JP2012518000A - C型肝炎ウイルス阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
各mは独立して0または1であり;
各nは独立して0または1であり;
Lは結合であるか、または
R1は
各R2は独立してアルキルおよびハロから選択され;
各R3は独立して水素および−C(O)R7から選択され;
R4はアルキルであり;
R5およびR6は独立して水素、アルキル、シアノアルキル、およびハロから選択されるか、あるいは
R5およびR6は、それらが結合した炭素原子と共に、窒素および酸素から選択される1個のヘテロ原子を適宜含んでいてもよくさらなる二重結合を適宜含んでいてもよい6または7員の環を形成し;
各R7は独立してアルコキシ、アルキル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、(NRcRd)アルケニル、および(NRcRd)アルキルから選択される]の化合物、または医薬的に許容されるその塩が提供される。
各mは独立して0または1であり;
各nは独立して0または1であり;
Lは結合であるか、または
R1は
各R2は独立してアルキルおよびハロから選択され;
各R3は独立して水素および−C(O)R7から選択され;
R4はアルキルであり;
R5およびR6は独立して水素またはハロであるか、あるいは
R5およびR6は、それらが結合した炭素原子と共に、窒素および酸素から選択される1個のヘテロ原子を適宜含んでいてもよくさらなる二重結合を適宜含んでいてもよい6または7員の環を形成し;
各R7は独立してアルコキシ、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、(NRcRd)アルケニル、および(NRcRd)アルキルから選択される]の化合物、または医薬的に許容されるその塩が提供される。
(i)疾患、障害および/または病状に罹患しやすい状態にありながら罹患していると診断されていない患者において、疾患、障害または病状の発症を予防すること;(ii)疾患、障害または病状を阻害、すなわちその進行を止めること;および(iii)疾患、障害または病状を緩和、すなわち疾患、障害および/または病状の減退を引き起こすことを意味する。
化合物の分析条件:純度測定および低分解能質量分析はWaters Micromass ZQ MSシステムを備えたShimadzu LCシステムを用いて行われた。保持時間は装置間でわずかに異なることに注意が必要である。特に断らない限り、本セクションにおいては別のLC条件が適用可能である。
旋光度: -117.1° [c=9.95 mg/mL、H2O; λ=589 nm].
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 500 MHz): δ 7.43-7.34 (m, 5H), 4.14 (s, 1H), 2.43 (s, 6H); LC (Cond. I): 保持時間=0.25; LC/MS: [M+H]+ C10H14NO2として計算、計算値180.10;実測値:180.17; HRMS: [M+H]+ C10H14NO2として計算、計算値180.1025;実測値:180.1017.
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz): 10.44 (1.00, br s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.51 (m, 3H), 5.30 (s, 1H), 3.15 (br m, 2H), 2.98 (br m, 2H), 1.20 (app br s, 6H). クロップ-1: [α]25 -102.21° (c=0.357, H2O); クロップ-2: [α]25 -99.7° (c=0.357, H2O). LC (Cond. I): 保持時間=0.43 分; LC/MS: [M+H]+ C12H18NO2として計算、計算値: 208.13;実測値:208.26.
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz): δ 14.15 (br s, 1H), 9.55 (br s, 2H), 7.55-7.48 (m, 5H), 2.88 (br m, 1H), 2.73 (br m, 1H), 1.20 (app t, J=7.2, 3H). LC (Cond. I): 保持時間=0.39 分; 均一性指数:>95 % ; LC/MS: [M+H]+ C10H14NO2として計算、計算値: 180.10;実測値:180.18.
10%Pd/C(536mg)のメタノール/H2O(3mL/1mL)懸濁液を(R)−2−(エチルアミノ)−2−フェニル酢酸/HCl(1.492g、6.918mmol)、ホルムアルデヒド(37%wt/水、20mL)、1N HCl(20mL)およびメタノール(23mL)の混合物に加えた。反応混合物をH2バルーン下で72時間撹拌し、H2の供給を必要に応じて補充した。反応混合物を珪藻土(Celite(登録商標))を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗物質をイソプロパノール(50mL)から再結晶化し、Cap−3のHCl塩を白色の固形物として得た(985mg)。
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz): δ 10.48 (br s, 1H), 7.59-7.51 (m, 5H), 5.26 (s, 1H), 3.08 (app br s, 2H), 2.65 (br s, 3H), 1.24 (br m, 3H). LC (Cond. I): 保持時間=0.39 分; >95 %の均一性指数; LC/MS: [M+H]+ C11H16NO2として計算、計算値: 194.12;実測値:194.18; HRMS: [M+H]+ C11H16NO2として計算、計算値: 194.1180;実測値:194.1181.
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz): 7.98 (d, J=8.0, 1H), 7.37-7.29 (m, 5H), 5.09 (d, J=8, 1H), 3.56 (s, 3H), 1.33 (s, 9H). LC (Cond. I): 保持時間=1.53 分; ~90 %の均一性指数; LC/MS: [M+Na]+ C14H19NNaO4として計算、計算値: 288.12;実測値:288.15.
TFA(16mL)を上記の生成物の冷却した(氷/水)CH2Cl2(160mL)溶液に7分間かけて滴下して加え、冷却槽を取り外し、20時間撹拌した。脱保護が完了していなかったため、さらにTFA(1.0mL)を加え、撹拌をさらに2時間続けた。揮発性成分を減圧下で除去し、得られた油状物の残渣をジエチルエーテル(15mL)およびヘキサン(12mL)で処理し、沈殿を得た。沈殿を濾過し、ジエチルエーテル/ヘキサン(〜1:3;30mL)で洗浄し、減圧下で乾燥し、Cap−4を綿毛状の白色の固体として得た(5.57g)。
施光度:-176.9°[c=3.7 mg/mL、H2O; λ=589 nm].
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz): δ 12.84 (br s, 1H), 7.96 (d, J=8.3, 1H), 7.41-7.29 (m, 5H), 5.14 (d, J=8.3, 1H), 3.55 (s, 3H). LC (Cond. I): 保持時間=1.01 分; >95 %の均一性指数; LC/MS: [M+H]+ C10H12NO4として計算、計算値:210.08;実測値:210.17; HRMS: [M+H]+ C10H12NO4として計算、計算値:210.0766;実測値:210.0756.
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 500 MHz) δ 10.68 (br s, 1H), 7.51 (m, 5H), 5.23 (s, 1H), 3.34 (app br s, 2H), 3.05 (app br s, 2H), 1.95 (app br s, 4H); 保持時間=0.30分(Cond. I); >98%の均一性指数; LC/MS: [M+H]+ C12H16NO2として計算、計算値: 206.12;実測値:206.25.
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 500 MHz) δ 12.20 (br s, 1H), 7.50 (m, 5H), 4.92 (s, 1H), 3.78 (app br s, 4H), 3.08 (app br s, 2H), 2.81 (app br s, 2H); 保持時間=0.32分(Cond. I); >98%; LC/MS: [M+H]+ C12H16NO3として計算、計算値: 222.11;実測値:222.20; HRMS: [M+H]+ C12H16NO3として計算、計算値: 222.1130;実測値:222.1121.
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 500 MHz) δ 7.78 (d, J= 8.6, 2H), 7.43-7.29 (m, 10H), 7.20 (m, 2H), 6.12 (s, 1H), 5.16 (d, J=12.5, 1H), 5.10 (d, J=12.5, 1H), 2.39 (s, 3H). 保持時間=3.00 (Cond. III); >90%の均一性指数; LC/MS: [M+H]+ C22H20NaO5Sとして計算、計算値: 419.09;実測値:419.04.
ベンジル2−フェニル−2−(トシルオキシ)アセテート(6.0g、15.1mmol)、1−メチルピペラジン(3.36mL、30.3mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(13.2mL、75.8mmol)のTHF(75mL)溶液を65℃で7時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、揮発性成分を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルおよび水で分液処理し、有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、酢酸エチル)で精製し、ベンジル2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−フェニルアセテートをオレンジがかった褐色の粘稠性の油状物として得た(4.56g)。キラルHPLC分析(Chiralcel OD−H)により、サンプルは38.2:58.7のエナンチオマーの混合物であることが分かった。エナンチオマーの分離は以下のように行った:混合物を120mLのエタノール/ヘプタン(1:1)に溶解し、キラルHPLCカラム(Chiracel OJ、5cm ID x 50cm L、20μm)にインジェクト(5mL/インジェクション)し、85:15ヘプタン/エタノール、流速75mL/分で溶出し、波長220nmでモニターした。エナンチオマー−1(1.474g)およびエナンチオマー−2(2.2149g)を粘稠性の油状物として回収した。
1H NMR (CDCl3, δ=7.26, 500 MHz) 7.44-7.40 (m, 2H), 7.33-7.24 (m, 6H), 7.21-7.16 (m, 2H), 5.13 (d, J=12.5, 1H), 5.08 (d, J=12.5, 1H), 4.02 (s, 1H), 2.65-2.38 (app br s, 8H), 2.25 (s, 3H). 保持時間=2.10 (Cond. III); >98%の均一性指数; LC/MS: [M+H]+ C20H25N2O2として計算、計算値: 325.19;実測値:325.20.
2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−フェニルアセテートのどちらか一方のエナンチオマー(1.0g、3.1mmol)のメタノール(10mL)溶液を10%Pd/C(120mg)のメタノール(5.0mL)懸濁液に加えた。反応混合物を注意深くモニターしながら、<50分間、水素バルーンに曝した。反応完了の直後に、珪藻土(Celite(登録商標))で濾過して触媒を除去し、濾液を減圧下で濃縮し、Cap−7(フェニル酢酸が混合)を黄褐色の泡状物質(867.6mg;質量は理論的収量を越える)を得た。生成物をさらに精製することなく次に用いた。
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 500 MHz) δ 7.44-7.37 (m, 2H), 7.37-7.24 (m, 3H), 3.92 (s, 1H), 2.63-2.48 (app. br s, 2H), 2.48-2.32 (m, 6H), 2.19 (s, 3H); 保持時間=0.31 (Cond. II); >90%の均一性指数; LC/MS: [M+H]+ C13H19N2O2として計算、計算値: 235.14;実測値:235.15; HRMS: [M+H]+ C13H19N2O2として計算、計算値: 235.1447;実測値:235.1440.
適当なアミンをSN2置換反応に用いる(すなわち、4−ヒドロキシピペリジンをCap−8ならびに(S)−3−フルオロピロリジンをCap−9に用いる)ことによるCap−7の合成方法、および各立体異性的中間体を分離するための以下に示す変更された条件に従い、Cap−8およびCap−9の合成は行われた。
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 500 MHz) 7.40 (d, J=7, 2H), 7.28-7.20 (m, 3H), 3.78 (s 1H), 3.46 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.42 (m, 2H). 保持時間=0.28 (Cond. II); >98%の均一性指数; LC/MS: [M+H]+ C13H18NO3として計算、計算値: 236.13;実測値:236.07; HRMS: [M+H]+ C13H18NO3として計算、計算値: 236.1287;実測値:236.1283.
Cap−9a(ジアステレオマー−1;サンプルはH2O/メタノール/TFAを用いた逆相HPLCによる精製で得たTFA塩):
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 400 MHz) 7.55-7.48 (m, 5H), 5.38 (d of m, J=53.7, 1H), 5.09 (br s, 1H), 3.84-2.82 (br m, 4H), 2.31-2.09 (m, 2H). 保持時間=0.42 (Cond. I); >95%の均一性指数; LC/MS: [M+H]+ C12H15FNO2として計算、計算値: 224.11;実測値:224.14;
Cap−9b(ジアステレオマー−2):
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 400 MHz) 7.43-7.21 (m, 5H), 5.19 (d of m, J=55.9, 1H), 3.97 (s, 1H), 2.95-2.43 (m, 4H), 2.19-1.78 (m, 2H). 保持時間=0.44 (Cond. I); LC/MS: [M+H]+ C12H15FNO2として計算、計算値: 224.11;実測値:224.14.
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 500 MHz) 3.42 (m, 1H), 3.37 (dd, J=9.4, 6.1, 1H), 2.85-2.78 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.21-2.13 (m, 1H), 1.93-1.84 (m, 2H), 1.75-1.66 (m, 1H). 保持時間=0.28 (Cond. II); >98%の均一性指数; LC/MS: [M+H]+ C6H12NO2として計算、計算値: 130.09;実測値:129.96.
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 500 MHz) 5.39 (d m, J=53.7, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.90 (ddd, J=31.5, 13.5, 4.5, 1H), 3.33 (dd, J=25.6, 13.4, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.60-2.51 (m, 1H), 2.39-2.26 (m, 1H). 保持時間=0.28 (Cond. II); >98%の均一性指数; LC/MS: [M+H]+ C6H11FNO2として計算、計算値: 148.08;実測値:148.06.
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 500 MHz) 7.44 (d, J=7.3, 0.8H), 7.10 (br s, 0.2H), 3.97 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 1.25 (d, J=7.3, 3H).
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5, 500 MHz) δ 12.1 (br s, 1H), 4.06 (q, J=7.4, 1H), 2.76 (s, 6H), 1.46 (d, J=7.3, 3H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53-7.44 (m, 3H), 7.40-7.37 (m, 2H), 3.87 (d, J=10.9 Hz, 1H), 3.59 (d, J=10.9 Hz, 1H), 2.99 (t, J=11.2 Hz, 1H), 2.59 (t, J=11.4 Hz, 1H), 2.07-2.02 (m, 2H), 1.82 (d, J=1.82 Hz, 3H), 1.40 (s, 9H). LC/MS: C17H25NO2として計算、計算値: 275;実測値: 276 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.50 (s, 5H), 5.13 (s, 1H), 3.09 (br s, 2H), 2.92-2.89 (m, 2H), 1.74 (m, 4H), 1.48 (br s, 2H). LC/MS: C13H17NO2として計算、計算値: 219;実測値: 220 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53-7.17 (m, 10H), 5.95 (q, J=6.6 Hz, 0.5H), 5.94 (q, J=6.6 Hz, 0.5H), 5.41 (s, 0.5H), 5.39 (s, 0.5H), 1.58 (d, J=6.6 Hz, 1.5H), 1.51 (d, J=6.6 Hz, 1.5H).
(S,R)−異性体:1H NMR (CD3OD) δ 7.51-7.45 (m, 2H), 7.41-7.25 (m, 8H), 5.85 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.05 (s, 1H), 2.56-2.45 (m, 2H), 2.41-2.29 (m, 2H), 1.71-1.49 (m, 4H), 1.38 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.18 (s, 3H). LCMS: C22H27NO3として計算、計算値: 353;実測値: 354 (M+H)+.
(S,S)−異性体:1H NMR (CD3OD) δ 7.41-7.30 (m, 5H), 7.20-7.14 (m, 3H), 7.06-7.00 (m, 2H), 5.85 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.06 (s, 1H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.51 (dt, J=6.6, 3.3 Hz, 1H), 2.44-2.31 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 1H), 1.65-1.54 (m, 3H), 1.50 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.20 (s, 3H). LCMS: C22H27NO3として計算、計算値: 353;実測値: 354 (M+H)+.
LCMS: C14H19NO3として計算、計算値: 249;実測値: 250 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.32-7.23 (m, 7H), 7.10-7.04 (m, 2), 5.85 (q, J=6.5 Hz, 1H), 3.71 (s, 2H), 1.48 (d, J=6.5 Hz, 3H).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.52 (ddd, J=9.4, 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.40 (m, 1), 7.23 - 7.23 (m, 4H), 7.02 - 7.23 (m, 4H), 5.86 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 2.39 - 2.45 (m, 4H), 1.52 - 1.58 (m, 4H), 1.40 - 1.42 (m, 1H), 1.38 (d, J=6.6 Hz, 3H). LCMS: C21H24FNO2として計算、計算値: 341;実測値: 342 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.65 (ddd, J=9.1, 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.47-7.53 (m, 1H), 7.21-7.30 (m, 2H), 3.07-3.13 (m, 4H), 1.84 (br s, 4H), 1.62 (br s, 2H). LCMS: C13H16FNO2として計算、計算値: 237;実測値: 238 (M+H)+.
(S,R)−異性体:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.55-7.47 (m, 4H), 7.44-7.25 (m, 10H), 7.25-7.17 (m, 1H), 5.88 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.12 (s, 1H), 2.82-2.72 (m, 1H), 2.64 (dt, J=11.1, 2.5 Hz, 1H), 2.58-2.52 (m, 1H), 2.40 (dt, J=11.1, 2.5 Hz, 1H), 2.20 (dt, J=12.1, 4.6 Hz, 1H), 2.10 (dt, J=12.1, 4.6 Hz, 1H), 1.72-1.57 (m, 2H), 1.53 (d, J=6.5 Hz, 3H). LCMS: C27H29NO3として計算、計算値: 415;実測値: 416 (M+H)+;
(S,S)−異性体:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.55-7.48 (m, 2H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.38-7.30 (m, 5H), 7.25-7.13 (m, 4H), 7.08-7.00 (m, 2H), 5.88 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.12 (s, 1H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.68 (dt, J=11.1, 2.5 Hz, 1H), 2.57-2.52 (m, 1H), 2.42 (dt, J=11.1, 2.5 Hz, 1H), 2.25 (dt, J=12.1, 4.6 Hz, 1H), 2.12 (dt, J=12.1, 4.6 Hz, 1H), 1.73 (dd, J=13.6, 3.0 Hz, 1H), 1.64 (dd, J=13.6, 3.0 Hz, 1H), 1.40 (d, J=6.6 Hz, 3H). LCMS: C27H29NO3として計算、計算値: 415;実測値: 416 (M+H)+.
LCMS: C19H21NO3として計算、計算値: 311.15;実測値: 312 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (dd, J=4.6, 1.8 Hz, 2H), 7.45 (dd, J=4.6, 1.8 Hz, 2H), 5.24 (s, 1H), 4.21-4.29 (m, 2H), 1.28 (t, J=7.1 Hz, 3H). LCMS: C9H10BrNO2として計算、計算値: 242, 244;実測値: 243, 245 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.17 (m, 2H), 3.92 (s, 1H), 2.27 (s, 6H), 1.22 (t, J=7.0 Hz). LCMS: C11H16N2O2として計算、計算値: 208;実測値: 209 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J=5.7 Hz, 2H), 7.34 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.56 (s, 1H), 2.21 (s, 6H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.03-8.01 (m, 2H), 7.77 (ddd, J=8.3, 6.8, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J=8.3, 6.8, 1.5 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.13 (m, 2H), 2.22 (s, 6H), 1.15 (t, J=7.0 Hz, 3H). LCMS: C15H18N2O2として計算、計算値: 258;実測値: 259 (M+H)+.
LCMS: C13H14N2O2として計算、計算値: 230;実測値: 231 (M+H)+.
(S,R)−異性体:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.65-7.70 (m, 1H), 7.55-7.60 (ddd, J=9.4, 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.36-7.41 (m, 2H), 7.28-7.34 (m, 5H), 6.04 (q, J=6.5 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 2.84 (s, 6H), 1.43 (d, J=6.5 Hz, 3H). LCMS: C18H20FNO2として計算、計算値: 301;実測値: 302 (M+H)+;
(S,S)−異性体:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.58-7.63 (m, 1H), 7.18-7.31 (m, 6H), 7.00 (dd, J=8.5, 1.5 Hz, 2H), 6.02 (q, J=6.5 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 2.88 (s, 6H), 1.54 (d, J=6.5 Hz, 3H). LCMS: C18H20FNO2として計算、計算値: 301;実測値: 302 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.53-7.63 (m, 2H), 7.33-7.38 (m, 2H), 5.36 (s, 1H), 2.86 (s, 6H). LCMS: C10H12FNO2として計算、計算値: 197;実測値: 198 (M+H)+.
S−異性体は(S)-((S)−1−フェニルエチル) 2−(ジメチルアミノ)−2−(2−フルオロフェニル)アセテート TFA塩から同様にして得ることができる。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.59-7.65 (m, 2H), 7.45-7.53 (m, 2H), 5.40 (s, 1H), 2.87 (s, 6H). LCMS: C10H12ClNO2として計算、計算値: 213;実測値: 214 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.39 - 7.43 (m, 2H), 7.29 - 7.31 (m, 2H), 5.69 (s, 1H), 3.65 (s, 3H). LCMS: C10H10ClNO4として計算、計算値: 243;実測値: 244 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.37-7.44 (m, 3H), 7.29-7.33 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.83 (br s, 4H), 3.68 (s, 2H), 3.14 (br s, 4H). LCMS: C13H17NO3として計算、計算値: 235;実測値: 236 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.54 (d, J=4.88 Hz, 3H) 5.17 (d, J=7.93 Hz, 1H) 5.95 (q, J=4.48 Hz, 1H) 6.66 (d, J=7.93 Hz, 1H) 7.26-7.38 (m, 5H) 12.67 (s, 1H). LCMS: C10H12N2O3として計算、計算値:208.08;実測値:209.121 (M+H)+;
HPLC Phenomenex C-18 3.0 x 46 mm、0から100%B、2分間、ホールド1分間、A=90% 水, 10%メタノール, 0.1% TFA、B=10% 水, 90%メタノール, 0.1% TFA、保持時間=1.38 分、均一性指数90%.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 (t, J=7.17 Hz, 3H) 2.94-3.05 (m, 2H) 5.17 (d, J=7.93 Hz, 1H) 6.05 (t, J=5.19 Hz, 1H) 6.60 (d, J=7.63 Hz, 1H) 7.26-7.38 (m, 5H) 12.68 (s, 1H). LCMS: C11H14N2O3として計算、計算値:222.10;実測値:223.15 (M+H)+.
HPLC XTERRA C-18 3.0x506mm、0から100%B、2分間、ホールド1分間、A=90%水,10%メタノール,0.2%H3PO4、B=10%水,90%メタノール,0.2%H3PO4、保持時間=0.87分、均一性指数90%.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.33 (s, 9H) 2.82 (s, 6H) 5.17 (d, J=7.63 Hz, 1H) 6.55 (d, J=7.32 Hz, 1H) 7.24-7.41 (m, 5H). LCMS: C15H22N2O3として計算、計算値:278.16;実測値:279.23 (M+H)+;
HPLC Phenomenex LUNA C-18 4.6 x 50 mm、0から100%B、4分間、ホールド1分間、A=90% 水, 10%メタノール, 0.1% TFA、B=10% 水, 90%メタノール, 0.1% TFA、保持時間=2.26分、均一性指数97%.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.82 (s, 6H) 5.22 (d, J=7.32 Hz, 1H) 6.58 (d, J=7.32 Hz, 1H) 7.28 (t, J=7.17 Hz, 1H) 7.33 (t, J=7.32 Hz, 2H) 7.38-7.43 (m, 2H) 12.65 (s, 1H). LCMS: C11H14N2O3として計算、計算値: 222.24;実測値: 223.21 (M+H)+.
HPLC XTERRA C-18 3.0 x 50 mm、0から100%B、、2分間、ホールド1分間、A=90% 水, 10%メタノール, 0.2% H3PO4、B=10% 水, 90%メタノール, 0.2% H3PO4、保持時間=0.75分、均一性指数93%.
1H NMR (500 MHz, CD3Cl-D) δ ppm 1.50-1.57 (m, 2H) 1.58-1.66 (m, 2H) 1.87-1.97 (m, 2H) 3.89-3.98 (m, 1H) 5.37 (s, 1H) 7.26-7.38 (m, 5H). LCMS: C18H26N2O3として計算、計算値:318.19;実測値:319.21 (M+H)+;
HPLC XTERRA C-18 3.0 x 50 mm、0から100%B、4分間、ホールド1分間、A=90% 水, 10%メタノール, 0.1% TFA、B=10% 水, 90%メタノール, 0.1% TFA、保持時間=2.82分、均一性指数96%.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17-1.35 (m, 2H) 1.42-1.52 (m, 2H) 1.53-1.64 (m, 2H) 1.67-1.80 (m, 2H) 3.75-3.89 (m, 1H) 5.17 (d, J=7.93 Hz, 1H) 6.12 (d, J=7.32 Hz, 1H) 6.48 (d, J=7.93 Hz, 1H) 7.24-7.40 (m, 5H) 12.73 (s, 1H). LCMS: C14H18N2O3として計算、計算値: 262.31;実測値: 263.15 (M+H)+.
HPLC XTERRA C-18 3.0 x 50 mm、0から100%B、2分間、ホールド1分間、A=90% 水, 10%メタノール, 0.2% H3PO4、B=10% 水, 90%メタノール, 0.2% H3PO4、保持時間=1.24分、均一性指数100%.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.75 (s, 3H) 4.04 (s, 2H) 4.34 (s, 2H) 7.29-7.68 (m, 5H). LCMS: C10H13NO2 として計算、計算値:179.09;実測値:180.20 (M+H)+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.98 (d, 3H) 1.07 (d, 3H) 2.33-2.48 (m, 1H) 2.54-2.78 (m, 3H) 3.69 (s, 1H) 4.24 (s, 2H) 7.29-7.65 (m, 5H). LCMS: C13H19NO2として計算、計算値: 221.14;実測値: 222.28 (M+H)+.
1H NMR(主要な回転異性体)(DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 500 MHz): 12.54 (s, 1H), 7.33 (d, J=8.6, 1H), 3.84 (dd, J=8.4, 6.0, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.03 (m, 1H), 0.87 (m, 6H). HRMS: [M+H]+ C7H14NO4として計算、計算値: 176.0923;実測値:176.0922.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ = 2.5 ppm) 7.34 (d, J = 8.6, 1 H), 3.77 (dd, J = 8.6, 6.1, 1 H), 3.53 (s, 3 H), 1.94 - 2.05 (m, 1 H), 1.39 (s, 9 H), 0.83 - 0.92 (m, 6 H). 13C-NMR (126 MHz, DMSO-d6, δ = 39.2 ppm) 170.92, 156.84, 80.38, 60.00, 51.34, 29.76, 27.62, 18.92, 17.95. LC/MS: [M+Na]+ 254.17.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ = 2.5 ppm) 12.52 (s, 1 H), 7.31 (d, J = 8.6, 1 H), 3.83 (dd, J = 8.6, 6.1, 1 H), 3.53 (s, 3 H), 1.94 - 2.07 (m, 1 H), 0.86 (dd, J = 8.9, 7.0, 6 H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6, δ = 39.2 ppm) 173.30, 156.94, 59.48, 51.37, 29.52, 19.15, 17.98. LC/MS: [M+H]+ = 176.11. C7H13NO4として計算、計算値: C, 47.99; H, 7.48; N, 7.99. 実測値: C, 48.17; H, 7.55; N, 7.99. 施光度: [α] D = -4.16 (12.02 mg/mL; MeOH). 光学純度: >99.5 % ee. 注:光学純度の測定にはCap−51のメチルエステル誘導体(一般的なTMSCHN2(ベンゼン/MeOH)エステル化プロトコルにより製造)を用いた。
HPLC分析条件:カラム、ChiralPak AD−H(4.6 x 250mm、5μm);溶媒、95%ヘプタン/5%IPA(アイソクラチック);流速1mL/分;温度35℃;UVモニター:205nm.
[注:Cap−51はFlamm.から購入することも可能である]
1H NMR (DMSO-d6, δ=2.5 ppm, 500 MHz): 12.49 (br s, 1H), 7.43 (d, J=7.3, 0.88H), 7.09 (app br s, 0.12H), 3.97 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 1.25 (d, J=7.3, 3H).
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 6.94 (d, J = 8.5, 0.9 H), 6.53 (br s, 0.1H), 3.89 (d, J = 8.8, 1H), 2.94 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.13 (s, 3H).
Cap−66; 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 12.58 (br s, 1H), 7.07 (d, J = 8.3, 0.13H), 6.81 (d, J = 8.8, 0.67H), 4.10-4.02 (m, 1.15H), 3.91 (dd, J = 9.1, 3.5, 0.85H), 3.56 (s, 3H), 1.09 (d, J = 6.2, 3H). [注:NHの主要なシグナルのみ記載した].
Cap−67;1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): 12.51 (br s, 1H), 7.25 (d, J = 8.4, 0.75H), 7.12 (br d, J = 0.4, 0.05H), 6.86 (br s, 0.08H), 3.95-3.85 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 1.08 (d, J = 6.3, 3H). [注:NHの主要なシグナルのみ記載した].
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): δ 12.88 (br s, 1H), 7.55 (d, J = 8.5, 1H), 7.40-7.32 (m, 5H), 5.13 (d, J = 12.8, 1H), 5.10 (d, J = 12.9, 1H), 4.42-4.38 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.87 (dd, J = 16.2, 5.5, 1H), 2.71 (dd, J =16.2, 8.3, 1H). LC (Cond. 2):保持時間=1.90 分; LC/MS: [M+H]+ C13H16NO6として計算、計算値: 282.10;実測値:282.12.
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 3.44 (q, J = 7.1, 1H), 2.99-2.90 (m, 2H), 2.89-2.80 (m, 2H), 1.23 (d, J = 7.1, 3H), 1.13 (t, J = 7.3, 6H).
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): δ 9.73 (br s, 1H), 7.52-7.36 (m, 5H), 5.32 (d, J = 12.2, 1H), 5.27 (d, J = 12.5, 1H), 4.54-4.32 (m, 1H), 4.05-3.97 (m, 2H), 3.43-3.21 (m, 4H), 1.23 (t, J = 7.2, 6H). LC/MS (Cond. 2):保持時間=1.38 分; LC/MS: [M+H]+ C14H22NO3として計算、計算値: 252.16;実測値:252.19.
NaH(0.0727g、1.82 mmol、60%)を上で製造した(R)−ベンジル2−(ジエチルアミノ)−3−ヒドロキシプロパノエート、TFA塩(0.3019g、0.8264mmol)の冷却した(氷−水)THF(3.0mL)溶液に加え、混合物を15分間撹拌した。メチルヨージド(56μL、0.90mmol)を加え、撹拌を18時間続け、冷却槽は周囲温度に解凍した。反応を水でクエンチし、MeOHで前処理したMCX(6g)カートリッジにロードし、メタノールで洗浄し、化合物を2N NH3/メタノールで溶出した。 揮発性成分を減圧下で除去し、Cap−75((R)−2−(ジエチルアミノ)−3−ヒドロキシプロパン酸が混合)を黄色の半固形物(100mg)として得た。生成物はさらに精製することなく用いた。
1H NMR (MeOH-d4, δ = 3.29 ppm, 400 MHz): δ 3.99 (dd, J = 7.5, 4.7, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.25-3.06 (m, 6H), 2.18-2.09 (m, 1H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.3, 6H). LC/MS: [M+H]+ C10H21N2O4として計算、計算値: 233.15;実測値:233.24.
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 7.55 (m, 2H), 7.38-7.30 (m, 3H), 4.16 (s, 1H), 3.54 (app br s, 2H), 2.08-1.88 (m, 4 H), 1.57-1.46 (m, 4H). LC (Cond. 1):保持時間=0.67 分; LC/MS: [M+H]+ C14H18NO2として計算、計算値: 232.13;実測値:232.18. HRMS: [M+H]+ C14H18NO2として計算、計算値: 232.1338;実測値:232.1340.
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz; D2O交換後): δ 7.56-7.49 (m, 5H), 5.35 (S, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.06 (app br s, 1H), 2.66 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7.3, 3H), 0.92 (m, 1H), 0.83-0.44 (m, 3H). LC (Cond. 1):保持時間=0.64 分; LC/MS: [M+H]+ C13H18NO2として計算、計算値: 220.13;実測値:220.21. HRMS: [M+H]+ C13H18NO2として計算、計算値: 220.1338;実測値:220.1343.
NaBH3CN(149mg、2.25mmol)を上の粗物質およびモルホリン(500μL、5.72mmol)のMeOH(5.0mL)溶液に加え、周囲条件において混合物を4時間撹拌した。氷−水温度に冷却し、濃HClで処理してpHを〜2に調整後、2.5時間撹拌した。揮発性成分を減圧下で除去し、残渣をMCX樹脂(MeOHで洗浄;2.0N NH3/MeOHで溶出)および逆相HPLC(H2O/MeOH/TFA)の組み合わせで精製し、Cap−79(未知量のモルホリンを含む)を得た。
混合したモルホリンを除去するため、上の物質をCH2Cl2(1.5mL)に溶解し、Et3N(0.27mL、1.94mmol)、次いで無水酢酸(0.10mL、1.06mmol)で処理し、撹拌を周囲条件で18時間続けた。THF(1.0mL)およびH2O(0.5mL)を加え、撹拌を1.5時間続けた。揮発性成分を減圧下で除去し、得られた残渣をMCX樹脂(MeOHで洗浄;2.0N NH3/MeOHで溶出)を通し、低純度のCap−79を褐色の粘稠性油状物として得、さらに精製することなく次に用いた。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 7.40-7.32 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 3.72 (app t, J = 6.6, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.68 (dd, J = 15.9, 6.3, 1H), 2.58 (dd, J = 15.9, 6.8, 1H), 1.96 (s, 2H). LC (Cond. 1):保持時間=0.90 分; LC/MS: [M+H]+ C12H16NO4として計算、計算値: 238.11;実測値:238.22.
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 7.82 (m, 2H), 7.39-7.13 (m, 16H), 4.71 (d, J = 12.4, 1H), 4.51 (d, J = 12.6, 1H), 3.78 (d, J = 9.1, NH), 3.50 (s, 3H), 2.99 (m, 1H), 2.50-2.41 (m, 2H,部分的に溶媒と重複). LC (Cond. 1):保持時間=2.16 分; LC/MS: [M+H]+ C31H28NO4として計算、計算値: 478.20;実測値:478.19.
部分的な1H NMR データ(DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): 主要なジアステレオマー, δ 4.39 (d, J = 12.3, 1H of CH2), 3.33 (s, 3H, H2Oのシグナルと重複), 3.50 (d, J = 10.9, NH), 1.13 (d, J = 7.1, 3H); 少量のジアステレオマー, δ 4.27 (d, J =12.3, 1H of CH2), 3.76 (d, J = 10.9, NH), 3.64 (s, 3H), 0.77 (d, J = 7.0, 3H). LC (Cond. 1):保持時間=2.19 分; LC/MS: [M+H]+ C32H30NO4として計算、計算値: 492.22;実測値:492.15.
(2S, 3S) 異性体:1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): 7.81 (m, 2H), 7.39-7.08 (m, 16H), 4.67 (d, J = 12.3, 1H), 4.43 (d, J = 12.4, 1H), 4.21 (app t, J = 5.2, OH), 3.22 (d, J = 10.1, NH), 3.17 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), ~2.5 (m, 1H, 溶媒のシグナルと重複), 1.58 (m, 1H), 0.88 (d, J = 6.8, 3H). LC (Cond. 1):保持時間=2.00 分; LC/MS: [M+H]+ C31H30NO3として計算、計算値: 464.45;実測値:464.22.
(2S, 3R) 異性体:1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): 7.81 (d, J = 7.5, 2H), 7.39-7.10 (m, 16H), 4.63 (d, J= 12.1, 1H), 4.50 (app t, J = 4.9, 1H), 4.32 (d, J = 12.1, 1H), 3.59-3.53 (m, 2H), 3.23 (m, 1H), 2.44 (dd, J = 9.0, 8.3, 1H), 1.70 (m, 1H), 0.57 (d, J = 6.8, 3H). LC (Cond. 1):保持時間=1.92 分; LC/MS: [M+H]+ C31H30NO3として計算、計算値: 464.45;実測値:464.52.
(3S,4S)−ラクトン異性体:1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz), 7.83 (d, J = 7.5, 2H), 7.46-7.17 (m, 11H), 4.14 (app t, J = 8.3, 1H), 3.60 (d, J = 5.8, NH), 3.45 (app t, J = 9.2, 1H), ~2.47 (m, 1H,部分的に溶媒のシグナルと重複), 2.16 (m, 1H), 0.27 (d, J = 6.6, 3H). LC (Cond. 1):保持時間=1.98 分; LC/MS: [M+Na]+ C24H21NNaO2として計算、計算値: 378.15;実測値:378.42.
(3S,4R)−ラクトン異性体:1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz), 7.89 (d, J = 7.6, 1H), 7.85 (d, J = 7.3, 1H), 7.46-7.20 (m, 11H), 3.95 (dd, J = 9.1, 4.8, 1H), 3.76 (d, J = 8.8, 1H), 2.96 (d, J = 3.0, NH), 2.92 (dd, J = 6.8, 3, NCH), 1.55 (m, 1H), 0.97 (d, J = 7.0, 3H). LC (Cond. 1):保持時間=2.03 分; LC/MS: [M+Na]+ C24H21NNaO2として計算、計算値: 378.15;実測値:378.49.
(2S,3S)−シリル エーテル異性体:1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz), 7.82 (d, J = 4.1, 1H), 7.80 (d, J = 4.0, 1H), 7.38-7.07 (m, 16 H), 4.70 (d, J = 12.4, 1H), 4.42 (d, J = 12.3, 1H), 3.28-3.19 (m, 3H), 2.56 (dd, J = 10.1, 5.5, 1H), 1.61 (m, 1H), 0.90 (d, J = 6.8, 3H), 0.70 (s, 9H), -0.13 (s, 3H), -0.16 (s, 3H). LC (Cond. 1, 実行時間を4分間に延長した):保持時間=3.26 分; LC/MS: [M+H]+ C37H44NO3Siとして計算、計算値: 578.31;実測値:578.40.
(2S,3R)−シリル エーテル異性体:1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz), 7.82 (d, J = 3.0, 1H), 7.80 (d, J = 3.1, 1H), 7.39-7.10 (m, 16H), 4.66 (d, J = 12.4, 1H), 4.39 (d, J = 12.4, 1H), 3.61 (dd, J = 9.9, 5.6, 1H), 3.45 (d, J = 9.5, 1H), 3.41 (dd, J = 10, 6.2, 1H), 2.55 (dd, J = 9.5, 7.3, 1H), 1.74 (m, 1H), 0.77 (s, 9H), 0.61 (d, J = 7.1, 3H), -0.06 (s, 3H), -0.08 (s, 3H).
(2S,3S)−アミノ酸異性体:1H NMR (Methanol-d4, δ = 3.29 ppm, 400 MHz), 3.76 (dd, J = 10.5, 5.2, 1H), 3.73 (d, J = 3.0, 1H), 3.67 (dd, J = 10.5, 7.0, 1H), 2.37 (m, 1H), 0.97 (d, J = 7.0, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.10 (s, 6H). LC/MS: [M+H]+ C11H26NO3Siとして計算、計算値: 248.17;実測値:248.44.
(2S,3R)−アミノ酸異性体:1H NMR (Methanol-d4, δ = 3.29 ppm, 400 MHz), 3.76-3.75 (m, 2H), 3.60 (d, J = 4.1, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.06 (d, J = 7.3, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.09 (s, 6H). [M+H]+ C11H26NO3Siとして計算、計算値: 248.17;実測値:248.44.
Cap−80a:1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz), 12.57 (br s, 1H), 7.64 (d, J = 8.3, 0.3H), 7.19 (d, J = 8.8, 0.7H), 4.44 (dd, J = 8.1, 4.6, 0.3H), 4.23 (dd, J = 8.7, 4.4, 0.7H), 3.56/3.53 (two singlets, 3H), 3.48-3.40 (m, 2H), 2.22-2.10 (m, 1H), 0.85 (s, 9H), ~0.84 (d, 0.9H, overlapped with t-Bu signal), 0.79 (d, J = 7, 2.1H), 0.02/0.01/0.00 (3本の重複する一重線, 6H). LC/MS: [M+Na]+ C13H27NNaO5Siとして計算、計算値: 328.16;実測値:328.46.
Cap−80b:1H NMR (CDCl3, δ = 7.24 ppm, 400 MHz), 6.00 (br d, J = 6.8, 1H), 4.36 (dd, J = 7.1, 3.1, 1H), 3.87 (dd, J = 10.5, 3.0, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.58 (dd, J = 10.6, 4.8, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.03 (d, J = 7.1, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.08 (s, 6H). LC/MS: [M+Na]+ C13H27NNaO5Siとして計算、計算値: 328.16;実測値:328.53.
粗生成物はさらに精製することなく用いた。
Cap−82からCap−85は適当な開始物質から、Cap−51またはCap−13に記載の方法により製造された。サンプルはそのエナンチオマー(すなわち、それぞれCap−4、Cap−13、Cap−51およびCap−52)と同様のスペクトルプロファイルを示した。
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.19 (s, 1H), 3.92-3.97 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 1.17 (d, J = 7.7 Hz, 3H). LCMS: C7H13NO5として計算、計算値: 191;実測値: 190 (M-H)-.
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.23 (dd, J = 4.5, 9.1 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.43-3.49 (m, 2H), 2.08 - 2.14 (m, 1H), 1.82 - 1.89 (m, 1H). LCMS: C7H13NO5として計算、計算値: 191;実測値: 192 (M+H)+.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (s, br, 1H), 7.68 - 7.71 (m, 1H), 7.01 (s, br, 1H), 6.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.75 (s, br, 1H), 3.54 (s, 1H), 2.04 - 2.06 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS: C10H14N2O2として計算、計算値: 194;実測値: 195 (M+H)+.
LCMS: C9H13N3O2として計算、計算値: 195;実測値: 196 (M+H)+.
LCMS: C11H15NO2として計算、計算値: 193;実測値: 192 (M-H)-.
Cap−117からCap−123を製造するために、市販のBocアミノ酸を購入し、25%TFA/CH2Cl2で処理することにより脱保護した。LCMSにより反応が完了していることを確認した後、減圧下で溶媒を除去し、対応するアミノ酸のTFA塩をCap−51に記載された方法に従い、クロロギ酸メチルを用いてカルバモイル化した。
1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.60 (m, 1H), 4.04 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 6.3 Hz, 3H). LCMS: C5H7NO4として計算、計算値: 145;実測値: 146 (M+H)+.
LC/MS: C11H22N2O4として計算、計算値: 246;実測値: 247 (M+H)+.
溶媒を減圧下で除去し、残渣を20mLの20%MeOH/CH2Cl2に懸濁した。
混合物を濾過し、濃縮し、薄黄色の泡状物質を得た(1.21g)。LCMSおよび1H NMRにより、その物質がメチルエステルおよび目的化合物の9:1混合物であることが分かった。この物質をTHF(10mL)およびH2O(10mL)に溶解し、0℃に冷却し、LiOH(249.1mg、10.4mmol)を加えた。約1時間撹拌後、エステルは残存していなかった。故に、混合物を6N HClで酸性化し、溶媒を減圧下で除去した。LCMSおよび1H NMRによりエステルが存在していないことを確認した。表題化合物を無機塩が混合したHCl塩(1.91g、>100%)として得た。化合物はさらに精製することなく次に用いた。
1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.84, (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.52 (dd, J = 5.0, 9.1 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.35 (dd, J = 4.5, 15.6 Hz, 1H, 溶媒により一部分不鮮明であった), 3.12 (dd, J = 9.0, 15.6 Hz, 1H).LCMS: C9H13N3O4として計算、計算値: 227.09;実測値: 228.09 (M+H)+.
1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.90 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.48 (dd, J = 5.0, 8.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.35 (m, 1H), 3.08 (m, 1H); LCMS: C9H13N3O4として計算、計算値: 227.09;実測値: 228 (M+H)+.
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (s, 5H), 5.35 (d, br, J = 8.1 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.48 - 4.53 (m, 1H), 2.68 - 2.81 (m, 2H), 2.00 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H). LCMS: C17H21NO4として計算、計算値: 303;実測値: 304 (M+H)+.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (s, 1H), 7.27 - 7.32 (m, 10H), 5.54 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.25 (m, 1H), 3.16 (dd, J = 1.0, 5.3 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 5.3, 14.7 Hz), 2.96 (dd, J = 9.1, 14.7 Hz, 1H), 1.31 (s, 9H).LCMS: C24H28N4O4として計算、計算値: 436;実測値: 437 (M+H)+.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 - 7.32 (m, 10H), 5.54 (s, 2H), 5.10 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.32 - 4.37 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.09 (dd, J = 5.6, 14.7 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 9.6, 14.7 Hz, 1H). LCMS: C21H22N4O4として計算、計算値: 394;実測値: 395 (M+H)+.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (s, br, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.19 - 4.24 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.12 (dd, J = 4.8 Hz, 14.9 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 9.9, 15.0 Hz, 1H). LCMS: C7H10N4O4として計算、計算値: 214;実測値: 215 (M+H)+.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 7.63 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.19 (app t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 3.0, 12.9 Hz, 1H), 4.29 - 4.41 (m, 2H), 3.48 (s, 3H). LCMS: C8H11N3O4として計算、計算値: 213;実測値: 214 (M+H)+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.84 (d, J=6.95 Hz, 3H), 0.89 (d, J=6.59 Hz, 3H), 1.98-2.15 (m, 1H), 2.80 (s, 6H), 5.01-5.09 (m, J=12.44 Hz, 1H), 5.13 (d, J=12.44 Hz, 1H), 6.22 (d, J=8.05 Hz, 1H), 7.26-7.42 (m, 5H). LC (Cond. 1):保持時間=1.76 分; MS: [M+H]+ C16H22N2O3として計算、計算値: 279.17;実測値:279.03.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.87 (d, J=4.27 Hz, 3H), 0.88 (d, J=3.97 Hz, 3H), 1.93-2.11 (m, 1H), 2.80 (s, 6H), 3.90 (dd, J=8.39, 6.87 Hz, 1H), 5.93 (d, J=8.54 Hz, 1H), 12.36 (s, 1H). LC (Cond. 1):保持時間=0.33 分; MS: [M+H]+ C8H17N2O3として計算、計算値: 189.12;実測値:189.04.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (d, J=7.32 Hz, 3H), 2.80 (s, 6H), 4.06 (qt, 1H), 6.36 (d, J=7.32 Hz, 1H), 12.27 (s, 1H). LC (Cond. 1):保持時間=0.15 分; MS: [M+H]+ C6H13N2O3として計算、計算値: 161.09;実測値:161.00.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.87 (t, J = 6.71 Hz, 6H), 1.97-2.10 (m, 1H), 3.83 (dd, J=8.39, 5.95 Hz, 1H), 4.14-4.18 (m, 1H), 4.20-4.25 (m, 1H), 4.50-4.54 (m, 1H), 4.59-4.65 (m, 1H), 7.51 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 12.54 (s, 1H).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.72-0.89 (m, 6H), 1.15-1.38 (m, 4H), 1.54-1.66 (m, 1H), 3.46-3.63 (m, 3H), 4.09 (dd, J = 8.85, 5.19 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 12.55 (s, 1H). LC (Cond. 2):保持時間=0.66 分; LC/MS: [M+H]+ C9H18NO4として計算、計算値: 204.12;実測値:204.02.
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.59 (dd, J = 8.80, 5.10 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 5.17 (s, 1H), 3.05 (v br s, 3H), 2.63 (v br s, 3H); 保持時間=0.19分(Cond.-MS-W5); 95%の均一性指数 LRMS: [M+H]+ C10H13FNO2として計算、計算値: 198.09;実測値: 198.10.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.50-7.31 (m, 5H), 5.77 (s, 2H); 保持時間=0.51分(Cond.-MS-W5); 95%の均一性指数 LRMS: [M+H]+ C11H12N2O2として計算、計算値: 203.08;実測値: 203.11.
保持時間=1.95分(Cond.-MS-W2); 90%の均一性指数; LRMS: [M+H]+ C14H8N2Oとして計算、計算値: 221.07;実測値: 221.12.
Cap−137、工程a(110mg、0.50mmol)および過ヨウ素酸ナトリウム(438mg、2.05mmol)の四塩化炭素(1mL)、アセトニトリル(1mL)および水(1.5mL)の懸濁液に三塩化ルテニウム水和物(2mg、0.011mmol)を加えた。混合物を25℃で2時間撹拌し、ジクロロメタンおよび水で抽出した。水層を分離し、さらにジクロロメタンで2回抽出し、ジクロロメタン抽出物を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をヘキサンでトリチュレートし、Cap−137(55mg、55%)を灰色がかった固形物として得た。
保持時間=1.10分(Cond.-MS-W2); 90%の均一性指数; LCMS: [M+H]+ C11H8N2O2として計算、計算値: 200.08;実測値: 200.08.
合成ストラテジー、方法A
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9.19 (s, 1H), 8.51 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.00-6.99 (m, 1H), 4.01 (s, 3H); 保持時間=0.66分(Cond.-D2); 95%の均一性指数; LCMS: [M+H]+ C10H10NOとして計算、計算値: 160.08;実測値:160.1.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.73 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 7.3, 1.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H); 保持時間=0.92分、 (Cond.-D1); 90%の均一性指数 LCMS: [M+H]+ C10H10NO2として計算、計算値: 176.07;実測値: 176.0.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.63 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H); 保持時間=1.75分、 (Cond.-D1); 90%の均一性指数; LCMS: [M+H]+ C11H9N2Oとして計算、計算値: 185.07;実測値: 185.10.
Cap−138、工程c(0.45g、2.44mmol)を5N水酸化ナトリウム溶液(10mL)で処理し、得られた懸濁液を85℃で4時間加熱し、25℃に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、1N 塩酸で酸性化した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、1/4の体積に濃縮し、濾過し、Cap−138(0.44g、88.9%)を黄色の固形物として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13.6 (br s, 1H), 8.56 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H); 保持時間=0.70分(Cond.-D1); 95%の均一性指数 LCMS: [M+H]+ C11H10NO3として計算、計算値: 204.07;実測値: 204.05.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.54 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H); 保持時間=1.66分(Cond.-D1); 90%の均一性指数 LCMS: [M+H]+ C11H9N2Oとして計算、計算値: 185.07;実測値: 185.2.
Cap−139は、Cap−139、工程aの5N NaOHを用いたCap−138に記載の方法による塩基性加水分解により製造された。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.63 (v br s, 1H), 8.60 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 9.3, 2.5 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H); 保持時間=0.64分(Cond.-D1); 90%の均一性指数 LCMS: [M+H]+ C11H10NO3として計算、計算値: 204.07;実測値: 204.05.
保持時間=2.46分(Cond.-MS-W2); 90%の均一性指数 LCMS: [M+H]+ C12H9ClN2Oとして計算、計算値: 233.05;実測値: 233.08.
Cap−140は12N HClを用い、以下に記載のCap−141の製造に従い、Cap−140、工程aを酸性加水分解することにより製造された。
保持時間=2.24分(Cond.-MS-W2); 90%の均一性指数 LCMS: [M+H]+ C12H11ClNO3として計算、計算値: 252.04;実測値: 252.02.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.63 Hz, 1H), 7.77-7.73 (m, 1H), 7.55 (s, 1H); 保持時間=1.60分(Cond.-D1); 90%の均一性指数 LCMS: [M+H]+ C10H6FN2として計算、計算値: 173.05;実測値: 172.99.
Cap−141、工程a(83mg、0.48mmol)を12N HCl(3mL)で処理し、得られたスラリーを80℃で16時間加熱し、室温に冷却し、水(3mL)で希釈した。混合物を10分間加熱し、濾過し、Cap−141(44.1mg、48%)を灰白色の固形物として得た。濾液をジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、さらにCap−141(29.30mg、32%)を得、次に直接用いるに足る純度であった。
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 14.0 (br s, 1H), 8.59-8.57 (m, 1H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.88-7.85 (m, 2H), 7.74-7.71 (m, 1H); 保持時間=1.33分(Cond.-D1); 90%の均一性指数 LCMS: [M+H]+ C10H7FNO2として計算、計算値: 192.05;実測値: 191.97.
保持時間=1.45分(Cond.-MS-W1); 90%の均一性指数 LCMS: [M+H]+ C10H6BrN2として計算、計算値: 232.97;実測値: 233.00.
保持時間=1.26分(Cond.-MS-W1); 90%の均一性指数 LCMS: [M+H]+ C14H14N3Oとして計算、計算値: 240.11;実測値: 240.13.
Cap−142は、Cap−142、工程bから、5N 水酸化ナトリウムを用いてCap−138の方法の記載により製造された。
保持時間=0.72分(Cond.-MS-W1); 90%の均一性指数 LCMS: [M+H]+ C14H15N2O3として計算、計算値: 259.11;実測値: 259.08.
保持時間=1.75分(Cond.-MS-W1); 90%の均一性指数 LCMS: [M+H]+ C13H14BrN2Oとして計算、計算値: 293.03;実測値: 293.04.
Cap−143、工程a(154mg、0.527mmol)の無水テトラヒドロフラン(5mL)冷却した(−60℃)溶液にn−ブチルリチウム/ヘキサン(2.5M、0.25mL、0.633mmol)を加えた。10分後、乾燥二酸化炭素を10分間混合物にバブルし、1N HClでクエンチし、25℃に昇温した。次いで、混合物をジクロロメタン(3x30mL)で抽出し、有機抽出物を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣を逆相HPLC(MeOH/水/TFA)で精製し、Cap−143(16mg、12%)を得た。
保持時間=1.10分(Cond.-MS-W1); 90%の均一性指数 LCMS: [M+H]+ C14H15N2O3として計算、計算値: 259.11;実測値: 259.08.
保持時間=2.01分(Cond.-D1); 95%の均一性指数 LCMS: [M+H]+ C9H5Cl2N2O2として計算、計算値: 242.97;実測値: 242.92.
保持時間=2.36分(Cond.-D1); 95%の均一性指数 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.30 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 2.88 (s, 6H); LCMS: [M+H]+ C11H11Cl2N2として計算、計算値: 241.03;実測値: 241.02. HRMS: [M+H]+ C11H11Cl2N2として計算、計算値: 241.0299; 実測値: 241.0296.
保持時間=2.19分(Cond.-D1); 95%の均一性指数 LCMS: [M+H]+ C12H11ClN3として計算、計算値: 232.06;実測値: 232.03. HRMS: [M+H]+ C12H11ClN3として計算、計算値: 232.0642;実測値: 232.0631.
Cap−144をCap−141に記載の方法により製造した。
保持時間=2.36分(Cond.-D1); 90%; LCMS: [M+H]+ C12H12ClN2O2として計算、計算値: 238.01;実測値: 238.09.
Cap−145から−162は、以下に概説される断りがない限り、適当な1−クロロイソキノリン類からCap−138(方法A)またはCap−139(方法B)に記載の方法を用いて製造された。
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): 12.71 (br s, 1 H), 7.54-7.52 (m, 2H), 7.34-7.31 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 1H), 5.52-5.39 (br s, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 0.79 (app t, J = 7.4 Hz, 3H).
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz) 7.54-7.47 (m, 5H), 2.63 (m, 1H), 2.55 (s, 6H), 2.31 (m, 1H), 0.95 (app t, J = 7.3 Hz, 3H).
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): 7.29-7.21 (m, 4 H), 3.61 (d, J = 17.4 Hz, 2H), 3.50 (d, J = 17.4 Hz, 2H), 2.75 (s, 6H). LC/MS: [M+H]+ C12H16NO2として計算、計算値: 206.12;実測値: 206.07.
Cap−166b: 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): 7.45 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.27-7.19 (m, 3H), 4.09 (s, 1H), 3.34 (app br s, 1H), 3.16 (app br s, 1H), 2.83 (d, J=10.1 Hz, 1H), 2.71 (m, 2H), 2.46 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.77 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 1.63 (d, J = 9.8 Hz, 1H). LC/MS: [M+H]+ C14H19N2O2として計算、計算値: 247.14;実測値: 247.11.
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz) 7.59-7.38 (m, 4H), 5.59 (s, 1H), 4.84 (d, J = 14 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H). LC/MS: [M+H]+ C10H12NO2として計算、計算値: 178.09;実測値: 178.65.
残渣をMeOHに溶解し、逆相prep−HPLC(MeOH/水/TFA)で精製し、Cap−169のTFA塩を粘稠性の半固形物として得た(2.1g)。
1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 500 MHz): 7.58-7.52 (m, 2 H), 7.39-7.33 (m, 3H), 2.86 (br s, 3H), 2.47 (br s, 3H), 1.93 (s, 3H). LC/MS: [M+H]+ C11H16NO2として計算、計算値: 194.12;実測値: 194.12.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.65 (1 H, br s), 7.44 (1 H, d, J=8.24 Hz), 3.77 - 3.95 (3 H, m), 3.54 (3 H, s), 3.11 - 3.26 (2 H, m), 1.82 - 1.95 (1 H, m), 1.41 - 1.55 (2 H, m), 1.21 - 1.39 (2 H, m); LC/MS: [M+H]+ C9H16NO5として計算、計算値: 218.1;実測値:218.1.
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 3.29 - 3.40 (m, J=6.71 Hz, 1 H) 3.70 (s, 3 H) 3.74 (s, 3 H) 4.55 (t, J=6.41 Hz, 1 H) 4.58 - 4.68 (m, 2 H) 4.67 - 4.78 (m, 2 H) 5.31 (br s, 1 H). LC/MS: [M+H]+ C8H14NO5として計算、計算値: 204.2;実測値:204.0.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 3.39 - 3.47 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 4.28 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 4.64 (t, J=6.26 Hz, 1 H) 4.68 (t, J=7.02 Hz, 1 H) 4.73 (d, J=7.63 Hz, 2 H).
保持時間=1.58分(Cond.-MD1); LC/MS: [M+H]+ C7H10NO2Sとして計算、計算値: 172.05;実測値: 172.05.
メチル 2−クロロ−5−エチルチアゾール−4−カルボキシレート(175mg)のTHF/H2O/MeOH(20mL/3mL/12mL)溶液にLiOH(305mg、12.76mmol)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮し、1N HCl/エーテル(25mL)で中和した。残渣を2回酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、MgSO4で乾燥し、エバポレートし、Cap−172(60mg、74%)を赤色の固形物として得、さらに精製することなく用いた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.03-13.42 (1 H, m), 3.16 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 1.23 (3 H, t, J = 7.5 Hz). 保持時間=1.78分(Cond.-MD1); LC/MS: [M+H]+ C6H7ClNO2Sとして計算、計算値: 191.99;実測値: 191.99.
保持時間=1.58分(Cond.-MD1); LC/MS:と[M+H]+ C7H10NO2Sして計算、計算値: 172.05;実測値: 172.05.
メチル 5−エチルチアゾール−4−カルボキシレート(134mg)のTHF/H2O/MeOH(18mL/2.7mL/11mL)溶液にLiOH(281mg、11.74mmol)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮し、1N HCl/エーテル(25mL)で中和した。残渣を2回酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、MgSO4で乾燥し、エバポレートし、Cap−173(90mg、73%)を橙色の固形物として得、さらに精製することなく用いた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.74-13.04 (1 H, m), 3.20 (2 H, q, J = 7.3 Hz), 1.25 (3 H, t, J = 7.5 Hz). 保持時間=1.27分(Cond.-MD1); LC/MS: [M+H]+ C6H8NO2Sとして計算、計算値: 158.03;実測値: 158.04.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.72-8.79 (1 H, m), 7.71 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 7.58-7.65 (1 H, m), 4.04 (3 H, s). 保持時間=1.93分(Cond.-MD1); LC/MS: [M+H]+ C8H7F3NO5Sとして計算、計算値: 286.00;実測値: 286.08.
メチル 3−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)ピコリネート(570mg、2.0mmol)のDMF(20mL)溶液にLiCl(254mg、6.0mmol)、トリブチル(ビニル)スタンナン(761mg、2.4mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド(42mg、0.06mmol)を加えた。混合物を100℃で終夜撹拌し、飽和KF(20mL)溶液を室温で反応混合物に加えた。この混合物を4時間撹拌し、Celiteを通して濾過し、Celiteのパッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液の水層を分離し、減圧下で濃縮した。残渣を4N HCl/ジオキサン(5mL)で処理し、得られた混合物をメタノールで抽出し、濾過し、エバポレートし、Cap−174(260mg)を緑色の固形物(無機塩がわずかに混入していたが、さらに精製することなく用いた)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.21 (1 H, d, J = 3.7 Hz), 7.81-7.90 (1 H, m), 7.09 (1 H, dd, J = 7.7, 4.8 Hz), 6.98 (1 H, dd, J = 17.9, 11.3 Hz), 5.74 (1 H, dd, J = 17.9, 1.5 Hz), 5.20 (1 H, d, J = 11.0 Hz). 保持時間=0.39分(Cond.-MD1); LC/MS: [M+H]+ C8H8NO2として計算、計算値: 150.06;実測値: 150.07.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.60 (1 H, dd, J = 4.6, 1.7 Hz), 7.94 (1 H, d, J = 7.7 Hz), 7.33-7.51 (2 H, m), 5.72 (1 H, d, J = 17.2 Hz), 5.47 (1 H, d, J = 11.0 Hz), 3.99 (3 H, s). 保持時間=1.29分(Cond.-MD1); LC/MS: [M+H]+ C9H10NO2として計算、計算値: 164.07;実測値: 164.06.
保持時間=1.15分(Cond.-MD1); LC/MS: [M+H]+ C9H12NO2として計算、計算値: 166.09;実測値: 166.09.
メチル 3−エチルピコリネートのTHF/H2O/MeOH(5mL/0.75mL/3mL)溶液にLiOH(35mg、1.47mmol)を加えた。混合物を室温で2日間撹拌し、さらにLiOH(80mg)を加えた。さらに室温で24時間撹拌後、混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。次いで残渣を4N HCl/ジオキサン(5mL)で処理し、得られた懸濁液を濃縮して乾燥し、Cap−175を黄色の固形物として得、さらに精製することなく用いた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.47 (1 H, dd, J = 4.8, 1.5 Hz), 7.82-7.89 (1 H, m), 7.53 (1 H, dd, J = 7.7, 4.8 Hz), 2.82 (2 H, q, J = 7.3 Hz), 1.17 (3 H, t, J = 7.5 Hz). 保持時間=0.36分(Cond.-MD1); LC/MS: [M+H]+ C8H10NO2として計算、計算値: 152.07;実測値: 152.10.
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7.30 - 7.44 (5 H, m), 6.02 (1 H, br. s.), 5.15 (2 H, s), 3.97 (4 H, s), 3.76 (3 H, br. s.), 2.84 - 2.92 (2 H, m), 2.47 (2 H, t, J=6.40 Hz), 1.74 - 1.83 (4 H, m). LC (Cond. OL1): 保持時間=2.89分; LC/MS: [M+Na]+ C19H23NNaO6として計算、計算値: 745.21;実測値: 745.47
1H NMR (500 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7.28 - 7.43 (5 H, m), 5.32 (1 H, d, J=9.16 Hz), 5.06 - 5.16 (2 H, m), 4.37 (1 H, dd, J=9.00, 5.04 Hz), 3.92 (4 H, t, J=3.05 Hz), 3.75 (3 H, s), 1.64 - 1.92 (4 H, m), 1.37 - 1.60 (5 H, m). LC (Cond. OL1): 保持時間=1.95分; LC/MS: [M+H]+ C19H26NO6として計算、計算値: 364.18;実測値: 364.27.
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7.28 - 7.41 (5 H, m), 5.55 (1 H, d, J=8.28 Hz), 5.09 (2 H, s), 4.46 (1 H, dd, J=8.16, 5.14 Hz), 3.74 (3 H, s), 2.18 - 2.46 (5 H, m), 1.96 - 2.06 (1 H, m), 1.90 (1 H, ddd, J=12.99, 5.96, 2.89 Hz), 1.44 - 1.68 (2 H, m, J=12.36, 12.36, 12.36, 12.36, 4.77 Hz). LC (Cond. OL1): 保持時間=1.66分; LC/MS: [M+Na]+ C17H21NNaO5として計算、計算値: 342.13;実測値: 342.10.
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7.29 - 7.46 (5 H, m), 5.34 (1 H, d, J=8.28 Hz), 5.12 (2 H, s), 4.41 (1 H, dd, J=8.66, 4.89 Hz), 3.77 (3 H, s), 2.06 - 2.20 (2 H, m), 1.83 - 1.98 (1 H, m), 1.60 - 1.81 (4 H, m), 1.38 - 1.55 (2 H, m). 19F NMR (376 MHz, CDCl3-d) δ ppm -92.15 (1 F, d, J=237.55 Hz), -102.44 (1 F, d, J=235.82 Hz). LC (Cond. OL1): 保持時間=1.66分; LC/MS: [2M+Na]+ C34H42F4N2NaO8として計算、計算値: 705.28;実測値: 705.18.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.62 (3 H, s), 3.20 (1 H, d, J=5.77 Hz), 1.91 - 2.09 (2 H, m), 1.50 - 1.88 (7 H, m), 1.20 - 1.45 (2 H, m). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -89.39 (1 F, d, J=232.35 Hz), -100.07 (1 F, d, J=232.35 Hz). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ ppm 175.51 (1 C, s), 124.10 (1 C, t, J=241.21, 238.90 Hz), 57.74 (1 C, s), 51.39 (1 C, s), 39.23 (1 C, br. s.), 32.02 - 33.83 (2 C, m), 25.36 (1 C, d, J=10.02 Hz), 23.74 (1 C, d, J=9.25 Hz). LC (Cond. OL2): 保持時間=0.95分; LC/MS: [2M+H]+ C18H31F4N2O2として計算、計算値: 415.22;実測値: 415.40.
1H NMR (500 MHz, CDCl3-d) δ ppm 5.27 (1 H, d, J=8.55 Hz), 4.39 (1 H, dd, J=8.85, 4.88 Hz), 3.77 (3 H, s), 3.70 (3 H, s), 2.07 - 2.20 (2 H, m), 1.84 - 1.96 (1 H, m), 1.64 - 1.82 (4 H, m), 1.39 - 1.51 (2 H, m). 19F NMR (471 MHz, CDCl3-d) δ ppm -92.55 (1 F, d, J=237.13 Hz), -102.93 (1 F, d, J=237.12 Hz). 13C NMR (126 MHz, CDCl3-d) δ ppm 171.97 (1 C, s), 156.69 (1 C, s), 119.77 - 125.59 (1 C, m), 57.24 (1 C, br. s.), 52.48 (1 C, br. s.), 52.43 (1 C, s), 39.15 (1 C, s), 32.50 - 33.48 (2 C, m), 25.30 (1 C, d, J=9.60 Hz), 24.03 (1 C, d, J=9.60 Hz). LC (Cond. OL1): 保持時間=1.49分; LC/MS: [M+Na]+ C11H17F2NNaO4として計算、計算値: 288.10;実測値: 288.03.
LiOH(0.379g、15.83mmol)の水(25mL)溶液をカルバメートCap−176、工程f(2.1g、7.92mmol)のTHF(75mL)溶液に加え、得られた混合物を周囲温度において4時間撹拌した。THFを減圧除去し、残った水相を1N HCl溶液(2mL)で酸性化し、EtOAc(2X50mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、Cap−176(1.92g)に対応する白色の泡状物質を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.73 (1 H, s), 7.50 (1 H, d, J=8.78 Hz), 3.97 (1 H, dd, J=8.53, 6.02 Hz), 3.54 (3 H, s), 1.92 - 2.08 (2 H, m), 1.57 - 1.90 (5 H, m), 1.34 - 1.48 (1 H, m), 1.27 (1 H, qd, J=12.72, 3.26 Hz). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -89.62 (1 F, d, J=232.35 Hz), -99.93 (1 F, d, J=232.35 Hz). LC (Cond. OL2): 保持時間=0.76分; LC/MS: [M-H]+ C10H14F2NO4として計算、計算値: 250.09;実測値: 250.10.
以下に本開示をいくつかの実施態様と関連付けて説明するが、その範囲を限定するものではない。逆に、本開示はその請求項の範囲に含まれる全ての代替形態、改変形態、および同等形態を包含する。故に、以下の実施例は、具体的な実施態様を含むが、本開示を実施した1つの例を説明するに過ぎず、実施例はいくつかの実施態様を説明することが目的であり、その方法および概念的態様の最も有用かつ容易に理解されるべき記載を提供するよう提示されることは自明である。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.45 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.30 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.2-7.16 (m, 1H), 7.12 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.40-6.32 (m, 1H), 6.23-6.14 (m, 1H), 2.52 (s, 4H). LC (Cond.-J1): 保持時間= 2.0 分; LRMS: [M-H]- C11H11BrO2として計算;計算値: 252.97; 実測値: 252.98.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.30 (m, 2H), 7.13 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09-7.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.60 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.37 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.68-1.65 (m, 4H). LC (Cond.-J1): 保持時間 = 2.1 分; LRMS: [M-H]- C11H13BrO2として計算;計算値: 255.00; 実測値: 254.99.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.4 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 2.86 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.90-1.73 (m, 4H). LC (Cond.-J1): 保持時間 = 2.1 分; LRMS: [M+H]+ C11H11BrOとして計算;計算値: 239.00; 実測値: 239.14.
LC (Cond.-J1); 保持時間 = 1.9 分; LC/MS: [M+H]+ C11H10NBrO2として計算;計算値: 268; 実測値: 268.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.3 (br. s, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.0/4.87 (m, 1H), 3.51-3.46 (m, 1H), 3.42-3.36 (m, 1H), 2.90-2.70 (m, 4H), 2.27-1.80 (m, 6H), 1.38/1.11 (s, 9H). LC (Cond.-J1): 保持時間 = 1.9 分; LRMS: [M+H]+ C21H26BrN3O3として計算;計算値: 488.12; 実測値: 488.14. HRMS: [M+H]+C21H26BrN3O3として計算;計算値: 488.1236; 実測値: 488.1242.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.7 (br. s, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.78/4.69 (br s, 1H), 3.57-3.48 (m, 1H), 3.38-3.32 (m, 1H), 2.85-2.78 (m, 4H), 2.28-1.77 (m, 6H), 1.39/1.14 (s, 9H). LC (Cond.-J1): 保持時間 = 1.9 分; LRMS: [M+H]+ C21H26BrN3O2として計算;計算値: 432.13; 実測値: 432.14.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ = 2.5 ppm) 7.69 (br s, 1H), 7.64-7.61 (m, 4H), 7.50-7.42 (m, 6H), 3.67-3.62 (m, 1H), 3.58-3.51 (m, 2H), 2.24-2.04 (m, 3H), 1.87-1.81 (m, 1H), 1.00 (s, 9H). LC/MS [M+H]+ = 354.58.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ = 2.5 ppm) 7.61-7.59 (m, 2H), 7.56-7.54 (m, 2H), 7.50-7.38 (m, 6H), 4.18 (m, 1H), 3.90 (dd, J = 10.4, 3.6, 1H), 3.68 (dd, J = 10.4, 2.1, 1H), 2.68-2.58 (m, 1H), 2.40-2.33 (m, 1H), 2.22-2.12 (m, 1H), 2.01-1.96 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 0.97 (s, 9H). LC/MS [M-Boc+H]+ = 354.58. 計算値: 454.24.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ = 2.5 ppm) 7.62-7.58 (m, 4H), 7.49-7.40 (m, 6H), 6.47 (br s, 1H), 5.07/5.01 (overlapping br d, 1H), 4.18 (br s, 1H), 3.89 (br s, 0.49H), 3.69 (br s, 1.51H), 2.90-2.58 (br m, 2H), 1.40/1.26 (overlaping br s, 9H), 0.98 (s, 9H). LC/MS: [M+Na]+ = 460.19.
保持時間=2.39分、HPLC条件:100%A:0%Bから0%A:100%B(A=0.1%TFA/1:9メタノール/水;B=0.1%TFA/9:1メタノール/水)、2分間のグラジエント溶出、ホールド1分間;検出波長220nm;Phenomenex−Luna 3.0X50mm S10カラム。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ = 2.5 ppm) 7.62-7.60 (m, 4H), 7.49-7.40 (m, 6H), 3.77/3.67 (overlapping br s, 3H), 3.11-3.07 (m, 1H), 2.23 (app br s, 1H), 2.05-2.00 (m, 1H), 1.56-1.50 (m, 1H), 1.33 (very broad s, 9H), 1.00 (s, 9H), 0.80 (m, 1H), 0.30 (m, 1H). LC/MS: [M+Na]+ = 474.14.
1H-NMR (400 MHz, dimethylsulfoxide-d6, δ = 2.5 ppm) 4.70 (t, J = 5.7, 1H), 3.62-3.56 (m, 1H), 3.49-3.44 (m, 1H), 3.33-3.27 (m, 1H), 3.08-3.04 (m, 1H), 2.07 (br m, 1H), 1.93-1.87 (m, 1H), 1.51-1.44 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 0.76-0.71 (m, 1H), 0.26 (m, 1H). LC/MS [M+Na]+ = 236.20.
保持時間=1.48分、HPLC条件:100%A:0%Bから0%A:100%B(A=0.1%TFA/1:9メタノール/水;B=0.1%TFA/9:1メタノール/水)、3分間のグラジエント溶出;検出波長220nm;Phenomenex−Luna3.0X50mm S10カラム。
1回目のクロップの融点=147.5−149.5℃. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ = 2.5 ppm) 12.46 (s, 1H), 3.88 (app br s, 1H), 3.27 (app br s, 1H; 水のシグナルと重複), 2.28 (br m, 1H), 2.07 (app br s, 1H), 1.56 (app s, 1H), 1.40/1.34 (two overlapped s, 9H), 0.71 (m, 1H), 0.45 (m, 1H). 13C-NMR (100.6 MHz, DMSO-d6, δ = 39.21 ppm) 172.96, 172.60, 154.45, 153.68, 78.74, 59.88, 59.58, 36.91, 31.97, 31.17, 27.77, 27.52, 14.86, 14.53, 13.69. LC/MS [M+Na]+ = 250.22. C11H17NO4として計算;計算値: C, 58.13; H, 7.54; N, 6.16. 実測値 (1回目のクロップ): C, 58.24; H, 7.84; N, 6.07. 旋光度(10 mg/mL in CHCl3): [α] D = -216 および -212 (それぞれ、1回目、2回目のクロップ).
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 8.25-8.14 (m, 1H), 7.92 (br d, J = 8.0, 2H), 7.75 (br d, J = 8.6, 2H), 4.61 (dd, J = 18.3, 5.7, 1H), 4.53 (dd, J = 18.1, 5.6, 1H), 4.22-4.12 (m, 1H), 3.43-3.35 (m, 1H), 3.30-3.23 (m, 1H), 2.18-2.20 (m, 1H), 1.90-1.70 (m, 3H), 1.40/1.34 (two app br s, 9H). LC (Cond.-J1): 保持時間 = 1.70 分; LCMS: [M+Na]+ C18H23BrN2NaO4として計算;計算値: 433.07; 実測値 433.09.
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): δ 12.17/11.92/11.86 (m, 1H), 7.72-7.46/7.28 (m, 5H), 4.86-4.70 (m, 1H), 3.52 (app br s, 1H), 3.36 (m, 1H), 2.30-1.75 (m, 4H), 1.40/1.15 (app br s, 9H). LC (Cond.-J1): 保持時間 = 1.71 分; LC/MS: [M+H]+ C18H23BrN3O2として計算;計算値: 392.10; 実測値 391.96. HRMS: [M+H]+ C18H23BrN3O2として計算;計算値: 392.0974; 実測値 392.0959.
保持時間= 2.2 分utes (Cond.-J1)。
LCMS: C22H26BrNO5Naとして計算;計算値: 486.10; 実測値: 486.07 (M+Na)+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.6/10.3 (br. s, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 0.6H), 7.34 (dd, J = 6.4, 1.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 0.3H), 7.21 (d, J = 1.8 Hz, 0.7H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 0.3H), 4.83-4.77 (m, 1H), 3.48 (m, 0.68H), 3.23 (m, 1.2H), 2.98 (t, J = 6.4 Hz, 0.65H), 2.88 (t, H = 6.7 Hz, 1.35H), 2.82-2.79 (m, 2H), 2.33 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 2.01-1.95 (m, 2.4H), 1.76-1.72 (m, 1H), 1.57/1. 48 (s, 9H), 0.87-0.83 (m, 1.3H), 0.44 (br. s, 1H). LC (Cond.-J1): 保持時間 = 1.7 分; LCMS: [M+H]+ C22H26BrN3O2として計算;計算値: 444.13; 実測値: 444.07.
保持時間= 2.47 分 (Cond.-D1); LC/MS: [M+H]+ C24H23BrN3O2として計算;計算値: 464.10 ならびに 466.10; 実測値: 463.95 ならびに 465.98.
LC/MS (Cond. J2): 保持時間 = 3.44 分. LC/MS [M+Na]+ C15H16BrNO2として計算;計算値: 345.02; 実測値 345.03.
LC/MS (Cond. J2): 保持時間 = 3.52 分. LC/MS [M+Na]+ C15H15BrN2O4として計算;計算値: 390.02.; 実測値 390.99.
無水塩化スズ(II)(3g、16.34mmol)をtert−ブチル6−ブロモ−1−ニトロナフタレン−2−イルカルバメート(2g、5.47mmol)のMeOH(100mL)溶液に加え、18時間70℃で撹拌した。ロータリーエバポレーターで溶媒を除去し、実施例J.9g2(推定理論値1.25g)を高真空下で乾燥した。
LC/MS (Cond. J2): 保持時間 = 1.49 分. LC/MS [M+H]+ C10H9BrN2として計算;計算値: 237.00; 実測値 236.96.
LC/MS (Cond. J2): 保持時間 = 3.07 分. LC/MS [M+H]+ C21H27BrN3O3として計算;計算値: 448.13; 実測値 448.11.
粗固形物(2.5g、5.58mmol)をAcOH(200mL)に溶解し、18時間、60℃で撹拌した。高真空下で濃縮し、溶媒を除去した。残渣をDCMに溶解し、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、濃縮した。残渣を80g Thompsonシリカゲルカートリッジにチャージし(DCM)、15%から100%B(A/B Hex/EtOAc)、750mLのグラジエントで溶出し、実施例J.9g(2.6g)を得た。
1H NMR (MeOD, 500 MHz, δ): 8.36-8.35 (m, 2H), 8.0 (d, J = 9Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.31-5.28 (m, 1H), 4.17 (br. s, 1H), 2.59-2.56 (m, 1H), 2.39-2.31 (m, 2H) 1.86-1.83 (m, 1H), 1.52-1.19 (m, 12H). LC/MS (Cond. J2): 保持時間 = 2.57 分. LC/MS [M+H]+ C21H25BrN3O2として計算;計算値: 430.12; 実測値 430.09.
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): 12.49-12.33 (four br s, 1H), 7.71 (d, J = 2, 0.54H), 7.60 (app br s, 0.46H), 7.50 (d, J = 8.6, 0.45H), 7.40 (d, J = 8.4, 0.55H), 7.26 (m, 1H), 4.96-4.87 (m, 1H), 3.64-3.51 (m, 1H), 3.44-3.38 (m, 1H), 2.38-2.21 (m, 1H), 1.99-1.85 (m, 3H), 1.39 (s, 3.7H), 1.06 (s, 5.3H). (Cond.-D2) LC/MS: [M+H]+ C16H21BrN3O2として計算;計算値: 368.03; 実測値: 368.18.
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): 6.79 (d, J = 2,1H), 6.63 (dd, J = 1.9, 8.1, 1H), 6.31 (d, J = 8.1, 1H), 4.65 (br s, 2H), 4.59 (br s, 2H). LC/MS: [M+H]+ C6H8IN2として計算;計算値: 234.97; 実測値: 234.9.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (br.s, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.34 (br. s, 1H), 4.97-4.84 (m, 1H), 3.6 (br. s, 1H), 3.44-3.40 (m, 1H), 2.37-2.25 (m, 1H), 1.99-1.87 (m, 3H), 1.4/ 1.07 (s, 9H). LC (Cond.-D2): 2.1 分; LCMS: [M+H]+ C16H20IN3O2として計算;計算値: 414.07; 実測値: 414.08.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.54-7.49 (m, 2H), 5.77-5.64 (m, 2H), 5.20-5.11 (m, 1H), 3.61-3.43 (m, 4H), 2.89-2.05 (m, 2H), 1.98-1.87 (m, 2H), 1.36/1.04 (s, 9H), 0.91-0.81 (m, 2H), -0.06 (s, 9H). LC (Cond.-D2): 保持時間 = 3.1 分; LRMS: [M+H]+ C22H34IN3O3Siとして計算;計算値: 544.15; 実測値: 544.15.
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): 12.22/11.94/ 11.87 (m, 1H), 7.79-7.50/ 7.34-7.27 (m, 5H), 4.86-4.70 (m, 1H), 3.52 (app br s, 1H), 3.36 (m, 1H), 2.27-1.77 (m, 4H), 1.45-1.10 (m, 21H). LC (Cond.-J1): 保持時間 = 1.64 分; LC/MS: [M+H]+ C24H35BN3Oとして計算;計算値4: 440.27; 実測値 440.23.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.10-8.09 (m, 1H), 7.96/7.91 (s, 1H), 7.65-7.47 (m, 4H), 5.85-5.70 (m, 2H), 5.12/5.14 (s, 1H), 4.83/4.73 (s, 1H), 3.62-3.54 (m, 4H), 3.48-3.26 (m, 2H), 2.90 (br. s, 4H), 2.37-1.84 (m, 10H), 1.42/1.08 (s, 9H), 1.37/1.06 (s, 9H), 0.92-0.83 (m, 2H), 0.06 (s, 9H). LC (Cond.-D2): 2.8 分; LCMS: [M+H]+ C43H61N6O5Siとして計算;計算値 769.45; 実測値: 769.43. HRMS: C43H61N6O5Siとして計算;計算値 [M+H]+ : 769.4473; 実測値 769.4484.
LCMS: 2.14 分 (Cond.-D2)、 C36H43N6O4 [M+H]+として計算、計算値: 623.33; 実測値: 623.46. HRMS: C36H43N6O4 [M+H]+として計算、計算値:623.3340; 実測値: 623.3327.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 11.68/11.59 (br s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.76 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.35-3.29 (m, 1H), 2.23-1.73 (m, 4H), 1.39/1.15 (s, 9H).
保持時間 = 0.87 分 (Cond.-JB.1) LC/MS: [M+H]+ C12H20N3O2として計算;計算値: 238.16; 実測値 238.22.
以下のキラルHPLCで分析したところ、化合物は98.9ee%であった。
カラム:Chiralpak AD、10μm、4.6x50mm、溶媒:1.7%エタノール/ヘプタン(均一濃度)、流速:1mL/分、波長:220または256nm。
相対保持時間:3.25分(R)、5.78分(S)。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 4.72 - 4.84 (m, 1H), 3.58 - 3.70 (m, 1H), 3.43 - 3.54 (m, 1H), 2.36 (br s, 1H), 1.88 - 2.08 (m, 3H), 1.47 (br s, 3H), 1.27 (br s, 6H). 保持時間 = 1.40 分 (Cond.-JB.1) LC/MS: [M+H]+ C12H17I2N3O2として計算;計算値: 488.94 実測値; 489.96.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.52-7.64 (m, 1H), 4.95 - 5.10 (m, 1H), 3.57 - 3.70 (m, 1H), 3.47 - 3.57 (m, 1H), 2.37 - 2.55 (m, 1H), 1.94 - 2.10 (m, 3H), 1.46 (s, 4H), 1.27 (s, 5H). 保持時間 = 0.93 分 (Cond.-JB.1) LC/MS: [M+H]+ C12H18IN3O2として計算;計算値: 363.04; 実測値: 364.06.
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): 12.52-12.38 (m, 1H), 7.62-7.41(m, 2H), 7.24-7.19 (m, 1H), 5.01-4.85 (m, 1H), 3.64-3.51 (m, 1H), 3.46-3.35 (m, 1H), 2.38-2.21 (m, 1H), 2.07-1.81 (m, 3H), 1.39 (s, 4H), 1.04 (s, 5H), 0.23 (s, 9H). 保持時間 = 2.09 分 (Cond.-J1) LC/MS: [M+H]+ C21H30N3O2Siとして計算;計算値: 384.21; 実測値: 384.27.
1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz): 12.58-12.30 (br s, 1H), 7.72-7.36 (two overlapping app br s, 2H), 7.23 (d, J = 8.1, 1H), 4.97-4.88 (m, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.64-3.52 (m, 1H), 3.44-3.36 (m, 1H), 2.40-2.20 (m, 1H), 2.06-1.81 (m, 3H), 1.39 (s, 4H), 1.05 (s, 5H). LC/MS: [M+Na]+ C18H21N3NaO2として計算;計算値: 334.15; 実測値: 334.24.
保持時間 = 1.59 分, (Cond.-D1); C27H29N4O4 [M+H]+として計算、計算値:473.22; 実測値: 473.06.
1H NMR (CDCl3, δ 500 MHz): 10.36/9.90 (br s, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.53 (br. s, 2H), 7.38 (br. s, 1H), 7.24 (br. s, 1H), 5.11 (br. s, 1H), 3.54 (br. s, 2H), 2.32/2.19 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.74 (s, 1H), 1.45/1.18 (s, 9H). 保持時間 = 1.7 (Cond.-J1) LC/MS: [M+H]+ C18H23BrN3O2として計算;計算値: 392.09; 実測値: 392.13.
揮発性成分を減圧下で除去し、残渣を20g Thomsonカラムにアプライし(ジクロロメタン)、50−100%B、500mL(A/Bジクロロメタン/20%メタノール・酢酸エチル)で溶出し、J.18;87mg(26%)を得た。
1H NMR (CDCl3, δ, 500 MHz): 10.97-10.51 (m, 2H), 7.9 (s, 0.41H), 7.75 (d, J = 8.2, 1.26H), 7.69-7.66 (m, 0.55H), 7.59 (s, 0.54H), 7.54-7.51 (m, 1.85H), 7.42-7.32 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.22 (br. s, 0.32) (br.s, 1H), 4.99-4.94 (m, 1H), 3.31 (br.s, 3H), 3.04/2.92 (br. s, 2H), 2.19-2.15 (m, 3H), 2.03-1.95 (m, 2H), 1.62/1.50 (br s, 20H). LC (Cond-J1): 1.6 分; LC/MS: [M+H]+ C36H43N6O4として計算;計算値: 623.34; 実測値: 623.52; HRMS: [M+H]+ C36H43N6O4として計算;計算値: 623.3340; 実測値: 623.3344.
LC (Cond-D2): 1.4 分; LRMS: [M+H]+ C27H31N6として計算;計算値: 439.26; 実測値: 439.29. HRMS: [M+H]+ C27H31N6として計算;計算値: 439.2610; 実測値 439.2593.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91-7.84 (m, 1H), 7.72-7.57 (series m, 5H), 7.30-6.8 (m, 2H), 5.50-5.17 (series m, 4H), 4.20 (m, 1H), 4.10 (br. s, 1H), 3.34-3.25 (m, 6H), 3.17 (s, 6H), 3.14-2.90 (series m, 4H), 2.23-2.20 (m, 2H), 2.13-1.93 (m, 8H), 1.32-1.03 (m, 12H). LC (Cond.-D2): 1.8 分; LCMS: [M+H]+ C41H53N8O6として計算;計算値 753.41; 実測値: 753.55. HRMS: [M+H]+ C41H53N8O6として計算;計算値 753.4088; 実測値: 753.4108.
保持時間: 1.62 分, (Cond.-D1); C37H42N7O2 [M+H]+として計算、計算値:632.34; 実測値: 632.21.
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.95 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.66 (br s, 2H), 7.31 - 7.44 (m, 2H), 7.26 (s, 0.5H), 7.14 (s, 0.5H), 5.29 (br s, 1H), 5.04 (br s, 1H), 3.73 - 3.82 (m, 1H), 3.64 (br s, 2H), 3.55 (br s, 1H), 3.02 - 3.15 (m, 4H), 2.56 - 2.70 (m, 1H), 2.41 - 2.55 (m, 1H), 2.24 (br s, 1H), 2.08 - 2.18 (m, 2H), 2.03 (br s, 3H), 1.49 (d, J=7.9 Hz, 9H), 1.26 (br s, 4.5H), 1.22 (br s, 4.5H). 保持時間:1.16 分, (Cond.-JB-1); C36H46N6O4 [M+H]+ として計算、計算値627.37; 実測値: 627.31[M+H]+.
1H NMR (CDCl3, δ = 7.24 ppm, 500 MHz): 10.71/10.68 (overlapping br s, 1H), 7.85 (s, 0.48H), 7.56 (d, J = 8.6, 0.52H), 7.50 (s, 0.52H), 7.35-7.22 (m, 6.48H), 5.38 (app br d, J = 8.1, 1H), 3.73 (d, J = 15.7, 1H), 3.67 (d, J = 15.6, 1H), 3.64-3.51 (m, 2H), 3.12-3.04 (m, 1H), 2.41-2.28 (m, 1H), 2.20-2.08 (m, 2H). LC/MS: [M+H] + C19H18BrN3O として計算;計算値: 386.07; 実測値: 386.10.
LC/MS: [M+H]+ C27H25N4Oとして計算;計算値: 421.2; 実測値 421.21.
LC/MS: [M+H]+ C34H34N5O3として計算;計算値: 560.27; 実測値: 560.28.
LC/MS: [M+H]+ C34H38N5O3として計算;計算値: 564.30; 実測値: 564.43.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.17 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.57 (br. s, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.78 (br. s, 2H). LC (Cond.-D2): 0.65 分; LC/MS: [M+H]+ C8H10ClN2Oとして計算;計算値: 185.05; 実測値: 185.02. HRMS: [M+H]+ C8H10ClN2Oとして計算;計算値: 185.0482; 実測値: 185.0480.
さらに物質を得るため、反応を繰り返した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.20 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.99/4.93 (s, 1H), 3.60 (br. s, 1H), 3.46-3.41 (m, 1H), 2.36-2.30 (m, 1H), 2.01-1.89 (m, 3H), 1.39/1.06 (s, 9H). LC (Cond.-D2): 1.85 分; LC/MS: [M+H]+ C18H23ClN3O3として計算;計算値: 364.14; 実測値: 364.20. HRMS: [M+H]+ C18H23ClN3O3として計算;計算値: 364.1428; 実測値: 364.1427.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.22/8.03 (s, 1H), 7.80-7.75 (m, 1H), 7.65/7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.99-4.93 (m, 3H), 3.60 (br. s, 1H), 3.46-3.41 (m, 1H), 2.38-2.27 (m, 1H), 2.01-1.89 (m, 3H), 1.40/1.06 (s, 9H). LC (Cond.-D2): 1.97 分; LC/MS: [M+H]+ C18H23N6O3として計算;計算値: 371.19; 実測値: 371.32. HRMS: [M+H]+ C18H23N6O3として計算;計算値: 371.1832; 実測値: 371.1825.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.16 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.60-7.56 (m, 5H), 5.51 (s, 1H), 5.22 (dd, J = 8.2, 2.8, 1H), 4.95 (m, 2H), 4.09-4.05 (m, 1H), 3.17-3.12 (m, 1H), 2.90/2.84 (br. s, 6H), 2.23-2.19 (m, 1H), 2.21-1.89 (m, 3H). LC (D-Cond. 1): 保持時間 =1.5 分; LC/MS: [M+H]+ C23H26N7O2として計算;計算値: 432.22; 実測値: 431.93. HRMS: [M+H]+ C23H26N7O2として計算;計算値: 432.2148; 実測値: 432.2127.
LC (Cond.-D2): 1.21 分; LC/MS: [M+H]+ C18H25N4O3として計算;計算値: 345.18; 実測値: 345.
この物質をさらに精製することなく用いた。
HATU(10.66g、28.0mmol)をメチル2,3−ジアミノベンゾエートイル(4.1g、24.7mmol)、N−Boc−L−プロリン(5.49g、25.5mmol)、およびヒューニッヒ塩基(4.9mL、28.0mmol)のジメチルホルムアミド(50mL)溶液に撹拌しながら一度に加えた。反応混合物を3時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、0.1N HCl、飽和NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。これを濃縮し、赤褐色の油状物を得、それを氷酢酸(60mL)に溶解し、60℃で16時間加熱した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。これを濃縮して得た残渣を2つのロットに分け、それぞれのロットをSiO2(ジクロロメタン)で前吸着処理し、40M Biotage SiO2カラムにアプライし、10%−100%B(1440mL);A=ヘキサン;B=酢酸エチル のグラジエントで溶出し、J.33 (S)−メチル2−(1−(tert−ブトキシルボニル)ピロリジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−7−カルボキシレート、7.05g(83%)を帯赤色の油状物として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 5 Hz, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 5.20-5.11 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.60-3.52 (m, 1H), 3.43-3.38 (m, 1H), 2.33-2.22 (m, 1H), 2.15-2.0 (m, 2H), 1.91-1.86 (m, 1H), 1.40/1.05 (s, 9H). LC (Cond.-D2): 保持時間 =1.86 分; LC/MS: [M+H]+ C18H24N3O4として計算;計算値: 346.18; 実測値 346.26; HRMS: [M+H]+ C18H24N3O4として計算;計算値: 346.1767; 実測値: 346.1776.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.04-8.0 (m, 2H), 7.58 (br. s, 1H), 5.32 (s, 1H), 3.67-3.63 (m, 1H), 3.47-3.43 (m, 1H), 2.44-2.36 (m, 1H), 2.17-2.11 (m, 1H), 2.05-1.93 (m, 2H), 1.40/1.06 (s, 9H). LC (Cond.-D2): 1.68 分; LC/MS: [M+H]+ C17H22N3O4として計算;計算値: 332.16; 実測値: 332.25. HRMS: [M+H]+ C17H22N3O4として計算;計算値: 322.1610; 実測値: 322.1625.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.5 (br. s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.52-8.49 (m, 1H), 7.88 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.11-5.05 (m, 3H), 3.70-3.33 (m, 2H), 2.39-2.31 (m, 1H), 2.14-1.89 (m, 3H), 1.38/1.07 (s, 9H). LC (Cond.-J1): 1.64 分; LRMS: [M+H]+ C25H28N5O6として計算;計算値: 494.21; 実測値: 494.17.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 12.5 (br. s, 1H), 9.52/9.46 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 4.32-4.28 (m, 1H), 3.47-3.48 (m, 1H), 3.34-3.29 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.93-1.80 (m, 4H), 1.41/1.36 (s, 9H). LC (Cond.-J1): 1.55 分; LCMS: [M+H]+ C18H25N2O5として計算;計算値: 349.18; 実測値 349.33.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 12.73-12.58 (m, 1H), 9.45/9.35 (s, 1H), 8.59 (br s, 1H), 8.33/8.12 (s, 1H) 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66/7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.25 (app br. s, 2H), 5.0-4.92 (m, 1H), 4.79 (d, J = 4.8 H, 2H), 4.33-4.30 (m, 1H), 3.60 (br. s, 1H), 3.47-3.41(m, 2H), 3.35-3.29 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.02-1.87 (m, 8H), 1.42-1.37/1.05 (m, 18H). LC (Cond.-J1): 1.65 分; LRMS: [M+H]+ C36H47N6O7として計算;計算値: 675.35; 実測値 675.30.
LC (Cond.-J1): 0.73 分; LC/MS: [M+H]+ C9H11NOとして計算;計算値: 150.08; 実測値: 150.
この物質をさらに精製することなく用いた。
HATU(10.6g、28mmol)を1−(3−アミノ−4−メチルフェニル)エタノン(4.1g、28mmol)、N−Boc−L−プロリン(6g、28mmol)、およびヒューニッヒ塩基(25mL)のDMF(225mL)溶液に撹拌しながら一度に加え、反応混合物を18時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル/メタノール(1:1)に溶解し、フラッシュSiO2カラムにアプライした。20%;50%;75%;100%B(総溶出体積1500mL);A=ヘキサン;B=酢酸エチル;のグラジエントによる段階的溶出および最終溶出10%メタノール/酢酸エチルにより、J.38(4.4g(46%))を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ :9.51/9.45 (s, 1H), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.33-4.29 (m, 1H), 3.48-3.29 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.98-1.80 (m, 4H), 1.41/1.36 (m, 9H). LC (Cond.-J1): 1.70 分; LRMS: [M+H]+ C19H27N2O4として計算;計算値: 347.20; 実測値 347.41.
LC (Cond-J1): 0.9 分.
HATU(1.4g、3.5mmol)を(S)-N−(5−アセチル−2−メチルフェニル)ピロリジン−2−カルボキシアミド・HCl(1.0g、3.5mmol)、(R)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−2−フェニル酢酸(740mg、3.5mmol)、およびヒューニッヒ塩基(2.9mL)のジメチルホルムアミド(25mL)溶液に撹拌しながら一度に加え、反応混合物を18時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を40M Biotage SiO2カラムにアプライし、50%−100%B(500mL);A=ヘキサン;B=酢酸エチルのグラジエントで溶出し、J.39 メチル(R)−2−((S)−2−(5−アセチル−2−メチルフェニルカルバモイル)ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−1−フェニルエチルカルバメート(1.25g、(87%))を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.42 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.75-7.69 (m, 2H), 7.43-7.19 (m, 6H), 5.50/5.40 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.49-4.47 (m, 1H), 3.87-3.81 (m, 1H), 3.58-3.54 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.99-1.83 (m, 4H). LC (Cond.-J1): 1.65 分; LRMS: [M+H]+ C24H28N3O5として計算;計算値: 438.20; 実測値 438.20.
LC (Cond.-J1): 1.70 分; LC/MS: [M+H]+ C24H27ClN3O5として計算;計算値: 471.16; 実測値: 471.
実施例J.31の記載により、α−クロロケトンをα−アミノケトンJ.40に変換した。
[α−アジドケトン:LC (Cond.-J1): 1.70 分; LRMS: [M+H]+ C24H27N6O5として計算;計算値: 479.20; 実測値: 479.20.] J.26 LC (Cond.-J1): 1.70 分; LRMS: [M+H]+ C24H29N4O5として計算;計算値: 453.21; 実測値: 453.
LC (Cond.-J1): 1.90 分; LRMS: [M+H]+ C41H48N7O8として計算;計算値: 766.36; 実測値: 766.37.
LC (Cond.-J1): 1.95 分; LRMS: [M+H]+ C41H46N7O7として計算;計算値: 748.36; 実測値: 748.29.
本開示で用いられたHCVレプリコンアッセイは、共同所有のPCT/US2006/022197およびO’Boyle et. al. Antimicrob Agents Chemother. 2005 Apr;49(4):1346-53の記載に従い、調製、実施、実証された。ルシフェラーゼレポーターを組み込むアッセイ方法もまた、記載のもの(Apath.com)を用いた。
本開示の化合物は、NS5A阻害以外の別のメカニズムにおいてHCVを阻害する可能性がある。実施態様の1つにおいて本開示の化合物はHCVレプリコンを阻害し、別の実施態様の1つにおいて本開示の化合物はNS5Aを阻害する。
Claims (27)
- 式(I):
各mは独立して0または1であり;
各nは独立して0または1であり;
Lは結合であるか、または
から選択され;ここで、上の各基の左側の末端はベンゾイミダゾールに結合し、右側の末端はR1に結合し;
R1は
各R2は独立してアルキルおよびハロから選択され;
各R3は独立して水素および−C(O)R7から選択され;
R4はアルキルであり;
R5およびR6は独立して水素、アルキル、シアノアルキル、およびハロから選択されるか、あるいは
R5およびR6は、それらが結合した炭素原子と共に、窒素および酸素から選択される1個のヘテロ原子を適宜含んでいてもよくさらなる二重結合を適宜含んでいてもよい6または7員の環を形成し;
各R7は独立してアルコキシ、アルキル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、(NRcRd)アルケニル、および(NRcRd)アルキルから選択される]の化合物、または医薬的に許容されるその塩。 - Lが結合である請求項1の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
- 式(II):
各mは独立して0または1であり;
各nは独立して0または1であり;
Lは結合であるか、または
R1は
各R2は独立してアルキルおよびハロから選択され;
各R3は独立して水素および−C(O)R7から選択され;
R4はアルキルであり;
R5およびR6は独立して水素またはハロであるか、あるいは
R5およびR6は、それらが結合した炭素と共に、窒素および酸素から選択される1個のヘテロ原子を適宜含んでいてもよくさらなる二重結合を適宜含んでいてもよい6または7員の環を形成し;
各R7は独立してアルコキシ、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、(NRcRd)アルケニル、および(NRcRd)アルキルから選択される]の化合物、または医薬的に許容されるその塩。 - メチル ((1S)−1−(((2S)−2−(8−(4−(2−((2S)−1−((2S)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブタノイル)−2−ピロリジニル)−1H−イミダゾール−4−イル)フェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−d]イミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)カルボニル)−2−メチルプロピル)カルバメート;
(1R)−2−((2S)−2−(8−(2−((2S)−1−((2R)−2−(ジエチルアミノ)−2−フェニルアセチル)−2−ピロリジニル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1,4,5,6−テトラヒドロベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−d]イミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)−N,N−ジエチル−2−オキソ−1−フェニルエタンアミン;
メチル ((1S)−1−(((2S)−2−(5−(4−(2−((2S)−1−((2S)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブタノイル)−2−ピロリジニル)−1H−イミダゾール−4−イル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)カルボニル)−2−メチルプロピル)カルバメート;
(1R)−2−((2S)−2−(4−(4−(2−((2S)−1−((2R)−2−(ジエチルアミノ)−2−フェニルアセチル)−2−ピロリジニル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)−N,N−ジエチル−2−オキソ−1−フェニルエタンアミン;
メチル ((1R)−2−((2S)−2−(4−(4−(2−((2S)−1−((2R)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−2−フェニルアセチル)−2−ピロリジニル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)−2−オキソ−1−フェニルエチル)カルバメート;
メチル ((1S)−1−(((2S)−2−(5−(3−(2−((2S)−1−((2S)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブタノイル)−2−ピロリジニル)−1H−イミダゾール−4−イル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)カルボニル)−2−メチルプロピル)カルバメート;
(1R)−2−((2S)−2−(4−(3−(2−((2S)−1−((2R)−2−(ジエチルアミノ)−2−フェニルアセチル)−2−ピロリジニル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)−N,N−ジエチル−2−オキソ−1−フェニルエタンアミン;
メチル ((1R)−2−((2S)−2−(4−(3−(2−((2S)−1−((2R)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−2−フェニルアセチル)−2−ピロリジニル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)−2−オキソ−1−フェニルエチル)カルバメート;
メチル ((1S)−1−(((1R,3S,5R)−3−(8−(2−((1R,3S,5R)−2−((2S)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブタノイル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1,4,5,6−テトラヒドロベンゾ[3,4]シクロヘプタ[1,2−d]イミダゾール−2−イル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル)カルボニル)−2−メチルプロピル)カルバメート;
メチル ((1S)−1−(((2S)−2−(5−(2−((2S)−1−((2S)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブタノイル)−2−ピロリジニル)−4,5−ジヒドロ−3H−ナフト[1,2−d]イミダゾール−7−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)カルボニル)−2−メチルプロピル)カルバメート;
メチル ((1S)−1−(((2S)−2−(5−(4’−(2−((2S)−1−((2S)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブタノイル)−2−ピロリジニル)−1H−イミダゾール−4−イル)−4−ビフェニルイル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)カルボニル)−2−メチルプロピル)カルバメート;
メチル ((1S)−1−(((2S)−2−(5−(2−((2S)−1−((2S)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブタノイル)−2−ピロリジニル)−3H−ナフト[1,2−d]イミダゾール−7−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)カルボニル)−2−メチルプロピル)カルバメート;
(1R)−2−((2R)−2−(7−(2−((2S)−1−((2R)−2−(ジエチルアミノ)−2−フェニルアセチル)−2−ピロリジニル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ナフト[1,2−d]イミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)−N,N−ジエチル−2−オキソ−1−フェニルエタンアミン;
メチル ((1S)−1−(((2S)−2−(5−(4−(2−((2S)−1−((2S)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブタノイル)−2−ピロリジニル)−1H−ナフト[1,2−d]イミダゾール−7−イル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)カルボニル)−2−メチルプロピル)カルバメート;
メチル ((1R)−2−((2S)−2−(7−(4−(2−((2S)−1−((2R)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−2−フェニルアセチル)−2−ピロリジニル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)フェニル)−1H−ナフト[1,2−d]イミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)−2−オキソ−1−フェニルエチル)カルバメート;
メチル ((1S)−1−(((2S)−2−(5−((4−(2−((2S)−1−((2S)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブタノイル)−2−ピロリジニル)−1H−イミダゾール−4−イル)フェニル)エチニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)カルボニル)−2−メチルプロピル)カルバメート;
(1R)−2−((2S)−2−(4−(4−((2−((2S)−1−((2R)−2−(ジエチルアミノ)−2−フェニルアセチル)−2−ピロリジニル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)エチニル)フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)−N,N−ジエチル−2−オキソ−1−フェニルエタンアミン;
メチル ((1S)−1−(((2S)−2−(5−((4−(4−エチル−2−((2S)−1−((2S)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブタノイル)−2−ピロリジニル)−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル)エチニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)カルボニル)−2−メチルプロピル)カルバメート;
メチル ((1S)−1−(((2S)−2−(4−(シアノメチル)−5−(4−((2−((2S)−1−((2S)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブタノイル)−2−ピロリジニル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)エチニル)フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)カルボニル)−2−メチルプロピル)カルバメート;
メチル ((1S)−1−(((1R,3S,5R)−3−(5−((4−(2−((1R,3S,5R)−2−((2S)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブタノイル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)フェニル)エチニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル)カルボニル)−2−メチルプロピル)カルバメート;
メチル ((1S)−1−(((1R,3S,5R)−3−(4−(4−((4−フルオロ−2−((1R,3S,5R)−2−((2S)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブタノイル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−イル)エチニル)フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル)カルボニル)−2−メチルプロピル)カルバメート;
メチル ((1S)−1−(((1R,3S,5R)−3−(4−(2−フルオロ−4−((2−((1R,3S,5R)−2−((2S)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブタノイル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)エチニル)フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル)カルボニル)−2−メチルプロピル)カルバメート;
メチル ((1S)−1−(((2S)−2−(5−((2−((2S)−1−((2S)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブタノイル)−2−ピロリジニル)−4,5−ジヒドロ−3H−ナフト[1,2−d]イミダゾール−7−イル)エチニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)カルボニル)−2−メチルプロピル)カルバメート;
メチル ((1R)−2−((2S)−2−(7−((2−((2S)−1−((2R)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−2−フェニルアセチル)−2−ピロリジニル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)エチニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ナフト[1,2−d]イミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)−2−オキソ−1−フェニルエチル)カルバメート;
メチル ((1S)−1−(((2S)−2−(5−((2−((2S)−1−((2S)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブタノイル)−2−ピロリジニル)−3H−ナフト[1,2−d]イミダゾール−7−イル)エチニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)カルボニル)−2−メチルプロピル)カルバメート;
メチル ((1R)−2−((2S)−2−(7−((2−((2S)−1−((2R)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−2−フェニルアセチル)−2−ピロリジニル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)エチニル)−1H−ナフト[1,2−d]イミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)−2−オキソ−1−フェニルエチル)カルバメート;
メチル ((1S)−1−(((2S)−2−(4−フルオロ−6−((2−((2S)−1−((2S)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブタノイル)−2−ピロリジニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ナフト[1,2−d]イミダゾール−7−イル)エチニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)カルボニル)−2−メチルプロピル)カルバメート;
メチル ((1S)−1−(((2S)−2−(4−フルオロ−6−((2−((2S)−1−((2S)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブタノイル)−2−ピロリジニル)−1H−ナフト[1,2−d]イミダゾール−7−イル)エチニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)カルボニル)−2−メチルプロピル)カルバメート;
メチル ((1S)−1−(((1R,3S,5R)−3−(5−((2−((1R,3S,5R)−2−((2S)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブタノイル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ナフト[1,2−d]イミダゾール−7−イル)エチニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル)カルボニル)−2−メチルプロピル)カルバメート;
メチル ((1R)−2−((1R,3S,5R)−3−(7−((2−((1R,3S,5R)−2−((2R)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−2−フェニルアセチル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)エチニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ナフト[1,2−d]イミダゾール−2−イル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル)−2−オキソ−1−フェニルエチル)カルバメート;
メチル ((1S)−1−(((1R,3S,5R)−3−(5−((2−((1R,3S,5R)−2−((2S)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブタノイル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル)−1H−ナフト[1,2−d]イミダゾール−7−イル)エチニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル)カルボニル)−2−メチルプロピル)カルバメート;
メチル ((1R)−2−((1R,3S,5R)−3−(7−((2−((1R,3S,5R)−2−((2R)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−2−フェニルアセチル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)エチニル)−1H−ナフト[1,2−d]イミダゾール−2−イル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル)−2−オキソ−1−フェニルエチル)カルバメート;
メチル ((1S)−1−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−((1R,3S,5R)−3−(7−((2−((1R,3S,5R)−2−((2S)−2−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)アセチル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)エチニル)−1H−ナフト[1,2−d]イミダゾール−2−イル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル)−2−オキソエチル)カルバメート;
メチル ((1S)−2−((1R,3S,5R)−3−(7−((2−((1R,3S,5R)−2−((2S)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)エチニル)−1H−ナフト[1,2−d]イミダゾール−2−イル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル)−2−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)カルバメート;
メチル ((1S)−2−((1R,3S,5R)−3−(7−((2−((1R,3S,5R)−2−((2S)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブタノイル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)エチニル)−1H−ナフト[1,2−d]イミダゾール−2−イル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル)−2−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)カルバメート;
メチル ((1S)−1−(((1R,3S,5R)−3−(4−フルオロ−6−((2−((1R,3S,5R)−2−((2S)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブタノイル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ナフト[1,2−d]イミダゾール−7−イル)エチニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル)カルボニル)−2−メチルプロピル)カルバメート;
メチル ((1S)−1−(((1R,3S,5R)−3−(4−フルオロ−6−((2−((1R,3S,5R)−2−((2S)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブタノイル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル)−1H−ナフト[1,2−d]イミダゾール−7−イル)エチニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル)カルボニル)−2−メチルプロピル)カルバメート;
ベンジル (1R,3S,5R)−3−(7−((2−((1R,3S,5R)−2−(N−(メトキシカルボニル)−L−バリル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)エチニル)−1H−ナフト[1,2−d]イミダゾール−2−イル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボキシレート;
メチル ((1S)−1−(((2S)−2−(5−(3−((2−((2S)−1−((2R)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブタノイル)−2−ピロリジニル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)エチニル)フェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)−1−ピロリジニル)カルボニル)−2−メチルプロピル)カルバメート;
(1R)−2−((2S)−2−(5−(3−((2−((2S)−1−((2R)−2−(ジエチルアミノ)−2−フェニルアセチル)−2−ピロリジニル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)エチニル)フェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)−1−ピロリジニル)−N,N−ジエチル−2−オキソ−1−フェニルエタンアミン;
メチル ((1S)−1−(((2S)−2−(5−((4−(4−((2S)−1−((2S)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブタノイル)−2−ピロリジニル)−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル)エチニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)カルボニル)−2−メチルプロピル)カルバメート;
メチル ((1S)−1−(((2S,5S)−2−(5−((2−((2S,5S)−1−((2S)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブタノイル)−5−メチル−2−ピロリジニル)−1H−ナフト[1,2−d]イミダゾール−7−イル)エチニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−5−メチル−1−ピロリジニル)カルボニル)−2−メチルプロピル)カルバメート;
メチル ((1S)−2−((2S,5S)−2−(7−((2−((2S,5S)−1−((2S)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)−5−メチル−2−ピロリジニル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)エチニル)−1H−ナフト[1,2−d]イミダゾール−2−イル)−5−メチル−1−ピロリジニル)−2−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)カルバメート;
メチル ((1S)−1−(((1R,3S,5R)−3−(7−(2−(2−((1R,3S,5R)−2−((2S)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブタノイル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)エチル)−1H−ナフト[1,2−d]イミダゾール−2−イル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル)カルボニル)−2−メチルプロピル)カルバメート;
メチル ((1S)−2−((1R,3S,5R)−3−(7−(2−(2−((1R,3S,5R)−2−((2S)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブタノイル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)エチル)−1H−ナフト[1,2−d]イミダゾール−2−イル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル)−2−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)カルバメート;
(S)−1−アセチル−N−(4−((2−((S)−1−(2−フェニルアセチル)ピロリジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)エチニル)フェニル)ピロリジン−2−カルボキシアミド;
(S)−1−(2−フェニルアセチル)−N−(4−((2−((S)−1−(2−フェニルアセチル)ピロリジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)エチニル)フェニル)ピロリジン−2−カルボキシアミド;
(S)−1−アセチル−N−(4−(2−(2−((S)−1−(2−フェニルアセチル)ピロリジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)エチル)フェニル)ピロリジン−2−カルボキシアミド;
(S)−1−(2−フェニルアセチル)−N−(4−(2−(2−((S)−1−(2−フェニルアセチル)ピロリジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)エチル)フェニル)ピロリジン−2−カルボキシアミド;
メチル ((1R)−2−((2S)−2−((5−(2−(2−((2S)−1−((2R)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−2−フェニルアセチル)−2−ピロリジニル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1,3−オキサゾール−5−イル)−2−メチルフェニル)カルバモイル)−1−ピロリジニル)−2−オキソ−1−フェニルエチル)カルバメート;
メチル (R)−2−((S)−2−(5−(2−(2−((S)−1−((R)−2−(ジメチルアミノ)−2−フェニルアセチル)ピロリジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)オキサゾール−5−イル)−2−メチルフェニルカルバモイル)ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−1−フェニルエチルカルバメート;
メチル ((1R)−2−((2S)−2−((3−(2−(2−((2S)−1−((2R)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−2−フェニルアセチル)−2−ピロリジニル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル)カルバモイル)−1−ピロリジニル)−2−オキソ−1−フェニルエチル)カルバメート;
1−((2R)−2−(ジメチルアミノ)−2−フェニルアセチル)−N−(3−(2−(2−((2S)−1−((2R)−2−(ジメチルアミノ)−2−フェニルアセチル)−2−ピロリジニル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル)−L−ピロリンアミド;
(S)−1−(2−フェニルアセチル)−N−(3−(2−(2−((S)−1−(2−フェニルアセチル)ピロリジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)オキサゾール−5−イル)フェニル)ピロリジン−2−カルボキシアミド;
(S)−1−((R)−2−(ジメチルアミノ)−2−フェニルアセチル)−N−(3−(2−(2−((S)−1−((R)−2−(ジメチルアミノ)−2−フェニルアセチル)ピロリジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)オキサゾール−5−イル)フェニル)ピロリジン−2−カルボキシアミド;
1−((2R)−2−(ジメチルアミノ)−2−フェニルアセチル)−N−(3−(5−(2−((2S)−1−((2R)−2−(ジメチルアミノ)−2−フェニルアセチル)−2−ピロリジニル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1,3−オキサゾール−2−イル)−2−メチルフェニル)−L−ピロリンアミド;
メチル ((1R)−2−((2S)−2−((3−(5−(2−((2S)−1−((2R)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−2−フェニルアセチル)−2−ピロリジニル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1,3−オキサゾール−2−イル)−2−メチルフェニル)カルバモイル)−1−ピロリジニル)−2−オキソ−1−フェニルエチル)カルバメート;
1−((2R)−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)−N−(3−(5−(2−((2S)−1−((2R)−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)−2−ピロリジニル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1,3−オキサゾール−2−イル)フェニル)−L−ピロリンアミド;
メチル ((1S)−1−(((2S)−2−(5−(2−(3−((((2S)−2−((2S)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブタノイル)−1−ピロリジニル)カルボニル)アミノ)フェニル)−1,3−オキサゾール−5−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)カルボニル)−2−メチルプロピル)カルバメート;
(2R)−2−(ジメチルアミノ)−N−(3−(5−(2−((2S)−1−((2R)−2−(ジメチルアミノ)−2−フェニルアセチル)−2−ピロリジニル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1,3−オキサゾール−2−イル)フェニル)−2−フェニルアセトアミド;
1−((2R)−2−アセトアミド−2−フェニルアセチル)−N−(3−(5−(2−((2S)−1−((2R)−2−アセトアミド−2−フェニルアセチル)−2−ピロリジニル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1,3−オキサゾール−2−イル)フェニル)−L−ピロリンアミド;
1−((3−クロロ−5−メトキシ−1−イソキノリニル)カルボニル)−N−(3−(5−(2−((2S)−1−((3−クロロ−5−メトキシ−1−イソキノリニル)カルボニル)−2−ピロリジニル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1,3−オキサゾール−2−イル)フェニル)−L−ピロリンアミド;
メチル ((1R)−2−((2S)−2−((5−(5−(2−(1−((2R)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−2−フェニルアセチル)−2−ピロリジニル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1,3−オキサゾール−2−イル)−2−メチルフェニル)カルバモイル)−1−ピロリジニル)−2−オキソ−1−フェニルエチル)カルバメート;
(S)−1−((R)−2−(ジメチルアミノ)−2−フェニルアセチル)−N−(5−(5−(2−((S)−1−((R)−2−(ジメチルアミノ)−2−フェニルアセチル)ピロリジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)オキサゾール−2−イル)−2−メチルフェニル)ピロリジン−2−カルボキシアミド;
1−((2R)−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)−N−(4−(5−(2−((2S)−1−((2R)−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)−2−ピロリジニル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1,3−オキサゾール−2−イル)フェニル)−L−ピロリンアミド;
1−((2R)−2−(ジメチルアミノ)−2−フェニルアセチル)−N−(4−(5−(2−((2S)−1−((2R)−2−(ジメチルアミノ)−2−フェニルアセチル)−2−ピロリジニル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1,3−オキサゾール−2−イル)フェニル)−L−ピロリンアミド;
1−((2R)−2−アセトアミド−2−フェニルアセチル)−N−(4−(5−(2−((2S)−1−((2R)−2−アセトアミド−2−フェニルアセチル)−2−ピロリジニル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1,3−オキサゾール−2−イル)フェニル)−L−ピロリンアミド;
1−((3−クロロ−5−メトキシ−1−イソキノリニル)カルボニル)−N−(4−(5−(2−((2S)−1−((3−クロロ−5−メトキシ−1−イソキノリニル)カルボニル)−2−ピロリジニル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1,3−オキサゾール−2−イル)フェニル)−L−ピロリンアミド;
N−(2−フルオロ−4−(5−(2−((2S)−1−((2R)−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)−2−ピロリジニル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1,3−オキサゾール−2−イル)フェニル)−1−((2R)−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)−L−ピロリンアミド;
1−((2R)−2−(ジメチルアミノ)−2−フェニルアセチル)−N−(4−(5−(2−((2S)−1−((2R)−2−(ジメチルアミノ)−2−フェニルアセチル)−2−ピロリジニル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1,3−オキサゾール−2−イル)−2−フルオロフェニル)−L−ピロリンアミド;
1−((3−クロロ−5−メトキシ−1−イソキノリニル)カルボニル)−N−(4−(5−(2−((2S)−1−((3−クロロ−5−メトキシ−1−イソキノリニル)カルボニル)−2−ピロリジニル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1,3−オキサゾール−2−イル)−2−フルオロフェニル)−L−ピロリンアミド;
N−(5−(5−(2−((2S)−1−((2R)−2−(ジメチルアミノ)−2−フェニルアセチル)−2−ピロリジニル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1,3−オキサゾール−2−イル)−2−メチルフェニル)−1−(フェニルアセチル)−L−ピロリンアミド;
N,N−ジメチルグリシル−N−(5−(5−(2−((2S)−1−((2R)−2−(ジメチルアミノ)−2−フェニルアセチル)−2−ピロリジニル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1,3−オキサゾール−2−イル)−2−メチルフェニル)−L−ピロリンアミド;
メチル ((1R)−2−((2S)−2−((5−(5−(2−((2S)−1−((2R)−2−(ジメチルアミノ)−2−フェニルアセチル)−2−ピロリジニル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1,3−オキサゾール−2−イル)−2−メチルフェニル)カルバモイル)−1−ピロリジニル)−2−オキソ−1−フェニルエチル)カルバメート;
N−(メトキシカルボニル)−L−バリル−N−(5−(5−(2−((2S)−1−((2R)−2−(ジメチルアミノ)−2−フェニルアセチル)−2−ピロリジニル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1,3−オキサゾール−2−イル)−2−メチルフェニル)−L−ピロリンアミド;
N−(メトキシカルボニル)−L−アラニル−N−(5−(5−(2−((2S)−1−((2R)−2−(ジメチルアミノ)−2−フェニルアセチル)−2−ピロリジニル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1,3−オキサゾール−2−イル)−2−メチルフェニル)−L−ピロリンアミド;
メチル ((1S)−1−(((2S)−2−(4−((4−(2−((2S)−1−((2S)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブタノイル)−2−ピロリジニル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)フェニル)エチニル)−1H−イミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)カルボニル)−2−メチルプロピル)カルバメート;
メチル ((1R)−1−(((2S)−2−(4−((4−(2−((2S)−1−((2R)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブタノイル)−2−ピロリジニル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)フェニル)エチニル)−1H−イミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)カルボニル)−2−メチルプロピル)カルバメート;
メチル ((1S)−2−((2S)−2−(5−(4−((2−((2S)−1−(N−(メトキシカルボニル)−L−アラニル)−2−ピロリジニル)−1H−イミダゾール−4−イル)エチニル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)−1−メチル−2−オキソエチル)カルバメート;
メチル ((1S,2R)−2−メトキシ−1−(((2S)−2−(5−(4−((2−((2S)−1−(N−(メトキシカルボニル)−O−メチル−L−トレオニル)−2−ピロリジニル)−1H−イミダゾール−4−イル)エチニル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)カルボニル)プロピル)カルバメート;
メチル ((1R)−2−((2S)−2−(4−((4−(2−((2S)−1−((2R)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−2−フェニルアセチル)−2−ピロリジニル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)フェニル)エチニル)−1H−イミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)−2−オキソ−1−フェニルエチル)カルバメート;
2−((2S)−1−((2R)−2−フェニル−2−(1−ピペリジニル)アセチル)−2−ピロリジニル)−5−(4−((2−((2S)−1−((2R)−2−フェニル−2−(1−ピペリジニル)アセチル)−2−ピロリジニル)−1H−イミダゾール−4−イル)エチニル)フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール;
メチル ((1S)−1−(((1R,3S,5R)−3−(7−(2−(2−((1R,3S,5R)−2−((2S)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブタノイル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)エチル)−1H−ナフト[1,2−d]イミダゾール−2−イル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル)カルボニル)−2−メチルプロピル)カルバメート;
メチル ((1S)−2−((1R,3S,5R)−3−(7−(2−(2−((1R,3S,5R)−2−((2S)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブタノイル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)エチル)−1H−ナフト[1,2−d]イミダゾール−2−イル)−2−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル)−2−オキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)カルバメート;
メチル ((1S)−1−(((2S)−2−(4−(2−(4−(2−((2S)−1−((2S)−2−((メトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブタノイル)−2−ピロリジニル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)フェニル)エチル)−1H−イミダゾール−2−イル)−1−ピロリジニル)カルボニル)−2−メチルプロピル)カルバメート;
1−(シクロプロピルアセチル)−N−(3−(5−(2−((2S)−1−(シクロプロピルアセチル)−2−ピロリジニル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1,3−オキサゾール−2−イル)フェニル)−L−ピロリンアミド;および
1−(シクロプロピルアセチル)−N−(3−(2−(2−((2S)−1−(シクロプロピルアセチル)−2−ピロリジニル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル)−L−ピロリンアミド;から選択される化合物、または医薬的に許容されるその塩。 - 請求項1の化合物または医薬的に許容されるその塩、および医薬的に許容される担体を含む組成物。
- 抗−HCV活性を有する別の化合物をさらに1個または2個含む請求項16の組成物。
- 別の化合物の少なくとも1個がインターフェロンまたはリバビリンである請求項17の組成物。
- インターフェロンが、インターフェロンアルファ2B、ペグ化インターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ2A、およびリンパ芽球インターフェロンタウから選択される請求項18の組成物。
- 別の化合物の少なくとも1個が、インターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、1型ヘルパーT細胞応答の発生を増強する化合物、干渉RNA、アンチセンスRNA、イミキモド、リバビリン、イノシン5’−一リン酸脱水素酵素阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンから選択される請求項17の組成物。
- 別の化合物の少なくとも1個が、HCVメタロプロテアーゼ、HCVセリンプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク、HCV侵入、HCV出芽、HCV放出、HCV NS5Aタンパク、およびIMPDHから選択される標的の機能のHCV感染の治療のための阻害に有効である請求項17の組成物。
- 治療上有効量の請求項1の化合物、または医薬的に許容されるその塩を患者に投与することを特徴とする、該患者におけるHCV感染の治療方法。
- 抗−HCV活性を有する1個または2個の別の化合物を請求項1の化合物、または医薬的に許容されるその塩の前、後、または同時に投与することを特徴とする請求項22の方法。
- 別の化合物の少なくとも1個がインターフェロンまたはリバビリンである請求項23の方法。
- インターフェロンが、インターフェロンアルファ2B、ペグ化インターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ2A、およびリンパ芽球インターフェロンタウから選択される請求項24の方法。
- 別の化合物の少なくとも1個が、インターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、1型ヘルパーT細胞応答の発生を増強する化合物、干渉RNA、アンチセンスRNA、イミキモド、リバビリン、イノシン5’−一リン酸脱水素酵素阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンから選択される請求項23の方法。
- 別の化合物の少なくとも1個が、HCVメタロプロテアーゼ、HCVセリンプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク、HCV侵入、HCV出芽、HCV放出、HCV NS5Aタンパク、およびIMPDHから選択される標的の機能のHCV感染の治療のための阻害に有効である請求項23の方法。
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