CZ45897A3 - Novel n-substituted naphthocondensated lactams - Google Patents
Novel n-substituted naphthocondensated lactams Download PDFInfo
- Publication number
- CZ45897A3 CZ45897A3 CZ97458A CZ45897A CZ45897A3 CZ 45897 A3 CZ45897 A3 CZ 45897A3 CZ 97458 A CZ97458 A CZ 97458A CZ 45897 A CZ45897 A CZ 45897A CZ 45897 A3 CZ45897 A3 CZ 45897A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- oxo
- naphtho
- tetrahydro
- amino
- Prior art date
Links
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 title abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 47
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 claims abstract description 41
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 claims abstract description 40
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 claims abstract description 40
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 206010056438 Growth hormone deficiency Diseases 0.000 claims abstract description 6
- -1 azepin-3-yl Chemical group 0.000 claims description 70
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 claims description 6
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PAJPWUMXBYXFCZ-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CC1 PAJPWUMXBYXFCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims description 3
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 claims description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 125000006564 (C4-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-oxadiazole Chemical group C1=NN=CO1 FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052685 Curium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 244000144972 livestock Species 0.000 abstract description 2
- 230000017363 positive regulation of growth Effects 0.000 abstract description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 13
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUNTXRSHMXBNOU-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1,2,3,5-tetrahydrobenzo[g][1]benzazepin-4-one Chemical compound N1C(=O)C(N)CCC2=C1C=CC1=CC=CC=C21 JUNTXRSHMXBNOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- DYNCBEBRDXRBGI-UHFFFAOYSA-N 3-azido-1,2,3,5-tetrahydrobenzo[g][1]benzazepin-4-one Chemical compound N1C(=O)C(N=[N+]=[N-])CCC2=C1C=CC1=CC=CC=C21 DYNCBEBRDXRBGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 description 5
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 102100022831 Somatoliberin Human genes 0.000 description 5
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 description 5
- SKKTUOZKZKCGTB-UHFFFAOYSA-N butyl carbamate Chemical compound CCCCOC(N)=O SKKTUOZKZKCGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100033367 Appetite-regulating hormone Human genes 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 108010077689 gamma-aminobutyryl-2-methyltryptophyl-2-methyltryptophyl-2-methyltryptophyl-lysinamide Proteins 0.000 description 4
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- JQFNQEHAIUGKPJ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,5-tetrahydrobenzo[g][1]benzazepin-4-one Chemical compound N1C(=O)CCCC2=C1C=CC1=CC=CC=C21 JQFNQEHAIUGKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XGVTYZVWVYHTFY-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-(bromomethyl)phenyl]thiophen-3-yl]-5-methyl-1,3,4-oxadiazole Chemical compound O1C(C)=NN=C1C1=CSC=C1C1=CC=C(CBr)C=C1 XGVTYZVWVYHTFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWVFLNANNKAKBJ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-[4-(4-methylphenyl)thiophen-3-yl]-1,3,4-oxadiazole Chemical compound O1C(C)=NN=C1C1=CSC=C1C1=CC=C(C)C=C1 ZWVFLNANNKAKBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 3
- PCBZRNYXXCIELG-WYFCWLEVSA-N COC1=CC=C(C[C@H](NC(=O)OC2CCCC3(C2)OOC2(O3)C3CC4CC(C3)CC2C4)C(=O)N[C@@H]2[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]2O)N2C=NC3=C2N=CN=C3N(C)C)C=C1 Chemical compound COC1=CC=C(C[C@H](NC(=O)OC2CCCC3(C2)OOC2(O3)C3CC4CC(C3)CC2C4)C(=O)N[C@@H]2[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]2O)N2C=NC3=C2N=CN=C3N(C)C)C=C1 PCBZRNYXXCIELG-WYFCWLEVSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- ZKLJNIPOWCPKDZ-UHFFFAOYSA-N n-(3,4-dihydro-2h-phenanthren-1-ylidene)hydroxylamine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1C(=NO)CCC2 ZKLJNIPOWCPKDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJOBYERMPPUUOX-UHFFFAOYSA-N 2-(butoxycarbonylamino)-3-methylbutanoic acid Chemical compound CCCCOC(=O)NC(C(C)C)C(O)=O VJOBYERMPPUUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 2
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- ARUJJNVNLJPSDO-UHFFFAOYSA-N butanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCC(N)=O ARUJJNVNLJPSDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000007952 growth promoter Substances 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 2
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 2
- 210000001875 somatotroph Anatomy 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIYKYVYAKVNDPS-HKGPVOKGSA-N (2s)-2-azanyl-3-[3,4-bis(oxidanyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 VIYKYVYAKVNDPS-HKGPVOKGSA-N 0.000 description 1
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical class OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSKCOVBHIFAJRI-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1(C(O)=O)CC1 DSKCOVBHIFAJRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJPKMTDFFUTLGM-UHFFFAOYSA-N 1-aminoethanol Chemical class CC(N)O UJPKMTDFFUTLGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXQAPNSHUJORMC-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-propylbenzene Chemical compound CCCC1=CC=C(Cl)C=C1 QXQAPNSHUJORMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPZHKLJPVMYFCU-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromopyridin-2-yl)acetonitrile Chemical compound BrC1=CC=C(CC#N)N=C1 DPZHKLJPVMYFCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUSMCUSTWNLKBT-UHFFFAOYSA-N 3,3-dichloro-2,5-dihydro-1h-benzo[g][1]benzazepin-4-one Chemical compound N1C(=O)C(Cl)(Cl)CCC2=C1C=CC1=CC=CC=C21 LUSMCUSTWNLKBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBARGPSSEIXDQU-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-phenanthren-1-one Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1C(=O)CCC2 KBARGPSSEIXDQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFVTZWDFUOVPDW-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1,2,3,5-tetrahydrobenzo[g][1]benzazepin-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.N1C(=O)C(N)CCC2=C1C=CC1=CC=CC=C21 NFVTZWDFUOVPDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRRBLWWSILGWCN-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1,2,3,5-tetrahydrobenzo[g][1]benzazepin-4-one Chemical compound N1C(=O)C(Cl)CCC2=C1C=CC1=CC=CC=C21 PRRBLWWSILGWCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHJYKHQDYOKBEH-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(4-methylphenyl)thiophen-3-yl]-2h-tetrazole Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CSC=C1C1=NN=NN1 WHJYKHQDYOKBEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 241001622557 Hesperia Species 0.000 description 1
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 1
- 108010003272 Hyaluronate lyase Proteins 0.000 description 1
- 102000001974 Hyaluronidases Human genes 0.000 description 1
- 208000037171 Hypercorticoidism Diseases 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 description 1
- 108090001117 Insulin-Like Growth Factor II Proteins 0.000 description 1
- 102000048143 Insulin-Like Growth Factor II Human genes 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010029748 Noonan syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000004286 Osteochondrodysplasias Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 201000010769 Prader-Willi syndrome Diseases 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 1
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 1
- 206010072610 Skeletal dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000026928 Turner syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 201000005255 adrenal gland hyperfunction Diseases 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- STXLEBDCAKUIQT-UHFFFAOYSA-N butanamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound CCCC(N)=O.OC(=O)C(F)(F)F STXLEBDCAKUIQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000459 effect on growth Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000004129 fatty acid metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010440 gypsum Substances 0.000 description 1
- 229910052602 gypsum Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960002773 hyaluronidase Drugs 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 230000005980 lung dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- AFCCDDWKHLHPDF-UHFFFAOYSA-M metam-sodium Chemical compound [Na+].CNC([S-])=S AFCCDDWKHLHPDF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- BXPGOVASPWDJAJ-UHFFFAOYSA-N methylsulfinylmethane;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound CS(C)=O.OC(=O)C(F)(F)F BXPGOVASPWDJAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001483 mobilizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQDVHJGNIFVBLG-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UQDVHJGNIFVBLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000026267 regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 1
- ACUGTEHQOFWBES-UHFFFAOYSA-M sodium hypophosphite monohydrate Chemical compound O.[Na+].[O-]P=O ACUGTEHQOFWBES-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002992 thymic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Vynález se týká nových N-substituovaných naftokondenzovaných laktámů a jejich solí, způsobů jejich přípravy, farmaceutických prostředků, které je obsahují, užití těchto látek jako léčiv a jejich použití pro léčení zdravotních problémů vyplývajících z nedostatku růstového hormonu.
Dosavadní stav techniky
Růstový hormon je hormonem, který stimuluje růst všech tkám schopných růstu. Kromě toho, růstový hormon je znám tím, že má mnoho vlivů na metabolické procesy, např. stimulaci syntézy proteinů, mobilizaci volných mastných kyselin, popřípadě přepíná energetický metabolismus z cukrů na metabolismus mastných kyselin. Následkem toho, nedostatek růstového hormonu může vést ke mnoha vážným zdravotním potížím, jako je mapř. trpasličí vzrůst.
Růstový hormon je uvolňován v hypofyze. Vylučování je pod těsnou kontrolou mnoha hormonů a neurotransmiterů, a to jak přímo tak i nepřímo. Vylučování růstového hormonu může být stimulováno hormonem uvolňujícím růstový hormon (GHRH) a inhibováno somatostatinem. V obou případech jsou hormony uvolňovány z hypotalamu, ale jejich akce je zprostředkována pomocí specifických receptorů situovaných v hypofyze. Byly popsány také další látky, které stimulují uvolňování růstového hormonu z hypoíyzy. Například arginin, L-3,4dihydroxyfenylalanin (L-Dopa), glukagon, vasopresin, PACAP (peptid aktivující adenylylcyklázu v hypofyze), agonisté muskarinových receptorů a syntetické hexapeptidy, GHRP (peptid uvolňující růstový hormon) uvolňují endogenní růstový hormon buď přímo ovlivněním hypoíyzy nebo prostřednictvím uvolňování GHRH nebo somatostatinu z hypotalamu.
V případech zdravotních potíží kde je vyžadována zvýšená koncentrace růstového hormonu, proteinová podstata růstového hormonu činí nemožným jeho prenatální podávání. Kromě toho další přímo působící látky ovlivňující vylučování dosud známé, např. GHRH, GHRP a PACAP jsou také peptidy, takže jejich orální podávání je nemožné. Množství nepřímo působících látek může být ovšem podáváno orálně, např. L-Dopa a muskarinové receptorové antagonisty, avšak použití těchto látek brání jejich vedlejší efekty.
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká látek nepeptidového charakteru schopných zvýšit uvolňování endogenního růstového hormonu. Tyto nové látky mohou být podávány buď parentálně, nasálně nebo orálně.
V patentech WO 92/16524, WO 94/07483, WO 94/07486, WO 94/05634? US 5,310,737, WO 95/09633, US 5,283,241, GB 2,273,046, US 5,284,841, WO 95/12598, WO 95/03289, US 5,374,721 a WO 95/03290 byly popsány N-substituované benzokondenzované laktamy, ve kterých je N-substituent tvořen fenylovou nebo bifenylovou skupinou a byla popsána jejich schopnost zvyšovat uvolňování růstových hormonů u lidí nebo zvířat. Další N-substituované benzokondenzované laktamy, kde jsou zahrnuty různé heterocykly jsou popsány v patentech WO 94/07486, WO 94/08583 a US 5,284,841. V patentu US 4,228,156 a WO 94/11012 jsou popsány syntetické dipeptidy a v patentu WO 94/13696 jsou popsány spiro-piperidiny spojené s benzokondenzovanými laktamy jako látky podporující vylučování růstového hormonu. Látky podle předloženého vynálezu se liší od látek popsaných ve výše jmenovaných referencích tím, že obsahují laktamy kondenzované s nafitalenovým kruhem.
Kromě výše jmenovaných referencí popisuje patent US 5,124,328 a 5,077,290 Nsubstituované heterocyklické morfolinové deriváty jako zvířecí růstové promotory. Kromě toho, v amerických patentech 5,030,640, 4,906,645 a 5,019,578 jsou deriváty aminoethanolu popsány jako růstové promotory u zvířat.
Předkládaný vynález se týká nových N-substituovaných naftokondenzovaných laktámů obecného vzorce I
kde R1, R2 a R3 jsou nezávisle vodík, halogen, trifluoromethyl, Ci-6-alkyl, C|.6-alkoxy nebo C|_6alkylthio; n je 0 nebo 1; p je 0,1 nebo 2; q je 0,1,2,3 nebo 4; w je 0, 1 nebo 2; x je -O-, >S(O)m nebo >N-R4, kde R4 je vodík nebo Ci-6-alkyl; m je 0, 1 nebo 2.
každý z nich může být substituovaný jedním nebo více substituenty jako jsou halogen, aminoskupina, alkylamino. Ci^-alkyl, Ck,-alkoxy nebo Ci-6-alkylthioskupina; a kde Y je =N-, a Z je -0-, -S- nebo >N-R5, kde R5 je vodík nebo Cj^-alkyl,
B je vodík nebo
Μ M
každý z nich může být substituovaný jedním nebo více substituenty jako jsou halogen, aminoskupina, C^-alkylamino, C^-alkyl, Cj^-alkoxv nebo Ck,-alkylthioskupina; a kde Y je a Z jsou stejné jako v definici výše; M je -COOR12, -CONR12R13, -NHCONRI2R13 nebo SO2NRi2R13, kde R12 a R13 jsou nezávisle vodík, Ci^ alkyl nebo Q s-cykloalkyl, nebo M je jakýkoliv izomer ztetrazolu, triazolu, oxadiazolu, thiadiazolu, které mohou být substituovány s jedním nebo více substituenty jako jsou halogen, aminoskupina, Ci-6-alkylamino, Cj^-alkyl, Ci.
6-alkoxy nebo Ci_«alkylthioskupina; D je —(CH2)r r8 R9
--(CH2)s-Nx
R7
R10 kde r a s jsou nezávisle O, 1,2, 3; R7 a R8 jsou nezávisle vodík nebo Ci-io-alkyl; nebo R7 a Rs mohou být spojeny spolu za vzniku alkylového můstku, kde můstek obsahuje 2-6 uhlíkových atomů; nebo každý zR7 a R8 mohou být nezávisle spojené s jedním nebo oběma R9 a R10 za vzniku alkylových můstků, kde můstek obsahuje 2-5 uhlíkových atomů; R9 a R10 jsou nezávisle vodík, substituovaný fenyl, rozvětvený nebo nerozvětvený Ci-io-alkyl nebo rozvětvený nebo nerozvětvený Ci-io-hydroxyalkyl; nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli.
Ve všech uvedených vzorcích n, p, q, w, m, r a s jsou celá čísla nebo 0.
Látky obecného vzorce I mohou být připraveny následujícími způsoby: Metoda A
L (Crl2)q (A)w _
B
Látka vzorce II kde R1, R2, R3, X, D, n a p jsou definovány výše se nechá reagovat s látkou vzorce ΙΠ, kde A, B, w a q jsou stejné jak bylo popsáno výše a L je vhodná odstupující skupina jako je halogen, p-toluensulfonát nebo mesylát. Tato alkylační reakce může být provedena v rozpouštědle jako je např. Ν,Ν-dimethylformamidu nebo dimethylsuífoxidu v přítomnosti báze jako nepř. NaH při teplotách sahajících až k refluxu použitého rozpoučtědla po dobu 1 až 120 h.
Látky vzorce II mohou být připraveny způsoby podobnými těm již popsaným v WO 92/16524 a látky vzorce ΠΙ mohou být připraveny způsoby známými z literatury (např. jak je popsáno v Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 20 vol. 5 & 6, Pergamon Press, 1984; Heterocyclic Compounds, vol. 7, Wiley, 1961).
Za určitých okolností může být nezbytné ochránit intermediáty použité ve výše jmenovaných způsobech, to znamená látek II a III, vhodnými protektivními skupinami. Je-li přítomna primární nebo sekundární aminoskupina v látce obecného vzorce II, tyto aminoskupiny mohou být ochráněny methoxysulfonylovou nebo benzyloxykarbonylovou skupinou. V látkách vzorce III, kde jsou přítomny kyselé skupiny, mohou být tyto skupiny například esterifikovány. Dále, v látkách vzorce ΠΙ, kde je přítomen tetrazol, může být například tritylován. Vnesení a odstranění chránících skupin je popsáno v „Protective Groups of Organic Synthesis“ T. W. Greene and P. G. M. Wuts 2nd ed. (John Wiley & Sons lne.).
Látky vzorce I mohou existovat jako geometrické a optické izomery, všechny izomeiy a jejich směsi jsou zde zahrnuty. Izomery mohou být separovány pomocí standardních metod jako jsou chromatografické techniky nebo frakční krystalizace vhodných solí.
Příklady preferovaných látek vzorce I jsou
3-Amino-3-methyl-N-(4-oxo-5-(2’-(tetrazol-5-yl)bifenyl-4’-ylmethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lHnafto[2,1 -b]azepin-3-yl)butyramid.
3-Amino-3-methyl-N-(4-oxo-5-(4-(4-(5-methyl-[ l,3,4]oxadiazol-2-yl)-thien-3-yl)benzyl)2,3,4,5-tetrahydro-1 H-nafto[2,l -b]azepin-3-yl)butyramid.
3-((2R)-Hydroxyproplamino)-3-methyl-N-(5-(4-(4-(5-methyl-[l,3,4]oxadiazol-2-yl)thien-3yl)benzyl)-4-oxo-2,3,4,5 -tetrahydro-1 H-naťto[2,1 -b]azepin-3 -yl)butyramid.
-Aminocyklopropankarboxyl (4-oxo-5-[2’-( 1 H-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-ylmethyl]-2,3,4,5tetrahydro-1 H-naíito[2,1 -b]azepin-3-yl) amid
3-Amino-3-methyl-N-(5-benzyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l H-nafto[2,l-b]azepin-3-yl)butyramid
Látky podle vynálezu mohou existovat jako farmaceuticky přijatelné adiční soli kyselin nebo estery.
Farmaceuticky akceptovatelné adiční soli kyselin nebo estery látek vzorce I zahrnují takové deriváty anorganických nebo organických kyselin jako jsou chlorovodíková, bromovodíková, sírová, octová, fosforečná, mléčná, fialová, citrónová, glutarová, glukonová, methansulfonová, salicylová, jantarová, vinná, toluensulfonová, sulfamová a fumarová kyselina,
Překvapivě bylo zjištěno, želátky obecného vzorce I mají zajímavé farmakologické vlastnosti a bylo prokázáno, že látky obecného vzorce I vykazují schopnost stimulace uvolňování endogenního růstového hormonu. Takže tyto látky mohou být použity v případech, kde je nutné stimulovat produkci nebo sekreci růstového hormonu, jako třeba u lidí s nedostatkem růstového hormonu nebo je-li vyžadována vyšší úroveň růstového hormonu v plasmě, jako třeba u starších pacientů nebo u zvířat.
Látky uvolňující růstový hormon vzorce I jsou užitečné in vitro pro výzkum regulace uvolňování růstového hormonu.
Látky vzorce I jsou také užitečné jako in vivo prostředky pro vyčíslení schopnosti hypofýzi uvolňovat růstový hormon. Například, vzorky séra odebrané před a po aplikaci těchto látek do lidského těla mohou být analyzovány na přítomnost růstového hormonu. Srovnání úrovně růstového hormonu v každém vzorku séra by přímo určilo schopnost pacientovy hypofízy uvolňovat růstová hormon.
Látky vzorce I mohou být podávány komerčně důležitým zvířatům kvůli zvýšení rychlosti růstu a zyvýšení produkce mléka.
Předložený vynález se dále týká farmaceutických prostředků, zahrnujících jako aktivní složku alespoň jednu z látek vzorce 1 společně s farmaceutickým nosičem nebo rozpouštědlem. Kromě toho mohou farmaceutické prostředky zahrnovat nejméně jednu látku vzorce I kombinovanou s jednou nebo více látkami vykazujícími jinou aktivitu, napr. antibiotika nebo další farmakologicky aktivní materiál.
Další využití látek vylučujících růstový homon vzorce I spočívá v kombinaci s dalšími podobnými látkami jako je GHRP (2 nebo 6), GHRH a jeho analoga, růstový hormon a jeho analoga nebo somatomediny včetně IGF-1 a IGF-2.
Odborníkům je dobře známo, že současné a potenciální použití růstového hormonu u lidí je početné a různorodé. Tak látky vzorce I mohou být podávány za účelem stimulace uvolňování růstového hormonu z hypofízy a měly by tedy podobné účinky jako užití samotného růstového hormonu. Užití růstového hormonu může být shrnuto: stimulace uvolňování růstového hormonu ve stáří, prevence vedlejších katabolitických účinků glukokortikoidů, léčení osteoporézy, stimulace imunitního systému, léčení retardace, urychlení léčení otevřených ran, urychlení léčení zlomenin kostí, léčení růstové retardace, léčení chybné funkce ledvin nebo jejich nedostatečnosti vyplývající z růstové retardace, léčení fyziologického nízkého vzrůstu včetně dětí s nedostatkem růstového hormonu, léčení nízkého vzrůstu spojeného s chronickými nemocemi, léčení obezity a růstové retardace s ní spojené, léčení růstové retardace vyvolané Prader-Williho syndromem a Turnérovým syndromem, urychlení léčení a zkrácení hospitalizace popálených pacientů, léčení prenatální růstové retardace, skeletální dysplasie, hyperkortisolismu a Cushingovo syndromu, indukce uvolňování růstového hormonu v pulsech, nahrazení růstového hormonu u stresovaných pacientů, léčení osteochondrodysplasie, Noonanova syndromu, schyzoířenie, deprese, Alzheimerovy nemoci, dlouhého léčení otevřených ran a psychologických deprivací, léčení dysfunkce plic dýchacích potíží, zeslabení katabolitické proteinové odezvy po velkých chirurgických zákrocích, zeslabení cachexie a ztráty proteinů způsobené dlouhodobými nemocemi jako jsou rakovina nebo AIDS, léčení hyperinsulinemie včetně nesidioblastosie, indukci ovulace, stimulace vývoje thymu a prevence funkčních poruch ťhymu vyvolaných věkem, léčení pacientů se sníženou imunitou, úprava svalové síly, mobility, zachování šířky kůže, metabolické homeostáze, ledvinové homeostáze v pokročilém stáří, stimulace osteoblastů, stimulace imunitního systému u domácích zvířat, podpora růstu hospodářských zvířat a stimulace růstu vlny u ovcí.
Farmakologické metody
Látky vzorce I jsou určovány in vitro na jejich efektivitu a schopnost uvolňovat růstový hormon v primárních krysích somatotrofech.
Primární krysí somatotroíy byly připraveny podle dříve publikovaných metod (Chen et al., Endocrinology 1991, 129, 3337-3342 a Chen et al., Endoerinology 1989, 124, 2791-2798). Krátce, krysy byly zabity uříznutím hlavy. Hypofyza byla rychle vyňata a rozložena s 0.2 % kolagenázou a 0.2 % hyaluronidázou v Hankově vyváženém solném roztoku. Buňky byly resuspendovány v Dulbeccově modifikovaném médiu obsahujícím 0.37 % NaHCCb, 10 % koňské sérum, 2.5 % séra telecího plodu, 1 % neesenciálních aminokyselin, 1 % glutaminu a 1 % pen/strep a adjustovány na koncentraci 1.5 x 105 buněk na ml. Jeden ml této suspenze bylo umístěno v každé z 24 misek a nechán stát 2-3 dny před provedením dalších experimentů.
Při experimentu byly buňky promyty dvakrát výše zmíněným médiem obsahujícím 25 mM HEPES, pH 7.4. Uvolňování růstového hormonu bylo iniciováno přidáním média obsahujícího 25 mM HEPES a testované látky. Inkubace byla prováděna 15 minut při 37 °C. Po inkubaci byl změřen růstový hormon uvolněný do média pomocí standardního RIA stanovení.
Látky vzorce I byly vyhodnoceny na jejich in vivo efekt na uvolňování růstového hormonu v krysích samicích pod pentobarbitalovou anestezí jak bylo popsáno drive (Bercu et al. Endocrinology 1991, 129, 2592-2598). Krátce, dospělím samcům Sprague-Dawley krys byla podána pentobarbitalová anestezie 70 mg/kg váhy. Poté co bylo dosaženo úplné anesteze byla krysám implantována kanula do trachei a katetry do krkavice a do krční žíly. Po 15 min v klidu byly odebrány vzorky krve v čase 0. Látky ovlivňující výměšovám hypofýzy byly podány in vivo a vzorky tepenné krve byly dány na 15 min do ledu a poté centrifugovány 2 minuty při 12.000 otáčkách. Sérum bylo dekantováno a množství GH bylo určeno standardním RIA stanovením.
Pro výše popsaná měření byly dávky měněny v závislosti na použité látce vzorce I, na způsobu podávání a na požadované terapii. Avšak obecně byly použity dávky v množstvích mezi 0.0001 až 100 mg/kg hmotnosti těla za den, které byly podávány pacientům a zvířatům za účelem dosažení účinného uvolňování endogenního růstového hormonu. Obvyklé dávkování vhodné pro orální podávání bylo v rozmezích 0.0001 mg až 500 mg, přednostně 0.001 mg až 100 mg látky vzorce I smíchané s farmaceutickým nosičem nebo rozpouštědlem.
Látky vzorce I mohou být podávány ve formě farmaceuticky přijatelných adičních solí kyselin, nebo tam kde je to vhodné, jako soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemí popř. nižších alkylamoniových solí. Takové soli vykazují přibližně stejnou úroveň aktivity jako volné báze.
Farmaceutické přípravky obsahující látky podle předloženého patentu mohu být připraveny konvenčními technikami a tvoří obvyklé konvenční formy jako např. kapsle, tablety, roztoky nebo suspenze.
Použité farmaceutické nosiče mohou být konvenční tuhé nebo kapalné nosiče. Příklady pevných nosičů mohou být laktóza, sádrovec, sacharóza, mastek, želatina, agar, pektin, arabská guma, stearát hořečnatý a stearová kyselina. Příklady kapalných nosičů jsou syrup, kokosový olej, olivový olej a voda.
Podobně, nosiče a rozpouštědla mohou zahrnovat jakékoliv další látky používané v dané oblasti, jako třeba glycerin monostearát nebo glycerin distearát, samotný nebo ve směsi s vodou a voskem.
Je-li tuhý nosič použit pro orální podávání, může být preparát tabletován, umístěn do tvrdých želatinových kapslí nebo dražé, popř. může být ve formě pastilek nebo dražé. Množství pevného nosiče se značně liší, obvykle je ale v hodnotách 25 mg až 1 g. Je-li použit kapalný nosič, přípravek může být ve formě syrupu, emulze, měkké želatinové kapsle nebo sterilní kapaliny pro injekce, takové jako třeba vodná nebo nevodná kapalná suspenze nebo roztok.
Obecně, látky podle předloženého vynálezu jsou dispendovány v jednotkové dávkové formě v množství 50-200 mg aktivní látky, ať již samotné nebo dohromady s farmaceuticky přijatelnými nosiči na jednotku dávky.
Dávkování látky podle tohoto patentuje vhodné v množství 1-500 mg/den, například 100 mg na dávku, je-li podávána pacientům (lidem) jako lék.
Typické tablety, připravené konvenčními tabletovacími technikami, mohou obsahovat:
Základ:
Aktivní látka (jako volná látka nebo jako sůl) 100 mg
Koloidní S1O2 (Areosil) 1.5 mg
Celulóza, mikrokrystalická (Avicel) 70 mg
Modifikovaná celulózová guma (Ac-Di-Sol) 7.5 mg
Magnesium stearát
Povrch:
HPMC přibližně 9 mg *Mywacett 9-40 T přibližně 0.9 mg * Acylovaný monoglycerid užívaný jako plasticizátor pro povlaky ve tvaru filmu.
Způsob podávání může být jakákoliv cesta, která efektivně transportuje aktivní látku k případnému místu účinku, tedy např. orální, transdermální, nasální, pulmonámí nebo parentální, přičemž orální cesta je preferována.
Příklady provedení vynálezu
Způsob výroby látek obecného vzorce I preparátů, které je obsahují je dále ilustrován v následujících příkladech, které však nelze pokládat za vyčerpávající.
Struktury látek byly potvrzeny buď elementární analýzou nebo pomocí NMR. NMR posuny (δ) jsou udány v ppm, mp je bod tání a je dán v °C. Kolonová chromatografie byla prováděna za použití technik popsaných v W. C. Still et al., J. Org. Chem. 1978, 43, 2923-2925 na silikagelu Merck silica gel 60 (Art. 9385). Látky použité jako výchozí materiály byly buď známé látky nebo látky, které mohly být snadno připraveny známými metodami.
Zkratky:
TLC:
TFA:
DMSO:
EDAC:
HOAt:
HOBt:
THF:
AIBN:
NBS:
tenkovrstvá chromatografie trifluoroctová kyselina dimethylsulfoxid
-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid hydrochlorid hydroxyazabenzotriazol hydroxybenzotriazol tetrahydrofuran azoizobutyronitril
N-bromosukcinimid
HPLC analýza:
Metoda A.
RP HPLC analýza byla prováděna s použitím UV detekce při 214 nm a kolon Vydac 218TP54 4.6 mm x 250 mm 5μ C-18 (Separační skupina, Hesperia), které byly eluovány rychlostí 1 ml za minutu při 42 °C. Kolona byla ekvilibrována 5% CH3CN v pufru obsahujícím 0.1 M (NHOíSO.!, který byl adjustován na pH 2.5 s pomocí 4M H2SO4 a eluovány gradientem 5% až 60% CH3CN v tom samém pufru během 50 minut.
Metoda B.
Stejná kolona jako v Metodě A, eluce byla prováděna s použitím gradientu 0% CH3CN/
0.1 % TFA/ H2O až k 90% CH3CN/ 0.1 % TFA / H2O během 50 minut.
Metoda C.
5gm C-18 4 x 250 mm kolona eluovaná s 20-80 % gradientem 0.1% TFA/ acetonitril a
0.1% TFA/ voda během 25 minut a teplotě 35 °C.
Příklad 1
3-Amino-3-methyl-N-(4-oxo-5-(2’-(tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmethyl)-2,3,4,5-tetrahydro1 H-nafto[2,l -b]azepin-3-yl)butyramid trifluoroacetát.
3,4-Dihydro-2H-fenanthren-l-on oxim
K roztoku trihydrátu octanu sodného (7.07 g, 52 mmol) ve vodě (30 ml) byl přidán hydroxylamin hydrochlorid (3.61 g, 52 mmol). Ethanol (75 ml) a 3,4-dihydro-2H-fenanthren-lon (5.0 g, 26 mmol) byly přidány a suspenze byla zahřívána k refluxu 2 hod. Reakční směs byla ochlazena v ledové lázni a sraženina byla izolována filtrací, promyta studenou vodou a sušena ve vakuu za vzniku 4.8 g 3,4-dihydro-2H-fenanthren-l-on oximu.
bod tání: 174-175 °C.
‘H NMR (CDC13) δ 2.05 (ρ, 2H, J=8 Hz); 2.91 (t, 2H, >8 Hz); 3.20 (t, 2H, J=8 Hz); 7.52 (m, 2H); 7.67 (d, 1H, >9 Hz); 7.82 (d, 1H, J=9 Hz); 8.05 (t, 2H, J=9 Hz); 8.22 (brs, 1H).
4-Oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-nafto[2,l-b]azepin
Roztok 25 ml methansulfonové kyseliny a oxidu fosforečného (5.2 g, 37 mmol) byl zahřívána na 90 °C 3.5 h. Roztok byl ochlazen na 50 °C a byl přidán 3,4-dihydro-2H-fenanthren1-on oxim (4.8 g, 23 mmol). Roztok byl zahříván 10 minut na 60 °C a pak 3.5 h na 80 °C. Horká reakční směs byla nalita na směs ledu (300 g) a vody (100 ml). Sraženina byla izolována filtrací, znovu rozpuštěna v dichlormethanu (50 ml), sušena s MgSCU a odpařena za vakua za vzniku bílého produktu. Čištění bylo provedeno pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu (200 g) a s použitím směsi heptan-ethylacetát (1:2) za vzniku 4.8 g 4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lHnafto[2,1 -b]azepinu.
bod tání: 186-187 °C ’H NMR (CDCI3) δ 2.16 (t, 2H, >8 Hz); 2.21-2.30 (m, 2H); 3.14 (t, 2H, J=8 Hz); 7.19 (d, 1H, J=9 Hz); 7.46 (t, 1H, J=9 Hz); 7.55 (t, 1H, >9 Hz); 7.80 (d, 1H, J=9 Hz); 7.90 (d, 1H, >9 Hz); 8.13 (d, 1H, J=9 Hz); 9.71 (s, 1H).
3,3-Dichloro-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-naíito[2,l -bjazepin.
K roztoku 4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-nafto[2,l-bjazepinu (4.8 g, 23 mmol) v toluenu (125 ml) byl přidán PCI5 (14.2 g, 68 mmol) a reakční směs byla zahřívána na 90 °C 1 h. Po ochlazení na pokojovou teplotu bylo rozpouštědlo odpařeno ve vakuu a zbytek byl suspendován v ledové kyselině octové (50 ml). Suspenze byla zahřívána na 70 °C 0.5 h a potom ochlazena na 8 °C. Byla přidána voda (100 ml) a led (100 g) a vzniklá sraženina byla zfiltrována, promyta vodou a sušena ve vakuu za vzniku 6.3 g 3,3-dichloro-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-nafto[2,lbjazepinu.
bod tání: 187-191 °C.
’H NMR (CDCI3) δ 3.36 (t, 2H, J=9 Hz); 3.45 (t, 2H, J-9 Hz); 7.14 (d, IH, J-9 Hz); 7.50 (t, IH, J-9 Hz); 7.59 (t, IH, J=9 Hz); 7.77 (d, IH, J=9 Hz); 7.85 (d, IH, >9 Hz); 7.91 (brs, IH); 8.00 (d, IH, >9 Hz).
3-Chloro-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-nafto[2,1 -bjazepin.
K roztoku 3,3-Dichloro-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-nafto[2,l-bjazepinu (6.2 g, 22 mmol) v 200 ml ledové kyseliny octové byl pod dusíkovou atmosférou přidán trihydrát octanu sodného (3.8 g, 28 mmol). Po 5 min bylo přidáno paladium na uhlíku (10%, 0.6 g) a reakční směs byla hydrogenována za atmosférického tlaku a pokojové teploty s použitím 450 ml vodíku. Reakční směs byla zfiltrována přes Celit a rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Poté bylo ke zbytku přidáno 250 ml toluenu a opět odpařeno, zbytek byl suspendován ve 100 ml vody, míchán 5 minut a pevná látka byla zfiltrována a sušena ve vakuu za vzniku 1.7 g 3-chloro-4-oxo-2,3,4,5tetrahydro-1 H-nafto[2,1 -b jazepinu.
'H NMR (CDCb) δ 2.64-2.74 (m, IH); 2.85-2.95 (m, IH); 3.09-3.18 (m, IH); 3.50-3.55 (m, IH); 4.49 (dd, IH); 7.15 (d, IH, .1-9 Hz); 7.50 (t, IH, J=9 Hz); 7.60 (t, IH, J=9 Hz); 7.78 (d, IH, J=9 Hz); 7.87 (d, IH, J=9 Hz); 8.04 (d, IH, J=9 Hz).
3-Azido-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-nafto[2,1 -bjazepin.
K suspenzi azidu sodného (0.55 g, 8.4 mmol) v 17 ml DMSO byla přidán 3-chloro-4-oxo2,3,4,5-tetrahydro-lH-nafto[2,l-bjazepin (1.6 g, 6.7 mmol) a suspenze byla zahřívána na 80 °C po dobu 2.5 h. Horká reakční směs byla nalita na led (30 g) a sraženina zfiltrována a čištěna kolonovou chromatografií na 200 g silikagelu s použitím nejdříve heptanu a poté směsi heptanethylacetát (1:1) za vzniku 1.1 g 3-azido-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-nafto[2,l-bjazepinu.
bod tání: 190-192 °C.
‘li NMR (CDC13) δ 2.44-2.53 (m, 1H); 2.64-2.75 (m, 1H); 3.04-3.14 (m, 1H); 3.53-3.60 (m, 1H); 3.89 (dd, 1H); 7.15 (d, 1H, J=9 Hz); 7.50 (t, 1H, J-9 Hz); 7.60 (t, 1H, J=9 Hz); 7.78 (d, 1H, >9 Hz); 7.83 (brs, 1H); 7.87 (d, 1H, J=9 Hz); 8.04 (d, 1H, J=9 Hz).
3-Amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-nafto[2,1 -bjazepin.
Roztok 3-azido-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-nafto[2,l-b]azepinu (1.0 g, 4.0 mmol) ve 20 ml suchého THF byl pod dusíkovou atmosférou ochlazen na ledové lázni a bylo přikapáno NaBHj (0.17 g, 4.4 mmol) ve 20 ml ethanolu během 10 min a reakční směs byla refluxována 20 h. Těkavé látky byly odpařeny za vakua a zbytek čištěn na sloupci silikagelu (200 g) s použitím dichlormethanu a směsi ethanolu a 25% NH3 (aq.) (9:1) (gradient 0% až 10%) coby eluentu za vzniku 0.30 g 3-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-nafto[2,l-b]azepinu.
'H NMR (CDCI3) δ 2.05-2.15 (m, 1H); 2.64-2.75 (m, 1H); 2.95-3.05 (m, 1H); 3.44 (dd, 1H); 3.48-3.52 (m, 1H); 7.13 (d, 1H, J=9 Hz); 7.49 (t, 1H, >9 Hz); 7.56 (t, 1H, J=9 Hz); 7.60 (brs, 1H); 7.75 (d, 1H, J=9 Hz); 7.85 (d, 1H, T9 Hz); 8.07 (d, 1H, >9 Hz).
Terč. butylester kyseliny (1,1-dimethyl-2-(4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-nafto[2,l-b]azepin-3ylcarbamoyl)ethyl)karbamové.
K roztoku 3-terc. butyloxykarbonylamino-3-methylbutanové kyseliny (0.26 g, 1.2 mmol) v DMF (15 ml) bylo přidáno EDAC (0.24 g, 1.2 mmol). Po 15 min při pokojové teplotě byl přidán 3-Amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-nafto[2,l-b]azepin (0.25 g, 1.1 mmol) do reakční směsi a směs byla míchána 6 h. Voda (80 ml) byla přidána a roztok byl extrahován 30 ml ethylacetátu. Organická fáze byla promyta roztokem NaHCO3 (20 ml), vodou (20 ml) a sušen s MgSOzj. Rozpouštědlo bylo odpařeno za vakua a zbytek chromatografován na silikagelu (50 g) s použitím heptanu a ethylacetátu (1:3) jako eluentu za vzniku 0.49 g terč. butylester kyseliny (1,1 -dimethyl-2-(4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-nafto[2,1 -b]azepin-3-ylcarbamoyl)ethyl) karbamové.
Terč. butylester kyseliny (l,l-dimethyl-2-(4-oxo-5-(2’-(N-trifenylmethyltetrazol-5-yl)bifenyl-4ylmethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-nafto[2,1 -b]azepin-3-ylcarbamoyl)ethyl)karbamové.
Roztok práškového KOH (0.23 g, 4.0 mmol) a terč. butylester kyseliny (l,l-dimethyl-2(4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-nafto[2,l-b]azepin-3-ylcarbamoyl)ethyl)karbamové (0.49 g, 1.0 mmol) v 15 ml DMSO byl míchán 0.5 h pod dusíkovou atmosférou. Ke směsi byl přidán 5-(4’12
Bromomethylbifenyl-2-yl)-N-(trifenylmethyl)tetrazolu (0.59 g, 1.1 mmol) a reakční směs míchána 1 h. Pak bylo přidáno 30 ml 10% vodného roztoku NH4CI, 100 ml vody a 60 ml ethylacetátu a fáze byly odděleny. Organická fáze byla sušena s MgSO4, rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku. Čištěním na sloupci silikagelu (100 g) za použití heptanu a ethylacetátu (2:3) coby eluentu bylo získáno 0.45 g terč. butylesteru kyseliny (l,l-dimethyl-2-(4-oxo-5-(2’-(Ntrifenylmethyltetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-nafto[2,1 -b]azepin-3-ylcarbamoyl)ethyl)karbamové.
’H NMR (CDCh) δ 1.26 (s, 2H); 1.34 (s, 6H); 1.42 (s, 9H); 2.46 (dd, 2H); 3.16 (dd, 1H); 4.45 (m, 1H); 4.74 (d, 1H); 5.26 (s, IH); 5.31 (s, IH); 6.70 (d, 1H); 6.93 (d, 1H); 7.00 (s, 4H); 7.217.35 (m, 8H); 7.39-7.53 (m, 5H); 7.71 (d, IH); 7.80-7.92 (m, 3H).
Kroztoku terč. butylesteru kyseliny (l,l-dimethyl-2-(4-oxo-5-(2’-(N-trifenylmethyl-lHtetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmethyl )-2,3,4,5-tetrahydronafto[2,l-b]azepin-3-ylcarbamoyl)ethyl)karbamové. (0.45 g, 0.67 mmol) ve 20 ml dichlormethanu bylo přidáno 2 ml kyseliny trifluoroctové. Reakční směs byla míchána 4.5 h a poté bylo přidáno 5 ml vody. Roztok byl odpařen za vakua a zbytek byl čištěn kolonovou chromatografií (Waters RP18 silica 75 μ, 40 g) s použitím methanolu, vody a TFA (60:40:0.5) jako eluentu. Rozpouštědlo bylo vakuově oddestilováno a zbytek byl znovu rozpuštěn v methanolu (30 ml) a odpařen ve vakuu za vzniku 0.31 g titulní látky.
*H NMR (ds-DMSO) δ 1.19 (s, 3H); 1.25 (s, 3H); 2.13-2.46 (m, 3H); 2.40 (s, IH); 2.41 (s, IH); 3.40 (dd, IH); 4.20-4.28 (m, IH); 4.90 (d, IH); 5.33 (d, IH); 6.98 (d, 2H); 7.16 (d, 2H); ΊΑΊ7.67 (m, 8H); 7.75 (brs, 2H); 7.89-7.98 (m, 2H); 8.14 (d, IH); 8.69 (d, IH).
HPLC: Rt = 30.5 minut (metoda A)
Vypočteno pro C33H33N6O2, 1.5 TFA, 1.5 H2O:
C, 57.23 %; H, 4.99 %; N, 12.98 %; Nalezeno:
C, 57.35 %; H, 4.81 %; N, 12.60 %.
Příklad 2
3-Amino-3-methyl-N-(4-oxo-5-(4-(4-(5-methyl-[l,3,4]oxadiazol-2-yl)thien-3-yl)benzyl)2.3.4.5- tetrahydro-lH-nafto[2,l-b]azepin-3-yl)butyramid.
3.5- dichloro-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l H-nafto[2,1 -bjazepin.
K suspenzi 4-oxo-2.3,4,5-tetrahvdro-lH-nafto[2,l-b]azepinu (24.1 g, 114 mmol, připraveného podobně jako v Příkladu 1) v 750 ml toluenu byl přidán chlorid fosforečný (71.3 g, 342 mmol). Reakční směs byla pomalu zahřívána až na 90 °C a poté 1 h zahřívána na tuto teplotu. Bylo přidáno aktivní uhlí a směs nechána ochladit na pokojovou teplotu.Směs byla zfiltrována a filtrát odpařen ve vakuu. Olejový zbytek byl rozpuštěn v ledové kyselině octové (300 ml), zahříván 30 min na 70 °C a ochlazen na 10 °C. Poté bylo přidáno 1200 ml vody a směs byla míchána 15 minut na ledové lázni. Vyloučená sraženina byla izolována filtrací, promyta vodou a sušena ve vakuu za vzniku 28.5 g 3,3-dichloro-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-nafto[2,lbjazepinu jako pevné látky.
’ΐΐ NMR (CDCI3) δ 3.36 (dt, 2H); 3.45 (dt, 2H); 7.15 (d, 1H); 7.48 (t, 1H); 7.58 (t, 1H); 7.75 (d, 1H); 7.86 (d, 1H); 8-00 (d, 1H); 8.08 (brs, 1H).
3-chloro-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-nafto[2,1 -bjazepin.
3,5-Dichloro-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-nafto[2,l-b]azepin (28.0 g, 275 mmol) byl rozpuštěn ve 250 ml ledové kyseliny octové pod dusíkatou atmosférou. Byl přidán acetát sodný (22.6 g, 275 mmol), hydrát hypofosfitu sodného (24.6 g, 280 mmol) a Pd na uhlíku (10 %, 1.5 g). Reakční směs byla míchána 20 h při teplotě 56 °C pod dusíkovou atmosférou, ochlazena na pokojovou teplotu a zfiltrována. Sraženina byla vařena sTHF (3 x 700 ml) a za horka zfiltrována. Spojené THF fáze byly odpařeny ve vakuu za vzniku 19.1 g 3-ehloro-4-oxo-2,3,4,5tetrahydro-1 H-nafto[2,1 -bjazepinu.
'H NMR (CDCI3) δ 2.65-2.73 (m, 1H); 2.85-2.95 (m, 1H); 3.11-3.19 (m, 1H); 3.50-3.56 (m, 1H); 4.49 (dd, 1H); 7.18 (d, 1H); 7.50 (t, 1H); 7.60 (t, 1H); 7.78 (d, 1H); 7.88 (d, 1H); 8.01 (brs, 1H); 8.04 (d, 1H).
3-Azido-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-nafto[2,1 -bjazepin.
K suspenzi 3-chloro-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-nafto[2,l-bjazepinu (16.6 g, 67.6 mmol) v 80 ml DMSO byl přidán azid sodný (8.8 g, 135 mmol) a suspenze byla zahřívána 5 h na 60 °C. Horká reakční směs byla nalita do 1 1 vody, sraženina byla zfiltrována a promyta vodou. Sušení ve vakuu poskytlo 16.3 g 3-azido-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-nafto[2,l-b]azepinu.
'H NMR (CDC13) δ 2.44-2.53 (m, IH); 2.62-2.75 (m, IH); 3.06-3.13 (m, IH); 3.58 (dd, IH); 3.90 (dd, IH); 7.18 (d, IH); 7.52 (t, IH); 7.60 (t, IH); 7.80 (d, IH); 7.87 (d, IH); 8.00 (brs, IH); 8.06 (d, IH).
3-Amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-nafto[2,1 -b]azepin.
K roztoku 3-azido-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-nafto[2,l-b]azepinu (16.0 g, 63.4 mmol) ve směsi suchého dioxanu (150 ml) a ethanolu (150 ml) bylo přidáno Pd na uhlíku (10%, 2 g). Směs byla hydrogenována za tlaku 5 bar a míchání po dobu 24 h. Reakční směs byla zfiltrována a byl přidán přebytek chlorovodíku v ethanolu. Sraženina byla zfiltrována, promyta ethanolem a sušena za vzniku 14.4 g 3-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-nafto[2,l-bJazepin hydrochloridu. Výše zmíněný hydrochlorid (14.2 g) byl rozpuštěn v 800 ml vody za tepla a byl přidán 25% vodný roztok amoniaku za vzniku sraženiny. Sraženina byla zfiltrována, promyta vodou a sušena ve vakuu za vzniku 11.9 g 3-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-nafto[2,l-b]azepinu.
’H NMR (CDCI3) δ 2.05-2.15 (m, IH); 2.65-2.75 (m, IH); 2.95-3.05 (m, IH); 3.45 (dd, IH); 3.50 (dd, IH); 7.15 (d, IH); 7.50 (t, IH); 7.58 (t, IH); 7.75 (d, IH); 7.79 (brs, IH); 7.86 (d, IH); 8.08 (d, IH).
3-Amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-nafto[2,l-b]azepin (4.5 g) byl rozpuštěn ve 250 ml horkého ethanolu a byla přidána při 70 °C L(+)-kyselina mléčná v horkém ethanolu (50 ml). Výsledná suspenze byla nechána za míchání zchladnout na okolní teplotu. Sraženina byla zfiltrována a promyta ethanolem. Pak byla rozpuštěna ve 250 ml vroucí vody, míchána s aktivním uhlím a za horka zfiltrována. Filtrát byl za míchání ochlazen na laboratorní teplotu a poté míchán 3 h. Pevná látka byla zfiltrována a sušena za vzniku 3.3 g látky, které byly opět rozpuštěny ve 200 ml horké vody. Při 40 - 50 °C byl přidán přebytek 25% roztoku vodného amoniaku, sraženina zfiltrována za vzniku 2.1 g 3-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-nafto[2,lb]azepinu.
Terč. butyl ester kyseliny (l,l-dimethyl-2-(4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-nafto[2,l-b]azepin-3ylkarbamoyl)ethyl)karbamové.
3-Terc. butyloxykarbonylamino-3-methylbutanová kyselina (2.43 g, 11.2 mmol) a 1hydroxybenzotriazol (1.52 g, 11.3 mmol) byly rozpuštěny ve 30 ml DMF pod atmosférou dusíku. Bylo přidáno EDAC (2.19 g, 11.4 mmol) a reakční směs byla míchána 10 min při laboratorní teplotě. 3-Amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-nafto[2,l-b]azepin (2.3 g, 10.2 mmol) byl přidán a reakční směs byla míchána přes noc při laboratorní teplotě, nalita do vody (200 ml) a extrahována s dichlormethanem (3 x 250 ml). Spojené organické extrakty byly promyty 10% hydrogenuhličitanem sodným (2 x 150 ml) a sušeny s MgSO4. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a tuhý zbytek byl suspendován v diethyletheru. Filtrací a sušením bylo získáno 4.5 g terč. butyl esteru kyseliny (l,l-dimethyl-2-(4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-nafto[2,l-b]azepin-3ylkarbamoyl)ethyl)karbamové.
’H NMR (CDC13) δ 1.35 (s, 6H); 1.43 (s, 9H); 2.05-2.13 (m, IH); 2.45-2.60 (m, 2H); 2.90-3.08 (m, 2H); 3.50 (dd, IH); 4.50-4.56 (m, IH); 5.22 (brs, IH); 6.75 (d, IH); 7.12 (d, IH); 7.49 (t, IH); 7.57 (t, IH); 7.73 (d, IH); 7.85 (d, IH); 7.88 (brs, IH); 8.03 (d, IH).
5-Methyl-2-(4-(4-methylfenyl)-3-thienyl)-[ 1,3,4]oxadiazol.
Směs 5-(4-(4-methylfenyl)-3-thienyl)-tetrazolu (3.3 g, 13.2 mmol) a acetanhydridu (50 ml) byla zahřívána k refluxu 1 h. Vzniklý roztok byl odpařen ve vakuu za vzniku olejovitého zbytku, který byl rozpuštěn ve 100 ml ethylacetátu. Organický roztok byl promyt roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml), zpracován s aktivním uhlím a sušen s MgSO4. Filtrací a odpařením ve vakuu bylo získáno 3.4 g 5-methyl-2-(4-(4-methylfenyl)-3-thienyl)[l,3,4]oxadiazolu jako olejovitou látku.
'H NMR (CDCI3) δ 2.38 (s, 3H); 2.45 (s, 3H); 7.18 (d, 2H); 7.25 (d, 2H); 7.29 (d, IH); 8.03 (d, IH).
5-Methyl-2-(4-(4-bromomethylfenyl)-3-thienyl)-[ 1,3,4]oxadiazol.
5-Methyl-2-(4-(4-methylfenyl)-3-thienyl)-[l,3,4]oxadiazol (3.4 g, 13.3 mmol) byl rozpuštěn v 60 ml CCI4 a bylo přidáno AIBN (0,21 g), octan sodný (0.52 g), NBS (2.6 g, 14.6 mmol) a 0.52 ml ledové kyseliny octové. Reakční směs byla míchána při teplotě refluxu 8 h a poté ochlazena na okolní teplotu. Reakční směs byla zfiltrována přes silikagel a filtrát byl odpařen ve vakuu. Olejovitý zbytek byl sušen ve vakuu nad NaOH za vzniku 2.6 g surového 5methyl-2-(4-(4-bromomethylfenyl)-3-thienyl)-[ 1,3,4]oxadiazolu.
'H NMR (CDGI3) δ 2.47 (s, 3H): 4.55 (s, 2H); 7.32-7.35 (m, 3H); 7.40 (d, 2H); 8.08 (d, IH).
Terč. butyl ester kyseliny (l,l-dimethyl-2-(4-oxo-5-(4-(4-(5-methyl-[l,3,4]oxadiazol-2-yl)-3thienyl)benzyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-nafto[2,1 -b]azepin-3-ylkarbamoyl)ethyl)karbamové.
Roztok práškového KOH (2.0 g, 29.8 mmol) a terč. butyl esteru kyseliny (l,l-dimethyl-2(4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-nafto[2,l-b]azepin-3-ylkarbamoyl)ethyl)karbamové (3.2 g, 7.46 mmol) ve 30 ml DMSO byl míchán 30 min pod dusíkovou atmosférou. Roztok 5-methyl-2-(4-(4bromomethylfenyl)-3-thienyI)-[l,3,4]oxadiazolu (2.5 g, 7.46 mmol) v 10 ml DMSO byl přidán a reakční směs byla míchána 1 h při pokojové teplotě. Směs byla nalita do 500 ml vody a extrahována dichlormethanem (600 ml). Organický extrakt byl promyt vodou (100 ml), 5% roztokem vinné kyseliny (200 ml), nasyceným roztokem NaCl a poté byl sušen nad MgSO4. Odpařením ve vakuu byl získán zbytek, který byl čištěn pomocí kolonové chromatografie na 200 g silikagelu s použitím ethylacetátu jako rozpouštědla. Bylo získáno 2.1 g terč. butyl esteru kyseliny (1,1 -dimethyl-2-(4-oxo-5-(4-(4-(5-methyl-[ 1,3,4]oxadiazol-2-yl)-3-thienyl)benzyl)2,3,4,5-tetrahydro-lH-nafto[2,l-b]azepin-3-ylkarbamoyl)ethyl)karbamové.
’H NMR (CDC13) δ 1.33 (s, 6H); 1.40 (s, 9H); 1.48-2.05 (m, 1H); 2.28 (s, 3H); 2.42 (d, 1H); 2.54 (d, 1H); 2.60-2.70 (m, 1H); 2.75-2.85 (m, 1H); 3.29 (dd, 1H); 4.46-4.54 (m, 1H); 4.88 (d, 1H); 5.30 (bis, 1H); 5-50 (d, 1H); 6.72 (brs, 1H); 7.20-7.26 (m, 5H); 7.40 (d, 1H); 7.48-7.56 (m, 2H); 7.80 (d, 1H); 7.86 (d, 1H); 7.98 (d, 1H); 8.01 (d, 1H).
K roztoku terč. butyl esteru kyseliny (l,l-dimethyl-2-(4-oxo-5-(4-(4-(5-methyl[ 1,3,4]oxadiazol-2-yl)-3-thienyl)benzyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-nafito[2,1 -b]azepin-3ylkarbamoyl)ethyl)karbamové (2.1 g, 3.43 mmol) ve 100 ml dichlormethanu byla přidána trifluoroctová kyselina (10 ml) a reakční směs byla míchána 3 h při pokojové teplotě. 1 M roztok NaOH (100 ml) byl přidán a fáze byly odděleny. Organická fáze byla zpracována s aktivním uhlím a sušena s MgSO4. Rozpouštědlo bylo vakuově odpařeno za vzniku 1.6 g titulní látky.
’H NMR (CDC13) δ 1.22 (s, 3H); 1.25 (s, 3H); 2.10-2.18 (m, 1H); 2.26 (d, 1H); 2.29 (s, 3H); 2.32 (d, 1H); 2.60-2.75 (m, 5H); 3.27-3.33 (m, 1H); 4.53-4.60 (m, 1H); 4.90 (d, 1H); 5.47 (d, 1H); 7.20-7.25 (m, 5H); 7.43 (d, 1H); 7.49-7.56 (m, 2H); 7.79 (d, 1H); 7.85 (d, 1H); 7.98 (d, lH);8.00(d, 1H); 8.40 (d, 1H).
HPLC: R, = 22.8 min (Metoda C)
Vypočteno pro C33H33N5O3S. 1 '/2 H2O
C, 65.3 %; H, 6.0 %; N, 11.5 %; Nalezeno:
C, 65.2 %; H, 6.0 %; N, 10.9 %.
Příklad 3
3-((2R)-Hydroxypropylamino)-3-methyl-N-(5-(4-(4-(5-methyl[l ,3,4]oxadiazol-2-yl)thien-3yl)benzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-nafto[2,l -b]azepin-3-yl)butyramid (2R)-(Tetrahydropyran-2-yloxy)propionaldehyd (107 mg, 0.675 mmol) byl rozpuštěn v 10 ml methanolu a přidán k roztoku 3amino-3-methyl-N-(5-(4-(4-(5-methyl[l,3,4]oxadiazol-2yl)thien-3-yl)benzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-nafto[2,1 -b]azepin-3-yl)butyramid (261 mg, 0.45 mmol) v 10 ml methanolu a 0.1 ml octové kyseliny. Byl přidán roztok kyanoborohydridu (57 mg, 0.9 mmol) ve 3 ml DMF a směs byla míchána 3.5 h při pokojové teplotě. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn ve směsi ethylacetát/voda (10 ml/10 ml). Fáze byly odděleny a organická fáze sušena nad MgSO4 a rozpouštědlo oddestilováno ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v 10 ml methanolu a byl přidán 3 M roztok HC1 (1 ml, 3 mmol) v ethylacetátu. Roztok byl míchán při laboratorní teplotě 1 h a rozpouštědlo odpařeno. Zbytek byl rozpuštěn v 10 ml dichlormethanu a promyt 1 N roztokem NaOH (2x10 ml). Spojené organické extrakty byly sušeny s MgSO4 a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Surový produkt byl čištěn pomocí flash chromatografie na koloně silikagelu (100 ml) se směsí dichlormethan/ethanol/25% vodný amoniak (85:15:1) jako eluentem a poté preparativní TLC (silikagel 20 cm x 20 cm x 0.2 cm, eluováno 3 x) s použitím směsi dichlormethan/ethanol/25% vodný amoniak (85:15:1) jako eluentu za vzniku 8 mg směsi diastereoizomerň 3-((2R)Hydroxypropylamino)-3-methyl-N-(5-(4-(4-(5-methyl[l,3,4]oxadiazol-2-yl)thien-3-yl)benzyl)-4oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-nafto[2,1 -b]azepin-3-yl)butyramidu.
*H NMR (CDCI3) δ 1.10-1.40 (m, 9H); 2.15-2.40 (m, 5H); 2.55-2.75 (m, 4H); 3.40 (m, 1H); 3.35 (m, 1H); 4.10 (m, 1H); 4.50 (m, 1H); 4.35 a 4.45 (oba d, spolu 1H); 5.40 a 5.50 (oba d, spolu 1H); 7.15-7.35 (m, 5H); 7.40 (m, 1H); 7.45-7.60 (m, 2H); 7.80 (dd, 1H); 7.85 (d, 1H); 7.95 (dd, lH);8.05(d, 1H); 9.10 (m, 1H).
HPLC: Rt = 27.8 min (Metoda B).
Příklad 4
-Aminocyklopropankarboxylová kyselina (4-oxo-5-(2 ’ -(1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmethyl)2,3,4,5-tetrahydro-lH-nafto[2,l-b]azepin-3-yl) amid trifluoroacetát
Terč. butyl ester kyseliny (l-(4-Oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-nafto[2,l-b]azepin-3ylkarbamoyl)cyklopropyl)karbamové
K roztoku l-(terc. butyloxykarbonylamino)cyklopropankarboxylové kyseliny (74 mg, 0.37 mmol) v 6 ml DMF byl přidán HOAt (50 mg, 0,37 mmol) a EDAC (71 mg, 0.37 mmol). Po 10 min míchání byl přidán 3-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-nafto[2,l-b]azepin (84 mg, 0.37 mmol) a diisopropylethylamin (96 mg, 0.74 mmol) a směs byla míchána pře noc při 40 °C. Pak bylo přidáno 60 ml vody a 60 ml ethylacetátu. Fáze byly odděleny a organická fáze byla promyta 1M HCl (60 ml), nasyceným Nal iCCh (60 ml) a sušena s MgSO4. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za vzniku 148 mg pevné látky. Rekrystalizace ze směsi methylenchlorid/ethylacetát poskytla 62 mg terč. butyl esteru kyseliny (l-(4-Oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-nafto[2,l-b]azepin-3ylkarbamoyl)cyklopropyl)karbamové.
’H NMR (CDCI3) δ 0.99 (s, -2H); 1.45 (m, 2H); 1.51 (s, 9H); 2.12 (m, 1H); 3.05 (m, 2H); 3.48 (m, 1H); 4.49 (m, 1H); 5.10 (brs, 1H); 7.05-8.05 (m, 8H).
Terč. butyl ester kyseliny (l-(4-Oxo-(5-(2’-(N-trifenylmethyltetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmethyl)2,3,4,5-tetrahydro-1 H-nafto[2,1 -b]azepin-3-ylkarbamoyl)cyklopropyl)karbamové
Terč. butyl ester kyseliny (l-(4-Oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-naíito[2,l-b]azepin-3ylkarbamoyl)cyklopropyl)karbamové (62 mg, 0.16 mmol) a suchý práškový KOH (34 mg, 0.62 mmol) byly suspendovány ve 2 ml DMSO pod dusíkovou atmosférou a míchány 10 min. Pak byl přidán 5-(4’-brommethylbifenyl-2-yl)N-trifenyltetrazol (92 mg, 0.65 mmol) a směs byla míchána 30 min. Bylo přidáno 10 ml vody a 30 ml ethylacetátu a vrstvy byly odděleny. Organická fáze byla sušena s MgSO4 a odpařena na 1 ml zbytek, který byl chromatografován na preparativní TLC (Merck Silica) s použitím heptan/ethylacetát (1:1) jako eluentu. Bylo získáno 29 mg terč. butylesteru kyseliny (l-(4-Oxo-(5-(2’-(N-trifenylmethyltetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmethyl)-2,3,4,5tetrahydro-1 H-nafto[2,1 -b]azepin-3-ylkarbamoyl)cyklopropyl)karbamové 'H NMR (CDCI3) δ 0.99 (s (br), 2H); 1.49 (s, 9H); 1.66 (s(br), 2H); 1.99 (m, 1H); 2.62 (m, 2H); 3.20 (m, 1H); 4.48 (m, 1H); 4.80 (d, 1H, J=14 Hz); 5.09 (s (br), 1H); 5.25 (d, 1H, J=14 Hz); 6.87-7.90 (m, 29 H).
Směs terč. butyl esteru kyseliny (l-(4-oxo-(5-(2,-(N-trifenylmethyltetrazol-5-yl)bifenyl-4ylmethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-nafto[2,1 -b]azepin-3-ylkarbamoyl)cyklopropyl)karbamové (29 mg) a 1 ml TFA byla míchána 2 h pod dusíkovou atmosférou. Pak byla přidána jedna kapka vody a rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Zbytek byl zpracován sO.l ml methanolu a 2 ml diethyletheru, zfiltrován a promyt diethyletherem (2x1 ml) za vzniku 16 mg 1Aminocyklopropankarboxylové kyselina (4-oxo-5-(2’-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmethyl)2,3,4,5-tetrahydro-lH-nafto[2,l -b]azepin-3-yl) amid trifluoroacetátu.
'H NMR (CDC13) δ 1.30 (s, 2H); 1.65 (m, 1H); 2.15 (s, 2H); 3.38 (m, 2H); 3.45 (m, 1H); 4.35 (m, 1H); 4.92 (d, 1H, J=15 Hz); 5.35 (d, 1H, J=15 Hz); 6.98-8.15 (m, 14H).
HPLC: R< = 31.4 min (Metoda A)
Příklad 5
3-Amino-3-methyl-N-(5-benzyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-nafto[2,l-b]azepin-3-yl)butyramid hydrochlorid
Terč. butylester kyseliny (l,l-dimethyl-2-(4-oxo-5-benzyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-nafto[2,lb]azepin-3 -ylkarbamoyljkarbamové
Terč. butylester kyseliny (l,l-dimethyl-2-(4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-nafto[2,lb]azepin-3-ylkarbamoyl)karbamové (250 mg, 0.586 mmol, připravený v Příkladu 1) byl rozpuštěn v 5 ml DMSO a byl přidán suchý práškový KOH (131 mg, 2.34 mmol) pod dusíkovou atmosférou. Směs pak byla míchána 30 minut, byl přidán benzylbromid (105 mg, 0.62 mmol) a směs byla míchána dalších 75 min. Bylo přidáno 25 ml vody, 25 ml ethylacetátu a fáze byly odděleny. Organická fáze byla sušena s MgSO4 a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Tento surový produkt byl chrornatografován na preparativní TLC (Merck Silica 60) za použití směsi ethylacetát/heptan (2:1) jako eluentu za vzniku 142 mg terč. butylesteru kyseliny (1,1-dimethyl2-(4-oxo-5-benzyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-nafto[2,1 -b]azepin-3-ylkarbamoyl)karbamové.
’H NMR (CDC13) δ 1.34 (s, 6H); 1.40 (s, 9H); 1.99 (m, 1H); 2.55 (m, 1H); 2.75 (m, 1H); 3.25 (dd, 1H); 4.47 (m, 1H); 4.83 (d, 1H, J=17Hz); 5.30 (brs, 1H); 5.45 (d, 1H, J=17 Hz); 6.71 (d, 1H, >10 Hz); 7.21 (s, 5H); 7.25-7.98 (m, 6H).
Terč. butylester kyseliny (l,l-dimethyl-2-(4-oxo-5-benzyl-2,3,4,5-tetrahydro-lHnafto[2,l-b]azepin-3-ylkarbamoyl)karbamové (133 mg, 0.26 mmol) byl rozpuštěn v 3 M roztoku
HCl v ethylacetátu (1.5 ml) a byl míchán přes noc. Bylo přidáno 5 ml diethyletheru a vyloučená sraženina byla zfiltrována a promyta diethyletherem (2x1 ml) za vzniku 98 mg 3-amino-3methyl-N-(5-benzyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-nafto[2,1 -b]azepin-3-yl)butyramid hydrochloridu.
’H NMR (dé-DMSO) δ 1.20 (s, 3H); 1.25 (s, 3H); 2.50-1.15 (m, 3H); 3.40 (m, IH); 4.25 (m, IH); 4.85 (d, IH, J=17 Hz); 5.45 (d, IH, J=17 Hz); 7.15-7.97 (m, 4H); 8.10 (d, IH); 8.72 (d, IH).
HPLC: Rt = 32.7 min (Metoda A).
Vypočteno pro C26H29N3O2, HCl, 1 ‘/2 H2O
C, 65.19 %; H, 6.98 %; N, 8.77 %; Nalezeno:
C, 64.97 %; H, 6.80 %; N, 8.55 %.
Průmyslová využitelnost
Deriváty N-substituovaných naftokondenzovaných laktámů a jejich soli připravené způsobem podle vynálezu jsou použitelné například jako farmaceutické přípravky a léčiva pro léčení zdravotních problémů vyplývajících z nedostatku růstového hormonu.
Claims (20)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Látka obecného vzorce I kde R1, R2 a R3jsou nezávisle vodík, halogen, trifluoromethyl, Cj^-alkyl, Ci^-alkoxy nebo Ci-6alkylthio; n je 0 nebo 1; p je 0, 1 nebo 2; q je 0, 1, 2, 3 nebo 4; w je 0, 1 nebo 2; X je -0-, >S (O)m nebo >N-R4, kde R4 je vodík nebo C|-*-alkyl; m je 0,1 nebo 2.A je neboN nebo nebo každý z nich může být substituovaný jedním nebo více substituenty jako jsou halogen, aminoskupina, Cu,-alky lamí no. Cj^-alkyl, Cj-ó-alkoxy nebo Cj^-alkylthio skupina; a kde Y je =N-, a Z je -0-, -S- nebo >N-R5, kde R5 je vodík nebo Ci^-alkyl,B je vodík nebo každý z nich může být substituovaný jedním nebo více substituenty jako jsou halogen, aminoskupina, Ci-6-alkylamino, Ci^-alkyl, Ci-6-alkoxy nebo Cj^-alkylthioskupina; a kde Y je a Z jsou stejné jako v definici výše;M je -COOR12, -CONR12R13, -NHCONR12R13 nebo -SO2NRI2R13, kde R12 a R13 jsou nezávisle vodík, Ci_6 alkyl nebo C4-8-cykloalkyl, nebo M je jakýkoliv izomer ztetrazolu, triazolu, oxadiazolu, thiadiazolu, které mohou být substituovány s jedním nebo více substituenty jako jsou halogen, aminoskupina, Ci.6-alkylamino, Ci-6-alkyl, Ci^-alkoxy nebo Cj^-alkylthio skupina; D je —(CH2)rRS R9--(CH2)s-NxR7 r10 kde r a s jsou nezávisle 0, 1, 2, 3; R7 a R8 jsou nezávisle vodík nebo Ci-io-alkyl; nebo R7 a R8 mohou být spojeny spolu za vzniku alkylového můstku, kde můstek obsahuje 2-6 uhlíkových atomů; nebo každý z R7 a R8 mohou být nezávisle spojené s jedním nebo oběma R9 a R10 za vzniku alkylových můstků, kde můstek obsahuje 2-5 uhlíkových atomů; R9 a R10 jsou nezávisle vodík, substituovaný fenyl, rozvětvený nebo nerozvětvený Cj.jo-alkyl nebo rozvětvený nebo nerozvětvený Ci-io-hydroxyalkyl; nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli.
- 2. Látka podle nároku 1, kde R kde R , R a R jsou nezávisle vodík, halogen, trifluoromethyl, C|_6-alkyl, Cj^-alkoxy nebo Ci_6-alkylthio; n je 0 nebo 1; p je 0, 1 nebo 2; q je 0, 1, 2, 3 nebo 4; w je 0, 1 nebo 2; X je -0-, >S (O)m nebo >N-R4, kde R4 je vodík nebo Ci^-alkyl; m je 0, 1 nebo 2; A je každý z nich může být substituovaný jedním nebo více substituenty jako jsou halogen, aminoskupina, Ci^-alkylamino, C|^-alkyl, Ci-6-alkoxy nebo Ci-6-alkylthioskupina; a kde Y je =N-, a Z je -O-, -S- nebo >N-R5, kde R5 je vodík nebo Cj.6-alkyl,BjeΜ M každý z nich může být substituovaný jedním nebo více substituenty jako jsou halogen, aminoskupina, Ci-6-alkylamino, Ci«-alkyl, Ci-<,-alkoxy nebo Ci«-alkylthioskupina; a kde Y je a Z jsou stejné jako v definici výše;M je tetrazolylskupina, -COOR12, -CONR12R13, -NHCONR12R13 nebo -SO2NR12R,33 kde R12 a R13 jsou nezávisle vodík, Cm, alkyl nebo C^-cykloalkyl, nebo M je jakýkoliv izomer triazolu, oxadiazolu, thiadiazolu, které mohou být substituovány s jedním nebo více substituenty jako jsou halogen, aminoskupina, Ci«-alkylamino, Ci .«-alkyl, (/-6-alkoxy nebo Ci«-alkylthioskupina; D jeR9R8 •7 o *7 fi kde r a s jsou nezávisle 0, 1, 2, 3; R a R jsou nezávisle vodík nebo Cpio-alkyl; nebo RaR mohou být spojeny spolu za vzniku alkylového můstku, kde můstek obsahuje 2-6 uhlíkových atomů; nebo každý zR7 a R8 mohou být nezávisle spojené s jedním nebo oběma R9 a R10 za vzniku alkylových můstků, kde můstek obsahuje 2-5 uhlíkových atomů; R9 a R10 jsou nezávisle vodík, substituovaný fenyl, rozvětvený nebo nerozvětvený Ci-10-alkyl nebo rozvětvený nebo nerozvětvený Cj-io-hydroxyalkyl; nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli.
- 3. Látka podle nároků 1 a 2, kde w je 1.12 3
- 4. Látka podle nároků 1 až 3, kde R . R a R představují vodík.
- 5. Látka podle nároků 1 až 4, kde q je 1 a A je
- 6. Látka podie nároků 1 až 5, kde B je nebo a M je skupina založená na nesubstituovaném tetrazolu a oxadiazolu susbtituovaném methylem.
- 7. Látka podle nároku 6, kde oxadiazol je 1,3.4-oxadiazol.
- 8. Látka podle nároků 1 až 7. kde r je 1, s je 0, R7 a R8 každý představuje Ci-6-alkyl a R9 a Ri0 každý představuje vodík nebo jeden z R9 a R10 je C2-hydroxyalkyl a druhý je vodík.7 8
- 9. Látka podle nároku 8, kde R a R každý představuje methyl.
- 10. Látka podle nároků 1-9, vybrané ze skupiny obsahující:3-Amino-3-methyl-N-(4-oxo-5-(2’-(tetrazol-5-yl)bifenyl-4’-ylmethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lHnafto[2,l -b]azepin-3-yl)butyramid.3-Amino-3-methyl-N-(4-oxo-5-(4-(4-(5-methyl-[ 1,3,4]oxadiazol-2-yl)-thien-3-yl)benzyl)2,3,4,5-tetrabydro-1 H-nafto[2,1 -b]azepin-3-yl)butyramid.3-((2R)-Hydroxyproplamino)-3-methyl-N-(5-(4-(4-(5-methyl-[l,3,4]oxadiazol-2-yl)thien-3yl)benzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-nafto[2,l-b]azepin-3-yl)butyramid. 1-Aminocyklopropankarboxyl (4-oxo-5-[2’-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-ylmethyl3-2,3,4,5tetrahydro-111-nafto[2,l-b]azepin-3-yl) amid3-Amino-3-methyl-N-(5-benzyl-4-oxo-2.3,4,5-tetrahydro-1 H-nafto[2,1 -b]azepin-3-yl)butyramid
- 11. Farmaceutické přípravky vyznačující se t í m, že jako aktivní složku obsahují látku podle nároků 1 až 10 nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli společně s farmaceuticky akceptovatelným nosičem nebo rozpouštědlem.
- 12. Farmaceutické přípravky podle nároku 11, vyznačující se tím, že v dávkové jednotce obsahují od 0.0001 do 500 mg látky podle nároků 1 až 10 nebo jejich farmaceuticky akceptovatelných solí.
- 13. Farmaceutické přípravky pro stimulaci uvolňování růstového hormonu zpodvěsku mozkového vyznačující se t í m, že obsahují jako aktivní složku látku podle nároků 1 až 10 nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli společně s farmaceuticky akceptovatelným nosičem nebo rozpouštědlem.
- 14. Farmaceutické přípravky podle nároků 11 až 13 v y z n a č u j í c í se t í m, že jsou určené pro orální, transdermální, pulmonární nebo parentální podávání.
- 15. Způsob stimulace uvolňování růstového hormonu z podvěsku mozkového, zahrnující podávání efektivního množství látky podle nároků 1 až 10 nebo jejich farmaceuticky akceptovatelných solí.
- 16. Způsob stimulace podle nároku 15, kde efektivní množství látky podle nároků 1 až 10 nebo jejich farmaceuticky akceptovatelných solí je v rozmezí 0.0001 až 100 mg na kg hmotnosti těla za den. přednostně od 0.001 do 50 mg na kg hmotnosti těla a den.
- 17. Látka podle nároků 1 až 10 pro použití jako lék.
- 18. Použití 1 atek podle nároků 1 až 10 nebo jejich farmaceuticky akceptovatelných solí pro přípravu léku stimulujících uvolňování růstového hormonu z podvěsku mozkového.
- 19. Způsob přípravy preparátů vhodných pro léčení indispozic nebo onemocnění vzniklých z nedostatku růstového hormonu, zahrnujících příměsi efektivního množství látek podle nároků 1 .//. 10 s vhodným nosičem nebo rozpouštědlem, tvořící směsi pro orální, nasální, transdermální aplikace, injekce nebo infuze.
- 20. Jakýkoliv nový charakteristický rys nebo jejich kombinace zde popsaná.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK95294 | 1994-08-17 | ||
| PCT/DK1995/000332 WO1996005195A1 (en) | 1994-08-17 | 1995-08-17 | Novel n-substituted naphthofused lactams |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ45897A3 true CZ45897A3 (en) | 1997-10-15 |
Family
ID=8099355
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ97458A CZ45897A3 (en) | 1994-08-17 | 1995-08-17 | Novel n-substituted naphthocondensated lactams |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5817654A (cs) |
| EP (1) | EP0777668A1 (cs) |
| JP (1) | JPH10504293A (cs) |
| CN (1) | CN1158127A (cs) |
| AU (1) | AU697003B2 (cs) |
| BR (1) | BR9508805A (cs) |
| CA (1) | CA2196877A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ45897A3 (cs) |
| HU (1) | HUT76645A (cs) |
| IL (1) | IL114955A (cs) |
| MX (1) | MX9701187A (cs) |
| NO (1) | NO970684L (cs) |
| PL (1) | PL318633A1 (cs) |
| TW (1) | TW321640B (cs) |
| WO (1) | WO1996005195A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA956869B (cs) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6211174B1 (en) * | 1997-10-31 | 2001-04-03 | Merck & Co., Inc. | Naphtho-fused lactams promote release of growth hormone |
| US6380184B1 (en) | 1998-10-28 | 2002-04-30 | Bristol-Myers Squibb Co. | Benzoazepines and analogs thereof useful as growth hormone secretagogues |
| CA2362290A1 (en) | 1999-02-18 | 2000-08-24 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel amide derivatives as growth hormone secretagogues |
| US6525203B1 (en) | 1999-03-12 | 2003-02-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues |
| US6518292B1 (en) | 1999-03-12 | 2003-02-11 | Bristol-Myers Squibb Co. | Heterocyclic aromatic compounds usefuls as growth hormone secretagogues |
| PL353335A1 (en) * | 1999-06-30 | 2003-11-17 | Hamilton Civic Hospitals Research Development, Inc. | Heparin compositions that inhibit clot associated coagulation factors |
| CN1244561C (zh) | 2000-05-11 | 2006-03-08 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 | 可用作生长激素促分泌素的四氢异喹啉类似物 |
| HK1052315A1 (zh) * | 2000-09-08 | 2003-09-11 | Leo Pharma A/S | 抗血栓形成合成物 |
| AU2002357692A1 (en) | 2001-11-09 | 2003-05-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Tetrahydroisoquinoline analogs as modulators of chemokine receptor activity |
| WO2013190520A2 (en) | 2012-06-22 | 2013-12-27 | The General Hospital Corporation | Gh-releasing agents in the treatment of vascular stenosis and associated conditions |
| US9119832B2 (en) | 2014-02-05 | 2015-09-01 | The Regents Of The University Of California | Methods of treating mild brain injury |
| US20170121385A1 (en) | 2015-10-28 | 2017-05-04 | Oxeia Biopharmaceuticals, Inc. | Methods of treating neurodegenerative conditions |
| CA3012832A1 (en) | 2016-02-05 | 2017-08-10 | Denali Therapeutics Inc. | N-azepinyl-carboxamide inhibitors of receptor-interacting protein kinase1 |
| RS63203B1 (sr) | 2016-12-09 | 2022-06-30 | Denali Therapeutics Inc | Jedinjenja korisna kao inhibitori ripk1 |
| EP4463229A1 (en) | 2022-01-12 | 2024-11-20 | Denali Therapeutics Inc. | Crystalline forms of (s)-5-benzyl-n-(5-methyl-4-oxo-2, 3,4,5- tetrahydropyrido [3,2-b] [l,4]oxazepin-3-yl)-4h-l,2,4-triazole-3-carboxamide |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5206235A (en) * | 1991-03-20 | 1993-04-27 | Merck & Co., Inc. | Benzo-fused lactams that promote the release of growth hormone |
| US5583130A (en) * | 1992-09-25 | 1996-12-10 | Merck & Co., Inc. | Benzo-fused lactams promote release of growth hormone |
-
1995
- 1995-08-16 IL IL11495595A patent/IL114955A/xx active IP Right Grant
- 1995-08-17 CN CN95195133A patent/CN1158127A/zh active Pending
- 1995-08-17 PL PL95318633A patent/PL318633A1/xx unknown
- 1995-08-17 EP EP95927662A patent/EP0777668A1/en not_active Ceased
- 1995-08-17 MX MX9701187A patent/MX9701187A/es unknown
- 1995-08-17 AU AU31618/95A patent/AU697003B2/en not_active Ceased
- 1995-08-17 CZ CZ97458A patent/CZ45897A3/cs unknown
- 1995-08-17 CA CA002196877A patent/CA2196877A1/en not_active Abandoned
- 1995-08-17 WO PCT/DK1995/000332 patent/WO1996005195A1/en not_active Application Discontinuation
- 1995-08-17 BR BR9508805A patent/BR9508805A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-08-17 HU HU9701234A patent/HUT76645A/hu unknown
- 1995-08-17 ZA ZA956869A patent/ZA956869B/xx unknown
- 1995-08-17 JP JP8506935A patent/JPH10504293A/ja active Pending
- 1995-09-15 TW TW084109669A patent/TW321640B/zh active
-
1997
- 1997-01-29 US US08/790,133 patent/US5817654A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-14 NO NO970684A patent/NO970684L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL114955A0 (en) | 1995-12-08 |
| MX9701187A (es) | 1997-05-31 |
| AU697003B2 (en) | 1998-09-24 |
| AU3161895A (en) | 1996-03-07 |
| CA2196877A1 (en) | 1996-02-22 |
| ZA956869B (en) | 1996-04-10 |
| TW321640B (cs) | 1997-12-01 |
| JPH10504293A (ja) | 1998-04-28 |
| US5817654A (en) | 1998-10-06 |
| IL114955A (en) | 1999-12-22 |
| CN1158127A (zh) | 1997-08-27 |
| BR9508805A (pt) | 1998-01-06 |
| NO970684L (no) | 1997-04-17 |
| EP0777668A1 (en) | 1997-06-11 |
| WO1996005195A1 (en) | 1996-02-22 |
| NO970684D0 (no) | 1997-02-14 |
| PL318633A1 (en) | 1997-06-23 |
| HUT76645A (en) | 1997-10-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0659179B1 (en) | Benzo-fused lactams promote release of growth hormone | |
| US5773441A (en) | 2-acylaminopropanamides as growth hormone secretagogues | |
| CZ45897A3 (en) | Novel n-substituted naphthocondensated lactams | |
| JPH0665215A (ja) | 新規なベンゾジアゼピン類似体 | |
| JPH069579A (ja) | 新しいベンゾジアゼピン類似体 | |
| JPH09508620A (ja) | 二環式フィブリノゲンアンタゴニスト | |
| EP1060190B1 (en) | New salt forms of (2e)- 5-amino-5- methylhex-2- enoic acid n-methyl-n-((1r)-1-(n- methyl-n-((1r)-1-(methylcarbamoyl)-2- phenylethyl)carbamoyl)-2- (2-naphtyl)ethyl)amide | |
| EP0703222A1 (en) | 3-aminoazepine compound and pharmaceutical use thereof | |
| JP2002518483A (ja) | β−アミロイドペプチド放出を阻害するための化合物および／またはその合成 | |
| JP2003510360A (ja) | インテグリン受容体拮抗薬 | |
| US20040106792A1 (en) | Biphenyl compound | |
| UA73530C2 (uk) | Сполука з властивостями вивільнювати гормон росту | |
| JP2002518482A (ja) | β−アミロイドペプチド放出および／またはその合成を阻害する化合物 | |
| TWI710559B (zh) | 新吡啶陽離子化合物、包含該化合物的藥學組成物、其用途及其製備方法 | |
| JPH0680649A (ja) | コレシストキニン拮抗剤 | |
| KR100753005B1 (ko) | 1,5-벤조디아제핀 유도체 칼슘염 및 그의 제조법 및 이화합물을 유효 성분으로 하는 의약 | |
| JPH0680650A (ja) | コレシストキニン拮抗薬 | |
| JP2002542151A (ja) | 成長ホルモン分泌促進物質としての新規なアミド誘導体 | |
| EP1200432B1 (en) | Amido spiropiperidines promote the release of growth hormone | |
| GB2330834A (en) | Naphtho-fused lactams that stimulate release of growth hormone | |
| JPH06239750A (ja) | ５員及び６員複素環式環を有する１，４−ベンゾジアゼピン類 | |
| HK1192230B (en) | Indol-2-one derivatives disubstituted in the 3-position, preparation thereof and therapeutic use thereof | |
| CZ20003152A3 (cs) | Soli N-methyi-N-((lR)-l-(N-methyl-N-((lR)-l- (methylkarbamoyl)-2-fenylethyl)karbamoyl)-2 (2-naftyl)ethyl)amidu (2E)-5-amino-5-methylhex- 2-enové kyseliny |