2Н), 7.29-7.31 (т, 2Н), 5.69 (к, 1Н), 3.65 (к, 3Н). ЬСМ8: Аналитический расчет для СюН10СШО4: 243; найдено: 244 (М+Н)+.
Кэп-41
К суспензии 2-(2-(хлорметил)фенил)уксусной кислоты (2,00 г, 10,8 ммоль) в ТНР (20 мл) добавляли морфолин (1,89 г, 21,7 ммоль), и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь затем разбавляли этилацетатом и экстрагировали Н2О (2 х). Водную фазу лиофилизировали и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (Вю1аде/ 0-10% метанол-СН2С12) с получением названного соединения 2-(2-(морфолинометил)фенил)уксусной кислоты в виде бесцветного твердого вещества (2,22 г, 87%).
- 35 019976
Ή ИМЯ (400 МГц, СО3ОЭ) δ 7.37-7.44 (т, 3Н), 7.29-7.33 (т, 1Н), 4.24 (8, 2Н), 3.83 (Ьг 8, 4Н), 3.68 (8, 2Н), 3.14 (Ьг 8, 4Н). ЬСМ8: Аналитический расчет для С13Н17ИО3: 235; найдено: 236 (М+Н)+.
Следующие примеры были получены аналогичным образом, используя способ, описанный для Кэп-41:
«Кэп »-42 Ро ЬСМ8 Аналитический расчет для СиН1$1ЧОг: 233; найдено: 234 (МТ)*.
«Кэп»-43 Ν-ν Ср БСМ8: Аналитический расчет для СззНпЯОг: 219; найдено: 220 (М+Н/.
«Кэп »-44 Ме -Ν'-ме νΡ ЬСМ8: Аналитический расчет для СпНиГЮг; 193; найдено: 194 (М+Н/.
«Кэп »-45 /“-ЫМе Р ЬСМ8: Аналитический расчет для СмНгоМгОз: 248; найдено: 249 (М+Н/.
Кэп-45а
НМЭ8 (1,85 мл, 8,77 ммоль) добавляли к суспензии п-толуолсульфоната (Я)-2-амино-2фенилуксусной кислоты (2,83 г, 8,77 ммоль) в СН2С12 (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Метилизоцианат (0,5 г, 8,77 ммоль) добавляли одной порцией, перемешивание продолжали в течение 30 мин. Реакцию гасили добавлением Н2О (5 мл) и полученный в результате осадок фильтровали, промывали Н2О и н-гексан и сушили под вакуумом. (Я)-2-(3-метилуреидо)-2фенилуксусную кислоту (1,5 г; 82 %) извлекали в виде твердого вещества белого цвета и это вещество использовали без дополнительной очистки.
Ή ИМЯ (500 МГц, ЭМ8О-66) δ млн-1 2.54 (6, 1=4.88 Гц, 3Н) 5.17 (6, 1=7.93 Гц, 1Н) 5.95 (ф 1=4.48 Гц, 1Н) 6.66 (6, 1=7.93 Гц, 1Н) 7.26-7.38 (т, 5Н) 12.67 (8, 1Н). ЬСМ8: Аналитический расчет для С10Н12И2О3 208,08 найдено 209,121 (М+Н)+; НРЬС Рйеиотеиех С-18 3.0 х 46 мм, 0-100% В за 2 мин, 1 мин время выдержки, А=90% вода, 10% метанол, 0,1% ТРА, В=10% вода, 90% метанол. 0,1% ТРА, ЯТ=1,38 мин, 90% индекс гомогенности.
Кэп-46
νη2 • ρΤδΟΗ ваК
сар-46
Желаемый продукт получали в соответствии со способом, описанным для Кэп-45а.
Ή ИМЯ (500 МГц, ЭМ8О-66) δ млн-1 0.96 (ΐ, 1=7.17 Гц, 3Н) 2.94-3.05 (т, 2Н) 5.17 (6, 1=7.93 Гц, 1Н) 6.05 (ΐ, 1=5.19 Гц, 1Н) 6.60 (6, 1=7.63 Гц, 1Н) 7.26-7.38 (т, 5Н) 12.68 (8, 1Н). ЬСМ8: Аналитический расчет для СцН14И2О3 222,10 найдено 223,15 (М+Н)+. НРЬС ХТЕЯЯА С-18 3.0 х 506 мм, 0-100% В за 2 мин, 1 мин время выдержки, А=90% вода, 10% метанол, 0,2% Н3РО4, В=10% вода, 90% метанол, 0,2% Н3РО4, ЯТ=0,87 мин, 90% индекс гомогенности.
- 36 019976
Кэп-47
Стадия 7. (К)-трет-бутил 2-(3,3-диметилуреидо)-2-фенилацетат
К перемешанному раствору (К)-трет-бутил-2-амино-2-фенилацетата (1,0 г, 4,10 ммоль) и основания Хунига (1,79 мл, 10,25 ммоль) в ΌΜΕ (40 мл) добавляли диметилкарбамоилхлорид (0,38 мл, 4,18 ммоль) по каплям на протяжении 10 мин. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением и полученный в результате остаток растворяли в этилацетат. Органический слой промывали с использованием Н2О, 1 н водн. НС1 и солевого раствора, сушили (Μд§Ο4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. (К)-трет-бутил 2-(3,3-диметилуреидо)-2-фенилацетат получали в виде твердого вещества ( 0,86 г; 75%) и использовали без дополнительной очистки.
Ή ΝΜΚ (500 ΜΙ® ΌΜ^Υ) δ млн-1 1.33 (5, 9Н) 2.82 (5, 6Н) 5.17 (б, 1=7.63 Гц, 1Н) 6.55 (б, 1=7.32 Гц, 1Н) 7.24-7.41 (т, 5Н). ΕΟ’Μδ: Аналитический расчет для С15Н22Ы2О3 278,16 найдено 279,23 (Μ+4)+; НРЬС РЬепотепех ΕϋΝΑ С-18 4,6 х 50 мм, 0-100% В за 4 мин, 1 мин время выдержки, А=90% вода, 10% метанол, 0,1% ТЕА, В=10% вода, 90% метанол, 0,1% ТЕА, КТ=2,26 мин, 97% индекс гомогенности.
Стадия 2. (К)-2-(3,3-диметилуреидо)-2-фенилуксусной кислоты
К перемешанному раствору ((К)-трет-бутил 2-(3,3-диметилуреидо)-2-фенилацетата (0,86 г, 3,10 ммоль) в СН2С12 (250 мл) добавляли ТЕА (15 мл) по каплям и полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Желаемое соединение затем осаждали из раствора смесью Е!ОАС:гексан (5:20), фильтровали и сушили под пониженным давлением. (Κ)-2-(3,3диметилуреидо)-2-фенилуксусную кислоту выделяли в виде твердого вещества белого цвета (0,59 г, 86%) и использовали без дополнительной очистки.
Ή ΝΜΚ (500 ΜΙ® ΌΜ^Υ) δ млн-1 2.82 (5, 6Н) 5.22 (б, 1=7.32 Гц, 1Н) 6.58 (б, 1=7.32 Гц, 1Н) 7.28 (ΐ, 1=7.17 Гц, 1Н) 7.33 (ΐ, 1=7.32 Гц, 2Н) 7.38-7.43 (т, 2Н) 12.65 (5, 1Н).
Εί,’Μδ: Аналитический расчет для С11Н14Ц2О3: 222,24; найдено: 223,21 (М+Н)+.
НРЬС ХТЕЕЕА С-18 3.0 х 50 мм, 0 - 100% В за 2 мин, 1 мин время выдержки, А=90% вода, 10% метанол, 0,2% Н3РО4, В=10% вода, 90% метанол, 0,2% Н3РО4, ΚΓ=0,75 мин, 93% индекс гомогенности.
Кэп-48
Стадия 1. (Е)-трет-бутил 2-(3-циклопентилуреидо)-2-фенилацетат
К перемешанному раствору гидрохлорида (Е)-2-амино-2-фенилуксусной кислоты (1,0 г, 4,10 ммоль) и основания Хунига (1,0 мл, 6,15 ммоль) в ΌΜΕ (15 мл) добавляли циклопентил изоцианат (0,46 мл, 4,10 ммоль) по каплям и на протяжении 10 мин. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением и полученный в результате остаток помещали в этилацетат. Органический слой промывали с использованием Н2О и солевого раствора, сушили (Μд§Ο4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. (Ю-трет-бутил 2(3-циклопентилуреидо)-2-фенилацетат получали в виде непрозрачного масла (1,32 г; 100 %) и использовали без дополнительной очистки.
Ή ΝΜΚ (500 ΜΙ® (ΊΜΊ-Ι)) δ млн-1 1.50-1.57 (т, 2Н) 1.58-1.66 (т, 2Н) 1.87-1.97 (т, 2Н) 3.89-3.98 (т, 1Н) 5.37 (5, 1Н) 7.26-7.38 (т, 5Н). ΕΕ’Μδ: Аналитический расчет для С18Н26Ы2О3 318.19 найдено 319.21 (М+Н)+; НРЬС XТЕΚΚΑ С-18 3.0 х 50 мм, 0-100% В за 4 мин, 1 мин время выдержки, А=90% вода, 10% метанол, 0,1% ТЕА, В=10% вода, 90% метанол, 0,1% ТЕА, ЕТ=2,82 мин, 96% индекс гомогенно сти.
Стадия 2. (Е)-2-(3-циклопентилуреидо)-2-фенилуксусная кислота
К перемешанному раствору (Ю-трет-бутил 2-(3-циклопентилуреидо)-2-фенилацетата (1,31 г, 4,10 ммоль) в СН2С12 (25 мл) добавляли ТЕА (4 мл) и триэтилсилан (1,64 мл; 10,3 ммоль) по каплям и полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Летучие компоненты удаляли под пониженным давлением и сырой продукт перекристаллизовывали в смеси этилацетат/пентан с получением на выходе (Е)-2-(3-циклопентилуреидо)-2-фенилуксусную кислоту в виде твердого вещества белого цвета (0,69 г, 64%).
- 37 019976
Ή ХМК. (500 МГц, БМ8О-б6) δ млн-1 1.17-1.35 (т, 2Н) 1.42-1.52 (т, 2Н) 1.53-1.64 (т, 2Н) 1.67-1.80 (т, 2Н) 3.75-3.89 (т, 1Н) 5.17 (б, 1=7.93 Гц, 1Н) 6.12 (б, 1=7.32 Гц, 1Н) 6.48 (б, 1=7.93 Гц, 1Н) 7.24-7.40 (т, 5Н) 12 73 (8, 1Н). ЬСМ8: Аналитический расчет для С^Н^^Оу 262,31; найдено: 263,15 (М+Н)+. НРЬС ХТЕВКА. С-18 3,0 х 50 мм, 0-100% В за 2 мин, 1 мин время выдержки, А=90% вода, 10% метанол, 0,2% Н3РО4, В=10% вода, 90% метанол, 0,2% Н3РО4, ЕТ=1,24 мин, 100% индекс гомогенности.
Кэп-49 ст У— ХУ сар-49
К перемешанному раствору 2-(бензиламино)уксусной кислоты (2,0 г, 12,1 ммоль) в муравьиной кислоте (91 мл) добавляли формальдегид (6,94 мл, 93,2 ммоль). Через 5 ч при 70°С реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением до 20 мл и осаждали твердое вещество белого цвета. После фильтрования маточные растворы собирали и дополнительно концентрировали под пониженным давлением, получая сырой продукт. Очистка с помощью препаративной НРЬС с обращенной фазой (Х1егга 30 х 100 мм, обнаружение при 220 нм, скорость потока 35 мл/мин, 0-35% В за 8 мин, А= 90% вода, 10% метанол, 0,1% ТГА, В=10% вода, 90% метанол, 0,1% ТГА) давала названное соединение 2(бензил(метил)амино)уксусная кислота в виде его ТГА соли (723 мг, 33%) в виде бесцветного воска.
Ή ХМК. (300 МГц, БМ8О-б6) δ млн-1 2.75 (8, 3Н) 4.04 (8, 2Н) 4.34 (8, 2Н) 7.29-7.68 (т, 5Н). ЬСМ8: Аналитический расчет для: С10Н13ХО2179,09; Найдено: 180,20 (М+Н)+.
Кэп-50
К перемешанному раствору 3-метил-2-(метиламино)бутановой кислоты (0,50 г, 3,81 ммоль) в воде (30 мл) добавляли К2СО3 (2,63 г, 19,1 ммоль) и бензилхлорид (1,32 г, 11,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при окружающей температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл х 2) и водный слой концентрировали под пониженным давлением, получая сырой продукт, который очищали препаративной НРЬС с обращенной фазой (Х1егга 30 х 100 мм, обнаружение при 220 нм, скорость потока 40 мл/мин, 20-80% В за 6 мин, А= 90% вода, 10 % метанол, 0,1% ТГА, В=10% вода, 90% метанол, 0,1% ТГА) с получением 2-(бензил(метил)амино)-3-метилбутановой кислоты, соль ТГА (126 мг. 19%) в виде бесцветного воска
Ή ХМК. (500 МГц, БМ8О-б6) δ млн-1 0.98 (б, 3Н) 1.07 (б, 3Н) 2.33-2.48 (т, 1Н) 2.54-2.78 (т, 3Н) 3.69 (8, 1Н) 4.24 (8, 2Н) 7.29-7.65 (т, 5Н). ЬСМ8: Аналитический расчет для С13Н19NО2 221,14; Найдено: 222,28 (М+Н)+.
Кэп-51
I
V? ην'ίΑοη №ьСО3 (1,83 г, 17,2 ммоль) добавляли к №ОН (33 мл 1М/Н2О, 33 ммоль) раствору Ь-валина (3,9 г, 33,29 ммоль) и полученный в результате раствор охлаждали на бане с ледяной водой. Метил хлорформиат (2,8 мл, 36,1 ммоль) добавляли по каплям на протяжении 15 мин, охлаждающую баню удаляли, и реакционную смесь перемешивали при окружающей температуре в течение 3,25 ч. Реакционную смесь промывали с использованием простого эфира (50 мл, 3х) и водную фазу охлаждали на бане с ледяной водой и подкисляли концентрированной НС1 до рН в области 1-2, и экстрагировали с использованием СН2С12 (50 мл, 3х). Органическую фазу сушили (Мд§О4) и упаривали под вакуумом с получением Кэп51 в виде твердого вещества белого цвета (6 г).
Ή ХМЕ для преобладающего ротамера (БМ8О-б6, δ=2.5 млн-1. 500 МГц). 12.54 (8, 1Н), 7.33 (б, 1=8 6, 1Н), 3.84 (бб, 1=8.4, 6,0, 1Н), 3 54 (8, 3Н), 2.03 (т, 1Н), 0.87 (т, 6Н). НВМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С^Н^Од: 176,0923; найдено 176,0922.
Кэп-51 (альтернативный путь)
БГЕА (137,5 мл, 0,766 моль) добавляли к суспензии (5)-трет-бутил 2-амино-3-метилбутаноат гидро
- 38 019976 хлорида (75,0 г, 0,357 моль) в ТНЕ (900 мл) и смесь охлаждали до 0°С (баня лед/вода). Метилхлорформиат (29,0 мл, 0,375 моль) добавляли по каплям на протяжении 45 мин, охлаждающую баню удаляли и гетерогенную смесь перемешивали при окружающей температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляли под пониженным давлением и остаток разделяли между ЕЮАс и водой (1 л каждого). Органический слой промывали с использованием Н2О (1 л) и солевой раствор (1 л) сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Сырое вещество пропускали через слой силикагеля (1 кг), элюируя с использованием гексана (4 л) и смеси 15:85 ЕЮАс/гексан (4 л) с получением (8)-трет-бутил 2(метоксикарбониламино)-3-метилбутаноата в виде прозрачного масла (82,0 г, 99% выход).
Ή-ΝΜΚ (500 МГц, 1)\15О-Т.. δ = 2.5 млн-1) 7.34 (ά, 1= 8.6, 1Н), 3.77 (άά, 1= 8.6, 6.1, 1Н), 3.53 (8, 3Н), 1.94-2.05 (т, 1Н), 1.39 (8, 9Н), 0.83-0.92 (т, 6Н).
130-ΝΜΚ (126 МГц, ΌΜ8Ο-ά6, δ = 39.2 млн-1) 170.92, 156.84, 80.38, 60.00, 51.34,29.76,27.62, 18.92. 17.95. ЬС/М8: |Μ·Νι|' 254,17.
Трифторуксусную кислоту (343 мл, 4,62 моль) и Е1381Н (142 мл, 0,887 моль) добавляли последовательно к раствору (8)-трет-бутил 2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутаноата (82,0 г, 0,355 моль) в СН2С12 (675 мл) и смесь перемешивали при окружающей температуре в течение 4 ч. Летучий компонент удаляли под пониженным давлением и полученное в результате масло растирали с петролейным эфиром (600 мл) с получением твердого вещества белого цвета, которое фильтровали и промывали гексаном (500 мл) и петролейным эфиром (500 мл). Перекристаллизация из ЕЮАс/петролейного эфира давала Кэп-57 в виде белых хлопьевидных кристаллов (54,8 г, 88% выход). МР = 108,5-109,5°С.
1Н ММК (500 МГц, ЬМ8ОЛ6. δ = 2.5 млн-1) 12.52 (8, 1Н), 7.31 (ά, 1=8.6, 1Н), 3.83 (άά, 1= 8.6, 6.1, 1Н), 3.53 (8, Н), 1,94-2,07 (т, 1Н), 0,86 (άά, 1= 8.9, 7.0, 6Н).
13С ММК (126 МГц, ЬМ8ОЛ6. δ = 39.2 млн-1) 173.30, 156 94, 59.48, 51.37, 29.52, 19.15, 17.98. ЬС/М8: [М+Н]+ = 176.11. Аналитический расчет для С7Н^О4: С, 47,99; Н, 7.48; Ν, 7.99. Найдено: С, 48,17; Н, 7,55; Ν, 7.99. Вращение плоскости поляризации света: [а]с = -4,16 (12,02 мг/мл; МеОН). Оптическая чистота: >99,5% ее. Примечание: оценку оптической чистоты проводили в отношении сложного метилэфирного производного Кэп-57, которое получали по стандартному протоколу этерификации ТМ8СН^ (бензол/МеОН). Аналитические условия НРЬС: колонка, СЫга1Рак АЭ-Н (4,6 х 250 мм, 5 мкм); растворитель, 95% гептан/5% 1РА (изократный); скорость потока, 1 мл/мин; температура, 35°С; УФ-контроль при 205 нм [Примечание: Кэп 51 также можно приобрести у Е1атт.]
Кэп-52 (также как Кэп-12)
Кэп-52 синтезировали из Ь-аланина в соответствии со способом, описанным для синтеза Кэп-51. С целью характеристики, часть сырого вещества очищали с помощью НРЬС с обращенной фазой (Н2О/метанол/ТРА) с получением Кэп-52 в виде бесцветного вязкого масла. 1Н NΜΚ (ЛМ8ОЛ6. δ=2.5 млн-1, 500 МГц): 12.49 (Ьг 8, 1Н), 7.43 (ά, 1=7.3, 0.88Н), 7.09 (арр Ьг 8, 0.12Н), 3.97 (т, 1Н), 3.53 (8, 3Н), 1.25 (ά, 1=7.3. 3Н).
Кэп-53-64 получали из соответствующих исходных веществ в соответствии со способом, описанным для синтеза Кэп-51, с указанными модификациями, если таковые имеются.
Сар Структура Данные
«Кэп»-53а: (К) «Кэп»-53Ь: (8) н и ’Н ΝΜΚ (ОМВОчЦ 5 = 2.5 ррт, 500 ΜΗζ): δ 12,51 (Ъг 8, 1Н), 7.4 (ά, 7 = 7.9, 0.9Н), 7.06 (арр 8, 0.1Н), 3.86-3.82 (т, 1Н), 3.53 (б, ЗН), 1.75-1.67 (т, 1Н), 1.621.54 (т, 1Н), 0.88 (ά, 4 = 7 3, ЗН). КТ = 0,77 минут (Условие 2); ЬС/МК: Аналитический расчет для [М+Ма]+ СбНц1ЧНа0.4 : 184.06; найдено 184.07. НКМ8 Рассчитано для [М1Иа]+
- 39 019976
Γ^ιιΝΝηΟγ 184.0586; найдено 184.0592.
«Кэп»-54а: (К) «Кэп»-54Ь‘. (8) И я -ζ'ογΝ·γ^'°Η ΪΙ ΝΜΚ (ОМ80-Ф,, δ = 2.5 ррт, 500 ΜΗζ): δ 12.48 (з, 1Н), 7.58 (4, 7 = 7.6, 0.9Н), 7.25 (арр з, 0.1Н), 3 52 (з, ЗН), 3.36-3.33 (т, 1Н), 1.10-1.01 (т, 1Н), 0.54-0.49 (т, 1Н), 0.46-0.40 (т, 1Н), 0.39-0.35 (т, 1Н), 0.31-0.21 (т, 1Н). НКМ8 Рассчитано для [М+Н]+ Ο,ΗηΝΟα: 174.0766; найдено 174.0771
«Кэп»-55 Н п -αγΝνΛΟΗ 0 ι *Н ΝΜΚ (ЭМ8О-<1б, δ = 2.5 ррт, 500 ΜΗζ): δ 12.62 (з, ΙΗ), 7.42 (ά, 7 = 8.2, 0.9Η), 7.07 (арр в, 0.1Н), 5.80-5.72 (т, ΙΗ), 5.10 (ά, 7 = 17.1, ΙΗ), 5.04 (4, 7 = 10.4, ΙΗ), 4,01-3.96 (т, ΙΗ), 3.53 (з, ЗН), 2.47-2.42 (т, ΙΗ), 2.35-2.29 (т, ΙΗ).
«Кэп »-56 н и χ°γΝΆΟΗ ° Ч 1 'Η ΝΜΚ (ϋΜ8Ο-ά6, δ = 2.5 ррт, 500 ΜΗζ): δ 12.75 (з, ΙΗ), 7.38 (4, 7 = 8.3, 0.9Η), 6.96 (арр 5, 0.1Η), 4.20-4.16 (т, ΙΗ), 3.60-3.55 (т, 2Η), 3.54 (з, ЗН), 3.24 (8, ЗН).
«Кэп »-57 н и ° 5 Ή ΝΜΚ (ОМ8О-4б, δ = 2.5 ррт, 500 ΜΗζ): δ 12.50 (з, 1Н), 8.02 (4, 7 = 7.7, 0.08Н), 7.40 (4, 7 = 7.9, 0.76Н), 7.19 (4,7 = 8.2, 0.07Н), 7.07 (4, 7 = 6.7, 0.09Н), 4.21-4.12 (т, 0.08Н), 4.06-3.97 (т, 0.07Н), 3.96-3.80 (т, 0.85Н), 3.53 (з, ЗН), 1.69-1.51 (т, 2Н), 1.39-1.26 (т, 2Н), 0.85 (1, 7 = 7.4, ЗН). ЬС (Условие 2): КТ = 1.39 ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]* С7Н141\О4 : 176.09; найдено 176.06.
- 40 019976
«Кэп»-58 н 9 'χΟγΝ·[ он О Χ,ΝΗ2 О *Н ΝΜΚ (ОМ80-<к δ - 2.5 ррт, 500 ΜΗζ): 6 12.63 (Ьг ε, ΙΗ), 7.35 (з,1Н), 7.31 ( ά, 3 = 8.2, ΙΗ). 6.92 (5, ΙΗ), 4.33-4.29 (т, ΙΗ), 3.54 (5, 3Η), 2.54(44, 3 = 15.5, 5.4, ΙΗ), 2.43 (44, 3 = 15.6, 8.0, ΙΗ). ΚΤ = 0.16 мин (Условие 2), СС/М8. Аналитический расчет для [М-Н]1 С6Н11Ν2Ο5: 191.07; найдено 191.14.
«Кэп»-59а‘. (К) «Кж»-59Ь'. (8) н и ~χ^°ΥΝ'τ'0Η о 1 ιΗ ΝΜΚ (ОМ5О-ск δ = 2.5 ррт, 400 ΜΗζ): δ 12.49 (Ьг ε, 1Н), 7.40 (ά, 3 = 7.3, 0.89Н), 7.04 (Ьг в, 0.11Н), 4.00-3.95 (т, ЗН), 1.24 (4, 3 = 7.3, ЗН), 1.15 (1,3 = 7.2, ЗН). НКМ5: Аналитический расчет для [М+Н]+ С«Н|2ЬЮ4: 162.0766; найдено 162.0771,
«Кэп »-60 ΎΥ0 о Сырое вещество очищали с помощью НРЬС с обращенной фазой (ЬЬО/МеОНТЕА) с получением бесцветного вязкого масла, которое кристаллизовали в твердое вещество белого цвета при воздействии высокого вакуума. *Н ΝΜΚ (ОМ$О-4б, δ = 2 5 ррт, 400 ΜΗζ): δ 12,38 (Ьг 5, 1Н), 7.74 (5, 0.82Н), 7.48 (з, 0.18Н), 3.54/3.51 (два 5, ЗН), 1.30 (т, 2Н), 0.98 (т, 2Н). НВМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ ^ΗιοΝΟλ: 160.0610; найдено 160.0604.
«Кэп»-61 X о °х <к° \ ‘Η ΝΜΚ (Г>М8О-ск δ = 2.5 ррт, 400 ΜΗζ): δ 12.27 (Ьг $, 1Н), 7.40 (Ьг в, 1Н), 3.50 (з, ЗН), 1.32 (з, 6Н). НКМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ СьН12ЫО«: 162.0766; найдено 162.0765.
- 41 019976
«Кэп»-62 /°ΥνΑόη О /X ’н ΝΜΚ (ОМ8О-Д, δ = 2.5 ррт, 400 ΜΗζ): δ 12.74 (Ьгз, 1Н), 4.21 (ДУ - 10.3, 0.6Н), 4.05 (ф У = 10.0, 0.4Н), 3.62/3.60 (Ηνι> зт§1е1з, ЗН), 3.0 (5, ЗН), 2.14-2.05 (т, 1Н), 0.95 (ф У = 6.3, ЗН), 0.81 (фУ = 6.6, ЗН). ЬС/М8: Аналитический расчет для [М-Н]- ΟίΗ^ΝΟ^: 188.09; найдено 188.05.
«Кэп»-63 [Примечание; прохождение реакционной смеси допускалось в течение более длительного времени, чем было указано в общем способе .] 'Н ΝΜΚ (НМ8О-Д, δ = 2.5 ррт, 400 ΜΗζ): 12.21 (Ьг а, 1Н), 7.42 (Ьг 8, 1Н), 3.50 (в, ЗН), 2 02-1.85 (т, 4Н), 1.66-1.58 (т, 4Н). ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ СаНиЫСЦ: 188.09; найдено 188.19.
«Кэп»-б4 н ? он [Примечание: прохождение реакционной смеси допускалось в течение более длительного времени, чем было указано в общем способе .] ’Н ΝΜΚ. (ПМЗО-ф, δ = 2.5 ррт, 400 ΜΗζ): 12.35 (Ьг 5, 1Н), 7.77 (з, 0.82Н), 7 56/7.52 (оусг1аррт§ Ьг 8, 0.18Н), 3.50 (8, ЗН), 2.47-2.40 (т, 2Н), 2.14-2.07 (т, 2Н), 1,93-1.82 (т,2Н).
Кэп-65
Метилхлорформиат (0,65 мл, 8,39 ммоль) добавляли по каплям на протяжении 5 мин к охлажденной (лед-вода) смеси Ха2СО3 (0,449 г, 4,23 ммоль), ЫаОН (8,2 мл 1М/ГЬО, 8,2 ммоль) и (§)-2-амино-3гидрокси-3-метилбутановой кислоты (1,04 г, 7,81 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин и затем охлаждающую баню удаляли и перемешивание продолжали в течение дополнительных 3,75 ч. Реакционную смесь промывали с использованием СН2С12 и водную фазу охлаждали на бане с ледяной водой и подкисляли концентрированной НС1 до рН в области 1-2. Летучий компонент удаляли под вакуумом и остаток помещали в смесь 2:1 МеОН/СН2С12 (15 мл) и фильтровали, и фильтрат упаривали на роторном испарителе с получением Кэп-65 в виде белой полувязкой пены (1,236 г).
1Н ΝΜΚ (ΌΜ8Ο-ά6, δ = 2.5 млн-1, 400 МГц): δ 6.94 (6,1= 8.5, 0.9Н), 6.53 (Ьгк, 0.1Н), 3.89 (ά, 1 = 8.8, 1Н), 2.94 (к, 3Н), 1.15 (к, 3Н), 1.13 (к,3Н).
Кэп 66 и 67 получали из соответствующих коммерчески доступных исходных веществ, используя способ, описанный для синтеза Кэп-65.
Кэп-66 н ?
он ° ΆΟη 1Н ΝΜΚ (ΌΜ8Ο-ά6, δ = 2.5 млн-1, 400 МГц): δ 12.58 (Ьг к, 1Н), 7.07 (ά, 1 = 8.3, 0.13Н), 6.81 (ά, 1 = 8.8, 0.67Н), 4.10-4.02 (т, 1.15Н), 3.91 (άά, 1 = 9.1, 3.5, 0.85Н), 3.56 (к, 3Н), 1.09 (ά, 1 = 6.2, 3Н). [Примечание: были отмечены только преобладающие сигналы ΝΉ].
- 42 019976
Кэп-67
Ή ΝΜΚ (ОМ8О-'6, δ = 2.5 млн-1, 400 МГц): 12.51 (Ьг 8, 1Н), 7.25 (', 1 = 8.4, 0.75Н), 7.12 (Ьг ', 1 = 0.4, 0.05Н), 6.86 (Ьг 8, 0.08Н), 3.95-3.85 (т, 2Н), 3.54 (8, 3Н), 1.08 (', 1 = 6.3, 3Н). [Примечание, были отмечены только преобладающие сигналы ΝΉ].
Кэп-68
Метилхлорформиат (0,38 мл, 4,9 ммоль) добавляли по каплям к смеси 1 н ЫаОН (водн.) (9,0 мл, 9,0 ммоль), 1М ЫаНСО3 (водн) (9,0 мл, 9,0 моль), β-бензилового сложного эфира Ь-аспарагиновой кислоты (1,0 г, 4,5 ммоль) и диоксана (9 мл). Реакционную смесь перемешивали при окружающих условиях в течение 3 ч и затем промывали этилацетатом (50 мл, 3 х). Водный слой подкисляли 12 н НС1 до рН ~1-2 и экстрагировали этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением Кэп-68 в виде светло-желтого масла (1,37 г; масса выше теоретического выхода, и продукт использовали без дополнительной очистки).
1Н ΝΜΚ (^Μ8О-'6, δ = 2.5 млн-1, 500 ΜΉ): δ 12.88 (Ьг 8, 1Н), 7.55 (', 1 = 8.5, 1Н), 7.40-7.32 (т, 5Н), 5.13 (', 1 = 12.8, 1Н), 5.10 (', 1 = 12.9, 1Н), 4.42-4.38 (т, 1Н), 3.55 (8, 3Н), 2.87 ('', 1 = 16.2, 5.5, 1Н), 2.71 ('', 1 =16.2, 8.3, 1Н). ЬС (Условие 2): КТ = 1,90 мин; Εί.7Μ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С13Н16ЫО6: 282,10; найдено 282,12.
Кэп-69а и 69Ь
Сар-69а: (Я)-елапИотег
Сар-69Ь: (8)-епапЬ'о/т>ег №1С.’НВН3 (2,416 г, 36,5 ммоль) добавляли прорциями в охлажденному раствору (-15°С) вода (17 мл)/МеОН (10 мл) аланина (1,338 г, 15,0 ммоль). Спустя несколько минут ацетальдегид (4,0 мл, 71,3 ммоль) добавляли по каплям за 4 мин, охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при окружающих условиях в течение 6 ч. Дополнительное количество ацетальдегида (4,0 мл) добавляли и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Концентрированную НС1 медленно добавляли в реакционную смесь до достижения рН значения ~1,5 и полученную в результате смесь нагревали в течение 1 ч при 40°С. Большее количество летучего компонента удаляли под вакуумом и остаток очищали с использованием ионообменной смолы Потех® 50X7X8-100 (колонку промывали водой и соединение элюировали разбавленным ХН4ОН, полученным путем смешивания 18 мл ХН4ОН и 282 мл воды) с получением Кэп-69 (2,0 г) в виде беловатого мягкого гигроскопичного плотного вещества.
1Н МИК (ϋΜ8Θ-'6, δ = 2.5 млн-1, 400 ΜΉ): δ 3.44 (φ 1 = 7.1, 1Н), 2.99-2.90 (т, 2Н), 2.89-2.80 (т, 2Н), 1.23 (', 1 = 7.1, 3Н), 1.13 (1, 1 = 7.3, 6Н).
Кэп-70-74х были получены в соответствии со способом, описанным для синтеза Кэп-69 с использованием соответствующих исходных веществ.
- 43 019976
«Кэп»-70а·. (К) «Кэп»-70Ь: (8) о А*» *Н ΝΜΚ (ОМЯО-ф, δ = 2.5 ррт, 400 ΜΗζ): 6 3.42 (ф У = 7.1, 1Н), 2.68-2.60 (т, 4Н), 1.53-1.44 (т, 4Н), 1.19 (4, У _ 7.3, ЗН), 0.85 (1, У = 7.5, 6Н). ЕС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ ί'9Η2()ΝΟ2:174.15; найдено 174.13.
«Кэп»-71а: (К) «Км»-71Ь. (8) Э О *Н ΝΜΚ (ΏΜδΟ-φ. δ = 2.5 ррт, 500 ΜΗζ): δ 3.18-3.14 (т, 1Н), 2.84-2.77 (т, 2Н), 2.76-2.68 (т, 2Н), 1.69-1.54 (т, 2Н), 105 (1, У - 7.2, 6Н), 0.91 (ί, У ” 7,3, ЗН). ЕС/М8: Аналитический расчет дня [М+Н]* ΟβΗ^ΝΟι: 160.13; найдено 160.06.
«Кэп»-72 фон ιΗ ΝΜΚ. (ΟΜδΟ-φ, δ = 2.5 ррт, 400 ΜΗζ): δ 2,77-2.66 (т, ЗН), 2.39-2.31 (т, 2Н), 1.94-1.85 (т, 1Н), 0.98 (1, У = 7.1, 6Н), 0,91 (4, У = 6.5, ЗН), 0.85 (4, У - 6.5, ЗН). ЬС/МЗ: Аналитический расчет для [М+Н]+ С.)Н2<>МО2: 174.15; найдено 174.15.
«Кэп »-73 > о Ааон ч 1 ’Н ΝΜΚ (ϋΜ8Ο-ώ,. δ = 2.5 ррт, 500 ΜΗζ): δ 9.5 (Ьг 3, 1Н), 3.77 (44, У = 10.8, 4.1ДН), 3.69-3.61 ( т, 2Н), 3,26 (з, ЗН), 2.99-2.88 (т, 4Н), 1.13 (1, У = 7.2, 6Н).
«Кэп »-74 О Οψ, νη2 *Н ΝΜΚ. (ϋΜ8Ο-ώ,, δ = 2.5 ррт, 500 ΜΗζ): δ 7.54 (5, ΙΗ), 6.89 (8, ΙΗ), 3.81 (1, У - 6 6, кДН), 2.82-2.71 (т, 4Η), 2.63 (44, У = 15.6, 7.0, 1Н), 2.36 (44, У = 15.4, 6.3, 1Н), 1.09 (1, У = 7.2, 6Н). КТ = 0.125 минут (Условие 2); ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ ϋί,ΗπΝιΟι : 189.12; найдено 189.13.
«Кэп»-74х Ί ° ЬС/МЗ. Аналитический расчет для [М+Н]+ ε,ί,Η,.ΝΟ, : 188.17; найдено 188.21
Кэп-75
I
Кэп-75, стадия а
ЫаВНзСМ (1,6 г, 25,5 ммоль) добавляли к охлажденному раствору (баня лед/вода) вода (25
- 44 019976 мл)/метанол (15 мл) Н-Э-8сг-ОВх1 НС1 (2,0 г, 8,6 ммоль). Ацетальдегид (1,5 мл, 12,5 ммоль) добавляли по каплям за 5 мин, охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при окружающих условиях в течение 2 ч. Реакцию осторожно гасили с использованием 12 н НС1 и концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в воде и очищали с помощью НРЬС с обращенной фазой (МеОН/Н2О/ТЕА) с получением ТЕА соли (К)-бензил 2-(диэтиламино)-3-гидроксипропаноата в виде бесцветного вязкого масла (1,9 г). Ή ЯМК (ОМ§О-б6, α = 2.5 млн-1, 500 МГц): δ 9.73 (Ьг 8, 1Н), 7.52-7.36 (т, 5Н), 5.32 (б, I = 12.2, 1Н), 5.27 (б, I = 12.5, 1Н), 4.54-4.32 (т, 1Н), 4.05-3.97 (т, 2Н), 3.43-3.21 (т, 4Н), 1.23 (ΐ, I = 7.2, 6Н). ЬС/М8 (Условие 2): КТ = 1.38 мин; ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С£4Н22ЯО3: 252.16; найдено 252.19.
Кэп-75 №1Н (0,0727 г, 1,82 ммоль, 60%) добавляли к охлажденному (лед-вода) раствору ТНЕ (3,0 мл) соли ТЕА (К)-бензил 2-(диэтиламино)-3-гидроксипропаноата (0,3019 г, 0,8264 ммоль), полученного выше, и смесь перемешивали в течение 15 мин. Добавляли метилйодид (56 мкл, 0,90 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 18 ч, давая возможность бане таять до окружающей температуры. Реакцию гасили водой и реакционную смесь загружали на МеОН предварительно кондиционированный МСХ (6 г) картридж, и промывали метанолом с последующей элюцией соединения смесью 2 н ЯН3/метанол. Удаление летучего компонента под вакуумом давало Кэп-75, загрязненный (К)-2-(диэтиламино)-3гидроксипропановой кислотой, в виде полутвердого вещества желтого цвета (100 мг). Продукт использовали как есть без дополнительной очистки.
Кэп-76
Ху о
ΝαΕΝΒ43 (1,60 г, 24,2 ммоль) добавляли порциями к охлажденному (~15°С) раствору вода/МеОН (12 мл каждого) (8)-4-амино-2-(трет-бутоксикарбониламино) бутановой кислоты (2,17 г, 9,94 ммоль). Спустя несколько минут ацетальдегид (2,7 мл, 48,1 ммоль) добавляли по каплям за 2 мин, охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при окружающих условиях в течение 3,5 ч. Дополнительное количество ацетальдегида (2,7 мл, 48,1 ммоль) добавляли и реакционную смесь перемешивали в течение 20,5 ч. Большую часть МеОН компонента удаляли под вакуумом и оставшуюся смесь обрабатывали концентрированной НС1, пока рН не достигнет значения ~1,0, и затем нагревали в течение 2 ч при 40°С. Летучий компонент удаляли под вакуумом и остаток обрабатывали смесью 4 М НС1/диоксан (20 мл) и перемешивали при окружающих условиях в течение 7,5 ч. Летучий компонент удаляли под вакуумом и остаток очищали с использованием ионообменной смолы Оо\\ех ® 50\УХ8-100 (колонку промывали водой и соединение элюировали разбавленным ЯН4ОН, полученным из 18 мл ЯН4ОН и 282 мл воды) с получением промежуточного соединения (8)-2-амино-4-(диэтиламино)бутановой кислоты в виде беловатого твердого вещества (1,73 г).
Метилхлорформиат (0,36 мл, 4,65 ммоль) добавляли по каплям за 11 мин к охлажденной (лед-вода) смеси №ьСО3 (0,243 г, 2,29 ммоль), №ЮН (4,6 мл 1М/Н2О, 4,6 ммоль) и указанного выше продукта (802,4 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение 55 мин и затем охлаждающую баню удаляли и перемешивание продолжали в течение дополнительных 5,25 ч. Реакционную смесь разбавляли равным объемом воды и промывали СН2С12 (30 мл, 2х) и водную фазу охлаждали на бане с ледяной водой и подкисляли концентрированной НС1 до рН в области 2. Летучий компонент затем удаляли под вакуумом, и сырое вещество было очищали от растворителя с использованием смолы МСХ (6,0 г; колонку промывали водой, и образец элюировали 2,0 М ЯН3/МеОН) с получением Кэп-76 с примесями в виде беловатого твердого вещества (704 мг). 1Н ЯМК (МеОН-б4 α = 3.29 млн-1, 400 МГц): δ 3.99 (бб, I = 7.5, 4.7, 1Н), 3.62 (8, 3Н), 3.25-3.06 (т, 6Н), 2.18-2.09 (т, 1Н), 2.04-1.96 (т, 1Н), 1.28 (ΐ, I = 7.3, 6Н). БС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ СюН21Я2О4: 233.15; найдено 233.24.
Кэп-77а и 77Ь
Сар-77а: епап(ютег-1
Сар-77Ь: епаМютег-2
Синтез Кэп-77 проводили в соответствии со способом, описанным для Кэп-7, используя 7азабицикло[2.2.1]гептан для стадии замещения 8Ν2, и проводя энантиомерное разделение промежуточного соединения бензил 2-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-2-фенилацетат, используя следующее условие: промежуточное соединение (303,7 мг) растворяли в этаноле и полученный в результате раствор вносили в хиральную НРЬС колонку (СЫгасе1 АЭ-Н со1итп, 30 х 250 мм, 5 мкм), элюируя с использованием 90% СО2-10% ЕЮН при 70 мл/мин, и температуре 35°С с получением 124,5 мг энантиомера-1 и 133,8 мг
- 45 019976 энантиомера-2. Эти бензиловые сложные эфиры подвергали гидрогенолизу в соответствии с получением Кэп-7 для получения Кэп-77: '11 ММЯ (ЭМ8О-й6. δ = 2.5 млн-1, 400 МГц): δ 7.55 (т, 2Н), 7.38-7.30 (т, 3Н), 4.16 (8, 1Н), 3.54 (арр Ьг 8, 2Н), 2.08-1.88 (т, 4 Н), 1.57-1.46 (т, 4Н). ЬС (Условие 1): ЯТ = 0,67 мин; БС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С14Н^О2: 232,13; найдено 232,18. НЯМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С14Н^О2: 232,1338; найдено 232,1340.
Кэп-78
МОВН3 (0,5828 г, 9,27 ммоль) добавляли к смеси НС1 соли (Я)-2-(этиламино)-2-фенилуксусной кислоты (промежуточное соединение в синтезе Кэп-3; 0,9923 мг, 4,60 ммоль) и (1этоксициклопропокси)триметилсилана (1,640 г, 9,40 ммоль) в МеОН (10 мл) и полугетерогенную смесь нагревали при 50°С на масляной бане в течение 20 ч. Добавляли дополнительное количество (1этоксициклопропокси)триметилсилана (150 мг, 0,86 ммоль) и NаСNΒНз (52 мг, 0,827 ммоль) и реакционную смесь нагревали в течение дополнительных 3,5 ч. Затем смесь оставляли охлаждаться до окружающей температуры и подкисляли до ~рН области 2 с использованием концентрированной НС1, и смесь фильтровали, и фильтрат упаривали на роторном испарителе. Полученное в результате сырое вещество помещали в ί-РгОН (6 мл), нагревали до эффекта растворения и нерастворенную часть отфильтровывали, и фильтрат концентрировали под вакуумом. Примерно 1/3 полученного в результате сырого вещества очищали с помощью НРЬС с обращенной фазой (Н2О/МеОН/ТЕА) с получением ТЕЛ соли Кэп-78 в виде бесцветного вязкого масла (353 мг). 'Н NΜЯ (ЭМ8О-й6. δ = 2.5 млн-1, 400 МГц; после 1ЕО обмена): 5 7.56-7.49 (т, 5Н), 5.35 (8, 1Н), 3.35 (т, 1Н), 3.06 (арр Ьг 8, 1Н), 2.66 (т, 1Н), 1.26 (ΐ, I = 7.3, 3Н), 0.92 (т, 1Н), 0.83-0.44 (т, 3Н). ЬС (Условие 1): ЯТ = 0.64 мин; ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+
С|3Н|^О2: 220,13; найдено 220.21. НЯМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С13Н^О2: 220,1338; найдено 220,1343.
Кэп-79
Озон барботировали через охлажденный (-78°С) раствор СН2С12 (5,0 мл) Кэп-55 (369 мг, 2,13 ммоль) примерно в течение 50 мин до тех пор, пока реакционная смесь не приобретет оттенок голубого цвета. Добавляли Ме28 (10 капель из пипетки) и реакционную смесь перемешивали в течение 35 мин. Баню -78°С заменяли баней -10°С и перемешивание продолжали в течение дополнительных 30 мин, и затем летучий компонент удаляли под вакуумом с получением бесцветного вязкого масла. NаΒН3СN (149 мг, 2,25 ммоль) добавляли к МеОН (5,0 мл) раствору указанного выше сырого вещества и морфолина (500 мкл, 5,72 ммоль) и смесь перемешивали при окружающих условиях в течение 4 ч. Эту смесь охлаждали до температуры ледяной воды и обрабатывали концентрированной НС1 для доведения рН до ~2,0, и затем перемешивали в течение 2,5 ч. Летучий компонент удаляли под вакуумом и остаток очищали путем объединения МСХ смолы (МеОН промывка; 2,0 н Ν^/МеОН элюция) и НРЬС с обращенной фазой (Н2О/МеОН/ТЕА) с получением Кэп-79, содержащего неизвестное количество морфолина
Для того, чтобы убрать загрязнение морфолином, указанное выше вещество растворяли в СН2С12 (1,5 мл) и обрабатывали с использованием Εΐ3Ν (0,27 мл, 1,94 ммоль), затем уксусным ангидридом (0,10 мл, 1,06 ммоль) и перемешивали при окружающих условиях в течение 18 ч. Добавляли ТНЕ (1,0 мл) и Н2О (0,5 мл) и перемешивание продолжали в течение 1,5 ч. Летучий компонент удаляли под вакуумом, и полученный в результате остаток пропускали через МСХ смолу (промывка МеОН; элюция 2,0 н NН3/ΜеОН) с получением неочищенного Кэп-79, в виде коричневого вязкого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
8ОС13 (6,60 мл, 90,5 ммоль) добавляли по каплям за 15 мин к охлажденной (лед-вода) смеси (8)-3амино-4-(бензилокси)-4-оксобутановой кислоты (10,04 г, 44,98 ммоль) и МеОН (300 мл), охлаждающую
- 46 019976 баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при окружающих условиях в течение 29 ч. Большую часть летучего компонента удаляли под вакуумом и остаток осторожно разделяли между ЕЮАс (150 мл) и насыщенным раствором NаНСΟз. Водную фазу экстрагировали ЕЮАс (150 мл, 2х) и объединенную органическую фазу сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением (8)-1бензил 4-метил 2-аминосукцината в виде бесцветного масла(9,706 г). 1Н NΜΚ (ЭМ8ОЛ6. δ = 2.5 млн-1, 400 МГц): δ 7.40-7.32 (т, 5Н), 5.11 (к, 2Н), 3.72 (арр ΐ, 1 = 6.6. 1Н), 3.55 (к, 3Н), 2.68 (άά, 1 = 15.9, 6.3, 1Н), 2.58 (άά, 1 = 15.9, 6.8, 1Н), 1.96 (к, 2Н). ЬС (Условие 1): КТ = 0,90 мин; БС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С12Н16ЯО4: 238,11; найдено 238,22.
РЬ(ЯО3)2 (6,06 г, 18,3 ммоль) добавляли за 1 мин к СН2С12 (80 мл) раствору (8)-1-бензил 4-метил 2аминосукцината (4,50 г, 19,0 ммоль), 9-бром-9-фенил-9Н-флюорена (6,44 г, 20,0 ммоль) и Εΐ3Ν (3,0 мл, 21,5 ммоль) и гетерогенную смесь перемешивали при окружающих условиях в течение 48 ч. Смесь фильтровали и фильтрат обрабатывали Мд8О4 и снова фильтровали, и полученный в результате фильтрат концентрировали. Полученное в результате сырое вещество подвергали Вю1аде очистке (350 г силикагель, элюция СН2С12) с получением (8)-1-бензил 4-метил 2-(9-фенил-9Н-флуорен-9-иламино)сукцината в виде очень вязкого бесцветного масла (7,93 г).
1Н ЯМК (ОМ8ОЛ6. δ = 2.5 млн-1, 400 МГц): δ 7.82 (т, 2Н), 7.39-7.13 (т, 16Н), 4.71 (ά, 1 = 12.4, 1Н), 4.51 (ά, 1 = 12.6, 1Н), 3.78 (ά, 1 = 9.1, ΝΉ), 3.50 (к, 3Н), 2.99 (т 1Н), 2.50-2.41 (т, 2Н, частично перекрывается с растворителем). ЬС (Условие 1): КТ = 2,16 мин; БС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С31Н28ЯО4: 478,20; найдено 478,19.
ЫНМЭ8 (9,2 мл 1,0 М/ТНР, 9,2 ммоль) добавляли по каплям за 10 мин к охлажденному (-78°С) ТНР (50 мл) раствору (8)-1-бензил 4-метил 2-(9-фенил-9Н-флюорен-9-иламино)сукцината (3,907 г, 8,18 ммоль) и перемешивали в течение ~1 ч. К этой смеси добавляли по каплям Ме1 (0,57 мл, 9,2 ммоль) за 8 мин и перемешивание продолжали в течение 16,5 ч, оставляя охлаждающую баню таять до комнатной температуры. После гашения насыщенным раствором ЯН4С1 (5 мл), большую часть органического компонента удаляли под вакуумом и остаток разделяли между СН2С12 (100 мл) и водой (40 мл). Органический слой сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали под вакуумом, и полученное в результате сырое вещество очищали с помощью Вю1аде (350 г силикагель; 25% ЕЮАс/гексан) с получением 3,65 г 28/38 и 28/3К диастереомерных смесей 1-бензил 4-метил 3-метил-2-(9-фенил-9Н-флюорен-9иламино)сукцината в соотношении -1,0:0,65 (1Н ЯМК). Стереохимия преобладающего изомера не была определена в этом сочленении, и смесь переносили на следующую стадию без разделения. Частичные 1Н ЯМК данные (ЭМ8ОЛ6. δ = 2.5 млн-1, 400 МГц): главный диастереомер, δ 4.39 (ά, 1 = 12.3, 1Н СН2), 3.33 (к, 3Н, перекрывание с Н2О сигналом), 3.50 (ά, 1 = 10.9, ΝΚ), 1.13 (ά, 1 = 7.1, 3Н); минорный диастереомер, 5 4.27 (ά, 1 =12.3, 1Н СН2), 3.76 (ά, 1 = 10.9, ЯН), 3.64 (к, 3Н), 0.77 (ά, 1 = 7.0, 3Н). ЬС (Условие 1): КТ = 2,19 мин; БС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С32Н30ЯО4: 492,22; найдено 492,15.
Диизобутилалюминия гидрид (20,57 мл 1,0 М в гексане, 20,57 ммоль) добавляли по каплям за 10 мин к охлажденному (-78 °С) ТНР (120 мл) раствору (28)-1-бензил 4-метил 3-метил-2-(9-фенил-9Нфлюорен-9-иламино)сукцината (3,37 г, 6,86 ммоль) полученному выше, и перемешивали при -78°С в течение 20 ч. Реакционную смесь убирали из охлаждающей бани и быстро выливали в ~1М Н3РО4/Н2О (250 мл) при перемешивании и смесь экстрагировали простым эфиром (100 мл, 2х). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Получали сырое вещество и подвергали хроматографии (25% ЕЮАс/гексан; гравитационная элюция) с получением 1,1 г (28,38)-бензил 4-гидрокси-3-метил-2-(9-фенил-9Н-флюорен-9иламино)бутаноата, с примесью бензилового спирта, в виде бесцветного вязкого масла и (28,3К)-бензил 4-гидрокси-3-метил-2-(9-фенил-9Н-флюорен-9-иламино)бутаноата, содержащего (28,3К) стереоизомер в виде примеси. Последний образец подвергали тем же условиям очистки с помощью колоночной хроматографии с получением 750 мг очищенного вещества в виде белой пены. [Примечание: (28,38) изомер элюируется до (28,3К) изомера в указанных выше условиях].
(28,38) изомер: 1Н ЯМК (ПМ8ОЛ, δ = 25 млн-1, 400 МГц): 7.81 (т, 2Н), 7.39-7.08 (т, 16Н), 4.67 (ά, 1 = 12.3, 1Н), 4.43 (ά, 1 = 12.4, 1Н), 4.21 (арр ΐ, 1 = 5.2, ОН), 3.22 (ά, 1 = 10.1, ЯН), 3.17 (т, 1Н), 3.08 (т, 1Н), ~2.5 (т, 1Н, перекрытие с сигналом растворителя), 1.58 (т, 1Н), 0.88 (ά, 1 = 6.8, 3Н). ЬС (Условие 1): КТ = 2.00 мин; БС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С31Н30ЯО3: 464,45; найдено 464,22. (28,3К) изомер: 1Н ЯМК (1)\18О-д6. δ = 2.5 млн-1, 400 МГц): 7.81 (ά, 1 = 7.5, 2Н), 7.39-7.10 (т, 16Н), 4.63 (ά. 1= 12.1, 1Н), 4.50 (арр ΐ,Ι = 4.9, 1Н), 4.32 (ά, 1 = 12.1, 1Н), 3.59-3.53 (т, 2Н), 3.23 (т, 1Н), 2.44 (άά, 1 = 9.0, 8.3, 1Н), 1.70 (т, 1Н), 0.57 (ά, 1 = 6.8, 3Н). ЬС (Условие 1): КТ = 1,92 мин; БС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С31Н30ЯО3: 464,45; найдено 464,52.
Сравнительные стереохимические оценки ОГВАЕ продуктов восстановления были сделаны на основании исследований ЯОЕ, проведены на лактоновых производных, полученных из каждого изомера с применением следующего протокола: Ь1НМО8 (50 мкл 1,0 М/ТНР, 0,05 ммоль) добавляли к охлажденному (лед-вода) ТНР (2,0 мл) раствору (28,38)-бензил 4-гидрокси-3-метил-2-(9-фенил-9Н-флюорен-9иламино)бутаноата (62,7 мг, 0,135 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при аналогичной температуре в течение ~2 ч. Летучий компонент удаляли под вакуумом и остаток разделяли между СН2С12 (30
- 47 019976 мл), водой (20 мл) и насыщенным водным раствором ΝΉ4Ο (1 мл). Органический слой сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали под вакуумом, и полученное в результате сырое вещество подвергали В1о1аде очистке (40 г силикагель; 10-15% ЕЮАс/гексан) с получением (38,48)-4-метил-3-(9-фенил-9Нфлюорен-9-иламино)дигидрофуран-2(3Н)-он в виде бесцветной пленки или твердого вещества (28,1 мг). (28,3В)-бензил 4-гидрокси-3-метил-2-(9-фенил-9Н-флюорен-9-иламино)бутаноат \ν;·ΐ8 получали аналогично (38,4В)-4-метил-3-(9-фенил-9Н-флюорен-9-иламино)дигидрофуран-2(3Н)-ону. (38,48)-лактон изомер Ή ММВ (БМ8О-б6, δ = 2.5 млн-1, 400 МГц), 7.83 (б, 1 = 7.5, 2Н), 7.46-7.17 (т, 11Н), 4.14 (арр ΐ, 1 = 8.3, 1Н), 3.60 (б, 1 = 5.8, ΝΉ), 3.45 (арр ΐ, 1 = 9.2, 1Н), -2.47 (т, 1Н, частичное перекрывание с сигналом растворителя), 2.16 (т, 1Н), 0.27 (б, 1 = 6.6, 3Н). ЬС (Условие 1): ВТ = 1.98 мин; ЬС/М8:
Аналитический расчет для |М+№1|' С24Н21МЫаО2: 378.15; найдено 378.42. (38,4В)-лактон изомер: Ή ММВ (БМ8О-б6, δ = 2.5 млн-1, 400 МГц), 7.89 (б, 1 = 7.6, 1Н), 7.85 (б, 1 = 7.3, 1Н), 7.46-7.20 (т, 11Н), 3.95 (бб, 1 = 9.1, 4.8, 1Н), 3.76 (б, 1 = 8.8, 1Н), 2.96 (б, 1 = 3.0, ΝΉ), 2.92 (бб, 1 = 6.8, 3, ЫСН), 1.55 (т, 1Н), 0.97 (б, 1 = 7.0, 3Н). ЬС (Условие 1): ВТ = 2.03 мин; ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+№]+ С24Н21МЫаО2: 378.15; найдено 378.49.
ТВБМ8-С1 (48 мг, 0,312 ммоль), а затем имидазол (28,8 мг, 0,423 ммоль) добавляли к СН2С12 (3 мл) раствору (28,38)-бензил 4-гидрокси-3-метил-2-(9-фенил-9Н-флюорен-9-иламино)бутаноата (119,5 мг, 0,258 ммоль) и смесь перемешивали при окружающих условиях в течение 14,25 ч. Реакционную смесь затем разбавляли СН2С12 (30 мл) и промывали водой (15 мл), и органический слой сушили (Мд8О4), фильтровали, и концентрировали под вакуумом. Полученное в результате сырое вещество очищали с помощью В1о1аде (40 г силикагель; 5% ЕЮАс/гексан) с получением (28,38)-бензил 4-(третбутилдиметилсилилокси)-3-метил-2-(9-фенил-9Н-флюорен-9-иламино)бутаноата, загрязненного примесями на основе ТВБМ8. в виде бесцветного вязкого масла (124.4 мг). (28,3В)-бензил 4-гидрокси-3метил-2-(9-фенил-9Н-флюорен-9-иламино)бутаноат получали аналогично (28,3В)-бензил 4-(третбутилдиметилсилилокси)-3-метил-2-(9-фенил-9Н-флюорен-9-иламино)бутаноату. (28,38)-силиловый простой эфир изомер: Ή ММВ (БМ8О-б6, δ = 2.5 млн-1, 400 МГц), 7.82 (б, 1 = 4.1, 1Н), 7.80 (б, 1 = 4.0, 1Н), 7.38-7.07 (т, 16 Н), 4.70 (б, 1 = 12.4, 1Н), 4.42 (б, 1 = 12.3, 1Н), 3.28-3.19 (т, 3Н), 2.56 (бб, 1 = 10.1,
5.5, 1Н), 1.61 (т, 1Н), 0.90 (б, 1 = 6.8, 3Н), 0.70 (8, 9Н), -0.13 (8, 3Н), -0.16 (8, 3Н). ЬС (Условие 1, где время прохождения было увеличено до 4 мин): ВТ = 3,26 мин; ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С^Н^КО^Ё 578.31; найдено 578,40. (28,3В)-силиловый простой эфир изомер: 1Н ЯМВ (БМ8О-б6, δ = 2.5 млн-1, 400 МГц), 7.82 (б, 1 = 3.0, 1Н), 7.80 (б, 1 = 3.1, 1Н), 7.39-7.10 (т, 16Н), 4.66 (б, 1 = 12.4, 1Н), 4.39 (б, 1 = 12.4, 1Н), 3.61 (бб, 1 = 9.9, 5.6, 1Н), 3.45 (б, 1 = 9.5, 1Н), 3.41 (бб, 1 = 10, 6.2, 1Н), 2.55 (бб, 1 =
9.5, 7.3, 1Н), 1.74 (т, 1Н), 0.77 (8, 9Н), 0.61 (б, 1 = 7.1, 3Н), -0.06 (8, 3Н), -0.08 (8, 3Н).
Водородную камеру присоединяли к смеси (28,38)-бензил 4-(трет-бутилдаметилсилилокси)-3метил-2-(9-фенил-9Н-флюорен-9-иламино)бутаноата (836 мг, 1,447 ммоль) и 10% Рб/С (213 мг) в ЕЮАс (16 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ~21 ч, при этом камеру перезаряжали Н2 по мере необходимости. Реакционную смесь разбавляли СН2С12 и фильтровали через слой диатомовой земли (Се1йе-545®) и этот слой промывали с использованием ЕЮАс (200 мл), ЕЮАс/МеОН (смесь 1:1, 200 мл) и МеОН (750 мл). Объединенную органическую фазу концентрировали и готовили силикагелевое молекулярно сито полученного в результате сырого вещества и подвергали флэшхроматографии (смесь 8:2:1 ЕЮАс/1-РгОН/Н2О) с получением (28,38)-2-амино-4-(третбутилдиметилсилилокси)-3-метилбутановой кислоты в виде хлопьевидного твердого вещества белого цвета (325 мг). (28,3В)-бензил 4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-метил-2-(9-фенил-9Н-флюорен-9иламино)бутаноат получали аналогично (28,3В)-2-амино-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3метилбутановой кислоте. (28,38)-аминокнслота, изомер: 1Н ЯМВ (Метанол-б4, δ = 3.29 млн-1, 400 МГц), 3.76 (бб, 1 = 10.5, 5.2, 1Н), 3.73 (б, 1 = 3.0, 1Н), 3.67 (бб, 1 = 10.5. 7.0, 1Н), 2.37 (т, 1Н), 0.97 (б, 1 = 7.0, 3Н), 0.92 (8, 9Н), 0.10 (8, 6Н). ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ СцН2&ЫО381: 248,17; найдено 248,44. (2В,3В)-аминкислота, изомер: 1Н ЯМВ (Метанол-б4, δ = 3.29 млн-1, 400 МГц), 3.76-3.75 (т, 2Н), 3.60 (б, 1 = 4.1, 1Н), 2.16 (т, 1Н), 1.06 (б, 1 = 7.3, 3Н), 0.91 (8, 9Н), 0.09 (8, 6Н). Аналитический расчет для [М+Н]+ ΟπΕ^ΗΘ^ΐ: 248,17; найдено 248,44.
Воду (1 мл) и №ЮН (0,18 мл 1,0 М/Н2О, 0,18 ммоль) добавляли к смеси (28,38)-2-амино-4-(третбутилдиметилсилилокси)-3-метилбутановой кислоты (41,9 мг, 0,169 ммоль) и №2СО3 (11,9 мг, 0,112 ммоль) и на эту смесь воздействовали ультразвуком примерно в течение 1 мин для растворения реагентов. Смесь затем охлаждали на бане лед-вода, добавляли метилхлорформиат (0,02 мл, 0,259 ммоль) за 30 с, и интенсивное перемешивание продолжали при аналогичной температуре в течение 40 мин, и затем при окружающей температуре в течение 2,7 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (5 мл), охлаждали на бане с ледяной водой и обрабатывали по каплям 1,0 н НС1 водным раствором (-0,23 мл). Смесь дополнительно разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали СН2С12 (15 мл, 2х). Объединенную органическую фазу сушили (Мд8О4), фильтровали, и концентрировали под вакуумом с получением Кэп-80а в виде беловатого твердого вещества. (28,3В)-2-амино-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-метилбутановую кислоту получали аналогично Кэп-80Ь.
Кэп-80а.
- 48 019976
Ή ИМЯ (ЭМ8О-66. δ = 2.5 млн-1, 400 МГц), 12.57 (Ьг 8, 1Н), 7.64 (6, ί = 8.3, 0.3Н), 7.19 (6, ί = 8.8, 0.7Н), 4.44 (66, ί = 8.1, 4.6, 0.3Н), 4.23 (66, ί = 8.7, 4.4, 0.7Н), 3.56/3.53 (Шо 8Ш§1е18, 3Н), 3.48-3.40 (т, 2Н), 2.22-2.10 (т, 1Н), 0.85 (8, 9Н), -0.84 (6, 0.9Н, перекрытие с ΐ-Ви сигналом), 0.79 (6, ί = 1, 2.1Н), 0.02/0.01/0.00 (три перекрывающихся синглета, 6Н). ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Иа]+ С13Н27ИИаО581: 328,16; найдено 328,46.
Кэп-80Ь: 1Н ИМЯ (СВС13, δ = 7.24 млн-1, 400 МГц), 6.00 (Ьг 6, ί = 6.8, 1Н), 4.36 (66, ί = 7.1, 3.1, 1Н), 3.87 (66, ί = 10.5, 3.0, 1Н), 3.67 (8, 3Н), 3.58 (66, ί = 10.6, 4.8, 1Н), 2.35 (т, 1Н), 1.03 (6, ί = 7.1, 3Н), 0.90 (8, 9Н), 0.08 (8, 6Н). ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Иа]+ С13ИИаО581: 328,16; найдено 328,53. Сырые продукты использовали без дополнительной очистки.
Кэп-81 н Д
Получено в соответствии с протоколом, описанным Ра1Ь еΐ а1. 8уп111еЦс Соттцшсайои8 1993, 23, 2839.
Кэп-82 - Кэп-85
Кэп-82 - Кэп-85 синтезировали из соответствующих исходных веществ в соответствии со способом, описанным для Кэп-51 - Кэп-13. Образцы демонстрировали сходные спектральные профили, как их энантиомеры (т.е., Кэп-4, Кэп-13, Кэп-51 и Кэп-52, соответственно).
К смеси О-метил-Ь-треонина (3,0 г, 22,55 ммоль), ИаОН (0,902 г, 22,55 ммоль) в Н2О (15 мл) добавляли С1СО2Ме (1,74 мл, 22,55 ммоль) по каплям при 0°С. Смесь оставляли перемешиваться в течение 12 ч и подкисляли до рН 1, используя 1 н НС1. Водную фазу экстрагировали ЕЮАс и (2х250 мл) и 10% МеОН в СН2С12 (250 мл), и объединенные органические фазы концентрировали под вакуумом с получением бесцветного масла (4,18 г, 97%) которое было достаточно чистым для использования на последующих стадиях. 1НИМЯ (400 МГц, СВС1;) δ 4.19 (8, 1Н), 3.92-3.97 (т, 1Н), 3.66 (8, 3Н), 1.17 (6, ί = 7.7 Гц, 3Н). ЬСМ8: Аналитический расчет для С7Н13ИО5: 191; найдено: 190 (М-Н)-.
Кэп-87
К смеси Ь-гомосерина (2,0 г, 9,79 ммоль), Иа2СО3 (2,08 г, 19,59 ммоль) в Н2О (15 мл) добавляли С1СО2Ме (0,76 мл, 9,79 ммоль) по каплям при 0°С. Смесь оставляли перемешиваться в течение 48 ч и подкисляли до рН 1, используя 1 н НС1. Водную фазу экстрагировали ЕЮАс и (2 х250 мл) и объединенные органические фазы концентрировали под вакуумом с получением бесцветного твердого вещества (0,719 г, 28%), которое было достаточно чистым для использования на последующих стадиях.
1НИМЯ (400 МГц, СВС1;) δ 4.23 (66, ί = 4.5, 9.1 Гц, 1Н), 3.66 (8, 3Н), 3.43-3.49 (т, 2Н), 2.08-2.14 (т, 1Н), 1.82-1.89 (т, 1Н). ЬСМ8: Аналитический расчет для С7Н13ИО5: 191; найдено: 192 (М+Н)+.
Кэп-88
Смесь Ь-валина (1,0 г, 8,54 ммоль), 3-бромпиридина (1,8 мл, 18,7 ммоль), К2СО3 (2,45 г, 17,7 ммоль) и Си1 (169 мг, 0,887 ммоль) в ЭМ8О (10 мл) нагревали при 100°С в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в Н2О (ок. 150 мл) и промывали ЕЮАс (х2). Органические слои экстрагировали небольшим количеством Н2О и объединенные водные фазы подкисляли до ок. рН 2 с использованием 6 н НС1. Объем сокращали примерно до одной трети и добавляли 20 г катионобменной смолы (§1га(а). Суспензию оставляли стоять в течение 20 мин и загружали на слой катионобменной смолы (§1га(а) (25 г). Этот слой промывали с использованием Н2О (200 мл), МеОН (200 мл) и затем ИН3 (3М в МеОН, 2 х200 мл). Соответствующие фракции концентрировали под вакуумом и остаток (ок. 1,1 г) растворяли в Н2О, замораживали и лиофилизировали. Названное соединение получали в виде пены
- 49 019976 (1,02 г, 62%).
ΥΝΜΚ. (400 ΜΙ®, ΌΜ^Υ) δ 8.00 (5, Ьг, 1Н), 7.68-7.71 (т, 1Н), 7.01 (5, Ьг, 1Н), 6.88 (б, 1 = 7.5 Гц,
1Н), 5.75 (5, Ьг, 1Н), 3.54 (5, 1Н), 2.04-2.06 (т, 1Н), 0.95 (б, 1 = 6.0 Гц, 3Н), 0.91 (б, 1 = 6.6 Гц, 3Н). ΕϋΜδ: Аналитический расчет для С10Н14Ы2О2: 194; найдено: 195 (М+Н)+.
Кэп-89
Смесь Ь-валина (1,0 г, 8,54 ммоль), 5-бромпиримидина (4,03 г, 17,0 ммоль), К2СО3 (2,40 г, 17,4 ммоль) и Си1 (179 мг, 0,94 ммоль) в ΌΜ^ (10 мл) нагревали при 100°С в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до ΚΓ, выливали в Н2О (ок. 150 мл) и промывали ЕЮАс (х2). Органические слои экстрагировали небольшим количеством Н2О и объединенные водные фазы подкисляли до ок. рН 2 с использованием 6 н НС1. Объем сокращали примерно до одной трети и добавляли 20 г катионобменной смолы (81га1а). Эту суспензию оставляли стоять в течение 20 мин и нагружали на слой катионобменной смолы (81га1а) (ок. 25 г). Этот слой промывали с использованием Н2О (200 мл), МеОН (200 мл) и затем ΝΉ3 (3М в МеОН, 2х200 мл). Соответствующие фракции концентрировали под вакуумом и остаток (ок. 1,1 г) растворяли в Н2О, замораживали и лиофилизировали. Названное соединение получали в виде пены (1,02 г, 62%). ΉΝΜΚ (400 Μ^, СО3ОЭ) показал, что смесь содержит валин и чистота не оценивалась. Это вещество использовали как есть в последующих реакциях. ^СΜ§: Аналитический расчет для С9Н13Х3О2: 195; найдено: 196 (М+Н)+.
Кэп-90
Кэп-90 получали в соответствии со способом, описанным для получения Кэп-1. Сырое вещество использовали как есть на последующих стадиях. Ε0'Μ8: Аналитический расчет для С11Н15ХО2: 193; найдено: 192 (М-Н)-.
Следующие кэпы были получены в соответствии со способом, используемым для получения 51, если не указано иное:
- 50 019976
«Кэп» Структура ЕСМ8
«Кэп »-91 К1НСО2Ме и ЬСМ8; Аналитический расчет для ΟιιΗ13ΝΟψ: 223, найдено: 222 (М-Н)“.
«Кэп »-92 ΝΗ0Ο2Μθ ЬСМ8: Аналитический расчет для СцНвЫОд: 223; найдено: 222 (М-Н)’.
«Кэп »-93 °Υ°ο нАон кХ ЬСМБ: Аналитический расчет для СюНп^О*: 224; найдено: 225 (М+Н)+.
«Кэп»-94 V «уч О ΙΧΜ8: Аналитический расчет для СвНп^СЦ: 213; найдено: 214 (М+Н)+.
«Кэп»-95 О ά'Χη о АуХ-Х ЬСМЗ: Аналитический расчет для ΟΐίΗρΝΟ^: 251; найдено: 250 (М-Н)’.
«Кэп »-96 о . А Ο ΝΗ О αΎπ ЬС М8: Аналитический расчет для С12Н15МО+: 237; найдено: 236 (М-Н)'.
«Кэп »-97 о ''Ο^ΝΗ О όΛ ЬСМ8: Аналитический расчет для ΟΉβΝΟϊ: 201; найдено: 200 (М-Н)‘.
- 51 019976
«Кэп »-98 2Ϊ) о / ЬСМ8: Аналитический расчет для С9Н15ТЧО4: 201; найдено: 202 (М+Н)4.
«Кэп »-99 0 ''όΑνη л СО2Н ΉΝΜΚ. (400 ΜΗζ, СйзОО) δ 3.88 - 3.94 (ш, 1Н), 3.60, 3.61 (8, ЗН), 2.80 (т, 1Н), 2.20 (т 1Н), 1.82 - 1.94 (т, ЗН), 1.45 -1.71(т, 2Н)
«Кэп»- 99а о ο-^ΝΗ ό 'СО2Н ‘ΗΝΜΚ (400 ΜΗζ? СОЛЮ) δ 3.88 - 3.94 (т, 1Н), 3.60, 3.61 (з, ЗН), 2.80 (т, 1Н), 2.20 (т 1Н), 1.82 - 1.94 (т, ЗН), 1.45 -1.71(т,2Н).
«Кэп»- 100 о д Χ^ΝΗ О АЛ» и ЬСМ£: Аналитический расчет для С^НиЫСЬГ: 255, найдено: 256 (М+Н)4
«Кэп ν- 101 : О Г*ч> I 1 I ЬСМ8: Аналитический расчет для СпНвМО*: 223; найдено: 222 (М-Н)‘.
«Кэп»- 102 I си О ЬСМ8: Аналитический расчет для СцНвЫО*. 223; найдено: 222 (М-Н)
- 52 019976
«Кэп»- 103 о Аын К^СОгН ό ЬСМЗ: Аналитический расчет для СюНпНгОц: 224; найдено: 225 (М+Н)+.
«Кэп»- 104 γ-Ο'00’ /° ‘ΗΝΜΚ (400 ΜΗζ, €ϋ3ΟΠ) 6 3.60 (з, ЗН), 3.50 - 3 53 (т, 1Н), 2.66 - 2.69 и 2.44 - 2.49 (т, 1Н), 1.91 - 2.01 (т, 2Н), 1.62 - 1.74 (т, 4Н), 1.51 - 1.62 (т, 2Н).
«КзПУг- 105 „Э'О'00’ ‘ΗΝΜΚ (400 ΜΗζ, €ϋ3Οϋ) δ 3.60 (з, ЗН), 3.33 - 3.35 (т, 1Н, частично перекрыт растворителем), 2.37 2.41 и 2.16 - 2.23 (гл, 1Н), 1.94 - 2.01 (т, 4Н), 1 43 - 1.53 (т, 2Н), 1.17 - 1.29 (т, 2Н).
«Кж»- 106 )Ύ ЧС°;Н Получено из цис-4аминоциклогексан карбоновой кислоты и ацетальдегида с испольованием аналогичного способа, описанного для синтеза «Кэп»-2. Неочищенную НС1 соль пропускали через МСХ (промывка 1ΗΝΜΚ (400 ΜΗζ, ί'ϋ3Οϋ) δ 3.16 (ς, 7 = 7.3 Ηζ, 4Н), 2.38 - 2.41 (т, 1Н), 2.28 - 2.31 (т, 2Н), 1.79 - 1.89 (т, 2Н), 1.74 (арр, (Ηά 3 ~ 3.5, 12.5, 15.9 Ηζ, 2Н), 1.46 (арр сП 3 = 4.0, 12.9 Ηζ, 2Н), 1.26 (1, 3 = 7.3 Ηζ, 6Н)
- 53 019976
МеОН/Н20/СН2С12; элюция 2 н ЫНз/МеОН) с получением масла, которое растворяли в СН1СХ/Н2О и лиофилизировали с получением твердого вещества желтоватокоричневого цвета.
«Кэп»- 107 <ΝνΎ^0Η V ΗΝ^Ο^ О ЬСМЗ: Аналитический расчет для СвНюЫгО.^: 230; найдено: 231 (М+Н)+.
«Кэп ν- 108 V ΗΝ Ο_ №> У ЕСМ8: Аналитический расчет для СиНр^О*: 303; найдено: 304 (М+Н)+.
«Кэп»- 109 О Х^СОгН ΓΐΙ ЕСМ8: Аналитический расчет для СюНцИгО^: 224; найдено: 225 (М+Н)+.
«Кэп»- 110 О хАун Х^СОгН О N ЕСМ8: Аналитический расчет для ΓιοΗιτΝΕΟγ 224; найдено: 225 (М+Н)+.
«Кэп»- 111 О >Аун Х^СОгН ф ν° МеО' \он ЕСМ8 Аналитический расчет для ϋ12Η]6Ν08Ρ: 333; найдено: 334 (М+Н)+.
- 54 019976
«Кэп »- 112 О Л'СОгН γΥ-ΝΗ БСМ8: Аналитический расчет для СвНцЫгСЬ: 262; найдено: 263 (М+Н)+.
«Кэт- 113 о сАун г^СОгН ф ОВп ЬСМЗ: Аналитический расчет для Γι^Η^ΝΟ; 329, найдено: 330 (М+Н)+.
«Кэп»- 114 о. •со2н 'ЙЫМЙ (400 ΜΗζ, СОС1з) δ 4.82 - 4.84 (ш, 1Н), 4.00 - 4.05 (ш, 2Н), 3.77 (5, ЗН), 2.56 (з, Ьг, 2Н)
«Кэп»- 115 ЫНСО2Ме ‘ΗΝΜΚ (400 ΜΗζ, СОСЬ)б 5.13 (в, Ьг, 1Н), 4.13 (8, Ьг, 1Н), 3.69 (8, ЗН), 2.61 (4, 7 = 5.0 Ηζ, 2Н), 1.28 (4, 7 = 9.1 Ηζ, ЗН).
«Кэп»- 116 Ху^СО2Н ЫНСОгМе ίΗΝΜΚ (400 ΜΗζ, СОСЪ)5 5.10(4,7 = 8.6 Ηζ, ΙΗ), 3.74 - 3.83 (т, ΙΗ), 3.69 (з, ЗН), 2.54 2.61 (т, 2Н), 1.88 (зер1, 7 = 7.0Ηζ, 1Н), 0.95 (4,7 = 7.0 Ηζ, 6Н)
Кэп-117 - Кэп-123
Для получения Кэп-117 - Кэп-123 Вос аминокислоты получали из коммерческих источников и защиту снимали обработкой 25% ТЕА в СН2С12. После завершения реакции по данным ΕΟ’Μδ растворители удаляли под вакуумом и соответствующую ТЕА соль аминокислоты карбамоилировали метилхлорформиатом в соответствии со способом, описанным для Кэп-51.
- 55 019976
Сар Струпу ра ЬСМ8
«Кэм- 117 О А ΎγΊΜΗ О ЬСМ8 Аналити ческий расчет для СиНцЛО*: 237; найдено: 238 (М+Н)+.
«Кэп»- 118 о ''οΎη о ЬСМ8 Аналити ческий расчет для С1оН131Ч048: 243; найдено: 244 (М+Н)1,
«Кэм- 119 о ''Ο'Άη О \ 3 ЬСМ8. Аналитический расчет для ΰιοΗΒΝ048: 243; найдено: 244 (М+Н)+.
«Кэм- 120 О Ύ'-νη О Г” ЕСМ8 Аналитический расчет для СюН1зЫО48: 243; найдено: 244 (М+Н/.
«Кэм- 121 о ‘ΗΝΜΚ (400 ΜΗζ, СОС13) δ 4.06 - 4.16 (т, ΙΗ), 3.63 (я, ЗН), 3 43 (5, 1Н), 2 82 и 2 66 (а, Ьг, 1Н), 1 86 2.10 (т, ЗН), 1,64 1.76 (т, 2Н), 1.44 1.53 (т, 1Н).
«Кэп»- 122 О Ύ-ΝΗ ^к^„со2н ‘ΗΝΜΚ. профиль аналогичен таковому его энантиомера;, «Кэп»-121 +
«Кэм- 123 О / СН °и ЬСМ8 Аналитический расчет для С27Н26\2Об: 474; найдено: 475 (М+Н)+.
Кэп-124
Гидрохлоридную соль Ь-треонин трет-бутилового сложного эфира карбамоилировали в соответствии со способом для Кэп-51. Неочищенную реакционную смесь подкисляли с использованием 1 н НС1 до рН~1 и смесь экстрагировали ЕЮАс (2х50 мл). Объединенные органические фазы концентрировали под вакуумом с получением бесцветного масла, которое затвердевало при стоянии. Водный слой концентрировали под вакуумом и полученную в результате смесь продукта и неорганических солей растирали с ЕЮАс-СН2С12-МеОН (1-1:0.1) и затем органическую фазу концентрировали под вакуумом с получением
- 56 019976 бесцветного масла, которое, как было показано Ε0'Μ8, представляет собой желаемый продукт. Оба продукта объединяли с получением 0,52 г твердого вещества. ΑΝΜΚ (400 Μ^, СО3ОЭ) δ 4.60 (т, 1Н), 4.04 (й, I = 5.0 Гц, 1Н), 1.49 (й, I = 6.3 Гц, 3Н). Ε0Μ8: Аналитический расчет для С5Н7NО4: 145; найдено: 146 (Μ+НУ.
Кэп-125
К суспензии Рй(ОН)2, (20%, 100 мг), водного формальдегида (37 мас.%, 4 мл), уксусной кислоты, (0,5 мл) в метаноле (15 мл) добавляли (8)-4-амино-2-(трет-бутоксикарбониламино)бутановую кислоту (1 г, 4,48 ммоль). Реакционную смесь несколько раз продували водородом и перемешивали в течение ночи с комнатной температурой водородной камеры. Реакционную смесь фильтровали через слой диатомовой земли (Сей!е®), и летучий компонент удаляли под вакуумом. Полученное в результате сырое вещество использовали как есть на следующей стадии. Εί.7Μ8: Аналитический расчет для СцН22Ы2О4: 246; найдено: 247 (М+Н)+.
Кэп-126
д-25 сар-126
Этот способ представляет собой модификацию способа, используемого для получения Кэп-51. К суспензии 3-метил-Ь-гистидина (0,80 г, 4,70 ммоль) в ТНЕ (10мл) и Н2О (10 мл) при 0°С добавляли ΝιНСО3 (0,88 г, 10,5 ммоль). Полученную в результате смесь обрабатывали ПСО^е (0,40 мл, 5,20 ммоль) и смесь оставляли перемешиваться при 0°С. После перемешивания в течение ок. 2 ч Ε0'Μ8 не показала оставшегося исходного вещества. Реакционную смесь подкисляли до рН 2 с использованием 6 н НС1.
Растворители удаляли под вакуумом и остаток сусендировали в 20 мл 20% МеОН в СН2С12. Смесь фильтровали и концентрировали с получением светло-желтой пены (1,21 г). Ε0'Μ8 и 1Н ΝΜΚ показали, что вещество представляет собой смесь 9:1 метилового сложного эфира и желаемого продукта Это вещество помещали в ТНЕ (10мл) и Н2О (10 мл), охлаждали до 0°С и добавляли ЫОН (249,1 мг, 10,4 ммоль). После перемешивания ок. 1 ч Ε0'Μ8 показала, что сложного эфира не осталос. Затем смесь подкисляли 6 н НС1 и растворители удаляли под вакуумом. Ε0Μ8 и 1Н ΝΜΚ подтверждают отсутствие сложного эфира. Названное соединение получали в виде его НС1 соли, с примесями неорганических солей (1,91 г, > 100%). Это соединение использовали как есть на последующих стадиях без дополнительной очистки.
ΑΚΜΗ (400 Μ^, С1)3О|)) δ 8.84, (5, 1Н), 7.35 (5, 1Н), 4.52 (йй, ί = 5.0, 9.1 Гц, 1Н), 3.89 (5, 3Н), 3.62 (5, 3Н), 3.35 (йй, I = 4.5, 15.6 Гц, 1Н, частично перекрыт растворителем), 3.12 (йй, I = 9.0, 15.6 Гц, 1Н). Ε0’Μ8: Аналитический расчет для СдН13Н3О4: 227,09; найдено: 228,09 (М+Н)+.
Кэп-127
Кэп-127 получали в соответствии со способом для Кэп-126, указанным выше, начиная с (8)-2амино-3-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)пропановой кислоты (1,11 г, 6,56 ммоль), NаНСО3 (1,21 г, 14,4 ммоль) и СЮО^е (0,56 мл, 7,28 ммоль). Названное соединение получали в виде его НС1 соли (1,79 г, >100%) с примесями неорганических солей. Ε0Μ8 и 1Н ΝΜΚ показали наличие ок. 5% метилового сложного эфира. Неочищенную смесь использовали как есть без дополнительной очистки.
ΑΜΜΕ. (400 Μ^, С1);О1)) δ 8.90 (5, 1Н), 7.35 (5, 1Н), 4.48 (йй, ί = 5.0, 8.6 Гц, 1Н), 3.89 (5, 3Н), 3.62 (5, 3Н), 3.35 (т, 1Н), 3.08 (т, 1Н), Ε0Μ8: Аналитический расчет для СдН^Ю^ 227,09; найдено: 228 (Μ+Н)*.
Получение Кэп-128
- 57 019976
Стадия 1. Получение (8)-бензил 2-(трет-бутоксикарбониламино)пент-4-иноата (с|-27Ь).
К раствору с|-27а (1,01 г, 4,74 ммоль), ОМАР (58 мг, 0,475 ммоль) и 1Рг2ЯЕ! (1,7 мл, 9,8 ммоль) в СН2С12 (100 мл) при 0°С добавляли СЬх-С1 (0,68 мл, 4,83 ммоль). Раствор оставляли перемешиваться в течение 4 ч при 0°С, промывали (1 н КН8О4, солевой раствор), сушили (Ыа28О4), фильтровали, и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (ТЬС 6:1 гекс:Е!ОАс) с получением названного соединения (1,30 г, 91%) в виде бесцветного масла.
!НЯМК (400 МГц, С1)С1;) δ 7.35 (8, 5Н), 5.35 (б, Ьг, I = 8.1 Гц, 1Н), 5.23 (б, I = 12.2 Гц, 1Н), 5.17 (б, I = 12.2 Гц, 1Н), 4.48-4.53 (т, 1Н), 2.68 - 2.81 (т, 2Н), 2.00 (ΐ, I = 2.5 Гц, 1Н), 1.44 (8, 9Н). ЬСМ8: Аналитический расчет для С17Н21ЫО4: 303; найдено: 304 (М+Н)+.
Стадия 2. Получение (8)-бензил 3-(1-бензил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)пропаноата (с]-28).
К смеси (8)-бензил 2-(трет-бутоксикарбониламино)пент-4-иноата (0,50 г, 1,65 ммоль), аскорбата натрия (0,036 г, 0,18 ммоль), Си8О4-5Н2О (0,022 г, 0,09 ммоль) и ΝηΝ3 (0,13 г, 2,1 ммоль) в ОМЕ-Н2О (5 мл, 4:1) при комнатной температуре добавляли ВпВг (0,24 мл, 2,02 ммоль) и смесь нагревали до 65°С. Через 5 ч ЬСМ8 показала низкую конверсию. Добавляли дополнительную порцию ΝαΝ3 (100 мг) и нагревание продолжали в течение 12 ч. Реакционную смесь выливали в ЕЮАс и Н2О и встряхивали. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали 3 х ЕЮАс и объединенные органические фазы промывали (Н2Ох3, солевой раствор), сушили (Ыа28О4), фильтровали, и концентрировали. Остаток очищали флэшхроматографией (В1о1аде, 40+М 0-5% МеОН в СН2С12; ТЬС 3% МеОН в СН2С12) с получением светложелтого масла, которое твердело при стоянии (748,3 мг, 104%). ХМК соответствовал желаемому продукту, но предполагалось присутствие ОМЕ. Это вещество использовали как есть без дальнейшей очистки.
'НИМИ (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ 7.84 (8, 1Н), 7.27-7.32 (т, 10Н), 5.54 (8, 2Н), 5.07 (8, 2Н), 4.25 (т, 1Н), 3.16 (бб, I = 1.0, 5.3 Гц, 1Н), 3.06 (бб, 1= 5.3, 14.7 Гц), 2.96 (бб, I = 9.1, 14.7 Гц, 1Н), 1.31 (8, 9Н). ЬСМ8: Аналитический расчет для С24Н28Ы4О4: 436; найдено: 437 (М+Н)+.
Стадия 3. Получение (8)-бензил 3-(1-бензил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-2-(метоксикарбониламино)пропаноата(ц) -29).
К раствору (8)-бензил 3-(1-бензил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)пропаноата (0,52 г, 1,15 ммоль) в СН2С12 добавляли ТЕА (4 мл). Смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрировали под вакуумом с получением бесцветного масла, которое твердело при стоянии. Это вещество растворяли в ТНЕ-Н2О и охлаждали до 0°С. Добавляли твердый №1НСО3 (0,25 г, 3,00 ммоль) с последующим добавлением С1СО2Ме (0,25 мл, 3,25 ммоль). После перемешивания в течение 1,5 ч смесь подкисляли до рН ~2 с использованием 6 н НС1 и затем выливали в Н2О-ЕЮАс. Слои разделяли и водную фазу экстрагировали 2 х ЕЮАс. Объединенные
- 58 019976 органические слои промывали (Н2О, солевой раствор), сушили (Иа28О4), фильтровали, и концентрировали под вакуумом с получением бесцветного масла (505,8 мг, 111%, ИМЯ предполагал присутствие неидентифицированной примеси) которое твердело при стоянии на откачке. Это вещество использовали как есть без дополнительной очистки.
’НИМЯ (400 МГц, ЭМ8О-66) δ 7.87 (8, 1Н), 7.70 (6, ί = 8.1 Гц, 1Н), 7.27-7.32 (т, 10Н), 5.54 (8, 2Н), 5.10 (6, ί = 12.7 Гц, 1Н), 5.06 (6, ί = 12.7 Гц, 1Н), 4.32-4.37 (т, 1Н), 3.49 (8, 3Н), 3.09 (66, ί = 5.6, 14.7 Гц, 1Н), 2.98 (66, I = 9.6, 14.7 Гц, 1Н) ЬСМ8: Аналитический расчет для С2!Н22И4О4: 394; найдено: 395 (М+Н)+.
Стадия 4. Получение (8)-2-(метоксикарбониламино)-3-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропановой кислоты(Кэп-128).
Сар-128 (8)-бензил 3-(1-бензил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-2-(метоксикарбониламино)пропаноат (502 мг, 1,11 ммоль) гидрогенизировали в присутствии Р6-С (82 мг) в МеОН (5 мл) при атмосферном давлении в течение 12 ч. Смесь фильтровали через диатомовую землю (Се1йе®) и концентрировали под вакуумом. (8)-2(метоксикарбониламино)-3-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропановую кислоту получали в виде бесцветной камеди (266 мг, 111%) которая была загрязнена ок. 10% метилового сложного эфира. Это вещество использовали как есть без дополнительной очистки.
’НИМЯ (400 МГц, ЭМ8О-66) δ 12.78 (8, Ьг, 1Н), 7.59 (8, 1Н), 7.50 (6, ί = 8.0 Гц, 1Н), 4.19-4.24 (т, 1Н), 3.49 (8, 3Н), 3.12 (66, ί = 4.8 Гц, 14.9 Гц, 1Н), 2.96 (66, ί = 9.9, 15.0 Гц, 1Н). ЬСМ8: Аналитический расчет для С7Н10И4О4: 214; найдено: 215 (М+Н)+.
Получение Кэп-129
Стадия 1. Получение (8)-2-(бензилоксикарбониламино)-3-(1Н-пиразол-1-ил)пропановой кислоты (4-31).
Ν=\ ух
СЬгНмАогН д-31
Суспензию (8)-бензил 2-оксооксэтан-3-илкарбамата (0,67 г, 3,03 ммоль) и пиразола (0,22 г, 3,29 ммоль) в СН3СИ (12 мл) нагревали при 50°С в течение 24 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры в течение ночи и твердое вещество фильтровали с получением (8)-2-(бензилоксикарбониламино)-3-(1Нпиразол-1-ил)пропановой кислоты (330,1 мг). Фильтрат концентрировали под вакуумом и затем растирали с небольшим количеством СН3СИ (ок. 4 мл) с получением второй партии продукта (43,5 мг). Суммарный выход 370,4 мг (44%). Т.пл. 165,5-168°С. Т.пл. по литературным данным 168,5-169,5 [Уе6ега8 еΐ а1. Р Ат. Сйет. 8ос. 1985,707, 7105].
’НИМЯ (400 МГц, СО.ОО) δ 7.51 (6, ί = 2.0, 1Н), 7.48 (8, ί = 1.5 Гц, 1Н), 7.24-7.34 (т, 5Н), 6.23 т, 1Н), 5.05 (6, 12.7 Н. 1Н), 5.03 (6, ί = 12.7 Гц, 1Н), 4.59 - 4.66 (т, 2Н), 4.42 - 4.49 (т, 1Н). ЬСМ8: Аналитический расчет для С14Н15И3О4: 289; найдено: 290 (М+Н)+.
Стадия 2. Получение (8)-2-(метоксикарбониламино)-3-(1Н-пиразол-1-ил)пропановой кислоты (Кэп-129).
Ν=\
МеОгСНЫ^СОгН сар-129 (8)-2-(бензилоксикарбониламино)-3-(1Н-пиразол-1-ил)пропановую кислоту (0,20 г, 0,70 ммоль) гидрогенизировали в присутствии Р6-С (45 мг) в МеОН (5 мл) при атмосферном давлении в течение 2 ч. Этот продукт по-видимому был нерастворим в МеОН, следовательно, реакционную смесь разбавляли 5мл Н2О и несколькими каплями 6 н НС1. Гомогенный раствор фильтровали через диатомовую землю (Се1йе®) и МеОН удаляли под вакуумом. Оставшийся раствор замораживали и лиофилизировали с получением желтой пены (188,9 мг). Это вещество суспендировали в ТНР-Н2О (1:1, 10 мл) и затем охлаж
- 59 019976 дали до 0°С. К холодной смеси добавляли ЫаНСОз (146,0 мг, 1,74 ммоль) с осторожностью (выделение СО2). После прекращения выделения газа (ок. 15 мин) добавляли по каплям С1СО2Ме (0,06 мл, 0,78 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться в течение 2 ч и подкисляли до рН ~2 с использованием 6н НС1 и выливали в ЕЮАс. Слои разделяли, и водную фазу экстрагировали ЕЮАС (х5). Объединенные органические слои промывали (солевой раствор), сушили (Ыа28О4), фильтровали, и концентрировали с получением названного соединения в виде бесцветного твердого вещества (117,8 мг, 79%).
’ΗΝΜΚ (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ 13.04 (ε, 1Н), 7.63 (ά, 1 = 2.6 Гц, 1Н), 7.48 (ά, 1 = 8.1 Гц, 1Н), 7.44 (ά, 1 = 1.5 Гц, 1Н), 6.19 (арр ΐ, 1 = 2.0 Гц, 1Н), 4.47 (άά, 1 = 3.0, 12.9 Гц, 1Н), 4.29-4.41 (т, 2Н), 3.48 (ε, 3Н). ЬСМ8: Аналитический расчет для СДАД: 213; найдено: 214 (М+Н)+.
Кэп-130
ΑοΗΝ СО2Н
Кэп-130 получали ацилированием коммерчески доступного (К)-фенилглицина аналогично способу, представленному у: Са1теε М.; Όαιιηίε Е; 1асс.|шег К.; УеМисст Ε '^ΡΉ^άτοη, 1987, 43(10), 2285.
Кэп-131
Стадия а:
Диметилкарбамоилхлорид (0,92 мл, 10 ммоль) медленно добавляли к раствору (8)-бензил 2-амино3-метилбутаноат гидрохлорида (2,44 г; 10 ммоль) и основания Хунига (3,67 мл, 21 ммоль) в ТНЕ (50 мл). Полученную в результате белую суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи (16 ч) и концентрировали под пониженным давлением. Остаток разделяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали с использованием солевого раствора, сушили (Мд8О4), фильтровали, и концентрировали под пониженным давлением. Полученное в результате желтое масло очищали флэшхроматографией, элюируя с использованием смеси этилацетаттексан (1:1). Собранные фракции концентрировали под вакуумом, получая 2.35 г (85%) прозрачного масла.
'|| ММК (300 МГц, ОМ8ОД6) δ млн-1 0.84 (ά, 1=6.95 Гц, 3Н), 0.89 (ά, 1=6.59 Гц, 3Н), 1.98-2.15 (т, 1Н), 2.80 (ε, 6Н), 5.01-5.09 (т, 1=12.44 Гц, 1Н), 5.13 (ά, 1=12.44 Гц, 1Н), 6.22 (6,1=8.05 Гц, 1Н), 7.26-7.42 (т, 5Н). ЬС (Условие 1): КТ = 1,76 мин; М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С|6Н22ДО3: 279,17; найдено 279,03.
Стадия Ь:
К МеОН (50 мл) раствору промежуточного соединения, полученного выше (2,35 г; 8,45 ммоль), добавляли Ρά/С (10%; 200 мг) и полученную в резульате черную суспензию промывали сильным напором
Ν2 (3х) и помещали под давление 1 атм Н2. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и фильтровали через микроволоконный фильтр для удаления катализатора. Полученный прозрачный раствор затем концентрировали под пониженным давлением с получением 1,43 г (89%) Кэп-737 в виде белой пены, которую использовали без дополнительной очистки.
'Н ММК (500 МГц, ОМ8О-66) δ млн-1 0.87 (ά, 1=4.27 Гц, 3Н), 0.88 (ά, 1=3.97 Гц, 3Н), 1.93-2.11 (т, 1Н), 2.80 (ε, 6Н), 3.90 (άά, 1=8.39, 6.87 Гц, 1Н), 5.93 (ά, 1=8.54 Гц, 1Н), 12.36 (ε, 1Н). ЬС (Условие 1): КТ = 0,33 мин; М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ СДАД: 189,12; найдено 189,04.
Кэп-132
Кэп-132 получали из (8)-бензил 2-аминопропаноат гидрохлорида в соответствии со способом, описанным для Кэп-131.
'Н ММК (500 МГц, ОМ8О-66) δ млн-1 1.27 (ά, 1=7.32 Гц, 3Н), 2.80 (ε, 6Н), 4.06 (ςΐ, 1Н), 6.36 (ά, 1=7.32 Гц, 1Н), 12.27 (ε, 1Н). ЬС (Условие 1): КТ = 0.15 мин; М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С(5Н1Л2О3: 161,09; найдено 161,00.
Кэп-133 длу_ дх ННг ΗΝγΟ
Кэп-133 получали из (8)-трет-бутил 2-амино-3-метилбутаноат гидрохлорида и 2фторэтилхлорформиата в соответствии со способом, описанным для Кэп-47.
- 60 019976
Ή ΝΜΚ (500 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ млн-1 0.87 (ΐ, 1 = 6.71 Гц, 6Н). 1.97-2.10 (т, 1Н), 3.83 (άά, 1=8.39, 5.95 Гц, 1Н), 4.14-4.18 (т, 1Н), 4.20-4.25 (т, 1Н), 4.50-4.54 (т, 1Н), 4.59-4.65 (т, 1Н), 7.51 (ά, 1 = 8.54 Гц, 1Н), 12.54 (к, 1Н).
Кэп-134
Кэп-134 получали из (8)-диэтилаланина и метилхлорформиата в соответствии со способом, описанным для Кэп-57.
Ή Ν\1Κ (500 МГц, ЭМ8О-66) δ млн-1 0.72-0.89 (т, 6Н), 1.15-1.38 (т, 4Н), 1.54-1.66 (т, 1Н), 3.463.63 (т, 3Н), 4.09 (άά, 1 = 8.85, 5.19 Гц, 1Н), 7.24 (ά, 1 = 8.85 Гц, 1Н), 12.55 (к, 1Н). ЬС (Условие 2): ΚΤ = 0,66 мин; ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ СдН^О^ 204,12; найдено 204,02.
Кэп-135
Раствор О-2-амино-(4-фторфенил)уксусной кислоты (338 мг, 2,00 ммоль), 1 н НС1 в диэтиловом простом эфире (2,0 мл, 2,0 ммоль) и формалина (37%, 1 мл) в метаноле (5 мл) подвергали гидрогенизации в камере на 10% палладии на угле (60 мг) в течение 16 ч при 25°С. Смесь затем фильтровали через целит с получением НС1 соли Кэп-135 в виде белой пены (316 мг, 80%).
Ή Ν\1Κ (300 МГц, МсОН-64) δ 7.59 (άά, 1 = 8.80, 5.10 Гц, 2Н), 7.29 (ΐ 1 = 8.6 Гц, 2Н), 5.17 (к, 1Н), 3 05 (ν Ьг к, 3Н), 2.63 (ν Ьг к, 3Н); Κΐ = 0.19 мин (Условия М8-^5); 95% индекс гомогенности; ЬКМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С10Ή1зΡNΟ2: 198,09; найдено: 198,10.
Кэп-136
К охлажденной (-50°С) суспензии 1-бензил-1Н-имидазола (1,58 г, 10,0 ммоль) в безводном диэтиловом простом эфире (50 мл) в атмосфере азота добавляли н-бутиллитий (2,5 М в гексане, 4,0 мл, 10,0 ммоль) по каплям. После перемешивания в течение 20 мин при -50°С, сухой диоксид углерода (пропущенный через ОпсгЦс) барботировали в реакционную смесь в течение 10 мин до того, как этой смеси давали возможность нагреться до 25°С. Тяжелый осадок, который образовался при добавлении диоксида углерода в реакционную смесь, фильтровали с получением на выходе гигроскопичного твердого вещества белого цвета, которое помещали в воду (7 мл), подкисляли до рН = 3, охлаждали и вызывали кристаллизацию царапанием. Фильтрование этого осадка давало твердое вещество белого цвета, которое суспендировали в метаноле, обрабатывали с использованием 1 н НС1/диэтилового простого эфира (4 мл) и концентрировали под вакуумом. Лиофилизация остатка из воды (5 мл) давала НС1 соль Кэп-736 в виде твердого вещества белого цвета (817 мг, 40%).
Ή Ν\1Κ (300 МГц, ЭМ8О-66) δ 7.94 (ά, 1= 1.5 Гц, 1Н), 7.71 (ά, 1= 1.5 Гц, 1Н), 7.50-7.31 (т, 5Н), 5.77 (к, 2Н); Κΐ = 0.51 мин (Условия М8-\У5); 95% индекс гомогенности; ЬКМ8: Апа1. Са1с. £ог [М+Н]+ СцН12^О2: 203.08; найдено: 203.11.
Кэп-137
Кэп-137, стадия а
Суспензию 1-хлор-3-цианоизохинолина (188 мг, 1,00 ммоль; полученного в соответствии со способом в \УО 2003/ 099274) (188 мг, 1,00 ммоль), фторида цезия (303,8 мг, 2,00 ммоль), бис(три-третбутилфосфин)палладия дихлорида (10 мг, 0,02 ммоль) и 2-(трибутилстаннил)фурана (378 мкл, 1,20 ммоль) в безводном диоксане (10 мл) в атмосфере азота нагревали при 80°С в течение 16 ч до ее охлаждения до 25°С и обрабатывали насыщенным водным раствором фторида калия с интенсивным переме
- 61 019976 шиванием в течение 1 ч. Смесь разделяли между этилацетатом и водой и органическую фазу отделяли, промывали солевым раствором, сушили над Яа28О4, фильтровали и концентрировали. Очистка остатка на силикагеле (элюция смесью 0-30% этилацетат/гексан) давала Кэп-757, стадия а (230 мг, 105%) в виде твердого вещества белого цвета, которое непосредственно переносили далее. К = 1,95 мин (Условия М8-\У2); 90% индекс гомогенности; ЬКМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С!4Н8Я2О: 221,07; найдено: 221,12.
Кэп-137
К суспензии Кэп-137, стадия а, (110 мг, 0,50 ммоль) и перйодата натрия (438 мг, 2,05 ммоль) в четыреххлористом углероде (1 мл), ацетонитрила (1 мл) и воды (1,5 мл) добавляли гидрат трихлорида рутения (2 мг, 0,011 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч и затем разделяли между дихлорметаном и водой. Водный слой отделяли, экстрагировали еще два раза дихлорметаном и объдиненные дихлорметановые экстракты сушили над Яа28О4, фильтровали и концентрировали. Растирание остатка с гексаном давало Кэп-137 (55 мг, 55%) в виде твердого вещества сероватой окраски. К, = 1.10 мин (Условия М8-\У2); 90% индекс гомогенности; ЬСМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ СцН8Я2О2. 200,08; найдено 200,08.
Кэп 138-158
Стратегия синтеза.
Способ А.
ΒΜαζοοι,
Ιί.Ιββί-ΙΜβ
Кэп-138
Кэп-138, стадия а
К перемешанной суспензии 5-гидроксиизохинолина (полученной в соответствии со способом из \УО 2003/ 099274) (2,0 г, 13,8 ммоль) и трифенилфосфина (4,3 г, 16,5 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (20 мл) добавляли сухой метанол (0,8 мл) и диэтилазодикарбоксилат (3,0 мл, 16,5 ммоль) порциями. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч перед разбавлением этилацетатом и промывали солевым раствором, сушили над Яа28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток преадсорбировали на силикагель и подвергали хроматографии (элюция 40% этилацетат/гексан) с получением Кэп-138, стадия а (1,00 г, 45%) в виде светло-желтого твердого вещества 1Н ЯМК (ΟΌΟ’Ε. 500 МГц) δ 9.19 (к, 1Н), 8.51 (ά, 1= 6.0 Гц, 1Н), 7.99 (ά, 1= 6.0 Гц, 1Н), 7.52-7.50 (т, 2Н), 7.00-6.99 (т, 1Н), 4.01 (к, 3Н);
0,66 мин (Условия Ό2); 95% индекс гомогенности; ЬСМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С10Н10ЯО): 160,08; найдено 160,1.
Кэп-138, стадия Ь
К перемешанному раствору Кэп-138, стадия а (2,34 г, 14,7 ммоль) в безводном дихлорметане (50 мл) при комнатной температуре добавляли мета-хлорпербензойную кислоту (77%, 3,42 г, 19,8 ммоль) за одну порцию. После перемешивания в течение 20 ч, добавляли порошкообразный карбонат калия (2,0 г) и смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре перед ее фильрованием и концентрированием под вакуумом с получением Кэп-138, стадия Ь (2,15 г, 83%) в виде бледного желтого твердого вещества, которое было достаточно чистым для непосредственного переноса далее. 1Н ЯМК (ΟΌΟ'Ε, 400 МГц) δ 8.73 (ά, 1= 1.5 Гц, 1Н), 8.11 (άά, 1 = 7.3, 1.7 Гц, 1Н), 8.04 (ά, 1=7.1 Гц, 1Н), 7.52 (ΐ, 1= 8.1 Гц, 1Н), 7.28 (ά, 1 = 8.3 Гц, 1Н), 6.91 (ά, 1= 7.8 Гц, 1Н), 4.00 (к, 3Н); К, = 0,92 мин, (Условия Ό1); 90% индекс гомогенности; ЬСМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С!0Н10ЯО2: 176,07; найдено: 176,0.
- 62 019976
Кэп-138, стадия с
К перемешанному раствору Кэп-138, стадия Ь (0,70 г, 4,00 ммоль) и триэтиламина (1,1 мл, 8,00 ммоль) в сухом ацетонитриле (20 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли триметилсилилцианид (1,60 мл, 12,00 ммоль). Смесь нагревали при 75°С в течение 20 ч до ее охлаждения до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором перед сушкой над №28О4 и концентрирования растворителя. Остаток подвергали флэш-хроматографии на силикагеле (градиентная элюция 5% этилацетат в гексане до 25% этилацетата в гексане) с получением Кэп-138, стадия с (498,7 мг, 68%) в виде белого кристаллического твердого вещества вместе с 223 мг (30%) дополнительного количества Кэп-138, стадия с извлеченного из фильтрата.
!Н ΝΜΚ (СВС13, 500 Μ^) δ 8.63 (й, 1=5.5 Гц, 1Н), 8.26 (й, 1=5.5 Гц, 1Н), 7.88 (й, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.69 (!, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.08 (й, 1=7.5 Гц, 1Н), 4.04 (5, 3Н); К! = 1.75 мин, (Условия Ό1); 90% индекс гомогенности; Ε0’Μ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ СпН^О: 185,07; найдено: 185,10.
Кэп-138
Кэп-138, стадия с (0,45 г, 2,44 ммоль) обрабатывали 5 н раствором гидроксида натрия (10 мл) и полученную в результате суспензию нагревали при 85 °С в течение 4 ч, охлаждали до 25°С, разбавляли дихлорметаном и подкисляли 1 н соляной кислотой. Органическую фазу отделяли, промывали солевым раствором, сушили над Νη28Θ4, концентрировали до Э4 объема и фильтровали с получением Кэп-138 (0,44 г, 88,9%) в виде твердого вещества желтого цвета. 1Н ΝΜΚ (^Μ8О-й6, 400 Μ^) δ 13.6 (Ьг 5, 1Н), 8.56 (й, 1=6.0 Гц, 1Н), 8.16 (й, 1=6.0 Гц, 1Н), 8.06 (й, 1=8.8 Гц, 1Н), 7.71-7.67 (т, 1Н), 7.30 (й, ί = 8.0 Гц, 1Н), 4.02 (5, 3Н); К; = 0,70 мин (Условия Ό1); 95% индекс гомогенности; Ε0’Μ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ СпН^О^: 204,07; найдено: 204,05.
Стратегия синтеза
Способ В (выведенный из Те!гаЬейгоп Ьейег5, 2001, 42, 6707).
В толстостенный сосуд с завинчивающейся крышкой, содержащий дегазированную аргоном суспензию 1-хлор-6-метоксиизохинолина (1,2 г, 6,2 ммоль; полученную в соответствии со способом из АО 2003/ 099274), цианид калия (0,40 г, 6,2 ммоль), 1,5-бис(дифенилфосфино)пентан (0,27 г, 0,62 ммоль) и палладия (II) ацетат (70 мг, 0,31 ммоль) в безводном толуоле (6 мл) добавляли Ν,Ν,Ν',Ν'тетраметилэтилендиамин (0,29 мл, 2,48 ммоль). Сосуд герметично закрывали, нагревали при 150°С в течение 22 ч и затем оставляли охлаждаться до 25°С. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (градиентная элюция 5% этилацетат/гексан -25% этилацетат/гексан) с получением Кэп-139, стадия а (669,7 мг, 59%) в виде твердого вещества белого цвета.
!Н ΝΜΚ (СВС13, 500 Μ^) δ 8.54 (й, 1=6.0 Гц, 1Н), 8.22 (й, 1=9.0 Гц, 1Н), 7.76 (й, 1=5.5 Гц, 1Н), 7.41-7.39 (т, 1Н), 7.13 (й, 1=2.0 Гц, 1Н), 3.98 (5, 3Н); К!=1,66 мин (Условия Ό1); 90% индекс гомогенности; Ε0’Μ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ СпН^О 185,07; найдено: 185,2.
Кэп-139
Кэп-139 получали в результате щелочного гидролиза Кэп-739, стадия а с использованием 5 н №ОН в соответствии со способом, описанным для Кэп 138.
!Н ΝΜΚ (400 Μ^, 1)\18О-с16) δ 13.63 (ν Ьг 5, 1Н), 8.60 (й, ί = 9.3 Гц, 1Н), 8.45 (й, ί = 5.6 Гц, 1Н), 7.95 (й, 1= 5.9 Гц, 1Н). 7.49 (й, 1= 2.2 Гц, 1Н), 7.44 (йй, 1= 9.3, 2.5 Гц, 1Н), 3 95 (5, 3Н); К! = 0,64 мин (Условия Ό1); 90% индекс гомогенности; Ε0’Μ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ СпН^Оу 204,07; найдено: 204,05.
- 63 019976
Кэп-140
Кэп-140, стадия а
К интенсивно перемешанной смеси 1,3-дихлор-5-этоксиизохинолина (482 мг, 2,00 ммоль, полученной в соответствии со способом из \¥О 2005/ 051410), палладия (II) ацетата (9 мг, 0,04 ммоль), карбоната натрия (223 мг, 2,10 ммоль) и 1,5-бис(дифенилфосфино)пентана (35 мг, 0,08 ммоль) в сухом диметилацетамиде (2 мл) при 25°С в атмосфере азота добавляли Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилэтилендиамин (60 мл, 0,40 ммоль). Через 10 мин смесь нагревали до 150°С, и затем матричный раствор ацетон цианогидрина (полученный из 457 мкл ацетон цианогидрина в 4,34 мл ОМА) добавляли в 1 мл порции на протяжении 18 ч, используя поршневый насос. Смесь затем разделяли между этилацетатом и водой, и органический слой отделяли, промывали солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (градиентная элюция 10% этилацетат в гексане - 40% этилацетат в гексане) с получением Кэп-140, стадия а (160 мг, 34%) в виде твердого вещества желтого цвета К, = 2,46 мин (Условия М8-^2), 90% индекс гомогенности; ЬСМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С12Н9СГЫ2О: 233,05; найдено: 233,08.
Кэп-140
Кэп-140 получали кислотным гидролизом Кэп-140, стадия а с использованием 12 н НС1 как описано в способе получения Кэп 141, описанного ниже К, = 2,24 мин (Условия М8-^2); 90% индекс гомогенности; ЬСМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С12Н11С1НО3: 252,04; найдено: 252,02.
Кэп-141
Кэп-141, стадия а
Кэп-141, стадия а получали из 1-бром-3-фторизохинолина (полученного из 3-амино-1бромизохинолина, используя способ, описанный в I Меб. СНет. 1970, 13, 613), как описано в способе получения Кэп-140, стадия а (см. выше).
Ή ХМК (500 МГц, СОС13) δ 8.35 (б, I = 8.5 Гц, 1Н), 7.93 (б, 1= 8.5 Гц, 1Н), 7.83 (ΐ, 1= 7.63 Гц, 1Н), 7.77-7.73 (т, 1Н), 7.55 (8, 1Н); К, = 1.60 мин (Условия Ό1), 90% индекс гомогенности; ЬСМ8. Аналитический расчет для [М+Н]+ С10Н6ЕЫ2: 173,05; найдено: 172,99.
Кэп-141
Кэп-141, стадия а (83 мг, 0,48 ммоль) обрабатывали с использованием 12 н НС1 (3 мл) и полученную в результате суспензию нагревали при 80°С в течение 16 ч перед тем, как ее охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой (3 мл). Смесь перемешивали в течение 10 мин и затем фильтровали с получением Кэп-141 (44,1 мг, 48%) в виде беловатого твердого вещества. Фильтрат разбавляли дихлорметаном и промывали солевым раствором, сушили над Ыа28О4 и концентрировали с получением дополнительного количества Кэп-141 (29,30 мг, 32%), которое было достаточно чистым для непосред ственного переноса далее.
Ή ХМК (ОМ8О-б6, 500 МГц) δ 14.0 (Ьг 8, 1Н), 8.59-8.57 (т. 1Н), 8.10 (б, 1= 8.5 Гц, 1Н), 7.88-7.85 (т, 2Н), 7.74-7.71 (т, 1Н); Κΐ = 1,33 мин (Условия Ό1); 90% индекс гомогенности, ЬСМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С10Н7ЕЫО2: 192,05, найдено: 191,97.
Кэп-142
со2н
- 64 019976
Кэп-142, стадия а
Кэп-142, стадия а получали из 4-бромизохинолин Ν-оксида, как описано в двухстадийном способе получения Кэп-138, 81ер8 Ь и с. К1 = 1,45 мин (Условия Μ8-71); 90% индекс гомогенности; Ε0’Μ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С10Н6ВгЫ2: 232,97; найдено: 233,00.
Кэп-142, стадия Ь
К дегазированной аргоном суспензии Кэп-742, стадия а (116 мг, 0,50 ммоль), трехосновного фосфата калия (170 мг, 0,80 ммоль), палладия (II) ацетата (3,4 мг, 0,015 ммоль) и 2(дициклогексилфосфино)бифенила (11 мг, 0,03 ммоль) в безводном толуоле (1 мл) добавляли морфолин (61 мкл, 0,70 ммоль). Смесь нагревали при 100°С в течение 16 ч, охлаждали до 25°С, фильтровали через диатомовую землю (Се111е®) и концентрировали. Очистка остатка на силикагеле (градиентная элюция 10-70% этилацетатом в гексане) давала Кэп-142, стадия Ь (38 мг, 32%) в виде твердого вещества желтого цвета, которое непосредственно переносили на следующую стадию. К1 = 1,26 мин (Условия Μ8-71); 90% индекс гомогенности; ΕΟΜ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С14Н14Ы3О: 240.11; найдено: 240,13.
Кэп-142
Кэп-142 получали из Кэп-142, стадия Ь с использованием 5 н гидроксида натрия, как описано в способе для Кэп 138. К1 = 0,72 мин (Условия Μ8-71); 90% индекс гомогенности; Ε0’Μ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С14Н15Ы2О3: 259,11; найдено: 259,08.
Кэп-143
Кэп-143, стадия а
К перемешанному раствору 3-амино-1-бромизохинолина (444 мг, 2,00 ммоль) в безводном диметилформамиде (10 мл) добавляли гидрид натрия (60%, непромытый, 96 мг, 2,4 ммоль) за одну порцию. Смесь перемешивали при 25°С в течение 5 мин перед добавлением 2-бромэтилового простого эфира (90%, 250 мкл, 2,00 ммоль). Эту смесь дополнительно перемешивали при 25°С в течение 5 ч и при 75°С в течение 72 ч перед тем, как ее охлаждали до 25°С, гасили насыщенным раствором хлорида аммония и разбавляли этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Очистка остатка на силикагеле (градиентная элюция 11 070% этилацетатом в гексане) давала Кэп-143, стадия а (180 мг, 31%) в виде твердого вещества желтого цвета. К1 = 1,75 мин (Условия Μ8-71); 90% индекс гомогенности; ΕΟΜ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С13Н14ВгЫ2О: 293,03; найдено: 293,04.
Кэп-143
К холодному (-60°С) раствору Кэп-743, стадия а (154 мг, 0,527 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (5 мл) добавляли раствор н-бутиллития в гексане (2,5 М, 0,25 мл, 0,633 ммоль). Через 10 мин сухой диоксид углерода барботировали в реакционную смесь в течение 10 мин перед тем, как ее гасили 1 н НС1 и оставляли нагреваться до 25°С. Смесь затем экстрагировали дихлорметаном (3 х 30 мл) и объединенные органические экстракты концентрировали под вакуумом. Очистка остатка с помощью НРЬС с обращенной фазой (МеОН/вода/ТРА) давала Кэп-743 (16 мг, 12%). К1 = 1,10 мин (Условия Μ8-71); 90% индекс гомогенности; Ε0’Μ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С14Н15Ы2О3 259,11, найдено 259,08.
Кэп-144
со2н
- 65 019976
Кэп-144, стадия а
МО,
С1
1,3-дихлоризохинолин (2,75 г, 13,89 ммоль) добавляли небольшими порциями к холодному (0°С) раствору дымящейся азотной кислоты (10 мл) и концентрированной серной кислоте (10 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч перед постепенным нагреванием до 25°С, при этом перемешивали в течение 16 ч. Смесь затем выливали в мерный стакан, содержащий измельченный лед и воду, и получен ную в результате суспензию перемешивали в течение 1 ч при 0°С перед фильтрованием с получением Кэп-144, стадия а (2,73 г, 81%) в виде твердого вещества желтого цвета которое использовали непосредственно. Я1 = 2,01 мин (Условия Ό1); 95% индекс гомогенности; ЬСМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С9Н5С12И2О2: 242,97; найдено: 242,92.
Кэп-144, стадия Ь
Кэп-144, стадия а (0,30 г, 1,23 ммоль) помещали в метанол (60 мл) и обрабатывали с использованием оксида платины (30 мг) и эту суспензию подвергали Парр-гидрогенизации при 7 фунтах на квадратный дюйм Н2 в течение 1,5 ч перед добавлением формалина (5 мл) и дополнительного количества оксида платины (30 мг). Эту суспензию снова подвергали Парр-гидрогенизации при 45 фунтах на квадратный дюйм Н2 в течение 13 ч перед тем, как эту суспензию фильтровали отсасыванием через диатомовую землю (Се1йе®) и концентрировали до 1/4 объема. Фильтрование с отсасыванием полученного в результате осадка давало названное соединение в виде твердого вещества желтого цвета, которое подвергали флэш-хроматографии на силикагеле (градиентная элюция 5% этилацетат в гексане - 25% этилацетат в гексане) с получением Кэп-144, стадия Ь (231 мг, 78%) в виде бледного желтого твердого вещества Я, = 2,36 мин (Условия Ό1); 95% индекс гомогенности.
Ή ИМЯ (400 МГц, СЭС13) δ 8.02 (8, 1Н), 7.95 (б, 1 = 8.6 Гц, 1Н), 7.57-7.53 (т, 1Н), 7.30 (б, 1 = 7.3 Гц, 1Н), 2.88 (8, 6Н); ЬСМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С11Н11С12И2: 241,03; найдено: 241,02. НЯМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С11Н11С12И2: 241,0299; найдено: 241,0296.
Кэп-144, стадия с
см
Кэп-144, стадия с получали из Кэп-144, стадия Ь в соответствии со способом, описанным для получения Кэп-139, стадия а. Я1 = 2,19 мин (Условия Ό1); 95% индекс гомогенности; ЬСМ8 Аналитический расчет для [М+Н]+ Сь2Н11СьИ3: 232,06; найдено: 232,03. НЯМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С^НцСГИу 232,0642; найдено: 232,0631.
Кэп-144
Кэп-144 получали в соответствии со способом, описанным для Кэп-141. Я, = 2,36 мин (Условия Ό1); 90%; ЬСМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С12Н12С1И2О2: 238,01; найдено: 238,09.
Кэп 145-162
Кэп145-162 были получены из соответствующих 1-хлоризохинолинов в соответствии со способом, описанным для получения Кэп-138 (Способ А) или Кэп-139 (Способ В), если иное не указано, как описано ниже.
Сар# Сар Способ Гидролиз К, (ЬС- Условие); % индекс гомогенности; данные М8
«Кэп»- 145 АогН Получено из В 12 н НС1 1,14 мин (Условия МЗXVI); 90%; ЬСМЗ
- 66 019976
коммерчески доступного 153-дихлоризохинолина Аналитический расчет для [М+Н]+ С1оН,СВЧ02: 208,02; найдено: 208,00,
«Кэп»- 146 ох СОгН Получено из коммерчески доступного 3-гидр оксиизохин олина А 5Л'ИаОН 1,40 мин (Условия ϋΐ); 95%; ЬСМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ εηΗιοΝ03: 204,07; найдено: 204,06,
«Кэп»- 147 СОзН Получено из коммерчески доступного 1 -хлор-4гидроксиизохинолина В 5ΛΓΝαΟΗ 0,87 мин (Условия 01); 95%; ЬСМ$: Аналитический расчет для [М+Н]+ СцНюЫОз: 204,07: найдено: 204,05,
«Кэп»- 148 Хр. СОзН Получено из коммерчески доступного 7-гидроксйизохинолина А 5ΑΝαΟΗ 0,70 мин (Условия О1); 95%; ЬСМ8: Аналитический
- 67 019976
расчет для [М+Н]+ СпНюЫОз: 204,07; найдено: 204.05,
«Кэп»- 149 СОгН Получено из коммерчески доступного 5 -гидроксиизохинол ина А 5нНаОН 0,70 мин (Условия ϋΐ); 95%; ЬСМ8: Аналитический расчет для [М+НГ СпНюЖЬ: 204,07; найдено: 204,05,
«Кэп»- ТРА СО;Н Получено из 8-метокси1 -хлоризохинолина, который может быть синтезирован по способу, описанному в \УО 2003/ 099274 А 12нНС1 0,26 мин (Условия Г)1): 95%, ЬСМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ СцНюИОэ: 204,07; найдено: 204,04,
«Кэп»- 151 Ργγ1 Ао^ Получено из 5-мегокси- 1,3-дихлоризохинолина, который может быть В 12нНС1 1,78 мин (Условия ϋΐ); 90%; ЬСМ8: Аналитический расчет для
- 68 019976
синтезирован по способу, описанному в Ж) 2005 /051410. [М+Н]+ СпШСПЧОз: 238,03; найдено 238,09,
«Кэп»- 152 /Чт-гу1 ССуч Получено из коммерчески доступного б-мегокси-1,3дихлоризохинолина В 12нНС1 1,65 мин (Условия О1); 95%, ЬСМ8; Аналитический расчет для [М+Н]+ СцН^СМОз: 238,00; найдено: 238,09,
«Кэт- 153 СОгН Получено из 4- бромизохинолина. который может быть синтезирован по способу, описанному в ΧΧΌ 2003/ 062241 А 6нНС1 1,18 мин (Условия М8XVI), 95%, ЬСМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ СкЛтвгИОз: 251,97; найдено. 251,95,
«Кэп»- 154 СОгН Получено из 7-фтор-1хл оризохинсл ина, который может быть синтезирован по способу, описанному в В 5 н ΝαΟΗ 0,28 мин (У словия М8XVI); 90%; ЬСМЗ: Аналитический расчет для [М+Н]+
- 69 019976
\¥О 2003/ 099274 Ο’ιοΗγΕΝΟχ 192,05; найдено: 192,03,
«Кэп»- 155 сг у согн Получено из 1,7- дихл оризохинолина, который может быть синтезирован по способу, описанному в ν/Ο 2003/ 099274 В 5 и ΝηΟΗ 0,59 мин (У словия М8XVI), 90%; ЬСМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ ΓιοΗ7αΝ02: 208,02; найдено: 208,00,
«Кэп»- 156 СОгН Получено из 1,6- дихл оризохинолина, который может быть синтезирован по способу, описанному в \УО 2003/ 099274 В 5 и ΝαΟΗ 0,60 мин (У словия М8XVI); 90%; Т.СМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С1#Н7С1ЫО2: 208,02; найдено. 208,03,
«Кэп»- 157 СОзН Получено из 1,4- дихлоризохинолина, который может быть синтезирован по способу, описанному в В 12нНС1 1,49 мин (Условия ϋΐ); 95%; ЬСМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ СюНпСШО.
- 70 019976
4Ό 2003/ 062241 208,02; найдено: 208,00,
«Кэп»- 158 ίρ СОгН Получено из 1,5- дихлоризохинолина, который может быть синтезирован по способу, описанному в λνθ 2003/ 099274 В 5 н №ОН 0,69 мин (Условия М8XVI); 90%; ЬСМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ СюНтС^Ог: 208,02, найдено: 208,01,
«Кэп»- 159 СО2Н Получено из 5-фтор-1хлоризохинолина, который может быть синтезирован по способу, описанному в \УО 2003/ 099274 В 5 н МаОН 0,41 мин (Условия М8- XVI); 90%; ЬСМ8: Аналитический расчет для [М+НЦ ΟιοΗίΓΝΟί: 192,05; найдено: 192,03,
«Кэп»- 160 ΟΟ,Η Получено из 6-фтор-1хлоризохинолина, который может быть синтезирован по способу, описанному в %Ό 2003/ 099274 В 5ΗΝαΟΗ 0,30 мин (У словия М8XVI); 90%; ЬСМ8: Аналитический расчет для [М+НГ (ΥΗνΓΝΟτ: 192,05;
- 71 019976
найдено: 192,03,
«Кж»- 161 Получено из 4- бромхинолин-2карбоновой кислоты и диметиламина (ОМ80, 100 °С) -- - 0,70 мин (Условие О1), 95%; ЬСМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С12Н13М2О2: 217,10; найдено: 217,06,
«Кэп»- 162 Ή/ΟΟ'+οζΗ Получено из т- анизидина по способу, описанному в У. Не1его. СЬет. 1993, 17 и Ие1егосус1ех, 2003, 60, 953. -- - 0,65 мин (Условия М3), 95%; ЕСМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ СпНюЫОз: 204,07; найдено 203,94,
Кэп-163
К раствору 2-кетомасляной кислоты (1,0 г, 9,8 ммоль) в диэтиловом простом эфире (25 мл) добавляли фенилмагний-бромид (22 мл, 1 М в ТНР) по каплям. Реакционную смесь перемешивали при ~25°С в атмосфере азота в течение 17,5 ч. Реакционную смесь подкисляли 1 н НС1 и продукт экстрагировали эти лацетатом (3 х 100 мл) Объединенный органический слой промывали водой, а затем солевым раствором и сушили над Мд8О4. После концентрирования под вакуумом получали твердое вещество белого цвета. Это твердое вещество перекристаллизовывали из смеси гексан/этилацетат с получением Кэп-163 в виде белых игл (883,5 мг).
Ή ИМВ (ОМ8О^6, δ = 2.5 млн-1, 500 МГц): 12.71 (Ьг 8, 1 Н), 7.54-7.52 (т, 2Н), 7.34-7.31 (т, 2Н), 7.26-7.23 (т, 1Н), 5 52-5.39 (Ьг 8, 1Н), 2.11 (т, 1Н), 1.88 (т, 1Н), 0.79 (арр 1, I = 7.4 Гц, 3Н).
Кэп-164
Смесь 2-амино-2-фенилмасляной кислоты (1,5 г, 8,4 ммоль), формальдегида (14 мл, 37% в воде), 1 н НС1 (10 мл) и 10% Ρά/С (0,5 мг) в МеОН (40 мл) подвергали воздействию Н2 при 50 фунтах на квадратный дюйм в аппарате Парра в течение 42 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали под вакуумом, остаток помещали в МеОН (36 мл), и продукт очищали с помощью НРЬС с обращенной фазой (МеОН/Н2О/ТРА) с получением ТРА соли Кэп-764 в виде твердого вещества белого цвета (1,7 г).
1Н ИМВ (ОМ8О^6, δ = 2.5 млн-1, 500 МГц) 7.54-7.47 (т, 5Н), 2.63 (т, 1Н), 2.55 (8, 6Н), 2.31 (т, 1Н), 0.95 (арр 1, I = 7.3 Гц, 3Н).
- 72 019976
Кэп-165
О СсА /
К смеси 2-амино-2-инданкарбоновой кислоты (258,6 мг, 1,46 ммоль) и муравьиной кислоты (0,6 мл, 15,9 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (7 мл) добавляли формальдегид (0,6 мл, 37% в воде). Смесь перемешивали при -25°С в течение 15 мин, затем нагревали при 70°С в течение 8 ч. Летучий компонент удаляли под вакуумом и остаток растворяли в ЭМЕ (14 мл) и очищали с помощью НРЬС с обращенной фазой (МеОН/Н2О/ТРА) с получением ТРА соли Кэп-165 в виде вязкого масла (120,2 мг).
Ή ЯМК (ОМ8ОЛ6. δ = 2.5 млн-1, 500 МГц): 7.29-7.21 (т, 4Н), 3.61 (ά, 1=17.4 Гц, 2Н), 3.50 (ά, 1=17.4 Гц, 2Н), 2.75 (к, 6Н). ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С12Н16ЯО2: 206,12; найдено: 206,07.
Кэп 166а и 166Ь
Кэп-166а и 166Ь были получены из (18,48)-(+)-2-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептана (2НВг) в соответствии со способом, описанным для синтеза Кэп-7а и Кэп-7Ь, за исключением того, что промежуточное соединение бензиловый эфир отделяли, используя полупрепаративную колонку СНпа1се1 О1 со1итп, 20 х 250 мм, 10 мкм, элюируя смесью 85:15 гептан/этанол при скорости элюции 10 мл/мин в течение 25 мин.
Кэп 166Ь: 1Н ЯМК (ПМ8О^6, δ=2.5 млн-1, 500 МГц): 7.45 (ά, 1=7.3 Гц, 2Н), 1.21-1.19 (т, 3Н), 4.09 (к, 1Н), 3.34 (арр Ьг к, 1Н), 3.16 (арр Ьг к, 1Н), 2.83 (ά, 1=10.1 Гц, 1Н), 2.71 (т, 2Н), 2.46 (т, 1Н), 2.27 (к, 3Н), 1.77 (ά, 1=9.8 Гц, 1Н), 1.63 (ά, 1=9.8 Гц, 1Н). ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С14Н19Я2О2: 247.14; найдено: 247.11.
Кэп-167
Раствор рацемической Вос-1,3-дигидро-2Н-изоиндол карбоновой кислоты (1,0 г, 3,8 ммоль) в 20% ТРА/СН2С12 перемешивали при -25°С в течение 4 ч. Весь летучий компонент удаляли под вакуумом. Смесь полученного в результате сырого вещества, формальдегида (15 мл, 37% в воде), 1 н НС1 (10 мл) и 10% Ρά/С (10 мг) в МеОН подвергали воздействию Н2 (40 Р8Ц в аппарате Парра в течение 23 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали под вакуумом с получением Кэп-167 в виде желтой пены (873,5 мг). 1Н ЯМК (ПМ8О^6, δ = 2.5 млн-1, 500 МГц) 7.59-7.38 (т, 4Н). 5.59 (к, 1Н), 4.84 (ά, 1=14 Гц, 1Н), 4.50 (ά, 1=14.1 Гц, 1Н), 3.07 (к, 3Н). ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+С10Н12ЯО2: 178,09; найдено: 178,65.
Кэп-168
Рацемический Кэп-168 получали из рацемической Вос-аминоиндан-1-карбоновой кислоты в соответствии со способом, описанным для получения Кэп-167. Сырое вещество использовали как таковое.
Кэп-169
Смесь гидрохлорида 2-амино-2-фенилпропановой кислоты (5,0 г, 2,5 ммоль), формальдегида (15 мл, 37% в воде), 1 н НС1 (15 мл), и 10% Ρά/С (1,32 г) в МеОН (60 мл) помещали в аппарат Парра и встряхивали в атмосфере водорода (55 Р8Ц в течение 4 дней. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали под вакуумом. Остаток помещали в МеОН и очищали с помощью препаративной НРЬС с обращенной фазой (МеОН/вода/ТРА) с получением ТРА соли Кэп-169 в виде вязкого полутвердого вещества (2,1 г).
1Н ЯМК (СПС13, δ=7 26 млн-1, 500 МГц): 7.58-7.52 (т, 2 Н), 7.39-7.33 (т, 3Н), 2.86 (Ьг к, 3Н), 2.47 (Ьг к, 3Н), 1.93 (к, 3Н). ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ СцН16ЯО2: 194,12; найдено: 194,12.
- 73 019976
Кэп-170
К (8)-2-амино-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)уксусной кислоте (505 мг; 3,18 ммоль; полученной от А81а1есЬ) в воде (15 мл) добавляли карбонат натрия (673 мг, 6,35 ммоль) и полученную в результате смесь охлаждали до 0°С и затем добавляли по каплям метилхлорформиат (0,26 мл; 3,33 ммоль) на протяжении 5 мин. Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 18 ч, оставляя баню таять до окружающей температуры. Реакционную смесь затем разделяли между 1 н НС1 и этилацетатом. Органический слой удаляли и водный слой дополнительно экстрагировали 2 дополнительными порциями этилацетата. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением Кэп-170, бесцветного остатка.
Ή ММК (500 МГц, ЭМ8О-66) δ млн-1 12.65 (1Н, Ьг ε), 7.44 (1Н, ά, 1=8.24 Гц), 3.77-3.95 (3Н, т), 3.54 (3Н, ε), 3.11-3.26 (2Н, т), 1.82-1.95 (1Н, т), 1.41-1.55 (2 Н, т), 1.21-1.39 (2Н, т); ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С9Н1(ХО5: 218,1; найдено 218,1.
Кэп-171
ΗΝ^Ο /О
Раствор метил 2-(бензилоксикарбониламино)-2-(оксэтан-3-илиден)ацетата (200 мг, 0,721 ммоль; II Еагтасо (2001), 56, 609-613) в этилацетате (7 мл) и СН2С12 (4,00 мл) дегазировали путем барботирования азота в течение 10 мин. Затем добавляли диметилдикарбонат (0,116 мл, 1,082 ммоль) и Ρά/С (20 мг, 0,019 ммоль), реакционную смесь оснащали водородной камерой и оставляли перемешиваться при окружающй температуре в течение ночи, в это время ТЬС (95:5 СН2С12/МеОН: визуализирована красителем, полученным из 1 г Се(ЦН4)28О4, 6 г молибдата аммония, 6 мл серной кислоты и 100 мл воды) показала полное превращение. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали. Остаток очищали посредством Вю1аде ® (нагрузка дихлорметаном на картридж с системой 8атр1е1 25; элюция на колонке 258 дихлорметаном в отношении 3СУ затем 0-5% МеОН/дихлорметаном свыше 250 мл, затем держали при 5% МеОН/дихлорметан для 250 мл; 9 мл фракций). Собранные фракции, содержащие желаемое вещество, концентрировали до 120 мг (81%) метил 2-(метоксикарбониламино)-2-(оксэтен-3-ил)ацетата в виде бесцветного масла.
Ή ММК (500 МГц, СНЬОКОЕОКМ-Ό) δ млн-1 3.29-3.40 (т, 1=6.71 Гц, 1 Н) 3.70 (ε, 3 Н) 3.74 (ε, 3 Н) 4.55 (ΐ, 1=6.41 Гц, 1 Н) 4.58-4.68 (т, 2Н) 4.67-4.78 (т, 2Н) 5.31 (Ьг ε, 1Н). ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С'Д.Ш: 204,2; найдено 204,0.
К метил 2-(метоксикарбониламино)-2-(оксэтан-3-ил)ацетату (50 мг, 0,246 ммоль) в ТНЕ (2 мл) и воде (0,5 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (10,33 мг, 0,246 ммоль). Полученный в результате раствор оставляли перемешиваться в течение ночи при окружающей температуре. ТЬС (1:1 ЕА/Нех; краситель Ηаηеεε^аη [1г Се(ЦН4)28О4, 6 г молибдата аммония, 6 мл серной кислоты, и 100 мл воды]) показала ~10% остаток исходного вещества. Добавляли дополнительно 3 мг ЬЮН и оставляли перемешиваться в течение ночи, в это время ТЬС показала отсутствие остаточного исходного вещества. Концентрирование под вакуумом и помещение в высокий вакуум на ночь давало 55 мг 2-(метоксикарбониламино)-2(оксэтан-3-ил)ацетата лития в виде бесцветного твердого вещества.
!Н ММК (500 МГц, МеОЭ) δ млн-1 3.39-3.47 (т, 1Н) 3.67 (ε, 3Н) 4.28 (ά, 1=7.93 Гц, 1Н) 4.64 (ΐ, 1=6.26 Гц, 1Н) 4.68 (ΐ, 1=7.02 Гц, 1Н) 4.73 (ά, 1=7.63 Гц, 2Н).
Кэп-172
Кэп-172, стадия а
Следующая стадия диазотирования была адаприрована от Вайоп, А.; Вгеике1тап, 8. Р.; Кауе, Р. Т.; Меакиъ. 6. Ό.; Могдап, Ό. 1. 1. С. 8. РегЬп Тгащ I 1982, 159-164: Раствор NаNΟ2 (166 мг, 2,4 ммоль) в воде (0,6 мл) медленно добавляли к перемешанному холодному (0°С) раствору метил 2-амино-5-этил-1,3тиазол-4-карбоксилата (186 мг, 1,0 ммоль), Си8О4 · 5Н2О (330 мг, 1,32 ммоль), №1С1 (260 мг, 4,45 ммоль)
- 74 019976 и Н28О4 (5,5 мл) в воде (7,5 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 45 мин и оставляли нагреваться до комнатной температуры, где ее перемешивали дополнительно в течение 1 ч перед добавлением СиС1 (118 мг). Эту смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч перед тем, как ее разбавляли солевым раствором и дважды экстрагировали простым эфиром. Органические слои объединяли, сушили над Μд8Ο4 и концентрировали с получением метил 2-хлор-5-этилтиазол-4карбоксилата (т.е. Кэп-172, стадия а) (175 мг, 85%) в виде оранжевого масла (чистота 80%), которое использовали непосредственно в следующей реакции. К1 = 1,99 мин (Условия ΜΌ1); ЬС/Μδ: Аналитический расчет для [М+Н]+ С7Н9СШО28: 206,01; найдено: 206,05.
Кэп-172
К раствору метил 2-хлор-5-этилтиазол-4-карбоксилата (175 мг) в ΤНΕ/Н2Ο/ΜеΟН (20 мл/3 мл/12 мл) добавляли ООН (305 мг, 12,76 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, перед тем как ее концентрировали и нейтрализовали с использованием 1 н НС1 в простом эфире (25 мл). Остаток экстрагировали дважды этилацетатом и органические слои объединяли, сушили над Μд8Ο4 и упаривали с получением на выходе Кэп-172 (60 мг, 74%) в виде твердого вещества красного цвета, которое использовали без дополнительной очистки.
Ή ШК (300 Μ^, 1)\18О-с16) δ млн-1 13.03-13.42 (1 Н, т), 3.16 (2 Н, ф 1= 7.4 Гц), 1.23 (3 Н, ΐ, 1= 7.5 Гц). К, = 1.78 мин (Условия ΜΌ1); ЬС/Μδ: Аналитический расчет для [М+Н]+ С6Н-С1НО78: 191,99; найдено: 191,99.
Кэп-173
Кэп-173, стадия а
Следующая стадия диазотирования была адаприрована от Вайоп А.; Вгеике1тап 8. Р.; Кауе Р. Т.; Μеак^η8 С. Ό.; ΜοΓ^ηη Ό. 1. 1. С. 8. Регкш Тгап8 I 1982, 159-164: Раствор NаNΟ2 (150 мг, 2,17 ммоль) в воде (1,0 мл) добавляли по каплям к перемешанному холодному (0°С) раствору метил 2-амино-5-этил1,3-тиазол-4-карбоксилата (186 мг, 1,0 ммоль) в 50% Н3РО2 (3,2 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и оставляли нагреваться до комнатной температуры, при этом смесь перемешивали дополнительно в течение 2 ч. После повторного охлаждения до 0°С смесь медленно обрабатывали раствором №1ОН (85 мг) в воде (10 мл). Смесь затем разбавляли насыщенным раствором NаНСΟз и экстрагировали дважды простым эфиром. Органические слои объединяли, сушили над Μд8Ο4 и концентрировали с получением метил 5-этилтиазол-4-карбоксилата(т.е. Кэп-173, стадия а) (134 мг, 78%) в виде оранжевого масла (чистота 85%), которое использовали непосредственно в следующей реакции. К, = 1,58 мин (Условия ΜΌ1); Εί7Μ8: Аналитический расчет для [М+НЦСЦк^О^: 172,05; найдено: 172,05.
Кэп-173
К раствору метил 5-этилтиазол-4-карбоксилата (134 мг) в ΤНΕ/Н2Ο/ΜеΟН (18 мл/ 2,7 мл/ 11 мл) добавляли Ь1ОН (281 мг, 11,74 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи перед тем, как ее концентрировали и нейтрализовали 1 н НС1 в простом эфире (25 мл). Остаток экстрагировали дважды этилацетатом и органические слои объединяли, сушили над Μд8Ο4 и упаривали с получением на выходе Кэп-173 (90 мг, 73%) в виде твердого вещества оранжевого цвета, которое использовали без дополнительной очистки.
1Н ХУК (300 Μ^, 1)\18О-с16) δ млн-1 12.74-13.04 (1Н, т), 3.20 (2Н, ф 1=7.3 Гц), 1.25 (3Н, ΐ, 1= 7.5 Гц). К, = 1,27 мин (Условия ΜΌ1); ΕΟ/Μ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С6НдХО28: 158,03; найдено: 158,04.
Кэп-174
Кэп-174, стадия а
Трифторметансульфоновый ангидрид (5,0 г, 18,0 ммоль) добавляли по каплям к холодному (0°С) раствору метил 3-гидроксипиколината (2,5 г, 16,3 ммоль) и ΤΕА (2,5 мл, 18,0 ммоль) в СН2С12 (80 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч перед тем, как ее оставляли нагреваться до комнатной темпе
- 75 019976 ратуры, при этом ее перемешивали в течение еще 1 ч. Смесь затем гасили насыщенным раствором ΝαНСО3 (40 мл) и органический слой отделяли, промывали солевым раствором, сушили над Μд8О4 и концентрировали с получением метил 3-(трифторметилсульфонилокси)пиколината (т.е. Кэп-174, стадия а) (3,38 г, 73%) в виде темно-коричневого масла (чистота >95%), которое использовали непосредственно без дополнительной очистки.
Ή \\1К (300 ΜΤ^ СОС13) δ млн-1 8.72-8.79 (1Н, т), 7.71 (1Н, ', 1=1.5 Гц), 7.58-7.65 (1Н, т), 4.04 (3Н, 8). К1 = 1,93 мин (Условия ΜΌ1); Ε£’/Μ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С8Н-Е3НО58: 286,00; найдено: 286,08.
Кэп-174
К раствору метил 3-(трифторметилсульфонилокси)пиколината (570 мг, 2,0 ммоль) в ΌΜΕ (20 мл) добавляли ЫС1 (254 мг, 6,0 ммоль), трибутил(винил)олово (761 мг, 2,4 ммоль) и бис(трифенилфосфин)палладия дихлорид (42 мг, 0,06 ммоль). Смесь нагревали при 100°С в течение ночи перед добавлением насыщенного раствора КР (20 мл) в реакционную смесь при комнатной температуре. Эту смесь перемешивали в течение 4 ч перед тем, как ее фильтровали через целит и слой целлита промывали этилацетатом. Водную фазу фильтрата затем разделяли и концентрировали под вакуумом. Остаток обрабатывали 4 н НС1 в диоксане (5 мл) и полученную в результате смесь экстрагировали метанолом, фильтровали и упаривали с получением Кэп-174 (260 мг) в виде твердого вещества зеленого цвета, которое было слегка загрязнено неорганическими солями, но его использовали без дополнительной очистки. Ή ΝΜΚ (300 ΜΕπ. 1)\18О-с'6) δ млн-1 8.21 (1Н, ', 1=3.7 Гц), 7.81-7.90 (1Н, т), 7.09 (1Н, '', 1=1.1, 4.8 Гц), 6.98 (1Н, '', 1=17.9, 11.3 Гц), 5.74 (1Н, '', 1=17.9, 1.5 Гц), 5.20 (1Н, ', 1=11 0 Гц). К1=0.39 мин (Условия ΜΌ1); Ε£’/Μ8: Аналитический расчет для [М+Н]+С8Н8ЫО2: 150,06; найдено: 150,07.
Кэп-175
Кэп-175, стадия а
К раствору метил 3-(трифторметилсульфонилокси)пиколината (т.е. Кэп 173, стадия а) (570 мг, 2,0 ммоль), промежуточное соединение при получении Кэп-174, в ΌΜΕ (20 мл) добавляли ЫС1 (254 мг, 60 ммоль), трибутил(винил)олово (761 мг, 2,4 ммоль) и бис(трифенилфосфин)палладия дихлорид (42 мг, 0,06 ммоль). Смесь нагревали при 100°С в течение 4 ч перед удалением растворителя под вакуумом. Остаток помещали в ацетонитрил (50 мл) и гексан (50 мл) и полученную в результате смесь промывали дважды гексаном. Слой ацетонитрила затем отделяли, фильтровали через целит и упаривали. Очистка остатка с помощью флэш-хроматографии на приборе Нопхоп (градиентная элюция 25% этилацетат в гексане - 65% этилацетата в гексане) давала метил 3-винилпиколинат (т.е. Кэп-775, стадия а) (130 мг, 40%) в виде желтого масла.
Ή ΝΜΗ (300 ΜΕπ. СО1С3) δ млн-1 8.60 (1Н, '', 1=4.6, 1.7 Гц), 7.94 (1Н, ', 1=7.7 Гц), 7.33-7.51 (2Н, т), 5.72 (1Н, ', 1= 17.2 Гц), 5.47 (1Н, ', 1= 11.0 Гц), 3.99 (3Н, 8). К1 = 1,9 мин (Условия ΜΌ1); ЬС/Μδ: Аналитический расчет для [М+Н]+ СдН^ЫОу 164,07; найдено: 164,06.
Кэп-175, стадия Ь
Палладий на угле (10%, 25 мг) добавляли к раствору метил 3-винилпиколината (120 мг, 0,74 ммоль) в этаноле (10 мл). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 1 ч перед фильтрованием через целит и слой целита промывали метанолом. Фильтрат концентрировали до сухости с получением на выходе метил 3-этилпиколината (т.е. Кэп-175, стадия), который переносили непосредственно в следующую реакцию. К1 = 1,15 мин (Условия ΜΌ1); Ε£’/Μ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С9Н12ХО2: 166,09; найдено: 166,09.
Кэп-175
К раствору метил 3-этилпиколината в ТНР/Н2О/МеОН (5 мл/ 0,75 мл/3 мл) добавляли ЫОН (35 мг, 1,47 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней перед добавлением дополнительного количества ЫОН (80 мг). Еще через 24 ч при комнатной температуре смесь фильтровали и растворитель удаляли под вакуумом. Остаток затем обрабатывали с использованием 4 н НС1 в диоксане (5 мл) и полученную в результате суспензию концентрировали до сухости с получением на выходе
- 76 019976
Кэп-775 в виде твердого вещества желтого цвета, которое использовали без дополнительной очистки. !Н ΝΜΚ (300 Μ^, ΏΜ^Υ) δ млн-1 8.47 (1Н, бб, 1=4.8, 1.5 Гц), 7.82-7.89 (1Н, т), 7.53 (1Н, бб, 1=7.7, 4.8 Гц), 2.82 (2Н, ф 1=7.3 Гц), 1.17 (3Н, ΐ, 1=7.5 Гц). Κΐ = 0,36 мин (Условия ΜΌ1); ЬС/Μδ: Аналитический расчет для [Μ+Н]+С8Н10NΟ2. 152,07, найдено: 152,10
Кэп-176
Кэп-176, стадия а
Раствор 1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-она (15 г, 96 ммоль) в ЕЮАс (150 мл) добавляли к раствору метил 2-(бензилоксикарбониламино)-2-(диметоксифосфорил)ацетата (21,21 г, 64,0 ммоль) в 1,1,3,3тетраметилгуанидине (10,45 мл, 83 ммоль) и ЕЮАс (150 мл). Полученный в результате раствор перемешивали при окружающей температуре в течение 72 ч и затем его разбавляли ЕЮАс (25 мл). Органический слой промывали с использованием 1 н НС1 (75 мл), Н2О (100 мл) и солевого раствора (100 мл), сушили (Μд§Ο4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством Вю1;ще (5-25% ЕЮАс/гексан; колонка 300 г). Объединенные фракции, содержащие продукт, затем концентрировали под вакуумом, и остаток перекристаллизовывали из гексана/ЕЮАс с получением белых кристаллов, которые соответствовали метил 2-(бензилоксикарбониламино)-2-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-илиден)ацетату (6,2 г) .
ΥΝΜΚ. (400 Μ^, С1Х'13-с1) δ млн-1 7.30-7.44 (5Н, т), 6.02 (1Н, Ьг. 5.), 5.15 (2Н, 5), 3.97 (4Н, 5), 3.76 (3Н, Ьг. 5.), 2.84-2.92 (2Н, т), 2.47 (2Н, ΐ, 1=6.40 Гц), 1.74-1.83 (4Н, т). ЬС (Условие ОЬ1): Κΐ = 2,89 мин. ЬС/Μδ: Аналитический расчет для |Μ+Να|' С19Н23НКаО6: 745,21; найдено: 745,47
Кэп-176, стадия Ь
Сложный эфир Кэп-176, стадия Ь получали из алкена Кэп 176, стадия а в соответствии со способом Вигк Μ. I.; 6го55 Μ. Е. и ΜαΠίΐ'κζ I. Р. (I. Ат. Сйет. §ос, 1995, 117, 9375-9376 и ссылки этих документов): 500 мл баллон высокого давления наполняли алкеном Кэп 176, стадия а (3,5 г, 9,68 ммоль) в дегазированном МеОН (200 мл) под слоем Ν2. Раствор затем наполняли (-)-1,2-бис((2§,5§)-2,5диметилфосфолано)этан(циклооктадиен)родия (I) тетрафторборатом (0,108 г, 0,194 ммоль), и полученную в результате смесь промывали сильным напором Ν2 (3х) и наполняли Н2 (3х). Раствор интенсивно встряхивали под давлением Н2 70 фунтов на квадратный дюйм при окружающей температуре в течение 72 ч. Растворитель удаляли под пониженным давлением и оставшийся остаток помещали в ЕЮАс. Коричневатый раствор затем фильтровали через слой силикагеля и элюировали ЕЮАс. Растворитель концентрировали под вакуумом с получением прозрачного масла, соответствующего сложному эфиру Кэп 176, стадия Ь (3,4 г).
Ή ΝΜΚ (500 Μ^, С0С13-с1) δ млн-1 7.28-7.43 (5Н, т), 5.32 (1Н, б, 1=9.16 Гц), 5.06-5.16 (2Н, т), 4.37 (1Н, бб, 1=9.00, 5.04 Гц), 3.92 (4Н, ΐ, 1=3.05 Гц), 3 75 (3Н, 5), 1.64-1.92 (4Н, т), 1.37-1.60 (5Н, т). ЬС (Условие ОЬ1): Κΐ = 1,95 мин. ЬС/Μδ: Аналитический расчет для [М+Н]+ С19Н26ЫО6: 364,18; найдено: 364,27.
Кэп-176, стадия с
Сложный эфир Кэп-176, стадия Ь (4,78 г, 13,15 ммоль) растворяли в ТНЕ (15 мл) с последующим поочередным добавлением воды (10 мл), ледяной уксусной кислоты (26,4 мл, 460 ммоль) и дихлоруксусной кислоты (5,44 мл, 65,8 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 72 ч при окружающей температуре и реакцию гасили медленным добавлением твердого №2СО3 с интенсивным перемешиванием, пока больше не будет видно выделения газа. Сырой продукт экстрагировали в 10% этилацетат-дихлорметан и органические слои объединяли, сушили (Μд§Ο4), фильтровали и концентрировали. Полученный в результате остаток очищали посредством Вю1;ще (0-30% ЕЮАс/Нех; колонка 25 г) с получением кетона Кэп-176, стадия с (3,86д) в виде прозрачного масла. 1Н ΝΜΚ (400 Μ^, СЭС13
- 77 019976
б) δ млн-1 7.28-7.41 (5Н, т), 5.55 (1Н, б, 1=8.28 Гц), 5.09 (2Н, 8), 4.46 (1Н, бб, 1=8.16, 5.14 Гц), 3.74 (3Н, 8), 2.18-2.46 (5Н, т), 1.96-2.06 (1Н, т), 1.90 (1Н, ббб, 1=12.99, 5.96, 2.89 Гц), 1.44-1.68 (2Н, т, 1=12.36, 12.36, 12.36, 12.36, 4.77 Гц). ЬС (Условие ОЬ1): К, = 1,66 мин. ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Ыа]+ СНХХаО,: 342,13; найдено: 342,10.
Кэп-176, стадия б
Оеохо-Ейюг® (3,13 мл, 16,97 ммоль) добавляли к раствору кетона Кэп-176, стадия с (2.71 г, 8,49 ммоль) в СН2С12 (50 мл) с последующим добавлением каталитического количества ЕЮН (0,149 мл, 2,55 ммоль). Полученный в результате желтоватый раствор перемешивалипри комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили добавлением насыщенного водного №1НСО3 (25 мл) и смесь экстрагировали ЕЮАс (3х75 мл)). Объединенные органические слои сушили (Мд§О4), фильтровали и сушили с получением желтоватого масла Остаток очищали посредством ВЮаде хроматографии (2-15% ЕЮАс/Нех; колонка 90 г) и выделяли твердое вещество белого цвета, соответствующую дифтораминокислоту дифторид Кэп 176, стадия б (1,5 г).
Ή ХМК (400 МГц, СЫС13-б) δ млн-1 7.29-7.46 (5Н, т), 5.34 (1Н, б, 1=8.28 Гц), 5.12 (2Н, 8), 4.41 (1Н, бб. 1=8.66, 4.89 Гц), 3.77 (3Н, 8), 2.06-2.20 (2Н, т), 1.83-1.98 (1Н, т), 1.60-1.81 (4Н, т), 1.38-1.55 (2Н, т).
19Е №МК (376 МГц, С19С13-с1) δ млн-1 -92.15 (1 Е, б, 1=237.55 Гц), -102.44 (1Е, б, 1=235.82 Гц). ЬС (Условие ОЬ1): К, = 1,66 мин. ЬС/М8: Аналитический расчет для [2М+Ма]+С34Н42Е4М2ЫаО8 705,28; найдено: 705,18.
Кэп 176, стадия е
Дифторид Кэп-176, стадия б (4 г, 11,72 ммоль) растворяли в МеОН (120 мл) и наполняли Рб/С (1,247 г, 1,172 ммоль). Суспензию промывали сильным напором Ν2 (3х), и реакционную смесь помещали под давление 1 Н2 (камера). Смесь перемешивали при окружающей температуре в течение 48 ч. Эту суспензию затем фильтровали через слой целита и концентрировали под вакуумом с получением масла, которое соответствовало аминокислоте Кэп 176, стадия е (2,04 г) и которое использовали без дополнительной очистки.
1Н ХМК (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ млн-1 3.62 (3Н, 8), 3.20 (1Н, б. 1=5.77 Гц), 1.91-2.09 (2Н, т), 1.501.88 (7Н, т), 1.20-1.45 (2Н, т).
19Е ХМК (376 МГц, ЭМ8О-б6) δ млн-1 -89.39 (1Е, б, 1=232.35 Гц), -100.07 (1Е, б, 1=232.35 Гц).
13С ХМК (101 МГц, ЭМ8О-б6) δ млн-1 175.51 (1С, 8), 124.10 (1С, ΐ, 1=241.21, 238.90 Гц), 57.74 (1С, 8), 51.39 (1С, 8), 39.23 (1С, Ьг. 8.), 32.02-33.83 (2С, т), 25.36 (1С, б, 1=10.02 Гц), 23.74 (1С, б, 1=9.25 Гц). ЬС (Условие ОЬ2): К, = 0,95 мин. ЬС/М8: Аналитический расчет для [2М+Н]+ С18Н31Е4Ы2О2: 415,22; найдено: 415,40.
Кэп-176, стадия ί
Метилхлорформиат (1,495 мл, 19,30 ммоль) добавляли к раствору аминокислоты Кэп-176, стадия е (2 г, 9,65 ммоль) и О1ЕЛ (6,74 мл, 38,6 ммоль) в СН2С12 (100 мл). Полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и летучие вещества удаляли под пониженным давлением. Остаток очищали посредством ВЮаде (0-20% ЕЮАс/Нех; колонка 90 г). Выделяли прозрачное масло, которое твердело при стоянии под вакуумом, и соответствующее карбамату Кэп-176, стадия ί (2,22 г).
1Н ХМК (500 МГц, СЫС13-б) δ млн-1 5.27 (1Н, б, 1=8.55 Гц), 4.39 (1Н, бб, 1=8.85, 4.88 Гц), 3.77 (3Н, 8), 3.70 (3Н, 8), 2.07-2.20 (2Н, т), 1.84-1.96 (1 Н, т), 1.64-1.82 (4 Н, т), 1.39-1.51 (2Н, т).
19Е ХМК (471 МГц, С1)С1;-с1) δ млн-1 -92.55 (1Е, б, 1=237.13 Гц), -102.93 (1Е, б, 1=237.12 Гц).
13С ХМК (126 МГц, СЫС13-б) δ млн-1 171.97 (1С, 8), 156.69 (1С, 8), 119.77-125.59 (1 С, т), 57.24 (1С, Ьг. 8.), 52.48 (1С, Ьг. 8.), 52.43 (1С, 8), 39.15 (1С, 8), 32.50-33.48 (2С, т), 25.30 (1С, б, 1=9.60 Гц), 24.03 (1С, б, 1=9.60 Гц). ЬС (Условие ОЬ1): К, = 1,49 мин. ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Ыа]+ СцН17МЫаО4 288,10; найдено: 288,03.
Кэп-176
Раствор ЫОН (0,379 г, 15,83 ммоль) в воде (25 мл) добавляли к раствору карбамата Кэп-176, стадия (2,1 г, 7,92 ммоль) в ТНЕ (75 мл) и полученную в результате смесь перемешивали при окружающей
- 78 019976 температуре в течение 4 ч. ТНЕ удаляли под вакуумом и оставшуюся водную фазу 1 н раствором НС1 (2 мл) и затем экстрагировали ЕЮЛе (2 х 50 мл). Объединенные органические слои сушили ^^ОД фильтровали и концентрировали с получением белой пены, соответствующей Кэп-176 (1,92 г).
!Н ΝΜΚ (400 Μ^, 1)\18О-с16) δ млн-1 12.73 (1Н, 5), 7.50 (1Н, й, 1=8.78 Гц), 3.97 (1Н, йй, 1=8.53, 6.02 Гц), 3.54 (3Н, 5), 1.92-2.08 (2Н, т), 1.57-1.90 (5Н, т), 1.34-1.48 (1Н, т), 1.27 (1Н, цй, 1=12.72, 3.26 Гц).
19Е ΝΜΚ (376 Μ^, 1)\18О-с16) δ млн-1 -89.62 (1Е, й, 1=232.35 Гц), -99.93 (1Е, й, 1=232.35 Гц). ЬС (Условие ОЬ2): К! = 0,76 мин. Εί7Μ8: Аналитический расчет для [Μ-Н]+С10Н14Е2NО4: 250,09; найдено: 250,10.
Примеры
Настоящее изобретение теперь будет описано в сочетании с некоторыми вариантами осуществления, которые не предназначены для ограничения его объема. Напротив, настоящее изобретение охватывает все альтернативы, модификации и эквиваленты, как может быть включено в объем формулы изобретения. Таким образом, следующие примеры, которые включают конкретные варианты осуществления, будут иллюстрировать одно осуществление на практике, понятно, что целью этих примеров является иллюстрация некоторых вариантов осуществления и они представлены, чтобы предоставить ту информацию, которая считается наиболее полезной и легко понятное описание способов по настоящему изобретению и концептуальных аспектов.
Процентная концентрация раствора выражает отношение массы к объему, и соотношения раствора выражают отношение объема к объему, если не указано иное. Спектры ядерного магнитного резонанса (ΝΜΚ) регистрировали на любом спектрометре Егикег 300, 400 или 500 МГц; химические сдвиги (δ) пердставлены в частях на миллион.
Оценку чистоты и массовый анализ с низким разрешением проводили на системе 81итайхи ЬС, соединенной с системой Аа!ег5 Μ^с^οта55 Ζρ Μ8. Следует отметить, что время удерживания может несколько варьировать между приборами. Если не указано иное, условия для ЬС, используемые при определении времени удерживания (К!), представляли собой:
Условия Л
Колонка = РЬепотепех-Ьипа З.ОХ 50 мм 510
Исходный %В = 0
Конечный %В - 100
Время градиентного элюирования = 2 мин
Время остановки = 3 мин
Скорость потока = 4 мл/мин
Длина волны = 220 нм
Растворитель А = 0,1% ТРА в 10% метаноле/90%вода
Растворитель В = 0,1% ТРА в 90% метаноле/10% вода
Условия 42
Колонка = РЬепотепех-Ьипа З.ОХ 50 мм 510
Исходный %В = 0
Конечный %В = 100
Время градиентного элюирования = 4 мин
Время остановки = 5 мин
Скорость потока = 4 мл/мин
Длина волны = 220 нм
- 79 019976
Растворитель А = 0,1% ТРА в 10% метаноле/90%вода
Растворитель В = 0,1% ТРА в 90% метаноле/10% вода
Условия 43
Колонка = ХТЕКВА С18 87 (3.0 х 50 мм)
Исходный %В = 0
Конечный %В = 100
Время градиентного элюирования = 2 мин
Время остановки = 3 мин
Скорость потока = 5 мл/мин
Длина волны = 220 нм
Растворитель А = 0,1% ТРА в 10% метаноле/90%вода
Растворитель В = 0,1% ТРА в 90% метаноле/10% вода
Условия ΟΙ
Колонка = Ркепотепех-Ьипа 3.0X50 мм 810
Исходный %В = 0
Конечный %В = 100
Время градиентного элюирования = 3 мин
Время остановки = 4 мин
Скорость потока = 4 мл/мин
Длина волны = 220 нм
Растворитель А = 0,1% ТРА в 10% метаноле/90%вода
Растворитель В = 0,1% ТРА в 90% меганоле/10% вода
Условия 02
Колонка = Ркепотепех-Ьипа 4.6X50 мм 810
Исходный %В = 0
Конечный %В = 100
Время градиентного элюирования = 3 мин
Время остановки - 4 мин
Скорость потока = 4 мл/мин
Длина волны = 220 нм
Растворитель А = 0,1% ТРА в 10% метаноле/90%вода
Растворитель В = 0,1 % ТРА в 90% метаноле/10% вода
Условия 1Β-Ι
Колонка = Х¥а1егз КипДге 5и С18 4.6x30 мм
Исходный %В Конечный %В = 0 - 100
Время градиентного элюирования = 3 мин
Время остановки Скорость потока Длина волны = 4 мин = 4 мл/мин = 220 нм
Растворитель А = 0,1% ТРА в 10%ацетонитриле/90%вода
Растворитель В = 0,1 % ТЕ А в 90% ацетонитриле/10% вода
- 80 019976
Путь синтеза 1:
Ρη,ΡίΟΗ,ΗΟΟ,Η кх ОМ8О
РР* / 130°С
тетрагидрофуране (80
Ссылка: .ЕМес1С11ет. (2005)48,7351.
Примеры Л -1.5
1М раствор трет-бутоксида калия в мл) добавляли по каплям к (3карбоксипропил)трифенилфосфония бромиду (17 г, 40 моль) в безводном ЛМ8О (20 мл) в атмосфере азота при 24°С и раствор перемешивали 30 мин перед добавлением 3-бромбензальдегида (4,7 мл, 40 ммоль). Через несколько минут наблюдался осадок и добавляли дополнительные 20 мл ЛМ8О для облегчения растворения и реакционную смесь перемешивали 18 ч. Раствор выливали в воду (120 мл) и промывали хлороформом. Водный слой подкисляли конц. НС1 и экстрагировали хлороформом (3 х 250 мл). Органическую фазу концентрировали и наносили на 651 В101аде колонку с силикагелем, градиентная элюция от 15-65% В (А = гексан; В = этилацетат) свыше 2 л с получением 1.1, (Е)-5-(3-бромфенил)пент4-еноевой кислоты, 8,2 г (82%). !Н ММВ (300 МГц, СЛС13) δ 7.45 (ί, I = 1.5 Гц, 1Н), 7.30 (άί, I = 7.7, 1.5 Гц, 1Н), 7.2-7.16 (т, 1Н), 7.12 (ί, I = 7.7 Гц, 1Н), 6.40-6.32 (т, 1Н), 6.23-6.14 (т, 1Н), 2.52 (8, 4Н). ЬС (Условия Л): ВТ = 2,0 мин; ЬВМ8: Аналитический расчет для[М-Н]-СцНцВгО2: 252,97; найдено: 252,98.
1.1, (Е)-5-(3-бромфенил)пент-4-еноевую кислоту (4 г, 15,8 ммоль) растворяли в абсолютном этаноле (200 мл) и промывали сильным напором азота перед добавлением 5% сульфида платины на угле (2,5 г). Раствор промывали сильным напором водорода при атмосферном давлении и перемешивали 5 ч. Катализатор удаляли фильтрованием через диатомовую землю (СеШе ®) и растворитель сразу же удаляли роторным упариванием (для минимизации этерификации) с получением 1.2, 5-(3-бромфенил)пентановой кислоты 4 г (99%), которую переносили на следующую стадию без дополнительной очистки, 'Н NΜВ (500 МГц, СЛС13) δ 7.31-7.30 (т, 2Н), 7.13 (ί, I = 7.6 Гц, 1Н), 7.09-7.07 (ά, I = 7.6 Гц, 1Н), 2.60 (ί, I = 7.0 Гц, 2Н), 2.37 (ί, I = 7.0 Гц, 2Н), 1.68-1.65 (т, 4Н). ЬС (Условия Л): ВТ = 2.1 мин; ЬВМ8: Аналитический расчет для [М-Н]- СцН13ВгО2: 255,00; найдено: 254,99.
1.2, 5-(3-бромфенил)пентановую кислоту (4 г, 15,6 ммоль) помещали в полифосфорную кислоту (15 г) и нагревали до 140 °С в течение 8 ч в 150 мл аппарате высокого давления, закрывали крышкой, чтобы предотвратить потерю продукта вследствие сублимации. Реакционную смесь разделяли между 150 мл воды и дихлорметаном (600 мл) (Необходима осторожность, чтобы избежать кипения дихлорметана). Органическую фазу промывали водой, солевым раствором, и концентрировали. Сырой продукт наносили на 40 (8) В101аде колонку с силикагелем и градиентно элюировали от 5-60% (этилацетат/гексан) и получали 1.3 2-бром-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензо[7]аннулен-5-он 1,7 г (40%).
Ή ММВ (300 МГц, СЛС13) δ 7.56 (ά, I = 8.1 Гц, 1Н), 7.41 (άά, I = 8.4 Гц, 1.8 Гц, 1Н), 7.35 (ά, I = 1.8 Гц, 1Н), 2.86 (ί, I = 5.9 Гц, 2Н), 2.69 (ί, I = 5.8 Гц, 2Н), 1.90-1.73 (т, 4Н). ЬС (Условия Л): ВТ = 2.1 мин; ЬВМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С11Н11ВгО: 239.00; найдено: 239,14.
- 81 019976
13а
1.3, 2-бром-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензо[7]аннулен-5-он (1,5 г, 5,9 ммоль) растворяли в смеси 2:1 простой эфир/тетрагидрофуран (120 мл) и добавляли 1 н НС1 в простом эфире (9 мл). Раствор охлаждали до 0°С перед добавлением изоамилнитрита (1,2 мл, 9 ммоль) и реакционную смесь перемешивали 18 ч при 24°С, концентрировали, и наносили на 25 (М) В1о!аде колонку с силикагелем. Градиентная элюция от 15-100% В (А = гексан; В = этилацетат) свыше 1 л давала 1.3а (Е)-2-бром-6-(гидроксиимино)-6,7,8,9тетрагидро-5Н-бензо[7]аннулен-5-он 1 г (64%). ЬС (Условия Л); ВТ = 1,9 мин; ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+СцН10ЛВгО2: 268; найдено. 268.
б.4
Концентрированный гидроксид аммония (12 мл, 28%) добавляли к раствору 1.3а(Е)-2-бром-6(гидроксиимино)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензо[7]аннулен-5-она (1д, 3,7 ммоль) и Ν-Вос-Ь-пролинала (850 мг, 4,3 ммоль) в метаноле (35 мл) и реакционную смесь перемешивали 18 ч при 24°С.
Реакционную смесь концентрировали для удаления метанола, водный раствор экстрагировали дихлорметаном, и органическую фазу промывали водой. Нанесение сырого продукта в дихлорметане на 40 (8) В1о1аде колонку с силикагелем и проведение градиентной элюции; Сегмент 1. 15%-30% В свыше 300 мл; 8едтеи1 2. 30%-100% В свыше 700 мл (А = 1:1 гексан/дихлорметан; В = этилацетат) давало 1.4 700 мг (44%). 1Н ΝΜΚ (300 МГц, ЛМ8О-б6) δ 11.3 (Ьг. к, 1Н), 7.91 (б, 1 = 8.4 Гц, 1Н), 7.35 (бб, 1 = 8.4, 1.5 Гц, 1Н), 7.31 (б, 1 = 1.8 Гц, 1Н), 5.0/4.87 (т, 1Н), 3.51-3.46 (т, 1Н), 3.42-3.36 (т, 1Н), 2.90-2.70 (т, 4Н), 2.27-1.80 (т, 6Н), 1.38/1.11 (к, 9Н). ЬС (Условия Л): ВТ = 1,9 мин; ЬВМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С21Н26ВАО3: 488,12; найдено: 488,14. НВМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С2!Н26ВгК3О3: 488,1236; найдено: 488,1242.
Триэтилфосфин (0,78 мл, 4,7 ммоль) добавляли к раствору 1.4 (700 мг, 1,57 ммоль) в диметилформамиде (2 мл) и раствор нагревали при 80°С в течение 18 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь помещали в этилацетат (100 мл) и промывали водой и солевым раствором. После концентрирования сырой продукт наносили на 40 (8) В1о1аде колонку с силикагелем и подвергали градиентной элюции;
Сегмент 1. 5-15% В свыше 300 мл;
Сегмент 2. 15-100% В свыше 600 мл (А = дихлорметан; В = этилацетат) с получением 1.5 675 мг (100%).
Ή \МВ (300 МГц, ЛМ8О-б6) δ 11.7 (Ьг. к, 1Н), 7.92 (б, 1 = 8.4 Гц, 1Н), 7.82 (б, 1 = 8.4 Гц, 1Н), 7.29 (к, 1Н), 4.78/4.69 (Ьг к, 1Н), 3.57-3.48 (т, 1Н), 3.38-3.32 (т, 1Н), 2.85-2.78 (т, 4Н), 2.28-1.77 (т, 6Н), 1.39/1.14 (к, 9Н). ЬС (Условия Л): ВТ = 1,9 мин; ЬКМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С21Н26В^3О2: 432,13; найдено: 432,14.
Путь синтеза 2.
1. ТВРР8-С1 Ь(Е!ЬВН ΤΕΟΡδΟ,^Ή^
2. (ВОДО N ° ОМДРЛТАN
ВосВос
МЛМ.2 ,ΉI
т.тедЕ , (Е<ьгп I
3. НиСЦ, 1СНгС1
Вос мд
ЛН
мл
- 82 019976
Примеры М.1-М.4
К раствору (8)-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-она (10 г, 87 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли трет-бутилхлордифенилсилан (25,6 г, 93 ммоль), Е13Я (12,1 мл, 87 ммоль) и ОМАР (1,06 г, 8,7 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока исходный пирролидинон полностью не израсходовался, и затем эту смесь разбавляли дихлорметаном (50 мл) и промывали водой (50 мл). Органический слой сушили (Яа28О4), фильтровали и концентрировали под вакуумом, и сырое вещество подвергали флэш-хроматографии (силикагель; 30-100% этилацетата/гексан) с получением силилового простого эфира в виде бесцветного масла(22,7 г, 74% выход).
1Н-ЯМК (400 МГц, ЭМ8ОЛ6. δ = 2.5 млн-1) 7.69 (Ьг к, 1Н), 7.64-7.61 (т, 4Н), 7.50-7.42 (т, 6Н), 3.67-3.62 (т, 1Н), 3.58-3.51 (т, 2Н), 2.24-2.04 (т, 3Н), 1.87-1.81 (т, 1Н), 1.00 (к, 9Н). ЬС/М8 [М+Н]+ = 354.58.
Ди-трет-бутилдикарбонат (38,5 г, 177 ммоль) добавляли частями в виде твердого вещества за 10 мин к дихлорметановому (200 мл) раствору силилового простого эфира (31,2 г, 88,3 ммоль), Е13Я (8,93 г, 88 ммоль) и ОМАР (1,08 г, 8,83 ммоль) и перемешивали в течение 18 ч при 24°С. Большую часть летучего вещества удаляли под вакуумом и сырое вещество помещали в 20% этилацетат/гексан и помещали в 2 л делительную воронку, содержащую 1,3 л силикагеля и затем элюировали 3 л 20% этилацетат/гексан и 2 л 50% этилацетат). После концентрирования желаемых фракций в роторном испарителе белую суспензию, которую образовывало твердое вещество, фильтровали, промывали гексаном и сушили под вакуумом с получением карбамата М.1 в виде твердого вещества белого цвета (32,65 г, 82% выход). 1Н ЯМК (400 МГц, ОМ8ОЛ6. δ = 2.5 млн-1) 7.61-7.59 (т, 2Н), 7.56-7.54 (т, 2Н), 7.50-7.38 (т, 6Н), 4.18 (т, 1Н), 3.90 (άά, 1 = 10.4, 3.6, 1Н), 3.68 (άά, 1 = 10.4, 2.1, 1Н), 2.68-2.58 (т, 1Н), 2.40-2.33 (т, 1Н), 2.22-2.12 (т, 1Н), 2.01-1.96 (т, 1Н), 1.35 (к, 9Н), 0.97 (к, 9Н). ЬС/М8 [М-Вос+Н]+ = 354,58. Рассчитано 454,24.
Трехгорловую колбу, снабженную термометром и впускным клапаном для азота, наполяли карбаматом М.1 (10,05 г, 22,16 ммоль) и толуолом (36 мл) и опускали в охлаждающую баню -55°С. Когда внутренняя температура смеси достигала -50°С, добавляли по каплям триэтилборгидрид лития (23 мл 1,0 М/тетрагидрофуран, 23,00 ммоль) на протяжении 30 мин и смесь перемешивали в течение 35 мин, поддерживая внутреннюю температуру между -50 и -45°С. Основание Хунига (16,5 мл, 94 ммоль) добавляли по каплям на протяжении 10 мин. Затем ОМАР (34 мг, 0,278 ммоль) добавляли в одну партию с последующим добавлением трифторуксусного ангидрида (3,6 мл, 25,5 ммоль) за 15 мин, поддерживая внутреннюю температуру между -50 и -45°С. Баню удаляли спустя 10 мин и реакционную смесь перемешивали в течение 14 ч, давая возможность подняться до окружающей температуры. Смесь разбавляли толуолом (15 мл), охлаждали на бане с ледяной водой и медленно обрабатывали водой (55 мл) на протяжении 5 мин. Эти фазы разделяли и органический слой промывали водой (50 мл, 2х) и концентрировали под вакуумом. Сырое вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель; 5% этилацетат/гексан) с получением дигидропиррола М.2 в виде бесцветного вязкого масла (7,947 г, 82% выход). К, = 2,41 мин в следующих НРЬС условиях: Градиент растворителя от 100% А: 0% В до 0% А : 100% В (А = 0,1% ТРА в 1:9 метанол/вода; В = 0,1% ТРА в 9:1 метанол/вода) за 2 мин и удерживание в течение 1 мин; обнаружение @ 220 нм; колонка РЬепотепех-Ьипа 3.0 х50 мм 810.
Ή-ЯМК (400 МГц, ЭМ8ОЛ6. δ = 2.5 млн-1) 7.62-7.58 (т, 4Н), 7.49-7.40 (т, 6Н), 6.47 (Ьг к, 1Н), 5.07/5.01 (перекрывание Ьг ά, 1Н), 4.18 (Ьг к, 1Н), 3.89 (Ьг к, 0.49Н), 3.69 (Ьг к, 1.51Н), 2.90-2.58 (Ьг т, 2Н), 1.40/1.26 (перекрывание Ьг к, 9Н), 0.98 (к, 9Н). ЬС/М8. [М+Яа]+ = 460,19.
Диэтилцинк (19 мл ~1,1 М в толуоле, 20,9 ммоль) добавляли по каплям на протяжении 15 мин к охлажденному (-30°С) толуольному (27 мл) раствору дигидропиррола М.2 (3,94 г, 9,0 ммоль). Хлорйодометан (стабилизированный медью; 3,0 мл, 41,2 ммоль) добавляли по каплям на протяжении 10 мин и перемешивали, поддерживая температуру бани при 25°С в течение 1 ч и между -25 и -21°С в течение 18,5 ч. Реакционную смесь открывали для доступа воздуха и гасили медленным добавлением 50% насыщенного раствора ЯаНСО3 (40 мл), и затем убирали из охлаждающей бани и перемешивали при окружающей температуре в течение 20 мин. Реакционную смесь фильтровали через фильтровальную бумагу и белый оса
- 83 019976 док промывали с использованием 50 мл толуола. Органическую фазу фильтрата отделяли и промывали водой (40 мл, 2 х), сушили (Мд8О4), фильтровали, и концентрировали под вакуумом. Сырое вещество очищали, используя систему Вю1аде (350 г силикагель; образец загружали 7% этилацетат/гексаном; элюировали 7-20% этилацетат/гексаном) с получением смеси метанопирролидинов (М.3 преобладает) в виде бесцветного вязкого масла (3,69 г, 90,7%). [Примечание: точное соотношение цис/транс-изомеров на этой стадии не было определено]. Я1 = 2,39 мин в следующих НРЬС условиях: Градиент растворителя от 100% А : 0% В до 0% А : 100% В (А = 0,1% ТЕА в 1:9 метанол/вода; В = 0,1% ТЕА в 9:1 метанол/вода) за 2 мин, и удерживание в течение 1 мин; обнаружение @ 220 нм; колонка Рйепотепех-Ьипа 3.0 х50 мм 810.
Ή-ММЯ (400 МГц, 1)М8О-с16. δ = 2.5 млн-1) 7.62-7.60 (т, 4Н), 7.49-7.40 (т, 6Н), 3.77/3.67 (перекрывание Ьг 8, 3Н), 3.11-3.07 (т, 1Н), 2.23 (арр Ьг 8, 1Н), 2.05-2.00 (т, 1Н), 1.56-1.50 (т, 1Н), 1.33 (очень широкий 8, 9Н), 1.00 (8, 9Н), 0.80 (т, 1Н), 0.30 (т, 1Н). ЬС/М8: |М-\а|' = 474,14.
Лк
М.4
ТВАЕ (7.27 мл 1,0 М в тетрагидрофуране, 7,27 ммоль) добавляли по каплям на протяжении 5 мин к тетрагидрофурановому (30 мл) раствору силиловых эфиров М.3 (3,13 г, 6,93 ммоль) и смесь перемешивали при окружающей температуре в течение 4,75 ч После добавления насыщенного раствора хлорида аммония (5 мл) большую часть летучего вещества удаляли под вакуумом и остаток разделяли между дихлорметаном (70 мл) и 50% насыщенным раствором хлорида аммония (30 мл). Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (30 мл) и объединенную органическую фазу сушили (Мд8О4), фильтровали, концентрировали под вакуумом и затем подвергали воздействию высокого вакуума в течение ночи. Сырое вещество очищали, используя Вю1аде (силикагель; 40-50% этилацетат/гексан) с получением смеси спиртов, загрязненной следовыми количествами более низкого Я! пятна, в виде бесцветного масла (1,39 г, ~94% выход). [Примечание: точное соотношение цис/транс-изомеров на этой стадии не определяли.] 1Н-NΜЯ (400 МГц, диметилсульфооксид-й6, δ = 2.5 млн-1) 4.70 (ί, 1 = 5.7, 1Н), 3.62-3 56 (т, 1Н), 3.49-3 44 (т, 1Н), 3.33-3 27 (т, 1Н), 3.08-3.04 (т, 1Н), 2.07 (Ьг т, 1Н), 1.93-1.87 (т, 1Н), 1.51-1.44 (т, 1Н), 1.40 (8, 9Н), 0.76-0.71 (т, 1Н), 0.26 (т, 1Н) ЬС/М8 [М+№]+ = 236,20.
Золь перйодага натрия (6,46 г, 30,2 ммоль) в воде (31 мл) добавляли к раствору спиртов (2,15 г, 10,08 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) и четыреххлористом углероде (20 мл). Трихлорид рутения (0,044 г, 0,212 ммоль) добавляли сразу же и гетерогенную реакционную смесь интенсивно перемешивали в течение 75 мин. Реакционную смесь разбавляли водой (60 мл) и экстрагировали дихлорметаном (50 мл, 3 х). Объединенную органическую фазу обрабатывали 1 мл метанола, оставляли стоять примерно в течение 5 мин, и затем фильтровали через диатомовую землю. Этот слой промывали дихлорметаном (50 мл) и фильтрат концентрировали под вакуумом с получением светлого твердого вещества серой окраски Сырое вещество растворяли в этилацетате (~10 мл) с нагреванием и оставляли стоять при окружающей температуре с введением затравки. Примерно 15 мин в охлаждающей фазе наблюдалось быстрое образование кристаллов. Примерно спустя 1 ч добавляли гексан (~6 мл) и смесь охлаждали в течение ночи (дополнительные осажденное вещество не появлялось). Смесь фильтровали и промывали гексан/этилацетатом (соотношение 2:1; 20 мл), охлажденным смесью лед/вода и сушили под высоким вакуумом с получением первой партии кислоты М.4 (беловатые кристаллы, 1,222 г). Маточный раствор концентрировали под вакуумом и остаток растворяли в ~3 мл этилацетата с нагреванием, оставляли стоять при окружающей температуре в течение 1 ч и затем добавляли 3 мл гексана и хранили в холодильнике в течение ~15 ч. Вторую партию кислоты М.4 извлекали аналогичным образом (серые кристаллы, 0,133 г), для объединенного выхода 59%. Я, = 1,48 мин в следующих НРЬС условиях. Градиент растворителя от 100% А . 0% В до 0% А : 100% В (А = 0,1% ТЕА в 1:9 метанол/вода; В = 0,1% ТЕА в 9:1 метанол/вода) за 3 мин; обнаружение @ 220 нм; колонка Рйепотепех-Ьипа 3.0 х50 мм 810. МР (йес.) для первой партии = 147,5-149,5°С.
Ή-ММЯ (400 МГц, 1)\18О-а... δ = 2.5 млн-1) 12.46 (8, 1Н), 3.88 (арр Ьг 8, 1Н), 3.27 (арр Ьг 8, 1Н; перекрывание с сигналом воды), 2.28 (Ьг т, 1Н), 2.07 (арр Ьг 8, 1Н), 1.56 (арр 8, 1Н), 1.40-1.34 (два перекрытых 8, 9Н), 0.71 (т, 1Н), 0.45 (т, 1Н).
13С-ММЯ (100.6 МГц, :ЭМ8О-а6, δ = 39.21 млн-1) 172.96, 172.60, 154.45, 153.68, 78 74, 59.88, 59.58, 36.91, 31.97, 31.17, 27.77, 27.52, 14.86, 14.53, 13.69. ЬС/М8 [М+№]+ = 250.22. Аналитический расчет для СцН^О4: С, 58,13; Н, 7,54; Ν, 6,16. Найдено (для первой партии): С, 58,24; Н, 7,84; Ν, 6,07 Вращение плоскости поляризации света (10 мг/мл в СНС13): [а]с = -216 и -212 ДЛЯ первой и второй партии, соответственно.
- 84 019976
Пример М.4а
МДа
Синтез кислоты М.4а представлен в патентной заявке: И8 2009/0068140. Путь синтеза 3.
Примеры 16-17Ь
Ν,Ν-диизопропилэтиламин (18 мл, 103,3 ммоль) добавляли по каплям на протяжении 15 мин к гетерогенной смеси Ν-Вос-Ь-пролина (7,139 г, 33,17 ммоль), НАТИ (13,324 г, 35,04 ммоль), НС1 соли 2амино-1-(4-бромфенил)этанона (8,127 г, 32,44 ммоль), в диметилформамиде (105 мл) и перемешивали при окружающих условиях в течение 55 мин. Диметилформамид удаляли под вакуумом и полученный в результате остаток разделяли между этилацетатом (300 мл) и водой (200 мл). Органический слой промывали водой (200 мл) и солевым раствором, сушили (Μд8Ο4), фильтровали и концентрировали. Остаток пропускали через силикагелевое молекулярное сито и подвергали флэш-хроматографии (силикагель; 5060% этилацетат/гексан) с получением 16 (8)-трет-бутил 2-(2-(4-бромфенил)-2-оксоэтилкарбамоил)пирролидина-1-карбоксилата в виде твердого вещества белого цвета (12,8 г).
Ή ПЫК (1)\18О-с1.6. δ = 2.5 млн-1, 400 Μ^): δ 8.25-8.14 (т, 1Н), 7.92 (Ьг б, 1 = 8.0, 2Н), 7.75 (Ьг б, 1 = 8.6, 2Н), 4.61 (бб, 1 = 18.3, 5.7, 1Н), 4.53 (бб, 1 = 18.1, 5.6, 1Н), 4.22-4.12 (т, 1Н), 3.43-3.35 (т, 1Н), 3.30-3.23 (т, 1Н), 2.18-2.20 (т, 1Н), 1.90-1.70 (т, 3Н), 1.40/1.34 (два арр Ьг 8, 9Н). ЬС (Условия Л): КТ = 1,70 мин; ^Μ8: Аналитический расчет для |Μ+Νη|' С|8Н;3,ВгХ;№1О,|: 433,07; найдено 433,09.
16а Вг |Γί ί? ЬКМ8: Аналитический расчет для [М+Ла]+ С18Н:;ВЙЖаО4: 433,07; найдено. 433,12
16Ъ *н Из М.4 ЬС (Условия Л): КТ = 1,7 мин; Аналитический расчет для [ΜΓΝη]’ СиНгзЕОЛгНаОт 445,08; найдено: 446,93
Λ7
Смесь 1.6 (8)-трет-бутил 2-(2-(4-бромфенил)-2-оксоэтилкарбамоил)пирролидин-1-карбоксилата (12,8 г, 31,12 ммоль) и ацетата аммония (12,0 г, 155,7 ммоль) в ксилене (155 мл) нагревали в герметично закрытой пробирке при 140°С в течение 2 ч. Летучий компонент удаляли под вакуумом, и остаток осторожно разделяли между этилацетатом и водой, при этом достаточно насыщенный раствор NаНСΟз добавляли таким образом, чтобы сделать рН водной фазы слегка щелочным после встряхивания двухфазной системы. Слои разделяли и водный слой экстрагировали дополнительным количеством этилацетата. Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, сушили (Μд8Ο4), фильтровали и концентрировали. Полученное в результате вещество перекристаллизовывали из этилацетата/гексана с
- 85 019976 получением двух партий 1.7 (8)-трет-бутил 2-(5-(4-бромфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1карбоксилата, 5,85 г. Маточный раствор концентрировали под вакуумом и подвергали флэшхроматографии (силикагель; 30% этилацетат/гексан) с получением дополнительных 2,23 г.
Ή ΝΜΗ (^Μ8О-'6, δ = 2.5 млн-1, 400 ΜΉ): δ 12.17/11.92/11.86 (т, 1Н), 7.72-7.46/7.28 (т, 5Н), 4.86-4.70 (т, 1Н), 3.52 (арр Ьг 8, 1Н), 3.36 (т, 1Н), 2.30-1.75 (т, 4Н), 1.40/1.15 (арр Ьг 8, 9Н) ЬС (Условия Л): КТ = 1,71 мин; Γ<7Μ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С18Н23ВгЫ3О2: 392,10; найдено 391,96. НΚΜ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С18Н23ВгЫ3О2: 392,0974; найдено 392,0959.
17а Ъду- Из 16а ЬКМБ: Аналитический расчет для [М+Н]+ СиЛиВг^Ол 392.10; найдено: 391.96.
17Ъ вое н н Из16Ь ЬС (Условия Л): КТ = 1,5 мин; Аналитический расчет для [м+нр ϋι^ΗίίΒτΝίΟι: 405,09; найдено:
406,04.
Путь синтеза 4.
Примеры 1.8-1.9е
Бром (0,23 мл, 4,18 ммоль) добавляли по каплям к раствору 1.3 2-бром-6,7,8,9-тетрагидро-5Нбензо[7]аннулен-5-она (1,0 г, 4,18 ммоль) в простом эфире (50 мл), после охлаждения до 0°С. Раствор перемешивали 3 ч и добавляли несколько капель дополнительного количества брома, по мере этого реакция сопровождалась ТЬС до завершения. Растворитель удаляли роторным упариванием, остаток помещали в ацетонитрил (25 мл), М.4 (950 мг, 4,18 ммоль) и добавляли по каплям основание Хунига (1,4 мл). Реакционную смесь перемешивали 18 ч при 60°С перед удалением растворителя роторным упариванием. Сырым продуктом заполняли (дихлорметан) 40 г силикагелевый картридж Т1ютр8оп. и градиентная элюция 15-100% В свыше 1 л (А/В гексан/этилацетат) давала 1.8 (1К,38,5К)-3-(2-бром-5-оксо-6,7,8,9тетрагидро-5Н-бензо[7]аннулен-6-ил) 2-трет-бутил 2-азабицикло[3.1.0]гексан-2,3-дикарбоксилат 1 г (51,5%) в виде масла. КТ = 2,2 минуты (Условия Л). Ε0’Μ8: Аналитический расчет для С22Н26ВгЛО5Ла: 486,10, найдено: 486,07 (Μ-Ха)'.
78а (получено из 6-бром тетрал-1-она, приобретенного у 7 &
XV РЬагмлаЬ, ЕЬС)
4.В
КТ
3,1 мин (Условия
ЬС/М5:
02);
Аналитический для
- 86 019976
С2#Н25ВгЛО5: 438; найдено: 438,
КТ = 2,99 мин
18Ь
(Получено из 6-бром Вгу о V О Вос N (У словие ϋ2), ЬСМ5>: Рассчитано
,
тетрал-1-опа, о Н для С21Н25ВгМО5
приобретенного у ./ &
Из М.4 [М+Иа]+ 472,07;
\¥ РйагмлаЬ, ЬЬС)
найдено: 472,10
КТ = 2,87 мин
1.8с Βιχ о о Вос А ϊ (Условие Ю2), ЬСМ8: Рассчитано
(Получено из 4-бром 2- О ’н для С»Н22ВгРЬЮ3
фторацегофенона)
Из М.4 |М1Ц|' 464,05;
найдено: 463,98
КТ = 2,2 мин,
184 (Условия Л);
Получено из 1-(4- Бгч А А О Вос Рассчитано для
А
бромфен ил)бутан-1 - о 1 СгоНгтВгЫО; [М-
она) Вос]+ 340,11; найдено: 340,02,
КТ = 2,21 мин,
1.8е (Условия Л);
Получено из 1 -(4- Вг-Ч. А о ВОС Рассчитано для
ч Α,^Α. А
бромфенил )-4,4,4- о * СмН24ВгГ3\О5 [М-
трифторбу тан-1 -она Вос]*394,08; найдено: 394,03,
Ί.9
Ацетат аммония (1,7 г, 21,54 ммоль) добавляли к раствору 1.8 (1,0 г, 2,15 ммоль) в ксилене (15 мл), и реакционную смесь перемешивали при 140°С в течение 3 ч в аппарате высокого давления с завинчивающейся крышкой. После охлаждения реакционную смесь разделяли между этилацетатом и насыщенным раствором NаНСО3 и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, концентрировали и остаток наносили на 20 г колонку с силикагелем ТЬот5оп. Градиентная элюция (10-50% В свыше 1 л; А/В гексан/этилацетат). Основной и менее полярный продукт (оксазол 450 мг) отделяли с получением 1.9 192 мг (20 %) в виде диастереомерной смеси (предпочтительное соединение 1.9; смесь 3:1 8/К пролина).
!Н ΝΜΚ (300 Μ^. СЛС13) δ 10.6/10.3 (Ьг. 5, 1Н), 8.06 (й, 1 = 8.2 Гц, 0.6Н), 7.34 (йй, 1 = 6.4, 1.8 Гц, 1Н), 7.28 (5, 0.3Н), 7 21 (й, 1 = 1.8 Гц, 0.7Н), 7.11 (й, 1 = 8.6 Гц, 0.3Н), 4.83-4.77 (т, 1Н), 3.48 (т, 0.68Н), 3.23 (т, 1.2Н), 2.98 (!, 1 = 6.4 Гц, 0.65Н), 2.88 (!, Н = 6.7 Гц, 1.35Н), 2.82-2.79 (т, 2Н), 2.33 (!, 1 = 9.1 Гц, 1Н), 2.01-1.95 (т, 2.4Н), 1.76-1.72 (т, 1Н), 1.57/1. 48 (5, 9Н), 0.87-0.83 (т, 1.3Н), 0.44 (Ьг. 5, 1Н). ЬС (Условия Л): КТ = 1,7 мин; Ε0’Μ8: Аналитический расчет для 444,13; найдено: 444,07.
- 87 019976
19а А» ΗΝ-ί Вос-М^Д Из 18а КТ = 2,4 мин (Условия Э2); ЕС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ Τ20Η25ΒγΝ3Ο2: 418,11; найдено: 418,10
19Ь Ά ΗΝ-ί >'( Вос'Мн н Из 18Ь ПТ = 2,3 мин (Условия 02); ЬС’/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ Ο2ιΗ2,ΒγΝ3Ο2: 430,11; найдено: 430,16 НКМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ СлНиВгКзОз: 430,1125; найдено 430,112,
19с Ά ηνΑ та Β<κ-Ν^γ'Η Н Из 18с КТ = 2,2 мин (Условия 02), ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С|9Н22ВгЕМ3О2: 422,09; найдено: 422,10 НКМ8 Аналитический расчет для [М+Н]+ С19Н22ВгГМ3О2: 422,0877; найдено 422,087,
194 ό-χ в. ь Из 184 КТ = 1,69 мин, (Условия Л); Рассчитано для С2С1П22Вг193О2 [М+Н]+ 420,13; найдено: 420,13
19е Получено в виде более полярного продукта ~1:1 смеси, содержащей аналог СР3 V Из18е КТ = 1,55 мин, (Условия Л); Рассчитано для С20Н24ВгК4О2 [М+Н]+ 431,11; найдено: 431,15,
Пример Т9Г
ΗΝ-ΐ
Холодный (0°С) раствор НС1 (0,871 мл, 3,49 ммоль, 4 н в диоксане) добавляли к раствору Т9Ь (1,5 г, 3,49 ммоль) в МеОН (20 мл). Смесь перемешивали в течение 2 ч перед тем, как ее концентрировали до сухости. Твердое вещество желто-коричневого цвета помещали в диоксан (20 мл) и воду (20 мл), охлаждали до 0°С, и обрабатывали карбонатом натрия (0,369 г, 3,49 ммоль) и СВ2-С1 (0,498 мл, 3,49 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, перемешивали в течение 5 ч, раз
- 88 019976 бавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу промывали солевым раствором и сушили над сульфатом натрия с получением на выходе 1.9Г (0,97 г, 60%) в виде желто-коричневой пены, ΚΤ = 2,47 мин (Условия Ό1); ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С24Н23Вг^О2: 464,10 и 466,10, найдено: 463,95 и 465,98.
Путь синтеза 4.а
ха,- К 1.НМ0, АсЮН 2.3ηΟΙ]2Η2θ МеОН
4»д1
Примеры б.9д1-Л.9д
Дифенилфосфорилазид (17,09 мл, 79 ммоль) добавляли к раствору 6-бром-2-нафтойной кислоты (16,5 г, 65,7 ммоль), триэтиламина (18,32 мл, 131 ммоль), и трет-бутилового спирта (7,54 мл, 79 ммоль) в толуоле (225 мл) и перемешивали в течение 4 ч при 100°С. Летучие вещества удаляли роторным упариванием, остаток помещали в ЕЮАс (500 мл) и промывали водой и солевым раствором. Осадок, образовавшийся после концентрирования, выделяли фильтрованием и промывали 1:1 ЕьО/Нех с получением примера 19д1 (10,5 г) Вторую партию менее чистого продукта выделяли после концентрирования маточного раствора (9,8 г); объединенный выход (93%). ЬС/М8 (Условие 12): ΚΤ = 3,44 мин. ЬС/М8 Аналитический расчет для |М+№1|' С^НцЦ^Оа 345,02, найдено 345,03.
Соединение из примера 1.9д1 (5 г, 15,52 ммоль) разбавляли в уксусной кислоте (50 мл) и дымящую азотную кислоту (2,3 мл) добавляли по каплям на протяжении 20 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч и продукт, выделенный фильтрованием, разделяли между СН2С12 и насыщенным раствором NаΉСΟз. Органический слой концентрировали с получением трет-бутил 6-бром-1нитронафталин-2-илкарбамата 5,7 г (колич.). ЬС/М8 (Условие 12): ΚΤ = 3,52 мин. ЬС/М8 Аналитический расчет для [М+№]+ С|5Н|5Вг^О4: 390,02.; найдено 390,99.
Дегидрат хлорида олова (II) (3 г, 16,34 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил 6-бром-1нитронафталин-2-илкарбамата (2 г, 5,47 ммоль) в МеОН (100 мл) и раствор перемешивали в течение 18 ч при 70°С. Растворитель удаляли роторным упариванием и соединение из примера 1.9д2 (по теоретической оценке 1,25 г) сушили под высоким вакуумом. ЬС/М8 (Условие 12): ΚΤ = 1,49 мин. ЬС/М8 Аналитический расчет для [М+Н]+ С10Н9ВгХ: 237,00; найдено 236,96.
ΕΕΩΟ (1,67 г, 6,75 ммоль) добавляли к раствору соединения из примера 1.9д2 (1,6 г, 6,75 ммоль) и М.4а (1,55 г, 6,75 ммоль) в ОСМ (100 мл) и перемешивали в течение 6 ч. (Примечание: дианилин не был полностью растворимым). Реакционную смесь разбавляли ОСМ (1 об1) и промывали полунасыщенным раствором NаΉСΟз. Концентрирование давало твердое вещество (2,5 г). ЬС/М8 (Условие 12): ΚΤ = 3,07 мин. ЬС/М8 Аналитический расчет для [М+Н]+ С21Н27В1№3О3: 448,13; найдено 448,11.
Сырое твердое вещество (2,5 г, 5,58 ммоль) помещали в АсОН (200 мл) и перемешивали в течение 18 ч при 60°С. Концентрирование под высоким вакуумом удаляло растворитель. Остаток помещали в ЭСМ. промывали насыщенным раствором NаΉСΟ3, и концентрировали. Остатком заполняли (ЭСМ) 80 г картридж с силикагелем Пютцком и градиентную элюцию проводили от 15 до 100% В свыше 750 мл. (А/В Нех/ЕЮАс) с получением соединения примера Е9д (2,6 г).
Ή ИМК (МеОЭ, 500 МГц, δ): 8.36-8.35 (т, 2Н), 8.0 (ά, 1=9 Гц, 1Н), 7.91 (άά, 1=9, 2 Гц, 1Н), 7.87 (ά, 1=9 Гц, 1Н), 5.31-5.28 (т, 1Н), 4.17 (Ьг. к, 1Н), 2.59-2.56 (т, 1Н), 2.39-2.31 (т, 2Н) 1.86-1.83 (т, 1Н), 1.521.19 (т, 12Н). ЬС/М8 (Условие 12): ΚΤ = 2,57 мин. ЬС/М8 Аналитический расчет для [М+Н]+ С21Н25В1№3О2: 430,12; найдено 430,09.
- 89 019976
Путь синтеза 5.
ι.3-ρτο»>ι·, идти
2. ДсОНЯГС
Примеры 1.10-1.12
1. ЕОС1,5-РгоНпе
2. АСОН 60’С
Вос
Н
ЛЮ
ЕБСГНа (2,35 г, 12,25 ммоль) добавляли к смеси 4-бромбензол-1,2-диамина (2,078 г, 11,11 ммоль), Ν-Вос-Ь-пролина (2,311 г, 10,74 ммоль) и 1-гидроксибензотриазола (1,742 г, 12,89 ммоль) в дихлорметане (40 мл) и перемешивали при окружающих условиях в течение 19 ч. Смесь затем разбавляли дихлорметаном, промывали водой (2х), сушили (солевой раствор; Мд§О4), фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением коричневой пены. Уксусную кислоту (40 мл) добавляли к этой пене, и смесь нагревали при 65°С в течение 90 мин. Летучий компонент удаляли под вакуумом, остаток растворяли в этилацетате и осторожно промывали насыщенным раствором NаНСО3 (2 х), и органическую фазу сушили (солевой раствор; Мд§О4), фильтровали, и концентрировали под вакуумом. Полученное в результате сырое вещество подвергали флэш-хроматографии (силикагель; этил ацетат) с получением 1.10 в виде желто-коричневой пены (2,5 г).
Ή ММВ (БМ8О-б6, δ = 2.5 млн-1, 400 МГц): 12.49-12.33 (четыре Ьг 8, 1Н), 7.71 (б, 1=2, 0.54Н), 7.60 (арр Ьг 8, 0.46Н), 7.50 (б, 1=8.6, 0.45Н), 7.40 (б, 1=8.4, 0.55Н), 7.26 (т, 1Н), 4.96-4.87 (т, 1Н), 3.64-3.51 (т, 1Н), 3.44-3.38 (т, 1Н), 2.38-2.21 (т, 1Н), 1.99-1.85 (т, 3Н), 1.39 (8, 3.7Н), 1.06 (8, 5.3Н). (Условия Ό2) ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ Си,Н21ВгХ3О;: 368,03; найдено: 368,18.
- 90 019976
110а Вос νγ КТ = 1,9 мин (Условия Л) ЬС/М8: Аналитический расчет для [Μ ι·Ν;ι]' СбПаВгИзХаГО?: 406,06; найдено: 406,06
ИОЬ Вос ΌγΛ Из М.4 КТ = 1,7 мин (Условия Л2) 1С/М8: Аналитический расчет для [М+Ла]4 εΐ7Η2οΒτΝ3Να02: 400,06; найдено: 400,09
110с Вос Из М.4 КТ = 1,9 мин (Условия Л) ЬС/М5: Аналитический расчет для [М-НМа]4 С1-НмВг\;.№ГО>: 418,06; найдено: 418,06
110ά Вос Вг-'^-гН Ν~,> Из М.4а КТ = 2,0 мин (Условия 12) ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]4 Сч’НдзВгТ+СЬ
1380,10; найдено· 380,03
Вос
Η
4.11
4-Йод-2-нитроанилин (35,2 г, 0,133 моль) добавляли партиями через открытую делительную вороку за 25 мин к нагретой (65°С) смеси 8иС12.2Н2О (106,86 г, 0,465 моль) и 12 н НС1 (200 мл). Добавляли дополнительное количество 12 н НС1 (30 мл) и реакционную смесь нагревали при 65°С еще в течение 1 ч и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь помещали в холодильник на 15 ч и осадок фильтровали. Полученное в результате твердое вещество переносили в колбу, содержащую воду (210 мл), охлажденный (лед/вода) и туда добавляли раствор ЫаОН (водн) (35 г в 70 мл воды) на протяжении 10 мин при перемешивании. Охлаждающую баню удаляли, и интенсивное перемешивание продолжали в течение 45 мин. Смесь фильтровали и твердое вещество промывали с использованием вода и сушили под вакуумом с получением 4-йодбензол-1,2-диамина в виде твердого вещества желтокоричневого цвета (25,4 г). Этот продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Ή ΝΜΚ (ΏΜ^Υ, δ = 2.5 млн-1, 500 ΜΉ): 6.79 (б, 1=2,1Н), 6 63 (бб, 1=1.9, 8.1, 1Н), 6.31 (б, 1=8 1, 1Н), 4.65 (Ьг 5, 2Н), 4.59 (Ьг 5, 2Н). ЬС/Μδ: Аналитический расчет для [М+Н]+ С^ГЫу 234,97; найдено:
- 91 019976
234,9.
НАТИ (6.5 г, 17,1 ммоль) добавляли к раствору 4-йодбензол-1,2-диамина (4 г, 17,1 ммоль), (8)-1(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (3,67 г, 17,1 ммоль) и основания Хунига (3 мл) в диметилформамиде (100 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч перед разбавлением этилацетатом (300 мл) и промывали насыщенным NаΗСΟ3, солевым раствором и сушили (№28О4). Водную фазу экстрагировали еще дважды этилацетатом и объединяли с исходным органическим экстрактом перед сушкой. Концентрирование давало остаток, который помещали в ледяную уксусную кислоту (100 мл) и нагревали при 65°С в течение 2 ч Охлажденную смесь концентрировали под вакуумом, разбавляли этилацетатом (300 мл) и 1 н раствором №1ОН (до рН = 10), промывали солевым раствором и сушили (№ь8О4). Сырой продукт наносили на а 65 (1) Вю1аде силикагелевый картридж.
Сегмент 1. Удерживание 15% В в течение 450 мл;
Сегмент 2. Градиентная элюция от 15% до 100% В свыше 4,5 л (А = гексан; В = этил ацетат);
Сегмент 3. Удерживание 100% В для 2,5 Ь с получением 1.11 трет-бутил 2-(5-йод-1НбензоЩимидазол^-ил^ирролидин-В^-карбоксилата 7,0 г (99%).
Ή ММК (500 МГц, ЭМ8О-66) δ 7.85 (Ьг.8, 1Н), 7.42 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.34 (Ьг. ε, 1Н), 4.97-4.84 (т, 1Н), 3.6 (Ьг. ε, 1Н), 3.44-3.40 (т, 1Н), 2.37-2.25 (т, 1Н), 1.99-1.87 (т, 3Н), 1.4/ 1.07 (ε, 9Н). ЬС (Условия Ό2): 2,1 мин; ЬСМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С16Н20Ш3О2: 414,07; найдено: 414,08.
ВОС
ЗЕМ
3.12
Непромытый 60% гидрид натрия (48 мг, 1,21 ммоль) добавляли одной порцией к перемешанному раствору 1.11 трет-бутил 2-(5-йод-1Н-бензо[ά]имидазол-2-ил)пирролидин-1-(8)-карбоксилата,(500 мг, 1.21 ммоль) в сухом диметилформамиде (10 мл) в атмосфере азота Смесь перемешивали 5 мин перед добавлением 8ЕМ-С1 (0,21 мл, 1,21 ммоль), перемешивали в течение 3 ч, гасили насыщенным хлоридом аммония (1 мл), разбавляли этилацетатом (50 мл) и органическую фазу промывали насыщенным раствором NаΗСΟ3 и солевым раствором. Водную фазу экстрагировали еще дважды этилацетатом и объединяли с исходным органическим экстрактом перед сушкой. Концентрирование давало остаток, который наносили (дихлорметан) на 40 (1) В1о!аде силикагелевый картридж.
Сегмент 1. Удерживание 5% В для 150 мл;
Сегмент 2. Градиентная элюция от 5 до 100% В свыше 2,5 л (А = гексан; В = этилацетат) В с получением региоизомерных продуктов (8ЕМ расположение) 1.12 316 мг (48 %).
Ή ММК (500 МГц, ЭМ8О-66) δ 7.99 (ά, 1=5.8 Гц, 1Н), 7.54.7.49 (т, 2Н), 5.77-5.64 (т, 2Н), 5.20-5.11 (т, 1Н), 3.61-3.43 (т, 4Н), 2.89-2.05 (т, 2Н), 1.98-1.87 (т, 2Н), 1.36/1.04 (ε, 9Н), 0.91-0.81 (т, 2Н), -0.06 (ε, 9Н). ЬС (Условия Ό2): КТ = 3,1 мин; ЬКМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С22Н34Ш3О381: 544,15; найдено: 544,15.
Путь синтеза 6.
4.7 ϋ.13
Примеры 1.13-1.131
113
Ρά(Ρ1ι3Ρ).·ι (469 мг, 0,406 ммоль) добавляли в нагнетательную трубку, содержащую смесь 1.7 (8)трет-бутил 2-(5-(4-бромфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата (4 г, 10,22 ммоль), бис(пинаколато)дибора (5,4 г, 21,35 ммоль), ацетата калия (2,6 г, 26,21 ммоль) и 1,4-диоксана (80 мл). Реакционную колбу продували азотом, закрывали и нагревали (масляная баня 80°С) в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Сырое вещество осторожно разделяли между дихлорметаном (150 мл) и водной средой (50 мл вода + 10 мл насыщенный раствор NаΗСΟ3). Водный слой экстрагировали дихлорметаном, и объединенную органическую фазу сушили (Мд8О4), фильтровали, и концентрировали под вакуумом. Полученное в результате вещество очищали флэш-хроматографией (образец загружали элюирующим растворителем; 20-35% этилацетат/дихлорметан) с получением 1.13 (8)-трет-бутил 2-(5-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата, загрязненного пинаклом, в виде беловатого плотного твердого вещества: относительное мольное соотношение 1.13 и пинакола составляло примерно
- 92 019976
10:1 (1Н ИМЯ). Образец весил 3,9 г после -2,5 дней под воздействием высокого вакуума.
Ή ИМЯ (ЭМ8О-66. δ=2.5 млн-1, 400 МГц): 12.22/11.94/11.87 (т, 1Н), 7.79-7.50/ 7.34-7.27 (т, 5Н), 4.86-4.70 (т, 1Н), 3.52 (арр Ьг 8, 1Н), 3.36 (т, 1Н), 2 27-1.77 (т, 4Н), 1 45-1.10 (т, 21Н) ЬС (Условия Л): ЯТ = 1,64 мин; ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С24Н35ВИ3О4: 440,27; найдено 440,23.
113а ХХа о-в н Ϊ ) X Из 17а КТ = 1,6 мин (Условия Л); ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С24Н35ВКзО4: 440,27; найдено: 440,36
изь Н н Из17Ъ КТ “ 1,6 мин (Условия Л); ΙΧ/Μ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С25Н35В№04: 452,27; найдено: 452,17
113с Ао Μ ΝΗ X Из 15 КТ = 1,9 мин (Условия 02); ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ ε27Η38ΒΝ3Ο4: 480; найдено: 480
ΐΐ за X9 °·ΒϋΧ Н Вос' Из 110 КТ = 1,7 (Условия Л) ЕСМ5: Аналитический расчет для [М+Н]+ СаЛнВКзО* 414,25; найдено: 414,28
11 Зе У9 °'ВХ>НУН н Вос Из 110а КТ = 2,1 (Условия 02) 1.СМ18: Аналитический расчет для [М+Н]+ С23Н33ВМ3О4 426,29;
найдено: 426,21
1131 Ах Вос С Из 19а КТ = 2,46 (Условия 02) ΙΧΜ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ Ο2ί·Ηί7ΒΝ,Ο4 466,28; найдено: 466,33
- 93 019976
Путь синтеза 7.
Вос
8ЕМ
Х12
Ня НС О}
Вос
14
ЛЗс
Примеры Ι14-1.14Γ. 1
Бензимидазол 1.12 (250 мг, 0,46 ммоль), бороновый сложный эфир Л.13с (217 мг, 0,46 ммоль) и ИаНСО3 (95 мг, 1,13 ммоль) растворяли в 1,2-диметоксиэтане (4,5 мл) и добавляли воду (1,1 мл). Реакционную смесь удаляли и промывали сильным напором азота (3х), добавляли Рб(Рй3Р)4 (26 мг, 0,022 ммоль) и смесь нагревали (масляная баня при 80°С) в снабженном крышкой аппарате высокого давления в течение 14 ч. После охлаждения раствор разделяли в этилацетате/воде и органический слой промывали насыщенным ИаНСО3, солевым раствором и сушили (Иа28О4). Концентрирование давало остаток, который наносили на колонку 25М В|о1аде 81О2, предварительно уравновешенную 25%В (300 мл).
Градиентная элюция;
Сегмент 1: 25% В (60 мл);
Сегмент 2: 25-100% В (1440 мл);
Сегмент 3: Удерживание при 100% (600 мл). А = гексан, В = этилацетат давало 1.14, 101,1 мг (29%). Ή ИМЯ (500 МГц, ЭМ8О-б6) δ 8.10-8.09 (т, 1Н), 7.96/7.91 (8, 1Н), 7.65-7.47 (т, 4Н), 5 85-5.70 (т, 2Н), 5.12/5.14 (8, 1Н), 4.83/4.73 (8, 1Н), 3.62-3 54 (т, 4Н), 3.48-3.26 (т, 2Н), 2.90 (Ьг 8, 4Н), 237-1 84 (т, 10Н), 1.42/1.08 (8, 9Н), 1.37/1.06 (8, 9Н), 0.92-0.83 (т, 2Н), 0.06 (8, 9Н). ЬС (Условия Ό2): 2,8 мин; ЬСМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С43Н61И6О581 769,45; найдено: 769,43. НЯМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С43Н61И6О581: 769,4473, найдено 769,4484.
- 94 019976
114а Вос Ν—( Вос С Из112и113 КТ = 2,71 мин (Условия ϋ2); ЬСМ$: Аналитический расчет для [М+Н]+ €4οΗ;7Ν6θ58ί 729,42; найдено; 729,43. НКМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ ΟιοΗίίΝίΟίδί: 729,4160; найдено: 729,4188.
114Ь Вос Вос ЧРтУА Из 112 и 113а КГ = 2,75 мин (Условия ϋ2); ЬСМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ ΟοΗίτΝίΟιδϊ 729,42; найдено: 729,44 НКМ8: Аналитический
- 95 019976
расчет для [М+Н]+ СдоНзтЛбОзЗк 729,4160; найдено: 729,4191
Л14с Γ/νΗ Xи ИзИЗеи 19 КТ = 1,6 мин (Условия Л); ЬСМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ СмНкМбОя 663,37; найдено: 663,46. НКМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ 663,3653; найдено: 663,3648
1144 Вос Вос О Из 1134 и 1.9а КТ = 2,11 мин, (Условия Л2); Рассчитано для (2λ6Η«Ν6θ4 [М+Н]+ 625,35; найдено: 625,42, НКМ8: Рассчитано ДЛЯ СзбН4;НбО4 [М+Н]1 625,3497; найдено: 625,3486
114е Вос Из 1134 и 1,4-дибромбензол КТ = 1,83 мин, (Условия Л); Рассчитано для СмН^ВгЕЕОг [М+Н]+ 442,12; найдено: 442,20.
- 96 019976
КТ = 2,40 МИН.
ΒΓΆι (У словия 02);
ДгО. Рассчитано ДЛЯ
114е.1 '’Ύ'Γ'νη А-г Вос СгДЬВгГ+Ог
€ 1 [М+Н]+ 494,15;
Из 1.131 и 1,4-дибромбензол найдено: 494,14.
Вос КТ = 1,66 мин.
сНХЬх (Условия Л);
- О А Рассчитано для
1141 С4оН47ГйО, [М+Н]+
А 675,36; найдено: 675,52.
ИзП4еи 1.13
Вос КТ: 2,15 мин,
ААэ (У словия οί);
1.1411 н иг ОХ №< Вос Рассчитано ДЛЯ
О [М+Н]* 701,38;
Из 1136 и 114е 1 найдено: 701,35.
Путь синтеза 8.
Примеры 1.14д-1.14д.1.
Активированный диоксид магния (122 мг, 1,409 ммоль) добавляли одной порцией к перемешанному раствору 1.14ά (8)-трет-бутил 2-(7-(2-((8)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-ил)-1НбензоЦ]имидазол-5-ил)-4,5-дигидро-1Н-нафто[1,2^]имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата (88 мг, 0,141 ммоль) в сухом дихлорметане (2 мл). Эту суспензию перемешивали в течение 14 ч и добавляли дополнительное количество диоксида магния (1,5 г). Эту суспензию перемешивали в течение 16 ч и снова добавляли диоксид магния (1,5 г) и оставляли для продолжения перемешивания в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю (Се1йе®). концентрировали и помещали под высокий вакуум в течение 1 ч. Тут выделяли 1. 14д (85,0 мг, 92%) в виде желтовато-оранжевого твердого вещества. ЬСМ8: 2,14 мин (Условия Ό2). Рассчитано для С36Н43К6О4 [М+Н]+ 623,33. найдено. 623,46. НКМ8: Рассчитано для С36Н43Я6О4 [М+Н]+ 623,3340; найдено: 623,3327.
- 97 019976
Ι14&1 Вос сИА аж N=4 Вос с Из 1141.1 КТ: 2,20 мин, (Условия ϋΐ); Рассчитано для СдзИсМбСБ [М+Н]+ 699,37; найдено: 699,32.
Вос
Путь синтеза 8а.
Вос
ЛВ.2
ϋΒ.3 ΰΒ.1
Примеры 1В. 1-1В. 3
Вос
Н
ЛВ.1
Глиоксаль (2,0 мл 40% в воде) добавляли по каплям на протяжении 11 мин к метанольному раствору ИН4ОН (32 мл) и (8)-Вос-пролинала (8,56 г, 43,0 ммоль) и перемешивали при окружающей температуре в течение 19 ч. Летучий компонент удаляли под вакуумом и остаток очищали флэшхроматографией (силикагель, Е1ОАс) с последующей перекристаллизацией (Е1ОАс, комнатная температура) с получением (8)-трет-бутил 2-(1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата (4,43 г) в виде бело го хлорьевидного твердого вещества.
Ή ИМЯ (ОМ8О-б6, 400 МГц): 11.68/11.59 (Ьг 8, 1Н), 6.94 (8. 1Н), 6.76 (8, 1Н), 4.76 (т, 1Н), 3.48 (т, 1Н), 3.35-3.29 (т, 1Н), 2 23-1 73 (т, 4Н), 1.39/1 15(8,9Н).
ЯТ = 0,87 мин (Условия 1В.1) ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С12Н20И3О2: 238,16; найдено 238,22. Это соединение показало наличие 98,9 ее% при анализе в условиях хиральной НРЬС, указан ных ниже.
Колонка : СЫга1рак АО, 10 мкм, 4.6 х 50 мм
Растворитель: 1,7% этанол/гептан (изократич.)
Скорость потока: 1 мл/мин
Длина волны: либо 220, либо 256 нм.
Относительное время удерживания: 3,25 мин (Я), 5,78 мин (5)
Вос
ϋΒ.2
Йод (16,17 г, 63,7 ммоль) добавляли к раствору из примера 1В.1 (6,87 г, 29,0 ммоль) и карбонату натрия (9,21 г, 87 ммоль) в диоксане (72 мл) и воде (72 мл) при окружающей температуре. Колбу закрывали алюминиевой фольгой и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и насыщенным водным раствором тиосульфата натрия. Смесь перемешивали в течение 15 мин и фазы разделяли. Слои разделяли и водную фазу экстрагировали несколько раз этилацетатом Объединенные органические фазы сушили (Иа28О4), фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением (8)-трет-бутил 2-(4,5-дийод-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата (12,5 г) в виде твердого вещества желто коричневого цвета.
Ή ИМЯ (500 МГц, МеОО) δ млн-1 4.72-4.84 (т, 1Н), 3.58-3.70 (т, 1Н), 3.43-3.54 (т, 1Н), 2.36 (Ьг 8,
1Н), 1.88-2.08 (т, 3Н), 1.47 (Ьг 8, 3Н), 1.27 (Ьг 8, 6Н). ЯТ = 1,40 мин (Условия 1В.1) ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С12Н17И3О2: 488,94; Найдено; 489,96.
ЭБ.З
Сульфит натрия (10,31 г, 82 ммоль) добавляли к раствору примера 1В.2 (4,0 г, 8,2 ммоль) в этаноле
- 98 019976 (75 мл) и воде (75 мл). Эту суспензию нагревали с помощью масляной бани при 100°С в течение 4 ч и при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и водой. Слои разделяли и водный слой экстрагировали несколько раз ЕЮАс. Объединенные органические фазы сушили (солевой раствор, Nа28О4), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали флэш-хроматографией (образец сухо нагружали на силикагель и элюировали 0-40% этилацетатом/СН2С12) с получением (8)-третбутил 2-(5-йод-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата (2,17 г) в виде твердого вещества белого цвета. Ή ХМК. (500 МГц, МеОБ) δ млн-1 7.52-7.64 (т, 1Н), 4.95-5.10 (т, 1Н), 3.57-3.70 (т, 1Н), 3.473.57 (т, 1Н), 2.37-2.55 (т, 1Н), 1.94-2.10 (т, 3Н), 1.46 (8, 4Н), 1.27 (8, 5Н). ВТ = 0.93 мин (Условия 1В.1) ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С12Н18ЕХ3О2 363,04; Найдено: 364,06.
Путь синтеза 9.
Примеры 1.15-1В.4
н
Х15
Смесь йодида меди (299,6 мг, 48,1 ммоль) и Рб(РРй3)2С12 (1,29 г, 4,41 ммоль) добавляли к диметилформамидному (200 мл) раствору 1.11 (16,0 г, 38,7 ммоль), (1риметилсилил)ацетилена (6,8 мл, 48,1 ммоль) и триэтиламина (16 мл) и реакционную смесь перемешивали при ~25°С в течение 19,5 ч. Летучий компонент удаляли под вакуумом и остаток пропускали через силикагелевое молекулярное сито и подвергали флэш-хроматографии (силикагель; элюируя с использованием 40% этилацетата/гексана) с получением алкина 1.15 в виде пены желто-коричневого цвета (13,96 г).
Ή ХМК. (БМ8О-б6, δ = 2.5 млн-1, 500 МГц): 12.52-12.38 (т, 1Н), 7.62-7.41(т, 2Н), 7.24-7.19 (т. 1Н), 5.01-4.85 (т, 1Н), 3.64-3.51 (т, 1Н), 3.46-3.35 (т, 1Н), 2.38-2.21 (т, 1Н), 2.07-1.81 (т, 3Н), 1.39 (8, 4Н), 1.04 (8, 5Н), 0.23 (8, 9Н). ВТ = 2,09 мин (Условия Л) ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С21Н3(0Х3О281: 384,21; найдено: 384,27.
115а ^1. Вос XX Μϋ Уй Из НО· КТ = 1,89 мин, (Условия Л); Рассчитано для Τ>ιΗ29Ν3Ο,8ϊ [М+Н]+ 402,20; найдено: 402,26.
Л.15Ь X Вос изиоь КТ = 1,92 мин, (Условия Л); Рассчитано для ΟΐίΗίοΝίΟίδϊ [М+Н]+ 396,21; найдено: 396,22.
115с Вос '''-,ίί'νΝ Ν-*Η Ε Η КТ = 2,2 мин, (Условия Л); Рассчитано для
- 99 019976
Из 110с СзоНоотсьЗ! [м+н]+
414,20; н 414,26. айдено:
КТ = 1,70 мин,
(У словия Л);
ΎΑΙΗ Рассчитано для
1154 Вос Л СгзНзбТЧэОгЗ! [М+Н]+
438,26; найдено:
Из 194 438,33.
КТ = 1,70 мин,
Вос -Ν М.-дМ® (У словия Рассчитано Л); Для
1154.1
н СиНззйЬОгЬ! [М+Н]+
Из 110.4 398,23; найдено:
398,19.
КТ = 2,43 мин,
К. ιΧι (У словия В1>;
Ύ N Рассчитано для
115е β^'Μ'Ή
С2бНм1ЧзО281 [М+Н]*
н 448,24; найдено:
Из 19Ъ 448,82.
А 1.СМ8: 2,51 МИН,
и (Условия В1);
Ύ N ).11. Рассчитано ДЛЯ
И5£ ε26Η32Ν3Ο28ί
Из 115е в соответствии со (М+Н)+ 446,23;
способом, описанным для найдено: 446,05.
114&
ЬСМ8: 1,5 МИН.
(Условия ДМ);
Ч . Вос С Рассчитано для
В4 С17Н28М3°28*
из га з (М+Н)+ 334,20;
найдено: 334,14.
Примеры 116-1В.5
н
3.16
Карбонат калия (0,5526 г, 4 ммоль) добавляли к раствору алкина 1.15 (13.9 г, 36,2 ммоль) в метаноле (200 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. Летучий компонент удаляли под вакуумом и остаток разделяли между этилацетатом и насыщенным (водн.) раствором хлорида аммония, и органический слой отделяли и промывали солевым раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением алкина 1.16 виде пены желто-коричневого цвета (9,3 г).
1Н NΜВ (ЭМ8О-б6. δ = 2.5 млн-1, 500 МГц): 12.58-12.30 (Ьг к, 1Н), 7.72-7.36 (два перекрывающихся арр Ьг к, 2Н), 7.23 (б, 1=8.1, 1Н), 4.97-4.88 (т, 1Н), 4.02 (к, 1Н), 3.64-3.52 (т, 1Н), 3.44-3.36 (т, 1Н), 2.402.20 (т, 1Н), 2.06-1.81 (т, 3Н), 1.39 (к, 4Н), 1.05 (к, 5Н). ЬС/М8: Аналитический расчет для |М+№-1|'
- 100 019976
СЧНХЛаО.·: 334,15; найдено: 334,24.
1.16а А Вос Ν.., <0-0 Т Из 115а КТ = 1,69 мин, (Условия Л); Рассчитано для С18Н20МО2 [Μ+Ν3]4 352,14; найдено: 352,15.
116Ь Вос^4ΐ«4-Ν Ν-.*Η н Из 115Ь КТ = 1,40 мин, (Условия Л); Рассчитано для 019Η2ιΝ302 [Μ+Νβ]+ 346,15; найдено: 346,19.
116с Из 115с КТ = 1,36 мин, (Условия Л); Рассчитано для ΰ|9Η20ΕΝ3θ2 [Μ+Νβ]+ 364,14; найдено: 364,15.
1164 А.Лн вос Ъ Из 1154 КТ = 1,3 (Условия Рассчитано СггИгвЛзОг 366,22; найдено 3 мин, Л); ДЛЯ [М+Н]+ 366,25.
КТ = 2,74 мин,
1164.1 χ 000 н (Условия Рассчитано П); ДЛЯ
Из 1.154.1 [М+Н]+
326,19; найдено: 326,13.
* ЬСМ8: 1,88 мин,
Ύ Ί
ν (Условия О1)
11 бе нЦ ) ч. Рассчитано для
Вос-Му·,.
5x1 Н Н С23Н24Н3°2 (М+Н)+
Из 1151 374,19; найдено 374,04.
ЬСМ8: 0,88 МИН,
(У словия 1В-1)
1В.5 Вос Рассчитано дм
V Из Л3.4 °1ΟΗ11Ν3°2 (м+н; - 1Ви)+ 206,10; найдено:
206,05.
- 101 019976
Соединение примера 1.16Γ получали из соединения примера Л.16е в соответствии с двустадийным способом, описанным ниже. Снятие защиты осуществляли как при получении 1.19 в отношении полученной НС1 соли, которая была присоединена к структуре кэп-170 с помощью НАТИ в соответствии с получением 1.21 ниже, с получением Τ16Γ ЯТ = 1,59 мин, (Условия Ό1); Рассчитано для С27Н29^О4 [М+Н]+ 473,22; найдено: 473,06.
Путь синтеза 10.
Л /Ао Υ'ΟΗΟ
ΝΚ,ΟΗ ΡίρβΓβζίηβ
А17
Пример Т17-17.а
Гидрохлорид аммония (4 мл) добавляли к раствору (8)-пролинала (650 мг, 3,26 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) и перемешивали в течение 6 ч при 48°С в герметично закрытом аппарате высокого давления. Добавляли а-тозил-(3-бромбензил)изоцианид (974 мг, 2,77 ммоль) и пиперазин (281 мг, 3,26 ммоль) и реакционную смесь перемешивали 18 ч при 48°С. После охлаждения реакционную смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали водой и солевым раствором и концентрировали. Сырой продукт помещали в дихлорметан и нагружали на 40 г силикагелевый картридж ТНопъоп. Градиентную элюцию проводили от 20-100% В свыше 750 мл с получением 1.17 (8)-трет-бутил 2-(5-(3-бромфенил)1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-1-карбоксилата 413 мг (31%).
Ή ИМЯ (СВС13, δ 500 МГц): 10.36/9.90 (Ьг 8, 1Н), 7.75 (Ьг 8, 1Н), 7.53 (Ьг. 8, 2Н), 7.38 (Ьг. 8, 1Н), 7.24 (Ьг. 8, 1Н), 5.11 (Ьг. 8, 1Н), 3.54 (Ьг. 8, 2Н), 2.32/2.19 (т, 1Н), 1.95-1.85 (т, 2Н), 1.74 (8, 1Н), 1.45/1.18 (8, 9Н). ЯТ = 1.7 (Условия Л) ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С18Н33ВгН3О3: 392,09; найдено: 392,13.
- 102 019976
117а ΑΛ НИ-З' Из а-тозил-(4- бромбензил) изоцианида К.Т = 1,7 мин, (Условия Л): Рассчитано для С!&Н25ВМО2 [М+Н]+ 392,09; найдено: 392,13.
Путь синтеза 11.
Вос
Примеры 1.18-1В.6
Вос
Йодид меди (9,8 мг, 0,051 ммоль) и Ρά(ΡΡΗ3)4 (59,4 мг, 0,051 ммоль) добавляли к продутому азотом раствору 1.16 (8)-трет-бутил 2-(5-этинил-1Н-бензо[ά]имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата (160 мг, 0,514 ммоль) и 1.7 (8)-трет-бутил 2-(4-(4-бромфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата (171 мг, 0,437 ммоль), содержащему Εΐ3Ν (0.2 мл) в диметилформамиде (3 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Летучий компонент удаляли под вакуумом и остаток наносили (дихлорметан) на 20 г колонку ТНопъоп и элюировали с использованием 50-100% В свыше 500 мл (А/В дихлорметан /20%метанол в этилацетате) с получением 1.18; 87 мг (26%).
Ή ММК (СПС13, δ, 500 МГц): 10.97-10.51 (т, 2Н), 7.9 (ε, 0.41Н), 7.75 (ά, 1=8.2, 1.26Н), 7.69-7.66 (т, 0.55Н), 7.59 (ε, 0.54Н), 7.54-7.51 (т, 1.85Н), 7.42-7.32 (т, 2Н), 7.25 (ε, 1Н), 7.22 (Ьг. ε, 0.32) (Ьг.8, 1Н), 4.994.94 (т, 1Н), 3.31 (Ьг.8, 3Н), 3 04/2.92 (Ьг. ε, 2Н), 2.19-2.15 (т, 3Н), 2.03-1.95 (т, 2Н), 1.62/1.50 (Ьг ε, 20Н). ЬС (Соп6-11): 1.6 мин; ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С36Н43Ц5О4: 623,34; найдено: 623,52; НКМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С36Н43^О4: 623,3340; найдено: 623,3344.
- 103 019976
118.1 Вос КТ = 1.4 мин (Условия Л); ЬСМ5: Аналитический расчет для [М+Н]+ СзцН.^ЬШ 651.36; найдено: 651.46.
Из 110 и 1166 4ίΤίΝΗ Υ. Вос ъ
КТ = 1.34 мии
(Условия Л);
СНХк Щ ЬСМ8:
н Аналитический
118.2 расчет для
Ν\ ВОС ъ [М+Н]* €^444,04
Из 116 и 19е 662.35; найдено:
662.35.
КТ = 1.6 мин
Бос Ηό^Ν (Условия Л);
<г χ 1 н ЬСМ8:
118а илл? Аналитический
Г Вос расчет для
Из116Ь и!7Ь [М+Н]* СззН4зИ(О4
- 104 019976
647.33; найдено: 647.39.
КТ = 1.57 мин
(Условия Л);
Вос ? ΗΛ_-Ν <Г>ч ΤΙ йУчА. ЬСМ8:
Чч, гИ^ГТ> ТЛлЛн Вос Аналитический
118Ь Из1.16си17Ь (Г расчет для [М+Н]+ СзЛзНШ, 665.33; найдено: 665.49.
КТ = 1.42 мин
(Условия 11);
ЬСМ8:
Н/, _Ν Ν-
XI Ч*'' Ν-44- Аналитический
и --дн ΪΑΑη Вос
118с |1 расчет для
Р [М+Н]+
ИзИбЬ и 1.9с ίόκΗι.ΤΝί,Οί
665.33; найдено:
665.49.
Вос ГК-^ч, Г >ч XI н КТ: 2.27 мии, (Условия Л2); Рассчитано для СззН«М<;04 [М+Н]+ 649.35;
ΥΊ найдено: 649.49.
1186 '/л п
ΗΝ- \ . Вос НКМ8:
V Рассчитано для
Из 116 и 1.9а СзяШзМбОц [М+Н]+ 649.3497; найдено; 649.3484.
- 105 019976
Вос Г Τ1 Η << КТ: 2.31 мин, (Условия В2); Рассчитано для СззИдзИбОд [М+Н]+ 647.33; найдено: 647.46.
ΓΎΥ
АЛ
И8е ННД Вос НКМ8:
ъ Рассчитано для
Из 1184 в соответствии со способом, СзЛзЫбО*
описанным для ί. 14§. [М+Н]+
647.3340;
найдено:
647.3328.
Вос ? КТ: 1.61 мин,
Г А? ТΙ н СП (Условия И); Рассчитано для
Ι18£ ΥΛ
нЦ Вос СзаНиЬ^бО*
ъ [М+Н]* 667.34;
Из 116а и 1.9а найдено: 667.46
Вос Т
,,Ν Ν-ζΑ>. САХА КТ: 1.64 мин,
η X, ΓΤΊ (Условия Л);
АЛ Рассчитано для
Ι18β НМД Вос
ъ СзвНюЕМбОа [М+Н]+ 665.33;
Из 1181 в соответствии со способом, найдено: 665.49.
описанным для 114§.
- 106 019976
118Й Вос <Ο-4Νχχ ^Т'н ΗΝ-< Воо Чь Н Из116Ьи19Ь КТ: 1.44 мин, (Условия Л); Рассчитано для ΟααΗι+ΈΟί [М+Н]+ 673.35, найдено: 673.43.
1181 Вос Η>·η-Ν <Г уч ΤΙ н ΗΝ< Яос Н Из 11811 в соответствии со способом, описанным для 1.14§, КТ: 1.48 мин, (Условия Л); Рассчитано для С^оНфзЫбОл [М+Н]+ 670.34; найдено: 670.46.
1181.1 Вос н '^~Κ/ίί тЛ_ы^ От» н Из 116Ьи19Г КТ; 2.03 мин, (Условия Л1); Рассчитано для С43Н«Л(,О4 [М+Н]+ 707.34; найдено: 707.28.
1181.2 Вос ЧАА н' ΗΝ-< ,ΟΒΖ ζ-Ч Η Из 1181.1 в соответствии со способом, описанным для 114§. КТ: 2.10 мин, (Условия Ό1); Рассчитано для С4зН41ЛбО4 [М+Н]+ 705.32; найдено: 705.19.
- 107 019976
ΚΤ = 1,92 мин
1181.3 Вос А Э, XX о °ν ХАГ (Условия О1); ЬСМ8: Рассчитано для ϋίίΗίίΝτΟβ
А (М+Н/ 770.37;
Из !.16Ги 1.106 н нЧг найдено: 770.29.
Вос Η^-* Ν'* Η Е КТ: 1.62 мин, (Условия Л);
118) )( ΗΝ-С Вос Рассчитано для СмНиЕМбСи
н Η [М+Н]+ 691.34;
Из 116с и 1.9Ь найдено: 691.46.
1.18к Вос Е X 'гг\ ΗΝ4 ВОС >-Ν νΧπ КТ: 1.66 мин, (Условия Л); Рассчитано для СьцЩзЕЫбСЦ [М+Н]+ 689.33;
ίΝ Η найдено: 689.43.
Из Ι18ί в соответствии со способом,
описанным для 114§
1.18к.1 Вос Μθ' -Ν Ν-~ Ομυ Ν Η О- I ΆγΛΝ ΗΝΛ Вос У-Ν 'Але КТ: 3.44 мин, (Условия 12); Рассчитано для [М+Н]+ 675.37;
Из 11641 и 19§ найдено: 675.33
1.181 Вос и сРХ 1 % ΎΊ ν^'νη /=\ Β00 У-Ν КТ = 1.67 мин, (Условия Л); Рассчитано для
Из 116 и 117
- 108 019976
[М+Н]+ 623.34; найдено: 623.46.
КТ = 1.67 мин,
бос н
СНХк N Г~\ (Условия Л);
Рассчитано для
118т
АЛН СзбНйЫбОд
Из 116 и 117а №=/ [М+НГ 623.34;
найдено: 623.46.
Вос См- XX - КТ = 1.33 мин,
(Условия ДВ.1);
Рассчитано для
ДВ.6
ΗΝ-Ϋ Уы-Вос СмВДШ
Ό [М+Н]+ 623.34;
Из114еи1В.5 найдено: 623.24.
Путь синтеза 12.
Примеры 1.19-1В.7
Соединение примера Д.14 (85 мг, 0,11 ммоль) растворяли в метаноле (1 мл) и добавляли 4 н НС1/диоксан (5 мл), и реакционную смесь перемешивали 16 ч. Растворители удаляли под вакуумом и четвертичную НС1 соль Д.19 подвергали воздействию высокого вакуума в течение 18 ч. ЬС (Усл-О2): 1,4 мин; ЬВМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С27Н31Ы6: 439,26; найдено: 439,29.
НВМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С27Н31Ы6: 439,2610; найдено 439,2593.
- 109 019976
119а КТ = 1,34 мин (У словил 02) ЬСМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ ε24Η27Ν6: 399.23; найдено: 399.24. НКМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С24Н27Ы6: 399.2297; найдено: 399.2316.
Из 114а Ύ” ΝΗ ъ
КТ = 1,46 мин (Условия 02) ЬСМБ: Аналитический
119Ь расчет для [М+Н]+ С24Н27^: 399.23; найдено: 399.24.
из И4Ь НКМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ СмНетЛб: 399.2297; найдено: 399.2298.
ХОХ ‘'СО КТ ~ 1,13 мин (Условия Л)
119с ιΟνη ЬСМЕ:
ст Аналитический
Ун расчет для [М+Н]+
- 110 019976
Из 114с €29Η30Ν6: 463.26; найдено: 463.38.
ΚΤ - 1.27 мин,
(Условия ϋ2)
ЬСМ8:
Η Рассчитано для
<ΧΗΜΝ6 [М+Н/
Η кЛДмн 425.24;
119Й №/ σ найдено:425.28.
Из 1146 НКМ8: Рассчитано для СгбНгЛ [М+Н]+ 425.2448; найдено: 425.2444.
Η -.Ν Ν-^Χ. См XX Αϊ: νΑΑ Η КТ = 1.30 мин,
(Условия Л)
СА ЬСМЗ: Рассчитано
Ί. 19е ~ Τ’ Ν
ΗΝ-ί для СзоНцМе
Ьн [М+Н]+ 475.26;
И31.14Г найдено: 475.25,
χ;χι КТ = 1,46 мин, (Условия 02) ЬСМЗ: Рассчитано для
ΟΟ [М+Н]+ 423.23;
Ι19ί №* σ найдено:423.31.
Из 1142 НКМ8: Рассчитано для СгДЬтМб [М+Н]+ 423.2292; найдено: 423.2287.
- 111 019976
1.19Г.1 н Ж' ИзИ48.1 КТ: 1,73 мин, (Условия П1); Рассчитано для τ32η3Ιν6 [М+Н]н 499.26; найдено: 499.22.
1.20 гй м~т=Л1 О-х XI н Ж Αά Л N Из 118 КТ = 1,18 мин, (Условия Л) ЬСМ8: Рассчитано для СДНтуН, [М+Н]+ 423.23; найдено:423.24.
1,20.1 4 А №4 Ън Из 118.1 КТ = 0,99 мин (Условия Л); 1.СМ8 Рассчитано для СгиНзДб (М+Н)+ 451.25; найдено: 451.28.
1.20.2 А. С И3118.2 КТ = 0,98 мин (Условия Л); ЬСМ8 Рассчитано для СзДДЬЕ (М+Н)+ 462.24; найдено: 462.24.
120а ы я ηά-η хдхд ХаЛ Из 118а КТ = 1,21 мин, (Условия Л) ЬСМ8: Рассчитано для СгвНзтИб [М+Н]+ 447.23; найдено: 447.18.
120Ь Η4-Ν ΝγΧ ’Л-*' ίΐ ^ χ . Чкс Ν Η КТ = 1,04 мин, (Условия Л) 1.СМ8: Рассчитано ДЛЯ Сз^Н-ДН;
- 112 019976
из!18ь [М+Н]4 465.21; найдено. 465.28.
120с Алл X1 н н ТХАЛн н Из 118с КТ = 1,07 мин, (Условия И) ЕСМ5: Рассчитано для С28Н26™6 [М+Н]4 465.21; найдено: 465.28.
Д20<1 н ,-Ν ΝΑΐ Слл ΤΙ нм-Л Он Из 1.184 КТ = 1,60 мин. (Условия 02) ЬСМ8: Рассчитано для €28Η;»Νγ, [М+Н]4 449.24; найдено: 449.28.
1.20е н --Ν Ν-^Ч. г χ^ζΧ1 ηνΑ <т Из118е КТ = 1,78 мин, (Условия 02) ЕСМ8: Рассчитано ДЛЯ ε28Η27Νβ [М+Н]4 447.23; найдено: 447.25.
1.201 Р Н . 1 -.14 ΝΑ. Г хч Х1 αήΝ Ън Из1.181 КТ = 1,07 мин, (Условия 11) ЕСМ8: Рассчитано для СзцН’вГН·, [М+Н]4 467.24; найдено. 467.25.
- 113 019976
120ε н Ρ XX σ Из И8д Κ.Τ = 1,17 мин, (Условия Л) ЬСМ8: Рассчитано для СгвНгбЕЫб [М+Н]+ 465.22; найдено. 465.28.
Л.20§. 1 •ΥυΧΤ Λ ΑΥρρ. ΗΝ-? У-ΝΗ Η Из 1.1811 КТ = 1,43 мин, (Условия О1) ЕСМ8: Рассчитано для (ДоИмЫ* [М+Н]+ 473.25; найдено: 473.13.
ί.201ι ΑΥΧΧ ην®( >~ΝΗ V” Η Из Χ18ί КТ = 1,09 мин, (Условия Л) ЬС М5, Рассчитано для СзоНзтКи [М+Н]+ 471.23; найдено’ 471.25.
120к 1 Ύ Из Ι18ί.3 КТ: 1,60 мин, (Условия Л1), Рассчитано для [М+Н]+ 670.32; найдено. 670.24,
- 114 019976
1.206.2 ην-4 СВг )~ν' η Из 1.18Ϊ.2 КТ: 1,77 мин, (Условия П1); Рассчитано для СзаНззИбОг [М+Н]* 605.27, найдено: 605.20.
1.20Ϊ Ε н 1 Η^Ν ν/. <Γ γγ χ 1 ΗΝ-Ϊ % Η Из 11¾ КТ = 1,09 мин, (Условия Л) ЬСМ8; Рассчитано для СуДЬаГН; [М+Н]* 491.24; найдено: 491.25.
1.20) кМА V \ нм-4 >-ын % н Из 118 к КТ = 1,17 мин, (Условия Л) 1.СМ8: Рассчитано для СзоНгбГЛб [М+Н]+ 489.22; найдено: 489.22.
120).1 ^νΝ Ν~/-^ [У'Хх 4ίίτήΝ нн-4 Ήνη Ή»Μβ Ргот 118к. 1 КТ = 2,73 мин, (Условия 12) ЬСМ8: Рассчитано для СзоНиЛб [М+Н]+ 475.26; найдено: 475.17.
120к Чухх <> ^χΧ Ήνη КТ = 1,0 мин (Условия Л) ЬСМ5: Рассчитано для СггНзтЕт,
- 115 019976
Из 1181 [М+Н]+ 423.23; найдено: 423.24.
1201 ''. ЫН ΝΗ Из 1.18т К.Т = 1,01 мин (Условия Л) ЕСМ8: Рассчитано для Ο'ϊίΕΡτΝ,, [М+Н]+ 423.23; найдено: 423.31.
1В.7 ΗΝ-ΐ Ргот 1В.6 КТ = 1,0 мин (Условия 1В.1) ЬСМ5: Рассчитано для СгбНзтЛб [М+Н]+ 423.23; найдено: 423.17.
Путь синтеза 13.
Примеры Р21-1В.12 'ό
НАТи (60 мг, 0,16 ммоль) добавляли к быстро перемешанному раствору примера 1.19 (38,18 мг, 0,075 ммоль), Я-метоксикарбонил-Ь-валина (26,2 мг, 0,15 ммоль), и основания Хунига (0,095 мл, 0,54 ммоль) в диметилформамиде (1,5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч и растворитель удаляли в потоке азота. Остаток разбавляли метанолом и подвергали препаративной НРЬС (РНепотепе.х ЬиЯА С18 (30 х 100 мм); 5-100% В за 40 мин.
Скорость потока = 40 мл/мин;
Длина волны = 220 нм;
Растворитель А = 0,1% ТРА в 10% метаноле/90% воде;
Растворитель В = 0,1% ТРА в 90% метаноле /10% воде) с получением бис ТРА соли 1.21, 17,6 мг (24%).
Ή ЯМК (500 МГц, ЭМ8ОЛ6) δ 7.91-7.84 (т, 1Н), 7.72-7.57 (серии т, 5Н), 7.30-6.8 (т, 2Н), 5.50-5.17 (серии т, 4Н), 4.20 (т, 1Н), 4.10 (Ьг. к, 1Н), 3.34-3.25 (т, 6Н), 3.17 (к, 6Н), 3.14-2.90 (серии т, 4Н), 2.232.20 (т, 2Н), 2.13-1.93 (т, 8Н), 1.32-1.03 (т. 12Н). ЬС (Условия Ό2): 1,8 мин; ЬСМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С41Н53Я8О6 753,41; найдено: 753,55. НКМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С41Н53Я8О6 753,4088; найдено: 753,4108.
- 116 019976
Π КТ= 2,1 мин (Условия ϋ2); ЬСМЗ: Аналитический
=Ν'γ° расчет для [М+Н]+
СяН^ЖЬ: 817,49;
ΤΎ ) найдено: 817,63.
121а
НКМ8:
Г) Аналитический
Из 119 расчет для [М+Н]+
ε5ιΗ6ΐΝ8Ο2:
817,4917; найдено:
817,4927.
КТ = 1,88 мин (Условия Л2) ЬСМ8.
СНХХ ΙΤ4! Аналитический
122 ЧА^'нн о н о Ж расчет для [М+Н]+ ε3Η4,ΝΑ: 713,38; найдено: 713,31.
Из 119а НКМ8.
- 117 019976
Аналитический расчет для [М+Н]+ СзвН^КаОб; 713,3775, найдено: 713,3804.
122а Υο Из 119а КТ = 1,65 мин (Условия ϋ2) ЬСМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С48Н56Х«О2: 777,46; найдено: 777,48. НКМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ СдяНз^Оз: 777,4604; найдено: 777,4636.
Т22Ь ох ОА(МН °ΪΗΌγ. Н ^ΎΟνη О н о. Ν=( А-ι4 Ύ )-Ν \ О О 0 Из 119а КТ = 1,99 мин (Условия ϋ2); ЬСМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ ΟϋΗίίΝβΟβ: 781,35; найдено: 781,37. НКМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ ΟίψΗίίΝκΟδ: 781,3462, найдено: 781,3483.
- 118 019976
123 °7+° ХУ Из119Ь с/ НбЛо „ ΫΥ ух КТ = 1,92 мин (Условия И2); ЕСМ8. Аналитический расчет для [М+Н]+ (ΑΗ^Ν^Οί,: 713,38; найдено: 713,40 НКМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ СзиНмИзОй: 713,3804; найдено: 713,3798.
КТ = 1,72 мин (Условия И2); ЬСМ8: Аналитический
Ή Ψ расчет для [М+Н]+ СтаНзбАОо: 777,46;
123а θχο. уй° найдено: 777,48.
НКМ8:
Из 119Ь Аналитический расчет для [М+Н]' СдяНзоАОг: 777,4604; найдено: 777,4579.
0х КТ = 2,02 мин
о7 л
Хун ΗΝ Ο (Условия ϋ2);
123Ь ХДу° «то ЬСМЗ:
мсЯХк ух Аналитический
и расчет для [М+Н]+
- 119 019976
Из119Ь СцНиИвОе: 781,35; найдено: 781,37. НКМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ ΟίίΗίίΝβθό: 781,3462; найдено: 781,3497.
1.24 чо °Ан >У° νΣνη Из 119с К.Т = 1,5 мин (Условия Л); 87%, ЬСМ8: Рассчитано для С^НззЫвОб (М+Н)* 777,41; найдено: 777,49. НВМ8: Рассчитано для СиНнМаОб, (М+Н)+ 777,4083; найдено; 777,4088.
1.25 Хн Φν н ιαΧ о н о Из 1194 К.Т = 1,83 мин (Условия 02); ЬСМЗ: 95%, Рассчитано для С«Ня1ЧОб (М+Н)+ 739,39; найдено: 739,59. НКМ8: Рассчитано ДЛЯ СадНз^зОб (М+Н)* 739,3926; найдено: 739,3916.
- 120 019976
125.а Υ Из 1196 ϊ С ° ό ΚΤ = 1,58 мин (Условия ϋ2); ЬСМ8: Рассчитано для СзоН^ЫвОг (М+Н/ 803,47; найдено: 803,65. НКМ8: Рассчитано дляСзоРЬрИвОг (М+Н)+ 803,4755; найдено: 803,4749.
\ о Ο=< КТ = 1,51 мин
\ ΝΗ >5-ο (Условия Л); ЬСМ8
сНХи Рассчитано для
1.26 Η γ СмНззКЮб (М+Н)+
^Υ'Ν η 789,41; найдено:
-де 789,55.
Из 119е
КТ = 1,94 мин
(Условия Ό2),
“Ό ЬСМ8: 95%,
Α Рассчитано для
ΥΎΥι с4онде'8о0 (М+Н)+ 737,38; найдено:
1.27 νη ο η ο 737,56.
НКМ8 Рассчитано
И3119Г ДЛЯ СдоНцоР^Об (М+Н)+ 737,3770; найдено: 737,3756.
- 121 019976
127а 0 Из119Г г УН'' ъ ό КТ = 1,67 мин (Условия В2); ЬСМЗ: Рассчитано для ΟίοΗίίΝβΟί (М+Н)+ 801,46, найдено: 801,68. НЕМУ: Са1с6£ог Γ5οΗ57Ν802 (М+Н/ 801,4599; найдено: 801,4592.
о' ЕТ = 1,94 мин
>=о нм (Условия 01);
ЬСМЗ. Рассчитано
сНО 'Ήι для СгцН^зКаОб
127Ь
^СОш «Ογΰ (М+Н)+ 813,41;
7,5 найдено: 813,46.
Из 119Г.1
οζ ио КТ = 2,01 мин
ΗΝ °сНХ ι (Условия 111); ЬСМ£: Рассчитано
л 1 для
127с
4Ζ~Ζνη 9 }|н ν=ΗμΎ (М+Н/ 881,38;
найдено: 881,37.
Из119£.1
''О Ύ° снх 1 КТ = 1,46 мин (Условия Л); ЬСМ8 Рассчитано для
128 ε40Η49Ν8Ού (М+Н/ 737,38; найдено: 737,42.
о
- 122 019976
Из 120 НКМ8: Рассчитано для СадНкЫаОб (М+Н)+ 737,3770, найдено: 737,3774.
128а X X ,Η -Μ Из 120 ЕТ = 1,30 мин (Условия Л); ЬСМ8 Рассчитано для С50Н„М8О2 (М+Н)+ 801,46; найдено: 801,62. НКМ8: Рассчитано для СзоН^ЛзОз (М+Н)+ 801,4599; найдено: 801,4585.
128а. 1 чо °Ан >'У° - АА. о Из20Л КТ = 1,29 мин (Условия Л); ЬСМ8 Рассчитано для Ο^ΗϋΝίΟί (М+Н)+ 765,41; найдено: 765,49.
128а.2 чо °Ан >> Г МН 0 \ О Из 20.2 КТ = 1,22 мин (Условия Л); ЬСМ8 Рассчитано для ΓίΐΗίοΝ^Ο.; (М+Н)+ 776,39; найдено: 776,42.
- 123 019976
128Ь чо Ан >ν ЖЖ КТ = 1,25 мин (Условия 11); ЬСМ8 Рассчитано для СдзН^КвОб (М+Н)+ 761,38; найдено: 761,49.
Из 1.20а
128с Чо Ан КТ = 1,44 мин (Условия Л); ЬСМ5 Рассчитано для С42Н48РМ8Об (М+Н)+ 779,37; найдено: 779,45.
Из 1.20Ь
чо Ан уу° Жч КТ = 1,30 мин
1.286 Ή-к Хг (Условия Л); ЬСМ8 Рассчитано для С^НмЕЫвОб (М+Н)+ 779,37; найдено: 779,45.
1.20с
'-о КТ = 2,02 мин
о° (Условия Л2); 95%,
1.28е X ζ/° ζΑ^. А — /____________ Рассчитано для €«Η51Ν8ΟΛ (М+Н/ 763,39; найдено: 763,59.
НИМЗ: Рассчитано
- 124 019976
Из 1.20ά для С.^НлИвОб (М+Н)* 763,3926; найдено: 763,3918.
1.28е. 1 / о >=О нм °ух Чх А гЯ А КТ = 1,97 мин (Условия О1); ЬСМ8: Рассчитано для С^вИддИеОб (М+Н)+ 831,43;
о найдено: 831,36.
из 1.2оа
КТ = 2,10 мин
о (Условия 02); 95%,
лух Рассчитано для
А дд С«Н»М«Об (М+Н)* 761,38; найдено.
Ι28Γ Из 1.20е и ΑνΗο \ ъА о 761,55. НЕМ 8: Рассчитано ДЛЯ (М+Н)* 761,3770; найдено: 761,3765.
οζ Л=О ΗΝ КТ = 1,95 мин
Ι28Γ.1 °ух »Ύ' Ν=ς Λ-χΝΗ (Условия О1); ЬСМ8: Рассчитано ДЛЯ СадН45?8аОб (М+Н)* 829,35;
найдено: 829,45.
Из 1.20е
- 125 019976
1.288 Ό Ανη А ΐ Αά- ο Из120Г КТ = 1,46 мин (Условия Л); ЬСМ8 Рассчитано для С^НмРМаОб (М+Н)+ 781,39; найдено: 781,49.
1.2811 '-ο Ανη Ύ : Α, №< ΐ к ЪХ°' о Из120§ КТ: 1,52 мин, (Условия 11); Рассчитано для С42Н«ГЫ80й [М+Н]+ 779,37; найдено: 779,52.
1.28Н.1 0 оАн ύΉ щ·ун о Из 1.208.1 КТ = 1,83 мин (Условия ϋΐ), ЕСМ8: Рассчитано для С^ыНяИяОб (М+Н)+ 787,23; найдено: 787,40.
1.2811.2 Ё н/’° Сгг° 5СНХА ’ Ήλ, М Ν% АЛ1 Ήκτ у Мн о Из 1.208.1 КТ = 1,92 мин (Условия И1); ЬСМ8: Рассчитано для ΟίβΗπΝβΟί (М+Н)+ 855,36; найдено: 855,21.
- 126 019976
Л 28ι ό οΑιη ΎΫ0 Υλ ΥΡη ο Из 12011 ΚΤ: 1,34 мин, (Условия Л); Рассчитано для С44НмЬШ. [М+Н]+ 785,38; найдено: 785,55.
1281.1 ου мХ ο υ μυ Λ™ 9нО Из 12011 КТ = 2,01 мин (Условия О Г); ЬСМ8: Рассчитано для СзоНмЫиО* (М+Н)4 853,35; найдено: 853,25.
1281.2 V ο=Κ ΝΗ Υ-Υ ν-Ύ Из 12011 КТ = 2,14 мин (Условия Л1); ЬСМ8: Рассчитано для С,о! Е (М+Н)4 937,40, найдено: 937,46.
128ί.3 с/ ΗΝ-^Ο О’+ Υη,^Ν <^Χ1 03 ο°νό Ύ Из 12011 КТ = 2,83 мин (Условия О1); ЬСМ8: Рассчитано для СчШзНкОв (М+Н)+ 869,40; найдено: 869,35.
- 127 019976
1281.4 ох ΗΝ^Ο н ‘'о Из 120Ь.1 КТ = 1,81 мин (Условия О1); ЬСМ8: Рассчитано для С46Н5№0? (М+Н)+ 827,39; найдено: 827,26.
128з хо О^ын γγο Р Х+Ь Из 120ί КТ: 1,49 мин, (Условия Л); Рассчитано для СиНзоЯЧвОб [М+Н]+ 805,39; найдено: 805,55.
128к -о оАмн Υ Р Из 120) КТ: 1,54 мин, (Условия Л); Рассчитано для СддНдиЕШЬ [М+Н]+ 803,37; найдено; 803,58.
128к, 1 ХоЧ° ч ΝΗ Но НЛг-Ν <Г Т1 Н- Н»Н СВг 2-Ν V” н КТ: 2,01 мин, (Условия О1); Рассчитано для [М+Н]* 762,34; найдено: 762,16.
- 128 019976
ИзД.20Ь2
ΚΤ = 1,46 мин (Условия Л); ЕСМ8
А пАн Рассчитано для
° V уО С^Н^вОб (М+Н)4
СНХк , Н|Ж л „ 737,38; найдено:
1.281 аАЛА ουΥυ 737,56.
и фЛгмн НКМ8: Рассчитано
Из 120к ДЛЯ С4оН49ЧОб (М+Н)+ 737,3770; найдено: 737,3760.
КТ = 136 мин
(Условия 11); ЬСМ8
Рассчитано для
СгХ СНХХ ΗΝΛ, С30Н57М8О2 (М+Н)+ 801,46; найдено:
1.28т 801,62.
X? ΖτΛ'Λ-''
α >}
НКМ8: Рассчитано
Из 120к для С3оН37Ы802 (М+Н)+ 801,4599; найдено: 801,4597
о А Ахл ύί 9Α КТ = 1,43 мин (Условия И); ЕСМ8 Рассчитано для С4оН491ЧОб (М+Н)+ 737,38; найдено: не
1.28η н очевидно.
°Α(Ζ
ΗΝ-» НКМ8. Рассчитано
Из 1.201 для СдоН^ЫвОб (М+Н)4 737,3770; найдено: 737,3759.
- 129 019976
128ο О'· \ ΗΗΧ-, >ν Ά λ οχ =°α Ъ> Из1.20|.1 КТ 1,88 мин, (У словия 12); Рассчитано для Сд+НзлХОб [М+Н]+ 789,41; найдено: 789,36.
Ι28ρ СГ ο·£° ХЧХХ ιΥ; Μ Αί Из 120).1 КТ: 1,76 мин, (У словия 12); Рассчитано для ΓιιιΗίτΝίΟκ [М+Н]+ 873,43; найдено; 873,43.
1Β.8 А Α ИзЗВ.7 КТ: 1,17 мин, (Условия 1В,1); Рассчитано для [М+Н]+ 737,38; найдено: 737,31.
1Β.8.1 05°ο^. . А οΑ ИзЗВ.7 КТ: 1,23 мин, (Условия 1В,1); Рассчитано для С^оН.^НбОб [М+Н]+ 737,38; найдено: 737,33.
1Β.9 -у 5 оч КТ: 1,39 мин, (Условия 1В,1); Рассчитано для СзбНиМаОб
- 130 019976
ИзТВ.7 [М+Н]* 681,32; найдено: 681,21.
лз. ю °=< ко К изге.7 КТ: 1,08 мин, (Условия ге,1); Рассчитано для СИН«М3О3 [М+Н]' 769,37; найдено: 769,31.
ген А изге.7 КТ: 1,33 мин, (Условия ге,1); Рассчитано для [М+Н]* 805,35; найдено: 805,27.
ΤΒ.12 .о % ΧΈ изге.7 КТ: 1,35 мин, (Условия ге,1); Рассчитано для [М+Н]* 825,46; найдено: 825,34.
Путь синтеза 13 а.
Примеры 1. 28д-!В.13
Раствор примера Д.28к.1 (286,6 мг, 0,376 ммоль) в МеОН (2 мл) добавляли к перемешанной суспензии 20% гидроксида палладия на угле (52,8 мг, 0,376 ммоль) и карбоната калия (104 мг, 0,752 ммоль) в МеОН (4 мл) в атмосфере азота. Колбу убирали и наполняли водородом (3х; камера, 14 фунтов на квадратный дюйм) и перемешивали в течение 3 ч.
Примечание: Значительные количества Ν-метилированного продукта образуются при возможности перемешивания свыше 3 ч. Смесь фильтровали через целит и слой целлита промывали МеОН (100 мл), метиленхлоридом (50 мл), и снова МеОН (100 мл). Фильтрат концентрировали и помещали под высокий вакуум на 0,5 ч перед тем, как его помещали в МеОН и пропускали через нейлоновый поршневой фритт (для удаления следов катализатора). Соединение примера 128с.| получали (202 мг, 85% выход) в виде твердого вещества желтого цвета. ВТ: 1,62 мин, (Условия Ό1); Рассчитано для С37Н42^О2 [М+Н]+ 632,34; найдено: 632,21.
- 131 019976
10% Ρά/С (50 мг, 0.470 ммоль) добавляли одной порцией к суспензии ТЕА соли соединения примера 1В.6 (100 мг, 0,118 ммоль) ы МеОН (10 мл). Реакционную смесь продували водородом и перемешивали в камере с водородом в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной №ЬС (^аΐе^ε 8ипйге С18 колонка 30 х 150 мм 5 и элюирована градиентом 10-100% АС^-вода + 0,1% ТЕА) с получением на выходе ТЕА соли трет-бутил (28)-2-(4-(2-(4-(2-((28)-1-(трет-бутоксикарбонил)-2-пирролидинил)-1Нбензимидазол-5-ил)фенил)этил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинекарбоксилата (70 мг) в виде твердого вещества белого цвета.
!Н ММК (500 МГц, МеОЬ) δ млн-1 7,95 (ά, 1=9.5 Гц, 1Н), 7.85 (ά, 1=9.2 Гц, 2Н), 7.66 (Ьг ε, 2Н), 7.317.44 (т, 2Н), 7.26 (ε, 0.5Н), 7.14 (ε, 0.5Н), 5.29 (Ьг ε, 1Н), 5.04 (Ьг ε, 1Н), 3.73-3.82 (т, 1Н), 3.64 (Ьг ε, 2Н), 3.55 (Ьг ε, 1Н), 3.02-3.15 (т, 4Н), 2.56-2.70 (т, 1Н), 2.41-2.55 (т, 1Н), 2 24 (Ьг ε, 1Н), 2.08-2.18 (т, 2Н), 2.03 (Ьг ε, 3Н), 1.49 (ά, 1=7.9 Гц, 9Н), 1.26 (Ьг ε, 4.5Н), 1.22 (Ьг ε, 4.5Н). КТ: 1,16 мин, (Условия 1В-1); Рассчитано для С36Н4Л6О4 [М+Н]+ 627,37; найдено: 627,31 [М+Н]+.
Примеры Е28г-1В .15.
128г ох ηνΑ Ν>ΛΝΗ Н Н Из 1.28ч в соответствии со способом, описанным для 1.21 ВТ = 1,78 мин (Условия ϋΐ); 1.СМ8 Рассчитано для СиН53ИзОб (М+Н)+ 789,41; найдено: 789,24.
1.285 О'' ΗΐΑ Л Из 1.2&ч в соответствии со способом, описанным для 1.21 ВТ = 1,67 мин (Условия О1): ЬСМК: Рассчитано ДЛЯ С4бН55Ы((>7 (М+Н)+ 831,42; найдено: 831,26.
1В. 14 АХЛ Из ΙΒ.13 в соответствии со способом, описанным для 1.19 ВТ = 0,82 мин (Условия 1В-1); ЬС М8: Рассчитано для ΰίίΗπΝί (М+Н)+ 427,26; найдено: 427,28.
1В.15 о Н|А> γχ® о 1> %А Из 1В.14 в соответствии со способом, описанным для 121 ВТ = 1,06 мин (Условия 1В-1); ЬС М8: Рассчитано для (М+Н)+ 741,41; найдено: 741,39.
- 132 019976
Путь синтеза 14.
Примеры М.5-М.9.
Соединение примера М.5 получали из Ь-прилина в соответствии со способом, описанным у Сибакйеуа е! а1. Еиг. 1. Меб. СНет. 1996, 31, 151.
ЕЭСТНО (1,76 г, 9,22 ммоль) добавляли к смеси 4-бромбензол-1,2-диамина (1,50 г, 8,03 ммоль), М.5 (1,88 г, 8,06 ммоль) и 1-гидроксибензотриазола (1,31 г, 9,70 ммоль) в дихлорметане (30 мл) и перемешивали при окружающих условиях в течение 19 ч. Смесь затем разбавляли дихлорметаном, промывали водой (2х), сушили (солевой раствор; Мд8О4), фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением коричневой пены. Уксусную кислоту (30 мл) добавляли к этой пене и смесь нагревали при 65°С в течение 90 мин. Летучий компонент удаляли под вакуумом, и остаток растворяли в этилацетате и осторожно промывали насыщенным раствором NаНСΟз (2х), и органическую фазу сушили (солевой раствор; Мд8О4) фильтровали, и концентрировали под вакуумом. Полученное в результате сырое вещество подвергали флэш-хроматографии (силикагель; этилацетат) с получением соединения примера М.6 в виде пены желто-коричневого цвета (1,67 г).
Ή ММВ (СОС13, δ = 7.24 млн-1, 500 МГц): 10.71/10.68 (перекрывающиеся Ьг к, 1Н), 7.85 (к, 0.48Н), 7.56 (б, 1=8.6, 0.52Н), 7.50 (к, 0.52Н), 7.35-7.22 (т, 6.48Н), 5.38 (арр Ьг б, 1=8.1, 1Н), 3.73 (б, 1=15.7, 1Н), 3.67 (б, 1=15.6, 1Н), 3.64-3.51 (т, 2Н), 3.12-3.04 (т, 1Н), 2.41-2.28 (т, 1Н), 2.20-2.08 (т, 2Н). ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н] + С’19Н18Вг№,О: 386,07; найдено: 386,10.
Рб(Рй3Р)2С12 (13,3 мг, 0,019 ммоль) добавляли к смеси М.6 (152,9 мг, 0,40 ммоль), 4-этиниланилина (69,6 мг, 0,59 ммоль) и Ε!3Ν (2,20 мл) в диметилформамиде (2,0 мл) и реакционную смесь нагревали до 50 °С в течение 8,5 ч. Летучий компонент удаляли под вакуумом и остаток подвергали флэшхроматографии (0-30% метанол/дихлорметан), затем дополнительно очищали на НРЬС с обращенной фазой (метанол/вода/ТЕЛ) с получением ТЕЛ соли М.7 (50 мг). ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С27Н25^О. 421,2; Найдено 421,21
- 133 019976
Дихлорметан (3,0 мл) добавляли к смеси М.7 (57,0 мг, 0,14 ммоль), (8)-1-ацетилпирролидин-2карбоновой кислоты (23,3 мг, 0,15 ммоль) и ЕЕЭР (39.0 мг, 0,16 ммоль) и перемешивали при окружающих условиях в течение 16 ч. Летучие компоненты удаляли под вакуумом, и остаток растворяли в метаноле и подвергали очисте с помощью НРЬС с обращенной фазой (метанол/вода/ТЕА), с последующим удалением растворителя (колонка 8СХ; промывка метанолом; элюция 2,0 М аммиак/метанол) и очисткой с помощью флэш-хроматографии (5-15% метанол/этилацетат) с получением М.8 в виде твердого вещества коричневого цвета (38,0 мг). ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С34Н34И5О3: 560,27; найдено: 560,28.
”жв т и ЬС/М5: Аналитический
М.9 Сх н расчет для [М+Н]+
Си.НпМЮ-с 636,30;
найдено: 636,29.
Из М.5 и М.7
Примеры М. 10-М. 11.
Смесь М.8 (24,0 мг, 0,04 ммоль) и Р6/С (10%, 14,1 мг) в метаноле (3,0 мл) перемешивали в камере с Н2 (1 атм) в течение 3 ч. Суспензию фильтровали через слой диатомовой земли (Се1йе®) и концентрировали под вакуумом с получением М.10 в виде беловатой пены (22,0 мг). ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С34Н38И5О3: 564,30; найдено: 564,43.
М.11 и... А Из М.9 ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ СюВД^Оз: 640,33; найдено: 640,35.
Путь синтеза 15.
- 134 019976
Примеры 1.29-1.32а
о
129 №(4-(2-хлорацетил)-2-нитрофенил)ацетамид (25,7 г, 0,1 моль) суспендировали в 250 мл 3 н НС1 и нагревали при 80°С в 1 л аппарате высокого давления в течение 20 ч. После охлаждения до комнатной температуры, 1-(4-амино-3-нитрофенил)-2-хлорэтанон-НС1 (23,2 г, 92%) выделяли вакуумным фильтрованием в виде ярко-желтого твердого вещества. Эту соль (23,2 г, 0,092 моль) суспендировали в метаноле (600 мл) и дигидрат хлорида олова (65 г, 0,29 моль) добавляли за одну порцию. Смесь нагревали при 70°С в течение 14 ч при интенсивном перемешивании. Добавляли дополнительные 20 г дигидрата хлорида олова и реакционную смесь перемешивали 8 ч. Растворитель удаляли роторным упариванием и остаток помещали в этилацетат/КаНСО3 раств. (предупреждение: выделяется большое количество диоксида углерода). Осажденные соли удаляли фильтрованием, и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали еще дважды (этилацетат) и объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили (№ь8О.-|) и концентрировали до 1/4 объема 2-хлор-1-(3,4-диаминофенил)этанон, 1.29, 10,03 г (59%) выделяли вакуумным фильтрованием в виде твердого вещества кирпично-красного цвета.
!Н №МК (400 МГц, ЭМ8О-66) δ: 8.17 (άά, 1 = 8.3, 2.3 Гц, 1Н), 7.14 (ά, 1 = 2.0 Гц, 1Н), 6.51 (ά, 1 = 8.0 Гц, 1Н), 5 57 (Ьг. к, 2Н), 4.85 (к, 2Н), 4.78 (Ьг. к, 2Н). ЬС (Условия Ό2): 0.65 мин; ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С8Н10СШ2О: 185,05; найдено: 185,02. НКМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С8Н10СШ2О: 185,0482; найдено: 185,0480. Реакцию повторяли для получения большего количества вещества.
Вос
I
О ϋ30
НАТО (38,5 г, 101,3 ммоль) добавляли порциями к интенсивно перемешанному раствору 1.29 (17,0 г, 92 ммоль), Ν-Вос-Ь-пролина (19,82 г, 92 ммоль) и основания Хунига (17,6 мл, 101,3 ммоль) в диметилформамиде (200 мл). Через 6 ч реакционную смесь концентрировали под вакуумом для удаления растворителя и остаток помещали в этилацетат, промывали насыщенным раствором NаΉСΟ3, солевым раствором и сушили (№28О4). Концентрирование давало на выходе вязкое коричневое масло, которое помещали в ледяную уксусную кислоту (100 мл) и нагревали при 60°С в течение 20 ч. Растворитель удаляли под вакуумом и остаток помещали в этилацетат, промывали насыщенным раствором NаΉСΟ3 (доведенным 1 н раствором №1ОН до рН = 9), солевым раствором и сушили (№28О4). Остаток, полученный при концентрировании, предварительно адсорбировали на 81О2 (дихлорметан) и подвергали флэш-хроматографии, последовательно элюируя с использованием 50, 75, 100% этилацетата/гексана с получением 1.30 (^-третбутил 2-(6-(2-хлорацетил)-1Н-бензо[ά]имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата 22,37 г (67%) полученного в виде желтой пены.
!Н ХМК (400 МГц, ЭМ8О-66) δ: 8.20 (к, 1Н), 7.81 (άά, 1 = 8.3, 2.3 Гц, 1Н), 7.59 (ά, 1 = 8.0 Гц, 1Н), 5.24 (к, 2Н), 4.99-4.93 (к, 1Н), 3.60 (Ьг. к, 1Н), 3.46-3.41 (т, 1Н), 2.36-2.30 (т, 1Н), 2.01-1.89 (т, 3Н), 1.39/1.06 (к, 9Н). ЬС (Условия Ό2): 1,85 мин; ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С18Н23СШ3О3: 364,14; найдено: 364,20. НКМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С18Н23СШ3О3: 364,1428; найдено: 364,1427.
Вос
О
331
Азид натрия (1,79 г, 27,48 ммоль) добавляли одной порцией к раствору 1.30 (8)-трет-бутил 2-(6-(2хлорацетил)-1Н-бензо[ά]имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата (10,0 г, 27,48 ммоль) в ацетонитриле (200 мл) и перемешивали при 60°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали до 1/5 объема, разбавляли этилацетатом, и промывали водой и солевым раствором перед просушиванием (№28О4). Концентрирование давало 1.31 (8)-трет-бутил 2-(6-(2-азидоацетил)-1Н-бензо[ά]имидазол-2ил)пирролидин-1-карбоксилат 6,8 г (48%) в виде золотисто-оранжевой пены. 1Н ЯМК (500 МГц, ЭМ8Оά6) δ: 8.22/8.03 (к, 1Н), 7.80-7.75 (т, 1Н), 7.65-7.56 (ά, 1 = 8.5 Гц, 1Н), 4.99-4.93 (т, 3Н), 3.60 (Ьг. к, 1Н), 3.46-3.41 (т, 1Н), 2.38-2.27 (т, 1Н), 2.01-1.89 (т, 3Н), 1.40/1.06 (к, 9Н). ЬС (Условия Ό2): 1.97 мин; ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С18Н23Н-,О3: 371,19; найдено: 371,32. НКМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С18Н23М-,О3: 371,1832; найдено: 371,1825.
- 135 019976
К раствору 1.31 (1,8 г, 4,86 ммоль) в этилацетате (5 мл) добавляли НС1/диоксан (10 мл 4 н) и реакционную смесь перемешивали 4 ч. Растворители удаляли под вакуумом, и НС1 соль подвергали воздействию высокого вакуума в течение 18 ч с получением (8)-2-азидо-1-(2-(пирролидин-2-ил)-1Нбензо[й]имидазол-6-ил)этанон 2НС1 в виде твердого вещества желтого цвета. НАТИ (1,94 г, 5,10 ммоль) добавляли к НС1 соли (8)-2-азидо-1-(2-(пирролидан-2-ил)-1Н-бензо[а]имидазол-6-ил)этанона (1,8 г, 4,86 ммоль), НС1 соли (Я)-2-(диметиламино)-2-фенилуксусной кислоты (1,05 г, 4,86 ммоль), и основанию Хунига (3,4 мл, 19,4 ммоль) в диметилформамиде (50 мл) при быстром перемешивании 6 ч. Растворитель удаляли под вакуумом и остаток разделяли на две части и по-отдельности предварительно адсорбировали на 81О2 (дихлорметан) и подвергали флэш-хроматографии на колонке 40 М Вю1аде с силикагелем, предварительно уравновешенной 2% В и элюировали 2% В (150 мл); Сегмент 2: 2-40% В (1200 мл); Сегмент 3: 40-80% (600 мл). А = дихлорметан; В = 25% метанол/ дихлорметан с получением 1.31а (Я)-1-((8)2-(6-(2-азидоацетил)-1Н-бензо[а]имидазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-2-(диметиламино)-2-фенилэтанона (объединенные части: 1,05 г (50%)) в виде желтой пены.
Ή №МЯ (500 МГц, ОМ8О-с16) δ: 8.16 (8, 1Н), 7.82 (йй, 1 = 8.8, 1.5 Гц, 1Н), 7.65 (й, 1 = 8.5 Гц, 1Н), 7.60-7.56 (т, 5Н), 5.51 (8, 1Н), 5.22 (йй, 1 = 8.2, 2.8, 1Н), 4.95 (т, 2Н), 4.09-4.05 (т, 1Н), 3.17-3.12 (т, 1Н), 2.90/2.84 (Ьг. 8, 6Н), 2.23-2.19 (т, 1Н), 2.21-1.89 (т, 3Н) ЬС (Ό-Условие 1): ЯТ =1.5 мин; ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С23Н2&Ы7О2: 432,22; найдено: 431,93. НЯМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С23Н2&Ы7О2: 432,2148; найдено: 432,2127.
Вос
О
1.32
Дегидрат дихлорида олова (II) (12,24 г, 54,26 ммоль) добавляли к 1.31 (6,8 г, 18,08 ммоль), растворенному в метаноле (200 мл). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 6 ч, концентрировали и сушили под высоким вакуумом с получением НС1 соли 1.32 (8)-трет-бутил 2-(6-(2-аминоацетил)-1Нбензо[й]имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата, 16,6 г который содержал соли олова. ЬС (Условия Ό2): 1,21 мин; ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С^Н^^Оу 345,18; найдено: 345. Это вещест-
- 136 019976
Дигидрат хлорида олова (II) (17,25 г, 76,5 ммоль) добавляли одной порцией к метил 2-амино-3нитробензоату (5,0 г, 25,5 ммоль) в метаноле (100 мл) в атмосфере азота. Смесь желтого цвета интенсивно перемешивали при 65°С в течение 16 ч и растворитель удаляли роторным упариванием почти до сухости. Остаток помещали в этилацетат и раствор выливали в большой мерный стакан, содержащий 1:1 этилацетат/ЫаНСО3 раств. (300 мл) и перемешивали 15 мин. Осадки удаляли фильтрованием и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали дважды этилацетатом и объединенные органические слои промывали насыщенным раствором ЫаНСО3, солевым раствором и сушили (Ыа28О4). Концентрирование давало метил 2,3-диаминобензоат в виде вязкого масла темно-красного цвета 4,1 г (97%).
НАТи (10,66 г, 28,0 ммоль) добавляли одной порцией к перемешанному раствору метил 2,3диаминобензоата (4,1 г, 24,7 ммоль), Ν-Вос-Ь-пролина (5,49 г, 25,5 ммоль) и основания Хунига (4,9 мл, 28,0 ммоль) в диметилформамиде (50 мл). Реакционную смесь перемешивали 3 ч и растворитель удаляли под вакуумом и остаток разбавляли этилацетатом, промывали 0,1 н НС1, насыщенным ЫаНСО3, солевым раствором и сушили (Ыа28О4). Концентрирование давало красновато-коричневое вязкое масло, которое помещали в ледяную уксусную кислоту (60 мл) и нагревали при 60°С в течение 16 ч. Растворитель удаляли под вакуумом и остаток разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором ЫаНСО3, солевым раствором, и сушили (Яа28О4). Концентрирование давало остаток, который делили на две части, и каждую часть предварительно адсорбировали на 81О2 (дихлорметан), наносили на колонку 40 М В1о1адс 81О2, и элюировали градиентом 10-100% В (1440 мл); А = гексан; В = этилацетат с получением 1.33 (8)-метил 2-(1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-ил)-1Н-бензо[']имидазол-7-карбоксилата 7,05 г (83%) в виде красноватого масла.
Ή ΝΜΚ (500 Μ^, 1)\18О-с'6) δ: 7.86 (', I = 7.9 Гц, 1Н), 7.78 (ΐ, I = 5 Гц, 1Н), 7.28-7.24 (т, 1Н), 5.205.11 (т, 1Н), 3.95 (8, 3Н), 3.60-3.52 (т, 1Н), 3.43-3.38 (т, 1Н), 2.33-2.22 (т, 1Н), 2.15-2.0 (т, 2Н), 1.91-1.86 (т, 1Н), 1.40/1.05 (8, 9Н). ЬС (Условия Ό2): КТ =1,86 мин; ^7Μ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С18Н24Ы3О4: 346,18, найдено 346,26; НΚΜ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С18Н24Ы3О4: 346,1767; найдено: 346,1776.
К.Т = 0,72 мин (Условия 13);
ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ 346,18;
найдено: 346.
Пример 1.34.
Вос
СОаН
Раствор 5 н гидроксида натрия (8 мл) добавляли к метиловому сложному эфиру 1.33 (7,0 г, 20,3 ммоль) в метаноле (80 мл) и перемешивали 8 ч. Дополнительные 4 мл добавляли и перемешивание продолжали в течение 18 ч, в это время температуру реакции увеличивали до 45°С на протяжении последних 8 ч для полного гидролиза. Большую часть метанола удаляли роторным упариванием и основной водный раствор разбавляли этилацетатом. Образовывался осадок и его выделяли фильтрованием. Органический слой отделяли и промывали солевым раствором. Дополнительные порции осадка образовывались во время частичного концентрирования до 1/.4 объема, и объединенные порции 1.34 (8)-2-(1-(третбутоксикарбонил)пирролидин-2-ил)-1Н-бензо[']имидазол-7-карбоновой кислоты в сумме составили 5,49 г (82%).
Ή ΝΜΚ (500 Μ^, 1)\18О-с'6) δ: 8.04-8 0 (т, 2Н), 7.58 (Ьг. 8, 1Н), 5.32 (8, 1Н), 3.67-3.63 (т, 1Н),
3.47-3.43 (т, 1Н), 2.44-2.36 (т, 1Н), 2.17-2.11 (т, 1Н), 2.05-1.93 (т. 2Н). 1.40/1.06 (8, 9Н). ЬС (Условия
Ό2): 1.68 мин; Γ<7Μ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С17Н22Ы3О4: 332,16; найдено. 332,25. НΚΜ8:
Аналитический расчет для [М+Н]+ С17Н22Ы3О4: 322,1610; найдено: 322,1625.
- 137 019976
Вос
КТ = 1,64 мин (Условия 02);
1Χ7Μ8:
Аналитический расчет для [М+Н]+ 0ΐ7Η22Ν5Ο4: 332,16;
найдено: 332,14.
НКМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ СрНаЫзО»: 322,1605; найдено: 322,1603.
Путь синтеза 17.
Изобутил хлорформиат (0,45 мл, 3,4 ммоль) добавляли по каплям к раствору кислоты 1.34 (1,0 г,
3,02 ммоль) и Я-метилморфолин (1,2 мл, 10 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл), охлаждали при 0°С в атмосфере азота и ледяную баню удаляли, реакционную смесь перемешивали 30 мин. Раствор снова охлаждали и дополнительные 0,5 мл основания добавляли, с последующим добавлением 2нитрофенациламин НС1 (700 мг, 3,2 ммоль).
Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре и разбавляли этилацетатом и насыщенным раствором ЯаНСО3. Осадок удаляли фильтрованием и органическую фазу концентрировали. Остаток помещали в метанол и фильтровали с получением второй партии осадка. Объединенные партии 1.35, 796 мг (65%) переносили на следующую стадию без дополнительной очистки.
Ή ЯМК (300 МГц, ЭМ8ОЛ6) δ: 10.5 (Ьг. к, 1Н), 8.73 (к, 1Н), 8.52-8.49 (т, 1Н), 7.88 (ΐ, 1 = 8.0 Гц,
1Н), 7.80 (ά, 1 = 7.7 Гц, 1Н), 7.65 (ά, 1 = 7.7 Гц, 1Н), 7.25 (ΐ, 1 = 7.7 Гц, 1Н), 5.11-5.05 (т, 3Н), 3.70-3.33 (т, 2Н), 2.39-2.31 (т, 1Н), 2.14-1.89 (т, 3Н), 1.38/1.07 (к, 9Н). ЬС (Условия Л): 1,64 мин; ЬКМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С25Н28Я5О6: 494,21; найдено: 494,17.
135а
Из 1.34а и 2-амино-1-(3нитрофенил)этанона
К.Т — 1,5 мин (Условия Л); ЬСМЗ: Аналитический расчет для [М+Н]+ ε25Η23Ν<06: 494,20;
найдено 494.
- 138 019976
Путь синтеза 18.
Примеры 1.36-1.37е.
НС1 соль №(3-диметиламинопропил)-Ы-этилкарбодиимида (3,1 г, 16,6 ммоль) добавляли к суспензии 3-амино-2-метилбензойной кислоты (2.5 г, 16,6 ммоль) и Ν-Вос-Ь-пролина (3,5 г, 16,6 ммоль) в дихлорметане (40 мл). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 18 ч, разбавляли растворителем (1 об.) и промывали 1 н НС1, солевым раствором, и сушили (Мд8О4). Концентрирование давало пену, которую наносили на колонку 40 М Вю1аде 81О2, и элюировали градиентом 20-60% В (1000 мл), А = 1% уксусная кислота / гексан; В = 1% уксусная кислота / этилацетат с получением 1.36 (8)-3-(1(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-карбоксамидо)-2-метилбензойной кислоты 2,6 г (45%).
Ή \МВ (300 МГц, ЭМ8О-б6) δ: 12.5 (Ьг. к, 1Н), 9.52/9.46 (к, 1Н), 7.57 (б, 1 = 7.3 Гц, 1Н). 7.44-7.40 (т, 1Н), 7.29-7.24 (т, 1Н), 4.32-4.28 (т, 1Н), 3.47-3.48 (т, 1Н), 3.34-3 29 (т, 1Н). 2.33 (к, 3Н), 1.93-1.80 (т, 4Н), 1.41/1.36 (к. 9Н). ЬС (Условия Л): 1.55 мин; ЬСМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С18Н25^О5: 349,18; найдено 349,33.
136а 2 н т \ ΧχΤι. КТ = 2,12 мин (Условия В2); ЬСМ8: Аналитический расчет для [М+Н]* СпНззМ.Оу 335,16; найдено 335,26. НКМ8: Аналитический расчет для [М-Н]‘ 333,1450, найдено: 333,1440.
136Ь КТ = 2,14 мин (Условия 02), ЬСМ8 Аналитический расчет для [М+Н]* С1йН,5№05: 349,18; найдено 349,25. НКМ8: Аналитический расчет для [М+Н]* εΐϊΗ23Ν2Ο5: 349,1763,
- 139 019976
найдено: 349,1748.
1.36с н ОГО 0 Вое о КТ = 2,09 мин (Условия ϋ2); ЬСМ8: Аналитический расчет для [М+Н] С17Н2^2О5: 335.16; найдено 335,25. НКМ8: Аналитический расчет для [М-Н]' СпНг№О5: 333,1450; найдено: 333,1467.
1366 ι= о вое о (Получено после снятия защиты с аллилового сложного эфира посредством Рб/РНзЦ). КТ “ 2,24 мин (Условия 02); ЬСМБ: Аналитический расчет для [М+Н] СрНмОЬОз: 353,15; найдено 353,22. НКМ8: Аналитический расчет для [М-Н]' СпНзоЕЛгОз: 351,1356; найдено: 351,1369.
Вос
У
ϋ 37
НАТи (462 мг, 1,22 ммоль) добавляли одной порцией к перемешанному раствору 1.32 (450 мг, 1,22 ммоль), 1.36 (423 мг, 1,22 ммоль), и основания Хунига (1.0 мл) в диметилформамиде (10 мл), и реакционную смесь перемешивали 18 ч. Растворитель удаляли под вакуумом и остаток наносили на колонку 25 М В1о1аде 81О2, и элюировали градиентом 5-60% В (500 мл); А = этилацетат; В = 10% метанол/этилацетат с получением 1.37, 439,6 мг (50%).
Ή ЛМВ (300 МГц, БМ8О-б6) δ: 12.73-12.58 (т, 1Н), 9.45/9.35 (8, 1Н), 8.59 (Ьг 8, 1Н), 8.33/8.12 (8, 1Н) 7.86 (б, 1 = 8.4 Гц, 1Н), 7.66/7.56 (б, 1 = 8.4 Гц, 1Н), 7.40-7.36 (т, 1Н), 7.25 (арр Ьг. 8, 2Н), 5.0-4.92 (т. 1Н), 4.79 (б, 1 = 4.8 Н, 2Н), 4.33-4.30 (т, 1Н), 3.60 (Ьг. 8, 1Н), 3.47-3.41(т, 2Н), 3.35-3.29 (т, 1Н), 2.24 (8, 3Н), 2.02-1.87 (т, 8Н), 1.42-1.37/1.05 (т, 18Н). ЬС (Условия Л): 1,65 мин; ЬВМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С^^^О;: 675,35; найдено 675,30.
- 140 019976
Путь синтеза 19
Аналитический найдено 639,67 (Условия
ЬСМ8:
Из 1.32а и 341-бутоксикарбонил-амино)·
4-метилбензойной кислоты расчет для М+Н
СзеНдз^бОч:
137а вое δ й и гАгАтАД о θ Вос Из 132 и 136а КТ = 2,29 мин (Условия Л), 1..СМ8: Аналитический расчет для [М+Н]* СиНйИбО,: 661,34; найдено 661,42.
137Ь Вос гАтП ί о О ° Вос Из 132и136Ь КТ = 1,73 мин (Условия Л); ЬСМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ 675,37; найдено 675,31.
137с Вос -Ν п СмхА йМ'Г'Л й ?» 0 Из 132 и 3.36с КТ = 2.25 мин (Условия Л2); ЬСМ8: Аналитический расчет для [М+Н]* СиНиЬЬО?: 661,34; найдено 661,42.
Χ37ά Вос _-Ν Λ См XIΛΙΛ ₽ в Ατγγγ 5 - о сдй\> Из X 32 и 1,36(1 КТ - 2,33 мин (Условия ϋ2), ЬСМ8: Аналитический расчет для [М+Н]* С35Н44Г1Ч6О7: 679,33; найдено 679,42.
- 141 019976
Примеры 1.38-1.40
ϋ.3δ
Дигидрат дихлорида олова (II) (37 г, 168 ммоль) добавляли к 4-метил-3-нитроацетофенону (10 г, 56 ммоль), растворенному в метаноле (350 мл). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 18 ч, концентрировали и сушили под высоким вакуумом с получением 1-(3-амино-4-метилфенил)этанона, который содержался в солях олова. ЬС (Условия Л): 0,73 мин; ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С9НцЛО: 150,08; найдено: 150. Это вещество использовали без очистки. НАТИ (10,6 г, 28 ммоль) добавляли одной порцией к перемешанному раствору 1-(3-амино-4-метилфенил)этанона (4,1 г, 28 ммоль), ΝВос-Ь-пролина (6 г, 28 ммоль) и основания Хунига (25 мл) в ЭМЕ (225 мл) и реакционную смесь перемешивали 18 ч. Растворитель удаляли под вакуумом и остаток помещали в этилацетат/метанол (1:1) и наносили на 81О2 колонку для флэш-хроматографии. Проводили стадию элюции градиентом 20; 50; 75; 100% В (суммарный объем элюции 1500 мл); А = гексан; В = этилацетат; и конечную элюцию 10% метанол/этилацетатом с получением 1.38, 4,4 г (46%).
Ή ХМК (300 МГц, ЛМ8О-б6) δ: 9.51/9.45 (8, 1Н), 7.95-7.92 (т, 1Н), 7.70 (б, 1 = 8.0 Гц, 1Н), 7.37 (б, 1=7.7 Гц, 1Н), 4.33-4.29 (т, 1Н), 3.48-3.29 (т, 2Н), 2.50 (8, 3Н), 2.26 (8, 3Н), 1.98-1.80 (т, 4Н), 1.41/1.36 (т, 9Н). ЬС (Условия Л): 1.70 мин; ЬКМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С19Н2-Х2О.1: 347,20; найдено 347,41.
Соединение примера 1.38 (3 г, 83 ммоль) растворяли в метаноле (30 мл) и добавляли 4 н НС1/диоксан (50 мл) и реакционную смесь перемешивали 18 ч. Растворители удаляли под вакуумом, и НС1 соль (8)-Л-(5-айет1-2-метилфенил)пирролидин-2-карбоксамида подвергали воздействию вакуума. ЬС (Усл-Л): 0,9 мин. НАТИ (1,4 г, 3,5 ммоль) добавляли одной порцией к перемешанному раствору (8)М-(5-ацетил-2-метилфенил)пирролидин-2-карбоксамид НС1 (1.0 г, 3,5 ммоль), (К)-2(метоксикарбониламино)-2-фенилуксусной кислоты (740 мг, 3.5 ммоль) и основания Хунига (2,9 мл) в диметилформамиде (25 мл) и реакционную смесь перемешивали 18 ч. Растворитель удаляли под вакуумом, и остаток наносили на колонку 40 М Вю1аде 81СН, и элюировали градиентом 50-100% В (500 мл); А=гексан; В=этилацетат с получением 1.39, метил (К)-2-((8)-2-(5-ацетил-2-метилфенилкарбамоил)пирролидин-1-ил)-2-оксо-1-фенилэтилкарбамата 1,25 г (87%).
Ή ХМК (300 МГц, ЛМ8О-б6) δ: 9.42 (8. 1Н), 7.95 (8, 1Н), 7.75-7.69 (т, 2Н), 7.43-7.19 (т, 6Н), 5.50/5.40 (б, 1 = 7.7 Гц, 1Н), 4.49-4.47 (т, 1Н), 3.87-3.81 (т, 1Н), 3.58-3.54 (т, 1Н), 3.50 (8, 3Н), 2.54 (8, 3Н), 2.27 (8, 3Н), 1.99-1.83 (т, 4Н). ЬС (Условия Л): 1,65 мин; ЬКМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С24Н28Л3О5: 438.20; найдено 438.20.
Ссылка: 8уп(Не818 (1988) р 545. (Хлорирование).
Бензилтриметилдихлорйодат (2,0 г, 5,72 ммоль) добавляли к раствору 1.39 (1,25 г, 2,86 ммоль) в дихлорметане (65 мл) и метанолу (20 мл). Реакционную смесь нагревали в течение 3 ч при 75 °С перед тем, как ее концентрировали роторным упариванием. Остаток помещали в этилацетат и промывали раствором тиосульфата натрия, солевым раствором, и сушили (М§8О4) с получением α-хлоркетона. ЬС (Условия
- 142 019976
Л): 1,70 мин; Ε17Μ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С7.-|Н;-С1ХзО5: 471,16; найдено: 471. α-хлоркетон превращали в α-аминокетон 1.40. как описано в примере 1.31. [α-азидокетон: ЬС (Условия Л): 1,70 мин; ЬК^: Аналитический расчет для [М+Н]+ С^Н^^Оз: 479,20; найдено: 479,20.] 1.26 ЬС (Условия Л): 1,70 мин; ^ΚΜ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С^Н^^Оз: 453,21; найдено: 453. Путь синтеза 20.
Пример 1.41-1.42Й
α-Аминокетон 1.40 присоединяли к 1.34а, как описано в примере 1.37 с получением 1.41: ЬС (Условия Л): 1,90 мин; ^ΚΜ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С^Н^^Ов: 766,36; найдено 766,37.
Ν-Вос-Ь-пролина, (Условия 11); ЬСМ8:
Аналитическим расчет для 1М+Н1 υΐίΗ,ΐίΝκ,Ο?.
найдено 661,30.
получено как описано для пути
получения 1.38.
141Ь Вос-О Вос Ι ή-ΑΎΊ 0 Г ч/б о Из 1.35 и Ν-Вос-Ь-ргоПпе, ргерагеб аз дезспЬес! епгои!е Ю138. КТ = 1,82 мин (Условия Л); ЬСМ8; Аналитический расчет для [М+Н]+ С35Н45КО·;: 661,34; найдено 661,32.
- 143 019976
Раствор 1.41 (237 мг, 0,31 ммоль), трифенилфосфина (162 мг, 0,62 ммоль) и триэтиламина (0,2 мл, 1,74 ммоль) в дихлорметане (3 мл) перемешивали примерно 5 мин в атмосфере азота перед добавлением гексахлорэтана (146 мг, 0,62 ммоль) за одну порцию. Реакционную смесь перемешивали 18 ч, частично концентрировали и наносили на 12 М В1о!аде колонку с силикагелем и элюировали градиентом 40-100% В. А = гексан; В = этилацетат с получением 1.42, 95 мг (41%). ЬС (Условия Л): 1,95 мин; ЬЯМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С41Н46И7О7: 748,36; найдено: 748,29.
КТ = 2,64 мин (ϋУсловие 2); 1.С/М8:
Аналитический расчет для [М+Н]+
ΧΗ,ΜΟ*,: 643,32;
найдено: 643,35.
НКМ8:
- 144 019976
Аналитический расчет для [М+Н]* Сз5Н«НбОб 643,3244; найдено 643,3242.
1426 Вос о ЛЛ О г нм >м Ν ΑΑ О Из141Ь КТ = 2,97 мин (ВУсловие 2); ЕС/М8: Аналитически й расчет для [М+Н]+ СззНйЫбОб: 643,32; найдено: 643,37. НКМ8: Аналитический расчет для [М+Н]* С35Н«>иС>б: 643,3244; найдено 643,3265.
1.42с 1 н л м ΗΑΝ\ ХАА е\А ^—N Из 137 КТ = 2,51 мин (ВУсловие 2); ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ СчбНдэМбОб: 657.34: найдено: 657,36. НКМ8: Ан ал итический расчет для [М+Н]* СзбН45И6О6: 657,3401; найдено 657,3407.
- 145 019976
1.42(1 О ГГ ιψχ, Дд) Из 137а КТ = 2,61 мин (ϋУсловие 2); 1.С/М8. Аналитический расчет для (М+Н]+ С45Н«МСЦ 643,32, найдено: 643,41.
142е Вос·^^^ Вос 0 ΝΗ Ν 1 _ счХЪуСГ Из 137Ь КТ = 2,63 мин СП- Условие 2), ЕС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ СзбН+зИбОб: 657,34; найдено: 657.73. НКМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ СзбНнТЧбОб: 657,3401; найдено 657,3397.
1.42Г У* н н С >4 11 оч ГУ Υ Из 137с КТ = 1,59 мин (П- Условие 2); БС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ СзЛдзИбОб: 643,32; найдено: 643,41.
142д Р°° н ί н смХЪит т =« Ν Л' Из 1.374 КТ = 2,64 мин СПУсловие 2); БС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ СиНдзЕЫбОб: 661,32; найдено: 661,40.
1.4211 оД „ в> 'Ιν Из 137е КТ = 2,41 мин СП- Условие 2); БС/МЗ: Аналитический расчет для [М+Н]+ СзбНяИбОь 621,32; найдено: 621.21.
Примеры 143-143)
Пирролидины примеров 142-142И обрабатывали с использованием НС1, как описано в примере 1.39 с получением соединений примеров 1.43-1.431 в виде солей НС1.
- 146 019976
143 ох нгА'о □лХЛуО' Из 142 КТ = 1.80 мин (Условия Л) ЬСМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ ΕίήΗίκΝγΟί: 648.29; найдено 648.
143а н ° ЛА н н \ /*Н -Ν '-- А смХЛ’ДЭ Ν— Из 142а КТ = 1.69 мин (ϋ- У словив 2); ЬС/МБ: Аналитический расчет для [М+Н]+ С25НЭТЧ,О2: 443.22; найдено: 443.23.
143Ь В.Т =1.86 мин (ОУсловие 2); ЬС/МЗ: Аналитический расчет для [М+Н]+
- 147 019976
н % ί - ΝΗ -АО ηνΎ <7 Из 142Ь С25Н27Ч,О< 443.22; найдено: 443.07. НКМ8: Аналитический расчет для [М+Н]* €2ίΗ27Ν6Ο2: 4432195; найдено 443.2213.
143с га <05 очХЪуО ΐ-Ν Из 142с ИТ = 1 51 мин (,ϋУсловие 2); ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ СгбНтчЦбОг; 457.24; найдено: 457.19.
143(1 н н ίΆΑ СУлХХ/°у-О ь-Ν Из 142(1 КТ = 1 64 мин (ОУсловие 2); ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]* Сз5Н27НбО2: 443.22; найдено: 443.31. НКМ8: Аналитический расчет для [М+Н]* С25Н27Н,О2: 443.2195; найдено 443.2205.
- 148 019976
143е НГО нн ° νη СмХЪоуХд ^—N Из 1.42е КТ = 1.70 мин (ϋУсловие 2); ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]* С/бИ^М^О?: 457.24; найдено: 457.29. НКМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С-/бН7Д4бО? 457.2352; найдено 457.2332.
1.431 НН и ОДХХО.ГГГ \\ /Г /%н Из 1.421 КТ = 1.59 мин (ϋ- Условие 2); ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ ΓίίΗίγΝήΟί: 443.22; найдено: 443.31. НКМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С2-,Н?7ЫйО->: 443.2195; найдено 443.2206,
1.43§ ни / н ΛΥΧ1 Ак \ ΝΗ Из 1.4 2§ КТ = 1.61 мин (ОУсловие 2); ЬС/М8: Аналитический
- 149 019976
расчет для [М+Н]+ СзЛЬбЕХкО;;: 46121; найдено: 461.31. НКМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ Όι'Ιν,ΕΝήΟί: 461.2101; найдено 461.2101.
14311 ον» η ρ сНХкуО'’ ^-Ν Из Ι42Η КТ = 1.70 мин (ϋУсловие 2); ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С'иНзСЧО.: 521.27; найдено: 521.48 НКМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ ΌτιΗν,ΝήΟ/: 521.2665; найдено 521.2673
Χ43ί X вос-Ν 1 ον „ γ смХА-О' Из 143Ь и Ν-Вос-Ь-пролина, как описано в примере 138. КТ = 2.33 мин ίϋ- Условие 2); ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ СиНн^Оз: 718.37; найдено:
- 150 019976
718 19. НКМ8: Аналитический расчет для [М+Н]4 ί'4|Η„Ν-Ο5: 718.3717; найдено 718.3692.
74ф ОХ- X Из 3,431 как описано в примере 139 КТ = 1.69 мин (ϋУсловие 2); ТС/М8: Аналитич еский расчет для [М+Н]4 СзбНадИтОз: 618.32; найдено: 618.38.
Из 143
Примеры 1.44-1.53а
Соединения примеров 1.44-1.53а были получены, как описано в примере 1.21.
КТ = Τ9Ϊ мин (Условия Л) ЬКМ8: Аналитический расчет для [М+Н]4 С4бН47Н8О8: 839.35;
найдено 839.29.
НКМ8:
Аналитический расчет для [М+Н]4 СиН^вОв: 839.3517; найдено 839.3492.
- 151 019976
144а нА =5¾ Н-» Из 1.43 КТ = 1.80 мин (Условия Л) ЬКМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С4бН4»Л8О6: 809.38; найдено 809.29. НКМ8: Айал ити чески й расчет для [М+Н]+ С«Н4»Ы»О6. 809.3775; найдено 809.3768.
145 0> ннА иАо Мг0 0 Ν-^ Из 143а КТ = 2.42 мин (ϋУсловие 2); ЬС/М8: Айал итический расчет для [М+Н]+ 045Η45Ν8Οί 825.34; найдено: 825.40. НКМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С45Н45Л8О8: 825.3360; найдено 825.3366.
145а - уС Ν-^ Из 143а КТ = 2.27 мин (ϋУсловие 2); ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С45Н49Л8О4: 765.39; найдено: 765.36. НКМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+
- 152 019976
СдзН-УАОт 765.3877; найдено 765.3879.
1.45Ь н-Э Из 1.43а КТ = 2.48 мин (РУсловие 2); ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]1 ε41Η39Ν6Ο4 679.30; найдено: 679.37. НКМ8: Аналитический расчет для [М+Н]1 Ε4ιΗ39Ν6Ο·, 679.3033; найдено 679.3037.
146 У о Из 1.43Ь КТ = 2.10 мин (ПУсловие 2); ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]1 С45Н49\8О4: 765.39; найдено: 765.72. НКМ8: Аналитический расчет для [М+Н]1 €!45Η49Ν8Ο4: 765.3877; найдено 765.3899.
1.47 Ч, 9 '-'Ν Ме п Из 1.43с КТ = 1.77 мин (Условия Ώ2); ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]1 С«Н.чХ8О4: 779.40; найдено: 779.49.
- 153 019976
НКМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С4бН51\’яО4: 779.4033; найдено: 779.4042.
147а Из 1.43с ВТ = 2.28 мин (Условия И2); ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ ΟΐίΗρΝ,ίΟί: 839.35; найдено: 839.43. НКМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ ¢46^7^0(: 839.3517; найдено: 839.3519.
1.48 ч» Υ Из 1.434 КТ = 2.21 мин (Условия ϋ2); ЕС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ 711.29; найдено: 711,46. НКМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С4|Нз9НбО«: 711.2931; найдено: 711.2942.
- 154 019976
КТ = 2.37 мин
(Условия И2);
ЬС/М8:
Аналитический
148а XV XV' А^ О'' нАо -Ж расчет для [М+Н]+ <4Η49Ν8Ο8: 757.37; найдено: 757.37.
Из1434 НКМ8: Анал итически й расчет для [М+Н]1 С;<Н4<>Ж)8 757.3673; найдено: 757.3705.
КТ = 1.92 мин (Условия ϋ2); ЬС/М8:
Аналитический
О \ .о о расчет для [М+Н]+
Д.48Ь V Ау С45Н4<№О4: 765.39; найдено: 765.59.
Из 1.434 НКМ8: Аналитический расчет для [М+Н]4 С45Н4<№04: 765.3877; найдено: 765.3841.
КТ = 2.26 мин
148с X Н 0 АуА<Х (У слов ия ϋ2); ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]4
ε45Η45Ν8Ο6: 793.35;
Из 1.434 найдено: 793.52.
- 155 019976
ΗΚΜ8: Аналитический расчет для [Μ+Η]+ 793.3462; найдено: 793.3452.
КТ = 2.88 мин
(Условия 02);
ЬС/М8:
Аналитический
расчет для [М+Н]+
α С1 С+тНзоСЬКяОь:
Γ ΐ л Ν _ %Α Α
Л ο 881.24; найдено:
Ι48ά ΜγΜ <+· й ΑΑΑο 881.50.
Из 1436 НКМ8: Анал итический расчет для [М+Н]+ СдзНзоСЬЫяОо 881.2370, найдено: 881,2347.
КТ = 2.41 мин (Условия 02); ЬС/М8 Аналитический
0 расчет для [М+Н]*
ί.49 Η ΟυΑ ’άΗ ο СгбНпЫвОа: 839.35; найдено: 839.27.
Η V й ιθ
ИзТ43е НКМ8: Аналитический расчет для [М+Н]* СдбНрЫцОз: 839.3517; найдено: 839.3535.
- 156 019976
149а Из Т43е КТ = 2.07 мин (Условия 02); ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С46Н51Л8О4: 779.40; найдено: не очевидно. НКМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С46Н51К’8О4; 779.4033; найдено: 779.4014.
150 О \,о НО4 у н =Г\ Из1.43£ КТ = 2.26 мин (У словия 02); ЬС/ΝΚ: Аналитический расчет для [М+Н]+ С41Н39М6О6: 711.29; найдено: 711.39. НКМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ €41Η39Ν6Ο6: 711.2931; найдено: 711.2958.
1.50а кг>° 'Ν4 Τ Н \ Г Г 1 Г Ύ Τν ν н м оу ίιΑ КТ = 1.92 мин (Условия 02); БС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+
- 157 019976
Из 1.431' Γ45Η49Ν8Ο4: 765.39; найдено: 765.53. НЕМ»: Аналитический расчет для [М+Н]+ С45Н49№04: 765.3877; найдено: 765.3843.
150Ь Из 143£ КТ = 2.29 мин (У словия ϋ2); ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С45Н451Ч8О6: 793.35; найдено: 793.49. НКМ8: Аналитический расчет для [М+Н]* С45Н45Л8О6: 793.3462; найдено: 793.3442.
150с С1 Из Ι43Γ КТ = 2.99 мин (Условия ϋ2); ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ Γ47Η39(212Ν8Ο6: 881.24; найдено: 883.41. НКМ8: Аналитический
- 158 019976
расчет для [М+Н]+ С47Н39С12Л8О6: 881,2370; найдено: 881.2349.
151 0 но' Г Г н АЛ»·''· > Г Ч' Т 1 „ г Υ ® N иχΑΑχχχ о ΐ он Η М ОПТ Из 143§ КТ = 2.29 мин (У словия Э2); ЬС/М8‘ Аналитический расчет для [М+Н]+ С41Н38ПЧ6О6: 729.28; найдено: 729.36, НКМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С41Н38НЧ6О6: 729.2837, найдено: 729 2847
151а ''χΌχάνχ Из143§ КТ = 1.93 мин (У словия 02); ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С45Н48ЕЫ8О4: 783.38; найдено; 783.52. НКМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С45Н48РИ8О4; 783.3783; найдено: 783.3764.
- 159 019976
151Ь С1 Из 143§ КТ = 2.89 мин (У словия Ш); ЬКМ8: Аналитический расчет для [М+Н]1 С47Н38С1ГН8О6: 899.23; найдено: 897.19. НКМ8: Аналитический расчет для [М+Н]4 С47Н38С1ГШО6: 899.2275; найдено: 899.2287.
152 Из 143) КТ = 2.23 мин (Условия 02); ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С44Н46\7О4: 7.3636; найдено: 737.00. НКМ8: Аналитический расчет для [М+Н]4 ί’441Ι46Ν7Ο4 736.3611; найдено: 736.3622.
152а Υ·»*®®- Из 143) КТ = 1.75 мин (У словия 02); ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]4
- 160 019976
Ο40Η47Ν8Ο4: 703.37: найдено: 703.81. НКМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С40Н47М804: 703.3720; найдено: 703.3748.
152Ь 3+» о Из 1.43) КТ = 2.22 мин (У словия И2), ЕС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]1 С46Н49№06: 809.38; найдено: 809.57. НКМ8: Аналитический расчет для [М+Н]4 €46Η49Ν8Ο6: 809.3775; найдено; 809.3803.
1.52с тАп гг“р Ач Из 1.43) КТ = 2.27 мин (Условия И2); ЬС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С43Н5Ш8О6: 775.39; иайдено: 775.39. НКМ8: Аналитический расчет для [М+Н]1
- 161 019976
С43Н51№06: 775.3932; найдено: 775.3921.
1524 Из Ί.43Ϊ КТ = 2.09 мин (Условия 02); БС/М8: Аналитический расчет для [М+Н]+ С'41Н47№06: 747.36; найдено: 747.34. НКМ8: Аналитический расчет для [М+Н]* С41Н47И8Об: 747.3619; найдено: 747.3610.
1.53 X Из 1.43(1 КТ = 2.22 мин (Условия 02); ЕС/М8. Аналитический расчет для [М+Н]* СзбНзсИбО, 607 30; найдено: 607.71. НКМ8: Аналитический расчет для [М+Н]+ Сз5Нз9И6О4: 607.3033; найдено: 607.3015.
153а V КТ = 2.28 мин (Условия 02); БС/М8: Аналитический
Из 143а расчет для [М+Н]* С35Нз9ИбО4: 607.30; найдено: 607.34.
Биологическая активность
Исследование репликации НСУ использовали в настоящем изобретении, и это исследование было подготовлено, проведено и обосновано, как описано в одновременно находящейся на рассмотрении заявке РСТ/И82006/022197 и у О'Воу1е е1. а1. АпИт1сгоЬ Адеп18 СНетоШег. 2005 Арг;49(4): 1346-53. Способы исследования, включающие люциферазные репортеры, также были использованы, как описано (Ара1Н.сот).
Клетки, содержащие репликон НСУ-пео, и клетки с репликоном, содержащие мутации в области №5А, использовали для тестирования описанного в настоящей заявке семейства соединений. Было установлено, что эти соединения обладают в 10 раз меньшей ингибирующей активностью на клетки, со
- 162 019976 держащие мутации, чем клетки дикого типа. Таким образом, соединения по настоящему изобретению могут быть эффективными в ингибировании функции белка Ν85Α НСУ и понятно, что они являются также эффективными в комбинациях, как ранее описано в заявке РСТ/И82006/022197 и одновременно находящейся на рассмотрении заявке \УО/04014852. Далее, соединения по настоящему изобретению могут быть эффективными в отношении генотипа НСУ 1Ь. Должно быть понятно, что соединения по настоящему изобретению могут ингибировать многочисленные генотипы НСУ. В табл. 2 представлены значения ЕС50 (Эффективная 50% ингибирующая концентрация) характерных соединений по настоящему изобретению в отношении генотипа НСУ 1Ь. В одном варианте осуществления, соединения по настоящему изобретению являются ингибирующими в отношении генотипов 1а, 1Ь, 2а, 2Ь, 3а, 4а, и 5а. Значения ЕС50 в отношении НСУ 1Ь являются следующими А (1-10 мкМ); В (100 - 999 нМ); С (4,57 - 99 нМ); Ό (2 пМ - 4,57 нМ).
Соединения по настоящему изобретению могут ингибировать НСУ посредством механизмов дополнительных или отличных от ингибирования Ν85Α. В одном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению ингибируют репликон НСУ, а в другом варианте осуществления соединения по настоящему изобретению ингибируют Ν85Α.
Таблица 2
Пример ЕС50 Диапазон Название
121 О метил ((15)-1-(((25)-2-(8-(4-(2-((25)-1-((25)-2- ((метоксикарбонил)амино)-3-метилбу заной л) -2пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил)фенил)-1,4,5,6тетрагидробензо [3,4 |цикло гепта [ 1,2-й |имидазол-2 -ил)-1 пирролидиннл)карбонил)-2-метилпропил)карбамат
121а ϋ (1К)-2-((25)-2-(8-(2-((25)-1-((2К)-2-(диэтиламино)-2фенилацетил)-2 -пирро лидинил)-1Н-бенз имида зол -5-ил)- 1,4,5,6-тетрагидробе нзо(3,4] циклогепта[ 1,2-й] имидазол-2ил)-1 -пирро лидинил) -Ъ1,ЬТ~д|[этил-2-оксо-1 фенилэтанамин
1.22 ϋ метил ((15)-1-(((25)-2-(5-(4-(2-((25)-1-((25)-2- ((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2- пир ролидинил)-1 Н-имидазол-4-ил)фени л)-1Нбензимидаэол-2-ил)-1 -пирролидинил)карбонил)-2метилпропил)карбамат
1.22а ϋ (1К)-2-((25)-2-(4-(4-(2-((28)-1-((2К)-2-(диэтиламино)-2фе нилацетил)-2-пирролидинил)-1Н-бензимида зол-бил) фенил)-1 Н-имидазол -2-ил) -1 -пирро ли динил) -Ν,Ν диэтил-2-оксо-1 -фенилэтанам ин
].22Ь О метил ((1К)-2-((28)-2-(4-(4-(2-((28)-1-((2К)-2- ((метоксикарбонил)амино)-2-фенипацетил)-2- пирролидинил)-1 Н-бензимидазол-5-ил)фенил) - ΙΗимида зол-2-ил)- 1-пирролндинил)-2-оксо-1фенилэтил)карбамат
1.23 ϋ метил ((15)-1-(((25)-2-(5-(3-(2-((25)-1-((25)-2- ((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил)фенил)-1 Нбензимидаэол-2-ш1)-1 -пир ро лидинил) карбо нил)-2метилпропил)карбамат
1.23а ϋ (1К)-2-((28)-2-(4-(3-(2-((2£)-1-((2К)-2-(диэтнламино)-2фе нилацетил) -2-пирро лидинил)-1 Н-бензнмидазол-5ил)фенил)-1 Н-имидазол-2-нл)-1 -пирролидинил)-Ы,Ъ1-
- 163 019976
днэтил-2-оксо-1 -фению танамин
.1236 р метил ((1Е)-24(25)-2-(4-(3-(2-((28)-14(2К)-2- ((метоксикарбонил)амнно)-2-фенилацетил)-2- пирро лидинил)-1 Н-бензимндазол-5 -ил)фенил) -1Нимидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1 фенипэтил)карбамат
1.24 10 пМ 0 метил «15)-1-((( 1К,35,5К)-ЗЧ8-(2-((1 К,35,5К)-2-((25)-2((метокс икарбонил)ам ино)-3-мети лбу тано и л) -2азабнцикло[3.1.0]гекс-3-ил)- 1Н-бензимидазол-5-ил)1,4,5,6-тетрагидробензо[3,4]циклогепта[1,2-4]имидазол-2ил)-2-азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил)карбонил)-2метилпропил) карбамат
1.25 0 метил ((15)-1-(((25)-2-(5-(2-((25)-14(25)-2- ((метокс икарбонил) амино)-3-метилбу танои л) -2пирролидинил)-4,5-дигидро-ЗН-нафто[ 1,2-4]имидазол-7ил)-1 Н-бснзимидазол-2-ил)-1 -пирролндинил)карбоннл)2-метилпропил)карбамат
126 5 пМ Р метил ((18)-1-(((28)-2-(5-(442-((28)-1-((28)-2- ((мето кс икарбо нил) амино)-3 -метилбу танои л) -2пирролидинил)-1 Н-имидазо л-4-ил)-4-бифе нилил)-1Нбензимидазол-2-ил)- 1-пирролидинил)карбонил)-2метилпропил)карбамат
127 р метил ((18)-1-(((25)-2-(542-((28)-14(28)-2- ((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2пирролндинил)-ЗН-нафто[ 1,2-4]имидазол-7-ил)-1Нбензимидазол -2-ил)-1 -пирро.тидинил) карбо нил)-2метилпропил)карбамат
127а 0 (1К)-24(2К)-2-(7-(2-((28)-14(2К)-24диэтиламино)-2фе нилацетил)-2-пирро лидинил)-1 Н-бензим идазол-5-ил) 1 Н-нафто[ 1,2-4] имидазол-2-ил)-1 -пирролидинил)-Ы,14диэтил-2-оксо-1 -фенилэтанамин
1.27Ъ Р метил ((15)-1-(((28)-2-(5-(4-(2-((25)-1-((28)-2- ((метокс икарбо нил)амино)-3-метилбу танои л) -2пирролидинил)-1Н-нафто[ 1,2-4]ммидазол-7-ил)фенил)1Н-бензимидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2мстилпропил)карбамат
1.27с 3.0 Р метил ((1К)-2-((28)-247-(4-(24(25)-1-((2К)-2-
- 164 019976
ггМ ((метоксикарбонил)амино)-2-фенилацетнл)-2пирролидинил)-1 Н-бе нзимнда зол-5- ил)фени л)-1Ннафто[ 1,2-6] имидазол-2-ил)-1 -тшрролидинил)-2-оксо-1 фенилэтил)карбамат
128 Л метил ((15)-1-(((25)-2-(5-((4-(2-((25)-1-((25)-2- ((метоксикарбонил)ам ино)-3 -метилбу танои л) -2- пирро лвдинил)-1 Н-и мидазо л-4-ил)фенил)этннил)-1Н бензин идазол-2-ил) -1 -пирролидинил) карбо нил)-2 метиллропил)карбамат
128а ϋ (1К)-2Ч(28)-2-(4-(4-((2-((28)-1-((2К)-2-(дю1иламино)-2фенилацетил)-2-пирролидинил)- 1Н -бензимидазол-5 ил)зтииил)фенил)· 1Н- имндазол-2-ил)-1 -пирролидинил)Ν,Ν-дютил-2-оксо-1 -фенилэтанамин
128а.1 о метил ((15)-1-(((25)-2-(5-((4-(4-этил-2-((25)-1-((28)~2((метоксикарбонил)амино)-3 -метилбу танои л)-2пирролидинил)-1 Н-имидазо л-5 -ил)фенил)этини л)-1Нбензимидазо л-2-ил) -1 -пирролидияил)карбонил)-2 метилпропил)карбамат
ί 28а.2 β метил ((15)-1-(((25)-2-(4-(цианометил)-5-(4-((2-((25)-1((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2пирролидииил)-1 Н-бе нзимидазол-5- ил)этинил)феннл)- 111 -имидазо л-2-ил) -1 -пирролидинил) карбонил)-2 метилпропнл)карбамат
128Ь э метил ((15)-1-(((1К,38,5Е)-3-(5-((4-(2Ч(1К38,5К)-2-((25)2-((метоксикарбонил)амино)-3 -метилбу таноил)-2азабицикло[3,1.0]гекс-3-ил)-1Н-имидазол-4ил)фенил)этинил)-1 Н-бензимидазол-2-ил)-2азабицикло[3.1,0]гекс-2-ил)карбонил)-2метилпропил)карбамат
128с 0 метил ((18)-1 -(((1 Е,38,5К)-3-(4-(4-((4-фтор-2-(( 1 К.З 5,5К)2-((25)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2азабицпкло[3.1.0]гекс-3-ил)-1Н-бензимндазол-6ил)этинил)фенил) -1Н -имидазо л-2-ил)-2- азабицикло[3.1,0]гекс-2-ил)карбонил)-2метилпропил)карбамат
1286 ϋ метил ((15)- 1Ч((1К,35,5К)-3-(4-(2-фтор-4-((2-((1К,38,5К)- 2-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутанонл)-2-
- 165 019976
азабицикло[3.1 ,0]гекс-3-ил)- 1Н-бензимидазол-5ил)этинил)фенил)- 1Н-имидазол-2-ил)-2азабицикло[3.1 0]гекс-2-нл)карбоиил)-2метилпропил)карбамат
128е 0 метил ((18)-1-(((28)-2-(5-((2-((25)-1-((23)-2- ((метоксикарбонил)амино)-3 -м етилбу талон л)-2пирролидикил)-4,5-диги дро-3 Н-нафто [1,2-4] имидазол-7ил)этинил)-1 Н-бензимидатол-2-ил)-1- пирролидиннл)карбонил)-2-метилпропил)карбамат
128е.1 О метил ((18)-2-((28)-2-(7-((2-((25)- 1-((28)-2- ((метоксикарбонил)амино)-2-фенилацетил)-2- пирро лидинил)- 1Н -бензимидазол- 5 -ил)этинил) -4,5дигидро-1Н-нафто[ 1,2-4]имидазол-2-ил)-1 - пирро лидинил)-2-оксо-1 -фенила тил)карбамат
1.281' О метил ((15)-1-(((25)-2-(5-((2-((25)-1-((25)-2- ((метоксикарбонил)амино)-3-метилбу танои л) -2- пирро лидинил)-ЗН-нафто [1,2-4] нмидазол-7-ил)этинил)- 1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 -пирролцдинил)карбонил)-2 метилпропнл)карбамат
Ι28Γ.1 0 метил ((18)-2-((25)-2-(7-((2-((25)-1-((28)-2- ((метоксикарбонил)амино)-2-фенилацетнл)-2- пирро лидинил)- 1Н-бензимидазол-5-ил)этинил)-1 Ннафто[ 1,2-4]имидазол-2-ил)-1 -пирролидинил)-2-оксо-1 фенилэтил)карбамат
128е О метил ((18)-1-(((28)-2-(4-фтор-6-((2-((25)-1-((28)-2- ((метоксикарбонил)амино)-3 -метилбу танои л) -2пирролццннил)-4,5-дигидро- 1Н-нафто[ 1,2-4]имидазол-7ил)этинил)-1 Н-бензимшшол-2-ил)-1 - пирро лидинил)карбонил)-2-метилпропил)карба мат
I 28Ь 120 пМ о метил ((18)-1-(((28)-2-(4-фтор-6-((2-((28)-1-((28)-2- ((метокснкарбонил)амино) -3 -метилбу таноил)-2пирролидинил)- 1Н-нафто[ 1,2-4]имидазол-7-ил)этинил)- 1 Н-бензимидазол-2-нл)-1 -пирролидннил)карбоннл)-2метилпропил)карбамат
12811.1 ϋ метил ((15)-1-(((1 К,35,58)-3-(5-((2-((1 К.,3 8,58)-2-((28)-2- ((метокснкарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2азабицикло[3.1 0]гекс-3-ил)-4,5-дигндро-1Н-нафто[1,2-
- 166 019976
4]имидазол-7-ил)этинил)-1 Н-бензимидазол-2-ил)-2азаб1шикло[3.1,0]гекс-2-ил)карбонил)-2метилпропил)карбамат
Ι28Κ2 ϋ метил ((1К>-2-((1К638,5К)-3-(7-((2-((1Й.Д8,5й.)-2-((2К)-2((метоксикарбо нил)амино)-2-фенилацетил)-2- азабицикло[3.1,0]гекс-3-ил)-1Н-бензимидазол-5ил)этинил)-4,5-дигидро- 1Н-нафто[ 1,2-ά |им идазо л-2-ил)2-азабицнкло[3.1,0]гекс-2-ил)-2-оксо-1 фенилэтил)карбамат
Ι.28ΐ 0 метил ((18)-1-<((1К.38,5К)-3-(5-((2-((1К,38.5К)-2-((28)-2((метоксикарбонил)амнно)-3-метилбу таиоил)-2азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил)- 1Н-нафто[ 1,2-6]имвдазол-7ил (этинил)-1 Н-бензимидазол-2-ил)-2- азабицикло[3. 1 0]гекс-2-ил)карбонил)-2метнлпропнл)карбамат
Ι28ί,1 ϋ метил ((1К)-2-((1К,38,5К)-3-(7-((2Ч(1 Е,38,5К)-2-((2К)-2((метоксикарбонил)амнно)-2-фенилацетил)-2азабицикло[3.1,0]гекс-3-ил)-1Н-бензимндазол-5ил)этннил)-1Н- нафто[ 1,2-4]им идазо л-2- ил)-2азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил)-2-оксо-1фенилэтил)карбамат
1281.2 0.51 пМ ϋ метил ((18)-1 -(4,4-дифторциклогексил)-2-(( 1Я38. ЗЮ’ЗСТ-ЮАПКЗЗРКрг-Юйрг-МД-дафторциклогексилХ<(метоксикарбоиил)амино)ацетил)-2- азабнцикло[3. 1,0]гекс-3-ил)-1 Н-бе нзим идазол-5ил)этинил)-1 Н-нафто[ 1,2-ά] им идазо л-2-ил)-2азабицикло[3.1.0 ]гекс-2-ил)-2-оксоэтил (карбамат
1281.3 0 метил ((18)-2-((1К,38,5к)-3-(7-((2-((1К,38,5Н)-2-((28)-2((метоксикарбонил)амино)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)ацетил)-2-азабицикло [3.1.0] гекс-3-ил)-1Нбензимцдазол-5-ил)этииил)-1 Н-нафто [ 1,2-ά] имидазол-2ил)-2-азабипикло [3.1.0] гекс-2-ил)-2-оксо-1 -(тетрагидро2Н -пиран-4-ил)этил)карбамат
Ι28Ϊ.4 ϋ метил ((18)-2-((1К,38,5К.)-3-(7-((2-((1К,38,5К)-2-((28)-2((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил)-1Н-бензимидазол-5ил)этинил)-1Н-нафто[1,2-6]им идазо л-2-ил)-2-
- 167 019976
азабицикло[3.1,0]гекс-2-ил)-2-оксо-1-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)этил)карбамат
1.28) ϋ метил ((15)-4(( 1К ,35,5К)-3-(4-фтор-6-((2-(( 1В.,35,5В.)-2((25) -2-((метоксикарбо нил)ам ино)-3- метилбу таноил)-2азабицикло[3.1 0]гекс-3-ил)-4,5 -дигидро-1 Н-нафто[1,2<1]имидазол-7-ил)этинил)-1Н-бензимидазол-2-ил)-2азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил)карбонил)-2метилпропил)карбамат
1.28к ϋ метил ((15)-1-((( 1К,35,5В)-3 -(4-фтор-6-((2-(( 1 К,38.5В)-2((2 5) -2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбу таноил) -2азабицикло[3.1,0]гекс-3-ил)-1Н-нафго[1,2-с1]импдазол-7ип)этинил)-1 Н-бснзимидазо л-2-ил) -2азабицикло[3.1,0]гекс-2-ил)карбонил)-2метилпропил)карбамат
1.28к.1 ϋ бензил (1 К,35,5К)-3-(7-((2-((1 Κ.38,5Β)-2-(Ν- (метоксикарбонил)-Ь-валил)-2-азабицикло[3.1.0]гекс-3илН Н-бензимидазол-5 -ил)этинил) -1 Н-нафто[ 1,26]имидазол-2-ил)-2-азабицикло[3.1 0]гексан-2карбоксилат
1.281 7 нМ С метил ((18)-1-(((28)-2-(5-(3-((2-((28)-1-((2К.)-2- ((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2пирролидинил)-1 Н-бензимидазол-5-ил)этинил)фенил)1Н-имидазо л4-ил)-1 -пирролидинил) карбо нил)-2 метилпропил)карбамат
1.28т 55,7 нМ С (18)-2-((25)-2-(5-(3-((2-((28)-1 -((2К)-2-(диэтиламино) -2фенилацетил)-2-пирролидинил)-1 Н-бензимидазол-5ил)этинил)фенил)-1 Н-имидазол-4-ил)-1-пирролидинил)Ы,51-диэтил-2-оксо-1-фснплэтанамин
1.28η ϋ метил ((15)-1-(((25)-2-(5-((4-(4-( (25)-1-((28)-2- ((метоксикарбонил)амино)-3-метнлбутаноил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)фенил)этинил)-1Нбе нзимидазол-2-ил) -1 -пирролидинил)карбонил)-2метилпропил)карбамат
1.28о метал ((15)-1-(((25,55)-2-(5-((2-((28,58)-1-((28)-2- ((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-5-метшг-2пирролидинил)-1Н-нафто[1,2-<1]имидазол-7-ил)этинил)- 1 Н-бензимидазол-2-ил) -5 -метил-1-
- 168 019976
пирролидин ил)карбоннл)-2-метилпропил)карбамат
128р О метил ((1 £)-2-((28,58)-2-(7-((2-((28,58)-1 -((28)-2- ((метоксикарбонил)амино)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)ацети л)-5-метнл-2 -пирролидинил)-1 Н-бензим идазо л5-ил)этинил)-1 Н-нафто[ 1,2-4] имидазол-2-ил)-5-метил-1 пирро лидинил)-2-оксо-1 -(тетрагидро-2 Н -пиран-4пл)эгил) карбамат
Л3.8 О метил ((18)-1-(((28)-2-(4-((4-(2-((28)-1-((28)-2- ((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2- пирро лидинил)-1 Н-бензим идазол-5 -ил) фе нил)этинил)- 1 Н-имидазол-2-ил)-1 -пирролидинил)карбонил)-2метилтгропил)карбамат
1В.8.1 В метил ((1К)-1Ч((28)-2-(4Ч(4-(2Ч(2£)-1-((2К)-2- ((метоксикарбонил)амнно)-3-метилбутаноил)-2пирролндинил)-1Н-бензимидазол-5-ил)фе нил)этинил)- 1 Н-им идазо л -2-ил)-1 -пиррол иди нил) карбо нил)-2мстилпропнл)карбамат
ДВ.9 ϋ метил ((18)-2-((28)-2-(5-(4-((2-((28)-1-(Ν- (метоксикарбонил)-Ь-аланил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-4-ил)этинил)фенил)-1Н-бензимидазол-2-ил)-1пирролидинил)-1 -метил-2-оксоэтил)карбамат
ДВ.10 ϋ метил ((18,2К)-2-метокси-1 -(((28)-2-(5-(4-((2-((28)-1(Ν-(метоксикарбонил)-О-метил-Ь-треонил)-2 пирролидинил)-1 Н-имидазол-4-ил)этинил)фенил)- 1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 - пирролидинил )карбонил)пропил)карбамат
ЛВ.11 О метил ((1К)-2-((2£)-2-(4-{(4-(2-((2$)-1-((2К)-2- ((метоксикарбонил)амино)-2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1Н-бензимидазол-5-ил)фенил)этинил)1Н-имидазол-2-ил)-1 -пирролидинил)-2-оксо-1 фенилэтнл)карбамат
ДВ.12 65.2 пМ ϋ 2-((2 8) -1 -((2К)-2-фени л-2-( 1 -пиперидинил)ацетил)-2пирро лидинил)- 5 -(4-((2-((28)-1 -((2К)-2 -фенил -2-(1пиперидинил)ацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-4нл)этинил)фенил)-1 Н-бензимидазол
128г 15.5 ϋ метил ((18)-1-(((1К,38,5К)-3-(7-(2-(2-((1К,38,5К)-2-((28)-
- 169 019976
пМ 2-((метоксикарбонил)амино)-3-металбутаноил)-2азабицикло(3.1 0]гекс-3-ил)-1Н-бензимидазол-5-ил)этил)- 1 Н-нафто[ 1,2-6] имидазо л-2-ил) -2-азабииикло[3.1.0] гекс- 2 -ил)карбо нил)-2-метилпропнл) карбамат
1.288 ϋ метил ((18)-2-((1 КЗ8,5К)-3<7-(2-(2-((1 К38,5К)-2-((28)-2((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2азабицикло[3.1 0]гекс-3-ил)-1Н-бензимидазол-5-ил)этал)1Н-нафто[ 1,2-6] имцдазол-2-нл)-2-азабнцикло[3. 1.0] гекс- 2 -ил)-2-оксо-1 -(тетрагидро-2Н-пиранЧ-ил)этал)карбамат
1В.15 ϋ метил ((18)-1-(((28)-2-(4-(2-(4-(2-((28)-1-((28)-2- ((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2пирроли диннл)-1 Н-бензимидазол-5 -нл)фе нил)этил)-1Нимвдазол-2-ил)-1-пирролшвшил)карбонил)-2метилпропид)карбамат
М.8 46.4 нМ С (8)-1 -ацетнл-Ы-(4-((2-((8)-1 -(2-фенилацетнл)пнрролидин- 2 -ил)-1 Н-бензо(6]имндазол-6- ил)этанил)фенил)пирролидин-2-мрбоксамид
М.9 С (8)-1-(2-фенилацетил)-11-(4-((2-((8)-1-(2фенилацетал)пирролидин-2-ил)-1Н-бензо[6]имидазол-6ил)этинил)фенил)пирролидин-2-карбоксамид
М.10 202 нМ В (8)-1 -ацетил-Ν-(4-(2-(2-((8)-142фенилацстил)пирролидин-2-ил)- 1Н-бензо[6] имидаэо л-6ил)этил)феннл)пирролиднн-2-карбоксамид
М.11 С (8)-1 -(2-фепилацетил)-N-(4 -(2-(2-((8)-1-(2фенилацетил)пирролидин-2-ил)-1Н-бенэо[6]имидазол-6ил)этал)фенил)пирролидин-2-карбоксамид
144 ϋ метил ((1К)-24(28)-24(5-(2424(28)-14(2Е)-2- ((метоксикарбонил)амино)-2-фенилацетил)-2пирролидшшл)-1Н-бензимидазол-5-ил)-1,3-оксазол-5ил)-2-метилфеиид)карбамоил)-1 -пирро лидинил)-2 -оксо- 1 -фенилэтил (карбамат
144а ϋ метил (В.(-2-((8(-2-(5-(2-(2-((8(-1-((К(-2-(диметиламнно(- 2-фенилацетил)пирролидин-2-ил)-1Н-бензо[6]имидазол- 5-ил(оксазол-5-ил(-2-метилфенилкарбамонл(пирролвднн- 1 -ил)-2-оксо -1 -фенилэтилкарбамат
145 ϋ метал ((1К)-2-((28)-2-((3-(2-(2-((28)-1-((2К)-2- ((метоксикарбонил(амино(-2-фенилацетил(-2-
- 170 019976
пирролидинил)-1Н-бензимидазол-5-ил)~ 1,3-оксазол-5ил)фенил)карбамоил)-1 -пнрролидинил)-2-оксо-1фс нилэтил)карбамат
Л 45а ϋ 1-((2К)-2-(диметиламино)-2-фенилацстил)-М-(3-(2-(2((25)-1 4(2К)-24диметиламино)-2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1Н-бензимндазол-5-ил)-1,3-оксазол-5нл)фе нил)-Ь -пролинами д
Л 45Ь ϋ (8)-1 -(2 -фснилацстил)-Ь1-(3 -( 2-(2-((5)-1 -(2фснилацстил) пирро лиднн-2-ил) -1Н -бензо [4] имидазо л- 5ил)окса зол-5 -ил)фенил)пирроли дин-2-карбоксамид
Л 46 ϋ (8)-1 -((К)-2-(диметиламино)-2 -фенилацетил)-М-(3-(2-(2((8)-1-{(К)-2-(диметнламино)-2- фенилацетил)пирро лидин-2-ил)-1Н -бензо [4] имидазо л-4ил)оксазол-5-ил)фенил)пирролидин-2-карбоксамид
Л 47 ϋ 1 -((2К)-2-( диметилам ино)-2-фе нилацстил)-М-(3-(5-(2((25)-1 -((2К)-2-(диметилам ино)-2-фенилацетил)-2пирролидинил)- 1Н-бензимида зол-5 -ил)-1,3-оксазо л-2нл)-2-метнлфенил)-Ь-пролинамид
Л 47а ϋ метил ((1К)-2 4(28)-2 4(3-(5-(2 -((28)-1-((2К)-2- ((метоксикарбонил)амино)-2-фенилацетил)-2пирролидииил)- 1Н4>е нзимнда зол-5-ил)-1,3 -оксазо л-2ил)-2-метилфенил)карбамоил)-1 -пирролидинил)-2-оксо- 1 -фенилэтнл)карбамат
Л 48 ϋ 14(2К)-2-гидрокси-2-фенилацетил)-К434542-((28)-1 ((2К)-2-гцдрокси-2-феннлацетил)-2-пирро лвдинил)-1Нбензимидазол-5-ил)-1,3-оксазол-2-ил)фенил)-Ьпролинамид
Л 48а ο метил ((15)-1-(((28)-2-(542434(((28)-24(28)-2- ((метоксикарбонил)амино)-3-метилбу танои л) -1 пирролидинил)карбонил)амино)фенил)-1,3-оксазол-5ил)-1 Н-бснзимидазол-2-ил)-1 -пирролцдинил)карбонил)2-метилпропил)карбамат
Л 48Ъ С (2К)-2-(диметаламино)-Н-(345-(24(28)-1 -((2К)-2(диметиламино)-2-фенипацети л )-2-пирро лидинил) -1Нбензимидазол-5-ил)-1,3-оксазол-2-ил)фенил)-2фе нилацетамид
Л 48с ϋ 1 -((2К)-2-ацетамидо-2-фенилацетил)-Ь1- (3-(5-(24(28)-1 -
- 171 019976
((2К)-2-ацетамидо-2-фенилацетил)-2-гшрролидинил)-1Нбензимидазол-5-ил)-1,3-оксазол-2‘Ил)фенил)-Ьпролннамид
1.484 147 нМ В 1- ((3-хлор-5-метокси-1-изохинолинил)карбонил)-Ц-(3-(5(2-((28)-1-((3-хлор-5-метокси-1-изохинолинил)карбонил)- 2- пирролидиннл>1Н-бензимидазол-5-ил)-1,3-оксазол-2нл)феннл)-Ь-пролннамид
1.49 ϋ метил ((1К.)-2-((28)-2-((5-(5-(2-(1-((2К)-2- ((метоксикарбонил)амнно)-2-фенилацетнл)-2пирролидинил)-1Н-бензимидазол-5-ил)-1,3-оксазол-2ил)-2-метилфенил)карбамоил)-1-11ирролидинил)-2-оксо- 1 -фснилэтил)карбамат
1.49а ϋ (8)-1-(<К.)-2-(димстиламино)-2-фснилацстил)-Л-(5-(5-(2('(£)-1 -((К)-2-(диметиламино)-2- фенилацетил) пирролидин-2-ил)-I Н-бенто [<1| имидазол-6ил)оксазол-2-ил)-2-метилфеннл)пирролидин-2карбоксамнд
1.50 С 1-((2К)-2-гщфОкси-2-феннлацетил)-Н-(4-(5-(2-((215)-1((2К)-2-гидрокси“2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нбензимидазол-5-ил)-1,3-оксазол-2-ил)фенил)-Ьпролинамнд
150а ϋ 1-((2к)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)-61-(4-(5-(2- ((25)-1-((2К)-2-(диметиламино)-2-феннлацетил)-2пирролидинил)-1Н-бензимццазол-5-ил)-1,3-оксазол-2ил)фенил)-Ь-пролинамид
150Ъ ϋ 1-(С2К)-2-ацетамидо2-фенилацетил)-К-(4-(5-(2-((215)-1((2К)-2-ацетамид0-2-фенилацетил)-2-пмрролндинил)-1Нбензимидазол-5-ил)-1,3-оксазол-2-ил)фенил)-Епролинамид
1.50с >10 μΜ А 1- ((3-хлор-5-мстокси-1-изохинолнн1Тт)карбонш1)-М-(4-(5(2-((28)-1-((3-хлор-5-мстокси-1 -изохинолинил)карбонип)- 2- пирролидинил)-1 Н-бензимвдазол-5-ил)-1,3-оксазол-2ил)фенил)-Ь-пролииамид
151 С М-(2-фтор-4-(5-(2-((28)-1-((2К)-2-гидрокси-2фсннлацстил)-2-пирролидинил)-1 Н-бензимвдазол-5 -ил)1,3-оксазол-2-ил)фенил)-1-((2К)-2-гидрокси-2фенилаиетнл)-Ь-пролинамвд
- 172 019976
151а 1 - ((2К)-2-( дамстиламино)-2- фенил ацетилЕИ-(4-(5-(2((25)-1 -((2К)-2-(диметиламино)-2-фе нилацетил)-2 пирро лидиннл)-1 Н-бензимидазол- 5-ил)-1,3 -оксазо л-2ил)-2-фторфенил)-Ь-пролинамид
151Ь В 1- ((3 -хлор-5 -метокси-1 -изо хинолинил) карбонил) -Ν -(4-(5(2-((25)-1 -((3-хлор-5-метокси-1 -изо хинолин ил)карбонил)- 2- пирролмдинил)-1 Н-бензимидазол-5-ил)-1,3-оксазол-2ил)-2-фторфенил)-Ь-пролинамид
1.52 ϋ ИЧ5-(5-(2Ч(28)-Ь((2К)-2-(диметиламино)-2- фе нилацетил)-2-пирро лидиннл)-1 Н-бензимидазо л-5-ил)- 1,3-оксазол-2-ил)-2-метилфенил)-1 -(фенилацетил)-Ьпролинамид
152а С М,>1-диметилгшщ1и1-У1-(5-(5-(2-((28)-1-((2Ю-2(диметиламино) -2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нбензимидазо л-5 -ил) -1,3 -оксазол-2-ил)-2-метилфеннл) -Ьпролинамид
152Ь О метил ((1К)-2-((25)-2-((5-(5-(2-((25)-1-((2К)-2- (диметиламино)-2-феннлацетил)-2-пирролидинил)-1Нбензимидазол-5 -ил) -1,3 -оксазол-2-ил)-2- метил фенил) карбамоил)-1 -пирролидинил)-2-оксо-1 - фе нилэтил) карбамат
Г 52с О И-(метоксикарбонил)-Е-валил-М-(5-(5-(2-((25)-1-((2К)-2(диметиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нбензимидазо л-5 -ил) -1,3 -о ксазол-2-ил)-2-метил фенил)-Ьпролинамид
1.524 ϋ И-(метокснкарбонил)-Е-аланил-Ь1-(5-(5-(2-((28)-1-((2К.)-2(диметиламино) -2 -фенилацетил)-2-пир рол иди нил)-1Нбензимидазо л-5 -ил) -1,3 -оксазол-2-ил)-2-метилфенил) -Ьпролинамид
153 в 1 -(циклопропилацетил)-М -(3 -(5-(2-((25)-1 (циклопропнлацетил)-2-пирролидинил)- ΙΗбензимидазол- 5- ил)-1,3 -о ксазо л-2-и л)фенил) -Ьпролинамид
153а А 1-(циклопропилацетил)-М-(3-(2-(2-((28)-1 (циклопропилацетил)-2-пирролидинил)-1Нбензимидазол-5- ил)-1,3-о ксазо л- 5 -и л)фенил)-Епролинамид
Специалисту в данной области будет очевидно, что настоящее изобретение не ограничивается приведенными выше иллюстративными примерами, и что настоящее изобретение может быть осуществлено в других конкретных формах, не отклоняясь от его существенных признаков. В связи с этим желательно, чобы эти примеры рассматривались во всех отношениях как иллюстрирующие, а не ограничивающее, ссылка делалась на прилагаемую формулу изобретения, а не приведенные выше примеры, и все изменения, которые подпадают под значение и интервал эквивалентности формулы изобретения, следовательно охвачены в данной заявке.
Соединения по настоящему изобретению могут ингибировать НСУ посредством механизмов, дополнительных или отличных от ингибирования №5А. В одном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению ингибируют репликон НСУ, а в другом варианте осуществления соединения по настоящему изобретению ингибируют №5А. Соединения по настоящему изобретению могут ингиби- 173 019976 ровать многочисленные генотипы НСУ.

Claims (21)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) (К4)т (к2).
    (I), или его фармацевтически приемлемая соль, где каждая т независимо равна 0 или 1; каждая η независимо равна 0 или 1;
    Ь представляет собой связь или выбрано из где каждая группа изображена с левым концом, присоединенным к бензимидазолу, и правым концом, присоединенным к К1;
    К1 выбран из каждый К2 независимо выбран из алкила и галогена;
    каждый К3 представляет собой -С(О)К7;
    К4 представляет собой алкил или может образовывать конденсированное трехчленное кольцо со смежным атомом углерода с получением одной из структур, показанных ниже:
    где ζ равно 1, \ν равно 0, 1 или 2 и
    К50 представляет собой алкил,
    К5 и К6 независимо выбраны из водорода, алкила, цианоалкила и галогена или
    К5 и К6 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют шести- или семичленное кольцо, необязательно содержащее один гетероатом, выбранный из азота и кислорода, и необязательно содержащее дополнительную двойную связь, каждый К7 независимо выбран из алкокси, алкила, арилалкокси, арилалкила, (циклоалкил)алкила, гетероциклила, гетероциклилалкила и (ИКсКб)алкила, (НКА^алкил относится к алкильной группе, замещенной -ΝΕΑ'1 группой,
    -ΝΕΑ'1 относится к двум группам, Кс и Кб, которые присоединены к исходной части молекулы через атом азота и независимо выбраны из водорода, алкоксикарбонила, алкила и алкилкарбонила, арилалкил, если не указано иначе, относится к алкильной группе, замещенной арильной группой, где алкильная часть арилалкила дополнительно необязательно замещена дополнительной группой, выбранной из гетероциклила, гидрокси и -ΝΕΑ'1.
    - 174 019976 циклоалкил, если не указано иначе, относится к насыщенной моноциклической углеводородной кольцевой системе, имеющей от трех до семи атомов углерода, необязательно замещеной двумя галогенами, гетероциклил, если не указано иначе, относится к шестичленному кольцу, содержащему один гетероатом, выбранный из азота и кислорода, или к бициклической группе, в которой шестичленное гетероциклическое кольцо, содержащее один атом азота в качестве гетероатома, имеет две двойные связи в кольце и конденсировано с шестичленным ароматическим кольцом, замещенной двумя заместителями, выбранными из алкокси и галогена, гетероциклилалкил, если не указано иначе, относится к алкильной группе, замещенной гетероциклической группой, причем алкильная часть гетероциклилалкила дополнительно необязательно замещена -ΝΚ/'Κ.'1.
    алкил, если не указано иначе, относится к группе насыщенного углеводорода с прямой или разветвленной цепью, содержащей от одного до шести атомов углерода, алкокси, если не указано иначе, относится к алкильной группе, присоединенной к исходной части молекулы через атом кислорода, арил, если не указано иначе, относится к фенильной группе.
  2. 2. Соединение по п.1
  3. 3. Соединение по п.2 или его или его фармацевтически приемлемая соль, где Ь представляет собой связь. фармацевтически приемлемая соль, где В1 представляет собой
  4. 4. Соединение по п.1
  5. 5. Соединение по п.1
  6. 6. Соединение по п.5 или его или его или его фармацевтически приемлемая соль, где Ь представляет собой _ Ή фармацевтически приемлемая соль, где Ь представляет собой . фармацевтически приемлемая соль, где В1 выбран из
  7. 7. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где Ь представляет собой
  8. 8. Соединение по п.7 или его фармацевтически приемлемая соль, где Ь выбран из
  9. 9. Соединение по п.8 или его и
    фармацевтически приемлемая соль, где В1 представляет собой
  10. 10. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где Ь представляет собой
  11. 11. Соединение по п.10 или его фармацевтически приемлемая соль, где В1 представляет собой
  12. 12. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где Ь выбран из
    - 175 019976 и
    где каждая группа изображена с левым концом, присоединенным к бензимидазолу, и правым концом, присоединенным к В1.
  13. 13. Соединение по п.12 или его фармацевтически приемлемая соль, где В1 представляет собой
  14. 14. Соединение формулы (II) (К4)™ (К2),, (П), или его фармацевтически приемлемая соль, где каждая т независимо равна 0 или 1; каждая η независимо равна 0 или 1;
    Ь представляет собой связь или выбран из
    В1 выбран из каждый В2 независимо выбран из алкила и галогена;
    каждый В3 представляет собой -С(О)В7;
    В4 представляет собой алкил;
    В5 и В6 независимо представляют собой водород или галоген или
    В5 и В6 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют шести- или семичленное кольцо, необязательно содержащее дополнительную двойную связь;
    каждый В7 независимо выбран из алкокси, алкила, арилалкокси, арилалкила, (циклоалкил)алкила, гетероциклила, гетероциклилалкила и (ИКсВб)алкила;
    (ИКсВб)алкил относится к алкильной группе, замещенной -ИКсВб группой;
    -ИКсВб относится к двум группам, Вс и Вб, которые присоединены к исходной части молекулы через атом азота и независимо выбраны из водорода, алкоксикарбонила, алкила и алкилкарбонила;
    арилалкил, если не указано иначе, относится к алкильной группе, замещенной арильной группой, где алкильная часть арилалкила дополнительно необязательно замещена дополнительной группой, выбранной из гетероциклила, гидрокси и -ИКсВб;
    циклоалкил, если не указано иначе, относится к насыщенной моноциклической углеводородной кольцевой системе, имеющей от трех до семи атомов углерода, необязательно замещеной двумя галоге нами;
    гетероциклил, если не указано иначе, относится к шестичленному кольцу, содержащему один гетероатом, выбранный из азота и кислорода, или к бициклической группе, в которой шестичленное гетероциклическое кольцо, содержащее один атом азота в качестве гетероатома, имеет две двойные связи в кольце и конденсировано с шестичленным ароматическим кольцом, замещенной двумя заместителями, выбранными из алкокси и галогена;
    гетероциклилалкил, если не указано иначе, относится к алкильной группе, замещенной гетероциклической группой, причем алкильная часть гетероциклилалкила дополнительно необязательно заме
    - 176 019976 щена -ΝΕΑ1;
    алкил, если не указано иначе, относится к группе насыщенного углеводорода с прямой или разветвленной цепью, содержащей от одного до шести атомов углерода;
    алкокси, если не указано иначе, относится к алкильной группе, присоединенной к исходной части молекулы через атом кислорода;
    арил, если не указано иначе, относится к фенильной группе.
  15. 15. Соединение, выбранное из метил ((18)-1-(((28)-2-(8-(4-(2-((28)-1-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил)фенил)-1,4,5,6-тетрагидробензо[3,4]циклогепта[1,2-б]имидазол-2-ил)-
    1- пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;
    (1К)-2-((28)-2-(8-(2-((28)-1-((2К)-2-(диэтиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Н-бензимидазол-5-ил)-1,4,5,6-тетрагидробензо[3,4]циклогепта[1,2-б]имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-НА-диэтил-2оксо-1-фенилэтанамина;
    метил ((18)-1-(((28)-2-(5-(4-(2-((28)-1-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил)фенил)-1Н-бензимидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;
    (1К)-2-((28)-2-(4-(4-(2-((28)-1-((2К)-2-(диэтиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нбензимидазол-5-ил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-Н,№диэтил-2-оксо-1-фенилэтанамина;
    метил ((1К)-2-((28)-2-(4-(4-(2-((28)-1-((2К)-2-((метоксикарбонил)амино)-2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1Н-бензимидазол-5 -ил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)-1 -пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамата;
    метил ((18)-1-(((28)-2-(5-(3-(2-((28)-1-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил)фенил)-1Н-бензимидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2метилпропил)карбамата;
    (1К)-2-((28)-2-(4-(3-(2-((28)-1-((2К)-2-(диэтиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нбензимидазол-5-ил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-Н,№диэтил-2-оксо-1-фенилэтанамина;
    метил ((1К)-2-((28)-2-(4-(3-(2-((28)-1-((2К)-2-((метоксикарбонил)амино)-2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1Н-бензимидазол-5 -ил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)-1 -пирролидинил)-2-оксо-1фенилэтил)карбамата;
    метил ((18)-1-(((1К,38,5К)-3 -(8-(2-(( 1К,3 8,5К)-2-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3 -метилбутаноил)-2азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил)-1Н-бензимидазол-5-ил)-1,4,5,6-тетрагидробензо[3,4]циклогепта[1,2-б]имидазол-2ил)-2-азабицикло [3.1.0]гекс-2-ил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;
    метил ((18)-1-(((28)-2-(5-(2-((28)-1-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2-пирролидинил)4,5-дигидро-3Н-нафто[1,2-б]имидазол-7-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;
    метил ((18)-1-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил)-4-бифенилил)-1Н-бензимидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2метилпропил)карбамата;
    метил ((18)-1-(((28)-2-(5-(2-((28)-1-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2пирролидинил)-3Н-нафто [ 1,2-б]имидазол-7 -ил)-1Н-бензимидазол-2-ил)-1 -пирролидинил)карбонил)-2метилпропил)карбамата;
    (1К)-2-((2К)-2-(7-(2-((28)-1-((2К)-2-(диэтиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Н-бензимидазол5-ил)-1Н-нафто[1,2-б]имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-НА-диэтил-2-оксо-1-фенилэтанамина;
    метил ((18)-1-(((28)-2-(5-(4-(2-((28)-1-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2пирролидинил)-1Н-нафто[1,2-б]имидазол-7-ил)фенил)-1Н-бензимидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2метилпропил)карбамата;
    метил ((1К)-2-((28)-2-(7-(4-(2-((28)-1-((2К)-2-((метоксикарбонил)амино)-2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1Н-бензимидазол-5 -ил)фенил)-1Н-нафто [ 1,2-б]имидазол-2-ил)-1 -пирролидинил)-2-оксо1 -фенилэтил)карбамата;
    метил ((18)-1-(((28)-2-(5-((4-(2-((28)-1-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил)фенил)этинил)-1Н-бензимидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2метилпропил)карбамата;
    (1К)-2-((28)-2-(4-(4-((2-((28)-1-((2К)-2-(диэтиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нбензимидазол-5-ил)этинил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-Н,№диэтил-2-оксо-1фенилэтанамина;
    метил ((18)-1-(((28)-2-(5-((4-(4-этил-2-((28)-1-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-
    2- пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)фенил)этинил)-1Н-бензимидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)2-метилпропил)карбамата;
    метил ((18)-1-(((28)-2-(4-(цианометил)-5-(4-((2-((28)-1-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3метилбутаноил)-2-пирролидинил)-1Н-бензимидазол-5-ил)этинил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;
    метил ((18)-1-(((1К,38,5К)-3-(5-((4-(2-((1К,38,5К)-2-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3
    - 177 019976 метилбутаноил)-2-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил)-1Н-имидазол-4-ил)фенил)этинил)-1Н-бензимидазол-2-ил)2-азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;
    метил ((18)-1-(((1В,38,5В)-3-(4-(4-((4-фтор-2-((1В,38,5В)-2-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3метилбутаноил)-2-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил)-1Н-бензимидазол-6-ил)этинил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)2-азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил)карбонил)-2-метилпропил)карбамат;
    метил ((18)-1-(((1В,38,5В)-3-(4-(2-фтор-4-((2-((1В,38,5В)-2-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3метилбутаноил)-2-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил)-1Н-бензимидазол-5-ил)этинил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)2-азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;
    метил ((18)-1-(((28)-2-(5-((2-((28)-1-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2пирролидинил)-4,5-дигидро-3Н-нафто[1,2-']имидазол-7-ил)этинил)-1Н-бензимидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;
    метил ((1В)-2-((28)-2-(7-((2-((28)-1-((2В)-2-((метоксикарбонил)амино)-2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1Н-бензимидазол-5 -ил)этинил)-4,5-дигидро-1Н-нафто [ 1,2-']имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамата;
    метил ((18)-1-(((28)-2-(5-((2-((28)-1-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2пирролидинил)-3Н-нафто[1,2-']имидазол-7-ил)этинил)-1Н-бензимидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2метилпропил)карбамата;
    метил ((1В)-2-((28)-2-(7-((2-((28)-1-((2В)-2-((метоксикарбонил)амино)-2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1Н-бензимидазол-5 -ил)этинил)-1Н-нафто [ 1,2-']имидазол-2-ил)-1 -пирролидинил)-2-оксо1 -фенилэтил)карбамата;
    метил ((18)-1-(((28)-2-(4-фтор-6-((2-((28)-1-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2пирролидинил)-4,5-дигидро-1Н-нафто[1,2-']имидазол-7-ил)этинил)-1Н-бензимидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;
    метил ((18)-1-(((28)-2-(4-фтор-6-((2-((28)-1-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2пирролидинил)- 1Н-нафто [ 1,2-']имидазол-7 -ил)этинил)-1Н-бензимидазол-2-ил)-1 -пирролидинил)карбонил)-2метилпропил)карбамата;
    метил ((18)-1-(((1В,38,5В)-3-(5-((2-((1В,38,5В)-2-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил)-4,5-дигидро-1Н-нафто[1,2-']имидазол-7-ил)этинил)-1Н-бензимидазол-2-ил)-2азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;
    метил ((1В)-2-(((1В,38,5В)-3-(7-((2-(1В,38,5В)-2-((2В)-2-((метоксикарбонил)амино)-2фенилацетил)-2-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил)-1Н-бензимидазол-5-ил)этинил)-4,5-дигидро-1Н-нафто[1,2']имидазол-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамата;
    метил ((18)-1 -(((1В,3 8,5В)-3 -(5-((2-(( 1В,3 8,5В)-2-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3 -метилбутаноил)-2азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил)-1Н-нафто[1,2-4]имидазол-7-ил)этинил)-1Н-бензимидазол-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;
    метил ((1В)-2-((1В,38,5В)-3-(7-((2-((1В,38,5В)-2-((2В)-2-((метоксикарбонил)амино)-2фенилацетил)-2-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил)-1Н-бензимидазол-5-ил)этинил)-1Н-нафто[1,2-']имидазол-2ил)-2-азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамата;
    метил ((18)-1-(4,4-дифторциклогексил)-2-((1В,38,5В)-3-(7-((2-((1В,38,5В)-2-((28)-2-(4,4дифторциклогексил)-2-((метоксикарбонил)амино)ацетил)-2-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил)-1Нбензимидазол-5 -ил)этинил)-1Н-нафто [ 1,2-']имидазол-2-ил)-2-азабицикло [3.1.0]гекс-2-ил)-2оксоэтил)карбамат;
    метил ((18)-2-((1В,38,5В)-3-(7-((2-((1В,38,5В)-2-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-2-(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)ацетил)-2-азабицикло [3.1.0]гекс-3 -ил)-1Н-бензимидазол-5-ил)этинил)-1Н-нафто [1,2']имидазол-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил)-2-оксо-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)карбамата;
    метил ((18)-2-((1В,38,5В)-3-(7-((2-((1В,38,5В)-2-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил)-1Н-бензимидазол-5-ил)этинил)-1Н-нафто[1,2-4]имидазол-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил)-2-оксо-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)карбамата;
    метил ((18)-1-(((1В,38,5В)-3-(4-фтор-6-((2-((1В,38,5В)-2-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3метилбутаноил)-2-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил)-4,5-дигидро-1Н-нафто[1,2-']имидазол-7-ил)этинил)-1Нбензимидазол-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;
    метил ((18)-1-(((1В,38,5В)-3-(4-фтор-6-((2-((1В,38,5В)-2-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3метилбутаноил)-2-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил)-1Н-нафто[1,2-']имидазол-7-ил)этинил)-1Н-бензимидазол2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;
    бензил ((1В,38,5В)-3-(7-((2-((1В,38,5В)-2-(метоксикарбонил)-Ь-валил)-2-азабицикло[3.1,0]гекс-3ил)-1Н-бензимидазол-5 -ил)этинил)-1Н-нафто [ 1,2-']имидазол-2-ил)-2-азабицикло [3.1.0]гексан-2карбоксилата;
    метил ((18)-1-(((28)-2-(5-(3-((2-((28)-1-((2В)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2пирролидинил)-1Н-бензимидазол-5-ил)этинил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2метилпропил)карбамата;
    (1В)-2-((((28)-2-(5-(3-((2-((28)-1-(2В)-2-(диэтиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нбензимидазол-5-ил)этинил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)-1-пирролидинил)-^№диэтил-2-оксо-1
    - 178 019976 фенилэтанамина;
    метил ((18)-1-(((28)-2-(5-((4-(4-((28)-1-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)фенил)этинил)-1Н-бензимидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2метилпропил)карбамата;
    метил ((18)-1-(((28,58)-2-(5-((2-((28,58)-1-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-5метил-2-пирролидинил)-1Н-нафто[1,2^]имидазол-7-ил)этинил)-1Н-бензимидазол-2-ил)-5-метил-1пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;
    метил ((18)-2-((28,58)-2-(7-((2-((28,58)-1-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-2-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)ацетил)-5-метил-2-пирролидинил)-1Н-бензимидазол-5-ил)этинил)-1Н-нафто[1,2^]имидазол2-ил)-5 -метил-1-пирролидинил)-2-оксо-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)карбамата;
    метил ((18)-1-(((1К,38,5К)-3-(7-(2-(2-((1К,38,5К)-2-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3метилбутаноил)-2-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил)-1Н-бензимидазол-5-ил)этил)-1Н-нафто[1,2^]имидазол-2ил)-2-азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;
    метил ((18)-2-((1К,38,5К)-3-(7-(2-(2-((1К,38,5К)-2-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил)-1Н-бензимидазол-5-ил)этил)-1Н-нафто[1,2Ц]имидазол-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил)-2-оксо-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)карбамата;
    (8)-1-ацетил-Я-(4-((2-((8)-1-((2-фенилацетил)ацетил)пирролидин-2-ил)-1Н-бензоЩимидазол-6ил)этинил)фенил)пирролидин-2-карбоксамида;
    (8)-1-(2-фенилацетил)-Я-(4-((2-((8)-1-(2-фенилацетил)пирролидин-2-ил)-1Н-бензоЩимидазол-6ил)этинил)фенил)пирролидин-2-карбоксамида;
    (8)-1-ацетил-Я-(4-(2-(2-((8)-1-(2-фенилацетил)пирролидин-2-ил)-1Н-бензоИимидазол-6-ил)этил)фенил)пирролидин-2-карбоксамида;
    (8)-1-(2-фенилацетил)-Я-(4-(2-(2-((8)-1-(2-фенилацетил)пирролидин-2-ил)-1Н-бензоЩимидазол-6ил)этил)фенил)пирролидин-2-карбоксамида;
    метил ((1К)-2-((28)-2-((5-(2-(2-((28)-1-((2К)-2-((метоксикарбонил)амино)-2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1Н-бензимидазол-5 -ил)-1,3-оксазол-5-ил)-2-метилфенил)карбамоил)-1 -пирролидинил)-2оксо-1-фенилэтил)карбамата;
    метил (К)-2-((8)-2-(5-(2-(2-((8)-1-((К)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)пирролидин-2-ил)-1НбензоЩимидазол-5-ил)оксазол-5-ил)-2-метилфенилкарбамоил)пирролидин-1-ил)-2-оксо-1-фенилэтилкарбамата;
    метил ((1К)-2-((28)-2-((3-(2-(2-((28)-1-((2К)-2-((метоксикарбонил)амино)-2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1Н-бензимидазол-5-ил)-1,3-оксазол-5-ил)фенил)карбамоил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1фенилэтил)карбамата;
    1-((2К)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)-Я-(3-(2-(2-((28)-1-((2К)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Н-бензимидазол-5 -ил)-1,3-оксазол-5 -ил)фенил)-Ь-пролинамида;
    (8)-1-(2-фенилацетил)-Я-(3-(2-(2-((8)-1-(2-фенилацетил)пирролидин-2-ил)-1Н-бензоЩимидазол-5ил)оксазол-5-ил)фенил)пирролидин-2-карбоксамида;
    (8)-1-((К)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)-Я-(3-(2-(2-((8)-1-((К)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)пирролидин-2-ил)-1Н-бензоЩимидазол-4-ил)оксазол-5-ил)фенил)пирролидин-2-карбоксамида;
    1-((2К)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)-Я-(3-(5-(2-((28)-1-((2К)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Н-бензимидазол-5-ил)-1,3-оксазол-2-ил)-2-метилфенил)-Ь-пролинамида;
    метил ((1К)-2-((28)-2-((3-(5-(2-((28)-1-((2К)-2-((метоксикарбонил)амино)-2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1Н-бензимидазол-5 -ил)-1,3-оксазол-2-ил)-2-метилфенил)карбамоил)-1 -пирролидинил)-2оксо-1-фенилэтил)карбамата;
    1-((2К)-2-гидрокси-2-фенилацетил)-Я-(3-(5-(2-((28)-1-((2К)-2-гидрокси-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Н-бензимидазол-5-ил)-1,3-оксазол-2-ил)фенил)-Ь-пролинамида;
    метил ((18)-1 -(((28)-2-(5-(2-(3 -((((28)-2-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3 -метилбутаноил)-1 пирролидинил)карбонил)амино)фенил)-1,3-оксазол-5-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;
    (2К)-2-(диметиламино)-Я-(3-(5-(2-((28)-1-((2К)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Н-бензимидазол-5-ил)-1,3-оксазол-2-ил)фенил)-2-фенилацетамида;
    1-((2К)-2-ацетамидо-2-фенилацетил)-Я-(3-(5-(2-((28)-1-((2К)-2-ацетамидо-2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1Н-бензимидазол-5 -ил)-1,3-оксазол-2-ил)фенил)-Ь-пролинамида;
    1 -((3 -хлор-5-метокси-1 -изохинолинил)карбонил)-Я-(3 -(5 -(2-((28)-1-((3 -хлор-5-метокси-1 -изохинолинил)карбонил)-2-пирролидинил)-1Н-бензимидазол-5-ил)-1,3-оксазол-2-ил)фенил)-Ь-пролинамида;
    метил ((1К)-2-((28)-2-((5-(5-(2-(1-((2К)-2-((метоксикарбонил)амино)-2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1Н-бензимидазол-5 -ил)-1,3-оксазол-2-ил)-2-метилфенил)карбамоил)-1 -пирролидинил)-2оксо-1-фенилэтил)карбамата;
    (8)-1-((К)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)-Я-(5-(5-(2-((8)-1-((К)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)пирролидин-2-ил)-1Н-бензоЩимидазол-6-ил)оксазол-2-ил)-2-метилфенил)пирролидин-2-карбоксамида;
    1-((2К)-2-гидрокси-2-фенилацетил)-Я-(4-(5-(2-((28)-1-((2К)-2-гидрокси-2-фенилацетил)-2-пирроли
    - 179 019976 динил)-1Н-бензимидазол-5-ил)-1,3-оксазол-2-ил)фенил)-Ь-пролинамида;
    1-((2В)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)-Ы-(4-(5-(2-((28)-1-((2В)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Н-бензимидазол-5 -ил)-1,3-оксазол-2-ил)фенил)-Ь-пролинамида;
    1-((2В)-2-ацетамидо-2-фенилацетил)-Ы-(4-(5-(2-((28)-1-((2В)-2-ацетамидо-2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1Н-бензимидазол-5 -ил)-1,3-оксазол-2-ил)фенил)-Ь-пролинамида;
    1-((3-хлор-5-метокси-1-изохинолинил)карбонил)-Ы-(4-(5-(2-((28)-1-((3-хлор-5-метокси-1-изохинолинил)карбонил)-2-пирролидинил)-1Н-бензимидазол-5-ил)-1,3-оксазол-2-ил)фенил)-Ь-пролинамида;
    Ы-(2-фтор-4-(5-(2-((28)-1-((2В)-2-гидрокси-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Н-бензимидазол-5ил)-1,3-оксазол-2-ил)фенил)-1-((2В)-2-гидрокси-2-фенилацетил)-Ь-пролинамида;
    1-((2В)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)-Ы-(4-(5-(2-((28)-1-((2В)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Н-бензимидазол-5-ил)-1,3-оксазол-2-ил)-2-фторфенил)-Ь-пролинамида;
    1- ((3-хлор-5-метокси-1-изохинолинил)карбонил)-Ы-(4-(5-(2-((28)-1-((3-хлор-5-метокси-1-изохинолинил)карбонил)-2-пирролидинил)-1Н-бензимидазол-5-ил)-1,3-оксазол-2-ил)-2-фторфенил)-Ь-пролинамида;
    Ы-(5-(5-(2-((28)-1-((2В)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Н-бензимидазол-5ил)-1,3-оксазол-2-ил)-2-метилфенил)-1 -(фенилацетил)-Ь-пролинамида;
    М,М-диметилглицил-Н-(5-(5-(2-((28)-1-((2В)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)1Н-бензимидазол-5-ил)-1,3-оксазол-2-ил)-2-метилфенил)-Ь-пролинамида;
    метил ((1В)-2-((28)-2-((5-(5-(2-((28)-1-((2В)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)1Н-бензимидазол-5-ил)-1,3-оксазол-2-ил)-2-метилфенил)карбамоил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамата;
    Ы-(метоксикарбонил)-Ь-валил-Н-(5-(5-(2-((28)-1-((2В)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Н-бензимидазол-5-ил)-1,3-оксазол-2-ил)-2-метилфенил)-Ь-пролинамида;
    Ы-(метоксикарбонил)-Ь-аланил-Н-(5-(5-(2-((28)-1-((2В)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Н-бензимидазол-5-ил)-1,3-оксазол-2-ил)-2-метилфенил)-Ь-пролинамида;
    метил ((18)-1-(((28)-2-(4-((4-(2-((28)-1-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2пирролидинил)-1Н-бензимидазол-5-ил)фенил)этинил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2метилпропил)карбамата;
    метил ((1В)-1-(((28)-2-(4-((4-(2-((28)-1-((2В)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2пирролидинил)-1Н-бензимидазол-5-ил)фенил)этинил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2метилпропил)карбамата;
    метил ((18)-2-((28)-2-(5-(4-((2-((28)-1-(К-(метоксикарбонил)-Ь-аланил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-4ил)этинил)фенил)-1Н-бензимидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-1-метил-2-оксоэтил)карбамата;
    метил ((18,2В)-2-метокси-1-(((28)-2-(5-(4-((2-((28)-1-(М-(метоксикарбонил)-О-метил-Ь-треонил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил)этинил)фенил)-1Н-бензимидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)пропил)карбамата;
    метил ((1В)-2-((28)-2-(4-((4-(2-((28)-1-((2В)-2-((метоксикарбонил)амино)-2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1Н-бензимидазол-5-ил)фенил)этинил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1фенилэтил)карбамата;
    2- ((28)-1-((2В)-2-фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил)-2-пирролидинил)-5-(4-((2-((28)-1-((2В)-2-фенил2-(1-пиперидинил)ацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил)этинил)фенил)-1Н-бензимидазола;
    метил ((18)-1-(((1В,38,5В)-3-(7-(2-(2-((1В,38,5В)-2-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3метилбутаноил)-2-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил)-1Н-бензимидазол-5-ил)этил)-1Н-нафто[1,2-б]имидазол-2ил)-2-азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;
    метил ((18)-2-((1В,38,5В)-3-(7-(2-(2-((1В,38,5В)-2-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3метилбутаноил)-2-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил)-1Н-бензимидазол-5-ил)этил)-1Н-нафто[1,2-б]имидазол-2ил)-2-азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил)-2-оксо-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)карбамата;
    метил ((18)-1-(((28)-2-(4-(2-(4-(2-((28)-1-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2пирролидинил)-1Н-бензимидазол-5-ил)фенил)этил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2метилпропил)карбамата;
    1-(циклопропилацетил)-Н-(3-(5-(2-((28)-1-(циклопропилацетил)-2-пирролидинил)-1Н-бензимидазол-5ил)-1,3-оксазол-2-ил)фенил)-Ь-пролинамида и
    1-(циклопропилацетил)-Н-(3-(2-(2-((28)-1-(циклопропилацетил)-2-пирролидинил)-1Н-бензимидазол-5ил)-1,3-оксазол-5-ил)фенил)-Ь-пролинамида или их фармацевтически приемлемой соли.
  16. 16. Способ лечения НСУ инфекции у пациента, предусматривающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.
  17. 17. Способ по п.16, дополнительно предусматривающий введение одного или двух дополнительных соединений, обладающих анти-НСУ активностью, до, после или одновременно с соединением по п. 1 или его фармацевтически приемлемой солью.
  18. 18. Способ по п.17, где по меньшей мере одно из дополнительных соединений представляет собой
    - 180 019976 интерферон или рибавирин.
  19. 19. Способ по п.18, где интерферон выбран из интерферона альфа 2В, пэгилированного интерферона альфа, консенсусного интерферона, интерферона альфа 2А и лимфобластоидного интерферона тау.
  20. 20. Способ по п.17, где по меньшей мере одно из дополнительных соединений выбрано из интерлейкина 2, интерлейкина 6, интерлейкина 12, соединения, которое усиливает развитие клеточного ответа Т-хелперов, интерферирующей РНК, антисмысловой РНК, имиквимода, рибавирина и ингибитора инозин 5'-монофосфатдегидрогеназы, амантадина и римантадина.
  21. 21. Способ по п.17, где по меньшей мере одно из дополнительных соединений является эффективным для ингибирования функции мишени, выбранной из НСУ металлопротеазы, НСУ сериновой протеазы, НСУ полимеразы, НСУ геликазы, белка Ν84Ε НСУ, вхождения НСУ, сборки НСУ, выхода НСУ, белка Ν85Α НСУ и 1МРЭН (инозин-5'-монофосфатдегидрогеназы) для лечения НСУ инфекции.
    О Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA201101082A 2009-02-17 2010-02-09 Ингибиторы вируса гепатита с EA019976B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15318609P 2009-02-17 2009-02-17
US12/701,919 US8809548B2 (en) 2009-02-17 2010-02-08 Hepatitis C virus inhibitors
PCT/US2010/023582 WO2010096302A1 (en) 2009-02-17 2010-02-09 Hepatitis c virus inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201101082A1 EA201101082A1 (ru) 2012-02-28
EA019976B1 true EA019976B1 (ru) 2014-07-30

Family

ID=42631140

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201101082A EA019976B1 (ru) 2009-02-17 2010-02-09 Ингибиторы вируса гепатита с

Country Status (28)

Country Link
US (2) US8809548B2 (ru)
EP (1) EP2398794B1 (ru)
JP (1) JP5612612B2 (ru)
KR (1) KR20110124774A (ru)
CN (1) CN102395579B (ru)
AR (1) AR075510A1 (ru)
AU (2) AU2010216227A1 (ru)
BR (1) BRPI1008846A2 (ru)
CA (1) CA2752579A1 (ru)
CL (1) CL2011002016A1 (ru)
CO (1) CO6400192A2 (ru)
DK (1) DK2398794T3 (ru)
EA (1) EA019976B1 (ru)
ES (1) ES2400951T3 (ru)
HK (1) HK1163067A1 (ru)
HR (1) HRP20130063T1 (ru)
IL (1) IL214098A (ru)
MX (1) MX2011008045A (ru)
NZ (1) NZ594068A (ru)
PE (1) PE20120258A1 (ru)
PL (1) PL2398794T3 (ru)
PT (1) PT2398794E (ru)
SG (1) SG173440A1 (ru)
SI (1) SI2398794T1 (ru)
SM (1) SMT201300043B (ru)
TW (1) TWI438200B (ru)
WO (1) WO2010096302A1 (ru)
ZA (1) ZA201105722B (ru)

Families Citing this family (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AP2010005416A0 (en) 2008-04-15 2010-10-31 Intermune Inc Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication.
EP2367823A1 (en) 2008-12-23 2011-09-28 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
ES2567047T3 (es) 2008-12-23 2016-04-19 Abbvie Inc. Derivados de pirimidina anti-virales
US8188132B2 (en) 2009-02-17 2012-05-29 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole derivatives
US8242156B2 (en) 2009-02-17 2012-08-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole derivatives
TWI438200B (zh) * 2009-02-17 2014-05-21 必治妥美雅史谷比公司 Ｃ型肝炎病毒抑制劑
US8394968B2 (en) * 2009-02-17 2013-03-12 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
SG174146A1 (en) * 2009-02-27 2011-10-28 Enanta Pharm Inc Hepatitis c virus inhibitors
AR075584A1 (es) 2009-02-27 2011-04-20 Intermune Inc COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METILCITIDINA Y UN DERIVADO DE ACIDO ISOINDOL CARBOXILICO Y SUS USOS. COMPUESTO.
AU2013204195B2 (en) * 2009-02-27 2016-09-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8101643B2 (en) 2009-02-27 2012-01-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives
US8673954B2 (en) 2009-02-27 2014-03-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives
US9765087B2 (en) 2009-02-27 2017-09-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives
US8507522B2 (en) * 2009-03-06 2013-08-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8796466B2 (en) 2009-03-30 2014-08-05 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
TW201038559A (en) 2009-04-09 2010-11-01 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis C virus inhibitors
US8143414B2 (en) 2009-04-13 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CA2758484A1 (en) * 2009-04-15 2010-10-21 David A. Degoey Anti-viral compounds
MX360800B (es) 2009-05-13 2018-11-16 Gilead Pharmasset Llc Star Compuestos antivirales.
US8138215B2 (en) 2009-05-29 2012-03-20 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8211928B2 (en) 2009-05-29 2012-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9394279B2 (en) 2009-06-11 2016-07-19 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
US8716454B2 (en) 2009-06-11 2014-05-06 Abbvie Inc. Solid compositions
CN103819459B (zh) * 2009-06-11 2017-05-17 艾伯维巴哈马有限公司 抗病毒化合物
US8937150B2 (en) 2009-06-11 2015-01-20 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
US8221737B2 (en) 2009-06-16 2012-07-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8609648B2 (en) 2009-07-02 2013-12-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
WO2011009084A2 (en) 2009-07-16 2011-01-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Benzimidazole analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
US8344155B2 (en) 2009-09-04 2013-01-01 Glaxosmith Kline Llc Chemical compounds
US8815928B2 (en) 2009-09-11 2014-08-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8759332B2 (en) 2009-09-11 2014-06-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8703938B2 (en) 2009-09-11 2014-04-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
EP2475256A4 (en) 2009-09-11 2013-06-05 Enanta Pharm Inc HEPATITIS C-VIRUS HEMMER
US8822700B2 (en) 2009-09-11 2014-09-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8927709B2 (en) 2009-09-11 2015-01-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
UA108211C2 (ru) * 2009-11-04 2015-04-10 Янссен Рід Айрленд Бензимидазолимидазольные производные
US20110269956A1 (en) 2009-11-11 2011-11-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20110274648A1 (en) 2009-11-11 2011-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20110281910A1 (en) 2009-11-12 2011-11-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20110137633A1 (en) * 2009-12-03 2011-06-09 Abbott Laboratories Anti-viral compounds and methods of identifying the same
EP2512480A4 (en) 2009-12-14 2013-05-15 Enanta Pharm Inc HEPATITIS C-VIRUS HEMMER
US8377980B2 (en) 2009-12-16 2013-02-19 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CN104530079B (zh) * 2009-12-18 2017-10-20 北京凯因科技股份有限公司 C型肝炎病毒复制的新型抑制剂
JP2013514982A (ja) 2009-12-18 2013-05-02 イデニク プハルマセウティカルス，インコーポレイテッド ５，５−縮合アリーレン又はヘテロアリーレンｃ型肝炎ウイルス阻害剤
US20130156731A1 (en) * 2009-12-22 2013-06-20 Kevin X. Chen Fused tricyclic compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseas
US8362020B2 (en) 2009-12-30 2013-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8785487B2 (en) 2010-01-25 2014-07-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8933110B2 (en) 2010-01-25 2015-01-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8623814B2 (en) 2010-02-23 2014-01-07 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral agents
US8178531B2 (en) 2010-02-23 2012-05-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral agents
US9060971B2 (en) 2010-03-04 2015-06-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Combination pharmaceutical agents as inhibitors of HCV replication
JP2013522375A (ja) 2010-03-24 2013-06-13 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド フラビウイルス感染を処置または予防するためのアナログ
WO2011127350A1 (en) 2010-04-09 2011-10-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
EP2575475A4 (en) * 2010-05-28 2013-11-27 Presidio Pharmaceuticals Inc HCV NS5A INHIBITORS
EP2575819A4 (en) 2010-06-04 2013-11-27 Enanta Pharm Inc INHIBITORS OF HEPATITIS C VIRUS
NZ605440A (en) 2010-06-10 2014-05-30 Abbvie Bahamas Ltd Solid compositions comprising an hcv inhibitor
DK2585467T3 (en) 2010-06-24 2016-06-13 Gilead Sciences Inc PYRAZOLO [1,5-A] PYRIMIDINES AND TRIAZINES AS ANTIVIRAL AGENTS
WO2012006055A2 (en) 2010-06-28 2012-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
WO2012006060A1 (en) 2010-06-28 2012-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
CN103153986B (zh) * 2010-08-04 2014-11-05 百时美施贵宝公司 丙型肝炎病毒抑制剂
US8697704B2 (en) 2010-08-12 2014-04-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
EP2606041A2 (en) 2010-08-17 2013-06-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flaviviridae viral infections
BR112013004520A2 (pt) 2010-08-26 2016-06-07 Univ Emory inibidores potentes e seletivos do virus da hepatite c
CN103269586B (zh) 2010-10-26 2015-07-15 普雷西迪奥制药公司 丙型肝炎病毒抑制剂
RU2452735C1 (ru) 2010-11-30 2012-06-10 Александр Васильевич Иващенко Замещенные азолы, противовирусный активный компонент, фармацевтическая композиция, способ получения и применения
CA2821973A1 (en) * 2010-12-16 2012-06-21 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
CN103649079B (zh) 2010-12-22 2016-11-16 Abbvie公司 丙型肝炎抑制剂及其用途
US8552047B2 (en) 2011-02-07 2013-10-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9546160B2 (en) * 2011-05-12 2017-01-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US10201584B1 (en) 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
JP5669984B2 (ja) 2011-05-18 2015-02-18 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−６−カルボン酸およびその誘導体の製造方法
WO2013016499A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for preparation of thiophene compounds
TW201317223A (zh) 2011-07-26 2013-05-01 Vertex Pharma 噻吩化合物
WO2013021337A1 (en) * 2011-08-08 2013-02-14 Lupin Limited Antiviral compounds with a fused tricyclic ring
WO2013021344A1 (en) 2011-08-08 2013-02-14 Lupin Limited Imidazole derivatives as antiviral agents
LT2709613T (lt) 2011-09-16 2018-02-12 Gilead Pharmasset Llc Žmogaus hepatito viruso (hcv) gydymo būdai
AU2012326239A1 (en) * 2011-10-18 2014-05-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of novel benzimidazole derivatives
EP2794611B1 (en) 2011-12-22 2017-10-11 Gilead Sciences, Inc. Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as antiviral agents
RU2621734C1 (ru) 2011-12-28 2017-06-07 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси Гетеробициклические производные в качестве ингибиторов hcv
US9034832B2 (en) 2011-12-29 2015-05-19 Abbvie Inc. Solid compositions
US9326973B2 (en) 2012-01-13 2016-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
NZ628515A (en) 2012-02-10 2016-06-24 Lupin Ltd Antiviral compounds with a dibenzooxaheterocycle moiety
WO2013142157A1 (en) 2012-03-22 2013-09-26 Alios Biopharma, Inc. Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog
KR102102283B1 (ko) * 2012-04-17 2020-04-21 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 항바이러스 치료를 위한 화합물 및 방법
PE20151778A1 (es) 2013-01-31 2015-12-16 Gilead Pharmasset Llc Formulacion combinada de dos compuestos antivirales
RU2507201C1 (ru) 2013-02-07 2014-02-20 Александр Васильевич Иващенко Алкил [(s)-1-((s)-2-{5-[4-(4-{2-[(s)-1-((s)-2-метоксикарбониламино-3-метил-бутирил)-пирролидин-2-ил]-3н-имидазол-4-ил}-бута-1,3-диинил)-фенил]-1н-имидазол-2-ил}-пирролидин-1-карбонил)-2-метил-пропил]-карбамат нафталин-1,5-дисульфонат, фармацевтическая композиция, лекарственное средство, способ лечения вирусных заболеваний
WO2014134251A1 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions
US11484534B2 (en) 2013-03-14 2022-11-01 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
US9717712B2 (en) 2013-07-02 2017-08-01 Bristol-Myers Squibb Company Combinations comprising tricyclohexadecahexaene derivatives for use in the treatment of hepatitis C virus
US20150023913A1 (en) 2013-07-02 2015-01-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
CN105530933B (zh) 2013-07-17 2018-12-11 百时美施贵宝公司 用于治疗hcv的包含联苯衍生物的组合产品
SI3038601T1 (sl) 2013-08-27 2020-07-31 Gilead Pharmasset Llc Formulacija kombinacije dveh protivirusnih spojin
EP3089757A1 (en) 2014-01-03 2016-11-09 AbbVie Inc. Solid antiviral dosage forms
WO2017023631A1 (en) 2015-08-06 2017-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997036554A1 (en) * 1996-03-29 1997-10-09 Viropharma Incorporated Piperidine derivatives, pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of hepatitis c
WO2002004425A2 (en) * 2000-07-06 2002-01-17 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors

Family Cites Families (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5654451B1 (en) * 1993-01-14 2000-02-22 Magainin Pharma Amino acids and peptides having modified c-terminals and modified n-terminals
WO1994015909A1 (en) 1993-01-14 1994-07-21 Magainin Pharmaceuticals, Inc. Amino acids and peptides having modified terminals
US6277830B1 (en) * 1998-10-16 2001-08-21 Schering Corporation 5′-amino acid esters of ribavirin and the use of same to treat hepatitis C with interferon
MY140680A (en) 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
WO2004005264A2 (en) 2002-07-05 2004-01-15 Axxima Pharmaceuticals Ag Imidazole compounds for the treatment of hepatitis c virus infections
US20050069522A1 (en) 2002-08-12 2005-03-31 Richard Colonno Combination pharmaceutical agents as inhibitors of HCV replication
US7135462B2 (en) 2003-11-20 2006-11-14 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CN1902198A (zh) * 2003-12-22 2007-01-24 鲁汶天主教大学研究开发部 咪唑并[4,5－c]吡啶化合物和抗病毒治疗的方法
BRPI0511834A (pt) * 2004-07-14 2008-01-08 Ptc Therapeutics Inc métodos por tratar hepatite c
WO2007084413A2 (en) * 2004-07-14 2007-07-26 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis c
WO2006022442A1 (ja) 2004-08-24 2006-03-02 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害活性を有する新規複素環アミド誘導体
WO2006093867A1 (en) 2005-02-28 2006-09-08 The Rockefeller University Structure of the hepatitits c virus ns5a protein
US8143288B2 (en) 2005-06-06 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of HCV replication
EP1900368B1 (en) * 2005-06-22 2011-05-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tablet containing hardly soluble active ingredient
PL1940786T3 (pl) 2005-09-16 2010-12-31 Arrow Therapeutics Ltd Pochodne bifenylowe i ich zastosowanie w leczeniu zapalenia wątroby typu C
WO2007058384A1 (en) 2005-11-17 2007-05-24 Osaka University Method of suppressing replication of hepatitis c virus, inhibitor of replication of the virus and method of screening for the same
ES2395386T3 (es) 2005-12-21 2013-02-12 Abbott Laboratories Compuestos antivirales
ES2378473T3 (es) 2005-12-21 2012-04-12 Abbott Laboratories Compuestos antivirales
SG133452A1 (en) 2005-12-30 2007-07-30 Novartis Ag Peptide deformylase inhibitors for treatment of mycobacterial and other parasitic diseases
JP2009523732A (ja) * 2006-01-13 2009-06-25 ピーティーシー セラピューティクス，インコーポレーテッド Ｃ型肝炎の治療方法
GB0608899D0 (en) * 2006-05-05 2006-06-14 Leuven K U Res & Dev Novel viral replication inhibitors
JP2009538890A (ja) 2006-05-30 2009-11-12 アロー セラピューティクス リミテッド ビフェニル誘導体及びｃ型肝炎の治療におけるそれらの使用
EP2046736B1 (en) 2006-07-27 2019-06-12 Emisphere Technologies, Inc. Arylsulfanyl compounds and compositions for delivering active agents
US20100158862A1 (en) * 2006-08-11 2010-06-24 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US8329159B2 (en) 2006-08-11 2012-12-11 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7759495B2 (en) 2006-08-11 2010-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7659270B2 (en) 2006-08-11 2010-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP2097405A2 (en) * 2006-11-21 2009-09-09 Smithkline Beecham Corporation Anti-viral compounds
WO2008133753A2 (en) 2006-12-20 2008-11-06 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
US7741347B2 (en) * 2007-05-17 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7728027B2 (en) 2007-08-08 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Process for synthesizing compounds useful for treating hepatitis C
US8629171B2 (en) 2007-08-08 2014-01-14 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of methyl ((1S)-1-((25)-2-(5-(4'-(2-((25)-1((2S)-2-((methoxycarbonyl)amino)-3-methylbutanoyl)-2-pyrrolidinyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-pyrrolidinyl)carbonyl)-2-methylpropyl)carbamate dihydrochloride salt
US8093243B2 (en) 2008-02-12 2012-01-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP2250163B1 (en) 2008-02-12 2012-03-28 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US7704992B2 (en) 2008-02-13 2010-04-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2009102325A1 (en) 2008-02-13 2009-08-20 Bristol-Myers Squibb Company Imidazolyl biphenyl imidazoles as hepatitis c virus inhibitors
US8147818B2 (en) 2008-02-13 2012-04-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7906655B2 (en) 2008-08-07 2011-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8383094B2 (en) 2008-10-01 2013-02-26 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8729077B2 (en) 2008-11-28 2014-05-20 Glaxosmithkline Llc Anti-viral compounds, compositions, and methods of use
AU2009322393B2 (en) 2008-12-03 2017-02-02 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of HCV NS5A
BRPI0922364A2 (pt) * 2008-12-03 2017-08-29 Presidio Pharmaceuticals Inc Composto, composição farmacêutica e uso de um composto
US8394968B2 (en) * 2009-02-17 2013-03-12 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
TWI438200B (zh) * 2009-02-17 2014-05-21 必治妥美雅史谷比公司 Ｃ型肝炎病毒抑制劑
US8673954B2 (en) * 2009-02-27 2014-03-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives
US8101643B2 (en) * 2009-02-27 2012-01-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives
SG174146A1 (en) * 2009-02-27 2011-10-28 Enanta Pharm Inc Hepatitis c virus inhibitors
TWI476190B (zh) * 2009-03-30 2015-03-11 必治妥美雅史谷比公司 Ｃ型肝炎病毒抑制劑
TW201038559A (en) * 2009-04-09 2010-11-01 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis C virus inhibitors
MX360800B (es) * 2009-05-13 2018-11-16 Gilead Pharmasset Llc Star Compuestos antivirales.
AU2010253791A1 (en) * 2009-05-29 2011-11-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Antiviral compounds composed of three linked Aryl moieties to treat diseases such as Hepatitis C
WO2010148006A1 (en) * 2009-06-16 2010-12-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
US8927709B2 (en) * 2009-09-11 2015-01-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
EP2475254A4 (en) * 2009-09-11 2013-05-22 Enanta Pharm Inc HEPATITIS C-VIRUS HEMMER

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997036554A1 (en) * 1996-03-29 1997-10-09 Viropharma Incorporated Piperidine derivatives, pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of hepatitis c
WO2002004425A2 (en) * 2000-07-06 2002-01-17 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
US20140205564A1 (en) 2014-07-24
US8809548B2 (en) 2014-08-19
CN102395579A (zh) 2012-03-28
EP2398794B1 (en) 2013-01-16
BRPI1008846A2 (pt) 2019-09-24
EA201101082A1 (ru) 2012-02-28
AU2010216227A1 (en) 2011-08-04
PE20120258A1 (es) 2012-03-29
AR075510A1 (es) 2011-04-06
ES2400951T3 (es) 2013-04-15
US20100215616A1 (en) 2010-08-26
ZA201105722B (en) 2013-01-30
EP2398794A1 (en) 2011-12-28
JP5612612B2 (ja) 2014-10-22
IL214098A (en) 2015-05-31
PT2398794E (pt) 2013-03-14
NZ594068A (en) 2013-04-26
CL2011002016A1 (es) 2012-01-20
KR20110124774A (ko) 2011-11-17
CN102395579B (zh) 2014-03-12
AU2015275241A1 (en) 2016-02-04
WO2010096302A1 (en) 2010-08-26
JP2012518000A (ja) 2012-08-09
MX2011008045A (es) 2011-08-17
IL214098A0 (en) 2011-08-31
CO6400192A2 (es) 2012-03-15
PL2398794T3 (pl) 2013-06-28
TW201040160A (en) 2010-11-16
HK1163067A1 (en) 2012-09-07
SMT201300043B (it) 2013-07-09
TWI438200B (zh) 2014-05-21
HRP20130063T1 (hr) 2013-02-28
DK2398794T3 (da) 2013-04-29
SG173440A1 (en) 2011-09-29
CA2752579A1 (en) 2010-08-26
SI2398794T1 (sl) 2013-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA019976B1 (ru) Ингибиторы вируса гепатита с
JP5596861B2 (ja) Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
JP5558556B2 (ja) Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
JP5612661B2 (ja) Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
JP5314053B2 (ja) Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
JP5632910B2 (ja) Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
JP5599792B2 (ja) Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤としてのｂｉ−１ｈ−ベンズアミダゾール
JP5787900B2 (ja) Ｃ型肝炎ウィルス阻害剤
JP5312486B2 (ja) Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
JP5232148B2 (ja) Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
EA018313B1 (ru) Ингибиторы вируса гепатита с
US20110195044A1 (en) Hepatitis C Virus Inhibitors
EA022384B1 (ru) Ингибиторы вируса гепатита c
NO340543B1 (no) Kjemiske forbindelser, og salter derav, preparat omfattende samme forbindelse, kombinasjoner samt slike forbindelser for anvendelse i behandling av sykdom
TW200934486A (en) Hepatitis C virus inhibitors
TW201038558A (en) Hepatitis C virus inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU