KR20130097803A

KR20130097803A - Hdl-콜레스테롤 상승제로서 옥심 화합물

Info

Publication number: KR20130097803A
Application number: KR1020137018248A
Authority: KR
Inventors: 파울 헤바이센; 스테판 뢰버
Original assignee: 에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date: 2010-12-15
Filing date: 2011-12-12
Publication date: 2013-09-03
Also published as: CN103249720A; CA2818627A1; BR112013013776A2; JP5646082B2; HK1187912A1; CN103249720B; US8669254B2; KR101522124B1; RU2013130925A; JP2013545771A; EP2651895A1; MX2013004759A; WO2012080144A1; EP2651895B1; US20120157476A1

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약학적 조성물, 및 HDL-콜레스테롤 상승제로 치료할 수 있는 질병, 예컨대 특히 이상지질혈증, 죽상동맥경화증 및 심혈관 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제로서 이의 용도에 관한 것이다:
화학식 I

상기 식에서,
A¹ 내지 A³ 및 R¹ 내지 R⁹는 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

HDL-콜레스테롤 상승제로서 옥심 화합물{OXIME COMPOUND AS HDL-CHOLESTEROL RAISING AGENTS}

본 발명은 HDL-콜레스테롤 상승제인 옥심 화합물, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약학적 조성물 및 치료적으로 활성인 물질로서 이의 용도에 관한 것이다.

특히, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 이의 이성질체 형태 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:

[화학식 I]

상기 식에서,

A¹ 내지 A³ 및 R¹ 내지 R⁹는 하기된 바와 같다.

본 발명의 화합물은 HDL-콜레스테롤 상승제이고, 따라서 질환 및 장애, 예컨대 이상지질혈증, 죽상동맥경화증 및 심혈관 질환의 치료적 및/또는 예방적 처치에 사용될 수 있다.

죽상동맥경화증 및 이의 관련된 관상동맥성 심장 질환은 산업화된 세계에서 사망을 일으키는 원인이다. 관상동맥성 심장 질환의 발병 위험은 특정 혈장 지질 수준과 밀접한 관련이 있는 것으로 보여진다. 지질은 지단백질에 의해 혈액 내에서 수송된다. 지단백질의 일반적인 구조는 중성 지질(트리글리세리드 및 콜레스테롤 에스터)의 핵 및 극성 지질(포스포지질 및 에스터화되지 않은 콜레스테롤)의 외피로 이뤄진다. 상이한 핵 지질 함량은 갖는 3 가지 상이한 부류의 혈장 지단백질이 존재한다: 콜레스테릴 에스터(CE)가 풍부한 저밀도 지단백질(LDL); 콜레스테릴 에스터(CE)가 또한 풍부한 고밀도 지단백질(HDL); 및 중성지방(TG)이 풍부한 초저밀도 지단백질(VLDL). 상이한 지단백질은 이들의 상이한 부유 밀도 또는 크기를 기준으로 분리될 수 있다.

고 LDL-콜레스테롤(LDL-C) 및 트리글리세리드 수준은 양성적으로 연관되어 있는 반면에, HDL-콜레스테롤(HDL-C)의 높은 수준은 심혈관 질환을 발병시키는 위험과 음성적으로 연관되어 있다.

전적으로 만족스러운 HDL-상승 치료법은 존재하지 않는다. 니아신은 HDL을 상당히 증가시킬 수 있지만, 치료순응도를 감소시키는 심각한 내성 문제를 갖는다. 피브레이트 및 HMG CoA 환원효소 억제제는 HDL-콜레스테롤을 단지 중간 정도로 상승시킨다(10 내지 12%). 따라서, 혈장 HDL 수준을 상당히 상승시킬 수 있는 좋은 내약성 약품에 대한 충족되지 않은 상당한 의학적 요구가 존재한다.

따라서, HDL-콜레스테롤 상승제는 죽상동맥경화증, 말초혈관질환, 이상지질혈증, 고베타지단백질혈증, 저알파지단백질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관 질환, 협심증, 허혈, 심허혈, 뇌졸중, 심근경색, 재관류 손상, 혈관성형 재협착, 고혈압, 당뇨병, 혈당 조절의 개선, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증의 치료 및/또는 예방을 위한 약제로서 유용할 수 있다.

또한, HDL-콜레스테롤 상승제는 다른 화합물과 조합하여 사용될 수 있고, 상기 화합물은 HMG-CoA 환원효소 억제제, 마이크로솜 트리글리세리드 전달 단백질(MTP)/아포B(ApoB) 분비 억제제, PPAR 활성제, 담즙산 재흡수 억제제, 콜레스

테릴 에스터 전달 단백질(CETP) 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 피브레이트, 니아신, 니아신 또는 다른 HM74a 작용제를 함유하는 제제, 이온 교환 수지, 산화방지제, ACAT 억제제 또는 담즙산 격리제이다.

따라서, 본 발명의 목적은 강력한 HDL-콜레스테롤 상승제인 화합물을 제공하는 것이다. 본 발명의 화학식 I의 화합물이 HDL-콜레스테롤 상승제에 의해 치료할 수 있는 질환 및 장애의 치료 및/또는 예방에 매우 유용하고, 즉, 화학식 I의 화합물은 이상지질혈증, 죽상동맥경화증 및 심혈관 질환의 치료 및/또는 예방에 특히 유용하다는 것이 밝혀졌다. 또한, 본 발명의 목적은 HDL-농도를 증가시키는 치료 활성 농도에서 CB1 수용체와 상호작용하지 않는 화합물을 제공하는 것이다. 이는, CB1 수용체의 작용제 및 길항제 모두 부작용을 유도할 잠재성이 있어, CB1 수용체 리간드가 HDL-콜레스테롤 상승제의 치료 효용성을 절충시킬 수 있기 때문이다.

달리 명시하지 않는 한, 이하의 정의는 본원에서 본 발명을 기술하기 위해 사용되는 다양한 용어의 의미 및 범위를 설명하고 정의하기 위한 것이다.

본 명세서에서, 용어 "저급"은 1 내지 7 개, 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자로 이루어진 기를 의미하는 것으로 사용된다.

용어 "알킬"은, 단독 또는 다른 기와 조합된 형태로, 1 내지 20 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 16 개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 또는 직쇄의 1 가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다.

용어 "저급 알킬" 또는 "C₁ _-7-알킬"은, 단독 또는 다른 기와 조합된 형태로, 1 내지 7 개, 바람직하게는 1 내지 6 개, 보다 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬 기를 지칭한다. 직쇄 및 분지쇄 C₁ _-7-알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, tert-부틸, 이성질체성 펜틸, 이성질체성 헥실 및 이성질체성 헵틸, 바람직하게는 에틸, 프로필, 아이소프로필 및 tert-부틸이다.

용어 "저급 알콕시" 또는 "C₁ _-7-알콕시"는 R'-O- 기를 지칭하고, 여기서 R'은 저급 알킬이이며, 용어 "저급 알킬"은 앞서 제시된 의미를 갖는다. 저급 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, n-부톡시, 아이소부톡시 및 sec-부톡시 및 tert-부톡시, 바람직하게는 메톡시이다.

용어 "저급 알콕시알킬" 또는 "C₁ _-7-알콕시-C₁ _-7-알킬"은 상기 정의된 바와 같은 저급 알콕시 기로 일치환 또는 다치환된, 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 지칭한다. 저급 알콕시알킬 기의 예는, 예컨대 -CH₂-O-CH₃, -CH₂-CH₂-O-CH₃, -CH₂-O-CH₂-CH₃ 및 본원에서 구체적으로 예시된 기들이다. 보다 바람직하게는, 저급 알콕시알킬은 메톡시에틸이다.

용어 "저급 하이드록시알킬" 또는 "하이드록시-C₁ _-7-알킬"은 저급 알킬 기의 1 개 이상의 수소 원자가 하이드록시 기로 대체된, 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 지칭한다. C₃ _-7-하이드록시알킬 기가 바람직하다. 저급 하이드록시알킬 기의 예는 2-하이드록시부틸, 3-하이드록시-2,2-디메틸프로필 및 본원에서 구체적으로 예시된 기들이다.

용어 "시클로알킬" 또는 "C₃ _-7-시클로알킬"은 3 내지 7 개의 탄소 원자를 함유하는 포화된 카보시클릭 기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸, 보다 바람직하게는 시클로프로필을 지칭한다.

용어 "저급 시클로알킬알킬" 또는 "C₃ _-7-시클로알킬-C₁ _-7-알킬"은 저급 알킬 기의 1 개 이상의 수소 원자가 시클로알킬 기로 대체된, 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 지칭한다. 상기 저급 시클로알킬알킬 기 중 시클로프로필메틸이 특히 관심 있다.

용어 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 지칭하고, 플루오로, 클로로 및 브로모가 특히 관심 있다. 보다 바람직하게는, 할로겐은 플루오로 및 클로로를 지칭한다.

용어 "저급 할로겐알킬" 또는 "할로겐-C₁ _-7-알킬"은 할로겐, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로, 가장 바람직하게는 플루오로로 일치환 또는 다치환된 저급 알킬 기를 지칭한다. 저급 할로겐알킬 기의 예는, 예컨대 -CF₃, -CHF₂, -CH₂Cl, -CH₂CF₃, -CH(CF₃)₂, -CF₂-CF₃, -CH₂-CH₂ _-CF₃, -CH(CH₃)-CF₃ 및 본원에서 구체적으로 예시된 기들이다. 트리플루오로메틸(-CF₃), 2,2,2-트리플루오로에틸(-CH₂CF₃) 및 1,1,1-트리플루오로-프로판-2-일(-CH(CH₃)-CF₃)기가 특히 관심 있다.

용어 "저급 할로겐알콕시" 또는 "할로겐-C₁ _-7-알콕시"는 할로겐, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로, 가장 바람직하게는 플루오로로 일치환 또는 다치환된 저급 알콕시 기를 지칭한다. 저급 할로겐알킬 기의 예는, 예컨대 -OCF₃, -OCHF₂, -OCH₂Cl, -OCH₂CF₃, -OCH(CF₃)₂, -OCF₂-CF₃ 및 -OCH(CH₃)-CF₃이다.

용어 "시아노"는 -CN 기를 의미한다.

용어 "카바모일"은 -CO-NH₂ 기를 지칭한다.

용어 "저급 카바모일 알킬" 또는 "카바모일-C₁ _-7-알킬"은 저급 알킬 기의 하나의 수소 원자가 카바모일 기에 의해 대체된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 지칭한다. 저급 카바모일알킬 기의 예는 3-카바모일프로필, 4-카바모일부틸 및 5-카바모일펜틸이고, 보다 바람직하게는 4-카바모일부틸이다.

용어 "저급 알킬카보닐"은 -CO-R" 기를 지칭하고, 여기서 R"는 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬이다. "저급 알킬카보닐아미노"는 -NH-CO-R" 기를 지칭하고, 여기서 R"는 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬이다.

용어 "저급 알킬카보닐아미노알킬" 또는 "C₁ _-7-알킬카보닐아미노-C₁ _-7-알킬"은 저급 알킬 기의 하나의 수소 원자가 저급 알킬카보닐아미노 기에 의해 대체된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 지칭한다. 저급 알킬카보닐아미노알킬 기의 예는 에틸카보닐아미노에틸이다.

용어 "저급 페닐알킬" 또는 "페닐-C₁ _-7-알킬"은 저급 알킬 기의 1 개 이상의 수소 원자가 페닐 기에 의해 대체된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 지칭한다. 바람직하게는, 저급 페닐알킬은 벤질을 의미한다.

용어 "헤테로시클릴"은 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 포화 또는 부분적으로 불포화된 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 지칭한다. 헤테로시클릴 고리의 예는 피페리딘일, 피페라진일, 아제티딘일, 아제핀일, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 옥사졸리딘일, 아이속사졸리딘일, 모폴린일, 티아졸리딘일, 아이소티아졸리딘일, 옥시란일, 티아디아졸릴리딘일, 옥세탄일, 디옥솔란일, 디하이드로푸란일, 테트라하이드로푸란일, 디하이드로피란일, 테트라하이드로피란일 및 티오모폴린일을 포함한다. 테트라하이드로푸란일 기가 특히 관심 있다.

용어 "저급 헤테로시클릴알킬" 또는 "헤테로시클릴-C₁ _-7-알킬"은 저급 알킬 기의 1 개 이상의 수소 원자가 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 기에 의해 대체된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 지칭한다.

용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 원자를 포함할 수 있는 방향족 5- 또는 6-원 고리를 지칭한다. 헤테로아릴 기의 예는, 예컨대 푸란일, 피리딜, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 티엔일, 아이속사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사트리아졸릴, 테트라졸릴, 펜타졸릴 또는 피롤릴이다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 2 개의 5- 또는 6-원 고리를 포함하는 바이시클릭 기를 포함하며, 이때 1 또는 2 개 모두의 고리는 방향족이고, 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 원자를 함유할 수 있으며, 예컨대 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 시놀린일, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리딜, 퀴녹살린일, 벤조티아졸일, 벤조트리아졸일, 인돌일, 인다졸일 및 3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진일이다. 헤테로아릴 기는 임의적으로 저급 알킬, 하이드록시, 시아노 또는 할로겐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다. 특히 관심 있는 헤테로아릴 기는 푸란일, 옥사졸일, 아이속사졸일, 피라졸일, 티아졸일, 아이소티아졸일, [1,2,3]티아디아졸릴, 피리딜, 피라진일, 피리다진일, 피리미딘일 및 3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진일이다.

용어 "저급 헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로아릴-C₁ _-7-알킬"은 저급 알킬 기의 1 개 이상의 수소 원자가 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기에 의해 대체된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 지칭한다.

"이성질체 형태"는 동일한 분자식을 갖지만 성질 또는 원자들의 결합 순서 또는 공간에서 원자들의 배열이 상이함을 특징으로 하는 화합물의 모든 형태이다. 바람직하게는, 이성질체 형태는 공간에서 원자들의 배열이 상이하고, 이들을 또한 "입체 이성질체"라고 명명할 수 있다. 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체를 "부분 입체 이성질체"라고 명명하고, 포갤 수 없는 거울상인 입체 이성질체를 "거울상 이성질체"라고 명명하거나 때때로 광학 이성질체라고 명명한다. 4 개의 동일하지 않은 치환기에 결합된 탄소 원자는 "키랄 중심"이라고 명명한다.

용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 유리 염기 또는 유리 산의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고, 부적합한 임의의 고유 특성을 갖지 않은 염을 지칭한다. 염은 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 바람직하게는 염산; 유기산, 예컨대 포름산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 살리실산, 숙신산, 푸말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인 등과 함께 형성된다. 따라서, 바람직한 "약학적으로 허용가능한 염"은 화학식 I의 화합물의 아세테이트, 브로마이드, 클로라이드, 포르메이트, 푸마레이트, 말레이트, 메실레이트, 니트레이트, 옥살레이트, 포스페이트, 설페이트, 타르트레이트 및 토실레이트 염을 포함한다. 또한, 약학적으로 허용가능한 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 유리 산에 첨가함으로부터 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 유기 염기로부터 유도된 염은 1차, 2차 및 3차 아민, 자연적으로 발생한 치환된 아민, 시클릭 아민 및 염기 이온 교환 수지, 예컨대 아이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 피페라진 등을 포함한 치환된 아민의 염을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 또한, 화학식 I의 화합물은 쯔비터 이온의 형태 또는 수화물의 형태로 존재할 수 있다. 특히 바람직한 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 하이드로클로라이드 염이다.

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

화학식 I

상기 식에서,

A¹, A² 및 A³은 N 및 CH로부터 선택되되, A¹, A² 및 A³ 중 1 개 이상은 N이고 A¹, A² 및 A³ 중 1 개 이상은 CH이고;

R¹은 저급 알킬,

시클로알킬,

저급 시클로알킬알킬,

저급 하이드록시알킬,

저급 알콕시알킬,

저급 할로겐알킬,

저급 카바모일알킬,

저급 알킬카보닐아미노알킬,

저급 페닐알킬,

헤테로시클릴 기가 비치환되거나 옥소로 치환된 저급 헤테로시클릴알킬,

헤테로아릴 기가 비치환되거나 또는 저급 알킬로 일치환 또는 이치환된 저급 헤테로아릴알킬, 및

비치환되거나 할로겐으로 일치환 또는 이치환된 페닐

로 구성된 군으로부터 선택되고;

R² 및 R⁶은 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;

R³ 및 R⁵는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 할로겐알콕시 및 시아노로 구성된 군으로부터 선택되고;

R⁴는 수소, 저급 알콕시, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 할로겐알콕시 및 시아노로 구성된 군으로부터 선택되고;

R⁷ 및 R⁸은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로알킬 고리를 형성하거나,

R⁷은 수소이고, R⁸은 저급 할로겐알킬 또는 시클로알킬이고;

R⁹는 수소, 저급 알킬, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시알킬 및 저급 카바모일알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.

본 발명은 특히 R¹이 저급 시클로알킬알킬 또는 저급 할로겐알킬인 화학식 I의 화합물에 관한 것, 보다 바람직하게는 R¹이 시클로프로필메틸 또는 저급 할로겐알킬인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 가장 바람직하게는, R¹이 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 1,1,1-트리플루오로-프로판-2-일이며, R¹이 2,2,2-트리플루오로에틸인 것이 가장 관심 있다.

본 발명의 화학식 I의 화합물은 R² 및 R⁶이 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐인 것이다. R² 및 R⁶이 수소인 화학식 I의 화합물이 특히 관심 있다.

본 발명은 추가로 R³ 및 R⁵가 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 할로겐알콕시 및 시아노로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 바람직하게는, 본 발명은 R³ 및 R⁵가 수소 또는 할로겐인, 보다 바람직하게는 수소 또는 클로로인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 R⁴가 수소, 저급 알콕시, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 할로겐알콕시 및 시아노로 구성된 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물에 관심이 있다. 보다 바람직하게는, R⁴는 저급 알킬 또는 할로겐이다. 가장 바람직하게는, R⁴는 할로겐, 보다 구체적으로 클로로이다.

또한, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 R⁷ 및 R⁸이 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로알킬 고리를 형성하는 화합물이다. 보다 바람직하게는, 본 발명은 R⁷ 및 R⁸이 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로헥실 고리를 형성하는 화학식 I의 화합물, 즉, 모든 그의 입체이성질체 형태의 하기 화학식 I-I의 화합물을 지칭한다:

[화학식 I-I]

본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 군은 R⁷이 수소이고 R⁸이 저급 할로겐알킬 또는 시클로알킬인 것이다. 바람직하게는, R⁸이 트리플루오로메틸 또는 시클로프로필이다.

또한, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 R⁹가 저급 알킬, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시알킬 및 저급 카바모일알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 것이다. 바람직하게는, R⁹가 저급 알킬, 보다 바람직하게는 메틸 또는 아이소프로필이다. 특히 관심 있는 R⁹ 기는 나아가 2,2,2-트리플루오로에틸, 메톡시메틸 및 카바모일메틸로부터 선택된다.

또한, 본 발명은 A³이 N이고 A¹ 및 A²가 CH인 화학식 I의 화합물, 즉, 하기 화학식 I-II의 피리딘 화합물(R¹ 내지 R⁹는 상기 정의된 바와 같음)에 관심이 있다:

[화학식 I-II]

본 발명은 추가로 A²가 N이고 A¹ 및 A³이 CH인 화학식 I의 화합물, 즉 하기 화학식 I-III의 피리딘 화합물에 관한 것이다:

[화학식 I-III]

본 발명의 화학식 I의 추가의 화합물은 A¹이 N이고 A² 및 A³이 CH인 것, 즉, 하기 화학식 I-IV의 피리딘 화합물이다:

[화학식 I-IV]

본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 나아가 A¹, A² 및 A³ 중 2 개가 N이고 A¹, A² 및 A³ 중 1 개가 CH인 것이다.

바람직하게는, 본 발명은 A²및 A³이 N이고 A¹이 CH인 화학식 I의 화합물, 즉, 하기 화학식 I-V의 피리다진 화합물에 관한 것이다:

[화학식 I-V]

또한, 본 발명은 A¹ 및 A³이 N이고 A²가 CH인 화학식 I의 화합물, 즉, 하기 화학식 I-VI의 피라진 화합물에 관한 것이다:

[화학식 I-VI]

본 발명은 또한 A¹ 및 A²가 N이고 A³이 CH인 화학식 I의 화합물, 즉, 하기 화학식 I-VII의 피리미딘 화합물에 관한 것이다:

[화학식 I-VII]

본 발명의 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기와 같다:

5-(4-클로로-페닐)-6-시클로프로필메톡시-N-{(S)-2-[(E)-메톡시이미노]-시클로헥실}-니코틴아미드,

5-(4-클로로-페닐)-N-{(S)-2-[(E)-메톡시이미노]-시클로헥실}-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-니코틴아미드,

5-(4-클로로-페닐)-6-시클로프로필메톡시-N-{(S)-2-[(E)-아이소프로폭시이미노]-시클로헥실}-니코틴아미드,

5-(4-클로로-페닐)-6-시클로프로필메톡시-N-{(S)-2-[(E)-2,2,2-트리플루오로-에톡시이미노]-시클로헥실}-니코틴아미드,

N-{(S)-2-[(E)-카바모일메톡시이미노]-시클로헥실}-5-(4-클로로-페닐)-6-시클로프로필메톡시-니코틴아미드,

5-(4-클로로-페닐)-6-시클로프로필메톡시-N-{(S)-2-[(E)-메톡시메톡시이미노]-시클로헥실}-니코틴아미드,

5-(3,4-디클로로-페닐)-N-{(S)-2-[(E)-메톡시이미노]-시클로헥실}-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-니코틴아미드,

5-(3,4-디클로로-페닐)-N-{(R)-2-[(E)-메톡시이미노]-시클로헥실}-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-니코틴아미드,

4-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복시산 {(S)-2-[(E)-메톡시이미노]-시클로헥실}-아미드,

6-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복시산 {(S)-2-[(E)-메톡시이미노]-시클로헥실}-아미드,

N-(E)-(2-시클로프로필-2-하이드록시이미노-에틸)-5-(3,4-디클로로-페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-니코틴아미드,

N-{2-시클로프로필-2-[(E)-메톡시이미노]-에틸}-5-(3,4-디클로로-페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-니코틴아미드,

5-(4-클로로-페닐)-N-{2-시클로프로필-2-[(Z)-메톡시이미노]-에틸}-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-니코틴아미드,

5-(4-클로로-페닐)-N-{2-시클로프로필-2-[(E)-메톡시이미노]-에틸}-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-니코틴아미드,

5-(3,4-디클로로-페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-N-{3,3,3-트리플루오로-2-[(Z)-메톡시이미노]-프로필}-니코틴아미드,

5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리다진-3-카복시산 {(R)-2-[(E)-메톡시이미노]-시클로헥실}-아미드,

5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리다진-3-카복시산 {(S)-2-[(E)-메톡시이미노]-시클로헥실}-아미드,

5-(4-클로로-페닐)-6-시클로프로필메톡시-피리다진-3-카복시산 {(S)-2-[(E)-메톡시이미노]-시클로헥실}-아미드,

4-(4-클로로-페닐)-5-시클로프로필메톡시-피리미딘-2-카복시산 {2-시클로프로필-2-[(Z)-메톡시이미노]-에틸}-아미드,

4-(4-클로로-페닐)-5-시클로프로필메톡시-피리미딘-2-카복시산 {2-시클로프로필-2-[(E)-메톡시이미노]-에틸}-아미드,

6-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복시산 {3,3,3-트리플루오로-2-[(Z)-메톡시이미노]-프로필}-아미드,

N-{2-시클로프로필-2-[(E/Z)-2,2,2-트리플루오로-에톡시이미노]-에틸}-5-(3,4-디클로로-페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-니코틴아미드,

(E)-N-(2-시클로프로필-2-(메톡시이미노)에틸)-5-(3,4-디클로로페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-3-카복스아미드,

5-(3,4-디클로로-페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리다진-3-카복시산 {(S)-2-[(E)-메톡시이미노]-시클로헥실}-아미드,

(S,E)-5-(4-클로로페닐)-N-(2-시클로프로필-2-(메톡시이미노)에틸)-6-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일옥시)피리다진-3-카복스아미드,

(S,E)-6-(4-클로로페닐)-N-(2-시클로프로필-2-(메톡시이미노)에틸)-5-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일옥시)피라진-2-카복스아미드,

6-(4-클로로페닐)-N-((S,E)-2-(메톡시이미노)시클로헥실)-5-((S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일옥시)피라진-2-카복스아미드,

4-(4-클로로페닐)-N-((S,E)-2-(메톡시이미노)시클로헥실)-5-((S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일옥시)피리미딘-2-카복스아미드,

4-(4-클로로페닐)-N-((S,E)-2-(메톡시이미노)시클로헥실)-5-((S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일옥시)피콜린아미드,

5-(4-클로로페닐)-N-((S,E)-2-(메톡시이미노)시클로헥실)-6-((S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일옥시)니코틴아미드,

5-(4-클로로-페닐)-N-{2-시클로프로필-2-[(E)-메톡시이미노]-에틸}-6-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)-니코틴아미드, 및

(E)-4-(4-클로로페닐)-N-(2-시클로프로필-2-(메톡시이미노)에틸)-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피콜린아미드,

또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.

본 발명의 화학식 I의 특히 이로운 화합물은 하기와 같다:

4-(4-클로로페닐)-N-((S,E)-2-(메톡시이미노)시클로헥실)-5-((S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일옥시)피리미딘-2-카복스아미드, 및

또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.

화학식 I의 화합물은,

a) 하기 화학식 IIa의 화합물을 산화제로 산화시켜 하기 화학식 IIb의 케톤을 수득하는 단계;

b) 화학식 IIb의 화합물을 하기 화학식 III의 옥시아미노 화합물과 축합시켜 하기 화학식 Ia의 화합물을 수득하는 단계;

c) R^9'가 수소인 경우, 선택적으로, 화학식 I의 화합물을 통상의 알킬화제로 알킬화시켜 하기 화학식 Ib의 화합물을 수득하는 단계;

d) 필요에 따라, 화학식 I의 수득한 화합물을 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계

를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:

[화학식 IIa]

[화학식 IIb]

[화학식 III]

[화학식 Ia]

[화학식 Ib]

상기 식에서,

A¹ 내지 A³ 및 R¹ 내지 R⁸은 상기 정의된 바와 같고;

R^9'는 수소 또는 저급 알킬이고;

R⁹ ^"는 저급 알킬, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시알킬 및 저급 카바모일알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.

화학식 IIa의 화합물의 반응에 적절한 산화제는, 예를 들어, 데스 마틴(Dess Martin) 퍼요오디난이다.

또한, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이고, 이 방법은

염기 조건 하에서 커플링제의 도움으로, 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 아민과 커플링시키는 단계,

필요에 따라, 화학식 I의 수득한 화합물을 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계

를 포함한다:

[화학식 IV]

상기 식에서,

A¹ 내지 A³ 및 R¹ 내지 R⁶은 상기 정의된 바와 같고,

[화학식 V]

상기 식에서,

R⁷, R⁸ 및 R⁹는 상기 정의된 바와 같다.

화학식 IV의 화합물의 화학식 V의 아민과의 반응을 위한 커플링제는, 예를 들어, (1-클로로-2-메틸-프로펜일)-디메틸-아민, N,N'-카보닐디이미다졸(CDI), N,N'-디시클로헥실카보디이미드(DCC), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-하이드록시-1,2,3-벤조트리아졸(HOBT) 또는 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)이다. 바람직한 커플링제는 (1-클로로-2-메틸-프로펜일)-디메틸-아민이다. 적절한 염기는 트리에틸아민, 디아이소프로필에틸아민 및, 특히, 휴니히(Hunig) 염기이다.

화학식 I의 화합물의 합성은 하기 반응식에 따라 성취될 수 있다.

반응식 1에 따른 절차를 따르면, 화합물 AA(6-클로로-5-하이드록시-4-요오도-2-피리딘메탄올, CAS RN 208519-37-3)를 출발 물질로서 사용할 수 있다. AA는 상업적으로 입수가능하거나, 그 대신에 문헌 절차에 따라 2-클로로-3-피리딘올로부터 2 단계의 순서에 의해 제조될 수 있다.

화학식 AB의 화합물은 염기, 예를 들어 나트륨 하이드라이드의 존재 하에, 불활성 용매, 예를 들어 헥사메틸포스포아미드에서, 실온 내지 용매의 환류 온도, 바람직하게는 승온, 예컨대 120 ℃에서, 화학식 AA의 화합물을 적절하게 치환된 1차 또는 2차 알킬할라이드 R¹-X 또는 1차 또는 2차 알킬트리플루오로메탄설포네이트 R¹-OTf와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

화학식 AC의 화합물은 적절한 촉매, 바람직하게는 팔라듐 촉매, 보다 바람직하게는 팔라듐(II)아세테이트/트리페닐포스핀 혼합물 또는 팔라듐(II)클로라이드-dppf(1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센) 복합체 및 염기, 바람직하게는 트리에틸아민 또는 나트륨 카보네이트의 존재 하에, 불활성 용매, 예컨대 디메틸폼아미드 또는 톨루엔에서, 화학식 AB의 화합물을 화학식 AF의 적절하게 치환된 아릴 금속종, 바람직하게는 아릴보론산 또는 아릴보론산 에스터에 커플링시킴으로써 제조될 수 있다.

[반응식 1]

당업계에 공지된 방법, 예를 들어 실온 내지 용매의 환류 온도, 바람직하게는 50 ℃에서, 테트라메틸암모늄 브로마이드의 존재 하에 아세트산 중에서 아연을 사용하는 수소화에 의한 화학식 AC의 화합물의 선택적인 수소화에 의해 화학식 AD의 화합물을 수득할 수 있다.

화학식 IV -a의 화합물은 화학식 AD의 화합물을 당업계에 공지된 가능한 수많은 배열을 사용하여 산화시킴으로써 제조될 수 있다. 편리한 방법은 적절한 용매 혼합물, 바람직하게는 아세토니트릴/포스페이트 완충액 혼합물에서 실온 내지 승온, 보다 바람직하게는 35 ℃에서 나트륨클로라이트-나트륨하이포클로라이트 혼합물과 함께 TEMPO(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실 라디칼) 촉매화된 산화를 사용하는 것이다.

화학식 I- III의 화합물은 화학식 IV -a의 화합물 및 화학식 V의 상응하는 아민을 적절한 아미드 결합을 형성하는 반응을 시킴으로써 제조될 수 있다. 이들 반응은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 커플링제, 예컨대 N,N'-카보닐-디이미다졸(CDI), N,N'-디시클로헥실카보디이미드(DCC), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 1-[비스(디메틸아미노)-메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-하이드록시-1,2,3-벤조트리아졸(HOBT), (1-클로로-2-메틸-프로펜일)-디메틸-아민 및 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)를 사용하여 이러한 변환을 수행할 수 있다. 편리한 방법은 실온에서 불활성 용매, 예를 들어 디메틸폼아미드 중에서, 예를 들어, TBTU 및 염기(예를 들어, 휴니히 염기(N-에틸디아이소프로필아민))를 사용하는 것이다. 또다른 실용적인 방법은 불활성 용매, 예를 들어 디클로로메탄에서, (1-클로로-2-메틸-프로펜일)-디메틸-아민 및 염기(예를 들어, 휴니히 염기(N-에틸디아이소프로필아민))를 사용하는 것이다.

반응식 2에 따른 절차에 따르면, 화합물 BA(5-브로모-6-클로로-3-피리딘카복시산 메틸에스터, CAS RN 78686-77)를 출발 물질로서 사용할 수 있다. BA는 상업적으로 입수가능하거나, 그 대신에 문헌 절차에 따라 6-하이드록시-3-피리딘카복시산으로부터 여러 단계의 순서에 의해 제조될 수 있다.

화학식 BB의 화합물은 적절한 촉매, 바람직하게는 팔라듐 촉매, 보다 바람직하게는 팔라듐(II)아세테이트/트리페닐포스핀 혼합물 또는 팔라듐(II)클로라이드-dppf(1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센) 복합체 및 염기, 바람직하게는 트리에틸아민 또는 나트륨 카보네이트의 존재 하에, 불활성 용매, 예컨대 디메틸폼아미드 또는 톨루엔에서, 화학식 BA의 화합물을 화학식 AF의 적절하게 치환된 아릴 금속종, 바람직하게는 아릴보론산 또는 아릴보론산 에스터에 커플링시킴으로써 제조될 수 있다.

[반응식 2]

당업계에 공지된 방법, 예를 들어, 적절한 용매, 예를 들어 THF 및 물의 혼합물에서, 알칼리금속 하이드록사이드, 예를 들어 리튬 하이드록사이드를 사용하는 비누화에 의한, 화학식 BB의 화합물의 비누화에 의해 화학식 BC의 화합물을 수득할 수 있다.

화학식 IV -b의 화합물은 염기, 예를 들어 칼륨 하이드록사이드 또는 나트륨 하이드라이드의 존재하에서, 불활성 용매, 예를 들어 디메틸설폭사이드에서, 실온 내지 용매의 환류 온도, 바람직하게는 실온에서, 화학식 BC의 화합물을 적절하게 치환된 1차 또는 2차 알코올 R¹-OH, 보다 구체적으로 2,2,2-트리플루오로에탄올, (S)-1,1,1-트리플루오로-프로판-2-올 및 시클로프로필메탄올과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

화학식 I- III의 화합물은 화학식 IV -b의 화합물 및 화학식 V의 상응하는 아민을 상기된 적절한 아미드 결합을 형성하는 반응을 시킴으로써 제조될 수 있다.

반응식 3에 따른 절차에 따르면, 화합물 CA(2,6-디클로로-3-플루오로-피리딘, CAS RN 52208-50-1)를 출발 물질로서 사용할 수 있다. CA는 상업적으로 입수가능하다.

[반응식 3]

화학식 CB의 화합물은 적절한 촉매, 바람직하게는 팔라듐 촉매, 보다 바람직하게는 팔라듐(II)아세테이트/트리페닐포스핀 혼합물 또는 팔라듐(II)클로라이드-dppf(1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센) 복합체 및 염기, 바람직하게는 트리에틸아민 또는 나트륨 카보네이트의 존재 하에, 불활성 용매, 예컨대 디메틸폼아미드, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 물 또는 아세토니트릴, 바람직하게는 테트라하이드로푸란 및 테트라하이드로푸란 및 물의 혼합물에서, 화학식 CA의 화합물을 화학식 AF의 적절하게 치환된 아릴 금속종, 바람직하게는 아릴보론산 또는 아릴보론산 에스터에 커플링시킴으로써 제조될 수 있다.

화학식 CC의 화합물은 적절한 염기, 예컨대 나트륨 하이드록사이드, 나트륨 하이드라이드 및 세슘 카보네이트의 존재 하에, 불활성 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란, 디메틸폼아미드 또는 디메틸설폭사이드, 바람직하게는 디메틸설폭사이드에서, -20 ℃ 내지 환류 온도, 바람직하게는 실온에서, 화학식 CB의 화합물을 반응식 R¹OH의 알코올, 보다 구체적으로 2,2,2-트리플루오로에탄올, (S)-1,1,1-트리플루오로-프로판-2-올 및 시클로프로필메탄올과 반응시킴으로써 수득될 수 있다.

화학식 IV -c의 화합물은 적절한 용매, 예컨대 1차 알코올, 바람직하게는 메탄올에서, 1 내지 200 bar, 바람직하게는 1 내지 70 bar의 일산화탄소 압력 및 0 내지 150 ℃, 바람직하게는 1 내지 100 ℃의 온도에서, 화학식 CC의 화합물을 일산화탄소와 전이금속 촉매화된, 보다 구체적으로 팔라듐 촉매화된, 바람직하게는 팔라듐(II)클로라이드-dppf 촉매화된 반응을 시킨 후, 수득한 에스터를 당업자에게 널리 공지된 방법에 의해 비누화시킴으로써 수득될 수 있다.

화학식 I- IV의 화합물은 화학식 IV -c의 화합물 및 화학식 V의 상응하는 아민을 상기된 적절한 아미드 결합을 형성하는 반응을 시킴으로써 제조될 수 있다.

상업적으로 입수가능한, 특정 화학식 DA의 화합물(예컨대, 3-클로로-6-메톡시-피리다진, CAS RN 1722-10-7)은 출발 물질로서 사용될 수 있다. 그 대신에 화학식 DA의 화합물은 적절한 염기, 예컨대 나트륨 하이드록사이드, 나트륨 하이드라이드 및 세슘 카보네이트의 존재하에서, 불활성 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란, 디메틸폼아미드 또는 디메틸설폭사이드, 바람직하게는 디메틸설폭사이드에서, -20 ℃ 내지 환류 온도, 보다 바람직하게는 실온에서, 3,6-디클로로-피리다진(CAS RN 141-30-0)을 반응식 R¹OH의 알코올, 보다 구체적으로 2,2,2-트리플루오로에탄올, (S)-1,1,1-트리플루오로-프로판-2-올 및 시클로프로필메탄올과 반응시킴으로써 수득될 수 있다.

화학식 DB의 화합물은 불활성 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란에서, 낮은 온도, 바람직하게는 -110 내지 -78 ℃에서 화학식 DA의 화합물을 적절한 염기, 예컨대 LDA 또는 리튬 2,2,6,6-테트라메틸피페리다이드를 사용하여 오르쏘 배향 금속화를 한 후, 낮은 온도, 바람직하게는 -110 내지 -78 ℃에서 요오드와 반응시킴으로써 수득될 수 있다.

화학식 DC의 화합물은 적절한 촉매, 바람직하게는 팔라듐 촉매, 보다 바람직하게는 팔라듐(II)아세테이트/트리페닐포스핀 혼합물 또는 팔라듐(II)클로라이드-dppf(1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센) 복합체 및 염기, 바람직하게는 트리에틸아민 또는 나트륨 카보네이트의 존재 하에, 불활성 용매, 예컨대 디메틸폼아미드, 톨루엔, 테트라하이드로푸란 또는 아세토니트릴, 바람직하게는 테트라하이드로푸란에서, 화학식 AF의 적절하게 치환된 아릴 금속종, 바람직하게는 아릴보론산 또는 아릴보론산 에스터를 화학식 DB의 화합물과 커플링시킴으로써 수득될 수 있다.

화학식 IV -d의 화합물은 적절한 용매, 예컨대 1차 알코올, 바람직하게는 메탄올에서, 1 내지 200 bar, 바람직하게는 1 내지 70 bar의 일산화탄소의 압력 및 0 내지 150 ℃, 바람직하게는 1 내지 100 ℃의 온도에서, 화학식 DC의 화합물을 일산화탄소와 팔라듐 아세테이트 촉매화된 반응을 시킨 후, 수득한 에스터를 당업자에게 널리 공지된 방법에 의해 비누화시킴으로써 수득될 수 있다.

[반응식 4]

상기된 오르쏘 배향 금속화 프로토콜, 예컨대 트리플루오로에틸 에터와 양립하지 않는 에터 측쇄 R¹O는 그 대신에 불활성 용매, 예컨대 다이옥산에서, 적절한 산, 예컨대 염산과 함께, 화합물을 화학식 DC와 반응시킴으로써 반응식 4에 따라 도입되어 화학식 DD의 화합물을 수득할 수 있으며, 이때 R¹은 간단한 알킬 기, 예컨대 메틸 또는 시클로프로필메틸을 나타낸다.

화학식 DE의 화합물은 적절한 용매, 예컨대 1차 알코올, 바람직하게는 메탄올에서, 1 내지 200 bar, 바람직하게는 1 내지 70 bar의 일산화탄소의 압력 및 0 내지 150 ℃, 바람직하게는 0 내지 120 ℃의 온도에서, 화학식 DD의 화합물을 일산화탄소와 Pd 촉매화된, 바람직하게는 PdCl₂.dppf 촉매화된 반응을 시킴으로써 수득될 수 있다.

화학식 DF의 화합물은 실온 내지 환류 범위의 온도에서 적절한 용매 중에서 또는 그대로 화학식 DE의 화합물을 염소화제, 예컨대 포스포옥시클로라이드와 반응시킴으로써 수득될 수 있다.

화학식 IV -d의 화합물은 적절한 염기, 예컨대 세슘 카보네이트의 존재 하에, 불활성 용매, 예컨대 2,2,2-트리플루오로에탄올, 테트라하이드로푸란, 디메틸폼아미드 또는 디메틸설폭사이드, 바람직하게는 디메틸설폭사이드에서, -20 ℃ 내지 환류 온도, 바람직하게는 실온에서, 화학식 DF의 화합물을 화학식 R¹OH의 알코올, 보다 구체적으로 2,2,2-트리플루오로에탄올, (S)-1,1,1-트리플루오로-프로판-2-올 및 시클로프로필메탄올과 반응시킨 후, 수득된 에스터를 당업자에게 널리 공지된 방법에 의해 비누화시킴으로써 수득될 수 있다.

화학식 I-V의 화합물은 화학식 IV -d의 화합물 및 화학식 V의 상응하는 아민을 상기된 적절한 아미드 결합을 형성하는 반응을 시킴으로써 제조될 수 있다.

반응식 5에 따른 절차에 따르면, 2,4-디클로로-5-플루오로-피리미딘(CAS RN 2927-71-1)을 적절한 촉매, 바람직하게는 팔라듐 촉매, 보다 바람직하게는 팔라듐(II)아세테이트/트리페닐포스핀 혼합물 또는 팔라듐(II)클로라이드-dppf (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센) 복합체 및 염기, 바람직하게는 트리에틸아민 또는 나트륨 카보네이트의 존재 하에, 불활성 용매, 예컨대 디메틸폼아미드, 톨루엔, 테트라하이드로푸란 또는 아세토니트릴에서, 보다 바람직하게는 테트라하이드로푸란 및 물의 혼합물에서, 화학식 AF의 적절하게 치환된 아릴 금속종, 바람직하게는 아릴보론산 또는 아릴보론산 에스터와 커플링함으로써 화학식 EA의 화합물의 제조를 위한 출발 물질로서 사용할 수 있다.

화학식 EB의 화합물은 적절한 염기, 예컨대 나트륨 하이드록사이드, 나트륨 하이드라이드 및 세슘 카보네이트의 존재 하에, 불활성 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란, 디메틸폼아미드 또는 디메틸설폭사이드, 바람직하게는 디메틸설폭사이드에서, -20℃ 내지 환류 온도, 바람직하게는 실온에서, 화학식 EA의 화합물을 화학식 R¹OH의 알코올, 보다 구체적으로 2,2,2-트리플루오로에탄올 및 시클로프로필메탄올과 반응시킴으로써 수득될 수 있다.

화학식 IV -e의 화합물은 적절한 용매, 예컨대 1차 알코올, 바람직하게는 메탄올에서, 1 내지 200 bar, 바람직하게는 1 내지 70 bar의 일산화탄소의 압력 및 0 내지 150 ℃, 바람직하게는 0 내지 120 ℃의 온도에서, 화학식 EB의 화합물을 일산화탄소와 팔라듐(바람직하게는 PdCl₂.dppf) 촉매화된 반응을 시킨 후, 수득된 에스터를 당업자에게 널리 공지된 방법에 의해 비누화시킴으로써 수득될 수 있다.

화학식 I- VII의 화합물은 화학식 IV -e의 화합물 및 화학식 V의 상응하는 아민을 상기된 적절한 아미드 결합을 형성하는 반응을 시킴으로써 제조될 수 있다.

[반응식 5]

반응식 6에 따라, 화학식 I- VI의 화합물은 화학식 IV -f의 화합물 및 화학식 V의 상응하는 아민을 상기된 적절한 아미드 결합을 형성하는 반응을 시킴으로써 제조될 수 있다. 반응식 6에 따른 절차에 따르면, 화학식 IV -f의 화합물은 적절한 염기, 예컨대 나트륨 하이드록사이드, 나트륨 하이드라이드 및 세슘 카보네이트의 존재 하에, 불활성 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란, 디메틸폼아미드 또는 디메틸설폭사이드, 바람직하게는 디메틸설폭사이드에서, -20 ℃ 내지 환류 온도, 바람직하게는 실온에서, 화합물 F(5-브로모-6-(4-클로로페닐)-2-피라진카복시산 메틸 에스터, CAS 960247-79-4)를 화학식 R¹OH의 알코올, 보다 구체적으로 2,2,2-트리플루오로에탄올, (S)-1,1,1-트리플루오로-프로판-2-올 및 시클로프로필메탄올과 반응시킴으로써 수득될 수 있다.

[반응식 6]

상기된 바와 같이, 본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 HDL-콜레스테롤 상승제로 치료할 수 있는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제로서 사용될 수 있다. 이러한 질환의 예는 죽상동맥경화증, 말초혈관질환, 이상지질혈증, 고베타지단백질혈증, 저알파지단백질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관 질환 질환, 예컨대 협심증, 허혈, 심허혈, 뇌졸중, 심근경색, 재관류 손상, 혈관성형 재협착, 고혈압, 당뇨병, 혈당 조절의 개선, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증이다. 이상지질혈증, 죽상동맥경화증 및 심혈관 질환 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제로서의 용도에 특히 관심 있다.

따라서, 본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. HDL-콜레스테롤 상승제로 치료할 수 있는 질환의 치료 및/또는 예방에 약학적 조성물은 유용하다.

따라서, 본 발명은 죽상동맥경화증, 말초혈관질환, 이상지질혈증, 고베타지단백질혈증, 저알파지단백질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관 질환 질환 예컨대 협심증, 허혈, 심허혈, 뇌졸중, 심근경색, 재관류 손상, 혈관성형 재협착, 고혈압, 당뇨병, 혈당 조절의 개선, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 약학적 조성물에 관한 것이다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 HDL-콜레스테롤 상승제로 치료할 수 있는 질환의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 치료가 필요한 환자에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 질환의 예는 죽상동맥경화증, 말초혈관질환, 이상지질혈증, 고베타지단백질혈증, 저알파지단백질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관 질환 질환, 예컨대 협심증, 허혈, 심허혈, 뇌졸중, 심근경색, 재관류 손상, 혈관성형 재협착, 고혈압, 당뇨병, 혈당 조절의 개선, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증이다. 이상지질혈증, 죽상동맥경화증 및 심혈관 질환 질환의 치료 및/또는 예방 방법이 바람직하다.

또한, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 HDL-콜레스테롤 상승제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 죽상동맥경화증, 말초혈관질환, 이상지질혈증, 고베타지단백질혈증, 저알파지단백질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관 질환, 예컨대 협심증, 허혈, 심허혈, 뇌졸중, 심근경색, 재관류 손상, 혈관성형 재협착, 고혈압, 당뇨병, 혈당 조절의 개선, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증의 치료 및/또는 예방에, 특히 이상지질혈증, 죽상동맥경화증 및 심혈관 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 HDL 상승제로 치료할 수 있는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제를 제조하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 이러한 질환의 예는 죽상동맥경화증, 말초혈관질환, 이상지질혈증, 고베타지단백질혈증, 저알파지단백질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관 질환, 예컨대 협심증, 허혈, 심허혈, 뇌졸중, 심근경색, 재관류 손상, 혈관성형 재협착, 고혈압, 당뇨병, 혈당 조절의 개선, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증이다. 이상지질혈증, 죽상동맥경화증 및 심혈관 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제를 제조하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 특히 관심이 있다.

또한, 화학식 I의 HDL-콜레스테롤 상승제는 또다른 화합물과 조합 또는 병용하는 것이 유용하며, 상기 화합물은 HMG-CoA 환원효소 억제제, 마이크로솜 트리글리세리드 수송 단백질(MTP)/ApoB 분비 억제제, PPAR 활성제, 콜레스테릴 에스터 수송 단백질(CETP) 억제제, 담즙산 재흡수 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 피브레이트, 니아신, 니아신 또는 다른 HM74a 작용제를 함유한 제제, 이온 교환 수지, 산화방지제, ACAT 억제제 또는 담즙산 봉쇄제로 구성된 군으로부터 선택된다.

따라서, 본 발명은 또한 HMG-CoA 환원효소 억제제, 마이크로솜 트리글리세리드 수송 단백질(MTP)/ApoB 분비 억제제, PPAR 활성제, 콜레스테릴 에스터 수송 단백질(CETP) 억제제, 담즙산 재흡수 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 피브레이트, 니아신, 니아신 또는 다른 HM74a 작용제를 함유하는 제제, 이온 교환 수지, 산화방지제, ACAT 억제제 또는 담즙산 봉쇄제로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물과 조합 또는 병용되는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 질환, 예컨대 죽상동맥경화증, 말초혈관질환, 이상지질혈증, 고베타지단백질혈증, 저알파지단백질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관 질환, 예컨대 협심증, 허혈, 심허혈, 뇌졸중, 심근경색, 재관류 손상, 혈관성형 재협착, 고혈압, 당뇨병, 혈당 조절의 개선, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 HMG-CoA 환원효소 억제제, 마이크로솜 트리글리세리드 수송 단백질(MTP)/ApoB 분비 억제제, PPAR 활성제, 콜레스테릴 에스터 수송 단백질(CETP) 억제제, 담즙산 재흡수 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 피브레이트, 니아신, 니아신 또는 다른 HM74a 작용제를 함유하는 제제, 이온 교환 수지, 산화방지제, ACAT 억제제 또는 담즙산 봉쇄제로 구성된 군으로부터 선택된 화합물과 조합 또는 병용되는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 HDL-콜레스테롤 상승제로 치료할 수 있는 질환의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이며, 이때 상기 방법은 화학식 I에 따른 화합물의 치료 효과량을, HMG-CoA 환원효소 억제제, 마이크로솜 트리글리세리드 수송 단백질(MTP)/ApoB 분비 억제제, PPAR 활성제, 콜레스테릴 에스터 수송 단백질(CETP) 억제제, 담즙산 재흡수 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 피브레이트, 니아신, 니아신 또는 다른 HM74a 작용제를 함유하는 제제, 이온 교환 수지, 산화방지제, ACAT 억제제 또는 담즙산 봉쇄제로 구성된 군으로부터 선택된 치료 효과량의 화합물과 조합 또는 병용 투여하는 것을 포함한다.

약학적 조성물

화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 장관, 비경구 또는 국소 투여를 위한 약학적 조성물의 형태로 사용될 수 있다. 이들은, 예를 들어, 경구적으로, 예컨대 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로, 구강으로, 예컨대 구강제의 형태로, 직장으로, 예컨대 좌제의 형태로, 비경구적으로, 예컨대 근육내, 정맥내 또는 피하 주사를 위한 주사 용액 또는 주입 용액의 형태로, 또는 국소적으로, 예컨대 연고, 크림 또는 오일의 형태로 투여될 수 있다. 경구 투여가 특히 흥미롭다.

약학적 조성물의 제조는, 기술된 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 임의적으로 다른 치료학적으로 가치 있는 물질과 조합하여 적절한 무독성 불활성의 치료학적으로 상용가능한 고체 또는 액체 담체 물질, 및 필요에 따라 통상적인 약학적 보조제와 함께 생약 투여 형태로 만듦으로써 당업자에게 친숙한 방식으로 수행될 수 있다.

적절한 담체 물질은 무기 담체 물질뿐만 아니라 유기 담체 물질이다. 따라서, 예를 들어, 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염이 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체 물질로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐을 위한 적절한 담체 물질은, 예를 들어, 식물성 오일, 왁스, 지질 및 반고체 및 액체 폴리올(그러나, 활성 성분의 성질에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우 담체가 필요하지 않을 수 있다)이다. 용액 및 시럽의 제조를 위한 적절한 담체 물질은, 예를 들어, 물, 폴리올, 수크로스, 전화당 등이다. 주사 용액을 위한 적절한 담체 물질은, 예를 들어, 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤 및 식물성 오일이다. 좌제를 위한 적절한 담체 물질은, 예를 들어, 천연 오일 또는 경화유, 왁스, 지질 및 반액체 또는 액체 폴리올이다. 국소 제제를 위한 적절한 담체 물질은 글리세라이드, 반합성 및 합성 글리세라이드, 수소화 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지질 알콜, 스테롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 셀룰로스 유도체이다.

통상의 안정화제, 보존제, 습윤제 및 유화제, 점도개선제, 풍미개선제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충 물질, 가용화제, 착색제, 차폐제 및 산화방지제가 약학적 보조제로서 고려된다.

화학식 I의 화합물의 치료 효과량 또는 투여량은 조절되어야 할 질병, 환자의 나이 및 개별적인 조건 및 투여 방식에 따라 광범위한 한계 내에서 변할 수 있고, 물론 각각 구체적인 경우에 있어 개별적인 요건에 맞춰질 것이다. 성인 환자의 경우, 약 1 내지 100 mg, 바람직하게는 약 1 내지 50 mg의 일일 투여량이 고려된다. 질병의 중증도 및 정확한 약동학 프로파일에 따라, 화합물을 1 회 또는 수 회의 일일 투여 단위로, 예컨대 1 내지 3 회 투여 단위로 투여할 수 있다.

약학적 조성물은 편리하게는 약 1 내지 100 mg, 바람직하게는 5 내지 50 mg의 화학식 I의 화합물을 함유한다.

하기 실시예 C1 내지 C3은 본 발명의 전형적인 조성물을 설명하지만, 단지 이의 대표로서의 역할을 한다.

실시예 C1

하기 성분을 함유한, 필름 코팅된 정제는 통상의 방식으로 제조될 수 있다:

활성 성분을 체질하고, 미정질 셀룰로스와 혼합하고, 혼합물을 물 중의 폴리비닐피롤리돈 용액으로 과립화시킨다. 이어서, 과립을 나트륨 전분 글리콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고 압축하여, 각각 120 또는 350 mg의 커널을 수득한다. 커널을 상기 언급된 필름 코팅의 수용액/현탁액으로 칠한다.

실시예 C2

하기 성분을 함유하는 캡슐은 통상의 방식으로 제조될 수 있다:

성분들을 체질하고 혼합하고 크기 2의 캡슐에 채운다.

실시예 C3

주사 용액은 하기 조성을 갖는다:

활성 성분을 폴리에틸렌 글리콜 400 및 주사용 물(일부)의 혼합물에 용해시킨다. 아세트산을 첨가함으로써 pH를 5.0으로 조정한다. 잔여량의 물을 첨가함으로써 부피를 1.0 ml으로 조정한다. 용액을 여과하고, 적절한 과량을 사용하여 바이알에 채우고, 살균한다.

약리학적 시험

하기 시험은 화학식 I의 화합물의 활성 및 이의 가치있는 약학적 특성을 측정하기 위하여 수행되었다.

세포에서의 ABCA1 단백질의 상향조절 검출

ABCA1 단백질의 수준을 증가시키는 본 발명 화합물의 성능을 96-웰 마이크로플레이트 내의 THP-1 대식세포의 복제 배양으로 측정하였다. 세포를 100 ㎕ 배지에서 100,000 세포/웰의 초기 밀도에서 세포를 평판배양하고, 10% 소 태아 혈청, 3 ㎕/L의 b-머캅토에탄올, RPMI-1640 배지에서 68 시간 동안 PMA(100 ng/ml)를 첨가하면서 부착된 대식세포로 분화시켰다. 이어서, 세포를 1% FCS, 25 ㎍/ml 아세틸화된 LDL을 함유한 RPMI-1640 배지를 사용하여 37 ℃에서 24 시간 동안 배양하였다. 아세틸화된 LDL로 배양한 후, 세포를 50 ㎕ PBS로 2 회 세척하고, 추가 24시간 동안 DMSO에 용해된 관심 있는 화합물을 함유한 100 ㎕의 RPMI-1640 배지로 배양하였다. 세포의 존재 하에 최종 DMSO 농도를 0.5%로 유지하였다. 2 시간/37 ℃/5% CO₂에서, 신선한 배지, 페놀 레드(Phenol Red) 부재 RPMI, 알렉사 플루오르(Alexa Fluor, 등록상표) 647 표지된 ApoA-I를 함유한 0.2% BSA로 교체함으로써 고함량 이미지 분석(High Content Image Analysis)을 사용하는 ApoA-I 결합 분석을 개시하였다. 이어서, 세포를 PBS 중의 4% 포름알데하이드로 고정시켰다(15 분, 실온). 이어서, 실온에서 15분 동안, 핵을 훽스트(Hoechst) 용액(3 μM PBS)으로, 세포질을 셀 마스크 블루(Cell Mask Blue)(2 ㎍/ml PBS)로 염색시켰다. 마지막으로, 염색된 세포를 포름알데하이드로 2 회 처리하여 고정시켰다. 고정된 염색 세포를 세척하고, 4 ℃에서 PBS에 유지시켰으며, 이는 제조 후 1 개월까지 즉시 판독될 수 있다. 세포 내의 ABCA1 수준을 반영하는 ApoA-I의 결합은, 작은 간섭 RNA들로 형질 감염됨으로써 ABCA1 발현이 인위적으로 감소된 경우의 신호의 손실로 입증되었다.

알렉사 플루오르 647-표지된 아포지단백질 A-I(20 nM)을 하기와 같이 제조하였다: 인간 재조합 아포지단백질 A-I(ApoA-I)을 NAP 탈염 컬럼(지이 헬스케어(GE Healthcare))상에 pH 8.2에서 0.02 M NaHCO₃의 완충 용액에 도입하고, 동일한 완충 용액으로 조절함으로써 농도를 40 μM(1.13 mg/ml)가 되도록 하였다. ApoA-I을 2:1 몰비(알렉사:ApoA-I)에서 1 시간 동안 실온에서 진탕 하에 알렉사 플루오르 카복시산 숙시미딜 에스터(알렉사 플루오르 647, 인비트로겐(Invitrogen) A-20006)로 배양함으로써 형광 표지시켰다. 잔여 비콘쥬게이트된 표지물을 pH 8.2에서 0.02 M NaHCO₃으로의 완충 용액 교환으로 제거하였다.

이미지 및 데이타 수집은, 20x 수침 대물 렌즈 및 UV360 또는 405 레이저를 사용하는 오페라(OPERA) 공초점(confocal) 마이크로플레이트 이미지 판독기에서 수행되어 세포 핵을 식별하고, 635 레이저로 형광 ApoA-I를 식별하였다. 웰당 8 개의 시야 필드를 캡쳐하였다. 이미지 캡쳐 및 분석을 아카펠라(Acapella) 소프트웨어로 수행하였다. ApoA-I가 없는 대조군 웰에서 검출된 배경 형광 값을 뺐다.

XLfit3 프로그램(아이디 비즈니스 솔루션즈 리미티드(ID Business Solutions Ltd.), 영국 소재)을 사용하여, 도스 리스펀스 원 사이트(Dose Response One Site)를 위한 모델 205를 사용하여 EC₅₀ 값을 계산하였다. 본 발명의 화합물은 ABCA1 단백질 검출 분석에서 0.1 내지 10 μM의 범위의 EC₅₀ 값을 나타낸다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 0.1 내지 3 μM의 범위의 EC₅₀ 값을 갖는다.

효능을 증가시키는 ABCA1 단백질

실시예	3 μM에서 ABCA1의 % 증가	EC₅₀[μM]
1	87.2% @ 3 μM	0.7
2	88.3% @ 3 μM	1.82
3	66.4% @ 3 μM
4	90.4% @ 3 μM
5	65.2% @ 3 μM	2.02
6	71.9% @ 3 μM
7	84.6% @ 3 μM	4.72
8	63% @ 3 μM	0.81
9	71.7% @ 3 μM
10	45.6% @ 3 μM	1.53
11	55.9% @ 3 μM
12	88.4% @ 3 μM
13	66.2% @ 3 μM
14	157.2% @ 3 μM
15	50.5% @ 3 μM
16	55.3% @ 3 μM	10
17	76.5% @ 3 μM	2.63
18	57.3% @ 3 μM	4.99
19	84.2% @ 3 μM
20	87.03% @ 3 μM
21	50% @ 3 μM
22	74% @ 3 μM
23	88% @ 3 μM	0.54
24	85% @ 3 μM
25	61% @ 3 μM
26	79% @ 3 μM	1.12
27	65% @ 3 μM
28	86.5% @ 3 μM	0.78
29	53.4% @ 3 μM
30	91.3% @ 3 μM	0.18
31	74.5% @ 3 μM
32	53% @ 3 μM

콜레스테롤 유출 분석

콜레스테롤 유출을 자극하는 본 발명의 화합물의 능력을 96-웰 마이크로플레이트에서 THP-1 세포의 복제 배양으로 측정하였다. 150,000 세포/웰의 초기 밀도에서 세포를 평판배양하고 10% 소 태아 혈청, 3 ㎕/L의 b-머캅토에탄올, RPMI-1640 배지에서 72 시간 동안 PMA(100 ng/ml)를 첨가하면서 대식세포로 분화시켰다. 세포를 RPMI-1640으로 1 회 세척하고 37 ℃에서 48 시간 동안 2% FCS, 50 ㎍/ml 아세틸화된 LDL 및 10 μCi/ml [³H]콜레스테롤을 함유하는 RPMI-1640 배지로 충전하였다. 충전 후, 세포를 RPMI-1640으로 1 회 세척하고 1 mg/ml 지질산 부재-소 혈청 알부민(BSA)을 함유하는 RPMI-1640 배지에서 추가로 24 시간 동안 DMSO 용액으로부터 관심 있는 화합물과 함께 배양하였다. 배양하면서, 세포를 1 회 세척하고, 1 mg/ml BSA를 함유하는 RPMI-1640에서 화합물의 존재하에 추가로 6 시간 동안 10 ㎍/ml 아포지단백질 AI를 첨가함으로써 콜레스테롤 유출을 유도하였다. 배양 방사성을 상청액에서 측정한 후 콜레스테롤 유출물을 DMSO로만 처리된 복제 배양에 대한 자극의 백분율로 표현하였다. XLfit3 프로그램(아이디 비즈니스 솔루션스 리미티드, 영국 소재)을 사용하여 S자 곡선에 일치시키고, EC₅₀ 값을 측정하였다.

본 발명의 화합물은 콜레스테롤 유출 분석에서 0.1 μM 내지 3.0 μM 범위의 EC₅₀ 값을 나타내었다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 0.1 μM 내지 1.5 μM 범위의 EC₅₀ 값을 갖는다.

CB1 및 CB2 수용체 친화도

방사성 리간드(radioligand)로서 [³H]-CP-55,940과 함께 셈리키 포레스트 바이러스 시스템(Semliki Forest Virus system)을 사용하여 인간 CB1 수용체를 일시적으로 형질감염시키는 인간 배아 신장(HEK) 세포의 막 제제를 사용하여 카나비노이드 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화도를 측정하였다. [³H]-리간드를 갖는 신선한 세포막 제제의 배양 후, 본 발명의 화합물을 첨가하거나 첨가하지 않고, 결합 및 유리 리간드의 분리를 유리 섬유 필터를 거쳐 여과함으로써 수행하였다. 필터상의 방사능을 섬광 계수기(scintillation counting)로 측정하였다.

방사성 리간드로서 [³H]-CP-55,940과 함께 셈리키 포레스트 바이러스 시스템을 사용하여 인간 CB2 수용체를 일시적으로 형질감염시키는 인간 배아 신장(HEK) 세포의 막 제제를 사용하여 카나비노이드 CB2 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화도를 측정하였다. [³H]-리간드를 갖는 신선한 세포막 제제의 배양 후, 본 발명의 화합물을 첨가하거나 첨가하지 않고, 결합 및 유리 리간드의 분리를 유리 섬유 필터를 거쳐 여과함으로써 수행하였다. 필터상의 방사능을 섬광 계수기로 측정하였다.

방사성 리간드 [³H]-CP-55,940을 치환하는 화합물의 능력을 10 μM의 농도에서 측정하였고, CB1 및 CB2 수용기 분석 모두에서 값을 [% 억제 @ 10 μM]로서 제공하였다. % 억제가 낮을수록, CB1 또는 CB2 수용체 억제에 기초한 부작용의 가능성이 낮아진다.

본 발명의 화합물은 10 μM의 농도에서의 CB1 및 CB2 수용체 분석 모두에서 50% 억제 미만의 값을 보여준다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 CB1 및 CB2 수용체 분석 모두에서 35% 억제 미만, 심지어 바람직하게는 20% 억제 미만의 값을 보여준다.

CB1 및 CB2-수용체 친화도

실시예	CB1 수용체 친화도 [% 억제 @ 10 μM]	CB2 수용체 친화도 [% 억제 @ 10 μM]
1	33.96	17.23
2	30.75	3.53
3	45.67	6.86
4	48.48	8.91
5	33.13	15.07
6	36.71	19.16
7	10.54	3.56
8	35.18	13.07
9	15.91	37.61
10	0.74	19.24
11	30.02	44.27
12	26.78	47.72
13	48.58	1.52
14	48.17	20.91
15	31.96	23.22
16	25.44	16.55
17	16.55	13.57
18	26.86	32.45
19	27.96	63.79
20	28.76	71.65
21	41	31
22	36	9
23	-2	14
24	22	31
25	39	29
26	13	9
27	21	21
28	34.4	18
29	35.5	33
30	24.1	12.7
31	39.3	3.6
32	15	29

본 발명의 화합물의 생물학적 활성의 추가 설명은 당업계에 널리 공지되어 있는 하기 체내 분석을 통하여 성취될 수 있다.

음식을 공급한 마른 래트에서의 혈장 지질 수준에 대한 효과

화합물을 경구투여 위관영양법에 의해 투여하면서, 혈장 지질 수준에 대한 화학식 I의 화합물의 효과를 음식을 공급한 마른 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트에서 측정하였다. 1 주의 적응 후, 혈장 지질 측정을 위해 4 시간-금식한 동물로부터 혈액 샘플을 수집하였다. 이어서, 동물을 HDL-콜레스테롤 수준에 기초한 처리군으로 분배하였다. 화학식 I의 화합물을 5 일 동안 일일 1 회 위관영양법에 의해 투여하였다. 대조군 동물은 비히클만을 수용하였다. 혈장 지질 분석을 위해, 5 일째에 최종 처리로부터 2 시간 경과하고, 4 시간-금식한 래트로부터 혈액을 수집하였다. 비색 효소적 분석(colorimetric enzymatic assay, 로슈 다이아그노스틱 게엠베하(Roche Diagnostic GmbH), 독일 만하임 소재)을 사용하여 총 콜레스테롤, HDL-콜레스테롤 및 중성지방(트리글리세리드, triglyceride)을 측정함으로써, 총 콜레스테롤, HDL-콜레스테롤 및 중성지방을 결정하였다. 스마트(SMART) 시스템(파마시아(Pharmacia))을 사용하여 수퍼포즈-6 컬럼상 크기 배제 크로마토그래피로 HDL-C를 또한 정량화하였다. 비선형 최소 자승 곡선-정합 과정을 사용하여 각각의 피크에 대한 가우시안 분포를 추정하여 곡선하의 면적을 계산함으로써, 지단백질 분포를 계산하였다. 화합물 농도를 또한 혈장에서 측정하였다.

고지방 식단을 공급한 비만 래트에서의 혈장 지질 수준에 대한 효과

혈장 지질 수준을 조절하는 화합물의 효능을 또한 화합물의 투여 후 28 내지 29 일이 경과한 비만 수컷 스프라그-돌리 래트에서 측정하였다. 10 주령의 수컷 스프라그-돌리 래트에게 3 주 동안 고지방 식단을 공급하였다. 비만 래트를 처리의 시작 1 주 전에 평가된 균등한 BW 및 FI에 따른 군으로 분배하였다. 처리를 식품-애드믹스(Admix)로서 투여하였다. 29 일째에 식후 조건, 즉 식품을 제거하고 4 시간 후에, 약간의 마취하에 아침에 혈액을 채취하였다(레트로-오비탈(retro-orbital) 방법). 저속 원심분리에 의해 혈장을 혈액으로부터 분리하고, 선택된 기관을 채취하였다(예컨대, 간, 지방). 비색 효소적 분석(로슈 다이아그노스틱 게엠베하, 독일 만하임 소재)을 사용하여 총 콜레스테롤, HDL-콜레스테롤, LDL-콜레스테롤 및 중성지방을 측정함으로써, 총 콜레스테롤, HDL-콜레스테롤 및 중성지방을 결정하였다. 스마트 시스템(파마시아)을 사용하여 수퍼포즈-6 컬럼상 크기 배제 크로마토그래피로 HDL-C를 또한 정량화하였다. 비선형 최소 자승 곡선-정합 과정을 사용하여 각각의 피크에 대한 가우시안 분포를 추정하여 곡선하의 면적을 계산함으로써, 지단백질 분포를 계산하였다. 화합물 농도를 또한 혈장에서 측정하였다.

햄스터에서의 혈장 지질 수준에 대한 효과

혈장 지질 수준을 조절하는 화합물의 효능을 화합물의 일일 투여의 5 일 후에 햄스터에서 측정하였다. 6 내지 8 주령의 수컷 햄스터를 연구에 사용하였다. 1 주의 적응 후, 혈장 지질 측정을 위해 4 시간-금식한 동물로부터 혈액 샘플을 수집하였다. 이어서, 동물을 HDL-콜레스테롤 수준에 기초한 처리군으로 분배하였다. 화합물을 5 일 동안 일일 1 회 위관영양법에 의해 투여하였다. 대조군 동물은 비히클만을 수용하였다. 혈장 지질 분석을 위해, 5 일째에 최종 처리로부터 2 시간 경과하고, 4 시간-금식한 햄스터로부터 혈액을 수집하였다. 비색 효소적 분석(로슈 다이아그노스틱 게엠베하, 독일 만하임 소재)을 사용하여 총 콜레스테롤, HDL-콜레스테롤, LDL-콜레스테롤 및 중성지방을 결정하였다. 스마트 시스템(파마시아)을 사용하여 수퍼포즈-6 컬럼상 크기 배제 크로마토그래피를 사용하여 HDL-콜레스테롤, LDL-콜레스테롤 및 VLDL-콜레스테롤 수준을 또한 정량화하였다. 비선형 최소 자승 곡선-정합 과정을 사용하여 각각의 피크에 대한 가우시안 분포를 추정하여 곡선하의 면적을 계산함으로써, 지단백질 분포를 계산하였다. 화합물 농도를 또한 혈장에서 측정하였다.

콜레스테롤/지방을 공급한 햄스터에서의 혈장 지질 수준에 대한 효과

혈장 지질 수준을 조절하는 화합물의 효능을 화합물의 일일 투여의 5 일 후에 햄스터에서 측정하였다. 6 내지 8 주령의 수컷 햄스터를 연구에 사용하였다. 1 주의 적응 후, 혈장 지질 측정을 위해 4 시간-금식한 동물로부터 혈액 샘플을 수집하였다. 이어서, 동물을 HDL-콜레스테롤 수준에 기초한 처리군으로 분배하였다. 화합물을 5일 동안 일일 1 회 위관영양법에 의해 투여하였다. 대조군 동물은 비히클만을 수용하였다. 혈장 지질 분석을 위해, 5 일째에 최종 처리로부터 2 시간 경과하고, 4 시간-금식한 햄스터로부터 혈액을 수집하였다. 비색 효소적 분석(로슈 다이아그노스틱 게엠베하, 독일 만하임 소재)을 사용하여 총 콜레스테롤, HDL-콜레스테롤, LDL-콜레스테롤 및 중성지방을 결정하였다. 표준 절차에 의해 혈장으로부터 HDL의 선택적인 침전 후에 HDL-콜레스테롤을 또한 측정하였다.

실시예

MS = 질량 분석법; ; EI = 전자 충격; ISP = 이온 스프레이, ESI(전자스프레이)에 상응함; NMR 데이타는 내부 테트라메틸실란에 대한 ppm 단위(δ)로 보고되고 표본 용매(달리 언급되지 않는 한 d₆-DMSO)로부터의 중수소 잠금 신호(deuterium lock signal)로 언급됨; 커플링 계수(J)는 헤르츠 단위임; HPLC = LC = 고성능 액체 크로마토그래피, Rt = 체류 시간, tlc = 박층 크로마토그래피, dppf = 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, TBTU = O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N, N'N'-테트라메틸-우로늄-테트라플루오로보레이트; TEMPO = 2,2,6,6-테트라-메틸피페리딘 1-옥실 라디칼, DMF = 디메틸폼아미드, DMSO = 디메틸-설폭사이드, THF = 테트라하이드로푸란.

실시예 1

5-(4-클로로-페닐)-6-시클로프로필메톡시-N-{(S)-2-[(E)-메톡시이미노]-시클로헥실}-니코틴아미드

1 ml 메탄올 중의 100 mg의 5-(4-클로로-페닐)-6-시클로프로필메톡시-N-((S)-2-옥소-시클로헥실)-니코틴아미드 하의 용액에 105 mg O-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드를 첨가하고 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분할하였다. 상을 분리시키고 헵탄:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 50:50의 구배를 갖는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 유기상을 정제하여 백색 포말로서 0.039 g의 표제 화합물을 수득하였다. MS(EI): 402.3(M+H).

출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.

실시예 1b

5-(4-클로로-페닐)-6-시클로프로필메톡시-N-((S)-2-옥소-시클로헥실)-니코틴아미드

25 ml 메틸렌 클로라이드 중의 1.651 g 5-(4-클로로-페닐)-6-시클로프로필메톡시-N-((1S,2R)-2-하이드록시-시클로헥실)-니코틴아미드의 용액에 디클로로메탄 중의 2.62 g 데스-마틴 퍼요오디난의 15% 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 헵탄:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 40:60의 구배를 갖는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 잔여물을 정제하여 백색 포말로서 1.46 g의 표제 화합물을 수득하였다. MS(EI): 399.1(M+H).

실시예 2

5-(4-클로로-페닐)-N-{(S)-2-[(E)-메톡시이미노]-시클로헥실}-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-니코틴아미드

5-(4-클로로-페닐)-6-시클로프로필메톡시-N-((S)-2-옥소-시클로헥실)-니코틴아미드를 5-(4-클로로-페닐)-N-((S)-2-옥소-시클로헥실)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-니코틴아미드로 치환함으로써 실시예 1과 유사하게 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(EI): 456.1(M+H).

실시예 2b

5-(4-클로로-페닐)-N-((S)-2-옥소-시클로헥실)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-니코틴아미드

5-(4-클로로-페닐)-N-((1S,2R)-2-하이드록시-시클로헥실)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-니코틴아미드로부터 실시예 1b와 유사하게 백색 포말로서 출발 물질 5-(4-클로로-페닐)-N-((S)-2-옥소-시클로헥실)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-니코틴아미드를 수득하였다. MS(EI): 427.1(M+H).

실시예 3

5-(4-클로로-페닐)-6-시클로프로필메톡시-N-{(S)-2-[(E)-아이소프로폭시이미노]-시클로헥실}-니코틴아미드

O-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드를 O-아이소프로필-하이드록실아민 하이드로클로라이드로 치환함으로써 실시예 1과 유사하게 백색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(EI): 456.2(M+H).

실시예 4

5-(4-클로로-페닐)-6-시클로프로필메톡시-N-{(S)-2-[(E)-2,2,2-트리플루오로-에톡시이미노]-시클로헥실}-니코틴아미드

1.0 ml 디메틸폼아미드 중의 0.100 g 5-(4-클로로-페닐)-6-시클로프로필메톡시-N-{(S)-2-[(E)-하이드록시이미노]-시클로헥실}-니코틴아미드의 용액에 오일 중의 0.012 g 나트륨 하이드라이드 55%를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 수득한 용액에 0.037 ml(0.062 g, 1.1 당량) 2,2,2-트리플루오로에틸-트리플루오로-메탄설포네이트를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분할하였다. 상기 상을 분리하고, 헵탄:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 50:50의 구배를 갖는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 유기상을 정제하여 담황색 오일로서 0.040 g의 표제 화합물을 수득하였다. MS(EI): 496.3(M+H).

O-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드를 하이드록실아민 하이드로클로라이드로 치환함으로써 실시예 1과 유사하게 백색 고체로서 출발 물질 5-(4-클로로-페닐)-6-시클로프로필메톡시-N-{(S)-2-[(E)-하이드록시이미노]-시클로헥실}-니코틴아미드를 수득하였다. MS(EI): 414.2(M+H).

실시예 5

N-{(S)-2-[(E)-카바모일메톡시이미노]-시클로헥실}-5-(4-클로로-페닐)-6-시클로프로필메톡시-니코틴아미드

2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트를 요오도아세트아미드로 치환함으로써 실시예 4와 유사하게 백색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(EI): 471.2(M+H).

실시예 6

5-(4-클로로-페닐)-6-시클로프로필메톡시-N-{(S)-2-[(E)-메톡시메톡시이미노]-시클로헥실}-니코틴아미드

O-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드를 O-메톡시메틸-하이드록실아민 하이드로클로라이드로 치환함으로써 실시예 1과 유사하게 백색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(EI): 458.2(M+H).

실시예 7

5-(3,4-디클로로-페닐)-N-{(S)-2-[(E)-메톡시이미노]-시클로헥실}-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-니코틴아미드

5-(4-클로로-페닐)-N-((S)-2-옥소-시클로헥실)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-니코틴아미드를 5-(3,4-디클로로-페닐)-N-((S)-2-옥소-시클로헥실)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-니코틴아미드로 치환함으로써 실시예 2와 유사하게 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(EI): 490.1(M+H).

5-(3,4-디클로로-페닐)-N-((1S,2R)-2-하이드록시-시클로헥실)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-니코틴아미드로부터 실시예 1b와 유사하게 백색 포말로서 출발 물질 5-(3,4-디클로로-페닐)-N-((S)-2-옥소-시클로헥실)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-니코틴아미드를 수득하였다. MS(EI): 461.2(M+H).

실시예 8

5-(3,4-디클로로-페닐)-N-{(R)-2-[(E)-메톡시이미노]-시클로헥실}-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-니코틴아미드

5-(4-클로로-페닐)-N-((S)-2-옥소-시클로헥실)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-니코틴아미드를 5-(3,4-디클로로-페닐)-N-((R)-2-옥소-시클로헥실)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-니코틴아미드로 치환함으로써 실시예 2와 유사하게 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(EI): 490.1(M+H).

출발 물질을 하기와 같이 제조하였다:

실시예 8b

5-(3,4-디클로로-페닐)-N-((R)-2-옥소-시클로헥실)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-니코틴아미드

5-(4-클로로-페닐)-6-시클로프로필메톡시-N-((1S,2R)-2-하이드록시-시클로헥실)-니코틴아미드를 5-(3,4-디클로로-페닐)-N-((1R,2S)-2-하이드록시-시클로헥실)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-니코틴아미드로 치환함으로써 실시예 1b와 유사하게 백색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(EI): 461.2(M+H).

실시예 9

4-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복시산 {(S)-2-[(E)-메톡시이미노]-시클로헥실}-아미드

2.0 ml 디메틸폼아미드 중의 0.050 g 4-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복시산의 용액에 0.030 g (S)-2-아미노-시클로헥산온-(E)-O-메틸-옥심 하이드로클로라이드, 0.053 g TBTU 및 0.097 g N,N-디아이소프로필 에틸 아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 고진공하에서 증발시키고, 에틸 아세테이트에 대한 헵탄의 구배를 갖는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 잔여물을 정제하여 무색 오일로서 0.045 g의 표제 화합물을 수득하였다. MS(EI): 465.1(M+H).

출발 물질을 하기와 같이 수득하였다:

실시예 9b

(S)-2-아미노-시클로헥산온-(E)-O-메틸-옥심 하이드로클로라이드

10 ml 메탄올 중의 2.13 g ((S)-2-옥소-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스터의 용액에 0.46 g O-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 가열하여 18 시간 동안 환류시켰다. 수득된 황색 용액에 2.0 ml의 다이옥산 중의 염산의 4 M 용액을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고 고진공하에서 건조하였다. 반고체 잔여물을 아세토니트릴 하에서 분쇄하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고 고진공하에서 일정한 중량으로 건조하여 백색 결정으로서 1.25 g의 표제 화합물을 수득하였다. MS(EI): 142(M+H).

실시예 9c

4-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복시산

아세토니트릴(235 ml) 중의 [4-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-2-일]-메탄올(17.4 g, 55 mmol)의 용액에, 포스페이트 완충액(pH 6.7, 220 ml) 및 2,2,6,6-테트라-메틸피페리딘 1-옥실 라디칼(TEMPO, 0.6 g)을 첨가하고, 상기 용액을 35 ℃로 데운다. 이 따뜻한 용액에 아르곤 하에서 2 시간 넘게 교반하면서, 동시에 물(58 ml) 중의 NaOCl₂(12.4 g) 용액 및 물(35 ml) 중의 NaOCl(0.85 ml, 10% 용액) 용액을 첨가하였다. 35 ℃에서 20 시간 동안 계속 교반한 후, 용액을 실온으로 냉각시키고, 물(420 ml), 2 N NaOH 용액(65 ml) 및 Na₂SO₃ 용액(285 ml 물 중의 17.1 g)을 순서대로 첨가함으로써 켄칭시켰다. 이 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 2 N HCl(175 ml)로 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트/THF(800/150 ml)를 사용하여 1 회, 에틸 아세테이트(500 ml)를 사용하여 1 회 추출하였다. 유기상을 염수(800 ml)로 세척하고, 모으고, Na₂SO₄로 건조시켰다. 용매상을 100 ml 이하의 부피로 농축시켰다. n-헵탄(150 ml)을 첨가하고 용매상을 100 ml 이하로 다시 농축시켰다. 이것을 2 회 반복하였다. n-헵탄(100 ml)을 첨가하였다. 교반 하에서 침전된 생성물을 여과 제거하고 건조시켜 백색 고체(18.4 g, 양적), LC-MS(피크 면적/EIC) 100% 이하, 332.0(M+H)⁺로서 표제 화합물을 수득하였다.

[4-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-2-일]-메탄올을 하기 절차에 의해 제조하였다:

실시예 9d

[4-브로모-6-클로로-5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-2-일]-메탄올

6-클로로-5-하이드록시-4-요오도-2-피리딘메탄올(CAS 등록 번호 208519-37-3)(21.5 g, 75 mmol)을 헥사메틸포스포아미드(210 ml)에 용해시켰다. 30 분에 걸쳐 실온에서 교반하면서 나트륨 하이드라이드(3.0 g의 오일 중의 60% 분산액, 75 mmol 이하)를 첨가하였다. 실온에서 또다른 45 분 동안 혼합물을 교반하고, 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄 설포네이트(12.5 ml, 90 mmol)를 교반 및 온도 제어(< 40 ℃)를 하면서 적가하였다. 혼합물을 120 ℃에서 18 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 물(800 ml)에 부었다. 혼합물을 2 N HCl(50 ml)로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(2x 350 ml)로 추출하였다. 유기상을 물(2x 400 ml)로 세척하고, 모으고, Na₂SO₄로 건조시켰다. 용매를 증발시키고 갈색 고체 잔여물(27.9 g)을 에틸 아세테이트/n-헵탄(1:1)을 사용하여 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(24.8 g, 90%), LC-MS(피크 면적/EIC) 100%, 367.9(M+H)⁺로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 9e

6-클로로-4-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-2-일]-메탄올

교반하면서 아르곤 하의 톨루엔(300 ml) 중의 [4-브로모-6-클로로-5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-2-일]-메탄올(24.7 g, 67 mmol)의 현탁액에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 첨가물(1.65 g, 2 mmol), 4-클로로페닐-보론산(10.5 g, 67 mmol) 및 2.0 M Na₂CO₃-용액(67.2 ml, 134 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90 ℃에서 90 분 동안 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 물(150 ml)을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(2x 150 ml)로 추출하였다. 유기상을 모으고, Na₂SO₄로 건조시켰다. 용매를 증발시키고 갈색 오일같은 잔여물(27.7 g)을 에틸 아세테이트/n-헵탄(1:2)을 사용하여 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하여 갈색 오일(24.1 g, 양적), LC-MS(피크 면적/EIC) 100% 이하, 352.0(M+H)⁺로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 9f

[4-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-2-일]-메탄올

아세트산(80 ml) 중의 6-클로로-4-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-2-일]-메탄올(24.1 g, 68 mmol)의 용액을 40 ℃로 데웠다. 테트라메틸-암모늄브로마이드(0.105 g, 0.7 mmol) 및 활성화된 아연 분말(26.8 g, 410 mmol)을 교반하면서 여러 번 나누어(매 30 분마다 2 g씩) 첨가하였다(아르곤 대기). 현탁액을 50 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 활성화된 아연 분말의 또다른 배치(10 g, 각 2 g씩 5 번)를 첨가하였다. 50 ℃에서 또다른 3 시간 동안 계속 교반한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(1000 ml)에 부었다. pH 14를 이를 때까지 농축된 NaOH 용액(150 ml 이하)을 첨가하였다. 에틸 아세테이트(500 ml)를 첨가하고 혼합물을 추운 곳에서 15 분 동안 교반하였다. 현탁액을 셀라이트(Celite, 등록상표)를 통해 여과시키고, 여과 케이크를 에틸 아세테이트(5x 300 ml)로 완전히 세척하였다. 여과액을 수집하고, 상을 분리하고, 수상을 에틸 아세테이트(500 ml)로 1 회 추출하고, 유기상을 모으고 Na₂SO₄로 건조시켰다. 용매를 증발시키고 갈색 고체 잔여물(21.1 g)을 에틸 아세테이트/n-헵탄(2:1)을 사용하여 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하여 백색에 근사한 고체(17.4 g, 80%)로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS(피크 면적/EIC) 100%, 318.1(M+H)⁺.

실시예 10

6-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복시산 {(S)-2-[(E)-메톡시이미노]-시클로헥실}-아미드

2 ml 디클로로메탄 중의 0.110 g 6-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복시산의 현탁액에 0.052 g 고세즈 시약(Ghosez's reagent, (1-클로로-2-메틸-프로펜일)-디메틸-아민)을 첨가하고 혼합물을 주변 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 용액을 수득한 경우, 0.065g (S)-2-아미노-시클로헥산온-(E)-O-메틸-옥심 하이드로클로라이드 및 0.129g 휴니히 염기(N,N-디아이소프로필 에틸 아민)을 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 10% 수성 시트르산을 첨가함으로써 반응 혼합물을 켄칭하였다. 상을 분리하고, 헵탄:에틸 아세테이트 = 9:1 내지 1:1의 구배를 갖는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 유기상을 정제하여 백색 고체로서 0.060 g의 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS(피크 면적/EIC) 100%, 456.1(M+H)⁺.

출발 물질을 하기와 같이 제조하였다:

실시예 10b

6-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복시산

6-클로로-4-(4-클로로-페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리다진을 6-클로로-2-(4-클로로-페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘으로 치환함으로써 표제 화합물을 실시예 16에 상세히 설명된 절차와 유사하게 수득하였다. MS(EI): 330.2(M-H).

실시예 10c

6-클로로-2-(4-클로로-페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘

20 ml 디메틸설폭사이드 중의 1.273 g 트리플루오로에탄올의 용액에 오일 중의 0.463 g 나트륨하이드라이드 55% 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 수득된 용액에 10 ml 디메틸설폭사이드 중의 3.2 g 6-클로로-2-(4-클로로-페닐)-3-플루오로-피리딘의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분할하였다. 상을 분리하고, 디클로로메탄에 대한 헵탄의 구배를 갖는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 유기상을 정제하여 연한 황색 고체로서 3.30 g의 표제 화합물을 수득하였다. MS(EI): 322.1 및 324.2(M+H). 다음 단계에서 보다 잘 분리가능한 F 대 Cl 치환생성물인 (6-클로로-2-(4-클로로-페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘 대 2-(4-클로로-페닐)-3-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘)의 85:15 혼합물로서 생성물을 수득하였다.

실시예 10d

6-클로로-2-(4-클로로-페닐)-3-플루오로-피리딘

30 ml 테트라하이드로푸란 중의 2.2 g 2,4-클로로-5-플루오로피리딘, 2.28 g 4-클로로페닐보론산 및 0.6 g 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐의 용액에 물 중의 칼륨 카보네이트의 10% 용액 30 ml를 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석시켰다. 상을 분리하고, 유기상을 물, 10% 수성 시트르산, 10% 수성 나트륨 바이카보네이트 및 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트에서 건조시키고, 증발시킨다. 헵탄:디클로로메탄 = 9:1 내지 1:1의 구배를 갖는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 잔여물을 정제하였다(오직 출발점만을 제거함). 생성물 분획을 수집하고, 증발시켰다. 잔여물을 0.03 mbar 및 110 ℃에서 쿠겔로어(Kugelrohr) 증류하여 백색 결정으로 고체화되는 무색 오일로서 1.72 g의 표제 화합물을 수득하였다. MS(EI)(M+H): 241 및 243.

실시예 11

N-(E)-(2-시클로프로필-2-하이드록시이미노-에틸)-5-(3,4-디클로로-페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-니코틴아미드

1.0 ml 메탄올 중의 0.100 g N-(2-시클로프로필-2-옥소-에틸)-5-(3,4-디클로로-페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-니코틴아미드의 용액에 0.052 g의 50% 수성 하이드록실아민을 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 18 시간 동안 유지시켰다. 용매를 증발시키고, 헵탄:에틸 아세테이트 = 9:1 내지 1:1의 구배를 갖는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 잔여물을 정제하여 백색 결정으로서 0.093 g의 표제 화합물을 수득하였다. MS(EI): 462.0599(M+H).

출발 물질을 하기와 같이 제조하였다

실시예 11b

N-(2-시클로프로필-2-옥소-에틸)-5-(3,4-디클로로-페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-니코틴아미드

1 ml 트리플루오로아세트산 중의 0.080 g (2-시클로프로필-2-옥소-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스터의 용액을 실온에서 30 분 동안 유지시켰다. 용매를 증발시키고, 수득된 잔여물에 주변 온도에서 30 분 동안의 반응에 의해 2 ml 디클로로메탄 중의 0.140 g 5-(3,4-디클로로-페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-니코틴산 및 0.056 g 고세즈 시약((1-클로로-2-메틸-프로펜일)-디메틸-아민)으로부터 수득한 산성 클로라이드의 용액을 첨가하였다. 수득한 혼합물에 0.15 g N,N-디아이소프로필 에틸 아민을 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 수성 시트르산을 첨가함으로써 켄칭시켰다. 상을 분리하고, 헵탄:에틸 아세테이트 = 9:1 내지 1:1의 구배를 갖는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 유기상을 정제하여 무색 결정으로서 0.145 g의 표제 화합물을 수득하였다. MS(EI): 447.0490(M+H).

실시예 11c

(2-시클로프로필-2-옥소-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스터

22 ml의 테트라하이드로푸란 중의 시클로프로필마그네슘 브로마이드 0.5 M 용액에 2.2 g [(메톡시-메틸-카바모일)-메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스터를 -10 ℃(아세톤/얼음)에서 첨가하고, 혼합물을 -10 ℃에서 30 분 동안, 그 다음 주변 온도에서 30 분 동안 교반하였다(tlc는 약간의 전환, 헵탄:에틸 아세테이트 = 1:1을 보여줌). 수득한 무색 용액에 또다른 22 ml의 테트라하이드로푸란 중의 시클로프로필마그네슘 브로마이드 0.5 M 용액을 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 수성 시트르산을 첨가함으로써 켄칭시켰다. 상을 분리하고, 헵탄:에틸 아세테이트 = 9:1 내지 1:1의 구배를 갖는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 유기상을 정제하여 무색 오일로서 1.300 g의 표제 화합물을 수득하였다. MS(EI): 199(M⁺).

실시예 12

N-{2-시클로프로필-2-[(E)-메톡시이미노]-에틸}-5-(3,4-디클로로-페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-니코틴아미드

2 ml 디클로로메탄 중의 0.183 g 5-(3,4-디클로로-페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-니코틴산의 현탁액에 0.073 g 고세즈 시약((1-클로로-2-메틸-프로펜일)-디메틸-아민)을 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 용액을 수득한 경우, 0.082 g 2-시클로프로필-2-[(E/Z)-메톡시이미노]-에틸-암모늄 클로라이드 및 0.193 g 휴니히 염기(N,N-디아이소프로필 에틸 아민)을 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 수성 시트르산을 첨가함으로써 켄칭시켰다. 상을 분리하고, 헵탄:에틸 아세테이트 = 9:1 내지 1:1의 구배를 갖는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 유기상을 정제하여 결정으로서 0.205 g의 표제 화합물을 수득하였다. 이 물질을 키랄팩 에이디(Chiralpack AD) 상의 크로마토그래피로 기하 이성질체를 분리하여 담황색 검으로서 0.127 g의 표제 화합물을 수득하였다. MS(EI): 476.0576(M+H).

실시예 13 및 14

5-(4-클로로-페닐)-N-{2-시클로프로필-2-[(Z)-메톡시이미노]-에틸}-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-니코틴아미드 및 5-(4-클로로-페닐)-N-{2-시클로프로필-2-[(E)-메톡시이미노]-에틸}-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-니코틴아미드

5-(3,4-디클로로-페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-니코틴산을 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-니코틴산으로 치환함으로써 실시예 12와 유사하게 백색 고체로서 표제 화합물들을 수득하였다. 각각, MS(EI): 476.0576(M+H), 융점: 125 내지 128 ℃ 및 MS(EI): 476.0575(M+H), 융점: 100 내지 102 ℃.

실시예 15

5-(3,4-디클로로-페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-N-{3,3,3-트리플루오로-2-[(Z)-메톡시이미노]-프로필}-니코틴아미드

에탄올 중의 0.241 g 5-(3,4-디클로로-페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-N-(3,3,3-트리플루오로-2-옥소-프로필)-니코틴아미드의 용액에 0.051 g O-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 18 시간 동안 유지시켰다. 이어서, 혼합물을 가열하여 4 시간 동안 환류시켰다. 맑은 반응 혼합물을 약 2 ml 물로 희석하고, 결정화가 일어나는 흡인기 진공하에서 농축시켰다. 여과에 의해 생성물을 수집하고, 물로 세척하고, 고진공하에서 일정 중량까지 건조시켜 백색 결정으로서 0.23 g의 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 124 내지 126 ℃, MS(EI): 502.1(M-H).

출발 물질을 하기와 같이 제조하였다:

실시예 15b

5-(3,4-디클로로-페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-N-(3,3,3-트리플루오로-2-옥소-프로필)-니코틴아미드

15 ml 물 및 15 ml 다이옥산 중의 3.00 g 2-[5-(3,4-디클로로-페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-4-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-4H-옥사졸-5-온의 현탁액을 가열하여 1 시간 동안 환류시켰다. 수득한 약간 탁한 용액을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분할하였다. 상을 분리하고, 헵탄:에틸 아세테이트 = 9:1 내지 1:1을 갖는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 유기상을 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 잔여물을 결정화가 일어나는 디클로로메탄 중에 취하였다. 여과에 의해 고체를 수집하고, 약간의 디클로로메탄으로 세척하여 백색 고체로서 1.60 g의 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 122 내지 124℃, MS(EI): 474(M⁺).

실시예 15c

2-[5-(3,4-디클로로-페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-4-(2,2,2-트리플루오로-아세트yl)-4H-옥사졸-5-온

30 ml 아세톤 중의 3.00 g {[5-(3,4-디클로로-페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-3-카보닐]-아미노}-아세트산의 용액에 0 ℃에서 4.467 g 트리플루오로아세트산 무수물을 적가하고, 혼합물을 실온으로 데우면서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 고진공하에서 건조시켰다. 수득한 황색 검을 물 및 약산의 메탄올 하에서 분쇄하고, 혼합물을 균질한 슬러리를 수득할 때까지 (약 1 시간 동안) 교반하였다. 여과에 의해 고체를 수집하고, 고진공하에서 일정 중량까지 건조시켜 연황색 분말로서 3.46 g의 표제 화합물을 수득하였다. MS(EI): 501.0(M+H).

실시예 15d

{[5-(3,4-디클로로-페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-3-카보닐]-아미노}-아세트산

20 ml 트리플루오로아세트산 중의 4.00g {[5-(3,4-디클로로-페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-3-카보닐]-아미노}-아세트산 tert-부틸 에스터의 용액을 주변 온도에서 30 분 동안 유지시켰다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 고진공하에서 건조시켰다. 잔여물을 톨루엔 중에 취하고, 용매를 증발시켜 반고체 잔여물을 남겼다. 잔여물을 톨루엔 및 디클로로메탄 중에 취하고, 및 용매를 증발시켜 헵탄 및 에틸 아세테이트 중에 취해진 결정성 잔여물을 남기고, 균질한 슬러리를 수득할 때까지 교반하였다. 여과에 의해 고체를 수집하고, 헵탄으로 세척하고, 일정 중량까지 건조시켜 백색 결정 분말로서 3.47 g의 표제 화합물을 수득하였다. MS(EI): 422(M⁺).

실시예 15e

{[5-(3,4-디클로로-페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-3-카보닐]-아미노}-아세트산 tert-부틸 에스터

40 ml 디클로로메탄 중의 3.66 g 5-(3,4-디클로로-페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-니코틴산의 현탁액에 1.469 g 고세즈 시약((1-클로로-2-메틸-프로펜일)-디메틸-아민))을 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 수득한 용액에 3.224 g N,N-디아이소프로필에틸아민 및 1.44 g 글리신-tert-부틸에스터를 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 수성 시트르산을 첨가함으로써 켄칭시켰다. 상을 분리하고, 헵탄:에틸 아세테이트 = 9:1 내지 1:1을 갖는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 유기상을 정제하여 백색 포말로서 4.10 g의 표제 화합물을 수득하였다. MS(EI): 477.0608(M-H).

실시예 15f

5-(3,4-디클로로-페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-니코틴산

5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-니코틴산(국제특허출원공개 제2008/040651호)과 유사하게, 4-클로로페닐보론산을 3,4-디클로로페닐보론산으로 치환함으로써 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(EI): 365.9 및 364.1(M-H).

실시예 16

5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리다진-3-카복시산 {(R)-2-[(E)-메톡시이미노]-시클로헥실}-아미드

0.5 ml 메탄올 및 0.5 ml 물 중의 100 mg의 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리다진-3-카복시산 ((R)-2-옥소-시클로헥실)-아미드의 용액에 98 mg O-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 헵탄:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 50:50의 구배를 갖는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 잔여물을 정제하여 백색 포말로서 91 mg의 표제 화합물을 수득하였다. MS(EI): 457.3(M+H).

출발 물질을 하기와 같이 제조하였다:

실시예 16b

5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리다진-3-카복시산 ((R)-2-옥소-시클로헥실)-아미드

5-(3,4-디클로로-페닐)-N-((1S,2R)-2-하이드록시-시클로헥실)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-니코틴아미드를 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리다진-3-카복시산 ((1R,2R)-2-하이드록시-시클로헥실)-아미드로 치환함으로써 실시예 1b와 유사하게 백색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(EI): 430.3(M+H).

실시예 16c

5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리다진-3-카복시산 ((1R,2R)-2-하이드록시-시클로헥실)-아미드

1 ml 디클로로메탄 중의 0.300 mg 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리다진-3-카복시산의 현탁액에 0.137 ml 1-클로로-N,N,2-트리메틸-프로펜일아민을 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 수득한 연황색 용액을 3 ml 디메틸폼아미드 중의 130 mg (1R,2R)-2-아미노-시클로헥산올 및 0.224 ml N,N-디아이소프로필에틸아민의 용액에 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 수성 시트르산과 에틸 아세테이트 사이에 분할하였다. 상을 분리하고, 헵탄:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 50:50의 구배를 갖는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 유기상을 정제하여 백색 고체로서 324 mg의 표제 화합물을 수득하였다. MS(EI): 430.3(M+H).

실시예 16d

5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리다진-3-카복시산

9.0 ml 테트라하이드로푸란 중의 0.865 g 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리다진-3-카복시산 메틸 에스터의 용액에 물 중의 1 M의 리튬 하이드록사이드 3.2 ml를 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 염산으로 산성화시켰다. 여과에 의해 고체를 수집하고, 물로 세척하고, 고진공하에서 건조시켜 백색 고체로서 0.805 g의 표제 화합물을 수득하였다. MS(EI): 331.1(M-H).

실시예 16e

5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리다진-3-카복시산 메틸 에스터

메탄올 중의 0.882 g 6-클로로-4-(4-클로로-페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리다진의 용액에 0.626 g 트리에틸아민 및 0.081 g PdCl₂.dppf. CH₂Cl₂를 첨가하였다. 상기 혼합물을 70 bar 일산화탄소의 대기 하에서 110 ℃로 20 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 여과에 의해 고체를 제거하고, 모액을 증발시키고, 헵탄:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 50:50의 구배를 갖는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 0.870 g의 표제 화합물을 수득하였다. MS(EI): 347.1(M+H).

실시예 16f

6-클로로-4-(4-클로로-페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리다진

15 ml 테트라하이드로푸란 및 15 ml 물 중의 0.676 g 4-브로모-6-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리다진, 363 mg 4-클로로페닐보론산, 641 mg 칼륨 카보네이트 및 134 mg 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐의 혼합물을 가열하여 18 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분할하였다. 상을 분리하고, 헵탄:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 50:50의 구배를 갖는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 유기상을 정제하여 백색 고체로서 0.493 g의 표제 화합물을 수득하였다. MS(EI): 323.1(M+H).

실시예 16g

4-브로모-6-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리다진

23 ml 디브로모메탄 중의 2.30 g 6-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리다진-4-일아민의 현탁액에 5.11 g 아이소아밀니트라이트를 한 번에 첨가하고, 4.642 g 트리메틸브로모실란을 주변 온도에서 (약 10 분 동안) 적가하였다. 일반적인 발열 반응이 관찰되었고, 암갈색 용액을 수득하였다. 혼합물을 주변 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 디클로로메탄에 대한 헵탄의 구배를 갖는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 잔여물을 (3 회) 정제하여 백색 결정성 고체로서 0.70 g 표제 화합물을 수득하였다. MS(EI): 292(M+H).

실시예 16h

6-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리다진-4-일아민

30 ml 디메틸설폭사이드 및 4.0 g 트리플루오로에탄올 중의 3.28 g 3,6-디클로로-피리다진-4-일아민의 용액에 1.84 g 리튬 하이드록사이드 히드레이트 및 3 ml 물을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃로 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 100 ml 물로 희석시키고, 주변 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 여과에 의해 수득한 고체를 수집하고, 물로 세척하고, 물 및 고진공하에서 일정 중량으로 건조시켜 황백색 결정으로서 3.84 g의 표제 화합물을 수득하였다. MS(EI): 228.1 및 230.1(M+H).

실시예 17

5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리다진-3-카복시산 {(S)-2-[(E)-메톡시이미노]-시클로헥실}-아미드

(1R,2R)-2-아미노-시클로헥산올(실시예 16c)을 (1R,2S)-2-아미노-시클로헥산올로 치환함으로써 실시예 16과 유사하게 백색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(EI): 457.3(M+H).

실시예 18

5-(4-클로로-페닐)-6-시클로프로필메톡시-피리다진-3-카복시산 {(S)-2-[(E)-메톡시이미노]-시클로헥실}-아미드

4-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복시산을 5-(4-클로로-페닐)-6-시클로프로필메톡시-피리다진-3-카복시산으로 치환함으로써 실시예 9와 유사하게 백색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(EI): 429.2(M+H).

출발 물질을 하기와 같이 제조하였다:

실시예 18b

5-(4-클로로-페닐)-6-시클로프로필메톡시-피리다진-3-카복시산

4-브로모-6-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리다진을 6-클로로-3-시클로프로필메톡시-4-요오도-피리다진으로 치환함으로써 실시예 16d 내지 f와 유사하게 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(EI): 303.1(M-H).

실시예 18c

6-클로로-3-시클로프로필메톡시-4-요오도-피리다진)

10 ml 테트라하이드로푸란 중의 0.988 ml 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘의 용액에 3.534 ml의 헥산 중의 n-부틸 리튬 1.6 M 용액을 주변 온도에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이 용액에 미리 냉각된(-75 ℃) 10 ml 테트라하이드로푸란 중의 0.300 g 3-클로로-6-시클로프로필메톡시-피리다진 용액을 -75 ℃에서 신속히 첨가하였다. 5 분 후, 미리 냉각된 10 ml THF 중의 0.701 g 요오드의 용액을 신속히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -75 ℃에서 30 분 동안 교반한 다음, 암모늄 클로라이드의 포화된 수용액으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 상을 분리하고, 헵탄:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 50:50의 구배를 갖는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 유기상을 정제하여 황색 고체로서 0.206 g의 표제 화합물을 수득하였다. MS(EI): 310.9(M+H).

실시예 18d

3-클로로-6-시클로프로필메톡시-피리다진

10 ml 디메틸설폭사이드 중의 1.016 ml 시클로프로판메탄올의 용액에 광유 중의 0.564 g 나트륨 하이드라이드 55% 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 수득한 용액을 실온에서 20 ml 건조 디메틸설폭사이드 중의 2.0 g 3,6-디클로로피리다진의 용액에 적가하고, 이 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분할하였다. 상을 분리하고, 헵탄:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 40:60의 구배를 갖는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 유기상을 정제하여 백색 고체로서 1.88 g의 표제 화합물을 수득하였다. MS(EI): 185.05(M+H).

실시예 19 및 20

4-(4-클로로-페닐)-5-시클로프로필메톡시-피리미딘-2-카복시산 {2-시클로프로필-2-[(Z)-메톡시이미노]-에틸}-아미드 및 4-(4-클로로-페닐)-5-시클로프로필메톡시-피리미딘-2-카복시산 {2-시클로프로필-2-[(E)-메톡시이미노]-에틸}-아미드

5-(3,4-디클로로-페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-니코틴산을 4-(4-클로로-페닐)-5-시클로프로필메톡시-피리미딘-2-카복시산과 치환함으로써 실시예 12와 유사하게 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 각각, MS(EI): 414.1(M+H), 융점: 135 내지 140 ℃ 및 MS(EI): 414.1(M+H), 융점: 146 내지 150 ℃.

출발 물질을 하기와 같이 제조하였다:

실시예 19b

4-(4-클로로-페닐)-5-시클로프로필메톡시-피리미딘-2-카복시산

27 ml 테트라하이드로푸란 중의 2.655 g 4-(4-클로로-페닐)-5-시클로프로필메톡시-피리미딘-2-카복시산 메틸 에스터의 용액에 11 ml의 물 중의 리튬 하이드록사이드 1 M 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 염산을 첨가함으로써 산성화시켰다. 여과에 의해 침전물을 수집하고, 물로 세척하고, 고진공하에서 일정 중량으로 건조시켜 백색 고체로서 2.473 g의 표제 화합물을 수득하였다. MS(EI): 305.1(M+H).

실시예 19c

4-(4-클로로-페닐)-5-시클로프로필메톡시-피리미딘-2-카복시산 메틸 에스터

6-클로로-4-(4-클로로-페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리다진을 2-클로로-4-(4-클로로-페닐)-5-시클로프로필메톡시-피리미딘으로 치환함으로써 실시예 16e와 유사하게 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(EI): 319.2(M+H).

실시예 19d

2-클로로-4-(4-클로로-페닐)-5-시클로프로필메톡시-피리미딘

13 ml 디메틸폼아미드 중의 0.948 ml 시클로프로판메탄올의 용액에 광유 중의 0.468 g 나트륨 하이드라이드 55% 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 수득한 용액을 0 ℃에서 2.586 g 2-클로로-4-(4-클로로-페닐)-5-플루오로-피리미딘의 용액에 적가하고, 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분할하였다. 상을 분리하고, 헵탄:에틸 아세테이트 = 10:90 내지 80:20의 구배를 갖는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 유기상을 정제하여 백색 고체로서 2.50 g의 표제 화합물을 수득하였다. MS(EI): 295.2(M+H).

실시예 19e

2-클로로-4-(4-클로로-페닐)-5-플루오로-피리미딘

125 ml 테트라하이드로푸란 및 125 ml 물 중의 5.00 g 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘, 4.683 g p-클로로페닐보론산, 1.730 g 테트라키스트리페닐포스피노 팔라듐 및 8.278g 칼륨 카보네이트의 혼합물을 가열하여 3 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 상을 분리하고, 유기상을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 증발시켰다. 고체 잔여물을 약 60 ml 메탄올 중에서 30 분 동안 분쇄하였다. 여과에 의해 고체를 수집하여 5.2 g의 황백색 고체(출발점을 제공하는 약간의 보론산을 함유함)를 수득하였다. 모액을 증발시키고, 헵탄:에틸 아세테이트 = 8:2 내지 1:1을 갖는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 잔여물을 정제하여 백색 고체로서 1.0 g의 생성물을 수득하였다. 두 작물을 조합하고, 약 50 ml 디클로로메탄에 용해시키고, 약 50 g 실리카 겔에 걸쳐 여과하여 극성 출발점을 제거하였다. 여과액을 침전이 일어나는 흡인기 진공하에서 농축시켰다. 여과에 의해 고체를 수집하여 백색 결정으로서 5.76 g의 표제 화합물을 수득하였다. MS(EI): 230.1 및 228.1(M+H).

실시예 21

6-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복시산 {3,3,3-트리플루오로-2-[(Z)-메톡시이미노]-프로필}-아미드

4-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복시산을 6-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복시산으로, (S)-2-아미노-시클로헥산온 (E)-O-메틸-옥심 하이드로클로라이드를 3-아미노-1,1,1-트리플루오로-프로판-2-온 (Z)-O-메틸-옥심으로 치환함으로써 실시예 9와 유사하게 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(EI): 470.071(M+H).

실시예 22

N-{2-시클로프로필-2-[(E/Z)-2,2,2-트리플루오로-에톡시이미노]-에틸}-5-(3,4-디클로로-페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-니코틴아미드

1 ml DMF 중의 0.090 g N-(E)-(2-시클로프로필-2-하이드록시이미노-에틸)-5-(3,4-디클로로-페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-니코틴아미드의 용액에 0.010 g 나트륨 하이드라이드를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 수득한 용액에 30 ㎕ 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분할하였다. 상을 분리하고, 역상 U-0857 상의 크로마토그래피로 유기상을 정제하여 무색 검으로서 0.030 g의 표제 화합물, E/Z-옥심 혼합물: 43/57을 수득하였다. MS(EI): 544.0(M+H).

실시예 23

(E)-N-(2-시클로프로필-2-(메톡시이미노)에틸)-5-(3,4-디클로로페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-3-카복스아미드

5-(3,4-디클로로-페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-니코틴산을 5-(3,4-디클로로-페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리다진-3-카복시산으로 치환함으로써 실시예 12와 유사하게 백색 결정(융점: 147 내지 150 ℃)으로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(EI): 477.1(M+H).

출발 물질을 하기와 같이 수득하였다:

실시예 23b

(3,4-디클로로-페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리다진-3-카복시산

4-클로로페닐보론산을 3,4-디클로로페닐보론산으로 치환함으로써 실시예 16d 내지 f에 기재된 제조와 유사하게 출발 물질 (3,4-디클로로-페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리다진-3-카복시산을 수득하였다. MS(EI): 365.1(M-H).

실시예 24

5-(3,4-디클로로-페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리다진-3-카복시산 {(S)-2-[(E)-메톡시이미노]-시클로헥실}-아미드

6-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복시산을 (3,4-디클로로-페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리다진-3-카복시산으로 치환함으로써 실시예 10과 유사하게 백색 결정(융점: 106 내지 109 ℃)으로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(EI): 491.1(M-H).

실시예 25

(S,E)-5-(4-클로로페닐)-N-(2-시클로프로필-2-(메톡시이미노)에틸)-6-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일옥시)피리다진-3-카복스아미드

(3,4-디클로로-페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리다진-3-카복시산을 5-(4-클로로-페닐)-6-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)-피리다진-3-카복시산으로 치환함으로써 실시예 23과 유사하게 백색 결정(융점: 90 내지 94 ℃)으로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(EI): 345.1(M-H).

출발 물질을 하기와 같이 수득하였다:

실시예 25b

5-(4-클로로-페닐)-6-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)-피리다진-3-카복시산

실시예 16h 중의 트리플루오로에탄올을 (S)-1,1,1-트리플루오로-프로판-2-올로 치환함으로써 실시예 16d 내지 h에 기재된 제조와 유사하게 출발 물질 5-(4-클로로-페닐)-6-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)-피리다진-3-카복시산을 수득하였다. MS(EI): 365.1(M-H).

실시예 26

(S,E)-6-(4-클로로페닐)-N-(2-시클로프로필-2-(메톡시이미노)에틸)-5-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일옥시)피라진-2-카복스아미드

디메틸폼아미드(4 ml) 중의 (S)-6-(4-클로로페닐)-5-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일옥시)-피라진-2-카복시산(0.2 g, 577 μmol, Eq: 1.00)의 현탄액에 아르곤 하에서 TBTU(204 mg, 635 μmol, Eq: 1.1), 에틸디아이소프로필아민(373 mg, 478 ㎕, 2.88 mmol, Eq: 5) 및 (E)-2-아미노-1-시클로프로필에탄온 O-메틸 옥심 하이드로클로라이드(104 mg, 635 μmol, Eq: 1.1)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 10% 수성 시트르산 사이에서 분할하고, 상을 분리하고, 유기상을 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 20 g, 헵탄 중의 5% 내지 50% 에틸 아세테이트)으로 정제하여 백색 결정으로서 표제 화합물을 수득하였다(0.12 g, 45.5%, 융점: 149 내지 152 ℃). MS(EI): 457.1(M+H).

출발 물질을 하기와 같이 수득하였다:

실시예 26b

(S)-6-(4-클로로페닐)-5-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일옥시)피라진-2-카복시산

출발 물질 (S)-6-(4-클로로페닐)-5-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일옥시)피라진-2-카복시산을 하기와 같이 수득하였다:

테트라하이드로푸란(7 ml) 중의 (S)-메틸 6-(4-클로로페닐)-5-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일옥시)피라진-2-카복실레이트(0.72 g, 2.00 mmol, Eq: 1.00)의 현탁액에 물 중의 1 M LiOH 용액(2.59 ml, 2.59 mmol, Eq: 1.3)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 테트라하이드로푸란을 제거하고, 물로 희석시키고, 1 M 염산으로 pH 2까지 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 MgSO₄로 건조시키고, 증발시키고, 고진공하에서 일정 중량으로 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(0.70 g, 100%). MS(EI):345.0(M-H).

실시예 26c

(S)-메틸 6-(4-클로로페닐)-5-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일옥시)피라진-2-카복실레이트

건조 DMSO(8 ml) 중의 메틸 5-브로모-6-(4-클로로페닐)피라진-2-카복실레이트(0.847 g, 2.59 mmol, Eq: 1.00)의 용액에 세슘 카보네이트(1.54 g, 2.84 mmol, Eq: 1.1) 및 (S)-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올(324 mg, 233 ㎕, 2.84 mmol, Eq: 1.1)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분할하고, 상을 분리하고, 유기상을 MgSO₄로 건조시키고, 증발시키고, 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 100 g, 헵탄 중의 10% 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 담황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(0.724 g ,77.6%). MS(EI):361.1(M+H).

실시예 27

6-(4-클로로페닐)-N-((S,E)-2-(메톡시이미노)시클로헥실)-5-((S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일옥시)피라진-2-카복스아미드

4-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복시산을 (S)-6-(4-클로로페닐)-5-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일옥시)피라진-2-카복시산으로 치환함으로써 실시예 9와 유사하게 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(EI):471.1(M+H), 융점: 120 내지 123 ℃.

실시예 28

4-(4-클로로페닐)-N-((S,E)-2-(메톡시이미노)시클로헥실)-5-((S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일옥시)피리미딘-2-카복스아미드

4-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복시산을 4-(4-클로로-페닐)-5-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)-피리미딘-2-카복시산으로 치환함으로써 실시예 9와 유사하게 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(EI): 471.1(M+H), 융점: 180 내지 182 ℃.

실시예 28b

4-(4-클로로-페닐)-5-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)-피리미딘-2-카복시산

시클로프로판메탄올을 (S)-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올로 치환함으로써 실시예 19와 유사하게 백색 고체로서 출발 물질 4-(4-클로로-페닐)-5-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)-피리미딘-2-카복시산을 수득하였다. MS(EI): 345.0(M-H).

실시예 29

4-(4-클로로페닐)-N-((S,E)-2-(메톡시이미노)시클로헥실)-5-((S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일옥시)피콜린아미드

4-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복시산을 (S)-4-(4-클로로페닐)-5-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일옥시)피콜린산으로 치환함으로써 실시예 9와 유사하게 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(EI): 470.1(M+H), 융점: 123 내지 125 ℃.

실시예 29b

(S)-4-(4-클로로페닐)-5-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일옥시)피콜린산

6-클로로-2-(4-클로로-페닐)-3-플루오로-피리딘을 2-클로로-4-(4-클로로-페닐)-5-플루오로-피리딘으로, 및 2,2,2-트리플루오로-에탄올을 (S)-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올로 치환함으로써 실시예 10b 내지 d와 유사하게 백색 고체로서 출발 물질 (S)-4-(4-클로로페닐)-5-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일옥시)피콜린산을 수득하였다. MS(EI): 344.1(M+H).

실시예 29c

2-클로로-4-(4-클로로-페닐)-5-플루오로-피리딘

2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘을 4-브로모-2-클로로-5-플루오로-피리딘으로 치환함으로써 실시예 19e와 유사하게 백색 고체로서 중간생성물 2-클로로-4-(4-클로로-페닐)-5-플루오로-피리딘을 수득하였다. MS(EI): 241 및 243(M⁺).

실시예 30

5-(4-클로로페닐)-N-((S,E)-2-(메톡시이미노)시클로헥실)-6-((S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일옥시)니코틴아미드

4-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복시산을 (S)-5-(4-클로로페닐)-6-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일옥시)니코틴산으로 치환함으로써 실시예 9와 유사하게 백색 고체로서 표제 화합물 5-(4-클로로페닐)-N-((S,E)-2-(메톡시이미노)시클로헥실)-6-((S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일옥시)니코틴아미드를 수득하였다. MS(EI): 470.1(M+H), 융점: 119 내지 121 ℃.

실시예 30b

(S)-5-(4-클로로페닐)-6-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일옥시)니코틴산

2,4-클로로-5-플루오로피리딘을 3-브로모-5-클로로-2-플루오로피리딘으로 치환함으로써 실시예 10b 내지 10d와 유사하게 백색 고체로서 출발 물질 (S)-5-(4-클로로페닐)-6-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일옥시)니코틴산을 수득하였다. MS(EI): 344.1(M-H).

실시예 31

5-(4-클로로-페닐)-N-{2-시클로프로필-2-[(E)-메톡시이미노]-에틸}-6-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)-니코틴아미드

5-(3,4-디클로로-페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-니코틴산을 (S)-5-(4-클로로페닐)-6-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일옥시)니코틴산으로 치환함으로써 실시예 12와 유사하게 백색 고체로서 표제 화합물 5-(4-클로로-페닐)-N-{2-시클로프로필-2-[(E)-메톡시이미노]-에틸}-6-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)-니코틴아미드를 수득하였다. MS(EI): 456.1(M+H), 융점: 103 내지 106 ℃.

실시예 32

(E)-4-(4-클로로페닐)-N-(2-시클로프로필-2-(메톡시이미노)에틸)-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피콜린아미드

(S)-2-아미노-시클로헥산온-(E)-O-메틸-옥심 하이드로클로라이드를 (E)-2-아미노-1-시클로프로필에탄온 O-메틸 옥심 하이드로클로라이드로 치환함으로써 실시예 9와 유사하게 백색 고체로서 표제 화합물 (E)-4-(4-클로로페닐)-N-(2-시클로프로필-2-(메톡시이미노)에틸)-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피콜린아미드를 수득하였다. MS(EI): 442.1(M+H).

Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
화학식 I

상기 식에서,
A¹, A² 및 A³은 N 및 CH로부터 선택되되, A¹, A² 및 A³ 중 1 개 이상은 N이고 A¹, A² 및 A³ 중 1 개 이상은 CH이고;
R¹은 저급 알킬,
시클로알킬,
저급 시클로알킬알킬,
저급 하이드록시알킬,
저급 알콕시알킬,
저급 할로겐알킬,
저급 카바모일알킬,
저급 알킬카보닐아미노알킬,
저급 페닐알킬,
헤테로시클릴 기가 비치환되거나 옥소로 치환된 저급 헤테로시클릴알킬,
헤테로아릴 기가 비치환되거나 또는 저급 알킬로 일치환 또는 이치환된 저급 헤테로아릴알킬, 및
비치환되거나 할로겐으로 일치환 또는 이치환된 페닐
로 구성된 군으로부터 선택되고;
R² 및 R⁶은 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;
R³ 및 R⁵는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 할로겐알콕시 및 시아노로 구성된 군으로부터 선택되고;
R⁴는 수소, 저급 알콕시, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 할로겐알콕시 및 시아노로 구성된 군으로부터 선택되고;
R⁷ 및 R⁸은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로알킬 고리를 형성하거나,
R⁷은 수소이고, R⁸은 저급 할로겐알킬 또는 시클로알킬이고;
R⁹는 수소, 저급 알킬, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시알킬 및 저급 카바모일알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
제 1 항에 있어서,
R¹이 저급 시클로알킬알킬 또는 저급 할로겐알킬인, 화학식 I의 화합물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
R¹이 저급 할로겐알킬인, 화학식 I의 화합물.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
R² 및 R⁶이 수소인, 화학식 I의 화합물.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
R³ 및 R⁵가 수소 또는 할로겐인, 화학식 I의 화합물.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
R⁴가 할로겐인, 화학식 I의 화합물.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
R⁷ 및 R⁸이 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로헥실 고리를 형성하는, 화학식 I의 화합물.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
R⁷이 수소이고, R⁸이 저급 할로겐알킬 또는 시클로알킬인, 화학식 I의 화합물.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
R⁹가 저급 알킬, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시알킬 및 저급 카바모일알킬로 구성된 군으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
R⁹가 저급 알킬인, 화학식 I의 화합물.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
A³이 N이고, A¹ 및 A²가 CH인, 화학식 I의 화합물.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
A¹, A² 및 A³ 중 2 개가 N이고, A¹, A² 및 A³ 중 1 개가 CH인, 화학식 I의 화합물.
제 1 항에 있어서,
5-(4-클로로-페닐)-6-시클로프로필메톡시-N-{(S)-2-[(E)-메톡시이미노]-시클로헥실}-니코틴아미드,
5-(4-클로로-페닐)-N-{(S)-2-[(E)-메톡시이미노]-시클로헥실}-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-니코틴아미드,
5-(4-클로로-페닐)-6-시클로프로필메톡시-N-{(S)-2-[(E)-아이소프로폭시이미노]-시클로헥실}-니코틴아미드,
5-(4-클로로-페닐)-6-시클로프로필메톡시-N-{(S)-2-[(E)-2,2,2-트리플루오로-에톡시이미노]-시클로헥실}-니코틴아미드,
N-{(S)-2-[(E)-카바모일메톡시이미노]-시클로헥실}-5-(4-클로로-페닐)-6-시클로프로필메톡시-니코틴아미드,
5-(4-클로로-페닐)-6-시클로프로필메톡시-N-{(S)-2-[(E)-메톡시메톡시이미노]-시클로헥실}-니코틴아미드,
5-(3,4-디클로로-페닐)-N-{(S)-2-[(E)-메톡시이미노]-시클로헥실}-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-니코틴아미드,
5-(3,4-디클로로-페닐)-N-{(R)-2-[(E)-메톡시이미노]-시클로헥실}-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-니코틴아미드,
4-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복시산 {(S)-2-[(E)-메톡시이미노]-시클로헥실}-아미드,
6-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복시산 {(S)-2-[(E)-메톡시이미노]-시클로헥실}-아미드,
N-(E)-(2-시클로프로필-2-하이드록시이미노-에틸)-5-(3,4-디클로로-페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-니코틴아미드,
N-{2-시클로프로필-2-[(E)-메톡시이미노]-에틸}-5-(3,4-디클로로-페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-니코틴아미드,
5-(4-클로로-페닐)-N-{2-시클로프로필-2-[(Z)-메톡시이미노]-에틸}-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-니코틴아미드,
5-(4-클로로-페닐)-N-{2-시클로프로필-2-[(E)-메톡시이미노]-에틸}-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-니코틴아미드,
5-(3,4-디클로로-페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-N-{3,3,3-트리플루오로-2-[(Z)-메톡시이미노]-프로필}-니코틴아미드,
5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리다진-3-카복시산 {(R)-2-[(E)-메톡시이미노]-시클로헥실}-아미드,
5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리다진-3-카복시산 {(S)-2-[(E)-메톡시이미노]-시클로헥실}-아미드,
5-(4-클로로-페닐)-6-시클로프로필메톡시-피리다진-3-카복시산 {(S)-2-[(E)-메톡시이미노]-시클로헥실}-아미드,
4-(4-클로로-페닐)-5-시클로프로필메톡시-피리미딘-2-카복시산 {2-시클로프로필-2-[(Z)-메톡시이미노]-에틸}-아미드,
4-(4-클로로-페닐)-5-시클로프로필메톡시-피리미딘-2-카복시산 {2-시클로프로필-2-[(E)-메톡시이미노]-에틸}-아미드,
6-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복시산 {3,3,3-트리플루오로-2-[(Z)-메톡시이미노]-프로필}-아미드,
N-{2-시클로프로필-2-[(E/Z)-2,2,2-트리플루오로-에톡시이미노]-에틸}-5-(3,4-디클로로-페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-니코틴아미드,
(E)-N-(2-시클로프로필-2-(메톡시이미노)에틸)-5-(3,4-디클로로페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-3-카복스아미드,
5-(3,4-디클로로-페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리다진-3-카복시산 {(S)-2-[(E)-메톡시이미노]-시클로헥실}-아미드,
(S,E)-5-(4-클로로페닐)-N-(2-시클로프로필-2-(메톡시이미노)에틸)-6-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일옥시)피리다진-3-카복스아미드,
(S,E)-6-(4-클로로페닐)-N-(2-시클로프로필-2-(메톡시이미노)에틸)-5-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일옥시)피라진-2-카복스아미드,
6-(4-클로로페닐)-N-((S,E)-2-(메톡시이미노)시클로헥실)-5-((S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일옥시)피라진-2-카복스아미드,
4-(4-클로로페닐)-N-((S,E)-2-(메톡시이미노)시클로헥실)-5-((S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일옥시)피리미딘-2-카복스아미드,
4-(4-클로로페닐)-N-((S,E)-2-(메톡시이미노)시클로헥실)-5-((S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일옥시)피콜린아미드,
5-(4-클로로페닐)-N-((S,E)-2-(메톡시이미노)시클로헥실)-6-((S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일옥시)니코틴아미드,
5-(4-클로로-페닐)-N-{2-시클로프로필-2-[(E)-메톡시이미노]-에틸}-6-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)-니코틴아미드, 및
(E)-4-(4-클로로페닐)-N-(2-시클로프로필-2-(메톡시이미노)에틸)-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피콜린아미드
로 구성된 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학적 조성물.
제 14 항에 있어서,
HDL-콜레스테롤 상승제로 치료할 수 있는 질병, 특히 죽상동맥경화증, 말초혈관질환, 이상지질혈증, 고베타지단백질혈증, 저알파지단백질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관 질환, 예컨대 협심증, 허혈, 심허혈, 뇌졸중, 심근경색, 재관류 손상, 혈관성형 재협착, 고혈압, 및 당뇨병, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 약학적 조성물.
제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
약제로서 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물.
제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
죽상동맥경화증, 말초혈관질환, 이상지질혈증, 고베타지단백질혈증, 저알파지단백질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관 질환, 예컨대 협심증, 허혈, 심허혈, 뇌졸중, 심근경색, 재관류 손상, 혈관성형 재협착, 고혈압, 및 당뇨병, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물.
제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 인간 또는 동물에게 투여함을 포함하는, HDL-콜레스테롤 상승제로 치료할 수 있는 질병의 치료 및/또는 예방 방법.
죽상동맥경화증, 말초혈관질환, 이상지질혈증, 고베타지단백질혈증, 저알파지단백질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관 질환, 예컨대 협심증, 허혈, 심허혈, 뇌졸중, 심근경색, 재관류 손상, 혈관성형 재협착, 고혈압, 및 당뇨병, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한, 특히 이상지질혈증, 죽상동맥경화증 및 심혈관 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
a) 하기 화학식 IIa의 화합물을 적절한 산화제로 산화시켜 하기 화학식 IIb의 케톤을 수득하는 단계;
b) 화학식 IIb의 화합물을 하기 화학식 III의 옥시아미노 화합물과 축합시켜 하기 화학식 Ia의 화합물을 수득하는 단계;
c) R^9'가 수소인 경우, 선택적으로, 화학식 I의 화합물을 통상의 알킬화제로 알킬화시켜 하기 화학식 Ib의 화합물을 수득하는 단계
를 포함하는, 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
화학식 IIa

화학식 IIb

화학식 III

화학식 Ia

화학식 Ib

상기 식에서,
A¹ 내지 A³ 및 R¹ 내지 R⁸은 제 1 항에서 정의된 바와 같고;
R^9'는 수소 또는 저급 알킬이고;
R⁹ ^"는 저급 알킬, 저급 할로겐알킬, 저급 알콕시알킬 및 저급 카바모일알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
본원에 기재된 바와 같은 발명.