KR101492353B1 - N-피리딘-3-일 또는 n-피라진-2-일 카복스아마이드 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조, 이를 함유하는 약학 조성물 및 HDL-콜레스테롤 상승제로 치료할 수 있는 질환, 예컨대 바람직하게는 이상지질혈증, 죽상경화증 및 심혈관질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제로서 이의 용도에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112013042537403-pct00170

상기 식에서,
A, R1 내지 R7은 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

N-피리딘-3-일 또는 N-피라진-2-일 카복스아마이드{N-PYRIDIN-3-YL OR N-PYRAZIN-2-YL CARBOXAMIDES}
본 발명은 HDL-콜레스테롤 상승제로서 N-피리딘-3-일 또는 N-피라진-2-일 카복스아마이드 화합물, 이의 제조, 이를 함유하는 약학 조성물, 및 치료적 활성 물질로서 이의 용도에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 이성질체 형태 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112013042537403-pct00001
상기 식에서,
A, R1 내지 R7은 이후 기재하는 바와 같다.
본 발명의 화합물은 HDL-콜레스테롤 상승제이며, 따라서 이상지질혈증, 죽상경화증 및 심혈관질환과 같은 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
죽상경화증 및 이의 관련 관상동맥질환은 산업화된 세계에서의 주된 사망 원인이다. 관상동맥질환의 발병에 대한 위험은 특정 혈장 지질 수준과 밀접하게 연관되어 있는 것으로 보인다. 지질은 지단백질에 의해 혈액 내에서 수송된다. 지단백질의 일반적인 구조는 중성 지질(중성지방 및 콜레스테롤 에스터)의 핵 및 극성 지질(인지질 및 에스터화되지 않은 콜레스테롤)의 외피로 이루어진다. 상이한 핵 지질 함량을 갖는 하기 3가지 상이한 부류의 혈장 지단백질이 존재한다: 콜레스테릴 에스터(CE)가 풍부한 저밀도 지단백질(LDL); 콜레스테릴 에스터(CE)가 또한 풍부한 고밀도 지단백질(HDL); 및 중성지방(TG)이 풍부한 초저밀도 지단백질(VLDL). 상이한 지단백질은 이들의 상이한 부유 밀도 및 크기를 기준으로 분리될 수 있다.
고 LDL-콜레스테롤(LDL-C) 및 중성지방 수준은 양성적으로 연관되어 있는 반면에, HDL-콜레스테롤(HDL-C)의 높은 수준은 심혈관질환을 발병시키는 위험과 음성적으로 연관되어 있다.
전적으로 만족스러운 HDL-상승 치료법은 존재하지 않는다. 니아신은 HDL을 만족스럽게 증가시킬 수 있지만, 치료순응도를 감소시키는 심각한 내성 문제를 갖는다. 피브레이트 및 HMG CoA 환원효소 억제제는 HDL-콜레스테롤을 단지 중간 정도로 상승시킨다(대략 10 내지 12%). 따라서, 혈장 HDL 수준을 상당히 증가시킬 수 있는 좋은 내약성 약품에 대한 충족되지 않은 상당한 의학적 요구가 존재한다.
따라서, HDL-콜레스테롤 상승제는 죽상경화증, 말초혈관질환, 이상지질혈증, 고베타지단백혈증, 저알파지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관질환, 협심증, 허혈, 심장 허혈, 뇌졸중, 심근경색증, 재관류 손상, 혈관형성술 재협착, 고혈압, 및 당뇨병, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증의 치료 및/또는 예방을 위한 약제로서 사용될 수 있다.
또한, HDL-콜레스테롤 상승제는 다른 화합물과 함께 사용될 수 있고, 상기 화합물은 HMG-CoA 환원효소 억제제, 마이크로솜 중성지방 전달 단백질(MTP)/아포B(ApoB) 분비 억제제, PPAR 활성제, 담즙산 재흡수 억제제, 콜레스테릴 에스터 전달 단백질(CETP) 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 피브레이트, 니아신, 니아신 또는 다른 HM74a 작용제를 함유하는 제제, 이온-교환 수지, 산화방지제, ACAT 억제제 또는 담즙산 격리제이다.
따라서, 본 발명의 목적은 강력한 HDL-콜레스테롤 상승제인 화합물을 제공하는 것이다. 본 발명의 화학식 I의 화합물이 HDL-콜레스테롤 상승제에 의해 치료될 수 있는 질환 및 장애의 치료 및/또는 예방에 매우 유용하고, 화학식 I의 화합물은 이상지질혈증, 죽상경화증 및 심혈관질환의 치료 및/또는 예방에 특히 유용하다는 것이 밝혀졌다. 또한, 본 발명의 목적은, HDL-농도를 증가시키는 치료 활성 농도에서 CB1 수용체와 상호작용하지 않는 화합물을 제공하는 것이다. 이는, CB1 수용체의 작용제 및 길항제 둘다 부수적 효과를 유도할 잠재성이 있어서 CB1 수용체 리간드가 HDL-콜레스테롤 상승제의 치료 효용성을 절충시킬 수 있기 때문이다.
달리 정의되지 않는 한, 하기 정의는 본원에서 발명을 기술하는데 사용된 다양한 용어의 의미 및 범위를 설명하고 정의하기 위해 제시된다.
본 명세서에서, 용어 "저급"은 1 내지 7개, 특히 1 내지 4개의 탄소 원자로 이루어진 기를 의미하는데 사용된다.
용어 "알킬"은, 단독 또는 다른 기와 조합된 형태로, 1 내지 20개의 탄소 원자, 특히 1 내지 16개의 탄소 원자, 보다 특히 1 내지 10개의 탄소 원자로 이루어진 분지쇄 또는 직쇄 1가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
용어 "저급-알킬" 또는 "C1-7-알킬"은, 단독 또는 다른 기와 조합된 형태로, 1 내지 7개의 탄소 원자, 특히 1 내지 6개의 탄소 원자, 보다 특히 1 내지 4개의 탄소 원자로 이루어진 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. 직쇄 및 분지 C1 -7-알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 이성질체성 펜틸, 이성질체성 헥실 및 이성질체성 헵틸, 특히 에틸, 프로필, 이소프로필, 및 3급-부틸이다.
용어 "저급 알콕시" 또는 "C1-7-알콕시"는 기 R'-O-를 지칭하되, R'는 저급 알킬이고, 용어 "저급 알킬"은 앞서 제시된 의미를 갖는다. 저급 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시 및 3급-부톡시, 특히 메톡시이다.
용어 "저급 알콕시알킬" 또는 "C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬"은 상기 정의된 저급 알콕시기로 일치환 또는 다치환된 상기 정의된 저급 알킬 기를 지칭한다. 저급 알콕시알킬 기의 예는, 예를 들어 -CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-O-CH2-CH3 및 본원에 구체적으로 예시된 기이다. 보다 특히, 저급 알콕시알킬은 메톡시에틸이다.
용어 "저급 하이드록시알킬" 또는 "하이드록시-C1 -7-알킬"은 저급 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 하이드록시 기로 대체된 상기 정의된 저급 알킬 기를 지칭한다. C3 -7-하이드록시알킬 기가 바람직하다. 저급 하이드록시알킬 기의 예는 2-하이드록시부틸, 3-하이드록시-2,2-다이메틸프로필 및 본원에 구체적으로 예시된 기이다.
용어 "저급 하이드록시이미노-알킬" 또는 "하이드록시이미노-C1 -7-알킬"은 저급 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 하이드록시이미노 기(=N-OH)로 대체된 상기 정의된 저급 알킬 기를 지칭한다. 1-하이드록시이미노에틸 기(-C(=N-OH)-CH3)가 특히 관심이 있다.
용어 "저급 알콕시이미노-알킬" 또는 "C1 -7-알콕시이미노-C1 -7-알킬"은 저급 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 저급 알콕시이미노 기(=N-OR, R = 저급 알킬)로 대체된 상기 정의된 저급 알킬 기를 지칭한다. 저급 알콕시이미노-알킬 기의 예는 1-메톡시이미노에틸 또는 1-에톡시이미노에틸이다. 보다 특히, 저급 알콕시이미노-알킬은 1-메톡시이미노에틸(-C(=N-OCH3)-CH3)이다. 용어 "사이클로알킬" 또는 "C3 -7-사이클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 포화 탄소환형 기, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸, 보다 특히 사이클로프로필을 나타낸다.
용어 "저급 사이클로알킬알킬" 또는 "C3 -7-사이클로알킬-C1 -7-알킬"은 저급 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 사이클로알킬 기로 대체된 상기 정의된 저급 알킬 기를 지칭한다. 상기 저급 사이클로알킬알킬 기 중 사이클로프로필메틸이 특히 관심이 있다.
용어 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도, 특히 플루오로, 클로로 및 브로모를 지칭한다. 보다 특히, 할로겐은 플루오로 및 클로로를 지칭한다.
용어 "저급 할로겐알킬" 또는 "할로겐-C1 -7-알킬"은 할로겐, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로, 가장 바람직하게는 플루오로로 일치환 또는 다치환된 저급 알킬 기를 지칭한다. 저급 할로겐알킬 기의 예는, 예를 들어 -CF3, -CHF2, -CH2Cl, -CH2CF3, -CH(CF3)2, -CF2-CF3, -CH2-CH2-CF3, -CH(CH3)-CF3 및 본원에 구체적으로 예시된 기이다. 기 트라이플루오로메틸(-CF3), 2,2,2-트라이플루오로에틸(-CH2CF3), 및 1,1,1-트라이플루오로-프로판-2-일(-CH(CH3)-CF3) 기가 특히 관심이 있다.
용어 "저급 할로겐알콕시" 또는 "할로겐-C1 -7-알콕시"는 할로겐, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로, 가장 바람직하게는 플루오로로 일치환 또는 다치환된 저급 알콕시 기를 지칭한다. 저급 할로겐알킬 기의 예는, 예를 들어 -OCF3, -OCHF2, -OCH2Cl, -OCH2CF3, -OCH(CF3)2, -OCF2-CF3 및 -OCH(CH3)-CF3이다.
용어 "시아노"는 기 -CN을 의미한다.
용어 "아미노"는 기 -NH2를 지칭한다.
용어 "아지도"는 기 -N=N+=N-를 의미한다.
용어 "카바모일" 또는 "아미노카보닐"은 기 -CO-NH2를 지칭한다.
용어 "저급 카바모일알킬" 또는 "카바모일-C1 -7-알킬"은 저급 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 카바모일 기로 대체된 상기 정의된 저급 알킬 기를 지칭한다. 저급 카바모일알킬 기의 예는 3-카바모일프로필, 4-카바모일부틸 및 5-카바모일펜틸, 보다 특히 4-카바모일부틸이다.
용어 "저급 알킬카보닐"은 기 -CO-R"을 지칭하고, 이때 R"은 본원에서 상기 정의된 저급 알킬이다. "저급 알킬카보닐아미노"는 기 -NH-CO-R"을 지칭하고, 이때 R"은 본원에서 상기 정의된 저급 알킬이다.
용어 "저급 알킬카보닐아미노알킬" 또는 "C1 -7-알킬카보닐아미노-C1 -7-알킬"은 저급 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 저급 알킬카보닐아미노 기로 대체된 상기 정의된 저급 알킬 기를 지칭한다. 저급 알킬카보닐아미노알킬 기의 예는 에틸카보닐아미노에틸이다.
용어 "저급 알킬아미노카보닐" 또는 "C1 -7-알킬아미노카보닐"은 R이 상기 정의된 저급 알킬 기인 기 -CO-NH-R을 지칭한다. 저급 알킬아미노카보닐 기의 예는 메틸아미노카보닐이다.
용어 "저급 페닐알킬" 또는 "페닐-C1 -7-알킬"은 저급 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 페닐 기로 대체된 상기 정의된 저급 알킬 기를 지칭한다. 특히, 저급 페닐알킬은 벤질을 의미한다.
용어 "헤테로사이클릴"은 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 포화 또는 부분적 불포화 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 지칭한다. 헤테로사이클릴 고리의 예는 피페리딘일, 피페라진일, 아제티딘일, 아제핀일, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 옥사졸리딘일, 이속사졸리딘일, 모폴린일, 티아졸리딘일, 이소티아졸리딘일, 옥시란일, 티아다이아졸릴리딘일, 옥세탄일, 다이옥솔란일, 다이하이드로푸란일, 테트라하이드로푸란일, 다이하이드로피란일, 테트라하이드로피란일, 및 티오모폴린일을 포함한다. 테트라하이드로푸란일 기가 특히 관심이 있다.
용어 "저급 헤테로사이클릴알킬" 또는 "헤테로사이클릴-C1 -7-알킬"은 저급 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 헤테로사이클릴 기로 대체된 상기 정의된 저급 알킬 기를 지칭한다.
용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 포함할 수 있는 방향족 5- 또는 6-원 고리를 지칭한다. 헤테로아릴 기의 예는, 예를 들어 푸란일, 피리딜, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 티엔일, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아다이아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 옥사트라이아졸릴, 테트라졸릴, 펜타졸릴 또는 피롤릴이다. 또한, 용어 "헤테로아릴"은 2개의 5- 또는 6-원 고리를 포함하는 이환형 기를 포함하고, 이때 1 또는 2개 모두의 고리는 방향족이고, 질소, 산소, 또는 황, 예컨대 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 신놀린일, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리딜, 퀴녹살린일, 벤조티아졸릴, 벤조트라이아졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 및 3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진일로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 원자를 함유할 수 있다. 헤테로아릴 기는 선택적으로 저급 알킬, 하이드록시, 시아노 또는 할로겐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다. 바람직한 헤테로아릴 기는 푸란일, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, [1,2,3]티아다이아졸릴, 피리딜, 피라진일, 피리다진일, 피리미딘일 및 3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진일이다.
용어 "저급 헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로아릴-C1 -7-알킬"은 저급 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 헤테로아릴 기로 대체된 상기 정의된 저급 알킬 기를 지칭한다.
"이성질체 형태"는 동일한 분자식을 갖지만 원자들의 결합 성질 또는 결합 순서, 또는 공간 내에서의 이들의 배열이 상이함을 특징으로 하는 화합물의 모든 형태이다. 바람직하게는, 이성질체 형태는 공간 내에서 원자의 배열이 상이하고, 이들을 또한 "입체 이성질체"라고 명명할 수 있다. 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체를 "부분입체 이성질체"라고 명명하고, 포갤 수 없는 거울상인 입체 이성질체를 "거울상 이성질체"라고 명명하거나, 때때로 광학 이성질체라고 한다. 4개의 동일하지 않은 치환체에 결합된 탄소 원자는 "키랄 중심"이라고 명명한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 자유 염기 또는 자유 산의 약학적 유효성 및 특성을 보유하며, 부적합한 임의의 고유 특성을 갖지 않은 염을 지칭한다. 상기 염은 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 바람직하게는 염산, 유기산, 예컨대 포름산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 살리실산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인 등과 함께 형성된다. 따라서, 바람직한 "약학적으로 허용가능한 염"은 화학식 I의 화합물의 아세테이트, 브로마이드, 클로라이드, 포름에이트, 푸마레이트, 말레이트, 메실레이트, 니트레이트, 옥살레이트, 포스페이트, 설페이트, 타르트레이트 및 토실레이트 염을 포함한다. 또한, 약학적으로 허용가능한 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 자유 산에 첨가하여 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은 비제한적으로, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염 등을 포함한다. 유기 염기로부터 유도된 염은 비제한적으로, 1차, 2차, 및 3차 아민, 자연적으로 발생한 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기 이온 교환 수지, 예컨대 이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 다이에틸아민, 리신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 피페라진 등을 포함한 치환된 아민의 염을 포함한다. 또한, 화학식 I의 화합물은 쯔비터 이온 형태 또는 수화물의 형태로 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 특히 바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 하이드로클로라이드 염이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112013042537403-pct00002
상기 식에서,
A는 CH 또는 N으로부터 선택되고;
R1은
저급 알킬,
사이클로알킬,
저급 사이클로알킬알킬,
저급 하이드록시알킬,
저급 알콕시알킬,
저급 할로겐알킬,
저급 카바모일알킬,
저급 알킬카보닐아미노알킬,
저급 페닐알킬,
저급 헤테로사이클릴알킬(이때, 헤테로사이클릴 기는 옥소로 치환되거나 비치환됨),
저급 헤테로아릴알킬(이때, 헤테로아릴 기는 저급 알킬로 일치환 또는 이치환되거나 비치환됨), 및
할로겐으로 일치환 또는 이치환되거나 비치환된 페닐
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2 및 R6는 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;
R3 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 할로겐알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 할로겐알콕시, 아미노, 아지도 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 저급 알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시알킬, 저급 하이드록시이미노-알킬, 저급 알콕시이미노-알킬, 저급 사이클로알킬(이때, 사이클로알킬은 하이드록시로 치환되거나 비치환됨), 저급 헤테로사이클릴, 페닐(이때, 페닐은 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 시아노, 저급 알킬아미노카보닐 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환됨) 및 헤테로아릴(이때, 헤테로아릴은 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 시아노, 저급 알킬아미노카보닐 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 R1이 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 사이클로알킬알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시알킬, 저급 할로겐알킬, 저급 카바모일알킬, 저급 알킬카보닐아미노알킬, 저급 페닐알킬, 저급 헤테로사이클릴알킬(이때, 헤테로사이클릴 기는 옥소로 치환되거나 비치환됨), 또는 저급 헤테로아릴알킬(이때, 헤테로아릴 기는 저급 알킬로 일치환 또는 이치환 되거나 비치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이다.
본 발명은 특히 R1이 사이클로알킬, 저급 사이클로알킬알킬, 저급 알콕시알킬 및 저급 할로겐알킬로부터 선택되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 보다 특히, R1은 사이클로부틸, 사이클로프로필메틸, 2-메톡시에틸 및 저급 할로겐알킬로부터 선택된다. 보다 더욱 특히, R1은 사이클로프로필메틸 또는 저급 할로겐알킬이다. 가장 특히, R1은 2,2,2-트라이플루오로에틸 또는 1,1,1-트라이플루오로-프로판-2-일이고, R1은 2,2,2-트라이플루오로에틸인 것이 가장 관심이 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 R2 및 R6가 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐인 화합물이다. R2 및 R6가 수소인 화학식 I의 화합물이 특히 관심이 있다.
또한, 본 발명은 R3 및 R5가 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 할로겐알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 R3 및 R5가 수소, 할로겐 및 저급 알킬, 보다 특히 수소, 플루오로, 클로로 및 메틸로부터 선택된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 R4가 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 할로겐알콕시, 아미노, 아지도 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 보다 특히, R4는 저급 알킬 또는 할로겐이다. 가장 특히, R4는 할로겐, 더욱 구체적으로는 클로로이다.
또한, 본 발명의 화학식 I의 화합물은, R7이 저급 알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시알킬, 저급 하이드록시이미노-알킬, 저급 알콕시이미노-알킬, 저급 사이클로알킬(이때, 사이클로알킬은 하이드록시로 치환되거나 비치환됨), 저급 헤테로사이클릴, 페닐(이때, 페닐은 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 시아노, 저급 알킬아미노카보닐 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환됨), 및 헤테로아릴(이때, 헤테로아릴은 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 시아노, 저급 알킬아미노카보닐 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 하나의 군은, R7이 저급 알킬, 특히 메틸, 프로필 또는 부틸인 군이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 또 다른 군은 R7이 페닐(이때, 페닐은 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 시아노, 저급 알킬아미노카보닐 및 할로겐의 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환됨) 또는 헤테로아릴(이때, 헤테로아릴은 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 시아노, 저급 알킬아미노카보닐 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환됨)인 군이다.
R7이 헤테로아릴이고, 이때 헤테로아릴이 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 시아노, 저급 알킬아미노카보닐 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환된 본 발명의 화학식 I의 화합물이 특히 관심이 있다. 특히, 본 발명은 R7이 헤테로아릴이고, 이때 헤테로아릴이 저급 알킬, 하이드록시, 시아노, 저급 알킬아미노카보닐 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은, R7이 푸란일, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, [1,2,3]티아다이아졸릴, 피리딜, 피라진일, 피리다진일, 피리미딘일 및 3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진일로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이고, 이때 헤테로아릴이 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 시아노, 저급 알킬아미노카보닐 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 보다 더욱 특히, R7은 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리다진일 및 피리미딘일로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이고, 이때 헤테로아릴은 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 시아노, 저급 알킬아미노카보닐 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환된다. 가장 특히, R7은 피리딜이고, 이때 피리딜은 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 시아노, 저급 알킬아미노카보닐 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환된다.
특히, 본 발명은 R7이 푸란-2-일, 5-메틸-푸란-2-일, 푸란-3-일, 5-메틸-옥사졸-4-일, 2,4-다이메틸-옥사졸-5-일, 이속사졸-5-일, 3-메틸-이속사졸-4-일, 3,5-다이메틸-이속사졸-4-일, 5-메틸-이속사졸-3-일, 1H-피라졸-3-일, 1-메틸-1H-피라졸-3-일, 1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일, 2-메틸-2H-피라졸-3-일, 5-메틸-2H-피라졸-3-일, 2,5-다이메틸-2H-피라졸-3-일, 티아졸-2-일, 5-메틸-티아졸-2-일, 이소티아졸-5-일, 4-메틸-[1,2,3]티아다이아졸-5-일, 피리딘-2-일, 3-메틸피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 2,4-다이플루오로-피리딘-3-일, 2-메틸-피리딘-3-일, 5-메틸-피리딘-3-일, 6-메틸-피리딘-3-일, 5-시아노-피리딘-3-일, 5-브로모-피리딘-3-일, 5-요오도-피리딘-3-일, 5-메톡시-피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-메틸-피리딘-4-일, 3-메틸-피리딘-4-일, 2-하이드록시-피리딘-4-일, 5-하이드록시-피리딘-2-일, 피라진-2-일, 피리다진-3-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일 및 4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일로 이루어진 군으로부터 선택된, 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 보다 특히, R7은 피리딘-3-일, 3-메틸-이속사졸-4-일, 피리다진-3-일, 1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일 및 5-메틸-옥사졸-4-일로부터 선택된다. 가장 특히, R7은 피리딘-3-일이다.
특히, 본 발명은 A가 CH인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 이는 하기 화학식 I-A의 피리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 I-A]
Figure 112013042537403-pct00003
상기 식에서,
R1은
저급 알킬,
사이클로알킬,
저급 사이클로알킬알킬,
저급 하이드록시알킬,
저급 알콕시알킬,
저급 할로겐알킬,
저급 카바모일알킬,
저급 알킬카보닐아미노알킬,
저급 페닐알킬,
저급 헤테로사이클릴알킬(이때, 헤테로사이클릴 기는 옥소로 치환되거나 비치환됨),
저급 헤테로아릴알킬(이때, 헤테로아릴 기는 저급 알킬로 일치환 또는 이치환되거나 비치환됨), 및
할로겐으로 일치환 또는 이치환되거나 비치환된 페닐
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2 및 R6는 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;
R3 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 할로겐알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 할로겐알콕시, 아미노, 아지도 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 저급 알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시알킬, 저급 하이드록시이미노-알킬, 저급 알콕시이미노-알킬, 저급 사이클로알킬(이때, 사이클로알킬은 하이드록시로 치환되거나 비치환됨), 저급 헤테로사이클릴, 페닐(이때, 페닐은 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 시아노, 저급 알킬아미노카보닐 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환됨) 및 헤테로아릴(이때, 헤테로아릴은 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 시아노, 저급 알킬아미노카보닐 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특히, 본 발명은 하기 화학식 I-AA의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 I-AA]
Figure 112013042537403-pct00004
상기 식에서,
R1은
저급 알킬,
사이클로알킬,
저급 사이클로알킬알킬,
저급 하이드록시알킬,
저급 알콕시알킬,
저급 할로겐알킬,
저급 카바모일알킬,
저급 알킬카보닐아미노알킬,
저급 페닐알킬,
저급 헤테로사이클릴알킬(이때, 헤테로사이클릴 기는 옥소로 치환되거나 비치환됨),
저급 헤테로아릴알킬(이때, 헤테로아릴 기는 저급 알킬로 일치환 또는 이치환되거나 비치환됨), 및
할로겐으로 일치환 또는 이치환되거나 비치환된 페닐
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2 및 R6는 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;
R3 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 할로겐알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 수소, 저급 알콕시, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 할로겐알콕시, 아미노, 아지도 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 저급 알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급 사이클로알킬(이때, 사이클로알킬은 하이드록시로 치환되거나 비치환됨), 저급 헤테로사이클릴, 페닐(이때, 페닐은 저급 알킬, 하이드록시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환됨), 및 헤테로아릴(이때, 헤테로아릴은 저급 알킬, 하이드록시, 시아노 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또한, 본 발명은 A는 N인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 이는 하기 화학식 I-B의 피라진 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 I-B]
Figure 112013042537403-pct00005
상기 식에서,
R1은
저급 알킬,
사이클로알킬,
저급 사이클로알킬알킬,
저급 하이드록시알킬,
저급 알콕시알킬,
저급 할로겐알킬,
저급 카바모일알킬,
저급 알킬카보닐아미노알킬,
저급 페닐알킬,
저급 헤테로사이클릴알킬(이때, 헤테로사이클릴 기는 옥소로 치환되거나 비치환됨),
저급 헤테로아릴알킬(이때, 헤테로아릴 기는 저급 알킬로 일치환 또는 이치환되거나 비치환됨), 및
할로겐으로 일치환 또는 이치환되거나 비치환된 페닐
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2 및 R6는 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;
R3 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 할로겐알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 할로겐알콕시, 아미노, 아지도 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 저급 알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시알킬, 저급 하이드록시이미노-알킬, 저급 알콕시이미노-알킬, 저급 사이클로알킬(이때, 사이클로알킬은 하이드록시로 치환되거나 비치환됨), 저급 헤테로사이클릴, 페닐(이때, 페닐은 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 시아노, 저급 알킬아미노카보닐 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환됨), 및 헤테로아릴(이때, 헤테로아릴은 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 시아노, 저급 알킬아미노카보닐 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 화학식 I의 특정 화합물은 하기와 같다:
펜타논산 [5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아마이드,
N-[5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-벤즈아마이드,
N-[5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-니코틴아마이드,
N-[5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-이소니코틴아마이드,
N-[5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아세트아마이드,
N-[5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-부티르아마이드,
피리딘-2-카복실산 [5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아마이드,
N-[5-(4-클로로-페닐)-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-3-일]-벤즈아마이드,
N-[5-(4-클로로-페닐)-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-3-일]-아세트아마이드,
N-[5-(4-클로로-페닐)-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-3-일]-니코틴아마이드,
N-[5-(4-클로로-페닐)-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-3-일]-이소니코틴아마이드,
피라진-2-카복실산 [5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아마이드,
2,5-다이메틸-2H-피라졸-3-카복실산 [5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아마이드,
3-메틸-이속사졸-4-카복실산 [5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아마이드,
1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 [5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아마이드,
5-메틸-이속사졸-3-카복실산 [5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아마이드,
피리다진-3-카복실산 [5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아마이드,
N-[5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-3-메틸-이소니코틴아마이드,
피리미딘-5-카복실산 [5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아마이드,
2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 [5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아마이드,
2,4-다이메틸-옥사졸-5-카복실산 [5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아마이드,
이소티아졸-5-카복실산 [5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아마이드,
5-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 [5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아마이드,
1H-피라졸-3-카복실산 [5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아마이드,
N-[5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-2-메틸-이소니코틴아마이드,
5-메틸-티아졸-2-카복실산 [5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아마이드,
4-메틸-[1,2,3]티아다이아졸-5-카복실산 [5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아마이드,
N-[5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-6-메틸-니코틴아마이드,
N-[5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-2-메틸-니코틴아마이드,
이속사졸-5-카복실산 [5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아마이드,
3,5-다이메틸-이속사졸-4-카복실산 [5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아마이드,
N-[5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-2-하이드록시-이소니코틴아마이드,
1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-카복실산 [5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아마이드,
피리미딘-4-카복실산 [5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아마이드,
티아졸-2-카복실산 [5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아마이드,
3-메틸-피리딘-2-카복실산 [5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아마이드,
5-메틸-옥사졸-4-카복실산 [5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아마이드,
N-(5-(3,4-다이메틸페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)-니코틴아마이드,
N-(5-(4-클로로-3-메틸페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)-니코틴아마이드, 및
이들의 약학적으로 허용가능한 염.
본 발명의 화학식 I의 추가의 화합물은 하기와 같다:
5-하이드록시-피리딘-2-카복실산 [5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아마이드,
N-(5-(4-클로로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)-5-메틸니코틴아마이드,
(S)-N-(5-(4-클로로페닐)-6-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)피리딘-3-일)피리다진-3-카복스아마이드,
(S)-N-(5-(4-클로로페닐)-6-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)피리딘-3-일)니코틴아마이드,
N-(5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)니코틴아마이드,
N-(5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)니코틴아마이드,
N-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)니코틴아마이드,
N-(5-(4-에틸페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)니코틴아마이드,
(S)-N-(6-(4-클로로페닐)-5-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)피라진-2-일)니코틴아마이드,
N-(6-(4-클로로페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피라진-2-일)니코틴아마이드,
N-(6-(4-클로로페닐)-5-사이클로부톡시피라진-2-일)니코틴아마이드,
N-(6-(4-클로로페닐)-5-사이클로부톡시피라진-2-일)피리미딘-5-카복스아마이드,
N-(5-(4-클로로-3-메틸페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드,
N-(5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드,
N-(5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드,
N-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드,
N-(5-(4-에틸페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드,
N-(5-(4-클로로-3-메틸페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)-2-하이드록시이소니코틴아마이드,
N-(5-(4-클로로-3-메틸페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)-1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
N-(5-(4-클로로-3-메틸페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)-2,4-다이플루오로니코틴아마이드,
N-(5-(4-클로로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)-2-하이드록시벤즈아마이드,
N-(5-(4-클로로-3-메틸페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)-5-시아노니코틴아마이드,
N-(5-(4-클로로-3-메틸페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)피리다진-3-카복스아마이드,
N-(5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)피리다진-3-카복스아마이드,
N-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)피리다진-3-카복스아마이드,
N-(5-(4-에틸페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)피리다진-3-카복스아마이드,
N-(5-(4-클로로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)푸란-2-카복스아마이드,
N-(5-(4-클로로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)푸란-3-카복스아마이드,
N-(5-(4-클로로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)-5-메틸푸란-2-카복스아마이드,
N-(5-(4-클로로-3-메틸페닐)-6-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일)벤즈아마이드,
(R)-N-(5-(4-클로로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)테트라하이드로푸란-2-카복스아마이드,
(S)-N-(5-(4-클로로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)테트라하이드로푸란-3-카복스아마이드,
N-(5-(4-클로로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-카복스아마이드,
N-(5-(4-아미노-3-클로로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)-5-요오도니코틴아마이드,
N-(5-페닐-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)니코틴아마이드,
N-(5-(4-플루오로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)니코틴아마이드,
N-(5-(3-클로로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)니코틴아마이드,
N-(5-(4-클로로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)-5-메톡시니코틴아마이드,
N-(5-(4-클로로페닐)-6-사이클로부톡시피리딘-3-일)피라진-2-카복스아마이드,
N-(5-(4-클로로페닐)-6-사이클로부톡시피리딘-3-일)니코틴아마이드,
N-(5-(4-클로로-3-메틸페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-카복스아마이드,
N-(5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-카복스아마이드,
5-메틸-옥사졸-4-카복실산 [5-(4-클로로-페닐)-6-사이클로부톡시-피리딘-3-일]-아마이드
N-[5-(4-클로로-페닐)-6-사이클로부톡시-피리딘-3-일]-5-메틸-니코틴아마이드,
N5-(5-(4-클로로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)-N2-메틸피리딘-2,5-다이카복스아마이드,
5-브로모-N-(5-(4-클로로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)니코틴아마이드,
N-(5-(4-클로로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)-2-메톡시프로판아마이드,
N3-(5-(4-클로로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)-N5-메틸피리딘-3,5-다이카복스아마이드,
(+)-N-(5-(4-클로로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)-2-메톡시프로판아마이드,
(E)-N-(5-(4-클로로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)-2-(메톡시이미노)프로판아마이드, 및
이들의 약학적으로 허용가능한 염.
보다 특히, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 하기와 같다:
N-[5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-니코틴아마이드,
N-[5-(4-클로로-페닐)-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-3-일]-니코틴아마이드,
3-메틸-이속사졸-4-카복실산 [5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아마이드,
피리다진-3-카복실산 [5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아마이드,
1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-카복실산 [5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아마이드,
5-메틸-옥사졸-4-카복실산 [5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아마이드,
N-(5-(4-클로로-3-메틸페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)-니코틴아마이드,
N-(5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)니코틴아마이드,
(S)-N-(6-(4-클로로페닐)-5-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)피라진-2-일)니코틴아마이드,
N-(6-(4-클로로페닐)-5-사이클로부톡시피라진-2-일)피리미딘-5-카복스아마이드,
N-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드,
N-(5-(4-클로로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)-2-하이드록시벤즈아마이드,
N-(5-(4-클로로-3-메틸페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)-5-시아노니코틴아마이드,
N-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)피리다진-3-카복스아마이드,
N-(5-(4-클로로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)-5-메틸푸란-2-카복스아마이드,
N-(5-(4-클로로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-카복스아마이드,
N-(5-(4-클로로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)-5-메톡시니코틴아마이드,
N-(5-(4-클로로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)-2-메톡시프로판아마이드, 및
이들의 약학적으로 허용가능한 염.
보다 더욱 특히, 본 발명은, N-[5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-니코틴아마이드인 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또한 보다 특히, 본 발명은, N-[5-(4-클로로-페닐)-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-3-일]-니코틴아마이드인 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또한 보다 특히, 본 발명은, N-(5-(4-클로로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)-5-메톡시니코틴아마이드인 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은,
염기성 조건 하에 커플링제의 도움으로 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 산과 커플링시키는 단계, 및
필요한 경우, 화학식 I의 생성된 화합물을 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계
를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
[화학식 II]
Figure 112013042537403-pct00006
[화학식 III]
Figure 112013042537403-pct00007
상기 식에서, A 및 R1 내지 R7은 본원에서 앞서 정의된 바와 같다.
화학식 II의 화합물과 화학식 III의 산의 반응을 위한 커플링제는 예를 들어, N,N'-카보닐다이이미다졸(CDI), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 1-[비스(다이메틸아미노)-메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-하이드록시-1,2,3-벤조트라이아졸(HOBT), O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), 또는 O-벤조트라이아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로-포스페이트(HBTU)이다. 보다 특히, 커플링제는 HBTU이다. 적합한 염기는 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민 및, 특히, N-메틸모폴린을 포함한다.
화합물과 일반식 I-A의 합성은 반응식 1에 따라 성취할 수 있다.
반응식 1에 따른 절차에 따르면, 출발 물질로서 화합물 AA(3-브로모-2-클로로-5-니트로-피리딘, CAS RN 5470-17-7)를 사용할 수 있다. AA는 상업적으로 입수가능하다.
화합물 AB는, 염기, 예컨대 나트륨 하이드라이드의 존재 하에, 불활성 용매, 예컨대 다이메틸포름아마이드 중에서 또는 없이, 실온에서, 용매의 환류 온도, 바람직하게는 실온에서, 적합하게 치환된 1차 또는 2차 알코올 R1-OH를 AA와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물 AC는, 방향족 니트로 기를 환원시키기 위해 당 분야에 공지된 다양한 가능성을 이용하는 환원에 의해 AB로부터 제조될 수 있다.
편리한 환원 방법은, 적합한 용매 혼합물, 바람직하게는 에탄올 중에서, 첨가된 염산과 함께, 실온에서 승온, 바람직하게는 25℃에서, 제1주석 클로라이드를 사용하는 것이다.
[반응식 1]
Figure 112013042537403-pct00008
화합물 II는, 적합한 촉매, 특히 팔라듐 촉매 및 보다 특히 팔라듐(II)아세테이트/트라이페닐포스핀 혼합물 또는 팔라듐(II)클로라이드-dppf(1,1'-비스(다이페닐-포스피노)페로센) 착체, 및 염기, 예컨대 트라이에틸아민, 나트륨 카보네이트, 또는 칼륨 포스페이트의 존재 하에, 불활성 용매, 예컨대 다이메틸포름아마이드, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 및 다이메톡시에탄 중에서, 화학식 AD의 적합하게 치환된 아릴 금속 종, 특히 아릴보론산 또는 아릴보론산 에스터를 AC와 커플링시켜 제조할 수 있다.
팔라듐 촉매화된 스즈키(Suzuki) 반응에 불리한 작용기를 함유하는 화학식 AD의 화합물은, 이 반응의 수행을 목적으로, 적합한 보호 기(P)로 보호될 수 있다. 적합한 아민 보호 기는 예컨대, 벤질옥시-카보닐(Z), t-부틸옥시카보닐(BOC)이고, 적합한 산 보호 기는 예컨대, 벤질(Bn), 벤질옥시메틸(BOM), 메톡시에톡시메틸 (MEM) 또는 알릴 기 및 실릴 기, 예컨대 트라이메틸실릴, 트라이에틸실릴 및 3급-부틸다이메틸실릴 에스터이다(더 상세한 내용은 문헌 [T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition] 참고). 당 분야에 공지된 적합한 방법으로 보호 기 제거를 수행할 수 있다.
화합물 I-A는, 적합한 아마이드 결합 형성 반응에 의해 화합물 II 및 화학식 III의 상응하는 산으로부터 제조할 수 있다. 이러한 반응은 당 분야에 공지되어 있다. 예를 들면, 커플링제, 예컨대 N,N'-카보닐-다이이미다졸(CDI), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 1-[비스(다이메틸아미노)-메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-하이드록시-1,2,3-벤조트라이아졸(HOBT), O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), 및 O-벤조트라이아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로-포스페이트(HBTU)를 사용하여 이러한 변환을 수행할 수 있다. 편리한 방법은, 실온에서, 불활성 용매, 예컨대 다이메틸포름아마이드 중에서, 예컨대 HBTU 및 염기, 예컨대 N-메틸모폴린을 사용하는 것이다.
반응식 2에 따른 대안적 절차에 따르면, 출발 물질로서 화합물 AC를 사용할 수 있다.
화합물 BD는, 적합한 아마이드 결합 형성 반응에 의해 AC 및 화학식 III의 상응하는 산으로부터 제조할 수 있다. 이러한 반응은 당 분야에 공지되어 있다. 예를 들면, 커플링제, 예컨대 N,N'-카보닐-다이이미다졸(CDI), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 1-[비스(다이메틸아미노)-메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-하이드록시-1,2,3-벤조트라이아졸(HOBT), O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), 및 O-벤조트라이아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로-포스페이트(HBTU)를 사용하여 이러한 변환을 수행할 수 있다. 편리한 방법은, 실온에서, 불활성 용매, 예컨대 다이메틸포름아마이드 중에서, 예컨대 HBTU 및 염기, 예컨대 N-메틸모폴린을 사용하는 것이다.
화합물 I-A는, 적합한 촉매, 특히 팔라듐 촉매 및 보다 특히 팔라듐(II)아세테이트/트라이페닐포스핀 혼합물 또는 팔라듐(II)클로라이드-dppf(1,1'-비스(다이페닐-포스피노)페로센) 착체, 및 염기, 예컨대 트라이에틸아민, 나트륨 카보네이트, 또는 칼륨 포스페이트의 존재 하에, 불활성 용매, 예컨대 다이메틸포름아마이드, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 및 다이메톡시에탄 중에서, 화학식 AD의 적합하게 치환된 아릴 금속 종, 특히 아릴보론산 또는 아릴보론산 에스터를 BD와 커플링시켜 제조할 수 있다.
[반응식 2]
Figure 112013042537403-pct00009
팔라듐 촉매화된 스즈키(Suzuki) 반응에 불리한 작용기를 함유하는 화학식 AD의 화합물은, 이 반응의 수행을 목적으로, 적합한 보호 기(P)로 보호될 수 있다. 적합한 아민 보호 기는 예컨대, 벤질옥시-카보닐(Z), t-부틸옥시카보닐(BOC)이고, 적합한 산 보호 기는 예컨대, 벤질(Bn), 벤질옥시메틸(BOM), 메톡시에톡시메틸 (MEM) 또는 알릴 기 및 실릴 기, 예컨대 트라이메틸실릴, 트라이에틸실릴 및 3급-부틸다이메틸실릴 에스터이다(더 상세한 내용은 문헌 [T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition] 참고). 당 분야에 공지된 적합한 방법으로 보호 기 제거를 수행할 수 있다.
반응식 3에 따른 절차에 따르면, 출발 물질로서 화합물 CA(3-브로모-5-클로로-2-플루오로-피리딘, CAN 884484-87-5)를 사용할 수 있다. CA는 상업적으로 입수가능하다.
화합물 CB는, 적합한 촉매, 특히 팔라듐 촉매 및 보다 특히 팔라듐(II)아세테이트/트라이페닐포스핀 혼합물 또는 팔라듐(II)클로라이드-dppf(1,1'-비스(다이페닐-포스피노)페로센) 착체, 및 염기, 예컨대 트라이에틸아민, 나트륨 카보네이트, 또는 칼륨 포스페이트의 존재 하에, 불활성 용매, 예컨대 다이메틸포름아마이드, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 및 다이메톡시에탄 중에서, 화학식 AD의 적합하게 치환된 아릴 금속 종, 특히 아릴보론산 또는 아릴보론산 에스터를 CA와 커플링시켜 제조할 수 있다.
팔라듐 촉매화된 스즈키(Suzuki) 반응에 불리한 작용기를 함유하는 화학식 AD의 화합물은, 이 반응의 수행을 목적으로, 적합한 보호 기(P)로 보호될 수 있다. 적합한 아민 보호 기는 예컨대, 벤질옥시-카보닐(Z), t-부틸옥시카보닐(BOC)이고, 적합한 산 보호 기는 예컨대, 벤질(Bn), 벤질옥시메틸(BOM), 메톡시에톡시메틸 (MEM) 또는 알릴 기 및 실릴 기, 예컨대 트라이메틸실릴, 트라이에틸실릴 및 3급-부틸다이메틸실릴 에스터이다(더 상세한 내용은 문헌 [T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition] 참고). 당 분야에 공지된 적합한 방법으로 보호 기 제거를 수행할 수 있다.
화합물 CC는, 염기, 예컨대 나트륨 하이드라이드의 존재 하에, 불활성 용매, 예컨대 다이메틸포름아마이드 중에서 또는 없이, 실온에서 용매의 환류 온도, 바람직하게는 실온에서, 적합하게 치환된 1차 또는 2차 알코올 R1-OH를 CB와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 CD의 화합물은, 적합한 용매, 예컨대 1차 알콜, 특히 메탄올 중에서, 1 내지 200 bar, 특히 1 내지 70 bar의 일산화탄소 압력에서, 0 내지 150℃, 특히 1 내지 100℃의 온도에서, 화학식 CC의 화합물을 일산화탄소와 전이 금속 촉매, 보다 특히 팔라듐 촉매, 바람직하게는 팔라듐(II)클로라이드-dppf 촉매 작용 반응시킴으로써, 수득할 수 있다.
생성된 에스터 CD를 당업자에게 널리 공지된 방법으로 비누화시켜 화학식 CE의 산을 수득한다.
바람직하게는 다이페닐포스포릴 아자이드, 및 염기, 특히 트라이에틸아민으로 비등 t-부탄올 중에서 처리하여, 쿠르티우스 전위(Curtius rearrangement)에 의해 화학식 CE의 화합물로부터 화학식 CF의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 CF의 카밤에이트를 당 분야에 널리 공지된 방법으로 탈보호시켜 화학식 II의 아민을 수득할 수 있다. 다르게는, 상응하는 1차 아마이드의 합성에 이은 호프만 전위(Hoffmann rearrangement)에 의해 화학식 CE의 산으로부터 화학식 II의 아민을 제조할 수 있다.
[반응식 3]
Figure 112013042537403-pct00010
화합물 I-A는, 적합한 아마이드 결합 형성 반응에 의해 화합물 II 및 화학식 III의 상응하는 산으로부터 제조할 수 있다. 이러한 반응은 당 분야에 공지되어 있다. 예를 들면, 커플링제, 예컨대 N,N'-카보닐-다이이미다졸(CDI), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 1-[비스(다이메틸아미노)-메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-하이드록시-1,2,3-벤조트라이아졸(HOBT), O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), 및 O-벤조트라이아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로-포스페이트(HBTU)를 사용하여 이러한 변환을 수행할 수 있다. 편리한 방법은, 실온에서, 불활성 용매, 예컨대 다이메틸포름아마이드 중에서, 예컨대 HBTU 및 염기, 예컨대 N-메틸모폴린을 사용하는 것이다.
반응식 4에 따른 절차에 따르면, 출발 물질로서 화학식 DA의 화합물(이의 합성은 WO2008040651 및 WO2008040649의 실시예에 기재됨)을 사용하여 화학식 I-B의 화합물을 제공할 수 있다.
특히, 염기, 예컨대 세슘 카보네이트의 존재 하에, 불활성 용매, 예컨대 다이메틸설폭사이드 중에서 또는 없이, 실온에서 용매의 환류 온도, 특히 실온에서, 적합하게 치환된 1차 또는 2차 알코올 R1-OH를 화학식 DA의 화합물과 반응시킴으로써 화학식 DB의 화합물을 제조할 수 있다.
생성된 화학식 DB의 에스터를 당업자에게 널리 공지된 방법으로 비누화시켜 화학식 DC의 산을 수득한다.
바람직하게는 다이페닐포스포릴 아자이드 및 염기, 특히 트라이에틸아민으로 비등 t-부탄올 중에서 처리하여, 쿠르티우스 전위(Curtius rearrangement)에 의해 화학식 DC의 화합물로부터 화학식 DD의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 DD의 카밤에이트를 당 분야에 널리 공지된 방법으로 탈보호시켜 화학식 IV의 아민을 수득할 수 있다. 다르게는, 상응하는 1차 아마이드의 합성에 이은 호프만 전위(Hoffmann rearrangement)에 의해 화학식 DC의 산으로부터 화학식 IV의 아민을 제조할 수 있다.
화학식 I-B의 화합물은, 적합한 아마이드 결합 형성 반응에 의해 화합물 IV 및 화학식 III의 상응하는 산으로부터 제조할 수 있다. 이러한 반응은 당 분야에 공지되어 있다. 예를 들면, 커플링제, 예컨대 N,N'-카보닐-다이이미다졸(CDI), N,N'-다이사이클로헥실카보-다이이미드(DCC), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 1-[비스(다이메틸아미노)-메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-하이드록시-1,2,3-벤조트라이아졸(HOBT), O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), 및 O-벤조트라이아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로-포스페이트(HBTU)를 사용하여 이러한 변환을 수행할 수 있다. 편리한 방법은, 실온에서, 불활성 용매, 예컨대 다이메틸포름아마이드 중에서, 예컨대 HBTU 및 염기, 예컨대 N-메틸모폴린을 사용하는 것이다.
[반응식 4]
Figure 112013042537403-pct00011
필요하다면, 당 분야에 공지된 방법으로, 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물을 동일한 화학식의 다른 화합물로 추가로 전환시킬 수도 있다. 이는 예컨대 당 분야에 공지된 방법에 의한 보호 기 제거(더 상세한 내용은 문헌 [T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition] 참고), 또는 간단한 작용 기 전환, 예컨대 케토 기에서 하이드록시이미노 또는 메톡시이미노 기로의 전환을 수반할 수 있다
전술된 바와 같이, 본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 HDL-콜레스테롤 상승제로 치료할 수 있는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제로서 사용될 수 있다. 이러한 질환의 예는 죽상경화증, 말초혈관질환, 이상지질혈증, 고베타지단백혈증, 저알파지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관질환, 예컨대 협심증, 허혈, 심장 허혈, 뇌졸중, 심근경색증, 재관류 손상, 혈관형성술 재협착, 고혈압, 및 당뇨병, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증이다. 이상지질혈증, 죽상경화증 및 심혈관질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제로서의 용도가 특히 관심이 있다.
따라서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 상기 약학 조성물은 HDL-콜레스테롤 상승제로 치료할 수 있는 질환의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
따라서, 본 발명은, 죽상경화증, 말초혈관질환, 이상지질혈증, 고베타지단백혈증, 저알파지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관질환, 예컨대 협심증, 허혈, 심장 허혈, 뇌졸중, 심근경색증, 재관류 손상, 혈관형성술 재협착, 고혈압, 및 당뇨병, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 상기 정의된 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은, HDL-콜레스테롤 상승제로 치료할 수 있는 질환의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 치료가 필요한 환자에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 질환의 예는 죽상경화증, 말초혈관질환, 이상지질혈증, 고베타지단백혈증, 저알파지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관질환, 예컨대 협심증, 허혈, 심장 허혈, 뇌졸중, 심근경색증, 재관류 손상, 혈관형성술 재협착, 고혈압, 및 당뇨병, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증이다. 이상지질혈증, 죽상경화증 및 심혈관질환의 치료 및/또는 예방을 위한 방법이 바람직하다.
또한, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 보다 바람직하게는, 본 발명은 HDL-콜레스테롤 상승제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 죽상경화증, 말초혈관질환, 이상지질혈증, 고베타지단백혈증, 저알파지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관질환, 예컨대 협심증, 허혈, 심장 허혈, 뇌졸중, 심근경색증, 재관류 손상, 혈관형성술 재협착, 고혈압, 및 당뇨병, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증의 치료 및/또는 예방, 특히 이상지질혈증, 죽상경화증 및 심혈관질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 HDL 상승제로 치료할 수 있는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제를 제조하기 위한, 상기 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 이러한 질환의 예는 죽상경화증, 말초혈관질환, 이상지질혈증, 고베타지단백혈증, 저알파지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관질환, 예컨대 협심증, 허혈, 심장 허혈, 뇌졸중, 심근경색증, 재관류 손상, 혈관형성술 재협착, 고혈압, 및 당뇨병, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증이다. 이상지질혈증, 죽상경화증 및 심혈관질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제를 제조하기 위한 상기 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 특히 관심이 있다.
또한, 화학식 I의 HDL 상승제는 또 다른 화합물과 조합 또는 병용하는 것이 유용하며, 상기 화합물은 HMG-CoA 환원 효소 억제제, 마이크로솜 트라이글리세라이드 수송 단백질(MTP)/ApoB 분비 억제제, PPAR 활성제, 콜레스테릴 에스터 수송 단백질(CETP) 억제제, 담즙산 재흡수 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 피브레이트, 니아신, 니아신 또는 다른 HM74a 작용제를 함유한 제제, 이온-교환 수지, 항산화제, ACAT 억제제 또는 담즙산 봉쇄제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
따라서, 또한 본 발명은 HMG-CoA 환원 효소 억제제, 마이크로솜 트라이글리세라이드 수송 단백질(MTP)/ApoB 분비 억제제, PPAR 활성제, 콜레스테릴 에스터 수송 단백질(CETP) 억제제, 담즙산 재흡수 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 피브레이트, 니아신, 니아신 또는 다른 HM74a 작용제를 함유하는 제제, 이온-교환 수지, 항산화제, ACAT 억제제 또는 담즙산 봉쇄제로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물과 조합 또는 병용된 상기 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 죽상경화증, 말초혈관질환, 이상지질혈증, 고베타지단백혈증, 저알파지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관질환, 예컨대 협심증, 허혈, 심장 허혈, 뇌졸중, 심근경색증, 재관류 손상, 혈관형성술 재협착, 고혈압, 및 당뇨병, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증과 같은 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, HMG-CoA 환원 효소 억제제, 마이크로솜 트라이글리세라이드 수송 단백질(MTP)/ApoB 분비 억제제, PPAR 활성제, 콜레스테릴 에스터 수송 단백질(CETP) 억제제, 담즙산 재흡수 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 피브레이트, 니아신, 니아신 또는 다른 HM74a 작용제를 함유하는 제제, 이온-교환 수지, 항산화제, ACAT 억제제 또는 담즙산 봉쇄제로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물과 조합 또는 병용되는 상기 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, HDL-콜레스테롤 상승제로 치료할 수 있는 질환의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이며, 이때 상기 방법은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료 효과량을, HMG-CoA 환원 효소 억제제, 마이크로솜 트라이글리세라이드 수송 단백질(MTP)/ApoB 분비 억제제, PPAR 활성제, 콜레스테릴 에스터 수송 단백질(CETP) 억제제, 담즙산 재흡수 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 피브레이트, 니아신, 니아신 또는 다른 HM74a 작용제를 함유하는 제제, 이온-교환 수지, 항산화제, ACAT 억제제 또는 담즙산 봉쇄제로 이루어진 군으로부터 선택된 치료 효과량의 화합물과 조합 또는 병용 투여하는 것을 포함한다.
약학 조성물
화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 장관, 비경구 또는 국소 투여를 위한 약학 조성물의 형태로 사용될 수 있다. 이는, 예를 들어 경구적으로, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로, 구강으로, 예를 들어 구강제의 형태로, 직장으로, 예를 들어 좌제의 형태로, 비경구적으로, 예를 들어 근육내, 정맥내 또는 피하 주사를 위한 주사 용액 또는 주입 용액의 형태로, 또는 국소적으로, 예를 들어 연고, 크림 또는 오일의 형태로 투여될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다.
약학 조성물의 제조는, 전술된 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 선택적으로 다른 치료학적으로 가치 있는 물질과 조합하여 적절한 무독성 불활성의 치료학적으로 상용가능한 고체 또는 액체 담체 물질, 및 필요에 따라 통상적인 약학 보조제와 함께 생약 투여 형태로 만듦으로써 당업자에게 친숙한 방식으로 수행될 수 있다.
적절한 담체 물질은 무기 담체 물질 및 유기 담체 물질이다. 따라서, 예를 들어 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염이 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체 물질로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐을 위한 적절한 담체 물질은, 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방 및 반고체 및 액체 폴리올(그러나, 활성 성분의 성질에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우 어떠한 담체도 필요하지 않을 수 있다)이다. 용액 및 시럽의 제조를 위한 적절한 담체 물질은, 예를 들어 물, 폴리올, 수크로스, 전화당 등이다. 주사 용액을 위한 적절한 담체 물질은, 예를 들어 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤 및 식물성 오일이다. 좌제를 위한 적절한 담체 물질은, 예를 들어 천연 오일 또는 경화유, 왁스, 지방 및 반액체 또는 액체 폴리올이다. 국소 제제를 위한 적절한 담쳬 물질은 글리세라이드, 반합성 및 합성 글리세라이드, 수소화 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방 알콜, 스테롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 셀룰로스 유도체이다.
유용한 안정화제, 보존제, 습윤제 및 에멀전화제, 점도개선제, 풍미개선제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충 물질, 가용화제, 착색제, 차폐제 및 산화방지제가 약학 보조제로서 고려된다.
화학식 I의 화합물의 치료 효과량 또는 투여량은 조절되어야 할 질환, 환자의 나이 및 개별적인 조건, 및 투여 방식에 따라 넓은 한계 내에서 변할 수 있고, 물론 각각 구체적인 경우 개별적인 요건에 맞춰질 것이다. 성인 환자의 경우, 약 1 내지 100mg, 특히 약 1 내지 50mg의 일일 투여량이 고려된다. 질환의 중증도 및 정확한 약동학 프로파일에 따라, 상기 화합물을 1회 또는 수회의 일일 투여 단위로, 예를 들어 1 내지 3회 투여 단위로 투여할 수 있다.
약학 조성물은 편리하게는 약 1 내지 100mg, 바람직하게는 5 내지 50mg의 화학식 I의 화합물을 함유한다.
하기 실시예 C1 내지 C3은 본 발명의 전형적 조성물을 예시하지만, 단지 대표적 예시일 뿐이다.
실시예 C1
하기 성분을 함유한 필름 코팅된 정제는 통상적인 절차에 의해 제조할 수 있다:
Figure 112013042537403-pct00012
활성 성분을 체질하고, 미정질 셀룰로스와 혼합하고, 혼합물을 물 중의 폴리비닐피롤리돈 용액으로 과립화시킨다. 이어서, 과립물을 나트륨 전분 글리콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 압축시켜 각각 120 또는 350 mg의 커넬을 수득한다. 커넬을 상기 언급된 필름 코팅의 수성 용액/현탁액으로 코팅한다.
실시예 C2
하기 성분을 함유한 캡슐은 통상적인 절차에 의해 제조할 수 있다:
Figure 112013042537403-pct00013
성분을 체질하고, 혼합하고, 크기 2의 캡슐에 채워넣는다.
실시예 C3
주사 용액은 하기 조성을 가질 수 있다:
Figure 112013042537403-pct00014
활성 성분을 폴리에틸렌 글리콜 400 및 주사용 물(일부)의 혼합물에 용해시킨다. 아세트산을 첨가하여 pH를 5.0으로 조절한다. 잔량의 물을 첨가하여 부피를 1.0 ml로 조절한다. 상기 용액을 여과하고, 적절한 오버리지를 사용해 바이알에 채우고, 살균한다.
약리학적 시험
화학식 I의 화합물의 활성 및 이의 중요한 약리적 특성을 측정하기 위하여 하기 시험을 수행하였다.
세포에서의 ABCA1 단백질의 상향조절 검출
ABCA1 단백질의 수준을 증가시키는 본 발명 화합물의 성능을 96-웰 마이크로플레이트 내의 THP-1 마이크로파지 세포의 동형 배양(replicate culture)으로 측정하였다. 세포를 100 μl 배지에서 100,000 세포/웰의 초기 밀도로 평판 배양하고, 10% 소태아혈청, 3 μl/L의 b-머캅토에탄올, RPMI-1640 배지에 68시간 동안 PMA(100 nM)를 첨가하여 부착된 마크로파지로 분화시켰다. 이어서, 세포를 1% FCS, 25 μg/ml 아세틸화된 LDL을 함유한 RPMI-1640 배지에서 37℃에서 24시간 동안 배양하였다. 아세틸화된 LDL로 배양한 후, 세포를 50 μl PBS로 2회 세척하고, 추가 24시간 동안 DMSO에 용해된 관심 화합물을 함유한 100 μl의 RPMI-1640 배지로 배양하였다. 세포의 존재 하에 최종 DMSO 농도를 0.5%로 유지하였다. 고함량 이미지 분석(High Content Image Analysis)을 사용하여, 신선한 배지, 페놀 레드 부재 RPMI, 알렉사플루오르(AlexaFluor®) 647 표지된 ApoA-I를 함유한 0.2% BSA로 대체하여 2시간/37℃/5% CO2에서 ApoA-I 결합 분석을 개시하였다. 이어서, 세포를 PBS 중의 4% 포름알데히드로 고정시켰다(15분, 실온). 이어서, 실온에서 15분 동안, 핵은 훽스트(Hoechst) 용액(3μM PBS)으로, 세포질은 셀 마스크 블루(Cell Mask Blue)(2μg/ml PBS)로 염색시켰다. 마지막으로, 염색된 세포를 포름알데히드로 2회 처리하여 고정시켰다. 고정된 염색 세포를 세척하고, 4℃에서 PBS에 유지시켰으며, 이는 제조 후 1개월까지 즉시 판독할 수 있다. 세포 내의 ABCA1 수준을 반영하는 ApoA-I의 결합은, 작은 간섭 RNA들로 형질 감염됨으로써 ABCA1 발현이 인위적으로 감소된 경우의 신호의 손실로 입증되었다.
알렉사 플루오르 647-표지된 아폴리포 단백질 A-I(20nM)는 하기와 같이 제조되었다: 인간 재조합 아폴리포 단백질 A-I(ApoA-I)을 pH 8.2에서 NAP 탈염 컬럼(지이 헬스케어(GE Healthcare)) 상에서 0.02M NaHCO3의 완충 용액에 도입하고, 동일한 완충 용액으로 농도를 40μM(1.13mg/ml)로 조절하였다. 2:1 몰비(알렉사: ApoA-I)에서 1시간 동안 실온에서 진탕 하에 알렉사 플루오르 카복실산 숙시미딜 에스터(알렉사 플루오르 647, 인비트로겐(Invitrogen) A-20006)로 배양하여 ApoA-I를 형광 표지시켰다. 잔여 비콘쥬게이트된 표지물을 pH 8.2에서 0.02M NaHCO3의 완충 용액 교환으로 제거하였다.
이미지 및 데이타 수집은, 20x 수침 대물 렌즈 및 UV360 또는 405 레이저를 사용하는 오페라(OPERA) 콘포칼(confocal) 마이크로플레이트 이미지 판독기로 세포 핵을 식별하고, 635 레이저로 형광 ApoA-I를 식별하였다. 웰 당 8개의 시야 필드를 캡쳐하였다. 이미지 캡쳐 및 분석은 아카펠라(Acapella) 소프트웨어로 수행하였다. ApoA-I가 없는 대조군 웰에서 검출된 백그라운드 형광값을 뺐다.
XLfit3 프로그램(영국의 아이디 비즈니스 솔루션즈 리미티드(ID Business Solutions Ltd.))을 사용하여, 도스 리스펀스 원 사이트(Dose Response One Site)를 위한 모델 205를 사용하여 EC50 값을 계산하였다. 본 발명의 화합물은 3 μM의 농도에서 ABCA1 단백질의 수준을 45% 초과로 증가시킨다. 바람직하게는 화합물은 ABCA1 단백질 검출 분석에서 0.1 내지 10 μM의 범위의 EC50 값을 나타낸다. 더욱 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 0.1 내지 3 μM의 범위의 EC50 값을 갖는다.
표 1: ABCA1 단백질 증가 효능
Figure 112013042537403-pct00015
Figure 112013042537403-pct00016
콜레스테롤 유출 분석
콜레스테롤 유출을 자극하는 본 발명 화합물의 능력을 96-웰 마이크로플레이트에서 THP-1 세포의 동형 배양으로 측정한다. 세포를 150,000 세포/웰의 초기 밀도로 평판배양하고, PMA(100 ng/㎖)를 72시간 동안 10% 소 태아 혈청, 3 ㎕/L의 베타-머캅토에탄올, RPMI-1640 배지에 첨가하여 마크로파지로 분화시켰다. 세포를 RPMI-1640으로 1회 세척하고, 2% FCS, 50 ㎍/㎖ 아세틸화된 LDL, 및 10 μCi/㎖ [3H]콜레스테롤을 함유하는 RPMI-1640 배지에 37℃에서 48시간 동안 적재하였다. 적재 후, 세포를 RPMI-1640으로 1회 세척하고, 1 mg/㎖ 지방산 부재-소 혈청 알부민(BSA)을 함유하는 RPMI-1640 배지에서 추가로 24시간 동안 DMSO 용액으로부터의 관심 화합물과 함께 배양하였다. 배양 시 세포를 1회 세척하고, 상기 화합물의 존재하에 1 mg/㎖ BSA를 함유하는 RPMI-1640에 10 ㎍/㎖ 아포지단백질 AI를 추가로 6시간 동안 첨가함으로써 콜레스테롤 유출을 유도하였다. 배양에 이어서, 상청액에서 방사성을 측정하고, 콜레스테롤 유출을, DMSO만으로 처리된 동형 배양물에 대한 자극의 백분율로서 나타낸다. XLfit3 프로그램(영국의 아이디 비즈니스 솔루션즈 리미티드)로 시그모이드 곡선을 피팅하고, EC50 값을 측정하였다.
본 발명의 화합물은 콜레스테롤 유출 분석에서 0.1 내지 3.0 μM의 범위의 EC50 값을 나타낸다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 0.1 내지 1.5 μM의 범위의 EC50 값을 갖는다.
CB1 및 CB2 수용체 친화도
칸나비노이드 수용체에 대한 본 발명 화합물의 친화도를 인간 배아 신장(HEK) 세포의 막 제제를 사용해 측정하였으며, 이때 인간 CB1 수용체는 방사성 리간드로서의 [3H]-CP-55,940과 함께 셈리키 포레스트 바이러스 시스템(Semliki Forest Virus system)을 사용하여 일시적으로 형질 감염시켰다. 새로 제조된 세포 막 제제를 [3H]-리간드와 함께 배양한 후, 본 발명의 화합물을 첨가하거나 첨가하지 않고, 유리 섬유 필터 상에서 여과하여, 결합된 리간드와 유리 리간드의 분리를 수행하였다. 필터 상의 방사 활성을 섬광 계수법으로 측정하였다.
칸나비노이드 CB2 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화도를 인간 배아 신장(HEK) 세포의 막 제제를 사용해 측정하였으며, 이때 인간 CB2 수용체는 방사성 리간드로서의 [3H]-CP-55,940과 함께 셈리키 포레스트 바이러스 시스템을 사용하여 일시적으로 형질 감염시켰다. 새로 제조된 세포 막 제제를 [3H]-리간드와 함께 배양한 후, 본 발명의 화합물을 첨가하거나 첨가하지 않고, 유리 섬유 필터 상에서 여과하여 결합된 리간드와 유리 리간드의 분리를 수행하였다. 필터 상의 방사 활성을 섬광 계수법으로 측정하였다.
방사성 리간드 [3H]-CP-55,940을 대체하는 상기 화합물의 능력을 10 μM의 농도에서 측정하였으며, 측정값은 CB1 및 CB2 수용체 분석 모두에서 [% 억제 @ 10 μM]으로서 제공하였다. %억제량이 낮을수록 CB1 또는 CB2 수용체 억제를 기반으로 한 부작용이 적다.
본 발명의 화합물은 10 μM의 농도에서 CB1 및 CB2 수용체 분석 모두에서 50% 미만의 억제값을 나타낸다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 CB1 및 CB2 수용체 분석 모두에서 35% 미만의 값, 심지어 보다 바람직하게는 분석 모두에서 20% 미만의 값을 나타낸다.
표 2: CB1 및 CB2 -수용체 친화도
Figure 112013042537403-pct00017
Figure 112013042537403-pct00018
본 발명의 화합물의 생물학적 활성의 추가 증명은 하기와 같이 당 분야에 널리 공지된 생체 내 분석으로 성취될 수 있다.
먹이-공급 마른 래트에서의 혈장 지질 수준에 대한 효과
화합물을 경구 위관영양법에 의해 투여하여, 혈장 지질 수준에 대한 화학식 I의 화합물의 효과를 먹이-공급 마른 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트에서 측정하였다. 1주의 환경 순응 후, 혈장 지질 측정을 위해 4시간-금식한 래트로부터 혈액 샘플을 수집하였다. 이어서, 동물들을 HDL-콜레스테롤 수준을 기준으로 처리군들로 분류하였다. 화학식 I의 화합물을 5일 동안 매일 1회 위관영양법에 의해 투여하였다. 대조군 동물은 비히클만을 투여받았다. 혈장 지질 분석을 위해, 5일째에, 4시간-금식한 래트로부터 최종 처리로부터 2시간 경과 후에 혈액을 수집하였다. 색도계 효소적 분석(독일 만하임 소재 로슈 다이아그노스틱 게엠베하(Roche Diagnostic GmbH))을 사용하여 총 콜레스테롤, HDL-콜레스테롤 및 중성지방을 측정함으로써, 총 콜레스테롤, HDL-콜레스테롤 및 중성지방을 결정하였다. 스마트(SMART) 시스템(파마시아(Pharmacia))을 사용하여 수퍼포즈-6 컬럼 상에서의 크기 배제 크로마토그래피에 의해 HDL-C를 또한 정량화하였다. 지단백질 분포를 계산하고, 곡선하의 면적을 계산하기 위한 비선형 최소 자승 곡선-피팅 과정을 사용하여 각각의 피크에 대한 가우시안(Gaussian) 분포를 추정하였다. 혈장에서 화합물 농도를 또한 결정하였다.
고 지방 식단-공급한 비만 래트에서의 혈장 지질 수준에 대한 효과
또한, 혈장 지질 수준을 조절하는 화합물 효능을, 화합물을 28 또는 29일 투여한 후 비만 수컷 스프라그-돌리에서 측정하였다. 10주령의 수컷 스프라그-돌리에게 3주 동안 고 지방 식단을 공급하였다. 비만 래트를 처리 시작 1주 전에 평가된 균등한 BW 및 FI에 따른 군으로 분류하였다. 처리물을 식품-애드믹스로서 투여하였다. 29일째에 식후 조건, 즉 식품이 제거된지 4시간 후에 약간의 마취하에 아침에 혈액을 채취하였다(레트로-오비탈(retro-orbital) 방법). 저속 원심분리에 의해 혈장을 혈액으로부터 분리하고, 선택된 기관을 채취하였다(예를 들어, 간, 지방). 색도계 효소적 분석(독일 만하임 소재 로슈 다이아그노스틱 게엠베하)을 사용하여 총 콜레스테롤, HDL-콜레스테롤 및 중성지방을 측정함으로써, 총 콜레스테롤, HDL-콜레스테롤 및 중성지방을 결정하였다. 스마트 시스템(파마시아)을 사용하여 수퍼포즈-6 컬럼 상에서의 크기 배제 크로마토그래피에 의해 HDL-C를 또한 정량화하였다. 지단백질 분포를 계산하고, 곡선하의 면적을 계산하기 위한 비선형 최소 자승 곡선-정합 과정을 사용하여 각각의 피크에 대한 가우시안 분포를 추정하였다. 혈장에서 화합물 농도를 또한 결정하였다.
햄스터에서의 혈장 지질 수준에 대한 효과
혈장 지질 수준을 조절하는 화합물의 효능을, 화합물을 매일 투여한지 5일 후에 햄스터에서 측정하였다. 6 내지 8주령의 수컷 햄스터를 연구에 사용하였다. 1주의 환경 순응 후, 혈액 샘플을 혈장 지질 측정을 위해 4시간-금식한 동물로부터 수집하였다. 이어서, 동물들을 HDL-콜레스테롤 수준을 기준으로 처리군들로 분류하였다. 화합물을 5일 동안 매일 1회 위관영양법에 의해 투여하였다. 대조군 동물은 비히클만을 투여받았다. 혈장 지질 분석을 위해, 5일째에 4시간-금식한 햄스터로부터 최종 처리로부터 2시간 경과 후에 혈액을 수집하였다. 색도계 효소적 분석(독일 만하임 소재 로슈 다이아그노스틱 게엠베하)를 사용하여 총 콜레스테롤, HDL-콜레스테롤 및 중성지방을 측정하였다. 스마트 시스템(파마시아)을 사용하여 수퍼포즈-6 컬럼 상에서의 크기 배제 크로마토그래피를 사용하여 HDL-콜레스테롤, LDL-콜레스테롤 및 VLDL-콜레스테롤 수준을 또한 정량화하였다. 지단백질 분포를 계산하고, 곡선하의 면적을 계산하기 위한 비선형 최소 자승 곡선-정합 과정을 사용하여 각각의 피크에 대한 가우시안 분포를 추정하였다. 혈장에서 화합물 농도를 또한 결정하였다.
콜레스테롤/지방-공급한 햄스터에서의 혈장 지질 수준에 대한 효과
혈장 지질 수준을 조절하는 화합물의 효능을, 화합물을 매일 투여한지 5일 후에 콜레스테롤/지방-공급한 햄스터에서 측정하였다. 6 내지 8주령의 수컷 햄스터를 연구에 사용하였다. 1주의 환경 순응 후, 혈액 샘플을 혈장 지질 측정을 위해 4시간-금식한 동물로부터 수집하였다. 이어서, 동물들을 HDL-콜레스테롤 수준을 기준으로 처리군들로 분류하였다. 화합물을 5일 동안 매일 1회 위관영양법에 의해 투여하였다. 대조군 동물은 비히클만을 투여받았다. 혈장 지질 분석을 위해, 5일째에 4시간-금식한 햄스터로부터 최종 처리로부터 2시간 경과 후에 혈액을 수집하였다. 색도계 효소적 분석(독일 만하임 소재 로슈 다이아그노스틱 게엠베하)을 사용하여 총 콜레스테롤, HDL-콜레스테롤 및 중성지방을 측정하였다. 또한, 혈장으로부터 HDL을 임의적으로 침전시킨 후 표준 과정에 의해 HDL-콜레스테롤을 측정할 수도 있다.
실시예
MS = 질량 분석; EI = 전자 이온화; ESI = 전자분무; NMR 데이타는 내부 테트라메틸실란에 대해 ppm(δ)으로 알려지고, 샘플 용매(달리 지칭되지 않는 한 d6-DMSO)로부터의 중수소 잠금 신호를 지칭함; 커플링 상수(J)는 Hertz 값이고; mp = 융점; bp = 비점; HPLC = LC = 고성능 액체 크로마토그래피; Rt = 체류 시간, TLC = 박막 크로마토그래피, RT = 실온, DIPEA = 다이이소프로필에틸아민, DPPA = 인산 다이페닐 에스터 아자이드, TBTU = O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N',N'-테트라메틸-우로늄-테트라플루오로보레이트; TEMPO = 2,2,6,6-테트라-메틸피페리딘 1-옥실 라디칼, DMF = 다이메틸포름아마이드, DMSO = 다이메틸-설폭사이드, THF = 테트라하이드로푸란, CAN = CAS 등록 번호
중간체의 제조
실시예 A
Figure 112013042537403-pct00019
3-브로모-5-니트로-2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘의 제조
0℃에서 질소 분위기 하에 2,2,2-트라이플루오로에탄올(CAS 등록 번호 75-89-8)(60 ml)에 나트륨 하이드라이드(3.2 g, 80.02 mmol)를 조심스럽게 조금씩 첨가하고, 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 후 트라이플루오로에탄올 중의 3-브로모-2-클로로-5-니트로피리딘(CAS 등록 번호 5470-17-7)(2 g, 8.42 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 진공에서 용매를 증발시키고, 잔류물을 물에 취하여 에틸 아세테이트(3x120 ml)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 조질 잔류물(3 g)을 수득하였다. 조질 물질을 컬럼 크로마토그래피(3% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 생성물(2.4g, 95%)을 황색 액체로서 수득하였다. MS (LC/MS): 비응답, NMR은 상기 구조와 일치한다: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.90 (m, 2H), 8.68 (d, 1H), 8.98 (d, 1H).
실시예 B
Figure 112013042537403-pct00020
3-브로모-2-사이클로프로필메톡시-5-니트로-피리딘의 제조
0℃에서 질소 하에 무수 DMF(20ml) 중의 나트륨 하이드라이드(2.21 g, 55.34 mmol)의 용액에 사이클로프로필메탄올(CAS 등록 번호 2516-33-8)(12.45 ml, 153.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 후 0℃에서 3-브로모-2-클로로-5-니트로피리딘(CAS 등록 번호 5470-17-7)(7.3 g, 30.74 mmol)을 적가하고 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(60ml)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(3x100 ml)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조질 잔류물(12 g)을 수득하였다. 조질 물질을 컬럼 크로마토그래피(2% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 생성물(2.06 g, 32%)을 연황색 고체로서 수득하고 1.7 g의 미반응 3-브로모-2-클로로-5-니트로피리딘을 회수하였다. MS (LC/MS): 비응답, NMR은 상기 구조와 일치한다: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.41 (m, 2H), 0.65 (m, 2H), 1.32 (m, 1H), 4.34 (d, 2H), 8.60 (d, 1H), 8.96 (d, 1H).
실시예 C
Figure 112013042537403-pct00021
5-브로모-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일아민의 제조
25℃에서 에탄올(100 ml) 중의 3-브로모-5-니트로-2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘(2.4 g, 7.97 mmol)의 용액에 HCl(0.3 ml) 및 제1 주석 클로라이드(10.5 g, 55.81 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 총 소비 후(TLC에 의해 관찰), 에탄올을 감압 하에 증발시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 수성 Na2CO3 용액으로 중화하고, 셀라이트의 베드(bed)를 통해 여과시켰다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트(2x120 ml)로 추가로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 목적하는 화합물(2.1 g, 97%)을 갈색 액체로서 수득하였다. 이는 추가의 정제 없이 다음 단계를 위해 사용되었다. MS (LC/MS): 비응답, NMR은 상기 구조와 일치한다: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.70 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.54 (d, 1H).
실시예 D
Figure 112013042537403-pct00022
5-브로모-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-3-일아민의 제조
25℃에서 메탄올(30 ml) 중의 3-브로모-2-사이클로프로필메톡시-5-니트로-피리딘(600 mg, 2.19 mmol)의 용액에 물(15 ml), 아연 분말(1 g, 15.37 mmol) 및 암모늄 클로라이드(1.28 g, 24.09 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 45분 동안 교반하였다. 출발 물질의 총 소비 후(TLC에 의해 관찰), 반응 혼합물을 셀라이트의 베드(bed)를 통해 여과시키고, 감압 하에 여액을 증발시켜 조질 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 다이클로로메탄에 용해시키고 물 및 염수로 세척하였다. 유기 부분을 Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켜 화합물(507 mg, 95%)을 수득하였다. 이 화합물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (LC/MS): 244.0 (M+H).
실시예 E
Figure 112013042537403-pct00023
5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일아민의 제조
밀봉된 관 내의 DME, 에탄올, 물(3:1:1)(50 ml) 중의 5-브로모-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일아민(2.1 g, 7.74 mmol)의 용액에 4-클로로페닐보론산(CAS 등록 번호 1679-18-1)(1.8 g, 11.62 mmol) 및 칼륨 포스페이트(4.9 g, 23.22 mmol)를 첨가한 후, 15분 동안 반응 혼합물을 질소로 퍼지시켰다. 그 후 반응 혼합물에 Pd(dppf)2Cl2(651 mg, 0.93 mmol)를 첨가하고, 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하여 제거하고 여과 케익을 에틸 아세테이트(3x20 ml)로 세척하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 조질 물질(1.9 g)을 수득하였다. 조질 물질을 컬럼 크로마토그래피(20-25% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 생성물(1.3 g, 56%)을 갈색 액체로서 수득하였다. MS (LC/MS): 303.0 (M+H).
실시예 F
Figure 112013042537403-pct00024
5-(4-클로로-페닐)-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-3-일아민의 제조
실시예 E와 유사하게, 5-브로모-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-3-일아민 및 4-클로로페닐보론산(44%)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. MS (LC/MS): 275.2 (M+H).
실시예 G
Figure 112013042537403-pct00025
N-[5-브로모-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-니코틴아마이드의 제조
DMF(33 mL) 중의 니코틴산(454 mg, 3.69 mmol)의 용액에 연속적으로 TBTU(1.18 g, 3.69 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(3.16 mL, 18.4 mmol) 및 5-브로모-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-아민(1 g, 3.69 mmol)을 첨가하였다. 아르곤 하에 3시간 동안 실온에서 갈색 혼합물을 교반하였다. DMF의 증발 후, 갈색 오일을 에틸 아세테이트(50 mL)와 1M NaOH(30 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(1 x 50 mL)로 역추출하였다. 유기 부분을 물(2 x 25 mL) 및 염수(25 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 40g, 헵탄 중의 10 내지 100%의 에틸 아세테이트)로 정제하여 목적하는 생성물(580 mg, 42%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (EI): 376.1; 378.0 (M+H).
실시예 1
Figure 112013042537403-pct00026
펜타논산 [5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아마이드의 제조
DMF(5ml)중의 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일아민(50 mg, 0.165 mmol) 및 발레르산(36 mg, 0.247 mmol)의 용액에 N-메틸 모폴린(51mg, 0.5mmol) 및 HBTU(94mg, 0.247mmol)를 첨가하고, 25℃에서 16시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 반응 혼합물을 물 내로 붓고 에틸 아세테이트(3x20 ml)로 추출하였다. 합친 에틸 아세테이트 부분을 Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켜 조질 물질(60 mg)을 수득하였다. 조질 물질을 분취용 HPLC로 정제하고 목적하는 생성물(30 mg, 47%)을 점착성(sticky)의 백색 고체로서 수득하였다. MS (LC/MS): 387.2 (M+H).
실시예 2
Figure 112013042537403-pct00027
N-[5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-벤즈아마이드의 제조
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일아민 및 벤조산을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. MS (LC/MS): 407.2 (M+H).
실시예 3
Figure 112013042537403-pct00028
N-[5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-니코틴아마이드의 제조
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일아민 및 니코틴산을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. MS (LC/MS): 408.0 (M+H).
실시예 4
Figure 112013042537403-pct00029
N-[5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-이소니코틴아마이드의 제조
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일아민 및 이소니코틴산을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. MS (LC/MS): 408.0 (M+H).
실시예 5
Figure 112013042537403-pct00030
N-[5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아세트아마이드의 제조
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일아민 및 아세트산을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. MS (LC/MS): 345.0 (M+H).
실시예 6
Figure 112013042537403-pct00031
N-[5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3일]-부티르아마이드의 제조
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일아민 및 n-부티르산을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. MS (LC/MS): 373.2 (M+H).
실시예 7
Figure 112013042537403-pct00032
피리딘-2-카복실산 [5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아마이드의 제조
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일아민 및 피리딘-2-카복실산을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. MS (LC/MS): 408.0 (M+H).
실시예 8
Figure 112013042537403-pct00033
N-[5-(4-클로로-페닐)-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-3-일]-벤즈아마이드의 제조
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로-페닐)-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-3-일아민 및 벤조산을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. MS (LC/MS): 379.2 (M+H).
실시예 9
Figure 112013042537403-pct00034
N-[5-(4-클로로-페닐)-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-3-일]-아세트아마이드의 제조
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로-페닐)-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-3-일아민 및 아세트산을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. MS (LC/MS): 317.2 (M+H).
실시예 10
Figure 112013042537403-pct00035
N-[5-(4-클로로-페닐)-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-3-일]-니코틴아마이드의 제조
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로-페닐)-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-3-일아민 및 니코틴산을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. MS (LC/MS): 380.2 (M+H).
실시예 11
Figure 112013042537403-pct00036
N-[5-(4-클로로-페닐)-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-3-일]-이소니코틴아마이드의 제조
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로-페닐)-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-3-일아민 및 이소니코틴산을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. MS (LC/MS): 380.2 (M+H).
실시예 12
Figure 112013042537403-pct00037
피라진-2-카복실산 [5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아마이드의 제조
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일아민 및 2-피라진카복실산을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. MS (LC/MS): 409.6 (M+H).
실시예 13
Figure 112013042537403-pct00038
2,5-다이메틸-2H-피라졸-3-카복실산 [5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아마이드의 제조
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일아민 및 1,3-다이메틸-1H-피라졸-5-카복실산을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. MS (LC/MS): 425.6 (M+H).
실시예 14
Figure 112013042537403-pct00039
3-메틸-이속사졸-4-카복실산 [5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아마이드의 제조
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일아민 및 3-메틸-4-이속사졸카복실산을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. MS (LC/MS): 412.2 (M+H).
실시예 15
Figure 112013042537403-pct00040
1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 [5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아마이드의 제조
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일아민 및 1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. MS (LC/MS): 411.0 (M+H).
실시예 16
Figure 112013042537403-pct00041
5-메틸-3-이속사졸카복실산 [5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아마이드의 제조
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일아민 및 5-메틸-3-이속사졸카복실산을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. MS (LC/MS): 412.2 (M+H).
실시예 17
Figure 112013042537403-pct00042
3-피리다진카복실산 [5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아마이드의 제조
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일아민 및 3-피리다진카복실산을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. MS (LC/MS): 409.0 (M+H).
실시예 18
Figure 112013042537403-pct00043
N-[5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-3-메틸-4-피리딘카복실산 아마이드의 제조
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일아민 및 3-메틸-4-피리딘카복실산을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. MS (LC/MS): 422.0 (M+H).
실시예 19
Figure 112013042537403-pct00044
5-피리미딘카복실산 [5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아마이드의 제조
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일아민 및 5-피리미딘카복실산을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. MS (LC/MS): 409.0 (M+H).
실시예 20
Figure 112013042537403-pct00045
1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산 [5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아마이드의 제조
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일아민 및 1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. MS (LC/MS): 409.2 (M-H).
실시예 21
Figure 112013042537403-pct00046
2,4-다이메틸-5-옥사졸카복실산 [5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아마이드의 제조
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일아민 및 2,4-다이메틸-5-옥사졸카복실산을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. MS (LC/MS): 426.2 (M+H).
실시예 22
Figure 112013042537403-pct00047
5-이소티아졸카복실산 [5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아마이드의 제조
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일아민 및 5-이소티아졸카복실산을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. MS (LC/MS): 414.0 (M+H).
실시예 23
Figure 112013042537403-pct00048
5-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 [5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아마이드의 제조
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일아민 및 5-메틸-1H-피라졸-3-카복실산을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. MS (LC/MS): 409.2 (M-H).
실시예 24
Figure 112013042537403-pct00049
1H-피라졸-3-카복실산 [5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아마이드의 제조
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일아민 및 1H-피라졸-3-카복실산을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. MS (LC/MS): 395.2 (M-H).
실시예 25
Figure 112013042537403-pct00050
N-[5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-2-메틸-4-피리딘카복실산 아마이드의 제조
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일아민 및 2-메틸-4-피리딘카복실산을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. MS (LC/MS): 422.0 (M+H).
실시예 26
Figure 112013042537403-pct00051
5-메틸-2-티아졸-카복실산 [5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아마이드의 제조
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일아민 및 5-메틸-2-티아졸카복실산을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. MS (LC/MS): 428.2 (M+H).
실시예 27
Figure 112013042537403-pct00052
4-메틸-1,2,3-티아다이아졸-5-카복실산 [5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아마이드의 제조
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일아민 및 4-메틸-1,2,3-티아다이아졸-5-카복실산을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. MS (LC/MS): 429.2 (M+H).
실시예 28
Figure 112013042537403-pct00053
N-[5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-6-메틸-3-피리딘카복실산 아마이드의 제조
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일아민 및 6-메틸-3-피리딘카복실산을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. MS (LC/MS): 420.4 (M-H).
실시예 29
Figure 112013042537403-pct00054
N-[5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-2-메틸-3-피리딘카복실산 아마이드의 제조
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일아민 및 2-메틸-3-피리딘카복실산을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. MS (LC/MS): 421.8 (M+H).
실시예 30
Figure 112013042537403-pct00055
5-이속사졸카복실산 [5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아마이드의 제조
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일아민 및 5-이속사졸카복실산을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. MS (LC/MS): 398.0 (M+H).
실시예 31
Figure 112013042537403-pct00056
3,5-다이메틸-4-이속사졸카복실산 [5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아마이드의 제조
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일아민 및 3,5-다이메틸-4-이속사졸카복실산을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. MS (LC/MS): 426.2 (M+H).
실시예 32
Figure 112013042537403-pct00057
N-[5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-1,2-다이하이드로-2-옥소-4-피리딘카복실산 아마이드의 제조
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일아민 및 1,2-다이하이드로-2-옥소-4-피리딘카복실산을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. MS (LC/MS): 424.0 (M+H).
실시예 33
Figure 112013042537403-pct00058
1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-카복실산 [5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아마이드의 제조
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일아민 및 1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-카복실산을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. MS (LC/MS): 425.0 (M+H).
실시예 34
Figure 112013042537403-pct00059
4-피리미딘카복실산 [5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아마이드의 제조
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일아민 및 4-피리미딘카복실산을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. MS (LC/MS): 409.0 (M+H).
실시예 35
Figure 112013042537403-pct00060
2-티아졸카복실산 [5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아마이드의 제조
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일아민 및 2-티아졸카복실산을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. MS (LC/MS): 414.0 (M+H).
실시예 36
Figure 112013042537403-pct00061
3-메틸-2-피리딘카복실산 [5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아마이드의 제조
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일아민 및 3-메틸-2-피리딘카복실산을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. MS (LC/MS): 422.0 (M+H).
실시예 37
Figure 112013042537403-pct00062
5-메틸-4-옥사졸카복실산 [5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아마이드의 제조
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일아민 및 5-메틸-4-옥사졸카복실산을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. (LC/MS): 412.2 (M+H).
실시예 38
Figure 112013042537403-pct00063
N-(5-(3,4-다이메틸페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)니코틴아마이드의 제조
25 mL 밀봉된 관에서, N-(5-브로모-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)니코틴아마이드(200 mg, 532 μmol)를 톨루엔(11 mL)과 합하였다. 아르곤 분위기 하에, 3,4-다이메틸벤젠보론산(160 mg, 1.06 mmol), 나트륨 카보네이트(2M, 0.53 mL)의 수성 용액 및 Pd(dppf)2Cl2(12 mg, 0.016 mmol)를 첨가하였다. 90℃에서 2시간 후, 암적색 혼탁액을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(10 mL)로 희석시키고, 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(15 mL)로 역추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 에틸 아세테이트/헵탄(5 mL, 1/2)으로부터의 결정화로 백색 고체(96 mg)를 수득하고, 여액을 건조상태까지 증발시키고 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 20 g, 헵탄 중의 10% 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 목적하는 생성물의 제 2 부분(139 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. 전체적인 수율은 65%였다. MS (EI): 402.3 (M+H).
실시예 39
Figure 112013042537403-pct00064
N-(5-(4-클로로-3-메틸페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)니코틴-아마이드의 제조
25 mL 밀봉된 관에서, N-(5-브로모-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)니코틴아마이드(520 mg, 1.38 mmol)를 톨루엔(20 mL)과 합하였다. 아르곤 분위기 하에, 4-클로로-3-메틸페닐보론산(471 mg, 2.77 mmol), 나트륨 카보네이트(2M, 1.38 mL)의 수성 용액 및 Pd(dppf)2Cl2(30 mg, 0.041 mmol)를 첨가하였다. 90℃에서 2시간 후, 암적색 혼탁액을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(10 mL)로 희석시키고, 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(15 mL)로 역추출하였다. 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 20 g, 헵탄 중의 20% 내지 100% 에틸 아세테이트)로 조질 물질(760 mg)을 정제하여 표제 화합물을 연갈색 고체(575 mg, 98%)로서 수득하였다. MS (EI): 422.8 (M+H).
실시예 40
Figure 112013042537403-pct00065
5-하이드록시-피리딘-2-카복실산 [5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아마이드의 제조
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일아민 및 5-하이드록시-2-피리딘카복실산(CAN 15069-92-8)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. LC-MS (UV 피크 영역/ESI) 96.3%, 422.0523 (M-H)-.
실시예 41
Figure 112013042537403-pct00066
N-(5-(4-클로로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)-5-메틸니코틴-아마이드의 제조
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일아민 및 5-메틸-3-피리딘카복실산(CAN 3222-49-9)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. MS (EI) 422.1 (M+H)+.
실시예 42
Figure 112013042537403-pct00067
(S)-N-(5-(4-클로로페닐)-6-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)피리딘-3-일)피리다진-3-카복스아마이드의 제조
a) 5-클로로-3-(4-클로로-페닐)-2-플루오로-피리딘
Figure 112013042537403-pct00068
물(50 mL) 및 THF(50 mL) 중의 3-브로모-5-클로로-2-플루오로-피리딘(CAN 884494-87-5; 2.0 g, 9.50 mmol), 4-클로로페닐보론산(CAN 1679-18-1; 1.5 g, 9.50 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(0.55 g, 0.48 mmol) 및 칼륨 카보네이트(2.6 g, 19 mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 상을 분리하고 에틸 아세테이트로 수 상(water phase)을 추출하였다. 유기 상들을 모아, MgSO4 상에서 건조시키고 용매를 진공에서 제거하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄 내지 9:1의 헵탄:에틸 아세테이트의 구배)로 잔류물을 정제하여 표제 화합물(2.2 g, 95%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): 241.0 (M)+.
b) 5-클로로-3-(4-클로로-페닐)-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘
Figure 112013042537403-pct00069
10 ml 건조 DMF 중의 1.133g (S)-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올의 혼합물에 397 mg 나트륨 하이드라이드(60%)를 첨가하고, 실온에서 30분 동안 혼합물을 교반하였다. 생성된 용액을, 20ml 건조 DMF 중의 2.185 g 5-클로로-3-(4-클로로-페닐)-2-플루오로-피리딘의 용액에 실온에서 적가하였다. 그 후 실온에서 2시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 생성된 연황색 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 상을 분리하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄 내지 9:1의 헵탄:에틸 아세테이트의 구배)로 정제하여 2.330 g(76.80%)의 표제 화합물을 무색 액체로서 수득하였다. MS (ESI) 336.1(M+H)+.
c) (S)-메틸 5-(4-클로로페닐)-6-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)니코틴에이트
Figure 112013042537403-pct00070
50 mL 메탄올 중의 2.42 g 5-클로로-3-(4-클로로-페닐)-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘의 용액에 1.09 g 트라이에틸아민 및 0.484 g PdCl2.dppf.CH2Cl2을 첨가하였다. 70 bar 일산화탄소 분위기 하에 20시간 동안 상기 혼합물을 150℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 여과에 의해 고체를 제거하고 모액을 증발시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄 내지 85:15의 헵탄:에틸 아세테이트의 구배)로 정제하여 0.862 g(33%)의 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI) 359 (M+).
d) (S)-5-(4-클로로페닐)-6-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)니코틴산
Figure 112013042537403-pct00071
9 mL 테트라하이드로푸란 중의 0.860 g (S)-메틸 5-(4-클로로페닐)-6-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)니코틴에이트의 용액에 물 중의 리튬 하이드록사이드의 1M 용액 3 mL를 첨가하고 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고 pH=2까지 1M 염산을 첨가함으로써 잔류물을 산성화하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고 상을 분리하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고 용매를 제거하여 830 mg(100%)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) 344.1 (M-H)-.
e) [5-(4-클로로-페닐)-6-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리 딘-3-일]-카밤산 3급-부틸 에스터
Figure 112013042537403-pct00072
t-부탄올(3.0 mL)에 (S)-5-(4-클로로페닐)-6-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)니코틴산(0.300 g, 868 μmol)을 현탁시켰다. DPPA(358 mg, 282 μl), 및 트라이에틸아민(87.8 mg, 120 μl, 868 μmol)을 첨가하고, 100℃에서 밤새 반응 혼합물을 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트 및 나트륨 카보네이트 용액으로 추출하고, 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 20g, 헵탄 중의 5% 내지 25% 에틸 아세테이트)로 조질 물질을 정제하여 0.36 g(99%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (EI) 417.3 (M+H)+.
f) 5-(4-클로로-페닐)-6-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-3-일아민
Figure 112013042537403-pct00073
(S)-3급-부틸 5-(4-클로로페닐)-6-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)피리딘-3-일카밤에이트(0.350 g, 840 μmol)에 트라이플루오로아세트산(2.74 g, 1.85 ml, 24.0 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안, 생성된 황색 용액을 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 1M Na2CO3 사이에 분배하고, 유기 상을 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 20g, 헵탄 중의 5% 내지 50% EtOAc)로 조질 물질을 정제하여 0.22 g(82%)의 표제 화합물을 연갈색 오일로서 수득하였다. MS (EI) 317.1 (M+H)+.
g) (S)-N-(5-(4-클로로페닐)-6-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)피리딘-3-일)피리다진-3-카복스아마이드
Figure 112013042537403-pct00074
DMF(1.0 mL)에 피리다진-3-카복실산(CAN 2164-61-6; 43.1 mg, 347 μmol)을 현탁시켰다. TBTU(112 mg, 347 μmol), 에틸다이이소프로필아민(102 mg, 131 μl, 789 μmol) 및 5-(4-클로로-페닐)-6-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-3-일아민(0.100 g, 316 μmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 1M 시트르산 용액으로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 10g, 헵탄 중의 10% 내지 50% 에틸 아세테이트)로 조질 물질을 정제하여 0.11 g(83%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (EI) 423.1 (M+H)+.
실시예 43
Figure 112013042537403-pct00075
(S)-N-(5-(4-클로로페닐)-6-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)피리딘-3-일)니코틴아마이드의 제조
실시예 42g와 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로-페닐)-6-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘-3-일아민(실시예 42f) 및 3-피리딘 카복실산(CAN 59-67-6)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. MS (EI) 422.0 (M+H)+.
실시예 44
Figure 112013042537403-pct00076
N-(5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)니코틴-아마이드의 제조
실시예 39와 유사하게, 출발 물질로서 N-[5-브로모-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-니코틴아마이드(실시예 G) 및 B-(4-클로로-3-플루오로페닐)-보론산(CAN 137504-86-0)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. LC-MS (UV 피크 영역/ESI) 96.4%, 424.0482 (M-H)-.
실시예 45
Figure 112013042537403-pct00077
N-(5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)니코틴-아마이드의 제조
실시예 39와 유사하게, 출발 물질로서 N-[5-브로모-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-니코틴아마이드(실시예 G) 및 B-(3-클로로-4-플루오로페닐)-보론산(CAN 144432-85-9)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. LC-MS (UV 피크 영역/ESI) 98.0%, 424.0483 (M-H)-.
실시예 46
Figure 112013042537403-pct00078
N-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)니코틴-아마이드의 제조
실시예 39와 유사하게, 출발 물질로서 N-[5-브로모-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-니코틴아마이드(실시예 G) 및 B-(4-클로로-2-플루오로페닐)-보론산(CAN 160591-91-3)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. LC-MS (UV 피크 영역/ESI) 97.2%, 424.0483 (M-H)-.
실시예 47
Figure 112013042537403-pct00079
N-(5-(4-에틸페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)니코틴아마이드의 제조
실시예 39와 유사하게, 출발 물질로서 N-[5-브로모-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-니코틴아마이드(실시예 G) 및 B-(4-에틸페닐)-보론산(CAN 63139-21-9)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. LC-MS (UV 피크 영역/ESI) 100%, 402.1409 (M+H)+.
실시예 48
Figure 112013042537403-pct00080
(S)-N-(6-(4-클로로페닐)-5-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)피라진-2-일)니코틴아마이드의 제조
a) 6-(4-클로로-페닐)-5-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피라진-2-카복실산 메틸 에스터
Figure 112013042537403-pct00081
DMSO(25 mL)에 5-브로모-6-(4-클로로페닐)-2-피라진카복실산 메틸 에스터(CAN 960247-79-4, 2.420 g, 7.39 mmol)를 용해시켰다. 세슘 카보네이트(4.41 g, 8.13 mmol) 및 (S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-올(927 mg, 8.13 mmol)을 첨가하고 실온에서 2시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 유기 상을 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 100g, 헵탄 중의 10% 내지 50% 에틸 아세테이트)로 조질 잔류물을 정제하여 2.53 g(95%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS (EI) 361.1 (M+H)+.
b) 6-(4-클로로-페닐)-5-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피라진-2-카복실산
Figure 112013042537403-pct00082
실시예 42d와 유사하게, 출발 물질로서 6-(4-클로로-페닐)-5-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피라진-2-카복실산 메틸 에스터를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. MS (ESI) 345.0 (M-H)-.
c) [6-(4-클로로-페닐)-5-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피라진-2-일]-카밤산 3급-부틸 에스터
Figure 112013042537403-pct00083
실시예 42e와 유사하게, 출발 물질로서 6-(4-클로로-페닐)-5-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피라진-2-카복실산을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. MS (EI) 418.2 (M+H)+.
d) 6-(4-클로로-페닐)-5-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피라진-2-일아민
Figure 112013042537403-pct00084
실시예 42f와 유사하게, 출발 물질로서 [6-(4-클로로-페닐)-5-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피라진-2-일]-카밤산 3급-부틸 에스터를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. MS (EI) 318.0 (M+H)+.
e) (S)-N-(6-(4-클로로페닐)-5-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)피라진-2-일)니코틴아마이드
Figure 112013042537403-pct00085
건조된 피리딘(1.0 mL)에 6-(4-클로로-페닐)-5-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피라진-2-일아민(0.100 g, 315 μmol)을 용해하고, 니코티노일 클로라이드 하이드로클로라이드(61.6 mg, 346 μmol)를 첨가하고, 140℃에서 10분 동안 마이크로웨이브에서 혼탁액을 교반하였다. 용매를 증발시키고 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 10g, 0% 내지 50% CH2Cl2/MeOH/NH3 9/1/0.1)로 조질 물질을 정제하여 0.121 g(91%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (UV 피크 영역/ESI) 100%, 423.0821 (M+H)+.
실시예 49
Figure 112013042537403-pct00086
N-(6-(4-클로로페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피라진-2-일)니코틴아마이드의 제조
a) 6-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피라진-2-카복실산 메틸 에스터
Figure 112013042537403-pct00087
실시예 48a와 유사하게, 출발 물질로서 5-브로모-6-(4-클로로페닐)-2-피라진카복실산 메틸 에스터(CAN 960247-79-4) 및 2,2,2-트라이플루오로에탄올을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. MS (EI) 347.1 (M+H)+.
b) 6-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피라진-2-카복실산
Figure 112013042537403-pct00088
실시예 42d와 유사하게, 출발 물질로서 6-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피라진-2-카복실산 메틸 에스터를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. MS (ESI) 331.1 (M-H)-.
c) [6-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피라진-2-일]-카밤산 3급-부틸 에스터
Figure 112013042537403-pct00089
실시예 42e와 유사하게, 출발 물질로서 6-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피라진-2-카복실산을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. MS (EI) 404.3 (M+H)+.
d) 6-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피라진-2-일아민
Figure 112013042537403-pct00090
실시예 42f와 유사하게, 출발 물질로서 [6-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피라진-2-일]-카밤산 3급-부틸 에스터를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. MS (EI) 304.0 (M+H)+.
e) N-(6-(4-클로로페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피라진-2-일)니코틴아마이드
Figure 112013042537403-pct00091
실시예 48e와 유사하게, 출발 물질로서 6-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피라진-2-일아민(실시예 49d) 및 니코티노일 클로라이드 하이드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. LC-MS (UV 피크 영역/ESI) 95.7%, 407.0532 (M-H)-.
실시예 50
Figure 112013042537403-pct00092
N-(6-(4-클로로페닐)-5-사이클로부톡시피라진-2-일)니코틴아마이드의 제조
a) 6-(4-클로로-페닐)-5-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복실산
Figure 112013042537403-pct00093
건조된 DMF(15 mL)에 사이클로프로필메탄올(1.54 g, 1.73 ml, 21.3 mmol)을 희석시키고, 나트륨 하이드라이드(512 mg, 21.3 mmol)를 분획으로 나누어 첨가하고 실온에서 15분 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 생성된 용액을, 건조된 DMF(15 mL) 중의 5-브로모-6-(4-클로로페닐)피라진-2-카복실산(CAN 960247-80-7; 3.040 g, 9.7 mmol)의 용액에 5℃ 미만에서 천천히 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 반응 혼합물을 교반하고, 물을 첨가하고 혼합물을 pH=2까지 1M HCl 용액으로 산성화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상들을 합하고, MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 조질 물질은 여전히 출발 물질을 함유하였고, 15 mL DMF에 다시 용해시키고, 15 mL DMF 중의 사이클로프로필메탄올(1.05 g, 1.18 ml, 14.5 mmol) 및 나트륨 하이드라이드(582 mg, 14.5 mmol)의 용액을 첨가하고 실온에서 3시간 동안 혼합물을 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 pH=2까지 1M HCl 용액으로 산성화하고, 생성물이 침전되어 2.55 g(86%)의 표제 화합물이 연황색 고체로서 수득되었다. MS (ESI) 303.2 (M-H)-.
b) [6-(4-클로로-페닐)-5-사이클로프로필메톡시-피라진-2-일]-카밤산 3급-부틸 에스터
Figure 112013042537403-pct00094
실시예 42e와 유사하게, 출발 물질로서 6-(4-클로로-페닐)-5-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복실산(실시예 50a)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. MS (EI) 376.3 (M+H)+.
c) 6-(4-클로로-페닐)-5-사이클로부톡시-피라진-2-일아민
Figure 112013042537403-pct00095
[6-(4-클로로-페닐)-5-사이클로프로필메톡시-피라진-2-일]-카밤산 3급-부틸 에스터(실시예 50b, 1.365 g, 3.63 mmol)에 TFA(14.8 g, 10 mL, 130 mmol)를 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트와 1M Na2CO3 용액 사이에 분배하고, 유기 상들을 합하고, MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 100g, 헵탄 중의 10% 내지 50% 에틸 아세테이트, 그 후 에틸 아세테이트/메탄올 9/1)로 조질 물질을 정제하여 0.133 g(13%)의 표제 화합물(재배열에 의함)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (EI) 276.1 (M+H)+.
d) N-(6-(4-클로로페닐)-5-사이클로부톡시피라진-2-일)니코틴아마이드
Figure 112013042537403-pct00096
실시예 48e와 유사하게, 출발 물질로서 6-(4-클로로-페닐)-5-사이클로부톡시-피라진-2-일아민(실시예 50c) 및 니코티노일 클로라이드 하이드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. LC-MS (UV 피크 영역/ESI) 97.4%, 381.1096 (M+H)+.
실시예 51
Figure 112013042537403-pct00097
N-(6-(4-클로로페닐)-5-사이클로부톡시피라진-2-일)피리미딘-5-카복스아마이드의 제조
실시예 42g와 유사하게, 출발 물질로서 6-(4-클로로-페닐)-5-사이클로부톡시-피라진-2-일아민(실시예 50c) 및 5-피리미딘카복실산(CAN 4595-61-3)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. LC-MS (UV 피크 영역/ESI) 96.3%, 482.1073 (M+H)+.
실시예 52
Figure 112013042537403-pct00098
N-(5-(4-클로로-3-메틸페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드의 제조
a) 피리미딘-5-카복실산 [5-브로모-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아마이드
Figure 112013042537403-pct00099
실시예 42g와 유사하게, 출발 물질로서 5-브로모-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일아민(실시예 D) 및 5-피리미딘카복실산(CAN 4595-61-3)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. MS (ESI) 375.2 (M-H)-.
b) N-(5-(4-클로로-3-메틸페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드
Figure 112013042537403-pct00100
실시예 39와 유사하게, 출발 물질로서 피리미딘-5-카복실산 [5-브로모-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아마이드(실시예 52 a) 및 B-(4-클로로-3-메틸페닐)-보론산(CAN 161950-10-3)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. LC-MS (UV 피크 영역/ESI) 100%, 421.0698 (M-H)-.
실시예 53
Figure 112013042537403-pct00101
N-(5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드의 제조
실시예 39와 유사하게, 출발 물질로서 피리미딘-5-카복실산 [5-브로모-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아마이드(실시예 52a) 및 B-(4-클로로-3-플루오로페닐)-보론산(CAN 137504-86-0)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. LC-MS (UV 피크 영역/ESI) 97.7%, 425.0448 (M-H)-.
실시예 54
Figure 112013042537403-pct00102
N-(5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드의 제조
실시예 39와 유사하게, 출발 물질로서 피리미딘-5-카복실산 [5-브로모-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아마이드(실시예 52a) 및 B-(3-클로로-4-플루오로페닐)-보론산(CAN 144432-85-9)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. LC-MS (UV 피크 영역/ESI) 93.5%, 425.0449 (M-H)-.
실시예 55
Figure 112013042537403-pct00103
N-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드의 제조
실시예 39와 유사하게, 출발 물질로서 피리미딘-5-카복실산 [5-브로모-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아마이드(실시예 52a) 및 B-(4-클로로-2-플루오로페닐)-보론산(CAN 160591-91-3)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. LC-MS (UV 피크 영역/ESI) 92.2%, 425.0446 (M-H)-.
실시예 56
Figure 112013042537403-pct00104
N-(5-(4-에틸페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드의 제조
실시예 39와 유사하게, 출발 물질로서 피리미딘-5-카복실산 [5-브로모-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아마이드(실시예 52a) 및 B-(4-에틸페닐)-보론산(CAN 63139-21-9)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. LC-MS (UV 피크 영역/ESI) 100%, 403.1384 (M+H)+.
실시예 57
Figure 112013042537403-pct00105
N-(5-(4-클로로-3-메틸페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)-2-하이드록시이소니코틴아마이드의 제조
a) 5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일아민
Figure 112013042537403-pct00106
실시예 39와 유사하게, 출발 물질로서 5-브로모-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일아민(실시예 D) 및 B-(4-클로로-3-메틸페닐)-보론산(CAN 161950-10-3)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. MS (EI) 317.0 (M+H)+.
b) N-(5-(4-클로로-3-메틸페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)-2-하이드록시이소니코틴아마이드
Figure 112013042537403-pct00107
실시예 42g와 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일아민(실시예 57a) 및 1,2-다이하이드로-2-옥소-4-피리딘카복실산(CAN 22282-72-0)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. LC-MS (UV 피크 영역/ESI) 100%, 436.0689 (M-H)-.
실시예 58
Figure 112013042537403-pct00108
N-(5-(4-클로로-3-메틸페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)-1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-카복스아마이드의 제조
a) 1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-카복실산 [5-브로모-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아마이드
Figure 112013042537403-pct00109
실시예 42g와 유사하게, 출발 물질로서 5-브로모-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일아민(실시예 D) 및 1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-카복실산(CAN 78703-53-4)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. LC-MS (UV 피크 영역/ESI) 100%, 393.0063 (M-H)-.
b) N-(5-(4-클로로-3-메틸페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)-1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-카복스아마이드
Figure 112013042537403-pct00110
실시예 39와 유사하게, 출발 물질로서 1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-카복실산 [5-브로모-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아마이드(실시예 58a) 및 B-(4-클로로-3-메틸페닐)-보론산(CAN 161950-10-3)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. LC-MS (UV 피크 영역/ESI) 96.1%, 439.1154 (M+H)+.
실시예 59
Figure 112013042537403-pct00111
N-(5-(4-클로로-3-메틸페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)-2,4-다이플루오로니코틴아마이드의 제조
실시예 42g와 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일아민(실시예 57a) 및 2,4-다이플루오로- 3-피리딘카복실산(CAN 849937-90-2)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. MS (EI) 458.2 (M+H)+.
실시예 60
Figure 112013042537403-pct00112
N-(5-(4-클로로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)-2-하이드록시-벤즈아마이드의 제조
실시예 42g와 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일아민(실시예 E) 및 2-하이드록시-벤조산(CAN 69-72-7)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. LC-MS (UV 피크 영역/ESI) 97.7%, 421.5080 (M-H)-.
실시예 61
Figure 112013042537403-pct00113
N-(5-(4-클로로-3-메틸페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)-5-시아노니코틴아마이드의 제조
실시예 42g와 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일아민(실시예 57a) 및 5-시아노-3-피리딘카복실산(CAN 887579-62-6)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. LC-MS (UV 피크 영역/ESI) 98.7%, 445.0693 (M-H)-.
실시예 62
Figure 112013042537403-pct00114
N-(5-(4-클로로-3-메틸페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)피리다진-3-카복스아마이드의 제조
a) 피리다진-3-카복실산 [5-브로모-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아마이드
Figure 112013042537403-pct00115
실시예 42g와 유사하게, 출발 물질로서 5-브로모-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일아민(실시예 D) 및 3-피리다진카복실산(CAN 2164-61-6)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. MS (ESI) 375.2 (M-H)-.
b) N-(5-(4-클로로-3-메틸페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)피리다진-3-카복스아마이드
Figure 112013042537403-pct00116
실시예 39와 유사하게, 출발 물질로서 피리다진-3-카복실산 [5-브로모-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아마이드(실시예 62a) 및 B-(4-클로로-3-메틸페닐)-보론산(CAN 161950-10-3)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. LC-MS (UV 피크 영역/ESI) 94.2%, 423.0828 (M+H)+.
실시예 63
Figure 112013042537403-pct00117
N-(5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)피리다진-3-카복스아마이드의 제조
실시예 39와 유사하게, 출발 물질로서 피리다진-3-카복실산 [5-브로모-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아마이드(실시예 62a) 및 B-(4-클로로-3-플루오로페닐)-보론산(CAN 137504-86-0)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. LC-MS (UV 피크 영역/ESI) 100%, 425.0438 (M-H)-.
실시예 64
Figure 112013042537403-pct00118
N-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)피리다진-3-카복스아마이드의 제조
실시예 39와 유사하게, 출발 물질로서 피리다진-3-카복실산 [5-브로모-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아마이드(실시예 62a) 및 B-(4-클로로-2-플루오로페닐)-보론산(CAN 160591-91-3)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. LC-MS (UV 피크 영역/ESI) 98.7%, 427.0587 (M+H)+.
실시예 65
Figure 112013042537403-pct00119
N-(5-(4-에틸페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)피리다진-3-카복스아마이드의 제조
실시예 39와 유사하게, 출발 물질로서 피리다진-3-카복실산 [5-브로모-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아마이드(실시예 62a) 및 B-(4-에틸페닐)-보론산(CAN 63139-21-9)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. LC-MS (UV 피크 영역/ESI) 98.9%, 403.1386 (M+H)+.
실시예 66
Figure 112013042537403-pct00120
N-(5-(4-클로로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)푸란-2-카복스아마이드의 제조
실시예 42g와 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일아민(실시예 E) 및 2-푸란카복실산(CAN 88-14-2)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. LC-MS (UV 피크 영역/ESI) 98.0%, 397.0566 (M+H)+.
실시예 67
Figure 112013042537403-pct00121
N-(5-(4-클로로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)푸란-3-카복스아마이드의 제조
실시예 42g와 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일아민(실시예 E) 및 3-푸란카복실산(CAN 488-93-7)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. LC-MS (UV 피크 영역/ESI) 98.2%, 395.0414 (M-H)-.
실시예 68
Figure 112013042537403-pct00122
N-(5-(4-클로로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)-5-메틸푸란-2-카복스아마이드의 제조
실시예 42g와 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일아민(실시예 E) 및 5-메틸-2-푸란카복실산(CAN 1917-15-3)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. LC-MS (UV 피크 영역/ESI) 98.0%, 409.574 (M-H)-.
실시예 69
Figure 112013042537403-pct00123
N-(5-(4-클로로-3-메틸페닐)-6-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일)벤즈아마이드의 제조
a) 3-브로모-2-(2-메톡시-에톡시)-5-니트로-피리딘
Figure 112013042537403-pct00124
질소 하에 5℃ 이하에서 무수 THF(150 mL) 중의 2-메톡시에탄올(8.81 g, 9.13 ml, 116 mmol)의 용액에 나트륨 하이드라이드(4.63 g, 116 mmol)를 첨가하고, 25℃에서 1시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 그 후 25℃에서 3-브로모-2-클로로-5-니트로피리딘(CAN 5470-17-7)(25 g, 105 mmol)을 적가하고, 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 빙수(150 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고 에틸 아세테이트(500 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 조질 잔류물(25.7 g)을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피(15% 에틸 아세테이트/헥산)로 조질 물질을 정제하여 목적하는 생성물(21.6 g, 74%)을 연황색 고체로서 수득하였다. GC/MS (FID/EI): 100%, 276.0 (M)+.
b) 5-브로모-6-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-3-일아민
Figure 112013042537403-pct00125
실시예 C와 유사하게, 출발 물질로서 3-브로모-2-(2-메톡시-에톡시)-5-니트로-피리딘(실시예 69a)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. LC-MS (UV 피크 영역/ESI) 100%, 247.0084 (M+H)+.
c) 5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-6-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-3-일아민
Figure 112013042537403-pct00126
실시예 E와 유사하게, 출발 물질로서 5-브로모-6-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-3-일아민(실시예 69b) 및 B-(4-클로로-3-메틸페닐)-보론산(CAN 161950-10-3)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. GC/MS (FID/EI): 100%, 292 (M)+.
d) N-(5-(4-클로로-3-메틸페닐)-6-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일)벤즈아마이드
Figure 112013042537403-pct00127
실시예 42g와 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-6-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-3-일아민(실시예 69c) 및 벤조산을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. LC-MS (UV 피크 영역/ESI) 100%, 397.1307 (M+H)+.
실시예 70
Figure 112013042537403-pct00128
(RS)-N-(5-(4-클로로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)테트라하이드로푸란-2-카복스아마이드의 제조
실시예 42g와 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일아민(실시예 E) 및 테트라하이드로-2-푸란카복실산(CAN 16874-33-2)을 사용하여 표제 화합물을 합성하고, 거울상 이성질체를 키랄 HPLC(키랄팍(ChiralPak) AD)로 분리하고, 30% 에탄올/n-헵탄(-) 거울상 이성질체를 단리시켰다. LC-MS (UV 피크 영역/ESI) 100%, 401.0868 (M+H)+;
Figure 112013042537403-pct00129
실시예 71
Figure 112013042537403-pct00130
(SR)-N-(5-(4-클로로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)-테트라하이드로푸란-3-카복스아마이드의 제조
실시예 42g와 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일아민(실시예 E) 및 테트라하이드로-3-푸란카복실산(CAN 89364-31-8)을 사용하여 표제 화합물을 합성하고, 거울상 이성질체를 키랄 HPLC(키랄팍(ChiralPak) AD)로 분리하고, 30% 에탄올/n-헵탄(+) 거울상 이성질체를 단리시켰다. LC-MS (UV 피크 영역/ESI) 98.1%, 401.0869 (M+H)+;
Figure 112013042537403-pct00131
실시예 72
Figure 112013042537403-pct00132
N-(5-(4-클로로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-카복스아마이드의 제조
실시예 42g와 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일아민(실시예 E) 및 3,4-다이하이드로-4-메틸-2H-피리도[3,2-b]-1,4-옥사진-7-카복실산(CAN 915707-58-3)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. MS (EI) 479.2 (M+H)+.
실시예 73
Figure 112013042537403-pct00133
N-(5-(4-아미노-3-클로로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)-5-요오도니코틴아마이드의 제조
a) {4-[5-아미노-2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-2-클로로-페닐}-카밤산 벤질 에스터
Figure 112013042537403-pct00134
실시예 E와 유사하게, 출발 물질로서 5-브로모-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일아민(실시예 C) 및 N-[2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]-카밤산 페닐메틸 에스터(CAN 1218791-42-4)를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. MS (EI) 452.1 (M+H)+.
b) {2-클로로-4-[5-[(5-요오도-피리딘-3-카보닐)-아미노]-2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-페닐}-카밤산 벤질 에스터
Figure 112013042537403-pct00135
실시예 42g와 유사하게, 출발 물질로서 {4-[5-아미노-2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-2-클로로-페닐}-카밤산 벤질 에스터(실시예 73a) 및 5-요오도-3-피리딘카복실산(CAN 15366-65-1)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. LC-MS (UV 피크 영역/ESI) 68.6%, 683.4 (M+H)+.
c) N-(5-(4-아미노-3-클로로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)-5-요오도니코틴아마이드
Figure 112013042537403-pct00136
{2-클로로-4-[5-[(5-요오도-피리딘-3-카보닐)-아미노]-2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-페닐}-카밤산 벤질 에스터(87 mg, 127 μmol)를 냉각하면서, 트라이플루오로아세트산(3 mL)과 합하여 갈색 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 실온으로 데우고 72시간 동안 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 50 mL 에틸 아세테이트 내로 붓고 1 M NaOH(1 x 25 mL)로 추출하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(1 x 50 mL)로 세척하였다. 유기 층들을 합하고, Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 20g, 헵탄 중의 0% 내지 40% EtOAc)로 조질 물질을 정제하여 표제 화합물(59 mg, 84%)을 수득하였다. LC-MS (UV 피크 영역/ESI) 98.1%, 548.9795 (M+H)+.
실시예 74
Figure 112013042537403-pct00137
N-(5-페닐-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)니코틴아마이드의 제조
실시예 39와 유사하게, 출발 물질로서 N-[5-브로모-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-니코틴아마이드(실시예 G) 및 B-페닐-보론산(CAN 98-80-6)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. LC-MS (UV 피크 영역/ESI) 100%, 374.1107 (M+H)+.
실시예 75
Figure 112013042537403-pct00138
N-(5-(4-플루오로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)니코틴아마이드의 제조
실시예 39와 유사하게, 출발 물질로서 N-[5-브로모-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-니코틴아마이드(실시예 G) 및 B-(4-플루오로페닐)-보론산(CAN 1765-93-1)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. LC-MS (UV 피크 영역/ESI) 100%, 392.1005 (M+H)+.
실시예 76
Figure 112013042537403-pct00139
N-(5-(3-클로로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)니코틴아마이드의 제조
실시예 39와 유사하게, 출발 물질로서 N-[5-브로모-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-니코틴아마이드(실시예 G) 및 B-(3-클로로페닐)-보론산(CAN 63503-60-6)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. LC-MS (UV 피크 영역/ESI) 100%, 408.0719 (M+H)+.
실시예 77
Figure 112013042537403-pct00140
N-(5-(4-클로로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)-5-메톡시니코틴아마이드의 제조
실시예 42g와 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일아민(실시예 E) 및 5-메톡시- 3-피리딘카복실산(CAN 20826-03-3)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. LC-MS (UV 피크 영역/ESI) 97.8%, 438.0812 (M+H)+.
실시예 78
Figure 112013042537403-pct00141
N-(5-(4-클로로페닐)-6-사이클로부톡시피리딘-3-일)피라진-2-카복스아마이드의 제조
a) 5-브로모-6-사이클로부톡시-니코틴산
Figure 112013042537403-pct00142
5-브로모-6-클로로니코틴산(CAN 29241-62-1; 3 g, 12.7 mmol)을 DMSO(30 mL)에 용해시키고, 사이클로부탄올(1.19 g, 1.29 ml, 16.5 mmol) 및 칼륨 하이드록사이드(분말)(2.14 g, 38.1 mmol)을 첨가하고, 실온에서 5시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 추가의 사이클로부탄올(0.5 mL) 및 KOH(1 g)를 첨가하고, 실온에서 추가 2일 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 물(30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 pH=2까지 물 중의 37% HCl 5 mL로 산성화(냉각)하였다. 혼탁액을 여과하고 물로 세척하였다. 케익을 진공에서 건조시켜 표제 화합물(3.1 g, 88.7%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) 270.2 (M-H)-.
b) 5-(4-클로로-페닐)-6-사이클로부톡시-니코틴산
Figure 112013042537403-pct00143
5-브로모-6-사이클로부톡시-니코틴산(실시예 78a; 1.531 g, 5.63 mmol), 4-클로로-페닐보론산(968 mg, 6.19 mmol), 칼륨 카보네이트(1.56 g, 11.3 mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(325 mg, 281 μmol)을 THF(38 mL) 및 물(38 mL)에 현탁시켰다. 환류 온도(100℃)에서 주말에 걸쳐 반응 혼합물을 교반하였다. THF를 제거하고 잔류물을 물(pH=2)과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 유기 상들을 합하고, MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축하여 표제 화합물(정량적)을 황백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) 302.2 (M-H)-.
c) [5-(4-클로로-페닐)-6-사이클로부톡시-피리딘-3-일]-카밤산 3급-부틸 에스터
Figure 112013042537403-pct00144
실시예 42e와 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로-페닐)-6-사이클로부톡시-니코틴산(실시예 78b)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. LC-MS (UV 피크 영역/ESI) 92.9%, 375.1456 (M+H)+.
d) 5-(4-클로로-페닐)-6-사이클로부톡시-피리딘-3-일아민
Figure 112013042537403-pct00145
[5-(4-클로로-페닐)-6-사이클로부톡시-피리딘-3-일]-카밤산 3급-부틸 에스터(1.042 g, 2.78 mmol)를 다이옥산(10.4 ml, 41.7 mmol) 중의 4M HCl에 용해시켰다. 반응 혼합물은 연황색 용액이었고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 1M Na2CO3 용액 사이에 분배하였다. 유기 상들을 합하고, MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 100g, 헵탄 중의 5% 내지 75% 에틸 아세테이트)로 조질 물질을 정제하여 0.358g(46.9%)의 표제 화합물을 연적색 오일로서 수득하였다. LC-MS (UV 피크 영역/ESI) 94.3%, 275.0950 (M+H)+.
e) N-(5-(4-클로로페닐)-6-사이클로부톡시피리딘-3-일)피라진-2-카복스아마이드
Figure 112013042537403-pct00146
실시예 42g와 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로-페닐)-6-사이클로부톡시-피리딘-3-일아민(실시예 78d) 및 2-피라진카복실산(CAN 98-97-5)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. MS (EI) 381.2(M+H)+.
실시예 79
Figure 112013042537403-pct00147
N-(5-(4-클로로페닐)-6-사이클로부톡시피리딘-3-일)니코틴아마이드의 제조
실시예 48e와 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로-페닐)-6-사이클로부톡시-피리딘-3-일아민(실시예 78d) 및 니코티노일 클로라이드 하이드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. MS (EI) 380.2(M+H)+.
실시예 80
Figure 112013042537403-pct00148
N-(5-(4-클로로-3-메틸페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-카복스아마이드의 제조
실시예 42g와 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일아민(실시예 57a) 및 3,4-다이하이드로-4-메틸-2H-피리도[3,2-b]-1,4-옥사진-7-카복실산(CAN 915707-58-3)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. MS (EI) 493.1(M+H)+.
실시예 81
Figure 112013042537403-pct00149
N-(5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-카복스아마이드의 제조
a) 5-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일아민
Figure 112013042537403-pct00150
실시예 E와 유사하게, 출발 물질로서 5-브로모-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일아민(실시예 C) 및 B-(4-클로로-3-플루오로페닐)-보론산(CAN 137504-86-0)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. MS (EI) 379.3 (M+OAc)+.
b) N-(5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-카복스아마이드
Figure 112013042537403-pct00151
실시예 42g와 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일아민(실시예 81 a) 및 3,4-다이하이드로-4-메틸-2H-피리도[3,2-b]-1,4-옥사진-7-카복실산(CAN 915707-58-3)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. MS (EI) 497.2(M+H)+.
실시예 82
Figure 112013042537403-pct00152
5-메틸-옥사졸-4-카복실산 [5-(4-클로로-페닐)-6-사이클로부톡시-피리딘-3-일]-아마이드의 제조
실시예 42g와 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로-페닐)-6-사이클로부톡시-피리딘-3-일아민(실시예 78d) 및 5-메틸-4-옥사졸카복실산(CAN 103879-58-9)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. LC-MS (UV 피크 영역/ESI) 100%, 384.1102 (M+H)+.
실시예 83
Figure 112013042537403-pct00153
N-[5-(4-클로로-페닐)-6-사이클로부톡시-피리딘-3-일]-5-메틸-니코틴아마이드의 제조
실시예 42g와 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로-페닐)-6-사이클로부톡시-피리딘-3-일아민(실시예 78d) 및 5-메틸-3-피리딘카복실산(CAN 40473-04-9)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. MS (EI) 394.1 (M+H)+.
실시예 84
Figure 112013042537403-pct00154
N5-(5-(4-클로로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)-N2-메틸피리딘-2,5-다이카복스아마이드의 제조
실시예 42g와 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일아민(실시예 E) 및 6-[(메틸아미노)-카보닐]-3-피리딘카복실산(CAN 170464-32-1)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. MS (EI) 465.2(M+H)+.
실시예 85
Figure 112013042537403-pct00155
5-브로모-N-(5-(4-클로로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)니코틴아마이드의 제조
실시예 42g와 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일아민(실시예 E) 및 5-브로모-3-피리딘카복실산(CAN 20826-04-4)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. LC-MS (UV 피크 영역/ESI) 92.7%, 485.9662 (M-H)-.
실시예 86
Figure 112013042537403-pct00156
N-(5-(4-클로로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)-2-메톡시-프로판아마이드의 제조
실시예 42g와 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일아민(실시예 E) 및 2-메톡시-프로피온산(CAN 4324-37-2)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. MS (EI) 389.2 (M+H)+.
실시예 87
Figure 112013042537403-pct00157
N3-(5-(4-클로로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)-N5-메틸피리딘-3,5-다이카복스아마이드의 제조
a) 5-[5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일카바모일]-니코틴산 에틸 에스터
Figure 112013042537403-pct00158
실시예 42g와 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일아민(실시예 E) 및 3,5-피리딘다이카복실산 3-에틸 에스터(CAN 84254-37-5)를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. MS (EI) 480.1(M+H)+.
b) 5-[5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일카바모일]-니코틴산
Figure 112013042537403-pct00159
5-[5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일카바모일]-니코틴산 에틸 에스터(510 mg, 1.06 mmol)를 THF(25 mL), 메탄올(5 mL) 및 물(5 mL)과 합하여 연황색 혼탁액이 수득되었다. 4시간 동안 반응 혼합물을 교반하고, 진공에서 농축하였다. 반응 혼합물을 100 mL 에틸 아세테이트 내로 붓고 1M HCl(1 x 25 mL) 및 염수(1 x 25 mL)로 추출하였다. 수성 층 상들을 에틸 아세테이트(1 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층들을 합하고, Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 40 g, 헵탄 중의 0% 내지 100% 에틸 아세테이트)로 조질 물질을 정제하여 0.17 g(48.7%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) 450.0(M-H)-.
c) N3-(5-(4-클로로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)-N5-메틸피리딘-3,5-다이카복스아마이드
Figure 112013042537403-pct00160
5-[5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일카바모일]-니코틴산(120 mg, 260 μmol) 및 메틸아민 하이드로클로라이드(140 mg, 2.6 mmol)를 DMF(3 mL)에 용해시켰다. TBTU(125 mg, 390 μmol) 및 DIPEA(672 mg, 908 μl, 5.2 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 20시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 10 g, 헵탄 중의 0% 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 34 mg(28%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (UV 피크 영역/ESI) 99.5%, 465.0928 (M+H)+.
실시예 88
Figure 112013042537403-pct00161
(+)-N-(5-(4-클로로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)-2-메톡시프로판아마이드의 제조
실시예 42g와 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일아민(실시예 E) 및 2-메톡시-프로피온산(CAN 4324-37-2)을 사용하여 표제 화합물을 합성하고, 거울상 이성질체를 키랄 HPLC(키랄팍(ChiralPak) AD)로 분리하고, 10% 에탄올/n-헵탄(+) 거울상 이성질체를 단리시켰다. LC-MS (UV 피크 영역/ESI) 100%, 389.0874 (M+H)+;
Figure 112013042537403-pct00162
실시예 89
Figure 112013042537403-pct00163
(E)-N-(5-(4-클로로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)-2-(메톡시이미노)프로판아마이드의 제조
a) N-[5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-2-옥소-프로피온아마이드
Figure 112013042537403-pct00164
실시예 42g와 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일아민(실시예 E) 및 2-옥소-프로피온산(127-17-3)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. MS (EI) 373.0(M+H)+.
b) (E)-N-(5-(4-클로로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)-2-(메톡시이미노)-프로판아마이드
Figure 112013042537403-pct00165
N-[5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-2-옥소-프로피온아마이드(0.063 g, 169 μmol)를 메탄올(1.00 mL)에 용해시켰다. O-메틸 하이드록실아민 하이드로클로라이드(70.6 mg, 845 μmol)를 첨가하고 실온에서 밤새 반응 혼합물을 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 유기 상을 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축시켜 67 mg(89%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (UV 피크 영역/ESI) 99.0%, 402.0825 (M+H)+.

Claims (22)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure 112014089017206-pct00166

    상기 식에서,
    A는 CH 또는 N이고,
    R1은 C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-7-알킬, C1-7-알콕시-C1-7-알킬 및 할로겐-C1-7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2 및 R6는 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;
    R3 및 R5는 서로 독립적으로 수소, C1-7-알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 수소, C1-7-알킬, 할로겐 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7은 C1-7-알킬, C1-7-알콕시-C1-7-알킬, C1-7-알콕시이미노-C1-7-알킬; N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1개, 2개 또는 3개 포함하는 3원 내지 7원 헤테로사이클릴; 비치환되거나 하이드록시로 치환된 페닐; 및 N, O 및 S로부터 선택되는 원자를 1개, 2개 또는 3개 포함하고 비치환되거나 C1-7-알킬, 하이드록시, C1-7-알콕시, 시아노, C1-7-알킬아미노카보닐 및 할로겐으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 제 1항에 있어서,
    R1이 C3-7-사이클로알킬-C1-7-알킬 또는 할로겐-C1-7-알킬인, 화학식 I의 화합물.
  3. 제 1항에 있어서,
    R1이 할로겐-C1-7-알킬인, 화학식 I의 화합물.
  4. 제 1항에 있어서,
    R2 및 R6가 수소인, 화학식 I의 화합물.
  5. 제 1항에 있어서,
    R3 및 R5가 수소 또는 C1-7-알킬인, 화학식 I의 화합물.
  6. 제 1항에 있어서,
    R4가 C1-7-알킬 또는 할로겐인, 화학식 I의 화합물.
  7. 제 1항에 있어서,
    R4가 할로겐인, 화학식 I의 화합물.
  8. 제 1항에 있어서,
    R7이, 비치환되거나 하이드록시로 치환된 페닐; 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 원자를 1개, 2개 또는 3개 포함하고 비치환되거나 C1-7-알킬, 하이드록시, 시아노, C1-7-알킬아미노카보닐 및 할로겐으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 치환된 헤테로아릴인, 화학식 I의 화합물.
  9. 제 1항에 있어서,
    R7이, N, O 및 S로부터 선택되는 원자를 1개, 2개 또는 3개 포함하고 비치환되거나 C1-7-알킬, 하이드록시, 시아노, C1-7-알킬아미노카보닐 및 할로겐으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 치환된 헤테로아릴인, 화학식 I의 화합물.
  10. 제 1항에 있어서,
    상기 헤테로아릴이 푸란일, 옥사졸일, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, [1,2,3]티아다이아졸릴, 피리딜, 피라진일, 피리다진일, 피리미딘일 및 3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진일로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 헤테로아릴이 C1-7-알킬, 하이드록시, 시아노, C1-7-알킬아미노카보닐 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환된, 화학식 I의 화합물.
  11. 제 1항에 있어서,
    A가 CH인, 화학식 I의 화합물.
  12. 제 1항에 있어서,
    하기 화학식 I-AA의 화합물인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I-AA]
    Figure 112014089017206-pct00167

    상기 식에서,
    R1은 C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-7-알킬, C1-7-알콕시-C1-7-알킬 및 할로겐-C1-7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2 및 R6는 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;
    R3 및 R5는 서로 독립적으로 수소, C1-7-알킬 및 할로겐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 수소, 할로겐 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7은 C1-7-알킬; N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1개, 2개 또는 3개 포함하는 3원 내지 7원 헤테로사이클릴; 비치환되거나 하이드록시로 치환된 페닐; 및 N, O 및 S로부터 선택되는 원자를 1개, 2개 또는 3개 포함하고 비치환되거나 C1-7-알킬, 하이드록시, 시아노 및 할로겐으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  13. 제 1항에 있어서,
    하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    펜타논산 [5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아마이드,
    N-[5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-벤즈아마이드,
    N-[5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-니코틴아마이드,
    N-[5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-이소니코틴아마이드,
    N-[5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아세트아마이드,
    N-[5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-부티르아마이드,
    피리딘-2-카복실산 [5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아마이드,
    N-[5-(4-클로로-페닐)-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-3-일]-벤즈아마이드,
    N-[5-(4-클로로-페닐)-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-3-일]-아세트아마이드,
    N-[5-(4-클로로-페닐)-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-3-일]-니코틴아마이드,
    N-[5-(4-클로로-페닐)-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-3-일]-이소니코틴아마이드,
    피라진-2-카복실산 [5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아마이드,
    2,5-다이메틸-2H-피라졸-3-카복실산 [5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아마이드,
    3-메틸-이속사졸-4-카복실산 [5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아마이드,
    1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 [5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아마이드,
    5-메틸-이속사졸-3-카복실산 [5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아마이드,
    피리다진-3-카복실산 [5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아마이드,
    N-[5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-3-메틸-이소니코틴아마이드,
    피리미딘-5-카복실산 [5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아마이드,
    2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 [5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아마이드,
    2,4-다이메틸-옥사졸-5-카복실산 [5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아마이드,
    이소티아졸-5-카복실산 [5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아마이드,
    5-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 [5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아마이드,
    1H-피라졸-3-카복실산 [5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아마이드,
    N-[5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-2-메틸-이소니코틴아마이드,
    5-메틸-티아졸-2-카복실산 [5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아마이드,
    4-메틸-[1,2,3]티아다이아졸-5-카복실산 [5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아마이드,
    N-[5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-6-메틸-니코틴아마이드,
    N-[5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-2-메틸-니코틴아마이드,
    이속사졸-5-카복실산 [5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아마이드,
    3,5-다이메틸-이속사졸-4-카복실산 [5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아마이드,
    N-[5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-2-하이드록시-이소니코틴아마이드,
    1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-카복실산 [5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아마이드,
    피리미딘-4-카복실산 [5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아마이드,
    티아졸-2-카복실산 [5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아마이드,
    3-메틸-피리딘-2-카복실산 [5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아마이드,
    5-메틸-옥사졸-4-카복실산 [5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아마이드,
    N-(5-(3,4-다이메틸페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)-니코틴아마이드,
    N-(5-(4-클로로-3-메틸페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)-니코틴아마이드,
    5-하이드록시-피리딘-2-카복실산 [5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아마이드,
    N-(5-(4-클로로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)-5-메틸니코틴아마이드,
    (S)-N-(5-(4-클로로페닐)-6-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)피리딘-3-일)피리다진-3-카복스아마이드,
    (S)-N-(5-(4-클로로페닐)-6-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)피리딘-3-일)니코틴아마이드,
    N-(5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)니코틴아마이드,
    N-(5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)니코틴아마이드,
    N-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)니코틴아마이드,
    N-(5-(4-에틸페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)니코틴아마이드,
    (S)-N-(6-(4-클로로페닐)-5-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)피라진-2-일)니코틴아마이드,
    N-(6-(4-클로로페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피라진-2-일)니코틴아마이드,
    N-(6-(4-클로로페닐)-5-사이클로부톡시피라진-2-일)니코틴아마이드,
    N-(6-(4-클로로페닐)-5-사이클로부톡시피라진-2-일)피리미딘-5-카복스아마이드,
    N-(5-(4-클로로-3-메틸페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드,
    N-(5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드,
    N-(5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드,
    N-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드,
    N-(5-(4-에틸페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드,
    N-(5-(4-클로로-3-메틸페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)-2-하이드록시이소니코틴아마이드,
    N-(5-(4-클로로-3-메틸페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)-1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-카복스아마이드,
    N-(5-(4-클로로-3-메틸페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)-2,4-다이플루오로니코틴아마이드,
    N-(5-(4-클로로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)-2-하이드록시벤즈아마이드,
    N-(5-(4-클로로-3-메틸페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)-5-시아노니코틴아마이드,
    N-(5-(4-클로로-3-메틸페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)피리다진-3-카복스아마이드,
    N-(5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)피리다진-3-카복스아마이드,
    N-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)피리다진-3-카복스아마이드,
    N-(5-(4-에틸페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)피리다진-3-카복스아마이드,
    N-(5-(4-클로로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)푸란-2-카복스아마이드,
    N-(5-(4-클로로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)푸란-3-카복스아마이드,
    N-(5-(4-클로로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)-5-메틸푸란-2-카복스아마이드,
    N-(5-(4-클로로-3-메틸페닐)-6-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일)벤즈아마이드,
    (R)-N-(5-(4-클로로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)테트라하이드로푸란-2-카복스아마이드,
    (S)-N-(5-(4-클로로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)테트라하이드로푸란-3-카복스아마이드,
    N-(5-(4-클로로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-카복스아마이드,
    N-(5-(4-아미노-3-클로로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)-5-요오도니코틴아마이드,
    N-(5-페닐-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)니코틴아마이드,
    N-(5-(4-플루오로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)니코틴아마이드,
    N-(5-(3-클로로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)니코틴아마이드,
    N-(5-(4-클로로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)-5-메톡시니코틴아마이드,
    N-(5-(4-클로로페닐)-6-사이클로부톡시피리딘-3-일)피라진-2-카복스아마이드,
    N-(5-(4-클로로페닐)-6-사이클로부톡시피리딘-3-일)니코틴아마이드,
    N-(5-(4-클로로-3-메틸페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-카복스아마이드,
    N-(5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-카복스아마이드,
    5-메틸-옥사졸-4-카복실산 [5-(4-클로로-페닐)-6-사이클로부톡시-피리딘-3-일]-아마이드
    N-[5-(4-클로로-페닐)-6-사이클로부톡시-피리딘-3-일]-5-메틸-니코틴아마이드,
    N5-(5-(4-클로로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)-N2-메틸피리딘-2,5-다이카복스아마이드,
    5-브로모-N-(5-(4-클로로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)니코틴아마이드,
    N-(5-(4-클로로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)-2-메톡시프로판아마이드,
    N3-(5-(4-클로로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)-N5-메틸피리딘-3,5-다이카복스아마이드,
    (+)-N-(5-(4-클로로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)-2-메톡시프로판아마이드, 및
    (E)-N-(5-(4-클로로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)-2-(메톡시이미노)프로판아마이드.
  14. 제 1항에 있어서,
    하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    N-[5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-니코틴아마이드,
    N-[5-(4-클로로-페닐)-6-사이클로프로필메톡시-피리딘-3-일]-니코틴아마이드,
    3-메틸-이속사졸-4-카복실산 [5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아마이드,
    피리다진-3-카복실산 [5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아마이드,
    1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-카복실산 [5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아마이드,
    5-메틸-옥사졸-4-카복실산 [5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-아마이드,
    N-(5-(4-클로로-3-메틸페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)-니코틴아마이드,
    N-(5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)니코틴아마이드,
    (S)-N-(6-(4-클로로페닐)-5-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)피라진-2-일)니코틴아마이드,
    N-(6-(4-클로로페닐)-5-사이클로부톡시피라진-2-일)피리미딘-5-카복스아마이드,
    N-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드,
    N-(5-(4-클로로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)-2-하이드록시벤즈아마이드,
    N-(5-(4-클로로-3-메틸페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)-5-시아노니코틴아마이드,
    N-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)피리다진-3-카복스아마이드,
    N-(5-(4-클로로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)-5-메틸푸란-2-카복스아마이드,
    N-(5-(4-클로로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-카복스아마이드,
    N-(5-(4-클로로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)-5-메톡시니코틴아마이드, 및
    N-(5-(4-클로로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-3-일)-2-메톡시프로판아마이드.
  15. 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 보조제를 포함하는, 죽상경화증, 말초혈관질환, 이상지질혈증, 고베타지단백혈증, 저알파지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관질환, 예컨대, 협심증, 허혈, 심장 허혈, 뇌졸중, 심근경색증, 재관류 손상, 혈관형성술 재협착, 고혈압, 또는 당뇨병, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약학 조성물.
  16. 하기 화학식 II의 화합물을 염기성 조건 하에 커플링제의 도움으로 하기 화학식 III의 산과 커플링시키는 단계
    를 포함하는, 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 II]
    Figure 112014089017206-pct00168

    [화학식 III]
    Figure 112014089017206-pct00169

    상기 식에서, A 및 R1 내지 R7은 제 1항에 정의된 바와 같다.
  17. 제 16항에 있어서,
    생성된 화학식 I의 화합물을 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106187910A (zh) * 2016-07-07 2016-12-07 浙江大学 哒嗪类衍生物及其制备方法和用途
JP7269917B2 (ja) 2017-08-17 2023-05-09 イケナ オンコロジー， インコーポレイテッド Ａｈｒ阻害剤およびその使用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20090075852A (ko) * 2006-10-04 2009-07-09 에프. 호프만-라 로슈 아게 고 밀도 지단백질(ｈｄｌ)-콜레스테롤 상승제로서 3-피리딘카복스아마이드 및 2-피라진카복스아마이드 유도체

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3940418A (en) 1972-04-07 1976-02-24 G. D. Searle & Co. Esters and amides of 4,5-dihydrobenz[g]indazole-3-carboxylic acids and related compounds
US4293552A (en) 1978-02-27 1981-10-06 Eli Lilly And Company Novel 1-(mono-o-substituted benzoyl)-3-(substituted pyrazinyl) ureas
FR2713225B1 (fr) 1993-12-02 1996-03-01 Sanofi Sa N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué.
FR2692575B1 (fr) 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2714057B1 (fr) 1993-12-17 1996-03-08 Sanofi Elf Nouveaux dérivés du 3-pyrazolecarboxamide, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
GB9405347D0 (en) 1994-03-18 1994-05-04 Agrevo Uk Ltd Fungicides
US5596106A (en) 1994-07-15 1997-01-21 Eli Lilly And Company Cannabinoid receptor antagonists
FR2741621B1 (fr) 1995-11-23 1998-02-13 Sanofi Sa Nouveaux derives de pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
EP0971588B1 (en) 1997-01-21 2004-03-17 Smithkline Beecham Corporation Novel cannabinoid receptor modulators
CA2283797A1 (en) 1997-03-18 1998-09-24 Paul Elliot Bender Novel cannabinoid receptor agonists
FR2761265B1 (fr) 1997-03-28 1999-07-02 Sanofi Sa Composition pharmaceutique pour l'administration orale d'un derive du n-piperidino-3-pyrazolecarboxamide, de ses sels et de leurs solvates
IL141769A0 (en) 1998-09-11 2002-03-10 Aventis Pharma Sa Azetidine derivatives, preparation and medicines containing them
FR2789079B3 (fr) 1999-02-01 2001-03-02 Sanofi Synthelabo Derive d'acide pyrazolecarboxylique, sa preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
DE60015089T2 (de) * 1999-02-24 2006-02-16 F. Hoffmann-La Roche Ag 3-phenylpyridinderivative und deren verwendung als nk-1 rezeptorantagonisten
FR2800375B1 (fr) 1999-11-03 2004-07-23 Sanofi Synthelabo Derives tricycliques d'acide pyrazolecarboxylique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
US6566356B2 (en) 2000-03-03 2003-05-20 Aventis Pharma S.A. Pharmaceutical compositions containing 3-aminoazetidine derivatives, novel derivatives and their preparation
US6355631B1 (en) 2000-03-03 2002-03-12 Aventis Pharma S.A. Pharmaceutical compositions containing azetidine derivatives, novel azetidine derivatives and their preparation
US6479479B2 (en) 2000-03-03 2002-11-12 Aventis Pharma S.A. Azetidine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2805817B1 (fr) 2000-03-03 2002-04-26 Aventis Pharma Sa Compositions pharmaceutiques contenant des derives d'azetidine, les nouveaux derives d'azetidine et leur preparation
FR2805810B1 (fr) 2000-03-03 2002-04-26 Aventis Pharma Sa Compositions pharmaceutiques contenant des derives de 3- amino-azetidine, les nouveaux derives et leur preparation
JP2004500401A (ja) 2000-03-23 2004-01-08 ソルベイ・フアーマシユーチカルズ・ベー・ブイ Ｃｂ１−拮抗活性を有する４，５−ジヒドロ−１ｈ−ピラゾール誘導体
FR2814678B1 (fr) 2000-10-04 2002-12-20 Aventis Pharma Sa Association d'un antagoniste du recepteur cb1 et de sibutramine, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour la traitement de l'obesite
US6509367B1 (en) 2001-09-22 2003-01-21 Virginia Commonwealth University Pyrazole cannabinoid agonist and antagonists
SE0104330D0 (sv) 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
SE0104332D0 (sv) 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
US7271266B2 (en) 2002-03-28 2007-09-18 Merck & Co., Inc. Substituted 2,3-diphenyl pyridines
FR2838438A1 (fr) 2002-04-11 2003-10-17 Sanofi Synthelabo Derives de diphenylpyridine,leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
GB0314049D0 (en) 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314057D0 (en) 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
US20040259887A1 (en) 2003-06-18 2004-12-23 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
WO2004111033A1 (en) 2003-06-18 2004-12-23 Astrazeneca Ab 2-substitued 5, 6-diaryl-pyrazine derivatives as cb1 modulator.
GB0314261D0 (en) 2003-06-19 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
FR2856684B1 (fr) 2003-06-26 2008-04-11 Sanofi Synthelabo Derives de diphenylpyridine, leur preparation et leur application en therapeutique
SE0400208D0 (sv) 2004-02-02 2004-02-02 Astrazeneca Ab Chemical compounds
ES2326280T3 (es) 2005-04-06 2009-10-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de piridin-3-carboxamida como agonistas inversos de cb1.
WO2007011760A2 (en) 2005-07-15 2007-01-25 Kalypsys, Inc. Inhibitors of mitotic kinesin
US7629346B2 (en) 2006-06-19 2009-12-08 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazinecarboxamide derivatives as CB1 antagonists
PE20080906A1 (es) * 2006-08-17 2008-07-05 Kemia Inc Derivados heteroarilo como inhibidores de citocina
US7781593B2 (en) 2006-09-14 2010-08-24 Hoffmann-La Roche Inc. 5-phenyl-nicotinamide derivatives
MX2009003316A (es) 2006-10-04 2009-04-09 Hoffmann La Roche Derivados de pirazina-2-carboxamida como moduladores receptores de cb2.
US7897621B2 (en) 2008-03-31 2011-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. 2-trifluoromethylnicotinamide derivatives as HDL-cholesterol raising agents
US8088920B2 (en) 2008-03-31 2012-01-03 Hoffmann-La Roche Inc. 3-trifluoromethyl-pyrazine-2-carboxylic acid amide derivatives as HDL-cholesterol raising agents
US8598209B2 (en) 2008-10-31 2013-12-03 Merck Sharp & Dohme Corp. P2X3, receptor antagonists for treatment of pain
UA107088C2 (xx) 2009-09-11 2014-11-25 5-(3,4-дихлорфеніл)-n-(2-гідроксициклогексил)-6-(2,2,2-трифторетокси)нікотинамід і його солі як засоби, що підвищують концентрацію лвщ холестерину

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20090075852A (ko) * 2006-10-04 2009-07-09 에프. 호프만-라 로슈 아게 고 밀도 지단백질(ｈｄｌ)-콜레스테롤 상승제로서 3-피리딘카복스아마이드 및 2-피라진카복스아마이드 유도체

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