NO970684L - Nye N-substituerte naftokondenserte laktamer - Google Patents

Nye N-substituerte naftokondenserte laktamer

Info

Publication number
NO970684L
NO970684L NO970684A NO970684A NO970684L NO 970684 L NO970684 L NO 970684L NO 970684 A NO970684 A NO 970684A NO 970684 A NO970684 A NO 970684A NO 970684 L NO970684 L NO 970684L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
naphtho
oxo
tetrahydro
Prior art date
Application number
NO970684A
Other languages
English (en)
Other versions
NO970684D0 (no
Inventor
Henning Thoegersen
Birgit Sehested Hansen
Bernd Peschke
Thomas Kruse Hansen
Knud Erik Andersen
Original Assignee
Novo Nordisk As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novo Nordisk As filed Critical Novo Nordisk As
Publication of NO970684D0 publication Critical patent/NO970684D0/no
Publication of NO970684L publication Critical patent/NO970684L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Oppfinnelsens område
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye N-substituerte naftokondenserte laktamer og salter derav, fremgangsmåter for deres fremstilling, farmasøytiske preparater som inneholder dem, anvendelsen av disse forbindelsene som medikament og deres anvendelse til behandling av medisinske forstyrrelser som skriver seg fra en mangel på veksthormoner.
Oppfinnelsens bakgrunn
Veksthormon er et hormon som stimulerer vekst av alt vev som er i stand til å vokse. I tillegg er veksthormon kjent for å ha en rekke effekter på metabolske prosesser, f eks stimulering av proteinsyntese og mobilisering av fri fettsyre og å forårsake en endring i energimetabolisme fra karbohydrat-til fettsyremetabolisme. Følgelig kan mangel på veksthormon resultere i en rekke alvorlige medisinske forstyrrelser, f eks dvergvekst.
Veksthormon frigjøres fra hypofysen. Frigjørelsen er under nøye kontroll av en rekke hormoner og neurotransmittere, enten direkte eller indirekte. Veksthormonfrigjørelse kan sti-muleres ved hjelp av veksthormonfrigjørende hormoner (GHRH) og inhiberes av somatostatin. I begge tilfellene frigjøres hor-monene fra hypotalamus, men deres virkning formidles primært via spesifikke reseptorer som befinner seg i hypofysen. Det er også blitt beskrevet andre forbindelser som stimulerer fri-gjørelsen av veksthormon fra hypofysen. F eks frigjør arginin, L-3,4-dihydroksyfenylalanin (L-Dopa), glukagon, vasopressin, PACAP (hypofyseadenylylsyklaseaktiverende peptid), muskarinreseptoragonister og en syntetisk heksapeptid, GHRP (veksthor-monf rig j ørende peptid) endogent veksthormon enten ved hjelp av en direkte effekt på hypofysen eller ved å påvirke frigjørel-sen av GHRH og/eller somatostatin fra hypotalamus.
Ved medisinske forstyrrelser hvor forøkte nivåer av veksthormoner er ønsket, gjør proteinnaturen til veksthormon alt annet enn parenteral administrering ikke-gjennomførbart. Andre direkte virkende sekretagoga som hittil er kjent, f eks GHRH, GHRP og PACAP, er dessuten også lengre peptider, av hvilken grunn oral administrering ikke er mulig. En rekke in direkte virkende forbindelser kan imidlertid administreres oralt, f eks L-Dopa og muskarinreseptoragonister, selv om anvendelsen av disse forbindelsene er blitt vanskeliggjort på grunn av deres induksjon av bivirkninger.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser av ikke-peptidylnatur som er i stand til å øke frigjørelsen av endogent veksthormon. Disse nye forbindelsene kan administreres enten parenteralt, nasalt eller oralt.
I WO 92/16524, WO 94/07483, WO 94/07486, WO 94/05634, US 5.310.737, WO 95/09633, US 5.283.241, GB 2.273.046, US 5.284.841, WO 95/12598, WO 95/03289, US 5.374.721 og WO 95/03290 kreves N-substituert benzokondenserte laktamer hvor en substituert fenyl- eller bifenylgruppe danner en del av N-substituenten, og fremmer frigjørelsen av veksthormon hos mennesker og dyr. Andre N-substituerte benzokondenserte laktamer hvor forskjellige heterosykler er inkludert i N-substituenten, er beskrevet i WO 94/07486, WO 94/08583 og US 5.284.841. I US patentskrift 4.228.156 og WO 94/11012 beskrives syntetiske dipeptider, og i WO 94/13696 er spiropiperidiner forbundet med benzokondenserte laktamer krevd som veksthormonfrigjørende forbindelser. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse atskiller seg fra forbindelsene som er beskrevet i den ovenfor angitte referanse ved at laktamet er kondensert til en nafta-lenring.
I tillegg til den ovenfor angitte referanse beskriver US patentskrifter nr 5.124.328 og 5.077.290 N-substituerte 2-heterosykliske morfolinderivater som dyrevekstpromotere. Videre er det i US patentskrifter 5.030.640, 4.906.645 og 5.019.578 beskrevet aminoetanolderivater som vekstpromotere hos dyr.
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye N-substituerte naftokondenserte laktamer med den generelle formel I
hvor
R<1>,R<2>ogR<3>uavhengig av hverandre er hydrogen, halogen, tri-fluormetyl, C^-alkyl, C^-alkoksy eller C^-alkyl-tio,
n er 0 eller 1,
p er 0, 1 eller 2,
q er 0, 1, 2, 3 eller 4,
w er 0, 1 eller 2
X er -0-, >S(0)oeller >N-R<4>, hvor R<4>er hydrogen eller
C^-alkyl,
m er 0, 1 eller 2,
A er
som hver kan være substituert med en eller flere substituenter valgt fra halogen, amino, C^-alkylamino, C^-alkyl, C1.6-alkok-sy og C^-alkyltio, og
hvor
Y er =N-, og
Z er -0-, -S- eller >N-R<5>, hvor R5 er hydrogen eller Ci.g-alkyl,
B er hydrogen eller
som hver kan være substituert med en eller flere substituenter valgt fra halogen, amino, C^-alkylamino, C^-alkyl, C1.5-alkok-sy og C1.6-alkyltio, og hvor Y og Z er som definert ovenfor, og M er -COOR<12>, -CONR<12>R<1>3, -NHCONR<12>R<13>eller -S02NR<12>R13, hvorR12og R<13>uavhengig av hverandre er hydrogen,
C1.6-alkyl eller C4_8-sykloalkyl, eller M er hvilken som helst isomer av tetrazol, triazol, oksadiazol og tiadiazol som kan være substituert med en eller flere substituenter valgt fra halogen, amino, C1.6-alkyl-amino, C^-alkyl, C^-alkoksy og C^-alkyltio,
D er
hvor
r og s er uavhengig av hverandre 0, 1, 2 eller 3,
R<7>ogR<8>er uavhengig av hverandre hydrogen eller C^Q-alkyl, eller
R<7>ogR<8>kan være bundet sammen til alkylbruer hvor bruen
inneholder 2-6 karbonatomer,
eller
hver av R7 og R<8>kan uavhengig av hverandre være bundet til en eller begge av R<9>ogR<10>slik at det dannes
alkylbruer hvor bruen inneholder 2-5 karbonatomer,R<9>ogR<10>er uavhengig av hverandre hydrogen, fenyl, substituert fenyl, forgrenet eller uforgrenet C1.10-alkyl
eller forgrenet eller uforgrenet C1.10-hydroksyalkyl, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
I alle formlene her ern, p, q, w, m, rogs hele tall eller 0.
Forbindelsene med den generelle formel I kan fremstilles ved den følgende fremgangsmåte:
Fremgangsmåte A:
En forbindelse med formel II hvorR<1>,R2,R<3>, X, D, n og p er som definert ovenfor, får reagere med en forbindelse med formel III, hvor A, B, w og q er som definert ovenfor og L er en egnet uttredende gruppe, slik som halogen, p-toluensul-fonat eller mesylat. Denne alkyleringsreaksjonen kan utføres i et slikt oppløsningsmiddel som f eks N,N-dimetylformamid eller dimetylsulfoksid i nærvær av en base, f eks natriumhydrid ved en temperatur opp til refluks for oppløsningsmidlet som brukes, i f eks 1-120 timer.
Forbindelser med formel II kan fremstilles ved hjelp av lignende fremgangsmåter som de som er beskrevet i WO 92/16524, og forbindelser med formel III kan fremstilles ved hjelp av fremgangsmåter som er godt kjent for fagfolk innen teknikken (f eks som beskrevet i Comprehensive Hetero-cyclic Chemistry, vol. 5, & 6, Pergamon Press, 1984; Hetero-cyclic Compounds, vol. 7, Wiley, 1961).
Under visse omstendigheter kan det være nødvendig å beskytte mellomproduktene som anvendes i fremgangsmåtene ovenfor, f eks en forbindelse med formel II eller III med egnede beskyttelsesgrupper. Dersom en primær eller sekundær amino-gruppe er til stede, slik som i forbindelsene med formel II, kan denne aminogruppen f eks beskyttes ved hjelp av en metok- sysulfonyl- eller en benzyloksykarbonylgruppe. I forbindelser med formel III hvor sure grupper er til stede, kan disse grup-pene forestres. I forbindelser med formel III hvor tetrazol er til stede, kan det dessuten f eks trityleres. Innføring og fjerning av slike beskyttelsesgrupper er beskrevet i "Protec-tive Organic Synthesis", T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 2. utg.
(John Wiley & Sons Inc.).
Forbindelsene med formel I kan foreligge som geome-triske og optiske isomerer og alle isomerer og blandinger derav er her inkludert. Isomerer kan separeres ved hjelp av standardmetoder, slik som kromatografiske teknikker eller fraksjonert krystallisasjon av egnede salter.
Eksempler på foretrukne forbindelser med formel I er: 3-amino-3-metyl-N-(4-okso-5-(2'-(tetrazol-5-yl)bife-nyl-4-ylmetyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-nafto[2,1-b]azepin-3-yl)-butyramid,
3-amino-3-metyl-N-(4-okso-5-(4-(4-(5-metyl-[1,3,4] oksadiazol^-yl )-tien-3-yl )benzyl )-2, 3, 4, 5-tetrahydro-lH-nafto-[2,1-b]azepin-3-yl)butyramid,
3-((2R)-hydroksypropylamino)-3-metyl-N-(5-(4-(4-(5-metyl-[1,3,4]oksadiazol-2-yl)tien-3-yl)benzyl)-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-lH-nafto[2,1-b]azepin-3-yl)butyramid,
l-aminosyklopropankarboksylsyre-(4-okso-5-(2'-(1H-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-ylmetyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-nafto[2,l-b]azepin-3-yl)amid og
3-amino-3-metyl-N-(5-benzyl-4-okso-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-nafto[2,1-b]azepin-3-yl)butyramid.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan eventuelt foreligge som farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter eller estere.
Farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter eller estere av forbindelser med formel I omfatter de som er avledet fra uorganiske eller organiske syrer, slik som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, eddiksyre, fosforsyre, melkesyre, maleinsyre, ftalsyre, sitronsyre, glutarsyre, glukonsyre, metansulfonsyre, salisylsyre, ravsyre, vinsyre, toluensulfon-syre, sulfaminsyre og fumarsyre.
Overraskende er det blitt funnet at forbindelser med den generelle formel I har interessante farmakologiske egen-skaper, og det er blitt vist at forbindelser med den generelle formel I har evne til å stimulere frigjørelsen av endogent veksthormon. Disse forbindelsene kan således brukes ved be-handlingen av tilstander som krever stimulering av veksthor-monproduksjon eller -utskillelse, slik som hos mennesker med veksthormonmangel eller hvor økte veksthormonnivåer er ønsket, f eks hos eldre pasienter eller hos buskap.
Veksthormonfrigjørende forbindelser med formel I kan anvendes in vitro som redskaper for å undersøke regulering av veksthormonfrigjørelse.
Forbindelser med formel I kan også anvendes in vivo som redskaper for å evaluere veksthormonfrigjørelsesevnen til hypofysen. F eks kan serumprøver tatt før og etter administrering av disse forbindelsene til mennesker analyseres med hensyn på veksthormon. Sammenligning av veksthormonet i hver serumprøve vil direkte bestemme evnen til pasientenes hypofyse når det gjelder å frigjøre veksthormon.
Forbindelser med formel I kan administreres til kom-mersielt viktige dyr for å øke deres veksthastighet og -om-fang, og for å øke melkeproduksjon.
Følgelig vedrører foreliggende oppfinnelse videre farmasøytiske preparater som omfatter som en aktiv bestanddel, minst en av forbindelsene med formel I sammen med en far-masøytisk bærer eller fortynner. Eventuelt kan det farmasøy-tiske preparat minst omfatte en av forbindelsene med formel I kombinert med en eller flere forbindelser som oppviser en an-nen aktivitet, f eks et antibiotikum eller annet farmakologisk aktivt materiale.
En ytterligere anvendelse av veksthormonsekretagoga-forbindelser med formel I er i kombinasjon med andre sekretagoga, slik som GHRP (2 eller 6), GHRH og dets analoger, veksthormon og dets analoger eller somatomediner inkludert IGF-1 og IGF-2.
For fagfolk innen teknikken er det godt kjent at de nåværende og potensielle anvendelser av veksthormon hos mennesker er varierte og mangfoldige. Forbindelser med formel I kan således administreres for de formål å stimulere frigjør- else av veksthormon fra hypofysen og vil da ha lignende effekter eller anvendelser som veksthormon selv. Anvendelsene av veksthormon kan oppsummeres som følger: stimulering av vekst-hormonf rigjørelse hos de eldre; forhindring av katabolske bivirkninger av glukokortikoider, behandling av osteoporose, stimulering av immunsystem, behandling av retardasjon, akselerasjon av sårheling, akselerasjon av benbruddsreparasjon, behandling av vekstretardasjon, behandling av nyresvikt eller utilstrekkelighet som skriver seg fra vekstretardasjon, behandling av fysiologisk kortvoksthet, inkludert veksthormon-manglende barn, og kortvoksthet forbundet med kronisk sykdom, behandling av fedme og vekstretardasjon forbundet med fedme, behandling av vekstretardasjon forbundet med Prader-Willi-syn-dromet og Turners syndrom; akselerasjon av restitusjon og reduksjon av hospitalisering av forbrenningspasienter; behandling av intrauterin vekstretardasjon, skjelettdysplasi, hyper-kortisolisme og Cushings syndrom; induksjon av pulserende veksthormonfrigjørelse, erstatning av veksthormon hos stres-sede pasienter, behandling av osteochondrodysplasier, Noonans syndrom, schizofreni, depresjoner, Alzheimers sykdom, langvarig sårheling og psykososialt savn, behandling av pulmonal dysfunksjon og ventilatoravhengighet, attenuering av protein-katabolske responser etter omfattende kirurgisk inngrep, reduksjon av kakeksi og proteintap på grunn av kronisk sykdom, slik som kreft eller aids; behandling av nyperinsulinemi inkludert nesidioblastose, adjuvansbehandling for ovulasjonsin-duksjon; for å stimulere thymisk utvikling for å forhindre det aldersrelaterte fall i thymisk funksjon, behandling av immuno-logisk undertrykte pasienter, forbedring av muskelstyrke, mo-bilitet, opprettholdelse av hudtykkelse, metabolsk homøostase, nyrehomøostase hos svake eldre, stimulering av osteoblaster, benremodellering og bruskvekst, stimulering av immunsystemet hos selskapsdyr og behandling av forstyrrelser i aldring hos selskapsdyr, vekstfremmer hos buskap og stimulering av ull-vekst hos sau.
Farmakologiske metoder
Forbindelser med formel I ble evaluert in vitro med hensyn på deres virkningsfullhet og styrke når det gjelder å
frigjøre veksthormon i primære rottesomatotrofer.
Primære rottesomatotrofer ble fremstilt, hovedsakelig som beskrevet tidligere (Chem et al., Endocrinology 1991, 129, 3337-3342 og Chen et al., Endocrinology 1989, 124, 2791-2798). I korte trekk ble rotter avlivet ved dekapitasjon. Hypofysen
ble hurtig fjernet. Hypofysene ble fordøyd med 0,2 % kollage-nase og 0,2 % hyaluronidase i Hanks avbalanserte saltoppløs-ning. Cellene ble på nytt oppslemmet i Dulbeccos modifiserte Eagles medium inneholdende 0,37 % NaHC03, 10 % hesteserum,
2,5 % kalvefosterserum, 1 % ikke-essensielle aminosyrer, 1 % glutamin og 1 % pen/strep og regulert til 1,5 x 10<5>celler/ml. En ml av denne suspensjonen ble plassert i hver brønn i 24-brønners brett og fikk stå i 2-3 dager før frigjørelsesforsøk ble utført.
På dagen for forsøkene ble celler vasket to ganger med det ovenfor nevnte medium inneholdende 25 mM HEPES,
pH 7,4. Veksthormonfrigjørelse ble startet opp med tilsetning av medium inneholdende 25 mM HEPES og testforbindelse. Inkubasjon ble utført i 15 minutter ved 37 °C. Etter inkubasjon ble veksthormon frigjort til mediet målt ved hjelp av en standard RIA-analyse.
Forbindelser med formel I ble evaluert med hensyn på deres effekter in vivo på vekstfrigjørelse hos pentobarbital-bedøvde hunnrotter som tidligere beskrevet (Bercu et al. Endocrinology 1991, 129, 2592-2598). I korte trekk ble voksne Sprague-Dawley hannrotter bedøvd med pentobarbital 70 mg/kg ip. Etter at full narkose var oppnådd, ble rottene implantert med en strupekanyle og katetere i halspulsåren og halsvenen. Etter en 15 minutters rekonvalesens ble det tatt blodprøve på tidspunkt 0. Hypofysesekretagogaene ble administrert i.v. og arterieblodprøver plassert på is i 15 minutter og så ble det sentrifugert i 2 minutter ved 12.000 x g. Serumet ble dekan-tert og mengden av GH bestemt ved å bruke standard RIA-analyse.
For de ovenfor nevnte indikasjoner vil doseringen variere avhengig av forbindelsen med formel I som anvendes, ved administreringsmåten og av den ønskede behandling. Generelt administreres imidlertid dosenivåer mellom 0,0001 og 100 mg/kg kroppsvekt til pasienter og dyr for å oppnå effektiv frigjørelse av endogent veksthormon. Vanligvis omfatter dose-ringsformer egnet for oral administrering fra ca 0,0001 mg til ca 500 mg, fortrinnsvis fra ca 0,001 mg til ca 100 mg av forbindelsene med formel I, blandet med en farmasøytisk bærer eller fortynner.
Forbindelsene med formel I kan administreres i farma-søytisk akseptabel syreaddisjonssaltform eller, når det er passende, som et alkalimetall- eller jordalkalimetall- eller lavere alkylammoniumsalt. Slike saltformer oppviser omtrent den samme størrelsesorden av aktivitet som de frie basefor-mene.
Farmasøytiske preparater som inneholder en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, kan fremstilles ved hjelp av vanlige teknikker og foreligger i vanlige former,
f eks kapsler, tabletter, oppløsninger eller suspensjoner.
Den anvendte farmasøytiske bærer kan være en vanlig fast eller flytende bærer. Eksempler på faste bærere er lak-tose, terra alba, sukrose, talkum, gelatin, agar, pektin, aka-sie, magnesiumstearat og stearinsyre. Eksempler på flytende bærere er sirup, peanøttolje, olivenolje og vann.
Likeledes kan bæreren eller fortynningsmidlet omfatte hvilket som helst materiale for langvarig frigjørelse som er kjent innen teknikken, slik som glyserylmonostearat eller gly-seryldistearat, alene eller blandet med en voks.
Dersom det anvendes en fast bærer for oral administrering, kan preparatet tabletteres, plasseres i en hard gelatinkapsel i pulver- eller pelletform eller det kan være i form av en pastill eller sugetablett. Mengden av fast bærer vil variere bredt, men vanligvis være fra ca 25 mg til ca 1 g. Dersom en flytende bærer anvendes, kan preparatet være i form av en sirup, emulsjon, myk gelatinkapsel eller steril, inji-serbar væske, slik som en vandig eller ikke-vandig væskesus-pensjon eller -oppløsning.
Generelt dispenseres forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse i enhetsdoseringsform som omfatter 50-200 mg aktiv bestanddel, i eller sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer per enhetsdosering.
Doseringene av forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen er passende 1-500 mg/dag, f eks 100 mg per dose når de administreres til pasienter, f eks mennesker, som et medikament .
En typisk tablett som kan fremstilles ved hjelp av vanlige tebletteringsteknikker, kan inneholde: 5
Kj erne:
Administreringsveien kan være hvilken som helst vei som effektivt transporterer den aktive forbindelse til det passende eller ønskede virkningssted, slik som oralt, trans-dermalt, nasalt, pulmonalt eller parenteralt, idet den orale vei er foretrukket.
Eksempler
Fremgangsmåten for fremstilling av forbindelser med formel I og preparater som inneholder dem, er ytterligere il-lustrert i de følgende eksempler som imidlertid ikke skal opp-fattes som begrensende.
Strukturene til forbindelsene bekreftes enten ved hjelp av elementæranalyse eller NMR. NMR-skift (6) er angitt i deler per million (ppm). Smp er smeltepunkt og er angitt i °C. Kolonnekromatografi ble utført ved å bruke teknikken beskrevet av W.C. Still et al, J. Org. Chem. 1978, 43, 2933-2925 på Merck silikagel 60 (art. 9385). Forbindelser anvendt som ut-gangsmaterialer er enten kjente forbindelser eller forbindelser som lett kan fremstilles ved hjelp av fremgangsmåter som er i og for seg kjente.
Forkortelser:
HPLC-analyse
Fremgangsmåte A
RP-HPLC-analysen ble utført ved å bruke UV-påvisning ved 214 nm og en kolonne av type Vydac 218TP54,
4,6 mm x 250 mm, 5 um C-18-silika (The Separations Group, Hes-peria) som ble eluert ved 1 ml/minutt ved 42 °C. Kolonnen ble ekvilibrert med 5 % CH3CN i en buffer bestående av 0,1M (NH4)2S04, som ble regulert til pH 2,5 med 4M H2S04og eluert ved hjelp av en gradient fra 5 % til 60 % CH3CN i den samme buffer i løpet av 50 minutter.
Fremgangsmåte B
Med den samme kolonne som i fremgangsmåte A ble eluering utført under anvendelse av en gradient fra 0 % CH3CN / 0,1 % TFA / H20 til 90 % CH3CN / 0,1 % TFA / H20 i løpet av 50 minutter.
Fremgangsmåte C
En 5 um C-18, 4 x 250 mm kolonne ved eluering med en 20-80 % gradient av 0,1 % TFA/acetonnitril og 0,1 % TFA/vann i løpet av 25 minutter og T=35 "C.
Eksempel 1
3-amino-3-metyl-N-(4-okso-5-(21 -(tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-ylmetyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-nafto[2,1-b]azepin-3-yl)butyramidtrifluoracetat
3,4-dihydro-2H-fenantren-l-on-oksim
Til en oppløsning av natriumacetattrihydrat (7,07 g, 52 mmol) i vann (30 ml) ble det tilsatt hydroksylaminhydro-klorid (3,61 g, 52 mmol). Etanol (75 ml) og 3,4-dihydro-2H-fenantren-l-on (5,0 g, 26 mmol) ble tilsatt og suspensjonen ble varmet opp ved refluks i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt i et isbad og det utfelte faste stoffet ble isolert ved filtrering, vasket med kaldt vann og tørket under vakuum og man fikk 4,8 g 3,4-dihydro-2H-fenantren-l-on-oksim.
Smp: 174-175 °C
<X>H NMR (CDC13) 6 2,05 (p, 2H, J=8Hz); 2,91 (t, 2H, J=8Hz); 3,20 (t, 2H, J=8Hz); 7,52 (m, 2H), 7,67 (d, 1H, J=9Hz); 7,82 (d,
1H, J=9Hz); 8,05 (t, 2H, J=9Hz); 8,22 (brs, 1H).
4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-lH-nafto[2,l-b]azepin.
En oppløsning av metansulfonsyre (25 ml) og fosfor-pentaoksid (5,2 g, 37 mmol) ble varmet opp ved 90 °C i 3,5 time. Oppløsningen ble avkjølt til 50 °C og 3,4-dihydro-2H-fenantren-l-on-oksim (4,8 g, 23 mmol) ble tilsatt. Oppløs-ningen ble varmet opp ved 60 "C i 10 minutter og ved 80 °C i 3,5 timer. Den varme reaksjonsblandingen ble tilsatt til en blanding av is (300 g) og vann (100 ml). Det utfelte, faste stoffet ble isolert ved filtrering, på nytt oppløst i diklormetan (50 ml), tørket (MgS04) og det ble inndampet under vakuum hvorved man fikk et hvitt produkt. Rensing ble oppnådd ved å bruke kolonnekromatografi med silikagel (200 g) og en blanding av heptan og etylacetat (1:2), hvorved man fikk 4,9 g 4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-lH-nafto[2,l-b]azepin.
Smp: 186-187 °C
<X>H NMR (CDCI3) 6 2,16 (t, 2H, J=8Hz); 2,21-2,30 (m, 2H); 3,14 (t, 2H, J=8Hz); 7,19 (d, 1H, J=9Hz); 7,46 (t, 1H, J=9Hz); 7,55 (t, 1H, J=9Hz); 7,80 (d, 1H, J=9Hz); 7,90 (d, 1H, J=9Hz); 8,13
(d, 1H, J=9Hz); 9,71 (s, 1H).
3,3-diklor-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-lH-nafto[2,l-b]azepin.
Til en suspensjon av 4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-lH-nafto[2,1-b]azepin (4,8 g, 23 mmol) i toluen (125 ml) ble det tilsatt fosforpentaklorid (14,2 g, 68 mmol) og reaksjonsblandingen ble varmet opp ved 90 °C i 1 time. Etter avkjøling til romtemperatur ble oppløsningsmidlet avdampet under vakuum og resten ble oppslemmet i iseddik (50 ml). Suspensjonen ble varmet opp ved 70 °C i 0,5 time og avkjølt til 8 °C. Vann (100 ml) og is (100 g) ble tilsatt, og det utfelte, faste stoffet ble isolert ved filtrering, vasket med vann og tørket under vakuum. Dette ga 6,3 g 3,3-diklor-4-okso-2, 3,4,5-tetrahydro-lH-nafto[2,1-b]azepin.
Smp: 187-191 °C.
<X>H NMR (CDC13) 6 3,36 (t, 2H, J=9Hz); 3,45 (t, 2H, J=9Hz); 7,14 (d, 1H, J=9Hz); 7,50 (t, 1H, J=9Hz); 7,59 (t, 1H, J=9Hz); 7,77 (d, 1H, J=9Hz); 7,85 (d, 1H, J=9HZ); 7,91 (brs, 1H); 8,0 (d, 1H, J=9Hz).
3-klor-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-lH-nafto[2,1-b]azepin.
En oppløsning av 3,3-diklor-4-okso-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-nafto[2,1-b]azepin (6,2 g, 22 mmol) i iseddik (200 ml) ble plassert under nitrogenatmosfære. Natriumacetattrihydrat (3,8 g, 28 mmol) ble tilsatt. Etter 5 minutter ble palladium-på-karbon (10 %, 0,6 g) tilsatt og reaksjonsblandingen ble hydrogenert ved atmosfærisk trykk og romtemperatur under anvendelse av 450 ml hydrogengass. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celite og oppløsningsmidlet avdampet under vakuum. Etter ny inndamping med toluen (250 ml) ble resten oppslemmet i vann (100 ml), det ble omrørt i 5 minutter og det faste stoffet ble isolert ved filtrering og tørket under vakuum, hvorved man fikk 1,7 g 3-klor-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-lH-nafto[2,1-b]azepin.
<:>H NMR (CDCI3) 6 2,64-2,74 (m, 1H); 2,85-2,95 (m, 1H); 3,09-3,18 (m, 1H); 3,50-3,55 (m, 1H); 4,49 (dd, 1H); 7,15 (d, 1H, J=9Hz); 7,50 (t, 1H, J=9Hz); 7,60 (t, 1H, J=9Hz); 7,78 (d, 1H,
J=9Hz); 7,80 (brs, 1H); 7,87 (d, 1H, J=9Hz); 8,04 (d, 1H,
J=9Hz).
3-azido-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-lH-nafto[2,1-b]azepin.
Til en suspensjon av natriumazid (0,55 g, 8,4 mmol) i DMSO (17 ml) ble det tilsatt 3-klor-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-lH-nafto[2,1-b]azepin (1,6 g, 6,7 mmol) og suspensjonen ble varmet opp ved 80 °C i 2,5 timer. Den varme reaksjonsblan-
dingen ble tilsatt på is (30 g) og utfellingen frafiltrert og renset ved kromatografi på silikagel (200 g) under anvendelse av heptan som elueringsmiddel til å begynne med, og deretter en blanding av heptan og etylacetat ((1:1), hvorved man fikk 1,1 g 3-azido-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-lH-nafto[2,1-b]azepin.
Smp: 190-192 °C
<X>H NMR (CDC13) 6 2,44-2,53 (m, 1H); 2,64-2,75 (m, 1H); 3,04-
3,14 (m, 1H); 3,53-3,60 (m, 1H); 3,89 (dd, 1H); 7,15 (d, 1H, J=9Hz); 7,50 (t, 1H, J=9Hz); 7,60 (t, 1H, J=9Hz); 7,78 (d, 1H, J=9Hz); 7,83 (brs, 1H); 7,87 (d, 1H, J=9Hz); 8,04 (d, 1H,
J=9Hz).
3-amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-lH-nafto[2,1-b]azepin.
En oppløsning av 3-azido-4-okso-2, 3,4,5-tetrahydro-lH-nafto[2,l-b]azepin (1,0 g, 4,0 mmol) i tørt THF (20 ml) ble plassert under nitrogenatmosfære og avkjølt ved hjelp av et isbad. En oppløsning av natriumborhydrid (0,17 g, 4,4 mmol) i etanol (20 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av et tidsrom på 10 minutter og reaksjonsblandingen ble varmet opp ved reflukstemperatur i 20 timer. De flyktige stoffene ble avdampet under vakuum og resten ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel (200 g) under anvendelse av diklormetan og en blanding av etanol og 25 % NH3(aq) (9:1) (gradient 0 %-10 %)
som elueringsmiddel. Dette ga 0,30 g 3-amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-lH-nafto[2,1-b]azepin.
<X>H (CDCI3) 6 2,05-2,15 (m, 1H); 2,64-2,75 (m, 1H); 2,95-3,05
(m, 1H); 3,44 (dd, 1H); 3,48-3,52 (m, 1H); 7,13 (d, 1H,
J=9Hz); 7,49 (t, 1H, J=9Hz); 7,56 (t, 1H, J=9Hz); 7,60 (brs,
1H); 7,75 (d, 1H, J=9Hz); 7,85 (d, 1H, J=9Hz); 8,07 (d, 1H, J=9Hz).
(1,l-dimetyl-2-(4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-lH-nafto[2,l-b]aze-pin-3-ylkarbamoyl)etyl)karbaminsyre-tert-butylester.
Til en oppløsning av 3-tert-butyloksykarbonylamino-3-metylsmørsyre (0,26 g, 1,2 mmol) i DMF (15 ml) ble det tilsatt EDAC (0,24 g, 1,2 mmol). Etter 15 minutter ved romtemperatur ble 3-amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-lH-nafto[2,l-b]azepin (0,25 g, 1,1 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 6 timer. Vann (80 ml) ble tilsatt og oppløsningen ble ekstrahert med etylacetat (30 ml). Den organiske fase ble vasket med natriumbikarbonat (20 ml), vann (20 ml) og tørket (MgS04). Oppløsningsmidlet ble avdampet under vakuum og resten ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel (59 g) under anvendelse av heptan og etylacetat (1:3) som elueringsmiddel. Dette ga 0,49 g (1,l-dimetyl-2-(4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-lH-nafto[2,1-b]azepin-3-ylkarbamoyl)etyl-(karbaminsyre-tert-butylester.
(1,l-dimetyl-2-(4-okso-5-(2'-(N-trifenylmetyltetrazol-5-yl )bi-fenyl-4-ylmetyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-nafto[2,1-b]azepin-3-ylkarbamoyl)etyl)karbaminsyre-tert-butylester.
En oppløsning av tørrknust kaliumhydroksid (0,23 g, 4,0 mmol) og (1,l-dimetyl-2-(4-okso-2,3,4, 5-tetrahydro-lH-nafto[2,1-b]azepin-3-ylkarbamoyl)etyl)karbaminsyre-tert-butylester (0,49 g, 1,0 mmol) i DMSO (15 ml) ble omrørt i 0,5 time under nitrogenatmosfære. 5-(4'-brommetyl-bifenyl-2-yl)-N-(tri-fenylmetyl)tetrazol (0,59 g, 1,1 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 1 time. En 10 % vandig oppløsning av ammo-niumklorid (30 ml), vann (100 ml) og etylacetat (60 ml) ble tilsatt og fasene ble separert. Det organiske lag ble tørket (MgS04), og oppløsningsmidlet ble avdampet under vakuum. Rensing ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel (100 g) under anvendelse av heptan og etylacetat (2:3) som elueringsmiddel ga 0,45 g (1,l-dimetyl-2-(4-okso-5-(2<1->(N-trifenyl-metyltetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmetyl)-2, 3, 4,5-tetrahydro-lH-nafto[2,1-b]azepin-3-ylkarbamoyl)etyl)-karbaminsyre-tert-butylester .
<X>H NMR (CDC13) 6 1,26 (s, 2H); 1,34 (s, 6H); 1,42 (s, 9H); 2,46 (dd, 2H); 3,16 (dd, 1H); 4,45 (m, 1H); 4,74 (d, 1H); 5,26 (s, 1H); 5,31 (s, 1H); 6,70 (d, 1H); 6,93 (d, 1H); 7,00 (s, 4H);
7,21-7,35 (m, 8H); 7,39-7,53 (m, 5H); 7,71 (d, 1H); 7,80-7,92 (m, 3H).
< Til en oppløsning av (1,l-dimetyl-2-(4-okso-5-(2'-(N-trifenylmetyl-lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmetyl)-2,3,4,5-tetrahydronafto[2,1-b]azepin-3-ylkarbamoyl)etyl)-karbaminsyre-tert-butylester (0,45 g, 0,67 mmol) i diklormetan (20 ml) ble
det tilsatt trifluoreddiksyre (2 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 4,5 timer og vann (5 ml) ble tilsatt. Oppløsningsmid-let ble avdampet under vakuum og resten ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi (Waters RP18, silika 75 um, 40 g) under anvendelse av metanol, vann og TFA (60:40:0,5) som elueringsmiddel. Oppløsningsmidlet ble avdampet under vakuum og resten
> ble på nytt oppløst i metanol (30 ml) og det ble inndampet under vakuum, hvorved man fikk 0,31 g av tittelforbindelsen.
<*>H NMR (d6-DMS0) 6 1,19 (s, 3H); 1,25 (s, 3H); 2,13-2,46 (m,
3H); 2,40 (s, 1H); 2,41 (s, 1H); 3,40 (dd, 1H); 4,20-4,28 (m,
) 1H); 4,90 (d, 1H); 5,33 (d, 1H); 6,98 (d, 2H); 7,16 (d, 2H);
7,47-7,67 (m, 8H); 7,75 (brs, 2H); 7,89-7,98 (m, 2H); 8,14 (d, 1H); 8,69 (d, 1H).
HPLC: Rt = 30,5 minutter (fremgangsmåte A)
i
Beregnet for C33H33N602, 1, 5 TFA, 1^H20:
C, 57,23 %; H, 4,99 %; N, 12,98 %. Funnet: C, 57,35 %; H, 4,81 %; N, 12,60 %.
Eksempel 2
3-amino-3-metyl-N-(4-okso-5-(4-(4-(5-metyl-[1,3,4]oksadiazol-2-yl)tien-3-yl)benzyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-nafto[2,1-b]azepin-3-yl)butyramid
> 3,3-diklor-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-lH-nafto[2,1-b]azepin.
Til en suspensjon av 4-okso-2,3, 4, 5-tetrahydro-lH-nafto[2,l-b]azepin (24,1 g, 114 mmol) fremstilt på en lignende måte som ifølge Eksempel 1 1) i toluen (750 ml) ble det tilsatt fosforpentaklorid (71,3 g, 342 mmol). Reaksjonsblandingen ble sakte varmet opp til 90 "C og så varmet opp ved 90 °C i en time. Aktivt karbon ble tilsatt og blandingen fikk avkjøles til omgivelsestemperatur. Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet under vakuum. Oljeresten ble oppløst i iseddik (300 ml), det ble varmet opp ved 70 "C i 30 minutter og av-kjølt til 10 °C. Vann (1200 ml) ble tilsatt og omrøring på isbad ble fortsatt i 15 minutter. Det utfelte faste stoff ble isolert ved filtrering, vasket med vann og tørket under vakuum. Dette ga 28,5 g 3,3-diklor-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-lH-1 nafto[2,l-b]azepin som et fast stoff.
<J>H NMR (CDC13) 63,36 (dt, 2H); 3,45 (dt, 2H); 7,15 (d, 1H);
7,48 (t, 1H); 7,58 (t, 1H); 7,75 (d, 1H); 7,86 (d, 1H); 8,00 (d, 1H); 8,08 (brs, 1H).
3-klor-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-lH-nafto[2,l-b]azepin.
En oppløsning av 3,3-diklor-4-okso-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-nafto[2,1-b]azepin (28,0 g, 100 mmol) i iseddik (250 ml) ble plassert under nitrogenatmosfære. Natriumacetat (22,6 g, 275 mmol), natriumhypofosfithydrat (24,6 g, 280 mmol) og palladium-på-karbon (10 %, 1,5 g) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 56 °C i 20 timer under nitrogenatmosfære. Blandingen fikk avkjøles til omgivelsestemperatur og ble så filtrert. Det faste stoff ble kokt med THF (3 x 700 ml) og det ble filtrert mens det fortsatt var varmt. De kombinerte THF-faser ble inndampet under vakuum, hvorved man fikk 19,1 g 3-klor-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-lH-nafto[2,l-b]azeoin.
<X>H NMR (CDCI3) 6 2,65-2,73 (m, 1H); 2,85-2,95 (m, 1H); 3,11-3,19 (m, 1H); 3,50-3,56 (m, 1H); 4,49 (dd, 1H); 7,18 (d, 1H);
7,50 (t, 1H); 7,60 (t, 1H); 7,78 (d, 1H); 7,88 (d, 1H); 8,01 (brs, 1H); 8,04 (d, 1H).
3-azido-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-lH-nafto[2,1-b]azepin.
Til en suspensjon av 3-klor-4-okso-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-nafto[2,l-b]azepin (16,6 g, 67,6 mmol) i DMSO (80 ml) ble det tilsatt natriumazid (8,8 g, 135 mmol) og suspensjonen ble varmet opp ved 60 °C i 5 timer. Den varme reaksjonsblandingen ble helt over i vann (1 1). Utfellingen ble isolert ved filtrering og vasket med vann. Etter tørking under vakuum ble det erholdt 16,3 g 3-azido-4-okso-2,3, 4, 5-tetrahydro-lH-nafto[2,1-b]azepin.
<X>H NMR (CDC13) 6 2,44-2,53 (m, 1H); 2,62-2,75 (m, 1H); 3,06-3,13 (m, 1H); 3,58 (dd, 1H); 3,90 (dd, 1H); 7,18 (d, 1H); 7,52 (t, 1H); 7,60 (t, 1H); 7,80 (d, 1H); 7,87 (d, 1H); 8,00 (brs, 1H); 8,06 (d, 1H).
3-amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-lH-nafto[2,1-b]azepin
Til en oppløsning av 3-azido-4-okso-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-nafto[2,1-b]azepin (16,0 g, 63,4 mmol) i en blanding av tørt dioksan (150 ml) og etanol (150 ml) ble palladium-på-karbon (10 %, 2g) tilsatt. Denne blandingen ble hydrogenert under et trykk på 5 bar og med effektiv omrøring i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og rikelig hydrogenklorid i etanol ble tilsatt. Det utfelte faste stoff ble isolert, vasket med etanol og tørket, hvorved man fikk 14,4 g 3-amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-lH-nafto[2,1-b]azepinhydroklorid. Det ovenfor nevnte hydroklorid (14,2 g) ble oppløst i vann (800 ml) ved hjelp av oppvarming. En 25 % vandig ammoniakkopp-løsning ble tilsatt og en utfelling ble dannet. Det faste stoffet ble isolert ved filtrering, vasket med vann og tørket under vakuum, hvorved man fikk 11,9 g 3-amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-lH-nafto[2,1-b]azepin.
<X>H NMR (CDCI3) 6 2,05-2,15 (m, 1H); 2,65-2,75 (m, 1H); 2,95-3,05 (m, 1H); 3,45 (dd, 1H); 3,50 (dd, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,50 (t, 1H); 7,58 (t, 1H); 7,75 (d, 1H); 7,79 (brs, 1H); 7,86 (d, 1H); 8,08 (d, 1H).
3-amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-lH-nafto[2,l-b]aze-pin (4,5 g) ble oppløst i varm etanol (250 ml) og L(+)-vinsyre oppløst i varm etanol (50 ml) ble tilsatt ved 70 "C. Den resulterende suspensjon fikk avkjøles til omgivelsestemperatur under omrøring. Det faste stoff ble isolert ved filtrering og vasket med etanol. Så ble det oppløst i kokende vann (250 ml), behandlet med aktivt karbon og filtrert i varm tilstand. Filtratet fikk avkjøles til omgivelsestemperatur ved omrøring og
ble så omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Det faste stoff ble isolert ved filtrering og tørket, hvorved man fikk 3,3 g som ble oppløst i varmt vann (200 ml). Ved 40-50 °C ble et over-skudd av en 25 % oppløsning av vandig ammoniakk tilsatt og det faste stoff ble isolert ved filtrering. Dette ga etter tørking 2,1 g uoppløst 3-amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-lH-nafto[2,1-b]azepin.
(1,l-dimetyl-2-(4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-lH-nafto[2, l-b]aze-pin-3-yl-karbamoyl)etyl)karbaminsyre-tert-butylester.
En oppløsning av 3-tert-butyloksykarbonylamino-3-metylsmørsyre (2,43 g, 11,2 mmol) og 1-hydroksybenzotriazol (1,52 g, 11,3 mmol) i DMF (30 ml) ble plassert under nitrogenatmosfære. EDAC (2,19 g, 11,4 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 10 minutter ved romtemperatur. Uopp-løst 3-amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-lH-nafto[2,1-b]azepin (2,3 g, 10,2 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann (200 ml) og oppløsningen ble ekstrahert med diklormetan (2 x 250 ml). De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med 10 % natriumbikarbonat (2 x 150 ml) og tørket (MgS04). Oppløsningsmidlet ble avdampet under vakuum, hvorved man fikk en fast rest som ble oppslemmet i dietyleter. Filtrering og tørking ga 4,5 g (1,l-dimetyl-2-(4-okso-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-nafto[2,l-b]azepin-3-ylkarbamoyl)etyl)karbaminsyre-tert-butylester.
<*>H NMR (CDC13) 6 1,35 (s, 6H); 1,43 (s, 9H); 2,05-2,13 (m, 1H); 2,45-2,60 (m, 2H); 2,90-3,08 (m, 2H); 3,50 (dd, 1H); 4,50-4,56 (m, 1H); 5,22 (brs, 1H); 6,75 (d, 1H); 7,12 (d, 1H); 7,49 (t, 1H); 7,57 (t, 1H); 7,73 (d, 1H); 7,85 (d, 1H); 7,88 (brs, 1H); 8,03 (d, 1H).
5-metyl-2-(4-(4-metylfenyl)-3-tienyl)-[1,3,4]oksadiazol
En blanding av 5-(4-(4-metylfenyl)-3-tienyl)-tetrazol (3,3 g, 13,2 mmol) og eddiksyreanhydrid (50 ml) ble varmet opp ved reflukstemperatur i 1 time. Den resulterende oppløsning ble inndampet under vakuum, hvorved man fikk en oljerest som ble oppløst i etylacetat (100 ml). Den organiske oppløsningen ble vasket med en natriumbikarbonatoppløsning (100 ml), behandlet med aktivt karbon og tørket (MgS04). Filtrering og inndamping under vakuum ga 3,4 g 5-metyl-2-(4-(4-metylfenyl)-3-tienyl)-[1,3,4]oksadiazol som en olje.
<X>H NMR (CDC13) 6 2,38 (s, 3H); 2,45 (s, 3H); 7,18 (d, 2H); 7,25 (d, 2H); 7,29 (d, 1H); 8,03 (d, 1H).
5-metyl-2-(4-(4-brommetylfenyl)-3-tienyl)-[1,3,4]oksadiazol
5-metyl-2-(4-(4-metylfenyl)-3-tienyl)-[1,3,4]oksadiazol (3,4 g, 13,3 mmol) ble oppløst i karbontetraklorid (60 ml). AIBN (0,21 g), natriumacetat (0,52 g), NBS (2,6 g, 14,6 mmol) og iseddik (0,52 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble varmet opp ved reflukstemperatur i 8 timer og fikk stå å avkjøles til omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom silikagel og filtratet ble inndampet under vakuum. Den oljeaktige rest ble tørket under vakuum over natriumhydroksid, hvorved man fikk 2,6 g urenset 5-metyl-2-(4-(4-brommetylfenyl)-3-tienyl)-[1,3,4]oksadiazol.
<X>H NMR (CDCI3) 6 2,47 (s, 3H); 4,55 (s, 2H); 7,32-7,35 (m, 3H); 7,40 (d, 2H); 8,08 (d, 1H).
(1,l-dimetyl-2-(4-okso-5-(4-(4-(5-metyl-[1,3,4]oksadiazol-2-yl)-3-tienyl)benzyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-nafto[2,1-b]azepin-3-ylkarbamoyl)etyl)karbaminsyre-tert-butylester.
En oppløsning av knust kaliumhydroksid (2,0 g, 29,8 mmol) og (1,l-dimetyl-2-(4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-lH-nafto-[2,1-b]azepin-3-ylkarbamoyl)etyl)karbaminsyre-tert-butylester (3,2 g, 7,46 mmol) i DMSO (30 ml) ble omrørt i 30 minutter under nitrogenatmosfære. En oppløsning av 5-metyl-2-(4-(4-brommetylfenyl)-3-tienyl)-[1,3,4]oksadiazol (2,5 g, 7,46 mmol) i DMSO (10 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt i 1 time ved omgivelsestemperatur. Blandingen ble helt over i vann (500 ml) og det ble ekstrahert med diklormetan (600 ml). Den organiske ekstrakt ble vasket med vann (100 ml), en 5 % vin-syreoppløsning (200 ml), saltoppløsning og tørket (MgS04). Inndamping under vakuum ga en rest som ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel (200 g) under anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel. Dette ga 2,1 g (1,l-dimetyl-2-(4-okso-5(4-(4-(5-metyl-[1,3,4]oksadiazol-2-yl)-3-tienyl)-benzyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-nafto[2,1-b]azepin-3-ylkarbamo-yl)etyl)karbaminsyre-tert-butylester.
<*>H NMR (CDC13) 6 1,33 (s, 6H); 1,40 (s, 9H); 1,48-2,05 (m, 1H); 2,28 (s, 3H); 2,42 (d, 1H); 2,54 (d, 1H); 2,60-2,70 (m, 1H); 2,75-2,85 (m, 1H); 3,29 (dd, 1H); 4,46-4,54 (m, 1H); 4,88 (d, 1H); 5,30 (brs, 1H); 5,50 (d, 1H); 6,72 (brs, 1H); 7,20-7,26 (m, 5H); 7,40 (d, 1H); 7,48-7,56 (m, 2H); 7,80 (d, 1H); 7,86 (d, 1H); 7,98 (d, 1H); 8,01 (d, 1H).
Til en oppløsning av (1,l-dimetyl-2-(4-okso-5-(4-(4-(5-metyl-[1,3,4]oksadiazol-2-yl)-3-tienyl)benzyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-nafto[2,l-b]azepin-3-ylkarbamoyl)etyl)karbaminsyre-tert-butylester (2,1 g, 3,43 mmol) i diklormetan (100 ml) ble det tilsatt trifluoreddiksyre (10 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer ved omgivelsestemperatur. En IN natrium-hydroksidoppløsning (100 ml) ble tilsatt og fasene separert. Den organiske fase ble behandlet med aktivt karbon og vasket (MgS04). Oppløsningsmidlet ble avdampet under vakuum hvorved man fikk 1,6 g av tittelforbindelsen.
<X>H NMR (CDC13) 6 1,22 (s, 3H); 1,25 (s, 3H); 2,10-2,18 (m, 1H); 2,26 (d, 1H); 2,29 (s, 3H); 2,32 (d, 1H); 2,60-2,75 (m, 5H); 3,27-3,33 (m, 1H); 4,53-4,60 (m, 1H); 4,90 (d, 1H); 5,47 (d, 1H); 7,20-7,25 (m, 5H); 7,43 (d, 1H); 7,49-7,56 (m, 2H); 7,79 (d, 1H); 7,85 (d, 1H); 7,98 (d, 1H); 8,00 (d, 1H); 8,40 (d, 1H).
HPLC: Rt = 22,8 minutter (fremgangsmåte C)
Beregnet for C33H33N503S, lh H20:
C: 65,3 %; H, 6,0 %; N, 11,5 %. Funnet:
C, 65,2 %; H, 6,0 %; N, 10,9 %
Eksempel 3
3-((2R)-hydroksypropylamino)-3-metyl-N-(5-(4-(4-(5-metyl-[1,3,4]oksadiazol-2-yl)tien-3-yl)benzyl)-4-okso-2,3,4,5-
tetrahydro-lH-nafto[2,1-b]azepin-3-yl)butyramid
(2R)-(tetrahydropyran-2-yloksy)propionaldehyd (107 mg, 0,675 mmol) ble oppløst i metanol (10 ml) og tilsatt en oppløsning av 3-amino-3-metyl-N-(5-(4-(4-(5-metyl-[1,3,4]oksadiazol-2-yl)tien-3-yl)benzyl)-4-okso-2,3, 4,5-tetrahydro-lH-nafto[2,l-b]azepin-3-yl)butyramid (261 mg, 0,45 mmol) i metanol (10 ml) og iseddik (0,1 ml). En oppløsning av natriumcyan-borhydrid (57 mg, 0,9 mmol) i DMF (3 ml) ble tilsatt og opp-løsningen ble omrørt i 3,5 time ved romtemperatur. Oppløsmid-let ble fjernet under vakuum og resten oppløst i etylacetat/- vann (10 ml/10 ml). Fasene ble separert og den organiske fase ble tørket (MgS04) og oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i metanol (10 ml) og 3 M oppløsning hydrogenklorid (1 ml, 3 mmol) i etylacetat ble tilsatt. Opp-løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og oppløs-ningsmidlet fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i diklormetan (10 ml) og vasket med IN natriumhydroksidoppløsning (2 x 10 ml). De kombinerte vandige lag ble ekstrahert med diklormetan (2 x 10 ml). De organiske lag ble kombinert og tørket (MgS04) og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum. Råproduktet ble renset ved hurtigkromatografi på silikagel (100 ml) med diklormetan/etanol/25 % vandig ammoniakk (85:15:1) som elueringsmiddel, etterfulgt av preparativ TLC (silika 20 cm x 20 cm x 0,2 cm, TLC ble kjørt 3 ganger) med diklormetan/etanol/ 25 % vandig ammoniakk (85:15:1) som elueringsmiddel, hvorved man fikk 8 mg av en blanding av diastereomerer av 3-((2R)-hydroksypropylamino)-3-metyl-N-(5-(4 - (4 - ( 5-metyl-[1,3,4]oksadiazol-2-yl)tien-3-yl)benzyl)-4-okso-2,3, 4, 5-tetrahydro-lH-nafto[2,1-b]azepin-3-yl)butyramid.
<X>H NMR (CDC13) 6 1,10-1,40 (m, 9H); 2,15-2,40 (m, 5H); 2,55-2,75 (m, 4H); 3,40 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 4,10 (m, 1H); 4,50 (m, 1H); 4,35 og 4,45 (begge d, tilsammen 1H); 5,40 og 5,50 (begge d, tilsammen 1H); 7,15-7,35 (m, 5H); 7,40 (m, 1H); 7,45-7,60 (m, 2H); 7,80 (dd, 1H); 7,85 (d, 1H); 7,95 (dd, 1H); 8,05 (d, 1H); 9,10 (m, 1H).
HPLC: Rt = 27,8 minutter (fremgangsmåte B)
Eksempel 4
l-aminosyklopropankarboksylsyre-(4-okso-5-(2' - (1H-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-ylmetyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-nafto[2,1-b]azepin-3-yl)-amidtrifluoracetat
(l-(4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-lH-nafto[2,1-b]azepin-3-ylkarba-moyl)syklopropyl)karbaminsyre-tert-butylester
Til en oppløsning av l-(tert-butyloksykarbonylamino)-syklopropankarboksylsyre (74 mg, 0,37 mmol) i DMF (6 ml) ble det tilsatt HOAt (50 mg, 0,37 mmol) og EDAC (71 mg, 0,37 mmol). Etter 10 minutters omrøring ble 3-amino-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-lH-nafto[2,1-b]azepin (84 mg, 0,37 mmol) og diiso-propyletylamin (96 mg, 0,74 mmol) tilsatt og blandingen fikk stå over natten ved 40 °C. Vann (60 ml) og etylacetat (60 ml) ble tilsatt. Fasene ble separert og den organiske fase ble vasket med IM HC1 (60 ml), mettet NaHC03(60 ml) og tørket (MgS04). Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum, hvorved man fikk 148 mg av et fast stoff. Rekrystallisasjon fra en blanding av metylenklorid og etylacetat ga 62 mg (l-(4-okso-2, 3,4,5-tetrahydro-lH-nafto[2,1-b]azepin-3-ylkarbamoyl)syklo-propyl)karbaminsyre-tert-butylester.
<X>H NMR (CDC13) 6 0,99 (s, 2H); 1,45 (m, 2H); 1,51 (s, 9H); 2,12 (m, 1H); 3,05 (m, 2H); 3,48 (m, 1H); 4,49 (m, 1H); 5,10 (brs, 1H); 7,05-8,05 (m, 8H).
(l-(4-okso-(5-(2'-(N-trifenylmetyltetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl-metyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-nafto[2,l-b]azepin-3-ylkarbamo-yl)syklopropyl)karbaminsyre-tert-butylester
(l-(4-(okso-2,3,4,5-tetra-lH-nafto[2,1-b]azepin-3-ylkarbamo-yl)syklopropyl)karbaminsyre-tert-butylester (62 mg, 0,16 mmol) og tørt KOH-pulver (34 mg, 0,62 mmol) ble oppslemmet i tørt DMSO (2 ml) under nitrogenatmosfære, og det ble omrørt i 10 minutter. 5-(4'-brommetylbifenyl-2-yl)N-trifenylmetyltetrazol (92 mg, 0,65 mmol) ble tilsatt og blandingen omrørt i 30 minutter. Vann (10 ml) og etylacetat (30 ml) ble tilsatt, og fasene ble separert. Den organiske fase ble tørket (MgS04) og inndampet til en 1 ml rest som ble kromatografert på Merck
Silica preparative plater under anvendelse av heptan/etylacetat (1:1) som elueringsmiddel. Dette ga 29 mg (l-(4-okso(5-( 2'-(trifenylmetyltetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmetyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-nafto[2,1-b]azepin-3-ylkarbamoyl)syklopropyl)-
> karbaminsyre-tert-butylester.
<X>H NMR (CDC13) 6 0,99 (s, (br), 2H); 1,49 (s, 9H); 1,66 (s, (br), 2H); 1,99 (m, 1H); 2,62 (m, 2H); 3,20 (m, 1H); 4,48 (m,
1H); 4,80 (d, 1H, J=14Hz); 5,09 (s (br), 1H); 5,25 (d, 1H,
> J=14Hz); 6,87-7,90 (m, 29H).
En blanding av (l-(4-okso-(5-(2-(N-trifenylmetyl-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmetyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-nafto[2,1-b]azepin-3-ylkarbamoyl)syklopropyl)karbaminsyre-
» tert-butylester (29 mg) og TFA (1 ml) ble omrørt i 2 timer under nitrogenatmosfære. Vann (1 dråpe) ble tilsatt og oppløs-ningsmidlet fjernet under vakuum. Resten ble behandlet med metanol (0,1 ml) og dietyleter (2 ml), filtrert og vasket med
dietyleter (2 x 1 ml), hvorved man fikk 16 mg 1-aminosyklopro-'pankarboksylsyre (4-okso-5-(2'-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-ylmetyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-nafto[2,1-b]azepin-3-yl)amid-trifluoracetat.
<X>H NMR (CDCI3) 6 1,30 /s, 2H); 1,65 (m, 1H); 2,15 (s, 2H); 2,15 (s, 2H); 3,38 (m, 2H); 3,45 (m, 1H); 4,35 (m, 1H); 4,92 (d,
1H, J=15Hz); 5,35 (d, 1H, J=25Hz); 6,98-8,15 (m, 14H).
HPLC: Rt = 31,4 minutter (fremgangsmåte A)
1Eksempel 5
3-amino-3-metyl-N-(5-benzyl-4-okso-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-nafto[2,1-b]azepin-3-yl)butyramidhydroklorid
(1,l-dimetyl-2-(4-okso-5-benzyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-nafto-[2,1-b]azepin-3-ylkarbamoyl)etyl)karbaminsyre-tert-butylester
(1,l-dimetyl-2-(4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-lH-nafto[2,l-b]azepin-3-ylkarbamoyl)etyl)karbaminsyre-tert-butylester (250 mg, 0,586 mmol), fremstilt som i Eksempel 1) ble
oppløst i DMSO (5 ml) og tørt KOH-pulver (131 mg, 2,34 mmol) ble tilsatt under nitrogenatmosfære og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Benzylbromid (105 mg, 0,62 mmol) ble tilsatt og blandingen omrørt i 75 minutter. Vann (25 ml) og etylacetat (25 ml) ble tilsatt og fasene ble separert. Den organiske fase ble tørket (MgS04) og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum. Dette råproduktet ble kromatografert på Merck Silica 60-plater under anvendelse av en blanding av etylacetat og heptan (2:1) som elueringsmiddel, hvorved man fikk 142 mg 1, l-dimetyl-2-(4-okso-5-benzyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-nafto[2,1-b]azepin-3-yl-karbamoyl)etyl)karbaminsyre-tert-butylester.
<*>H NMR (CDC13) 6 1,34 (s, 6H); 1,40 (s, 9H); 1,99 (m, 1H); 2,55 (m, 1H); 2,75 (m, 1H); 3,25 (dd, 1H); 4,47 (m, 1H); 4,83 (d, 1H, J=17Hz); 5,30 (brs, 1H); 5,45 (d, 1H, J=17Hz); 6,71 (d, 1H, J=10Hz); 7,21 (s, 5H); 7,25-7,98 (m, 6H).
1,l-dimetyl-2-(4-okso-5-benzyl-2, 3, 4,5-tetrahydro-lH-nafto[2,1-b]azepin-3-ylkarbamoyl)etyl)karbaminsyre-tert-butylester (133 mg, 0,26 mmol) ble oppløst i 3 M HC1 i etylacetat (1,5 ml) og det ble omrørt over natten. Dietyleter (5 ml) ble tilsatt og det utfelte faste stoff ble frafiltrert og vasket med dietyleter (2 x 1 ml). Dette ga 98 mg 3-amino-3-metyl-N-(5-benzyl-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-lH-nafto[2, l-b]azepin-3-yl)butyramidhydroklorid.
<*>H NMR (CDCI3) (d6-DMS0) 6 1,20 (s, 3H); 1,25 (s, 3H); 2,50-1,15 (m, 3H); 3,40 (m, 1H); 4,25 (m, 1H); 4,85 (d, 1H, J=17Hz); 5,45 (d, 1H, J=17Hz); 7,15-7,25 (m, 6H); 7,50-7,97 (m, 4H); 8,10 (d, 1H); 8,72 (d, 1H).
HPLC: Rt = 32,7 minutter (fremgangsmåte A)
Beregnet for C26H29N302, HC1, lh H20:
C, 65,19 %; H, 6,98 %; N, 8,77 %. Funnet: C, 64,97 %; H, 6,80; N, 8,55 %.

Claims (20)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har den generelle formel I
hvor R<1> ,R<2> ogR<3> uavhengig av hverandre er hydrogen, halogen, tri- fluormetyl, C^ -alkyl, C^ -alkoksy eller C1 .6 -alkyl-tio, n er 0 eller 1, p er 0, 1 eller 2, q er 0, 1, 2, 3 eller 4, w er 0, 1 eller 2, X er -0-, >S(0)m eller >N-R <4> , hvor R4 er hydrogen eller C^ -alkyl, m er 0, 1 eller 2, A er
som hver kan være substituert med en eller flere substituenter valgt fra halogen, amino, C^ -alkylamino, C1 .6 -alkyl, C^ -alkok-sy eller C1 .6 - <a> lkyltio, og hvor Y er =N-, og Z er -0-, -S- eller >N-R <5> , hvor R5 er hydrogen eller C^-alkyl, B er hydrogen eller
som hver kan være substituert med en eller flere substituenter valgt fra halogen, amino, C^-alkylamino, C^ -alkyl, C1 .5 -alkok-sy eller Cx _6 -alkyltio, og hvor Y og Z er som definert ovenfor, og M er -C00R <12> , -CONR12R1 3, -NHCONR12R13 eller -S02 NR <12>R13 , hvor R <12> og R <13> uavhengig av hverandre er hydrogen, C^ g-alkyl eller C4.8 -sykloalkyl, eller M er hvilken som helst isomer av tetrazol, triazol, oksadiazol og tiadiazol som kan være substituert med en eller flere substituenter valgt fra halogen, amino, C1 .6 -alkyl-amino, C^ g-alkyl, C1 .6 -alkoksy og C^-alkyltio, D er
hvor r og s uavhengig av hverandre er 0, 1, 2 eller 3, R<7> ogR<8> uavhengig av hverandre er hydrogen eller C^Q -alkyl, eller R<7> ogR<8> kan være bundet sammen til alkylbruer hvor bruen inneholder 2-6 karbonatomer, eller hver av R7 og R <8> kan uavhengig av hverandre være bun det til en eller begge avR<9> og R <10> slik at det dannes alkylbruer hvor bruen inneholder 2-5 karbonatomer, R <9> og R <10> er uavhengig av hverandre hydrogen, fenyl, substitu ert fenyl, forgrenet eller uforgrenet C^Q -alkyl eller forgrenet eller uforgrenet C^Q -hydroksyalkyl, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Forbindelse ifølge det forutgående krav, karakterisert ved at R<1> , R2 ogR<3> uavhengig av hverandre er hydrogen, halogen, tri- fluormetyl, C^ -alkyl, C^ -alkoksy eller C^ g-alkyl-tio, n er 0 eller 1, p er 0, 1 eller 2, q er 0, 1, 2, 3 eller 4, w er 0, 1 eller 2, X er -0-, >S(0)m eller >N-R <4> , hvor R4 er hydrogen eller C^ -alkyl, m er 0, 1 eller 2, A er
som hver kan være substituert med en eller flere substituenter valgt fra halogen, amino, C^ -alkylamino, C^ -alkyl, C1 .6 -alkok-sy og C^ -alkyltio og hvor Y er =N-, og Z er -0-, -S- eller >N-R <5> , hvor R5 er hydrogen eller C^ -alkyl, B er hydrogen eller
som hver kan være substituert med en eller flere substituenter valgt fra halogen, amino, C^ -alkylamino, C^ -alkyl, C^ -alkok-sy og Ci .g-alkyltio, og hvor Y og Z er som definert ovenfor, M er tetrazolyl, -COOR <12> , -CONR <12> R <13> , -NHCONR12R13 eller -S02 NR12R<13> , hvorR12 og R <13> uavhengig av hverandre er hydrogen, C^ -alkyl eller C4 _8 -sykloalkyl, eller M er hvilken som helst isomer av triazol, oksadiazol og tiadiazol som kan være substituert med en eller flere substituenter valgt fra halogen, amino, C^ -alkylamino, Cx.6 -alkyl, Ci .g-alkoksy eller C^ -alkyltio, D er
hvor r og s er uavhengig av hverandre 0-3, R<7> ogR<8> er uavhengig av hverandre hydrogen eller C^^ -alkyl, eller R<7> ogR<8> kan være bundet sammen til alkylbruer hvor bruen inneholder 2-6 karbonatomer, eller hver av R <7> og R <8> kan uavhengig av hverandre være bun det til en eller begge avR<9> og R <10> slik at det dannes alkylbruer hvor bruen inneholder 2-5 karbonatomer,R<9> ogR<10> er uavhengig av hverandre hydrogen, fenyl, substitu ert fenyl, forgrenet eller uforgrenet C^Q-alkyl eller forgrenet eller uforgrenet C^ g-hydroksyalkyl, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
3. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de forutgående krav, karakterisert ved at w er 1.
4. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de forutgående krav, karakterisert ved atR<1> , R2 og R3 er hydrogen.
5. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de forutgående krav, karakterisert ved at q er 1, og A er
6. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de forutgående krav, karakterisert ved at B er
M er valgt fra gruppen bestående av usubstituert tetrazolyl og oksadiazol substituert med metyl.
7. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved at oksadiazol er 1,3,4-oksadizol.
8. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de forutgående krav, karakterisert ved at r er 1, s er 0,R<7> og R <8> er hver C^ -alkyl, og R <9> og R <10> er hver hydrogen eller en avR<9> og R <10> er C2 -hydroksyalkyl og den andre er hydrogen.
9. Forbindelse ifølge krav, karakterisert ved at R7 og R <8> hver er metyl.
10. Forbindelse ifølge de forutgående krav, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av: 3-amino-3-metyl-N-(4-okso-5-(2'-(tetrazol-5-yl)bife-nyl-4-ylmetyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-nafto[2,1-b]azepin-3-yl)-butyramid, 3-amino-3-metyl-N-(4-okso-5-(4-(4-(5-metyl-[1,3,4]oksadiazol-2-yl)-tien-3-yl)benzyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-nafto-[2,l-b]azepin-3-yl)butyramid, 3-((2R)-hydroksypropylamino)-3-metyl-N-(5-(4-(4-(5- metyl-[1,3,4]oksadlazol-2-yl)tien-3-yl)benzyl)-4-okso-2,3,4,5-tetrahydro-lH-nafto[2,1-b]azepin-3-yl)butyramid, 1-aminosyklopropankarboksylsyre-(4-okso-5-(2'-(1H-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-ylmetyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-nafto[2,l-b]azepin-3-yl)amid og 3-amino-3-metyl-N-(5-benzyl-4-okso-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-nafto[2,1-b]azepin-3-yl)butyramid.
11. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter som aktiv bestanddel en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-10 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynner.
12. Preparat ifølge krav 11 i enhetsdoseringsform, karakterisert ved at det omfatter fra ca 0,0001 til ca 500 mg av forbindelsen ifølge hvilket som av kravene 1-10 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
13. Farmasøytisk preparat for stimulering av frigjørelse av veksthormon fra hypofysen, karakterisert ved at det omfatter som aktiv bestanddel en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-10 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynner.
14. Farmasøytisk preparat ifølge hvilket som helst av kravene 11, 12 og 13, karakterisert ved at den er for oral, transdermal, pulmonal eller parenteral administrering.
15. Fremgangsmåte for stimulering av frigjørelsen av veksthormon fra hypofysen, karakterisert ved at en effektiv mengde av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-10 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav administreres til et individ som trenger det.
16. Fremgangsmåte ifølge krav 15, karakterisert ved at den effektive mengde av forbindelsen ifølge hvilket som helst av kravene 1-10 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav er i området fra ca 0,0001 til ca 100 mg/kg kroppsvekt per dag, fortrinnsvis fra ca 0,001 til ca 50 mg/kg kroppsvekt per dag.
17. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-10, karakterisert ved at det er ment for anvendelse som medikament.
18. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-10 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et medikament for stimulering av fri-gjørelsen av veksthormon fra hypofysen.
19. Fremgangsmåte for fremstilling av et preparat som kan anvendes ved behandling av lidelser eller forstyrrelser som skriver seg fra mangel på veksthormon, karakterisert ved at en effektiv mengde av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-10 blan-des med en egnet bærer og/eller fortynner og blandingen for-muleres for oral, nasal eller transdermal administrering, in-jeksjon eller infusjon.
20. Ethvert nytt trekk eller enhver ny kombinasjon av trekk som er beskrevet her.
NO970684A 1994-08-17 1997-02-14 Nye N-substituerte naftokondenserte laktamer NO970684L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK95294 1994-08-17
PCT/DK1995/000332 WO1996005195A1 (en) 1994-08-17 1995-08-17 Novel n-substituted naphthofused lactams

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO970684D0 NO970684D0 (no) 1997-02-14
NO970684L true NO970684L (no) 1997-04-17

Family

ID=8099355

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO970684A NO970684L (no) 1994-08-17 1997-02-14 Nye N-substituerte naftokondenserte laktamer

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5817654A (no)
EP (1) EP0777668A1 (no)
JP (1) JPH10504293A (no)
CN (1) CN1158127A (no)
AU (1) AU697003B2 (no)
BR (1) BR9508805A (no)
CA (1) CA2196877A1 (no)
CZ (1) CZ45897A3 (no)
HU (1) HUT76645A (no)
IL (1) IL114955A (no)
MX (1) MX9701187A (no)
NO (1) NO970684L (no)
PL (1) PL318633A1 (no)
TW (1) TW321640B (no)
WO (1) WO1996005195A1 (no)
ZA (1) ZA956869B (no)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6211174B1 (en) * 1997-10-31 2001-04-03 Merck & Co., Inc. Naphtho-fused lactams promote release of growth hormone
US6380184B1 (en) 1998-10-28 2002-04-30 Bristol-Myers Squibb Co. Benzoazepines and analogs thereof useful as growth hormone secretagogues
AU759022B2 (en) 1999-02-18 2003-04-03 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Novel amide derivatives as growth hormone secretagogues
US6525203B1 (en) 1999-03-12 2003-02-25 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
US6518292B1 (en) 1999-03-12 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Co. Heterocyclic aromatic compounds usefuls as growth hormone secretagogues
HUP0201712A3 (en) * 1999-06-30 2003-03-28 Weitz Jeffrey I Ancaster Clot associated coagulation factors inhibiting heparin compositions
AU5959201A (en) 2000-05-11 2001-11-20 Bristol Myers Squibb Co Tetrahydroisoquinoline analogs useful as growth hormone secretagogues
AU2001291549A1 (en) * 2000-09-08 2002-03-22 Hamilton Civic Hospitals Research Development Inc. Antithrombotic compositions
US6649606B1 (en) 2001-11-09 2003-11-18 Bristol-Myers Squibb Co. Tetrahydroisoquinoline analogs as modulators of chemokine receptor activity
WO2013190520A2 (en) 2012-06-22 2013-12-27 The General Hospital Corporation Gh-releasing agents in the treatment of vascular stenosis and associated conditions
US9119832B2 (en) 2014-02-05 2015-09-01 The Regents Of The University Of California Methods of treating mild brain injury
WO2017075535A1 (en) 2015-10-28 2017-05-04 Oxeia Biopharmaceuticals, Inc. Methods of treating neurodegenerative conditions
CR20180413A (es) 2016-02-05 2018-12-04 Denali Therapeutics Inc Inhibidores de la proteína quinasa 1 que interactua con el receptor
EP3552017B1 (en) 2016-12-09 2022-02-23 Denali Therapeutics Inc. Compounds useful as ripk1 inhibitors

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5206235A (en) * 1991-03-20 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams that promote the release of growth hormone
US5583130A (en) * 1992-09-25 1996-12-10 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone

Also Published As

Publication number Publication date
AU697003B2 (en) 1998-09-24
CA2196877A1 (en) 1996-02-22
IL114955A0 (en) 1995-12-08
US5817654A (en) 1998-10-06
CN1158127A (zh) 1997-08-27
NO970684D0 (no) 1997-02-14
BR9508805A (pt) 1998-01-06
WO1996005195A1 (en) 1996-02-22
IL114955A (en) 1999-12-22
EP0777668A1 (en) 1997-06-11
TW321640B (no) 1997-12-01
JPH10504293A (ja) 1998-04-28
ZA956869B (en) 1996-04-10
MX9701187A (es) 1997-05-31
AU3161895A (en) 1996-03-07
PL318633A1 (en) 1997-06-23
HUT76645A (en) 1997-10-28
CZ45897A3 (en) 1997-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2603214B2 (ja) ベンゾジアゼピン類似体
US5606054A (en) Heterocyclic-fused lactams promote release of growth hormone
US5374721A (en) Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5783582A (en) Piperidines and hexahydro-1H-azepines spiro substituted at the 4-position promote release of growth hormone
US6605607B1 (en) Tetrahydrobenzazepine derivatives useful as modulators of dopamine D3 receptors (antipsychotic agents)
NO970684L (no) Nye N-substituerte naftokondenserte laktamer
US20070270411A1 (en) Novel Diazepine Compounds as Ligands of the Melanocortin 1 and/or 4 Receptors
US5877182A (en) Piperidines promote release of growth hormone
CA2142974A1 (en) Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
WO2006071775A2 (en) Novel compounds useful for bradykinin b1 receptor antagonism
EP1060190B1 (en) New salt forms of (2e)- 5-amino-5- methylhex-2- enoic acid n-methyl-n-((1r)-1-(n- methyl-n-((1r)-1-(methylcarbamoyl)-2- phenylethyl)carbamoyl)-2- (2-naphtyl)ethyl)amide
US5731317A (en) Bridged piperidines promote release of growth hormone
WO1998010653A1 (en) Piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1h-azepines promote release of growth hormone
EP0703222A1 (en) 3-aminoazepine compound and pharmaceutical use thereof
HU193671B (en) Process for producing benzazoninine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents
US5880125A (en) 4-spiroindoline piperidines promote release of growth hormone
EP1295867A1 (en) Biphenyl compound
US5965565A (en) Piperidines promote release of growth hormone
EP1184373A1 (en) Tricyclic compounds
HUT63616A (en) Process for producing new substituted imidazolinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
JP2002518482A (ja) β−アミロイドペプチド放出および／またはその合成を阻害する化合物
US5656606A (en) Camphor compounds promote release of growth hormone
KR100753005B1 (ko) 1,5-벤조디아제핀 유도체 칼슘염 및 그의 제조법 및 이화합물을 유효 성분으로 하는 의약
NO322920B1 (no) Bisykliske vasopressinagonister
US20050014794A1 (en) Tetraline derivatives as ghrelin receptor modulators

Legal Events

Date Code Title Description
FC2A Withdrawal, rejection or dismissal of laid open patent application