ES2591131T3 - N-piridín-3-il o N-pirazín-2-il carboxamidas - Google Patents

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Uwe Grether
Paul Hebeisen
Torsten Hoffmann
Stephan Roever
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Abstract

Compuestos de fórmula:**Fórmula** en la que: A se selecciona de entre CH o N, R1 se selecciona de entre elgrupo que consiste de alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-7, hidroxi-alquilo C1-7, alcoxi C1-7-alquilo C1-7, halógeno-alquilo C1-7, carbamoil-alquilo C1-7, alquil C1-7-carbonilamino-alquilo C1-7, fenil-alquilo C1-7, heterociclil-alquilo C1-7 en el que el grupo heterociclilo se encuentra no sustituido o sustituido con oxo, heteroaril-alquilo C1-7 en el que el grupo heteroarilo se encuentra no sustituido o mono- o di-sustituido con alquilo C1-7, y fenilo que se encuentra no sustituido o mono- o di-sustituido con halógeno, R2 y R6 son, independientemente uno de otro, hidrógeno o halógeno, R3 y R5, independientemente uno de otro, se seleccionan de entre el grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, halógeno, halógeno-alquilo C1-7, halógeno-alcoxi C1-7 y ciano, R4 se selecciona de entre el grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, halógeno, halógeno-alquilo C1-7, halógeno-alcoxi C1-7 amino, azido y ciano, R7 se selecciona de entre el grupo que consiste de alquilo C1-7, hidroxi-alquilo C1-7, alcoxi C1-7-alquilo C1-7, hidroximino-alquilo C1-7, alcoxi C1-7-imino-alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7, encontrándose dicho cicloalquilo no sustituido o sustituido con hidroxi, heterociclilo inferior, fenilo, encontrándose dicho fenilo no sustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados de entre el grupo que consiste de alquilo C1-7, hidroxi, alcoxi C1-7, ciano, alquil C1-7-aminocarbonilo y halógeno, y heteroarilo, encontrándose dicho heteroarilo no sustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados de entre el grupo que consiste de alquilo C1-7, hidroxi, alcoxi C1-7, ciano, alquil C1-7-aminocarbonilo y halógeno, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Description

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DESCRIPCION
N-piridfn-3-il o N-pirazfn-2-il carboxamidas CAMPO DE LA INVENCION
La presente invention se refiere a compuestos N-piridfn-3-ilo o N-pirazfn-2-il carboxamida que son agentes que incrementan el colesterol-HDL, a su preparation, a composiciones farmaceuticas que los contienen y a su utilization como sustancias terapeuticamente activas.
En particular, la invencion se refiere a compuestos de formula I: en la que A, R1 a R7 son tal como se ha indicado anteriormente, y las formas isomericas y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
imagen1
Los compuestos de la invencion son agentes que incrementan el colesterol-HDL y, por lo tanto, pueden utilizarse en el tratamiento terapeutico y/o profilactico de enfermedades y trastornos tales como la dislipemia, la ateroesclerosis y las enfermedades cardiovasculares.
La ateroesclerosis y las enfermedades cardiacas coronarias asociadas son la causa principal de muerte en el mundo industrializado. Se ha demostrado que el riesgo de desarrollar una enfermedad cardiaca coronaria se encuentra fuertemente correlacionado con determinados niveles lipfdicos en plasma. Los lfpidos son transportados en la sangre por las lipoprotefnas. La estructura general de las lipoprotefnas es un nucleo de lfpidos neutros (trigliceridos y ester de colesterol) y una cubierta de lfpidos polares (fosfolfpidos y colesterol no esterificado). Existen 3 clases diferentes de lipoprotefnas plasmaticas con diferente contenido de lfpidos en el nucleo: las lipoprotefnas de baja densidad (LDL), que son ricas en ester de colesterilo (CE); las lipoprotefnas de alta densidad, que tambien son ricas en ester de colesterilo (CE); y las lipoprotefnas de muy baja densidad (VLDL), que son ricas en trigliceridos (TG). Las diferentes lipoprotefnas pueden separarse basandose en su diferente densidad de flotation o tamano.
Los niveles elevados de colesterol-LDL (C-LDL) y de trigliceridos se encuentran correlacionados positivamente, mientras que los niveles elevados de colesterol-HDL (C-HDL) se correlacionan negativamente con el riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares.
Existen terapias de elevation de los HDL aunque no totalmente satisfactorias. La niacina puede incrementar significativamente las HDL, pero presenta problemas de tolerancia serios que reducen el cumplimiento. La fibra y los inhibidores de la HMG-CoA reductasa elevan el colesterol-HDL solo modestamente (10% a 12%). Como resultado, existe una necesidad medica no satisfecha significativa de un agente bien tolerado, que puede elevar significativamente los niveles plasmaticos de HDL.
De esta manera, los agentes que elevan el colesterol-HDL pueden resultar utiles como medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis de la ateroesclerosis, la enfermedad vascular periferica, la dislipemia, la hiperbetalipoproteinemia, la hipoalfalipoproteinemia, la hipercolesterolemia, la hipertrigliceridemia, la hipercolesterolemia familiar, los trastornos cardiovasculares, la angina, la isquemia, la isquemia cardiaca, el ictus, el infarto miocardico, el dano por reperfusion, la restenosis angioplastica, la hipertension y las complicaciones vasculares de la diabetes, la obesidad o la endotoxemia.
Ademas, pueden utilizarse agentes elevadores del colesterol-HDL en combination con otro compuesto, siendo dicho compuesto un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, un inhibidor de la protefna microsomica de transferencia de trigliceridos (MTP)/secrecion de ApoB, un activador de PPAR, un inhibidor de la recaptacion de acidos biliares, un inhibidor de la protefna de transferencia del ester de colesterilo (CETP), un inhibidor de la absorcion de colesterol, un inhibidor de la sfntesis de colesterol, un fibrato, niacina, preparaciones que contienen niacina u otros agonistas de HM74a, una resina de intercambio ionico, un antioxidante, un inhibidor de ACAT o un secuestrador de acidos biliares.
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Por lo tanto, el objetivo de la presente invencion es proporcionar compuestos que son agentes que elevan el colesterol-HDL. Se ha encontrado que los compuestos de formula I de la presente invencion resultan muy utiles para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades y trastornos que pueden tratarse con agentes elevadores del colesterol-HDL, es decir, los compuestos de formula I resultan especialmente utiles para el tratamiento y/o la prevencion de la dislipemia, la ateroesclerosis y las enfermedades cardiovasculares. El objetivo de la presente invencion tambien es proporcionar compuestos que, a las concentraciones terapeuticamente activas que incrementan las concentraciones de colesterol-HDL, no interactuen con el receptor de CB1. Lo anterior se debe a que los ligandos del receptor de CB1 podrlan comprometer la utilidad terapeutica de los agentes elevadores del colesterol-HDL, debido a que tanto los agonistas como los antagonistas del receptor de CB1 presentan el potencial de conducir a efectos secundarios.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
A menos que se indique lo contrario, se proporcionan las definiciones siguientes para ilustrar y definir el significado y alcance de los diversos terminos utilizados para describir la presente invencion.
En la presente memoria, el termino "inferior" se utiliza para referirse a un grupo que consiste de uno a siete, mas especlficamente a uno a cuatro atomos de carbono.
El termino "alquilo", solo o en combinacion con otros grupos, se refiere a un radical hidrocarburo alifatico saturado monovalente de cadena ramificada o lineal con uno a veinte atomos de carbono, particularmente uno a dieciseis atomos de carbono, mas particularmente uno a diez atomos de carbono.
La expresion "alquilo inferior" o "alquilo C1-7", solo o en combinacion, significa un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada con 1 a 7 atomos de carbono, en particular un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 6 atomos de carbono, y mas particularmente un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 4 atomos de carbono. Son ejemplos de grupos alquilo C1-7 de cadena lineal o ramificada, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, los pentilos isomericos, los hexilos isomericos y los heptilos isomericos, en particular etilo, propilo, isopropilo y terc-butilo.
La expresion "alcoxi inferior" o "alcoxi C1-7" se refiere al grupo R'-O-, en el que R' es alquilo inferior, y la expresion "alquilo inferior" presenta el significado proporcionado anteriormente. Son ejemplos de grupos de alcoxi inferior, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terc-butoxi, en particular metoxi.
La expresion "alcoxialquilo inferior" o "alcoxi C1-7-alquilo C1-7" se refiere a un grupo alquilo inferior tal como se ha definido anteriormente que se encuentra monosustituido o multiplemente sustituido con un grupo alcoxi inferior tal como se ha definido anteriormente. Son ejemplos de grupos alcoxialquilo inferior, por ejemplo, -CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-O-CH2-CH3 y los grupos ejemplificados especlficamente en la presente memoria. Mas particularmente, el alcoxialquilo inferior es metoxietilo.
La expresion “hidroxialquilo inferior" o “hidroxialquilo C1-7” se refiere a grupos de alquilo inferior tal como se han definido anteriormente en las que por lo menos uno de los atomos de hidrogeno del grupo alquilo inferior es sustituido por un grupo hidroxi. Resultan de particular interes los grupos hidroxialquilo C3-7. Son ejemplos de grupos de hidroxialquilo inferior, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxi-2,2-dimetilpropilo y los grupos ejemplificados especlficamente en la presente memoria.
La expresion "hidroxiimino-alquilo inferior" o "hidroxiimino C1-7 alquilo" se refiere a grupos de alquilo inferior tal como se ha definido anteriormente en los que por lo menos uno de los atomos de hidrogeno del grupo alquilo inferior ha sido sustituido por un grupo hidroxiimino (=N-OH). Resulta de particular interes el grupo 1 -hidroxiiminoetilo -C(=N-OH)-CH3.
La expresion "alcoxiimino-alquilo inferior" o "alcoxiimino C1-7-alquilo C1-7" se refiere a un grupo alquilo inferior tal como se ha indicado anteriormente en el que por lo menos uno de los atomos de hidrogeno del grupo alquilo inferior ha sido sustituido por un grupo alcoxiimino inferior (=N-OR, R=alquilo inferior). Son ejemplos de grupos de alcoxiimino-alquilo inferior, 1-metoxiiminoetilo o 1-etoxiiminoetilo. Mas particularmente, el alcoxiimino-alquilo inferior es
1-metoxiiminoetilo (-C(=N-OCH3)-CH3). El termino "cicloalquilo" o "cicloalquilo C3-7" se refiere a un grupo carboclclico saturado que contiene 3 a 7 atomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, mas particularmente ciclopropilo.
La expresion "cicloalquilalquilo inferior" o "cicloalquil C1-7-alquilo C1-7" se refiere a grupos de alquilo inferior tal como se ha definido anteriormente en los que por lo menos uno de los atomos de hidrogeno del grupo alquilo inferior ha sido sustituido por un grupo cicloalquilo. Entre los grupos de cicloalquilalquilo inferior de particular interes se encuentra ciclopropilmetilo.
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El termino "halogeno" se refiere a fluor, cloro, bromo y yodo, resultando de particular interes fluor, cloro y bromo. Mas particularmente, halogeno se refiere a fluor y cloro.
La expresion "halogenalquilo inferior" o "halogeno-alquilo C1.7" se refiere a grupos de alquilo inferior que se encuentran monosustituidos o multiplemente sustituidos con halogeno, preferentemente con fluor o cloro, mas preferentemente con fluor. Son ejemplos de grupos de halogenalquilo inferior, por ejemplo, -CF3, -CHF2, -CH2O, -CH2CF3, -CH(CF3)2, -CF2-CF3, CH2-CH2-CF3, -CH(CH3)-CF3 y los grupos ejemplificados especlficamente en la presente memoria. Resultan de particular interes los grupos trifluorometilo (-CF3), 2,2,2-trifluoroetilo (-CH2CF3) y
1,1,1 -trifluoro-propan-2-ilo (-CH(CH3)-CF3).
La expresion "halogeno-alcoxi inferior" o "halogeno-alcoxi C1.7" se refiere a grupos de alcoxi inferior que se encuentran monosustituidos o multiplemente sustituidos con halogeno, preferentemente con fluor o cloro, mas preferentemente con fluor. Son ejemplos de grupos de halogenalquilo inferior, por ejemplo, -OCF3, -OCHF2, -OCH2O, -OCH2CF3, -OCH(CF3)2, -OCF2-CF3 y -OCH(CH3)-CF3.
El termino "ciano" se refiere al grupo -CN.
El termino "amino" se refiere al grupo -NH2.
El termino "azido" se refiere al grupo -N=N+=N'.
El termino "carbamoilo" o "aminocarbonilo" se refiere al grupo -CO-NH2.
La expresion "carbamoilalquilo inferior" o "carbamoil-alquilo C1-7" se refiere a grupos de alquilo inferior tal como se ha definido anteriormente en los que por lo menos uno de los atomos de hidrogeno del grupo alquilo inferior ha sido sustituido por un grupo carbamoilo. Son ejemplos de grupos de carbamoilalquilo inferior, 3-carbamoilpropilo,
4-carbamoilbutilo y 5-carbamoilpentilo, mas particularmente 4-carbamoilbutilo.
La expresion "alquilcarbonilo inferior" se refiere al grupo -CO-R'', en el que R'' es alquilo inferior tal como se ha definido en la presente memoria anteriormente. La expresion "alquilcarbonilamino" se refiere al grupo -NH-CO-R'', en el que R'' es alquilo inferior tal como se ha definido en la presente memoria anteriormente.
La expresion "alquilcarbonilaminoalquilo inferior" o "alquilcarbonilamino-C1.7-alquilo C1.7" se refiere a grupos de alquilo inferior tal como se ha definido anteriormente en los que uno de los atomos de hidrogeno del grupo alquilo inferior ha sido sustituido por un grupo alquilcarbonilamino inferior. Un ejemplo de un grupo alquilcarbonilaminoalquilo inferior es etilcarbonilaminoetilo.
La expresion "alquilaminocarbonilo inferior" o "alquilaminocarbonilo C1-7" se refiere al grupo -CO-NH-R, en el que R es un grupo alquilo inferior tal como se ha indicado anteriormente. Un ejemplo de un grupo alquilcarbonilo inferior es metilaminocarbonilo.
La expresion "fenilalquilo inferior" o "fenilalquilo C1-7" se refiere a grupos de alquilo inferior tal como se ha definido anteriormente en los que por lo menos uno de los atomos de hidrogeno del grupo alquilo inferior ha sido sustituido por un grupo fenilo. En particular, fenilalquilo inferior se refiere a bencilo.
El termino "heterociclilo" se refiere a un anillo de 3, 4, 5, 6 o 7 elementos saturado o parcialmente saturado que puede comprender uno, dos o tres heteroatomos seleccionados de entre N, O y S. Entre los ejemplos de anillos heterociclilo se incluyen piperidinilo, piperazinilo, azetidinilo, azepinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, oxiranilo, tiadiazolilidinilo, oxetanilo, dioxolanilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo y tiomorfolinilo. Resulta de particular interes el grupo tetrahidrofuranilo.
La expresion "heterociclilalquilo inferior" o "heterociclil-alquilo C1-7" se refiere a grupos de alquilo inferior tal como se ha definido anteriormente en los que por lo menos uno de los atomos de hidrogeno del grupo alquilo inferior ha sido sustituido por un grupo heterociclilo tal como se ha definido anteriormente.
El termino "heteroarilo" se refiere a un anillo aromatico de 5 o 6 elementos que puede comprender uno, dos o tres atomos seleccionados de entre N, O y S. Son ejemplos de grupos heteroarilo, por ejemplo, furanilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, oxatriazolilo, tetrazolilo, pentazolilo o pirrolilo. El termino "heteroarilo" tambien incluye grupos biclclicos que comprenden dos anillos de 5 o 6 elementos, en los que uno o ambos anillos son aromaticos y pueden contener uno, dos o tres atomos seleccionados de entre nitrogeno, oxlgeno o azufre, tales como quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, pirazolo[1,5-a]piridilo, imidazo[1,2-a]piridilo, quinoxalinilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, indolilo, indazolilo y
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3.4- dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazinilo. El grupo heteroarilo opcionalmente puede monosustituirse o disustituirse con alquilo inferior, hidroxi, ciano o halogeno. Los grupos heteroarilo de particular interes son furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, [1,2,3]tiadiazolilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo y
3.4- dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazinilo.
La expresion "heteroarilalquilo inferior" o "heteroaril-alquilo C1-7" se refiere a grupos de alquilo inferior tal como se ha definido anteriormente en los que por lo menos uno de los atomos de hidrogeno del grupo alquilo inferior ha sido sustituido por un grupo heteroarilo tal como se ha definido anteriormente.
Las "formas isomericas" son todas las formas de un compuesto caracterizadas por presentar una formula molecular identica pero que difieren en la naturaleza o secuencia de la union de sus atomos o en la disposition de sus atomos en el espacio. Preferentemente, las formas isomericas difieren en la disposicion de sus atomos en el espacio y tambien pueden denominarse "estereoisomeros". Los estereoisomeros que no son imagenes especulares mutuas se denominan "diastereoisomeros", y los estereoisomeros que son imagenes especulares no superponibles se denominan "enantiomeros", o en ocasiones, isomeros opticos. Un atomo de carbono unido a cuatro sustituyentes no identicos se denomina "centro quiral".
La expresion "sales farmaceuticamente aceptables" se refiere a aquellas sales que conservan la efectividad y propiedades biologicas de las bases o acidos libres, y que no presentan ninguna propiedad propia que resulte no deseable. Las sales se forman con acidos inorganicos tales como acido hidroclorico, acido hidrobromico, acido sulfurico, acido nitrico, acido fosforico y similares, preferentemente acido hidroclorico y acidos organicos tales como acido formico, acido acetico, acido propionico, acido glicolico, acido piruvico, acido oxalico, acido maleico, acido malonico, acido salicilico, acido succinico, acido fumarico, acido tartarico, acido citrico, acido benzoico, acido cinamico, acido mandelico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido p-toluenosulfonico, acido salicilico, N-acetilcisteina y similares. De esta manera, entre las "sales farmaceuticamente aceptables" preferentes se incluyen las sales acetato, bromuro, cloruro, formato, fumarato, maleato, mesilato, nitrato, oxalato, fosfato, sulfato, tartrato y tosilato de los compuestos de formula I. Ademas, las sales farmaceuticamente aceptables pueden preparse a partir de la adicion de una base inorganica o una base organica al acido libre. Entre las sales derivadas de una base inorganica se incluyen, aunque sin limitarse a ellas, las sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio o magnesio, y similares. Entre las sales derivadas de bases organicas se incluyen, aunque sin limitarse a ellas, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo aminas sustituidas naturales, aminas ticlicas y resinas de intercambio ionico basicas, tales como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, dietilamina, lisina, arginina, N-etilpiperidina, piperidina, piperazina y similares. El compuesto de formula I tambien puede encontrarse presente en forma de zwiteriones o en forma de hidratos. Las sales farmaceuticamente aceptables particularmente preferentes de los compuestos de formula I son las sales hidrocloruro.
La presente invencion se refiere a los compuestos de formula:
imagen2
en la que:
A se selecciona de entre CH o N,
R1 se selecciona de entre el grupo que consiste de alquilo inferior,
cicloalquilo,
cicloalquilalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxialquilo inferior, halgoenalquilo inferior, carbamoilalquilo inferior, alquilcarbonilaminoalquilo inferior, fenilalquilo inferior,
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heterociclilalquilo inferior, en los que el grupo heterociclilo se encuentra no sustituido o sustituido con oxo, heteroarilalquilo inferior en el que el grupo heteroarilo se encuentra no sustituido o monosustituido o disustituido con alquilo inferior, y fenilo, que se encuentra no sustituido o monosustituido o disustituido con halogeno;
R2 y R6 independientemente uno de otro son hidrogeno o halogeno,
R3 y R5 independientemente uno de otro se seleccionan de entre el grupo que consiste de
hidrogeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, halogeno, halogenalquilo inferior, halogeno-alcoxi inferior y ciano,
R4 se selecciona de entre el grupo que consiste de hidrogeno, alquilo inferior, alcoxi inferior,
halogeno, halogenalquilo inferior, halogeno-alcoxi inferior, amino, azido y ciano,
R7 se selecciona de entre el grupo que consiste de alquilo inferior, hidroxialquilo inferior,
alcoxialquilo inferior, hidroxiimino-alquilo inferior, alcoxiimino-alquilo inferior, cicloalquilo inferior, encontrandose dicho cicloalquilo no sustituido o sustituido con hidroxi, heterociclilo inferior y fenilo, encontrandose dicho fenilo no sustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados de entre el grupo que consiste de alquilo inferior, hidroxi y halogeno, y heteroarilo, encontrandose dicho heteroarilo no sustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados de entre el grupo que consiste de alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, ciano, alquilaminocarbonilo inferior y halogeno,
y sales farmaceuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos de formula I de la presente invencion son aquellos en los que R1 se selecciona de entre el grupo que consiste de alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxialquilo inferior, halogenalquilo inferior, carbamoilalquilo inferior, alquilcarbonilaminoalquilo inferior, fenilalquilo inferior, heterociclilalquilo inferior, en los que el grupo heterociclilo se encuentra no sustituido o sustituido con oxo, o heteroarilalquilo inferior en el que el grupo heteroarilo se encuentra no sustituido o monosustituido o disustituido con alquilo inferior.
La invencion se refiere en particular a compuestos de formula I, en la que R1 se selecciona de entre cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, alcoxialquilo inferior y halogenalquilo inferior. Mas particularmente, R1 se selecciona de entre ciclobutilo, ciclopropilmetilo, 2-metoxietilo y halogenalquilo inferior. Todavla mas particularmente, R1 es ciclopropilmetilo o halogenalquilo inferior. Mas particularmente, R1 es 2,2,2-trifluoroetilo o 1,1,1 -trifluoro-propan-2-ilo, siendo R1 2,2,2-trifluoroetilo, siendo el de mayor interes.
Los compuestos de la formula I de la invencion son aquellos en los que R2 y R6 son, independientemente uno de otro, hidrogeno o halogeno. Los compuestos de formula I, en la que R2 y R6 son hidrogenos, resultan de particular interes.
La invencion se refiere ademas a compuestos de formula I, en la que R3 y R5 se seleccionan, independientemente uno de otro, de entre el grupo que consiste de hidrogeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, halogeno, halogenalquilo inferior, halogeno-alcoxi inferior y ciano. En particular, la invencion se refiere a compuestos de formula I, en la que R3 y R5 se seleccionan de entre hidrogeno, halogeno y alquilo inferior, mas particularmente hidrogeno, fluor, cloro y metilo.
Ademas, la invencion se refiere a compuestos de formula I, en la que R4 se selecciona de entre el grupo que consiste de hidrogeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, halogeno, halogenalquilo inferior, halogeno-alcoxi inferior, amino, azido y ciano. Mas particularmente, R4 es alquilo inferior o halogeno. Todavla mas particularmente, R4 es halogeno, mas especlficamente cloro.
Los compuestos de formula I de la invencion son adicionalmente aquellos en los que R7 se selecciona de entre el grupo que consiste de alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxialquilo inferior, hidroxiimino-alquilo inferior, alcoxiimino-alquilo inferior, cicloalquilo inferior, encontrandose dicho cicloalquilo no sustituido o sustituido con hidroxi, heterociclilo inferior y fenilo, encontrandose dicho fenilo no sustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados de entre el grupo que consiste de alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, ciano, alquilaminocarbonilo inferior y halogeno y heteroarilo, encontrandose dicho heteroarilo no sustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados de entre el grupo que consiste de alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, ciano, alquilaminocarbonilo inferior y halogeno.
Un grupo de compuestos de formula I de la invencion son aquellos en los que R7 es alquilo inferior, en particular metilo, propilo o butilo.
Otro grupo de compuestos de formula I de la presente invencion son aquellos en los que R7 es fenilo, encontrandose
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dicho fenilo no sustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados de entre el grupo de alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, ciano, alquilaminocarbonilo inferior y halogeno; o heteroarilo, encontrandose dicho heteroarilo no sustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados de entre el grupo que consiste de alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, ciano, alquilaminocarbonilo inferior y halogeno.
Resultan de particular interes los compuestos de formula I segun la invention, en la que R7 es heteroarilo, encontrandose dicho heteroarilo no sustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados de entre el grupo que consiste de alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, ciano, alquilaminocarbonilo inferior y halogeno. En particular, la invencion se refiere a compuestos de formula I, en la que R7 es heteroarilo, encontrandose dicho heteroarilo no sustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados de entre el grupo que consiste de alquilo inferior, hidroxi, ciano, alquilaminocarbonilo inferior y halogeno. Mas particularmente, la invencion se refiere a compuestos de formula I, en la que R7 es heteroarilo seleccionado de entre el grupo que consiste de furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, [1,2,3]tiadiazolilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo y
3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazinilo, encontrandose dicho heteroarilo no sustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados de entre el grupo que consiste de alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, ciano, alquilaminocarbonilo inferior y halogeno. Todavfa mas particularmente, R7 es heteroarilo seleccionado de entre el grupo que consiste de oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, piridilo y piridazinilo, y pirimidinilo, encontrandose dicho heteroarilo no sustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados de entre el grupo que consiste de alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, ciano, alquilaminocarbonilo inferior y halogeno. Todavfa mas particularmente, R7 es piridilo, encontrandose dicho piridilo no sustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados de entre el grupo que consiste de alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, ciano, alquilaminocarbonilo inferior y halogeno.
En particular, la invencion se refiere a compuestos de formula I, en la que R7 se selecciona de entre el grupo que consiste de furan-2-ilo, 5-metil-furan-2-ilo, furan-3-ilo, 5-metil-oxazol-4-ilo, 2,4-dimetil-oxazol-5-ilo, isoxazol-5-ilo,
3- metil-isoxazol-4-ilo, 3,5-dimetil-isoxazol-4-ilo, 5-metil-isoxazol-3-ilo, 1 H-pirazol-3-ilo, 1-metil-1 H-pirazol-3-ilo,
1.3- dimetil-1 H-pirazol-4-ilo, 2-metil-2H-pirazol-3-ilo, 5-metil-2H-pirazol-3-ilo, 2,5-dimetil-2H-pirazol-3-ilo, tiazol-2-ilo,
5-metil-tiazol-2-ilo, isotiazol-5-ilo, 4-metil-[1,2,3]tiadiazol-5-ilo, piridfn-2-ilo, 3-metilpiridfn-2-ilo, piridfn-3-ilo,
2.4- difluoro-piridfn-3-ilo, 2-metil-piridfn-3-ilo, 5-metil-piridfn-3-ilo, 6-metil-piridfn-3-ilo, 5-ciano-piridfn-3-ilo, 5-bromo-piridfn-3-ilo, 5-yodo-piridfn-3-ilo, 5-metoxi-piridfn-3-ilo, piridfn-4-ilo, 2-metil-piridfn-4-ilo, 3-metil-piridfn-4-ilo,
2- hidroxi-piridfn-4-ilo, 5-hidroxi-piridfn-2-ilo, pirazfn-2-ilo, piridazfn-3-ilo, pirimidfn-4-ilo, pirimidfn-5-ilo y
4- metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazfn-7-ilo. Mas particularmente, R7 se selecciona de entre piridfn-3-ilo,
3- metil-isoxazol-4-ilo, piridazfn-3-ilo, 1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-ilo y 5-metil-oxazol-4-ilo. Todavfa mas particularmente, R7 es piridfn-3-ilo.
En particular, la invencion se refiere a compuestos de formula I, en la que A es CH. Estos son los derivados piridina de formula:
imagen3
en la que:
R se selecciona de entre el grupo que consiste de alquilo inferior,
cicloalquilo,
cicloalquilalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxialquilo inferior, halogenalquilo inferior, carbamoilalquilo inferior, alquilcarbonilaminoalquilo inferior, fenilalquilo inferior,
heterociclilalquilo inferior, en los que el grupo heterociclilo se encuentra no sustituido o sustituido con oxo, heteroarilalquilo inferior en el que el grupo heteroarilo se encuentra no sustituido o monosustituido o disustituido con alquilo inferior, y fenilo, que se encuentra no sustituido o monosustituido o disustituido con halogeno;
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R2 y R6 independientemente uno de otro son hidrogeno o halogeno,
R3 y R5 independientemente uno de otro se seleccionan de entre el grupo que consiste de hidrogeno, alquilo
inferior, alcoxi inferior, halogeno, halogenalquilo inferior, halogeno-alcoxi inferior y ciano,
R4 se selecciona de entre el grupo que consiste de hidrogeno, alquilo inferior, alcoxi inferior,
halogeno, halogenalquilo inferior, halogeno-alcoxi inferior, amino, azido y ciano,
R7 se selecciona de entre el grupo que consiste de alquilo inferior,
hidroxialquilo inferior, alcoxialquilo inferior, hidroxiimino-alquilo inferior, alcoxiimino-alquilo inferior,
cicloalquilo inferior, encontrandose dicho cicloalquilo no sustituido o sustituido con hidroxi, heterociclilo inferior y fenilo, encontrandose dicho fenilo no sustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados de entre el grupo que consiste de alquilo inferior, hidroxi y halogeno, y heteroarilo, encontrandose dicho heteroarilo no sustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados de entre el grupo que consiste de alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, ciano, alquilaminocarbonilo inferior y halogeno,
y sales farmaceuticamente aceptable de los mismos.
En particular, la presente invencion se refiere a los compuestos de formula:
imagen4
en la que: R1
R2 y R6 R3 y R5
R4
R7
se selecciona de entre el grupo que consiste de alquilo inferior, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo inferior,
hidroxialquilo inferior,
alcoxialquilo inferior,
halogenalquilo inferior,
carbamoilalquilo inferior,
alquilcarbonilaminoalquilo inferior,
fenilalquilo inferior,
heterociclilalquilo inferior,
en los que el grupo heterociclilo se encuentra no sustituido o sustituido con oxo, heteroarilalquilo inferior en el que el grupo heteroarilo se encuentra no sustituido o monosustituido o disustituido con alquilo inferior, y fenilo, que se encuentra no sustituido o monosustituido o disustituido con halogeno;
independientemente uno de otro son hidrogeno o halogeno,
independientemente uno de otro se seleccionan de entre el grupo que consiste de hidrogeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, halogeno, halogenalquilo inferior, halogeno-alcoxi inferior y ciano,
se selecciona de entre el grupo que consiste de hidrogeno, alcoxi inferior, halogeno, halogeno-alquilo inferior, halogeno-alcoxi inferior, amino, azido y ciano,
se selecciona de entre el grupo que consiste de alquilo inferior, hidroxialquilo inferior y
cicloalquilo inferior, encontrandose dicho cicloalquilo no sustituido o sustituido con hidroxi, heterociclilo inferior y fenilo, encontrandose dicho fenilo no sustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados de entre el grupo que consiste de alquilo inferior, hidroxi y halogeno, y
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heteroarilo, encontrandose dicho heteroarilo no sustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados de entre el grupo que consiste de alquilo inferior, hidroxi, ciano y halogeno,
y sales farmaceuticamente aceptable de los mismos.
La invention tambien se refiere a compuestos de formula I, en la que A es N. Estos son los derivados pirazina de formula:
imagen5
en la que:
R se selecciona de entre el grupo que consiste de alquilo inferior,
cicloalquilo,
cicloalquilalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxialquilo inferior, halogenalquilo inferior, carbamoilalquilo inferior, alquilcarbonilaminoalquilo inferior, fenilalquilo inferior,
heterociclilalquilo inferior, en los que el grupo heterociclilo se encuentra no sustituido o sustituido con oxo, heteroarilalquilo inferior en el que el grupo heteroarilo se encuentra no sustituido o monosustituido o disustituido con alquilo inferior, y fenilo, que se encuentra no sustituido o monosustituido o disustituido con halogeno;
R2 y R6 independientemente uno de otro son hidrogeno o halogeno,
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R y R independientemente uno de otro se seleccionan de entre el grupo que consiste de
hidrogeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, halogeno, halogeno-alquilo inferior, halogeno-alcoxi inferior y ciano,
R4 se selecciona de entre el grupo que consiste de hidrogeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, halogeno,
halogeno-alquilo inferior, halogeno-alcoxi inferior, amino, azido y ciano,
R7 se selecciona de entre el grupo que consiste de alquilo inferior,
hidroxialquilo inferior, alcoxialquilo inferior, hidroxiimino-alquilo inferior, alcoxiimino-alquilo inferior, cicloalquilo inferior,
encontrandose dicho cicloalquilo no sustituido o sustituido con hidroxi, heterociclilo inferior y fenilo, encontrandose dicho fenilo no sustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados
de entre el grupo que consiste de alquilo inferior, hidroxi y halogeno, y heteroarilo, encontrandose dicho heteroarilo no sustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados de entre el grupo que consiste de alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, ciano, alquilaminocarbonilo inferior y halogeno,
y sales farmaceuticamente aceptable de los mismos.
Son compuestos particulares de formula I de la presente invencion los siguientes: [5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridm-3-il]-amida de acido pentanoico, N-[5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridm-3-il]-benzamida,
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N-[5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-nicotinamida, W-[5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-isonicotinamida, N-[5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-acetamida, N-[5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-butiramida, [5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-amida de acido piridln-2-carboxllico, N-[5-(4-cloro-fenil)-6-ciclopropilmetoxi-piridln-3-il]-benzamida, W-[5-(4-cloro-fenil)-6-ciclopropilmetoxi-piridln-3-il]-acetamida, W-[5-(4-cloro-fenil)-6-ciclopropilmetoxi-piridln-3-il]-nicotinamida, W-[5-(4-cloro-fenil)-6-ciclopropilmetoxi-piridln-3-il]-isonicotinamida, [5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-amida de acido pirazln-2-carboxllico, [5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-amida de acido 2,5-dimetil-2H-pirazol-3-carboxllico, [5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-amida de acido 3-metil-isoxazol-4-carboxllico, [5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-amida de acido 1-metil-1H-pirazol3-carboxllico, [5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-amida de acido 5-metil-isoxazol-3-carboxllico, [5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-amida de acido piridazln-3-carboxllico, N-[5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-3-metil-isonicotinamida, [5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-amida de acido pirimidln-5-carboxllico, [5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-amida de acido 2-metil-2H-pirazol3-carboxllico, [5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-amida de acido 2,4-dimetil-oxazol-5-carboxllico, [5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-amida de acido isotiazol-5-carboxllico, [5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-amida de acido 5-metil-2H-pirazol-3-carboxllico, [5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-amida de acido 1H-pirazol-3-carboxllico, W-[5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-2-metil-isonicotinamida, [5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-amida de acido 5-metil-tiazol-2-carboxllico, [5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-amida de acido 4-metil-[1,2,3]tiadiazol-5-carboxllico, W-[5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-6-metil-nicotinamida, W-[5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-2-metil-nicotinamida, [5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-amida de acido isoxazol-5-carboxllico, [5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-amida de acido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxllico, W-[5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-2-hidroxi-isonicotinamida, [5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-amida de acido 1,3-dimetil-1H-pirazol4-carboxllico, [5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-amida de acido pirimidln-4-carboxllico, [5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-amida de acido tiazol-2-carboxllico, [5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-amida de acido 3-metil-piridln-2-carboxllico, [5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-amida de acido 5-metil-oxazol-4-carboxllico, W-(5-(3,4-dimetilfenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)-nicotinamida, W-(5-(4-cloro-3-metilfenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)-nicotinamida, y sales farmaceuticamente aceptable de los mismos.
Son compuestos adicionales de formula I de la presente invencion los siguientes:
[5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-amida de acido 5-hidroxi-piridln-2-carboxllico,
W-(5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)-5-metilnicotinamida,
(S)-W-(5-(4-clorofenil)-6-(1,1,1-trifluoropropan-2-iloxi)piridln-3-il)piridazln-3-carboxamida,
(S)-W-(5-(4-clorofenil)-6-(1,1,1-trifluoropropan-2-iloxi)piridln-3-il)nicotinamida,
W-(5-(4-cloro-3-fluorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)nicotinamida,
W-(5-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)nicotinamida,
W-(5-(4-cloro-2-fluorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)nicotinamida,
W-(5-(4-etilfenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)nicotinamida,
(S)-W-(6-(4-clorofenil)-5-(1,1,1-trifluoropropan-2-iloxi)pirazln-2-il)nicotinamida,
W-(6-(4-clorofenil)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazln-2-il)nicotinamida,
W-(6-(4-clorofenil)-5-ciclobutoxipirazln-2-il)nicotinamida,
W-(6-(4-clorofenil)-5-ciclobutoxipirazln-2-il)pirimidln-5-carboxamida,
W-(5-(4-cloro-3-metilfenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)pi rimidln-5-carboxamida,
W-(5-(4-cloro-3-fluorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)pirimidln-5-carboxamida,
W-(5-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)pirimidln-5-carboxamida,
W-(5-(4-cloro-2-fluorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)pirimidln-5-carboxamida,
W-(5-(4-etilfenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)pirimidln-5-carboxamida,
W-(5-(4-cloro-3-metilfenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)-2-hidroxiisonicotinamida,
W-(5-(4-cloro-3-metilfenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)-1,3-dimetil-1H-pirazol 4-carboxamida,
W-(5-(4-cloro-3-metilfenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)-2,4-difluoronicotinamida,
W-(5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)-2-hidroxibenzamida,
W-(5-(4-cloro-3-metilfenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)-5-cianonicotinamida,
W-(5-(4-cloro-3-metilfenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)pi ridazln-3-carboxamida,
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N-(5-(4-cloro-3-fluorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)piridazln-3-carboxamida,
N-(5-(4-cloro-2-fluorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)piridazln-3-carboxamida,
N-(5-(4-etilfenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)piridazln-3-carboxamida,
N-(5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)furan-2-carboxamida,
N-(5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)furan-3-carboxamida,
N-(5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)-5-metilfuran-2-carboxamida,
N-(5-(4-cloro-3-metilfenil)-6-(2-metoxietoxi)piridln-3-il)benzamida,
(R) -N-(5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)tetrahidrofuran-2-carboxamida,
(S) -N-(5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)tetrahidrofuran-3-carboxamida,
N-(5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazln-7-carboxamida,
N-(5-(4-amino-3-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)-5-iodonicotinamida,
N-(5-fenil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)nicotinamida,
N-(5-(4-fluorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)nicotinamida,
N-(5-(3-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)nicotinamida,
N-(5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)-5-metoxinicotinamida,
N-(5-(4-clorofenil)-6-ciclobutoxipiridln-3-il)pi razln-2-carboxamida, N-(5-(4-clorofenil)-6-ciclobutoxipiridln-3-il)nicotinamida,
N-(5-(4-cloro-3-metilfenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazln-7-
carboxamida,
N-(5-(4-cloro-3-fluorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazln-7-
carboxamida,
[5-(4-cloro-fenil)-6-ciclobutoxi-piridln-3-il]-amida de acido 5-metil-oxazol-4-carboxllico,
N-[5-(4-Cloro-fenil)-6-ciclobutoxi-piridln-3-il]-5-metil-nicotinamida,
N5-(5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)-N2-metilpiridln-2,5-dicarboxamida,
5-bromo-N-(5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroefhoxi)piridln-3-il)nicotinamida,
N-(5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)-2-metoxipropanamida,
N3-(5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)-N5-metilpiridln-3,5-dicarboxamida,
(+)-N-(5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)-2-metoxipropanamida,
(E)-N-(5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)-2-(metoxiimino)propanamida, y sales farmaceuticamente aceptable de los mismos.
Mas particularmente, son compuestos de formula I de la presente invencion los siguientes:
N-[5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-nicotinamida,
N-[5-(4-cloro-fenil)-6-ciclopropilmetoxi-piridln-3-il]-nicotinamida,
[5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-amida de acido 3-metil-isoxazol-4-carboxllico, [5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-amida de acido piridazln-3-carboxllico, [5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-amida de acido 1,3-dimetil-1H-pirazol-4-carboxllico, [5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-amida de acido 5-metil-oxazol-4-carboxllico, N-(5-(4-cloro-3-metilfenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)-nicotinamida, N-(5-(4-cloro-3-fluorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)nicotinamida, (S)-N-(6-(4-clorofenil)-5-(1,1,1-trifluoropropan-2-iloxi)pirazln-2-il)nicotinamida, N-(6-(4-clorofenil)-5-ciclobutoxipirazln-2-il)pirimidln-5-carboxamida, N-(5-(4-cloro-2-fluorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)pirimidln-5-carboxamida,
N-(5-( 4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)-2-hidroxibenzamida, N-(5-(4-cloro-3-metilfenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)-5-cianonicotinamida, N-(5-(4-cloro-2-fluorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)piridazln-3-carboxamida, N-(5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)-5-metilfuran-2-carboxamida,
N-(5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazln-7-carboxamida, N-(5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)-5-metoxinicotinamida, N-(5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)-2-metoxipropanamida, y sales farmaceuticamente aceptable de los mismos.
Todavla mas particularmente, la invencion se refiere a un compuesto de formula I, que es
N-[5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-nicotinamida, y sales farmaceuticamente aceptables del mismo.
Todavla mas particularmente, la invencion se refiere a un compuesto de formula I, que es N-[5-(4-cloro-fenil)-6-ciclopropilmetoxi-piridln-3-il]-nicotinamida, y sales farmaceuticamente aceptables del mismo.
Todavla mas particularmente, la invencion se refiere a un compuesto de formula I, que es
N-[5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il]-5-metoxinicotinamida, y sales farmaceuticamente aceptables del mismo.
Los compuestos de formula I pueden prepararse mediante un procedimiento, comprendiendo este acoplar un
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compuesto de formula:
en la
que A y R1 a R6
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son tal como se ha definido anteriormente en la presente memoria, con un acido de formula:
imagen7
en la que R7 es tal como se ha definido anteriormente en la presente memoria, con ayuda de un agente de acoplamiento bajo condiciones basicas,
y, si se desea, convirtiendo el compuesto resultante de formula I en una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Los agentes de acoplamiento para la reaccion de compuestos de formula II con acidos de formula III son, por ejemplo, N,N'carbonildiimidazol (CDI),
N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC),
hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI),
3-oxido de hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)-metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (HATU),
1 -hidroxi-1,2,3-benzotriazol (HOBT),
tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU) o hexafluorofosfato de O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU).
Mas particularmente, el agente de acoplamiento es HBTU. Entre las bases adecuadas se incluyen trietilamina, diisopropiletilamina y, particularmente, N-metilmorfolina.
La sfntesis de los compuestos con la estructura general I-A puede llevarse a cabo segun el Esquema 1.
Siguiendo el procedimiento segun el Esquema 1, puede utilizarse el compuesto AA (3-bromo-2-cloro-5-nitropiridina, CAS RN 5470-17-7) como material de partida. La AA se encuentra disponible comercialmente.
El compuesto AB puede prepararse a partir de AA mediante reaccion con un alcohol primario o secundario R1-OH convenientemente sustituido, en presencia de una base, por ejemplo hidruro sodico, con o sin un solvente inerte, por ejemplo dimetilformamida, a temperaturas de entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente, preferentemente a temperatura ambiente.
El compuesto AC puede prepararse a partir de AB mediante reduction utilizando el amplio abanico de posibilidades conocidas de la tecnica para la reduccion del grupo nitro aromatico. Un metodo de reduccion conveniente es la utilization de cloruro estanoso en una mezcla de solventes adecuada, preferentemente en etanol con adicion de acido hidroclorico, a temperaturas de entre la temperatura ambiente y temperaturas elevadas, preferentemente a 25°C.
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El compuesto II puede prepararse a partir de AC mediante acoplamiento con un arilo convenientemente sustituido con una especie metal, de formula AD, particularmente un acido arilboronico o ester de acido arilboronico en presencia de un catalizador adecuado, en particular de un catalizador de paladio, y mas particularmente mezclas de acetato de paladio (II)/trifenilfosfina o complejos de cloruro de paladio (Il)-dppf (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno) y una base tal como trietilamina, carbonato sodico o fosfato potasico en un solvente inerte tal como dimetilformamida, tolueno, tetrahidrofurano, acetonitrilo y dimetoxietano.
Los compuestos de formula AD que contienen grupos funcionales perjudiciales para las reacciones de Suzuki catalizadas por paladio pueden, para el fin de llevar a cabo dicha reaction, protegerse con un grupo protector adecuado (P). Son grupos protectores de amina adecuados, por ejemplo, benciloxi-carbonilo (Z), t-butiloxicarbonilo (BOC), aunque son grupos protectores acidos adecuados, por ejemplo, bencilo (Bn), benciloximetilo (BOM), metoxietoximetilo (MEM) o grupos alilo y grupos sililo tales como esteres de trimetilsililo, trietilsililo y terc-butildimetilsililo (para mas detalles ver T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc., New York, 1999, 3a edition). Puede llevarse a cabo la elimination de grupos protectores mediante metodos adecuados conocidos de la tecnica.
El compuesto I-A puede prepararse a partir de II y el acido correspondiente de formula III mediante reacciones formadoras adecuadas de enlace amida. Estas reacciones son conocidas de la tecnica. Por ejemplo, pueden utilizarse reactivos de acoplamiento tales como N,N'-carbonildiimidazol (CDI), N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), 3-oxido de hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)-metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (HATU), 1 -hidroxi-1,2,3-benzotriazol (HOBT), tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU) o hexafluorofosfato de
0- benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU) para llevar a cabo dicha transformation. Un metodo conveniente es utilizar, por ejemplo, HBTU y una base, por ejemplo N-metilmorfolina, en un solvente inerte tal como, por ejemplo, dimetilformamida a temperatura ambiente.
Siguiendo el procedimiento alternativo segun el Esquema 2, puede utilizarse el compuesto AC como material de partida.
El compuesto BD puede prepararse a partir de AC y el acido correspondiente de formula III mediante reacciones formadoras adecuadas de enlace amida. Estas reacciones son conocidas de la tecnica. Por ejemplo, pueden utilizarse reactivos de acoplamiento tales como N,N'-carbonildiimidazol (CDI), N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), 3-oxido de hexafluorofosfato de
1- [bis(dimetilamino)-metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (HATU), 1 -hidroxi-1,2,3-benzotriazol (HOBT), tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU) o hexafluorofosfato de O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU) para llevar a cabo dicha transformacion. Un metodo conveniente es utilizar, por ejemplo, HBTU y una base, por ejemplo N-metilmorfolina, en un solvente inerte tal como, por ejemplo,
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dimetilformamida a temperatura ambiente.
El compuesto I-A puede prepararse a partir de BD mediante acoplamiento con un arilo convenientemente sustituido con una especie metal de formula AD, particularmente un acido arilboronico o ester de acido arilboronico en presencia de un catalizador adecuado, en particular un catalizador de paladio, y mas particularmente mezclas de acetato de paladio (II)/trifenilfosfina o complejos de cloruro de paladio (Il)-dppf (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno) y una base tal como trietilamina, carbonato sodico o fosfato potasico en un solvente inerte tal como dimetilformamida, tolueno, tetrahidrofurano, acetonitrilo y dimetoxietano.
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Los compuestos de formula AD que contienen grupos funcionales perjudiciales para las reacciones de Suzuki catalizadas por paladio pueden, para el fin de llevar a cabo dicha reaccion, protegerse con un grupo protector adecuado (P). Son grupos protectores de amina adecuados, por ejemplo, benciloxi-carbonilo (Z), t-butiloxicarbonilo (BOC), aunque son grupos protectores acidos adecuados, por ejemplo, bencilo (Bn), benciloximetilo (BOM), metoxietoximetilo (MEM) o grupos alilo y grupos sililo tales como esteres de trimetilsililo, trietilsililo y terc-butildimetilsililo (para mas detalles ver T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc., New York, 1999, 3a edicion). Puede llevarse a cabo la eliminacion de grupos protectores mediante metodos adecuados conocidos de la tecnica.
Siguiendo el procedimiento segun el Esquema 3, puede utilizarse el compuesto CA (3-bromo-5-cloro-2-fluoropiridina, CAN 884484-87-5) como material de partida. La CA se encuentra disponible comercialmente.
El compuesto CB puede prepararse a partir de CA mediante acoplamiento con un arilo convenientemente sustituido con una especie metal de formula AD, particularmente un acido arilboronico o ester de acido arilboronico en presencia de un catalizador adecuado, en particular de un catalizador de paladio, y mas particularmente mezclas de acetato de paladio (II)/trifenilfosfina o complejos de cloruro de paladio (II)-dppf (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno) y una base tal como trietilamina, carbonato sodico o fosfato potasico en un solvente inerte tal como dimetilformamida, tolueno, tetrahidrofurano, acetonitrilo y dimetoxietano.
Los compuestos de formula AD que contienen grupos funcionales perjudiciales para las reacciones de Suzuki catalizadas por paladio pueden, para el fin de llevar a cabo dicha reaccion, protegerse con un grupo protector adecuado (P). Son grupos protectores de amina adecuados, por ejemplo, benciloxi-carbonilo (Z), t-butiloxicarbonilo (BOC), aunque son grupos protectores acidos adecuados, por ejemplo, bencilo (Bn), benciloximetilo (BOM),
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metoxietoximetilo (MEM) o grupos alilo y grupos sililo tales como esteres de trimetilsililo, trietilsililo y terc-butildimetilsililo (para mas detalles ver T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc., New York, 1999, 3a edicion). Puede llevarse a cabo la eliminacion de grupos protectores mediante metodos adecuados conocidos de la tecnica.
El compuesto CC puede prepararse a partir de CB mediante reaccion con un alcohol primario o secundario R1-OH convenientemente sustituido, en presencia de una base, por ejemplo hidruro sodico, con o sin un solvente inerte, por ejemplo dimetilformamida, a temperaturas de entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente, preferentemente a temperatura ambiente.
Los compuestos de formula general CD pueden obtenerse a partir de compuestos de formula general CC mediante la reaccion catalizada por un metal de transicion, mas especlficamente catalizada por paladio, preferentemente catalizada por cloruro de paladio (Il)-dppf, con monoxido de carbono en un solvente adecuado tal como un alcohol primario, particularmente metanol, a presiones de monoxido de carbono de entre 1 y 200 bar, en particular de entre 1 y 70 bar, y temperaturas de entre 0°C y 150°C, particularmente de entre 1°C y 100°C.
La saponificacion del ester resultante CD mediante metodos bien conocidos por el experto en la materia conduce a acidos de formula general CE.
Los compuestos de formula general CF pueden obtenerse a partir de compuestos de formula general CE por medio de una reorganizacion de Curtius, preferentemente mediante tratamiento con azida de difenilfosforilo, particularmente trietilamina, en t-butanol en ebullicion. Los carbamatos de formula general CF pueden desprotegerse mediante metodos bien conocidos de la tecnica, rindiendo aminas de formula general II. Alternativamente, las aminas de formula general II pueden prepararse a partir de acidos de formula general CE mediante la slntesis de la amida primaria correspondiente, seguido de una reorganizacion de Hoffmann.
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El compuesto I-A puede prepararse a partir de II y el acido correspondiente de formula III mediante reacciones formadoras adecuadas de enlace amida. Estas reacciones son conocidas de la tecnica. Por ejemplo, pueden utilizarse 5 reactivos de acoplamiento tales como N,N'-carbonildiimidazol (CDI), N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), 3-oxido de hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)-metilen]-1 H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (HATU), 1 -hidroxi-1,2,3-benzotriazol (HOBT), tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU) o hexafluorofosfato de O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU) para llevar a cabo dicha transformation. Un metodo conveniente es 10 utilizar, por ejemplo, HBTU y una base, por ejemplo N-metilmorfolina, en un solvente inerte tal como, por ejemplo, dimetilformamida a temperatura ambiente.
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Siguiendo el procedimiento segun el Esquema 4, pueden utilizarse compuestos de formula general DA (la slntesis de los cuales se ha descrito en, por ejemplo, las patentes WO n° 2008/040651 y n° 2008/040649) como materiales de partida para proporcionar compuestos de formula general I-B.
En particular, los compuestos de formula general DB pueden prepararse a parti r de compuestos de formula general DA mediante reaccion con un alcohol primario o secundario R1-OH convenientemente sustituido, en presencia de una base, por ejemplo carbonato de cesio, con o sin un solvente inerte, por ejemplo dimetilsulfoxido, a temperaturas de entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente, preferentemente a temperatura ambiente.
La saponificacion del ester resultante de formula general DB mediante metodos bien conocidos por el experto en la materia conduce a acidos de formula general DC.
Los compuestos de formula general DD pueden obtenerse a partir de compuestos de formula general DC por medio de una reorganizacion de Curtius, preferentemente mediante tratamiento con azida de difenilfosforilo, particularmente trietilamina, en t-butanol en ebullicion. Los carbamatos de formula general DD pueden desprotegerse mediante metodos bien conocidos de la tecnica, rindiendo aminas de formula general IV. Alternativamente, las aminas de formula general IV pueden prepararse a partir de acidos de formula general DC mediante la slntesis de la amida primaria correspondiente, seguido de una reorganizacion de Hoffmann.
Los compuestos de formula general I-B pueden prepararse a partir de IV y los acidos correspondientes de formula III mediante reacciones adecuadas de formacion de enlace amida. Estas reacciones son conocidas de la tecnica. Por ejemplo, pueden utilizarse reactivos de acoplamiento tales como N,N'-carbonildiimidazol (CDI), N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), 3-oxido de hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)-metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (HATU),
1-hidroxi-1,2,3-benzotriazol (HOBT), tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU) o hexafluorofosfato de O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU) para llevar a cabo dicha transformacion. Un metodo conveniente es utilizar, por ejemplo, HBTU y una base, por ejemplo N-metilmorfolina, en un solvente inerte tal como, por ejemplo, dimetilformamida a temperatura ambiente.
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Los compuestos de formula general I-A o I-B pueden, en caso necesario, procesarse adicionalmente mediante metodos conocidos de la tecnica, para obtener otros compuestos de la misma formula general. Lo anterior podrfa 5 comportar, por ejemplo, la eliminacion de grupos protectores mediante metodos conocidos de la tecnica (para mas detalles ver T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Soncs Inc., New York, 1999, 3a edicion), o transformaciones simples de grupos funcionales, por ejemplo la transformation de un grupo ceto en un grupo hidroxiimino o metoxiimino.
10 Tal como se ha indicado anteriormente, los compuestos de formula I de la presente invention o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos pueden utilizarse como medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades que pueden tratarse con agentes elevadores del colesterol-HDL. Son ejemplos de dichas enfermedades, la ateroesclerosis, la enfermedad vascular periferica, la dislipemia, la hiperbetalipoproteinemia, la hipoalfalipoproteinemia, la hipercolesterolemia, la hipertrigliceridemia, la hipercolesterolemia familiar, las
15 enfermedades cardiovasculares tales como la angina, la isquemia, la isquemia cardiaca, el ictus, el infarto de miocardio, el dano por reperfusion, la restenosis angioplastica, la hipertension y las complicaciones vasculares de la diabetes, la obesidad o la endotoxemia. La utilization como medicamento para el tratamiento y/o prevention de la dislipemia, la ateroesclerosis y las enfermedades cardiovasculares resulta de particular interes.
20 Por lo tanto, la invencion tambien se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de formula I tal se ha definido anteriormente o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y un portador y/o adyuvante farmaceuticamente aceptable. Las composiciones farmaceuticas resultan utiles en el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades que pueden tratarse con agentes elevadores del colesterol-HDL.
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De esta manera, la invencion se refiere a una composicion farmaceutica tal como se ha definido anteriormente, para la utilizacion en el tratamiento y/o la profilaxis de la ateroesclerosis, la enfermedad vascular periferica, la dislipemia, la hiperbetalipoproteinemia, la hipoalfalipoproteinemia, la hipercolesterolemia, la hipertrigliceridemia, la hipercolesterolemia familiar, los trastornos cardiovasculares tales como la angina, la isquemia, la isquemia cardiaca, el ictus, el infarto miocardico, el dano por reperfusion, la restenosis angioplastica, la hipertension y las complicaciones vasculares de la diabetes, la obesidad o la endotoxemia.
La invencion se refiere ademas a los compuestos de formula I o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos para la utilizacion como medicamentos. Mas concretamente, la invencion se refiere a compuestos de formula I o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos para la utilizacion como agentes elevadores del colesterol-HDL. De esta manera, la invencion se refiere a compuestos de formula I o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos para la utilizacion en el tratamiento y/o la profilaxis de la ateroesclerosis, la enfermedad vascular periferica, la dislipemia, la hiperbetalipoproteinemia, la hipoalfalipoproteinemia, la hipercolesterolemia, la hipertrigliceridemia, la hipercolesterolemia familiar, las enfermedades cardiovasculares tales como la angina, la isquemia, la isquemia cardiaca, el ictus, el infarto de miocardio, el dano por reperfusion, la restenosis angioplastica, la hipertension y las complicaciones vasculares de la diabetes, la obesidad o la endotoxemia, en particular para la utilizacion en el tratamiento y/o la profilaxis de la dislipemia, la ateroesclerosis y las enfermedades cardiovasculares.
Ademas, la invencion se refiere a la utilizacion de compuestos de formula I tal como se ha definido anteriormente o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos para la preparacion de un medicamento destinado al tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades que pueden tratarse con agentes elevadores de las HDL. Son ejemplos de dichas enfermedades, la ateroesclerosis, la enfermedad vascular periferica, la dislipemia, la hiperbetalipoproteinemia, la hipoalfalipoproteinemia, la hipercolesterolemia, la hipertrigliceridemia, la hipercolesterolemia familiar, las enfermedades cardiovasculares tales como la angina, la isquemia, la isquemia cardiaca, el ictus, el infarto de miocardio, el dano por reperfusion, la restenosis angioplastica, la hipertension y las complicaciones vasculares de la diabetes, la obesidad o la endotoxemia. La utilizacion de compuestos de formula I tal como se ha definido anteriormente o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos para la preparacion de medicamentos destinados al tratamiento y/o la profilaxis de la dislipemia, la ateroesclerosis y las enfermedades cardiovasculares resulta de particular interes.
Ademas, los agentes elevadores de las HDL de formula I resultan utiles en combinacion o asociados a otro compuesto, seleccionando dicho compuesto de entre el grupo que consiste de un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, un inhibidor de la protelna microsomica de transferencia de trigliceridos (MTP)/secrecion de ApoB, un activador de PPAR, un inhibidor de la protelna de transferencia del ester de colesterilo (CETP), un inhibidor de la recaptacion de acidos biliares, un inhibidor de la absorcion de colesterol, un inhibidor de la slntesis de colesterol, un fibrato, niacina, una preparacion que contienen niacina u otros agonistas de HM74a, una resina de intercambio ionico, un antioxidante, un inhibidor de ACAT o un secuestrador de acidos biliares.
Por lo tanto, la invencion tambien se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de formula I tal como se ha definido anteriormente o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en combinacion o asociado a un compuesto seleccionado de entre el grupo que consiste de un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, un inhibidor de la protelna microsomica de transferencia de trigliceridos (MTP)/secrecion de ApoB, un activador de PPAR, un inhibidor de la proteina de transferencia del ester de colesterilo (CETP), un inhibidor de la recaptacion de acidos biliares, un inhibidor de la absorcion de colesterol, un inhibidor de la sintesis de colesterol, un fibrato, niacina, una preparacion que contienen niacina u otros agonistas de HM74a, una resina de intercambio ionico, un antioxidante, un inhibidor de ACAT o un secuestrador de acidos biliares, asi como un portador y/o adyuvante farmaceuticamente aceptable.
La invencion se refiere ademas a compuestos de formula I tal como se ha definido anteriormente o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos en combinacion o asociado a un compuesto seleccionado de entre el grupo que consiste de un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, un inhibidor de la proteina microsomica de transferencia de trigliceridos (MTP)/secrecion de ApoB, un activador de PPAR, un inhibidor de la proteina de transferencia del ester de colesterilo (CETP), un inhibidor de la recaptacion de acidos biliares, un inhibidor de la absorcion de colesterol, un inhibidor de la slntesis de colesterol, un fibrato, niacina, una preparacion que contienen niacina u otros agonistas de HM74a, una resina de intercambio ionico, un antioxidante, un inhibidor de ACAT o un secuestrador de acidos biliares, para la utilizacion en el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades tales como la ateroesclerosis, la enfermedad vascular periferica, la dislipemia, la hiperbetalipoproteinemia, la hipoalfalipoproteinemia, la hipercolesterolemia, la hipertrigliceridemia, la hipercolesterolemia familiar, los trastornos cardiovasculares, la angina, la isquemia, la isquemia cardiaca, el ictus, el infarto de miocardio, el dano por reperfusion, la restenosis angioplastica, la hipertension y las complicaciones vasculares de la diabetes, la obesidad o la endotoxemia
La invencion se refiere ademas a un metodo para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades que pueden tratarse con agentes elevadores del colesterol-HDL, comprendiendo el metodo la administracion de una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto segun la formula I en combinacion o asociado a una cantidad
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
terapeuticamente efectiva de un compuesto seleccionado de entre el grupo que consiste de un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, un inhibidor de la protelna microsomica de transferencia de trigliceridos (MTP)/secrecion de ApoB, un activador de PPAR, un inhibidor de la protelna de transferencia del ester de colesterilo (CETP), un inhibidor de la recaptacion de acidos biliares, un inhibidor de la absorcion de colesterol, un inhibidor de la slntesis de colesterol, un fibrato, niacina, una preparacion que contienen niacina u otros agonistas de HM74a, una resina de intercambio ionico, un antioxidante, un inhibidor de ACAT o un secuestrador de acidos biliares.
COMPOSICIONES FARMACEUTICAS
Los compuestos de formula I y/o las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos pueden utilizarse en forma de composiciones farmaceuticas para la administracion enterica, parenteral o topica. Pueden administrarse, por ejemplo, peroralmente, por ejemplo en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, capsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones; oralmente, por ejemplo en forma de cavidades bucales; rectalmente, por ejemplo en forma de supositorios; parenteralmente, por ejemplo en forma de soluciones o suspensiones para inyeccion para la inyeccion intramuscular, intravenosa o subcutanea, o topicamente, por ejemplo en forma de pomadas, cremas o aceites. La administracion oral resulta de particular interes.
La produccion de las composiciones farmaceuticas puede llevarse a cabo de una manera que resulte familiar para cualquier experto en la materia, combinando los compuestos indicados de formula I y/o las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, opcionalmente en combinacion con otras sustancias terapeuticamente valiosas, en una forma de administracion galenica conjuntamente con materiales portadores solidos o llquidos, inertes y terapeuticamente compatibles adecuados y, si se desea, los adyuvantes farmaceuticos habituales.
Los materiales portadores adecuados no solo son materiales portadores inorganicos, sino tambien materiales portadores organicos. De esta manera, por ejemplo, puede utilizarse la lactosa, el almidon de malz o derivados de los mismos, talco, acido estearico o sales del mismo, a modo de materiales portadores para tabletas, tabletas recubiertas, grageas y capsulas de gelatina dura. Son materiales portadores adecuados para las capsulas de gelatina blanda, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas y polioles semisolidos y llquidos (dependiendo de la naturaleza del ingrediente activo, sin embargo, pueden no resultar necesarios portadores en el caso de las capsulas de gelatina blanda). Son materiales portadores adecuados para la produccion de soluciones y jarabes, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azucar invertido y similares. Son materiales portadores adecuados para soluciones para inyeccion, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol y aceites vegetales. Son materiales portadores adecuados para los supositorios, por ejemplo, los aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas y polioles semillquidos o llquidos. Son materiales portadores adecuados para preparaciones topicas, gliceridos, gliceridos semisinteticos y sinteticos, aceites hidrogenados, ceras llquidas, parafinas llquidas, alcoholes grasos llquidos, esteroles, polietilenglicoles y derivados de celulosa.
Se someten a consideracion como adyuvantes farmaceuticos los agentes habituales, estabilizadores, conservantes, humectantes y emulsionantes, mejoradores de la consistencia, mejoradores del sabor, sales para modificar la presion osmotica, sustancias tamponadoras, solubilizadores, colorantes y agentes enmascaradores y antioxidantes.
La cantidad terapeuticamente efectiva o dosis de los compuestos de formula I puede variar dentro de amplios llmites dependiendo de la enfermedad que debe controlarse, la edad y la condicion individual del paciente y el modo de administracion y evidentemente se ajustara a los requisitos individuales en cada caso particular. Para los pacientes adultos, se considera una dosis diaria de aproximadamente 1 a 100 mg, especialmente de aproximadamente 1 a 50 mg. Dependiendo de la gravedad de la enfermedad y del perfil farmacocinetico preciso, el compuesto podrla administrarse con una o varias unidades de dosificacion diarias, por ejemplo en 1 a 3 unidades de dosificacion.
Las composiciones farmaceuticas convenientemente contienen aproximadamente 1 a 100 mg, preferentemente 5 a 50 mg, de un compuesto de formula I.
Los ejemplos siguientes C1 a C3 ilustran las composiciones tlpicas de la presente invencion, aunque se proporcionan meramente a tltulo representativo de la misma.
5
10
15
20
25
30
35
Las tabletas recubiertas de pellcula que contiene los ingredientes siguientes pueden fabricarse de un modo convencional:
Ingredientes
En cada tableta
Nucleo:
Compuesto de formula (I)
10,0 mg 200,0 mg
Celulosa microcristalina
23,5 mg 43,5 mg
Lactosa hidratada
60,0 mg 70,0 mg
Povidona K30
12,5 mg 15,0 mg
Glicolato de almidon sodico
12,5 mg 17,0 mg
Estearato de magnesio
1,5 mg 4,5 mg
(Peso de nucleo)
120,0 mg 350,0 mg
Capa de pellcula:
Hidroxipropilmetilcelulosa
3,5 mg 7,0 mg
Polietilenglicol 6000
0,8 mg 1,6 mg
Talco
1,3 mg 2,6 mg
Oxido de hierro (amarillo)
0,8 mg 1,6 mg
Dioxido de titanio
0,8 mg 1,6 mg
Se tamizo el ingrediente activo y se mezclo con celulosa microcristalina y la mezcla se granulo con una solucion de polivinilpirrolidona en agua. A continuacion, se mezclo el granulado con glicolato de almidon sodico y estearato de magnesio y se comprimio para proporcionar nucleos de 120 o 350 mg, respectivamente. Se esmaltaron los nucleos con una solucion/suspension acuosa de la capa de pellcula anteriormente indicada.
Ejemplo C2
Las capsulas que contienen los ingredientes siguientes pueden fabricarse de un modo convencional:
Ingredientes
En cada capsula
Compuesto de formula (I)
25,0 mg
Lactosa
150,0 mg
Almidon de maiz
20,0 mg
Talco
5,0 mg
Se tamizaron los componentes y se mezclaron y se utilizaron para rellenar capsulas de tamano 2. Ejemplo C3
Las soluciones para inyeccion pueden presentar la composicion siguiente:
Compuesto de formula (I)
3,0 mg
Polietilenglicol 400
150,0 mg
Acido acetico
c.s. para 5,0
Soluciones de agua para inyeccion
a.d. 1,0 ml
Se disolvio el ingrediente activo en una mezcla de polietilenglicol 400 y agua para inyeccion (parte). Se ajusto el pH a
5,0 mediante la adicion de acido acetico. Se ajusto el volumen a 1,0 ml mediante la adicion de la cantidad residual de agua. Se filtro la solucion y se utilizo para rellenar viales utilizando el exceso de dosis apropiado, y se esterilizo.
ENSAYOS FARMACOLOGICOS
Se llevaron a cabo los ensayos siguientes con el fin de determinar la actividad de los compuestos de formula I y sus propiedades farmacologicas valiosas.
Deteccion de la regulacion positiva de la proteina ABCA1 en celulas
La capacidad de los compuestos de la invencion de incrementar el nivel de la proteina ABCA1 se determino en replicas de cultivos de celulas de macrofago THP-1 en microplacas de 96 pocillos. Se sembraron celulas a una densidad inicial de 100.000 celulas/pocillo en 100 pl de medio y se diferenciaron en macrofagos adherentes con la adicion de PMA
21
5
10
15
20
25
30
35
(100 nM) durante 68 horas en suero de feto bovino al 10%, 3 |jl/l de b-mercaptoetanol y medio RPMI-1640. A continuacion, las celulas se incubaron con medio RPMI-1640 que contenla FCS al 1%, LDL acetilado 25 jg/ml, durante 24 horas a 37°C. Tras la incubacion con LDL acetilado, las celulas se lavaron dos veces con 50 jl de PBS y se incubaron con 100 jl de medio RPMI-1640 que contenla el compuesto de interes solubilizado en dMsO durante 24 horas adicionales. Se mantuvo la concentracion final de DMSO en presencia de celulas al 0,5%. Se inicio el ensayo de union de ApoA-I con el analisis de imagen de alto contenido mediante la sustitucion por medio fresco, RPMI sin rojo fenol y BSA al 0,2% que contenla ApoA-I marcado con AlexaFluor®647 durante 2 horas/37°C/5% de C02. A continuacion, las celulas se fijaron con formaldehldo al 4% en PBS (15 minutos, temperatura ambiente). A continuacion, se tineron los nucleos con solucion de Hoechst (PBS 3 jM) y el citoplasma con azul CellMask (2 jg/ml de PBS), 15 minutos, temperatura ambiente. Finalmente, las celulas tenidas se fijaron con una segunda ronda de tratamiento de formaldehldo. Las celulas tenidas fijadas se lavaron y se mantuvieron en PBS a 4°C, pudiendose leer inmediatamente o hasta un mes despues de la preparacion. Se demostro que la union de ApoA-I en efecto reflejaba el nivel de ABCA1 en la celula a partir de la perdida de senal al reducir artificialmente la expresion de ABCA1 mediante la transfeccion con ARNs interfirientes pequenos.
Se preparo la apolipoprotelna A-I (20 nM) marcada con Alexa Fluor 647 de la manera siguiente: Se intercambio apolipoprotelna A-I (ApoA-I) recombinante humana con un tampon de NaHC03 0,02 M a pH 8,2 en una columna desaladora NAP (GE Healthcare) y se llevo a una concentracion de 40 jM (1,13 mg/ml) mediante ajuste con el mismo tampon. Se marco fluorescentemente la ApoA-I mediante incubacion con succimidil-ester de acido carboxllico Alexa Fluor (Alexa Fluor 647, Invitrogen A-20006) a una proporcion molar de 2:1 (Alexa a ApoA-I) durante 1 hora bajo agitacion a temperatura ambiente. El marcaje no conjugado restante se elimino mediante intercambio del tampon con NaHC03 0,02 M a pH 8,2.
Se llevaron a cabo la obtencion de imagenes y la recoleccion de datos en un lector de imagenes de microplaca confocal OPERA utilizando un objetivo de inmersion en agua 20x y un laser UV360 o 405 para identificar los nucleos celulares y un laser 635 para identificar la ApoA-I fluorescente. Se capturaron ocho campos de vision de cada pocillo. La captura y analisis de imagenes se llevo a cabo con el software Acapella. Se substrajo la fluorescencia de fondo detectada en los pocillos de control sin ApoA-I.
Utilizando el programa XLfit3 (IB Business Solutions Ltd., Reino Unido), se utilizo el modelo 205 "Dose Response One Site" para calcular los valores de EC50. Los compuestos de la presente invencion incrementaron el nivel de la protelna ABCA1 en mas de 45% a una concentracion de 3 jM. Preferentemente, los compuestos mostraban valores de EC50 comprendidos en el intervalo de entre 0,1 jM y 10 jM en el ensayo de deteccion de la protelna ABCA1. Todavla mas preferentemente, los compuestos de la presente invencion presentaban valores de EC50 comprendidos en el intervalo de entre 0,1 jM y 3 jM.
Tabla 1 Eficacia de incremento de la protelna ABCA1
Ejemplo
% de incremento de ABCA1a 3 pM EC50 [pM]
1
>45% a 3 jM
2
2,69
3
2,28
4
>45% a 3 jM
5
>45% a 3 jM
6
>45% a 3 jM
7
>45% a 3 jM
8
2,77
9
>45% a 3 jM
10
6,51
11
>45% a 3 jM
12
>45% a 3 jM
13
>45% a 3 jM
14
>45% a 3 jM
15
>45% a 3 jM
16
6,05
17
2,31
18
>45% a 3 jM
19
1,39
20
6,4
21
1,37
22
>45% a 3 jM
Ejemplo
% de incremento de ABCA1a 3 pM EC50 [pM]
23
0,72
24
2,31
25
2,65
26
>45% a 3 pM
27
>45% a 3 pM
28
>45% a 3 pM
29
>45% a 3 pM
30
3,86
31
>45% a 3 pM
32
1
33
>45% a 3 pM
34
2,4
35
>45% a 3 pM
36
0,51
37
>45% a 3 pM
38
2,91
39
2,23
40
3,31
41
>45% a 3 pM
42
8,54
43
5,95
44
1,26
45
1,03
46
>45% a 3 pM
47
1,36
48
>45% a 3 pM
49
0,3
50
1,5
51
>45% a 3 pM
52
>45% a 3 pM
53
>45% a 3 pM
54
>45% a 3 pM
55
>45% a 3 pM
56
>45% a 3 pM
57
>45% a 3 pM
58
2,2
59
3,9
60
>45% a 3 pM
61
>45% a 3 pM
62
2,39
63
0,68
64
1,08
65
0,27
66
>45% a 3 pM
67
>45% a 3 pM
68
>45% a 3 pM
69
>45% a 3 pM
70
>45% a 3 pM
71
>45% a 3 pM
72
0,78
73
>45% a 3 pM
74
>45% a 3 pM
75
>45% a 3 pM
76
>45% a 3 pM
77
0,72
78
>45% a 3 pM
79
>45% a 3 pM
80
>45% a 3 pM
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo
% de incremento de ABCA1a 3 pM EC50 [pM]
81
2,56
82
>45% a 3 pM
83
>45% a 3 pM
84
>45% a 3 pM
85
>45% a 3 pM
86
>45% a 3 pM
87
>45% a 3 pM
88
>45% a 3 pM
89
3,31
Ensayo de flujo de salida de colesterol
Se determino la capacidad de los compuestos de la invencion de estimular la salida de colesterol en replicas de cultivos de celulas THP-1 en microplacas de 96 pocillos. Se sembraron en placa las celulas a una densidad inicial de
150.000 celulas/pocillo y se diferenciaron en macrofagos con la adicion de PMA (100 ng/ml) durante 72 horas en suero de feto bovino al 10%, 3 pl/l de beta-mercaptoetanol y medio RPMI-1640. Se lavaron una vez las celulas con RPMI-1640 y se cargaron con medio RPMI-1640 que contenla FCS al 2%, LDL acetilada 50 pg/ml y 10 pCi/ml de colesterol-[3H], durante 48 horas a 37°C. Tras cargar las celulas, se lavaron una vez con RPMI-1640 y se incubaron con el compuesto de interes de soluciones en DMSO durante 24 horas adicionales en medio RPMI-1640 que contenla 1 mg/ml de albumina de suero bovino sin acidos grasos (BSA). Tras la incubacion, se lavaron las celulas una vez y se indujo el flujo de salida del colesterol mediante la adicion de 10 pg/ml de apolipoprotelna AI en RPMI-1640 que contenla 1 mg/ml de BSA y en presencia del compuesto durante 6 horas adicionales. Tras la incubacion, se determino la radioactividad en los sobrenadantes y se expreso el flujo de salida de colesterol como porcentaje de estimulacion respecto a las replicas de cultivos tratados con unicamente DMSO. Se ajustaron las curvas sigmoidales utilizando el programa XLfit3 (ID Business Solutions Ltd., Reino Unido) y se determinaron los valores de EC50.
Los compuestos de la presente invencion mostraban valores de EC50 comprendidos en el intervalo de entre 0,1 pM y
3.0 pM en el ensayo de flujo de salida de colesterol. Preferentemente, los compuestos de la presente invencion presentaban valores de EC50 comprendidos en el intervalo de entre 0,1 pM y 1,5
M.
Afinidad de los receptores CB1 y CB2
Se determino la afinidad de los compuestos de la invencion para los receptores canabinoides utilizando preparaciones de membranas de celulas de rinon embrionario humano (HEK) en las que el receptor de CB1 humano se habla transfectado transitoriamente utilizando un sistema de virus Semliki Forest conjuntamente con
CP-55,940-[3H] como ligando radioactivo. Tras la incubacion de una preparacion de membranas celulares recien preparada con el ligando-[3H], con o sin adicion de compuestos de la invencion, se llevo a cabo la separacion del ligando unido y el ligando libre mediante filtracion por filtros de fibra de vidrio. Se midio la radioactividad sobre el filtro mediante recuento de centelleo.
Se determino la afinidad de los compuestos de la invencion para los receptores canabinoides de CB2 utilizando preparaciones de membranas de celulas de rinon embrionario humano (HEK) en las que el receptor de CB2 humano se habla transfectado transitoriamente utilizando un sistema de virus Semliki Forest conjuntamente con
CP-55,940-[3H] como ligando radioactivo. Tras la incubacion de una preparacion de membranas celulares recien preparada con el ligando-[3H], con o sin adicion de compuestos de la invencion, se llevo a cabo la separacion del ligando unido y el ligando libre mediante filtracion por filtros de fibra de vidrio. Se midio la radioactividad sobre el filtro mediante recuento de centelleo.
Se midio la capacidad de los compuestos de desplazar el ligando radioactivo CP-55,940-[3H] a una concentracion de 10 pM y se proporcionaron los valores como [% de inhibicion a 10 pM] tanto para el ensayo de receptor de CB1 como para el del receptor de CB2. Cuanto menor era el % de inhibicion, menor era la probabilidad de efectos secundarios basados en la inhibicion del receptor de CB1 o de CB2.
Los compuestos de la presente invencion mostraban valores de inhibicion inferiores al 50% en los ensayos de receptor de CB1 y de CB2 a una concentracion de 10 pM. Preferentemente, los compuestos de la presente invencion mostraban valores de inhibicion inferiores al 35% en los ensayos de receptor de CB1 y de CB2, y todavla mas preferentemente inferiores al 20% en ambos ensayos.
Tabla 2: Afinidad de los receptores de CB1 y de CB2
Ejemplo
Afinidad para el receptor de CB1 [% de inhibicion a 10 uMl Afinidad para el receptor de CB2 [% de inhibicion a 10 uMl
1
45 9,2
2
33 4,9
3
29 8,0
4
36 1,9
5
19 -5,4
6
47 11
7
13 1,2
8
52 15
9
24 9,6
10
36 28
11
25 -1,2
12
22 4
13
16 3
14
38 10
15
27 2
16
34 -1
17
16 -3
18
37 3
19
25 -10
20
34 9
21
29 1
22
45 8
23
12 -8
24
25 -1
25
25
-1
26
37 11
27
47 10
28
36 -6
29
41 19
30
27 -4
31
44 7
32
21 0,9
33
22 -2
34
31 10
35
18 -3
36
18 2
37
27 8
38
12 15
39
19 16
40
19 -5
41
31 8
42
23 6
43
31 6
44
15 14
45
11 13
46
40 -1
47
34 5
48
40 -2
49
39 -3
50
39 -1
51
48 6
52
34 6
53
21 0
54
21 10
55
35 4
56
35 0
5
10
15
20
25
Ejemplo
Afinidad para el receptor de CB1 [% de inhibition a 10 pM] Afinidad para el receptor de CB2 [% de inhibicion a 10 pM]
57
0 -18
58
3 -13
59
22 18
60
38 -2
61
17 12
62
-4 4
63
5 -1
64
9 2
65
19 5
66
30 5
67
33 9
68
26 4
69
35 18
70
49 15
71
41 4
72
25 -7
73
13 22
74
17 -7
75
31 5
76
1 5
77
33 16
78
25 26
79
29 13
80
16 14
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21 5
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27 -5
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23 3
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48 5
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19 -15
88
41 16
89
35 5
Puede alcanzarse una demostracion adicional de las actividades biologicas de los compuestos de la presente invencion mediante los ensayos in vivo siguientes que son bien conocidos de la tecnica.
Efectos sobre los niveles de lipidos en plasma en ratas magras alimentadas con alimento equilibrado comercial
Se determinaron los efectos de los compuestos de formula I sobre los niveles de lipidos en plasma en ratas Sprague-Dawley magras alimentadas con alimento equilibrado comercial, con compuestos administrados mediante sonda gastrica p.o. Tras una semana de aclimatacion, se recogieron muestras de sangre de animales sometidos a ayuno de 4 horas para la determinacion de los lipidos en plasma. A continuacion, se asignaron los animales a grupos de tratamiento basandose en los niveles de colesterol-HDL. Los compuestos de formula I se administraron mediante sonda gastrica, una vez al dia durante cinco dias. Los animales de control recibieron unicamente vehiculo. Se recogio sangre el dia cinco de ratas sometidas a ayuno de 4 horas, 2 horas despues de un tratamiento final, para el analisis de los lipidos en plasma. Se determino el colesterol total, el colesterol-HDL y los trigliceridos a partir de la medicion del colesterol total, el colesterol-HDL y los trigliceridos utilizando ensayos enzimaticos colorimetricos (Roche Diagnostic GmbH, Mannheim, Alemania). Tambien se cuantifico el C-HDL utilizando cromatografia de exclusion por tamano en una columna superpose-6 utilizando un sistema SMART (Pharmacia). Se calculo la distribucion de las lipoproteinas suponiendo una distribucion Gaussiana para cada pico, utilizando un procedimiento de ajuste de curvas no lineal de cuadrados minimos para calcular el area bajo las curvas. Tambien se determino la concentracion de compuesto en el plasma.
Efectos sobre los niveles de lipidos en plasma en ratas obesas alimentadas con una dieta rica en grasas
Se determino la eficacia de los compuestos en la modulation de los niveles de lipidos en plasma tambien en ratas Sprague-Dawley macho obesas 28-29 dias despues de la administration de los compuestos. Las ratas Sprague-Dawley macho de 10 semanas de edad se alimentaron con una dieta rica en grasas durante 3 semanas. Se
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10
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50
distribuyeron las ratas obesas en grupos segun los valores de BW y FI homogeneos evaluados una semana antes del inicio del tratamiento. Se administro el tratamiento en forma de mezcla de alimento. El dla 29 se recogio sangre por la manana bajo anestesia ligera (metodo retroorbital) bajo condiciones postprandiales, es decir, 4 horas despues de retirar el alimento. Se separo el plasma de la sangre mediante centrifugacion a baja velocidad y se extirparon los organos seleccionados (por ejemplo hlgado, tejido adiposo). Se determino el colesterol total, el colesterol-HDL y los trigliceridos a partir de la medicion del colesterol total, el colesterol-HDL y los trigliceridos utilizando ensayos enzimaticos colorimetricos (Roche Diagnostic GmbH, Mannheim, Alemania). Tambien se cuantifico el C-HDL utilizando cromatografla de exclusion por tamano en una columna superpose-6 utilizando un sistema SMART (Pharmacia). Se calculo la distribucion de las lipoprotelnas suponiendo una distribucion Gaussiana para cada pico, utilizando un procedimiento de ajuste de curvas no lineal de cuadrados mlnimos para calcular el area bajo las curvas. Tambien se determino la concentracion de compuesto en el plasma.
Efectos sobre los niveles plasmaticos de lipidos en hamsters
Se determino la eficacia de los compuestos en la modulacion de los niveles plasmaticos de lipidos en hamsters tras 5 dlas de administracion diaria de los compuestos. Se utilizaron hamsters macho de 6 a 8 semanas de edad en los estudios. Tras una semana de aclimatacion, se recogieron muestras de sangre de animales sometidos a ayuno de 4 horas, para la determinacion de los lipidos en plasma. A continuacion, se asignaron los animales a grupos de tratamiento basandose en los niveles de colesterol-HDL. Los compuestos se administraron mediante sonda gastrica, una vez al dia durante cinco dias. Los animales de control recibieron unicamente vehiculo. Se recogio sangre el dia cinco de ratas sometidas a ayuno de 4 horas, 2 horas despues de un tratamiento final, para el analisis de los lipidos en plasma. Se determino el colesterol total, el colesterol-HDL, el colesterol-LDL y los trigliceridos utilizando ensayos enzimaticos colorimetricos (Roche Diagnostic GmbH, Mannheim, Alemania). Tambien se cuantificaron los niveles de colesterol-HDL, colesterol-LDL y colesterol-VLDL utilizando cromatografla de exclusion por tamano en una columna superpose-6 utilizando un sistema SMART (Pharmacia). Se calculo la distribucion de las lipoproteinas suponiendo una distribucion Gaussiana para cada pico, utilizando un procedimiento de ajuste de curvas no lineal de cuadrados minimos para calcular el area bajo las curvas. Tambien se determino la concentracion de compuesto en el plasma.
Efectos sobre los niveles plasmaticos de lipidos en hamsters alimentados con colesterol/grasas
Se determino la eficacia de los compuestos en la modulacion de los niveles plasmaticos de lipidos en hamsters tras 5 dias de administracion diaria de los compuestos. Se utilizaron hamsters macho de 6 a 8 semanas de edad en los estudios. Tras una semana de aclimatacion, se recogieron muestras de sangre de animales sometidos a ayuno de 4 horas, para la determinacion de los lipidos en plasma. A continuacion, se asignaron los animales a grupos de tratamiento basandose en los niveles de colesterol-HDL. Los compuestos se administraron mediante sonda gastrica, una vez al dia durante cinco dias. Los animales de control recibieron unicamente vehiculo. Se recogio sangre el dia cinco de ratas sometidas a ayuno de 4 horas, 2 horas despues de un tratamiento final, para el analisis de los lipidos en plasma. Se determino el colesterol total, el colesterol-HDL, el colesterol-LDL y los trigliceridos utilizando ensayos enzimaticos colorimetricos (Roche Diagnostic GmbH, Mannheim, Alemania). Tambien se determino el colesterol-HDL tras la precipitacion selectiva de HDL del plasma mediante procedimientos estandares.
Ejemplos
MS=espectrometria de masas; EI=ionizacion electronica; ESI=electropulverizacion; los datos de RMN se informan en partes por millon (5) respecto al tetrametilsilano interno y se refieren a la senal de estabilizacion del deuterio del solvente de muestras (d6-DMSO, a menos que se indique lo contrario); las constantes de acoplamiento (J) se proporcionan en Hertz; mp=punto de fusion; bp=punto de ebullicion; HPLC=LC=cromatografia liquida de alto rendimiento; Rt=tiempo de retencion, TLC=cromatografia en capa fina; RT=temperatura ambiente; DIPEA=diisopropiletilamina; DPPA=difenilester azida de acido fosforico; TBTU=tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N',N'-tetrametiluronio; TEMPO=radical 1-oxilo de 2,2,6,6-tetra-metilpiperidina; DMF=dimetilformamida; DMSO=dimetilsulfoxido; THF=tetrahidrofurano; CAN=n° de registro CAS.
Preparacion de intermediarios
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10
15
20
25
30
35
40
F
F
O
+
Br-
O
,N>
N
O
F
Preparacion de 3-bromo-5-nitro-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina
Se anadio cuidadosamente hidruro sodico (3,2 g, 80,02 mmoles) en porciones pequenas a 2,2,2-trifluoroetanol (n° de registro CAS 75-89-8) (60 ml) a 0°C bajo una atmosfera de nitrogeno y se agito a 25°C durante 30 minutos. A continuacion, se anadio 3-bromo-2-cloro-5-nitropiridina (n° de registro CAS 5470-17-7) (2 g, 8,42 mmoles) en trifluoroetanol y la mezcla de reaccion se sometio a reflujo durante 16 horas. Se evaporo el solvente al vaclo y se introdujo el residuo en agua y se extrajo con acetato de etilo (3x120 ml). Las capas organicas agrupadas se lavaron con agua y solucion hipersalina, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron, obteniendo el residuo crudo (3 g). Se purifico el crudo mediante cromatografla de columna (acetato de etilo al 3%/hexano), proporcionando el producto deseado (2,4 g, 95%) en forma de llquido amarillo. EM (CL/EM): sin respuesta; la RMN proporcionaba datos concordantes de estructura: RMN-1H (CDCla, 400 MHz): □ 4,90 (m, 2H), 8,68 (d, 1H), 8,98 (d, 1H).
Ejemplo B
imagen12
O
Preparacion de 3-bromo-2-ciclopropilmetoxi-5-nitropiridina
A una solucion de hidruro sodico (2,21 g, 55,34 mmoles) en DMF anhidro (20 ml) se anadio ciclopropilmetanol (n° de registro CAS 2516-33-8) (12,45 ml, 153,2 mmoles) bajo nitrogeno a 0°C y la mezcla de reaccion se agito a 25°C durante 30 minutos. A continuacion, se anadio 3-bromo-2-cloro-5-nitropiridina (n° de registro CAS 5470-17-7) (7,3 g, 30,74 mmoles) gota a gota a 0°C y se agito durante dos horas a 25°C. Se anadio agua (60 ml) a la mezcla de reaccion y se extrajo con acetato de etilo (3x100 ml). Las capas organicas agrupadas se lavaron con agua y solucion hipersalina, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron bajo presion reducida, obteniendo el residuo crudo (12 g). El producto crudo se purifico mediante cromatografla de columna (acetato de etilo al 2%/hexano), obteniendo el producto deseado (2,06 g, 32%) en forma de solido amarillo palido y se recuperaron 1,7 g de 3-bromo-2-cloro-5-nitropiridina no reaccionada. EM (CL/EM): sin respuesta; la RMN proporcionaba datos concordantes de estructura: RMN-1H (CDCl3, 400 MHz): 8 0,41 (m, 2H), 0,65 (m, 2H), 1,32 (m, 1H), 4,34 (d, 2H), 8,60 (d, 1H), 8,96 (d, 1H).
Ejemplo C
F
F
Bi\
O'
'N
nh2
F
Preparacion de 5-bromo-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-ilamina
A una solucion de 3-bromo-5-nitro-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina (2,4 g, 7,97 mmoles) en etanol (100 ml) se anadio HCl (0,3 ml) y cloruro estanoso (10,5 g, 55,81 mmoles) a 25°C y la mezcla de reaccion se agito durante 4 horas a 25°C. Tras consumir totalmente el material de partida (seguimiento mediante TLC), se evaporo el etanol bajo presion reducida, se diluyo con acetato de etilo y se neutralizo con solucion acuosa de Na2CO3, y se filtro a traves de un lecho de Celite. Se separo la capa organica y se extrajo adicionalmente la capa acuosa con acetato de etilo (2x120 ml). La capa organica agrupada se lavo con solucion hipersalina, se seco sobre Na2SO4 y se evaporo al vaclo, obteniendo el compuesto deseado (2,1 g, 97%) en forma de llquido marron. Lo anterior se utilizo sin modification para la etapa
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40
siguiente, sin purificacion adicional. EM (CL/EM): sin respuesta; la RMN proporcionaba datos concordantes de estructura: RMN-1H (CDCla, 400 MHz): 8 4,70 (m, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,54 (d, 1H).
Ejemplo D
imagen13
nh2
Preparacion de 5-bromo-6-ciclopropilmetoxi-3-piridln-3-ilamina
A una solucion de 3-bromo-2-ciclopropilmetoxi-5-nitropiridina (600 mg, 2,19 mmoles) en metanol (30 ml) se anadio agua (15 ml), polvos de cinc (1 g, 15,37 mmoles) y cloruro amonico (1,28 g, 24,09 mmoles) a 25°C, y la mezcla de reaccion se agito durante 45 minutos a 25°C. Tras consumir totalmente el material de partida (seguimiento mediante TLC), la mezcla de reaccion se filtro a traves de un lecho de Celite y se evaporo el filtrado bajo presion reducida, obteniendo el residuo crudo. El residuo se disolvio en diclorometano y se lavo con agua y solucion hipersalina. La parte organica se seco sobre Na2SO4 y se evaporo, obteniendo el compuesto (507 mg, 95%). Se utilizo este compuesto en la etapa siguiente sin purificacion adicional. EM (CL/EM): 244,0 (M+H).
Ejemplo E
imagen14
nh2
F
Preparacion de 5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridf n-3-ilamina
A una solucion de 5-bromo-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-ilamina (2,1 g, 7,74 mmoles) en DME, etanol, agua (3:1:1) (50 ml) en un tubo sellado se anadio acido 4-clorofenilboronico (n° de registro CAS 1679-18-1) (18,1 g, 11,62 mmoles) y fosfato potasico (4,9 g, 23,22 mmoles) y despues la mezcla de reaccion se purgo con nitrogeno durante 15 minutos. A continuacion, se anadio Pd(dppf)2Cl2 (651 mg, 0,93 mmoles) a la mezcla de reaccion y se calento a 100°C durante 4 horas. La mezcla de reaccion se separo mediante filtracion y la torta de filtracion se lavo con acetato de etilo (3x20 ml). Se lavo la capa organica con agua, solucion hipersalina, se seco sobre Na2SO4 y se evaporo al vaclo, obteniendo el crudo (1,9 g). Se purifico el crudo mediante cromatografla de columna (acetato de etilo al -20%-25%/hexano), obteniendo el producto deseado (1,3 g, 56%) en forma de llquido marron. eM (CL/EM): 303,0 (M+H).
Ejemplo F
imagen15
nh2
Preparacion de 5-(4-cloro-fenil)-6-ciclopropilmetoxi-3-piridln-3-ilamina
5
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imagen16
Preparacion de N-[5-bromo-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-nicotinamida
A una solucion de acido nicotlnico (454 mg, 3,69 mmoles) en DMF (33 ml) se anadieron sucesivamente TBTU (1,18 g,
3.69 mmoles), N,N-diisopropiletilamina (3,16 ml, 18,4 mmoles) y 5-bromo-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-amina (1 g,
3.69 mmoles). La mezcla marron se agito durante 3 horas bajo argon a temperatura ambiente. Tras la evaporacion del DMF, se dividio el aceite marron entre el acetato de etilo (50 ml) y NaOH 1 M (30 ml). Las capas acuosas se retroextrajeron con acetato de etilo (1x50 ml). Las partes organicas se lavaron con agua (2x25 ml) y solucion hipersalina (25 ml) y despues se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vaclo. El material crudo se purifico mediante cromatografla flash (gel de sllice, 40 g, acetato de etilo de 10% a 100% en heptano), para obtener el producto deseado en forma de un solido blanco (580 mg, 42%); EM (EP): 376,1; 378,0 (M+H).
Ejemplo 1
imagen17
CH3
F
Preparacion de acido [5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-piridln-3-il]-amida
A una solucion de 5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-ilamina (50 mg, 0,165 mmoles) y acido valerico (36 mg, 0,247 mmoles) en DMF (5 ml) se anadieron N-metil-morfolina (51 mg, 0,5 mmoles) y hBtU (94 mg, 0,247 mmoles), y la mezcla de reaccion se agito durante 16 horas a 25°C. La mezcla de reaccion se vertio en agua y se extrajo con acetato de etilo (3x20 ml). La parte de acetato de etilo agrupada se seco sobre Na2SO4 y se evaporo, proporcionando el material crudo (60 mg). El producto crudo se purifico mediante HPLC preparativa, HPLC, obteniendo el producto deseado (30 mg, 47%) en forma de solido blanco pegajoso. EM (CL/EM): 387,2 (M+H).
Ejemplo 2
imagen18
F
Preparacion de N-[5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-piridln-3-il]-benzamida
5
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30
imagen19
F
Preparacion de N-[5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-nicotinamida
Se sintetizo el compuesto del tltulo analogamente al Ejemplo 1, utilizando 5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-ilamina y acido nicotlnico como materiales de partida; EM (CL/EM):
408,0 (M+H).
Ejemplo 4
imagen20
Preparacion de N-[5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-piridln-3-il]-isonicotinamida
Se sintetizo el compuesto del tltulo analogamente al Ejemplo 1, utilizando 5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-ilamina y acido isonicotlnico como materiales de partida; EM (CL/EM):
408,0 (M+H).
Ejemplo 5
imagen21
CH
3
O
F
Preparacion de N-[5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-piridln-3-il]-acetamida
Se sintetizo el compuesto del tltulo analogamente al Ejemplo 1, 5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-ilamina y acido acetico como materiales de partida;
345,0 (M+H).
Ejemplo 6
imagen22
utilizando EM (CL/EM):
F
Preparacion de N-[5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-piridl n-3-il]-buti ramida
5
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25
30
Se sintetizo el compuesto del tltulo analogamente al Ejemplo 1, utilizando 5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-ilamina y acido n-butlrico como materiales de partida; EM (CL/EM):
373,2 (M+H).
Ejemplo 7
imagen23
F
Preparacion de [5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-piridln-3-il]-amida de acido piridln-2-carboxllico
Se sintetizo el compuesto del tltulo analogamente al Ejemplo 1, utilizando 5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-ilamina y acido piridln-2-carboxllico como materiales de partida; EM (CL/EM): 408,0 (M+H).
Ejemplo 8
imagen24
Preparacion de N-[5-(4-clorofenil)-6-ciclopropilmetoxi-piridln-3-il]-benzamida
Se sintetizo el compuesto del tltulo analogamente al Ejemplo 1, utilizando 5-(4-clorofenil)-6-ciclopropilmetoxi-piridln-3-ilamina y acido benzoico como materiales de partida; EM (CL/EM): 379,2 (M+H).
Ejemplo 9
imagen25
imagen26
CH3
O
Preparacion de N-[5-(4-clorofenil)-6-ciclopropilmetoxi-piridln-3-il]-acetamida
Se sintetizo el compuesto del tltulo analogamente al Ejemplo 1, utilizando 5-(4-clorofenil)-6-ciclopropilmetoxi-piridln-3-ilamina y acido acetico como materiales de partida; EM (CL/EM): 317,2 (M+H).
5
10
15
20
25
30
imagen27
Preparacion de N-[5-(4-clorofenil)-6-ciclopropilmetoxi-piridln-3-il]-nicotinamida
Se sintetizo el compuesto del tltulo analogamente al Ejemplo 1, utilizando 5-(4-clorofenil)-6-ciclopropilmetoxi-piridln-3-ilamina y acido nicotlnico como materiales de partida; EM (CL/EM):
380,2 (M+H).
Ejemplo 11
imagen28
Preparacion de N-[5-(4-clorofenil)-6-ciclopropilmetoxi-piridln-3-il]-isonicotinamida
Se sintetizo el compuesto del tltulo analogamente al Ejemplo 1, utilizando 5-(4-clorofenil)-6-ciclopropilmetoxi-piridln-3-ilamina y acido isonicotlnico como materiales de partida; EM (CL/EM):
380,2 (M+H).
Ejemplo 12
imagen29
Preparacion de [5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-piridln-3-il]-amida de acido pirazln-2-carboxllico
Se sintetizo el compuesto del tltulo analogamente al Ejemplo 1, utilizando 5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-ilamina y acido 2-pirazincarboxllico como materiales de partida; EM (CL/EM): 409,6 (M+H).
Ejemplo 13
imagen30
imagen31
F
Preparacion de [5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-piridfn-3-il]-amida de acido 2,5-dimetil-2H-pirazol-3-carboxllico
Se sintetizo el compuesto del tltulo analogamente al Ejemplo 1, utilizando 5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-ilamina y acido 1,3-dimetil-1H-pirazol-5-carboxllico como materiales de partida; EM (CL/EM): 425,6 (M+H).
5 Ejemplo 14
imagen32
----O
I
CH
3
Preparacion de [5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-piridln-3-il]-amida de acido 3-metil-isoxazol-4-carboxllico
10 Se sintetizo el compuesto del tltulo analogamente al Ejemplo 1, utilizando 5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-ilamina y acido 3-metil-4-isoxazolcarboxllico como materiales de partida; EM (CL/EM): 412,2 (M+H).
Ejemplo 15 15
imagen33
Preparacion de [1-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-piridln-3-il]-amida de acido 5-metil-1H-pirazol-3-carboxllico
20 Se sintetizo el compuesto del tltulo analogamente al Ejemplo 1, utilizando 5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-ilamina y acido 1-metil-1H-pirazol-3-carboxllico como materiales de partida; EM (CL/EM): 411,0 (M+H).
Ejemplo 16 25
imagen34
Preparacion de [5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-piridln-3-il]-amida de acido 5-metil-3-isoxazolcarboxllico
5
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Preparacion de acido [5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-piridln-3-il]-amida de acido 3-piridazincarboxllico
Se sintetizo el compuesto del tltulo analogamente al Ejemplo 1, utilizando 5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-ilamina y acido 3-piridazincarboxllico como materiales de partida; EM (CL/EM): 409,0 (M+H).
Ejemplo 18
imagen36
Preparacion de amida de acido N-[5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-piridln-3-il]-3-metil-4-piridincarboxllico
Se sintetizo el compuesto del tltulo analogamente al Ejemplo 1, utilizando 5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-3-ilamina y acido 3-metil-4-piridincarboxllico como materiales de partida; EM (CL/EM): 422,0 (M+H).
Ejemplo 19
imagen37
Preparacion de 5[-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-3-il]-amida de acido 4-pirimidincarboxilico
5
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imagen38
Preparacion de [5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-piridln-3-il]-amida de acido 1-metil-1H-pirazol-5-carboxllico
Se sintetizo el compuesto del tltulo analogamente al Ejemplo 1, utilizando 5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-ilamina y acido 1-metil-1H-pirazol-5-carboxllico como materiales de partida; EM (CL/EM): 409,2 (M-H).
Ejemplo 21
imagen39
Preparacion de [5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-piridln-3-il]-amida de acido 2,4-dimetil-5-oxazolcarboxllico
Se sintetizo el compuesto del tltulo analogamente al Ejemplo 1, utilizando 5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-ilamina y acido 2,4-dimetil-5-oxazolcarboxllico como materiales de partida; EM (CL/EM): 426,2 (M+H).
Ejemplo 22
imagen40
Preparacion de [5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-piridln-3-il]-amida de acido 5-isotiazolcarboxllico
Se sintetizo el compuesto del tltulo analogamente al Ejemplo 1, utilizando 5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-ilamina y acido 5-isotiazolcarboxllico como materiales de partida; EM (CL/EM): 414,0 (M+H).
5
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20
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imagen41
imagen42
F
F
Preparacion de [5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-piridln-3-il]-amida de acido 5-metil-1H-pirazol-3-carboxllico
Se sintetizo el compuesto del tltulo analogamente al Ejemplo 1, utilizando 5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-ilamina y acido 5-metil-1H-pirazol-3-carboxllico como materiales de partida; EM (CL/EM): 409,2 (M-H).
Ejemplo 24
imagen43
Preparacion de [5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-piridln-3-il]-amida de acido 1H-pirazol-3-carboxllico
Se sintetizo el compuesto del tltulo analogamente al Ejemplo 1, utilizando 5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-ilamina y acido 1H-pirazol-3-carboxllico como materiales de partida; EM (CL/EM): 395,2 (M-H).
Ejemplo 25
imagen44
Preparacion de amida de acido N-[5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-piridln-3-il]-2-metil-4-piridincarboxllico
5
imagen45
Preparacion de [5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-piridln-3-il]-amida de acido 5-metil-2-tiazol-carboxllico
Se sintetizo el compuesto del tltulo analogamente al Ejemplo 1, utilizando 5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-ilamina y acido 5-metil-2-tiazolcarboxllico como materiales de partida; 10 EM (CL/EM): 428,2 (M+H).
Ejemplo 27
imagen46
CH
imagen47
S ^ S N
3
N
15
F
Preparacion de [5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-piridln-3-il]-amida de acido 4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-carboxllico
Se sintetizo el compuesto del tltulo analogamente al Ejemplo 1, utilizando 5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-ilamina y acido 4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-carboxllico como materiales 20 de partida; EM (CL/EM): 429,2 (M+H).
Ejemplo 28
imagen48
'N CH
25
F
Preparacion de amida de acido N-[5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-piridln-3-il]-6-metil-3-piridincarboxllico
5
10
15
20
25
30
imagen49
Preparacion de amida de acido N-[5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-piridln-3-il]-2-metil-3-piridincarboxllico
Se sintetizo el compuesto del tltulo analogamente al Ejemplo 1, utilizando 5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-ilamina y acido 2-metil-3-piridincarboxllico como materiales de partida; EM (CL/EM): 421,8 (M+H).
Ejemplo 30
imagen50
imagen51
//
N
F
Preparacion de [5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-piridln-3-il]-amida de acido 5-isoxazolcarboxllico
Se sintetizo el compuesto del tltulo analogamente al Ejemplo 1, utilizando 5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-ilamina y acido 5-isotiazolcarboxllico como materiales de partida; EM (CL/EM): 398,0 (M+H).
Ejemplo 31
imagen52
imagen53
F
Preparacion de [5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-piridln-3-il]-amida de acido 3,5-dimetil-4-isoxazolcarboxllico
imagen54
N
H
O
imagen55
OH
F
5 Preparacion de amida de acido
N-[5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-piridln-3-il]-1,2-dihidro-2-oxo-4-piridincarboxllico
Se sintetizo el compuesto del tltulo analogamente al Ejemplo 1, utilizando 5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-ilamina y acido 1,2-dihidro-2-oxo-4-piridincarboxllico como materiales 10 de partida; EM (CL/EM): 424,0 (M+H).
Ejemplo 33
15
imagen56
Preparacion de [5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-piridln-3-il]-amida de acido 1,3-dimetil-1H-pirazol-4-carboxllico
Se sintetizo el compuesto del tltulo analogamente al Ejemplo 1, utilizando 5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-ilamina y acido 1,3-dimetil-1H-pirazol-4-carboxllico como materiales 20 de partida; EM (CL/EM): 425,0 (M+H).
Ejemplo 34
imagen57
^N
25
F
Preparacion de [5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-amida de acido 4-pirimidincarboxllico
5
10
15
20
25
imagen58
N
S—y
F
Preparacion de [5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-piridln-3-il]-amida de acido 2-tiazolcarboxllico
Se sintetizo el compuesto del tltulo analogamente al Ejemplo 1, utilizando 5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-ilamina y acido 2-tiazolcarboxllico como materiales de partida; EM (CL/EM): 414,0 (M+H).
Ejemplo 36
imagen59
CH3
N^
F
Preparacion de [5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-piridln-3-il]-amida de acido 3-metil-2-pi ridincarboxflico
Se sintetizo el compuesto del tltulo analogamente al Ejemplo 1, utilizando 5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-3-ilamina y acido 3-metil-2-piridincarboxllico como materiales de partida; EM (CL/EM): 422,0 (M+H).
Ejemplo 37
imagen60
Preparacion de [5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-piridin-3-il]-amida de acido 5-metil-4-oxazolcarboxilico
5
10
15
20
25
30
35
CH„
imagen61
N
O
Preparacion de N-(5-(3,4-dimetilfenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)nicotinamida
En tubo sellado de 25 ml se combino N-(5-bromo-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)nicotinamida (200 mg, 532 pmoles) con tolueno (11 ml). Bajo una atmosfera de argon, se anadieron acido 3,4-dimetilbencenoboronico (160 mg, 1,06 mmoles), una solucion acuosa de carbonato sodico (2 M, 0,53 ml) y Pd(dppf)2Cl2 (12 mg, 0,016 mmoles). Tras dos horas a 90°C, la suspension rojo oscuro se enfrio hasta la temperatura ambiente, se diluyo con acetato de etilo (10 ml) y se lavo con agua (10 ml) y solucion hipersalina (10 ml). La capa acuosa se reextrajo con acetato de etilo (15 ml). Las capas organicas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vaclo. La cristalizacion a partir de acetato de etilo/heptano (5 ml, 1/2) proporciono un solido blanco (96 mg); el filtrado se evaporo a sequedad y se purifico mediante cromatografla de columna (gel de sllice, 20 g, acetato de etilo 10% a 100% en heptano), obteniendo una segunda parte del producto deseado en forma de un solido blanco (139 mg). Rendimiento global: 65%; EM (EP): 402,3 (M+H).
Ejemplo 39
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Preparacion de N-(5-(4-cloro-3-metilfenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)nicotinamida
En tubo sellado de 25 ml se combino N-(5-bromo-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)nicotinamida (520 mg, 1,38 mmoles) con tolueno (20 ml). Bajo una atmosfera de argon, se anadieron acido 4-cloro-3-metilfenilboronico (471 mg, 2,77 mmoles), una solucion acuosa de carbonato sodico (2 M, 1,38 ml) y Pd(dppf)2Cl2 (30 mg, 0,041 mmoles). Tras dos horas a 90°C, la suspension rojo oscuro se enfrio hasta la temperatura ambiente, se diluyo con acetato de etilo (10 ml) y se lavo con agua (10 ml) y solucion hipersalina (10 ml). La capa acuosa se reextrajo con acetato de etilo (15 ml). Las capas organicas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vaclo. El material crudo (760 mg) se purifico mediante cromatografla flash (gel de sllice, 20 g, acetato de etilo de 20% a 100% en heptano), proporcionando el compuesto del tltulo en forma de un solido marron claro (575 mg, 98%); EM (EP): 422,8 (M+H).
Ejemplo 40
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Preparacion de [5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-piridln-3-il]-amida de acido 5-hidroxi-piridln-2-carboxllico
Se sintetizo el compuesto del tltulo analogamente al Ejemplo 1, utilizando 5 5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-ilamina y acido 5-hidroxi-2-piridincarboxllico (CAN n° 150969-92-8) como materiales de partida; CL-EM (area del pico de uV/ESI): 96,3%; 422,0523 (M-H)-.
Ejemplo 41
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N
H
O
imagen65
'N'
10
F
Preparacion de N-(5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)-5-metilnicotinamida
Se sintetizo el compuesto del tltulo analogamente al Ejemplo 1, utilizando 5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-ilamina y acido 5-metil-3-piridincarboxflico (CAN n° 3222-49-9) como 15 materiales de partida; EM (EP) 422,1 (M+H)+.
Ejemplo 42
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imagen67
F
F
20 Preparacion de (S)-N-(5-(4-clorofenil)-6-(1,1,1-trifluoropropan-2-iloxi)piridln-3-il)piridazln-3-carboxamida
a) 5-Cloro-3-(4-cloro-fenil)-2-fluoro-piridina
Cl
imagen68
Cl
25 Una mezcla de 3-bromo-5-cloro-2-fluoro-piridina (CAN n° 884494-87-5; 2,0 g, 9,50 mmoles), acido 4-clorofenilboronico (CAN n° 1679-18-1; 1,5 g, 9,50 mmoles); tetracis(trifenilfosfina)-paladio (0,55 g, 0,48 mmoles) y carbonato potasico (2,6 g, 19 mmoles) en agua (50 ml) y THF (50 ml) se calento a la temperatura de reflujo durante 18 horas. La mezcla de reaccion se enfrio, se diluyo con acetato de etilo, se separaron las fases y la fase agua se extrajo con acetato de etilo. Se agruparon las fases organicas, se secaron con MgSO4 y se elimino el solvente al vaclo. Se purifico el residuo 30 mediante cromatografla de columna (en gel de sllice con un gradiente de heptano a heptano: acetato de etilo=9: 1, rindiendo el producto del tltulo (2,2 g, 95%) en forma de solido blanco; MS (ESl): 241,0 (M)+.
5
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25
30
Cl
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O
N
imagen70
F
F
A una mezcla de 1,133 g de (S)-1,1,1-trifluoro-2-propanol en 10 ml de DMF seco, se anadieron 397 mg de hidruro sodico (60%) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solucion resultante se anadio gota a gota a temperatura ambiente a una solucion de 2,185 g de 5-cloro-3-(4-cloro-fenil)-2-fluoro-piridina en 20 ml de DMF seco. A continuacion, la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla amarillo palido resultante se dividio entre agua y acetato de etilo y se separaron las fases. La fase organica se seco sobre MgSO4 y se purifico mediante cromatografla en gel de sllice con un gradiente de heptano a heptano: acetato de etilo=9: 1, rindiendo 2,330 g (76,80%) del compuesto del tltulo en forma de llquido incoloro; MS (ESI): 336,1 (M+H)+.
c) (S)- Metil-5-(4-clorofenil)-6-(1,1,1 -trifluoropropan-2-iloxi)nicotinato
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imagen72
F
F
A una solucion de 2,42 g de 5-cloro-3-(4-cloro-fenil)-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridina en 50 ml de metanol se anadieron 1,09 g de trietilamina y 0,484 g de PdCl2dppfCH2Cl2. La mezcla se calento a 150°C bajo una atmosfera de 70 bar de monoxido de carbono durante 20 horas. La mezcla de reaccion se enfrio hasta la temperatura ambiente. Se separaron los solidos mediante filtracion y se evaporo el licor madre y se purifico mediante cromatografla en gel de sllice utilizando un gradiente de heptano a heptano: acetato de etilo 85: 15, rindiendo 0,862 g (33%) del compuesto del tltulo en forma de un aceite amarillo palido; MS (ESI): 359 (M+).
d) Acido (S)-5-(4-clorofenil)-6-(1,1,1-trifluoropropan-2-iloxi)nicotlnico
imagen73
F
F
imagen74
F
A una solucion de 0,860 g de 5-(4-clorofenil)-6-(1,1,1-trifluoropropan-2-iloxi)nicotinato de (S)-metilo en 9 ml de tetrahidrofurano se anadieron 3 ml de una solucion 1 M de hidroxido de litio en agua y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. Se evaporo el solvente y se acidifico el residuo mediante la adicion de acido hidroclorico 1
5
10
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20
25
30
M hasta pH 2. Se anadio acetato de etilo y se separaron las fases. La fase organica se seco sobre MgSO4 y se elimino el solvente, rindiendo 830 mg (100%) del compuesto del tltulo en forma de solido amarillo palido; MS (ESI): 344,1 (M-H)-.
e) terc-Butil ester de acido [5-(4-cloro-fenil)-6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridln-3-il]-carbamico
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oV
O
F
F
Se suspendio acido (S)-5-(4-clorofenil)-6-(1,1,1-trifluoropropan-2-iloxi)nicotlnico (0,300 g, 868 pmoles) en t-butanol (3,0 ml). Se anadieron DPPA (358 mg, 282 pl) y trietilamina (87,8 mg, 120 pl, 868 pmoles) y la mezcla de reaccion se agito a 100°C durante la noche. La mezcla se enfrio a la temperatura ambiente, se extrajo con acetato de etilo y solucion de carbonato sodico, se seco la fase organica con MgSO4 y se concentro al vaclo. El material crudo se purifico mediante cromatografla flash (gel de sllice, 20 g, acetato de etilo 5% a 25% en heptano), proporcionando 0,36 g (99%) del compuesto del tltulo en forma de solido blanco; EM (EP): 417, 3 (M+H)+.
f) 5-(4-Cloro-fenil)-6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridln-3-ilamina
Cl
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nh2
F
F
F
Se anadio acido trifluoroacetico (2,74 g, 1,85 ml, 24,0 mmoles) a 5-(4-clorofenil)-6-(1,1,1-trifluoropropan-2-iloxi)piridln-3-ilcarbamato de (S)-terc-butilo (0,350 g, 840 pmoles). La solucion amarilla resultante se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Se evaporo el solvente. El residuo se dividio entre acetato de etilo y solucion 1 M de Na2CO3; se seco la fase organica con MgSO4 y se concentro al vaclo. El material crudo se purifico mediante cromatografla flash (gel de sllice, 20 g, acetato de etilo 5% a 50% en heptano), proporcionando 0,22 g (82%) del compuesto del tltulo en forma de aceite marron palido; EM (EP): 317,1, 3 (M+H)+.
g) (S)-N-(5-(4-clorofenil)-6-(1,1,1-trifluoropropan-2-iloxi)piridln-3-il)piridazln-3-carboxamida
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imagen79
F
F
Se suspendio acido piridazln-3-carboxllico (CAN n° 2164-61-6, 43,1 mg, 347 pmoles) en DMF (1,0 ml). Se anadieron
45
5
10
15
20
25
30
TBTU (112 mg, 347 |jmoles), etildiisopropilamina (102 mg, 131 pi, 789 jmoles) y
5-(4-cloro-fenil)-6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridln-3-ilamina (0,100 g, 316 jmoles) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Se extrajo la mezcla de reaccion con acetato de etilo y solucion 1 M de acido cltrico; se seco la fase organica con MgSO4 y se concentro al vaclo. El material crudo se purifico mediante cromatografla flash (gel de sllice, 10 g, acetato de etilo 10% a 50% en heptano), proporcionando 0,11 g (83%) del compuesto del tltulo en forma de solido blanco; EM (EP): 423,1 (M+H)+.
Ejemplo 43
imagen80
imagen81
F
F
Preparacion de (S)-N-(5-(4-clorofenil)-6-(1,1,1-trifluoropropan-2-iloxi)piridln-3-il)piridln-3-nicotinamida
Se sintetizo el compuesto del tltulo analogamente al Ejemplo 42g, utilizando 5-(4-clorofenil)-6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridln-3-ilamina (Ejemplo 42f) y acido 3-piridlncarboxllico (CAN n° 59-67-6) como materiales de partida; EM (EP) 422,0 (M+H)+.
imagen82
Preparacion de N-(5-(4-cloro-3-fluorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)nicotinamida
Se sintetizo el compuesto del tltulo analogamente al Ejemplo 39, utilizando N-[5-bromo-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-nicotinamida (Ejemplo G) y acido B-(4-cloro-3-fluorofenil)-boronico (CAN n° 137504-86-0) como materiales de partida; CL-EM (area del pico de UV/ESI): 96,4%; 424,0482 (M-H)-.
Ejemplo 45
Cl
imagen83
N
O
Preparacion de N-(5-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)nicotinamida
Se sintetizo el compuesto del tltulo analogamente al Ejemplo 39, utilizando N-[5-bromo-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-3-il]-nicotinamida (Ejemplo G) y acido B-(3-cloro-4-fluorofenil)-boronico
(CAN n° 144432-85-9) como materiales de partida; CL-EM (area del pico de UV/ESI): 98,0%; 424,0483 (M-H)-.
5
Ejemplo 46
imagen84
Preparacion de N-(5-(4-cloro-2-fluorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)nicotinamida
Se sintetizo el compuesto del tltulo analogamente al Ejemplo 39, utilizando N-[5-bromo-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-nicotinamida (Ejemplo G) y acido B-(4-cloro-2-fluorofenil)-boronico 10 (CAN n° 160591-91-3) como materiales de partida; CL-EM (area del pico de UV/ESI): 97,2%; 424,0483 (M-H)-.
Ejemplo 47
imagen85
N
O
15 Preparacion de N-(5-(4-etilfenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)nicotinamida
20
Se sintetizo el compuesto del tltulo analogamente al Ejemplo 39, utilizando N-[5-bromo-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-nicotinamida (Ejemplo G) y acido B-(4-etilfenil)-boronico (CAN n° 63139-21-9) como materiales de partida; CL-EM (area del pico de UV/ESI): 100%; 402,1409 (M+H)+.
Ejemplo 48
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F
F
Preparacion de (S)-N-(6-(4-clorofenil)-5-(1,1,1-trifluoropropan-2-iloxi)pirazln-2-il)nicotinamida
5
10
15
20
25
imagen88
O
O
imagen89
F
F
Se disolvio metil-ester de acido 5-bromo-6-(4-clorofenil)-2-pirazincarboxllico (CAN n° 960247-79-4, 2,420 g, 7,39 mmoles) en DMSO seco (25 ml). Se anadieron carbonato de cesio (4,41 g, 8,13 mmoles) y (S)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (927 mg, 8,13 mmoles) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se dividio entre agua y acetato de etilo; la fase organica se seco con MgSO4 y se concentro al vaclo. El residuo crudo se purifico mediante cromatografla flash (gel de sllice, 100g, acetato de etilo 10% a 50% en heptano), proporcionando 2,53 g (95%) del compuesto del tltulo en forma de aceite amarillo; EM (EP): 361,1 (M+H)+.
b) Acido 6-(4-cloro-fenil)-5-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-pirazln-2-carboxllico
Cl>
' " ' O
,N
OH
O N
F
F
imagen90
F
Se sintetizo el compuesto del tltulo analogamente al Ejemplo 42d, utilizando metil-ester de acido
6-(4-cloro-fenil)-5-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-pirazln-2-carboxllico como material de partida; MS (ESI): 345,0 (M-H)-.
c) terc-Butil ester de acido [6-(4-cloro-fenil)-5-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-pirazln-2-il]-carbamico
CU
O'
■|V/NYO^
. ^ O N
F
F
Cl>
,N. .NH2
O'
N
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F
Se sintetizo el compuesto del tltulo analogamente al Ejemplo 42f, utilizando terc-butil ester de acido [6-(4-cloro-fenil)-5-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-pirazln-2-carboxllico como material de partida; MS (ESI): 318,0 (M+H)+.
10 e) (S)-N-(6-(4-clorofenil)-5-(1,1,1-trifluoropropan-2-iloxi)pirazln-2-il)nicotinamida
F
5
imagen92
imagen93
F
F
Se disolvio 6-(4-cloro-fenil)-5-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-pirazln-2-ilamina (0,100 g, 315 pmoles) en piridina seca 15 (1,0 ml), hidrocloruro de cloruro de nicotinoilo (61,6 mg, 346 pmoles) y la suspension se agito a 140°C durante 10
minutos en el microondas. Se evaporo el solvente y se purifico el material crudo mediante cromatografla flash (gel de sllice, 10 g, 0% a 50% de CH2Cl2/MeOH/NH3 9/1/0,1), proporcionando 0,121 g (91%) del compuesto del tltulo en forma de solido blanco; CL-EM (area del pico de UV/ESI), 100%, 423,0821 (M+H)+.
5
10
15
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F
F
Preparacion de N-(6-(4-clorofenil)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazln-2-il)nicotinamida
a) Metil-ester de acido 6-(4-cloro-fenil)-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-pirazln-2-carboxllico
imagen96
O
O
imagen97
F
F
Se sintetizo el compuesto del tltulo analogamente al Ejemplo 48a, utilizando metil-ester de acido 5-bromo-6-(4-clorofenil)-2-pirazincarboxllico (CAN n° 960247-79-4) y 2,2,2-trifluoroetanol como materiales de partida; EM (EP): 347,1 (M+H)+.
b) Acido 6-(4-cloro-fenil)-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-pirazln-2-carboxllico
imagen98
O
OH
F
F
imagen99
F
Se sintetizo el compuesto del tltulo analogamente al Ejemplo 42d, utilizando metil-ester 6-(4-cloro-fenil)-5-((S)-2,2,2-trifluoro-etoxi)-pirazln-2-carboxllico como material de partida; MS (ESI): 331,1
de acido (M-H)-.
Cl>
O'
'nY'NNy°
N
F
F
Se sintetizo el compuesto del tltulo analogamente al Ejemplo 42e, utilizando acido 5 6-(4-cloro-fenil)-5-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-pirazln-2-carboxllico como material de partida; MS (ESI): 404,3 (M+H)+.
d) 6-(4-Cloro-fenil)-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-pirazln-2-ilamina
Cl
imagen100
O
N
N
nh2
F
10
F
F
Se sintetizo el compuesto del tltulo analogamente al Ejemplo 42f, utilizando terc-butil ester de acido [6-(4-cloro-fenil)-5-((S)-2,2,2-trifluoro-etoxi)-pirazln-2-il]-carbamico como material de partida; MS (ESI): 304,0 (M+H)+.
15 e) N-(6-(4-Clorofenil)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazln-2-il)nicotinamida
imagen101
imagen102
F
F
Se sintetizo el compuesto del tltulo analogamente al Ejemplo 48e, utilizando 20 6-(4-cloro-fenil)-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-pirazln-2-ilamina (Ejemplo 49d) e hidrocloruro de cloruro de nicotinoilo como materiales de partida; CL-EM (area del pico de UV/ESI): 95,7%, 407,0532 (M-H)-.
imagen103
Preparacion de N-(6-(4-clorofenil)-5-(2,2,2-ciclobutoxipirazln-2-il)nicotinamida 5
a) Acido 6-(4-cloro-fenil)-5-ciclopropilmetoxi-pirazln-2-carboxllico
Cl
imagen104
N
O
N
O
OH
V
Se diluyo ciclopropilmetanol (1,54 g, 1,73 ml, 21,3 mmoles) en DMF seco (15 ml); se anadio hidruro sodico (512 mg, 10 21,3 mmoles) en porciones y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 15 minutos. La solucion
resultante se anadio lentamente a <5°C a una solucion de acido 5-bromo-6-(4-clorofenil)pirazln-2-carboxllico (CAN n° 960247-80-7; 3,040 g, 9,7 mmoles) en DMF seco (15 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos; se anadio agua y la mezcla se acidifico con solucion 1 M de HCl hasta pH 2. La mezcla se extrajo con acetato de etilo; se agruparon las fases organicas, se secaron con MgSO4 y se concentraron al vaclo. El producto 15 crudo todavla no contenla material de partida y se disolvio nuevamente en 15 ml de DMF; se anadio una solucion de ciclopropilmetanol (1,05 g, 1,18 ml, 14,5 mmoles) e hidruro sodico (582 mg, 14,5 mmoles) en 15 ml de DMF y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. Se anadio agua y la mezcla de reaccion se acidifico con solucion 1 M de HCl hasta pH 2; el producto precipitado proporciono 2,55 g (86%) del compuesto del tltulo en forma de solido amarillo palido; MS (ESI): 303,2 (M-H)'.
20
b) terc-Butil ester de acido [6-(4-cloro-fenil)-5-ciclopropilmetoxi-pirazln-2-il]-carbamico
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5
10
15
20
25
c) 6-(4-Cloro-fenil)-5-ciclobutoxi-pirazln-2-ilamina
Cl
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N
Se anadio TFA (14,8 g, 10 ml, 130 mmoles) a terc-butil ester de acido [6-(4-cloro-fenil)-5-ciclopropilmetoxi-pirazln-2-il]-carbamico (Ejemplo 50b, 1,365 g, 3,63 mmoles). La solucion amarilla resultante se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Se evaporo el solvente y el residuo se dividio entre acetato de etilo y solucion 1 M de Na2CO3; se agruparon las fases organicas, se secaron con MgSO4 y se concentraron al vaclo. El residuo crudo se purifico mediante cromatografla flash (gel de sllice, 100g, acetato de etilo 10% a 50% en heptano; despues acetato de etilo/metanol 9/1), proporcionando 0,133 g (13%) del compuesto del tltulo (mediante reorganizacion) en forma de aceite amarillo; EM (EP): 276,1 (M+H)+.
d) N-(6-(4-Clorofenil)-5-ciclobutoxipirazln-2-il)nicotinamida
Se sintetizo el compuesto del tltulo analogamente al Ejemplo 48e, utilizando 6-(4-cloro-fenil)-5-ciclobutoxi-pirazln-2-ilamina (Ejemplo 50c) e hidrocloruro de cloruro de nicotinoilo como materiales de partida; CL-EM (area del pico de UV/ESI): 97,4%, 381,1096 (M+H)+.
Ejemplo 51
Preparacion de N-(6-(4-clorofenil)-5-ciclobutoxipirazln-2-il)pirimidln-5-carboxamida
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5
10
15
20
25
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Preparacion de N-(5-(4-cloro-3-metilfenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)pirimidln-5-carboxamida a) [5-Bromo-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-piridln-3-il]-amida de acido pirimidln-5-carboxllico
F>
F
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N
O
O
N
Se sintetizo el compuesto del tltulo analogamente al Ejemplo 42g, utilizando 5-bromo-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-ilamina (Ejemplo D) y acido 5-pirimidincarboxllico (CAN n° 4595-61-3) como materiales de partida; EM (EP) 375,2 (M-H)-.
b) N-(5-(4-Cloro-3-metilfenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)pirimidln-5-carboxamida
imagen114
imagen115
Se sintetizo el compuesto del tltulo analogamente al Ejemplo 39, utilizando [5-bromo-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-amida de acido pirimidln-5-carboxllico (Ejemplo 52a) y acido B-(4-cloro-3-metilfenil)-boronico (CAN n° l6l950-10-3) como materiales de partida; CL-EM (area del pico de UV/ESI): 100%; 421,0698 (M-H)-.
Ejemplo 53
F
imagen116
imagen117
Preparacion de N-(5-(4-cloro-3-fluorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)pirimidln-5-carboxamida
Se sintetizo el compuesto del tltulo analogamente al Ejemplo 39, utilizando [5-bromo-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-amida de acido pirimidln-5-carboxllico (Ejemplo 52a) y acido B-(4-cloro-3-fluorofenil)-boronico (CAN n° 137504-86-0) como materiales de partida; CL-EM (area del pico de UV/ESI): 97,7%; 425,0448 (M-H)-.
Ejemplo 54
Cl
imagen118
imagen119
10
15
Preparacion de N-(5-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)pirimidln-5-carboxamida
Se sintetizo el compuesto del tltulo analogamente al Ejemplo 39, utilizando [5-bromo-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-amida de acido pirimidln-5-carboxllico (Ejemplo 52a) y acido B-(3-cloro-4-fluorofenil)-boronico (CAN n° 144432-85-9) como materiales de partida; CL-EM (area del pico de UV/ESI): 93,5%; 425,0449 (M-H)-.
Ejemplo 55
imagen120
20
25
Preparacion de N-(5-(4-cloro-2-fluorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)pirimidln-5-carboxamida
Se sintetizo el compuesto del tltulo analogamente al Ejemplo 39, utilizando [5-bromo-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-amida de acido pirimidln-5-carboxllico (Ejemplo 52a) y acido B-(4-cloro-2-fluorofenil)-boronico (CAN n° 160591-91-3) como materiales de partida; CL-EM (area del pico de UV/ESI): 92,2%; 425,0446 (M-H)-.
Ejemplo 56
imagen121
F
imagen122
Preparacion de N-(5-(4-etilfenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)pirimidln-5-carboxamida 30
Se sintetizo el compuesto del tltulo analogamente al Ejemplo 39, utilizando [5-bromo-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-amida de acido pirimidln-5-carboxllico (Ejemplo 52a) y acido B-(4-etilfenil)-boronico (CAN n° 63139-21-9) como materiales de partida; CL-EM (area del pico de UV/ESI): 100%; 403,1384 (M+H)+.
imagen123
N
imagen124
O
OH
5 Preparacion de N-(5-(4-cloro-3-metilfenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)-2-hidroxiisonicotinamida
a) 5-(4-Cloro-3-metil-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-ilamina
imagen125
nh2
10 Se sintetizo el compuesto del tltulo analogamente al Ejemplo 39, utilizando 5-bromo-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-ilamina (Ejemplo D) y acido B-(4-cloro-3-metilfenil)-boronico (CAN n° 161950-10-3) como materiales de partida; EM (EP) 317,0 (M+H)+.
15
b) N-(5-(4-cloro-3-metilfenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)-2-hidroxiisonicotinamida
imagen126
N
imagen127
O
OH
20
Se sintetizo el compuesto del tltulo analogamente al Ejemplo 1, utilizando 5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-ilamina y acido 1,2-hidroxi-2-piridincarboxllico (CAN n° 150969-72-0) como materiales de partida; CL-EM (area del pico de UV/ESI): 100%; 436,0689 (M-H)-.
Ejemplo 58
imagen128
Preparacion de N-(5-(4-cloro-3-metilfenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)-1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-carboxamida
5
10
15
20
25
a) [5-Bromo-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-piridln-3-il]-amida de acido 1,3-dimetil-1H-pirazol-4-carboxllico
/
-N
H ,N
Br
F
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'O^V O
F
Se sintetizo el compuesto del tltulo analogamente al Ejemplo 42g, utilizando 5-bromo-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-ilamina (Ejemplo D) y acido 1,3-dimetil-1H-pirazol-4-carboxllico (CAN n° 78703-53-4) como materiales de partida; CL-EM (area de pico de UV/ESI): 100%, 393,0063 (M-H)-.
b) N-(5-(4-Cloro-3-metilfenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-carboxamida
F
imagen130
Se sintetizo el compuesto del tltulo analogamente al Ejemplo 39, utilizando [5-bromo-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-amida de acido pirazol-4-carboxllico (Ejemplo 58 a) y acido B-(4-cloro-3-metilfenil)-boronico (CAN n° 161950-10-3) como materiales de partida; CL-EM (area del pico de UV/ESI): 96,1%; 439,1154 (M+H)+.
Ejemplo 59
imagen131
imagen132
Preparacion de N-(5-(4-cloro-3-metilfenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)-2,4-difluoronicotinamida
Se sintetizo el compuesto del tltulo analogamente al Ejemplo 42g, utilizando 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-3-ilamina (Ejemplo 57a) y acido 2,4-difluoro-3-pi ridincarboxllico (CAN n° 849937-90-2) como materiales de partida; EM (EP): 458,2 (M+H)+.
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F
F
Preparacion de N-(5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)-2-hidroxi-benzamida 5
Se sintetizo el compuesto del tltulo analogamente al Ejemplo 42g, utilizando 5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-ilamina (Ejemplo E) y acido 2-hidroxi-2-benzoico (CAN n° 69-72-7) como materiales de partida; CL-EM (area del pico de UV/ESI): 97,7%; 421,5080 (M-H)-.
10 Ejemplo 61
imagen134
Preparacion de N-(5-(4-cloro-3-metilfenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)-5-cianonicotinamida
15 Se sintetizo el compuesto del tltulo analogamente al Ejemplo 42g, utilizando 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-ilamina (Ejemplo 57a) y acido 5-ciano-3-piridincarboxllico (CAN n° 887579-62-6) como materiales de partida; CL-EM (area del pico de UV/ESI): 98,7%; 445,0693 (M-H)-.
5
10
15
20
25
imagen135
N\ N ^
imagen136
O
Preparacion de N-(5-(4-cloro-3-metilfenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)piridazln-3-carboxamida
a) [5-Bromo-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-piridln-3-il]-amida de acido piridazln-3-carboxllico
M
imagen137
Se sintetizo el compuesto del tltulo analogamente al Ejemplo 42g, utilizando 5-bromo-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-ilamina (Ejemplo D) y acido 3-piridazincarboxllico (CAN n° 2164-61-6) como materiales de partida; EM (EP) 375,2 (M-H)-.
b) N-(5-(4-Cloro-3-metilfenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)piridazln-3-carboxamida
imagen138
N ^
imagen139
O
Se sintetizo el compuesto del tltulo analogamente al Ejemplo 39, utilizando [5-bromo-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-amida (Ejemplo 62a) de acido B-(4-cloro-3-metilfenil)-boronico (CAN n° 161950-10-3) como materiales de partida; CL-EM (area del pico de UV/ESI): 94,2%; 423,0828 (M+H)+.
Ejemplo 63
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N
^N
imagen141
F
Preparacion de N-(5-(4-cloro-3-fluorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)piridazln-3-carboxamida Se sintetizo el compuesto del tltulo analogamente al Ejemplo 39, utilizando
5
10
15
20
25
30
[5-bromo-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-amida de acido piridazln-3-carboxllico (Ejemplo 62a) y acido B-(4-cloro-3-fluorofenil)-bor6nico (CAN n° 137504-86-0) como materiales de partida; CL-EM (area del pico de UV/ESI): 100%; 425,0438 (M-H)-.
Ejemplo 64
imagen142
Preparaci6n de N-(5-(4-cloro-2-fluorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)piridazln-3-carboxamida
Se sintetiz6 el compuesto del tltulo analogamente al Ejemplo 39, utilizando [5-bromo-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-amida de acido piridazln-3-carboxllico (Ejemplo 62a) de acido B-(4-cloro-2-fluorofenil)-bor6nico (CAN n° 160591-91-2) como materiales de partida; CL-eM (area del pico de UV/ESI): 98,7%; 427,0587 (M+H)+.
Ejemplo 65
imagen143
imagen144
O
F
Preparaci6n de N-(5-(4-etilfenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)piridazln-3-carboxamida
Se sintetiz6 el compuesto del tltulo analogamente al Ejemplo 39, utilizando [5-bromo-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-amida de acido piridazln-3-carboxllico (Ejemplo 62a) y acido B-(4-etilfenil)-bor6nico (CAN n° 63139-21-9) como materiales de partida; CL-EM (area del pico de UV/EsI): 98,9%; 403,1386 (M+H)+.
Ejemplo 66
imagen145
Preparaci6n de N-(5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)furan-2-carboxamida
Se sintetiz6 el compuesto del tltulo analogamente al Ejemplo 42g, utilizando 5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-ilamina (Ejemplo E) y acido 2-furancarboxllico (CAN n° 88-14-2) como materiales de partida; CL-EM (area del pico de UV/ESI): 98,0%; 397,0566 (M-H)-.
5
10
15
20
25
30
imagen146
Preparacion de N-(5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)furan-3-carboxamida
Se sintetizo el compuesto del tltulo analogamente al Ejemplo 42g, utilizando 5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-ilamina (Ejemplo E) y acido 3-furancarboxllico (CAN n° 488-93-7) como materiales de partida; CL-EM (area del pico de UV/EsI): 98,2%; 395,0414 (M-H)-.
Ejemplo 68
imagen147
Preparacion de N-(5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)-5-metilfuran-2-carboxamida
Se sintetizo el compuesto del tltulo analogamente al Ejemplo 42g, utilizando 5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-ilamina (Ejemplo E) y acido 5-metil-2-furancarboxllico (CAN n° 1917-15-3) como materiales de partida; CL-EM (area del pico de Uv/eS|): 98,0%; 409,574 (M-H)-.
Ejemplo 69
imagen148
Preparacion de N-(5-(4-cloro-3-metilfenil)-6-(2-metoxietoxi)piridln-3-il)benzamida
a) 3-Bromo-2-(2-metoxi-etoxi)-5-nitro-piridina
B^ ^/NO2
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A una solucion de 2-metoxietanol (8,81 g, 9,13 ml, 116 mmoles) en THF anhidro (150 ml) se anadio hidruro sodico (4,63 g, 116 mmoles) bajo nitrogeno a 5°C o a una temperatura inferior y la mezcla de reaccion se agito a 25°C durante 1 hora. A continuacion, se anadio 3-bromo-2-cloro-5-nitropiridina (CAN n° 5470-17-7) (25 g, 105 mmoles) gota a gota a 25°C y se agito a 25°C durante 1 hora. Se anadio agua helada (150 ml) a la mezcla de reaccion y se extrajo con acetato de etilo (500 ml). Las capas organicas agrupadas se lavaron con agua y solucion hipersalina, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron bajo presion reducida, obteniendo el residuo crudo (25,7 g). Se purifico el producto crudo mediante cromatografla de columna (acetato de etilo al 15%/hexano), proporcionando el producto deseado (21,6 g, 74%) en forma de llquido amarillo palido; GC/MS (FID/EI): 100%, 276,0 (M)+.
5
10
15
20
25
30
b) 5-Bromo-6-(2-metoxi-etoxi)-3-piridln-3-ilamina
imagen150
Se sintetizo el compuesto del tltulo analogamente al Ejemplo C, utilizando 3-bromo-2-(2-metoxi-etoxi)-5-nitro-piridina (Ejemplo 69a) como material de partida; CL-EM (area del pico de UV/ESI): 100%, 247,0084 (M+H)+.
c) 5-(4-Cloro-3-metil-fenil)-6-(2-metoxi-etoxi)-piridln-3-ilamina
imagen151
Se sintetizo el compuesto del tltulo analogamente al Ejemplo E, utilizando 5-bromo-6-(2-metoxi-etoxi)-piridln-3-ilamina (Ejemplo 69b) y acido B-(4-cloro-3-metilfenil)-boronico (Can n° 161950-10-3) como materiales de partida; GC/MS (FID/EI): 100%, 292 (M)+.
d) N-(5-(4-cloro-3-metilfenil)-6-(2-metoxietoxi)piridln-3-il)benzamida
imagen152
O
N
O
Se sintetizo el compuesto del tltulo analogamente 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-6-(2-metoxi-etoxi)-piridln-3-ilamina (Ejemplo 69c) partida; CL-EM (area del pico de UV/ESI): 100%; 397,1307 (M+H)+.
Ejemplo 70
al Ejemplo 42g, utilizando acido benzoico como materiales de
imagen153
imagen154
O
O
Preparacion de (RS)-N-(5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)tetrahidrofuran-2-carboxamida
Se sintetizo el compuesto del tltulo analogamente al Ejemplo 42g, utilizando 5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-3-ilamina (Ejemplo E) y acido tetrahidro-2-furancarboxilico (CAN n° 16874-33-2) como materiales de partida; los enantiomeros se separaron mediante HPLC quiral (ChiralPak AD, etanol al 30%/n-heptano (-) se aislo el enantiomero (-); CL-EM (area del pico de UV/ESI): 100%; 401,0868 (M+H)+;
aD (MeOH) = -16.8°
y
imagen155
O
O
Preparacion de (SR)-N-(5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)tetrahidrofuran-3-carboxamida
5
10
15
20
Se sintetizo el compuesto del tltulo analogamente al Ejemplo 42g, utilizando 5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-ilamina (Ejemplo E) y acido tetrahidro-3-furancarboxllico (CAN n° 89364-31-8) como materiales de partida; los enantiomeros se separaron mediante HPLC quiral (ChiralPak AD, etanol al 30%/n-heptano (-) se aislo el enantiomero (+); CL-EM (area del pico de UV/ESI): 98,1%; 401,0869 (M+H)+;
a22 (MeOH) = +10.1°
Ejemplo 72
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Preparacion de
N-(5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazln-7-carboxamida
Se sintetizo el compuesto del tltulo analogamente al Ejemplo 42g, utilizando 5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-ilamina (Ejemplo E) y acido
3,4-dihidro-4-metil-2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazln-7-carboxllico (CAN n° 915707-58-3) como materiales de partida; EM (EP) 479,2 (M+H)+.
Ejemplo 73
Cl
imagen157
imagen158
I
Preparacion de N-(5-(4-amino-3-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)-5-yodonicotinamida
5
10
15
20
25
a) Bencil-ester de acido {4-[5-amino-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-2-cloro-fenil}-carbamico
Y° Cl
HN
F
imagen159
NH
2
°
N
F
Se sintetizo el compuesto del tltulo analogamente 5-bromo-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-ilamina (Ejemplo C) y N-[2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-carbamico (CAN n° partida; EM (EP) 452,1 (M+H)+.
al Ejemplo E, utilizando fenilmetil-ester de acido 1218791-42-4) como materiales de
b) Bencil-ester de acido_
{2-cloro-4-[5-[(5-yodo-piridln-3-carbonil)-amino]-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-fenil}-carbamico
imagen160
°
Cl
imagen161
Se sintetizo el compuesto del tltulo analogamente al Ejemplo 42g, utilizando bencil-ester de acido {4-[5-amino-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-2-cloro-fenil}-carbamico (Ejemplo 73a) y acido 5-yodo-3-piridincarboxllico (CAN n° 15366-65-1) como materiales de partida; Cl-EM (area del pico de UV/ESI): 68,6%; 683,4 (M+H)+.
c) N-(5-(4-amino-3-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)-5-yodonicotinamida
Cl
imagen162
Se agrupo bencil-ester de acido
{2-cloro-4-[5-[(5-yodo-piridln-3-carbonil)-amino]-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-fenil}-carbamico (87 mg, 127 pmoles), bajo enfriamiento, con acido trifluoroacetico (3 ml), proporcionando una solucion marron. La mezcla de reaccion se calento hasta la temperatura ambiente y se agito durante 72 horas. La mezcla de reaccion cruda se concentro al vaclo, se vertio en 50 ml de acetato de etilo y se extrajo con NaOH 1 M (1x25 ml). La capa acuosa se lavo con acetato de etilo (1x50 ml). Las capas organicas se agruparon, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vaclo. El material crudo se purifico mediante cromatografla flash (gel de sllice, 29 g, 0% a 40% de EtOAc en heptano), proporcionando el compuesto del tltulo (59 mg, 84%); CL-EM (area del pico de UV/ESI): 98,1%; 548,9795 (M+H)+.
5
10
15
20
25
imagen163
F
Preparacion de N-(5-fenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)nicotinamida
Se sintetizo el compuesto del tltulo analogamente al Ejemplo 39, utilizando N-[5-bromo-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-nicotinamida (Ejemplo G) y acido B-fenil-boronico (CAN n° 98-80-6) como materiales de partida; CL-EM (area del pico de UV/ESI): 100%; 374,1107 (M+H)+.
Ejemplo 75
imagen164
Preparacion de N-(5-(4-fluorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)nicotinamida
Se sintetizo el compuesto del tltulo analogamente al Ejemplo 39, utilizando N-[5-bromo-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-nicotinamida (Ejemplo G) y acido B-(4-fluorofenil)-boronico (CAN n° 1765-93-1) como materiales de partida; CL-EM (area del pico de UV/ESI): 100%; 392,1005 (M+h)+.
imagen165
Preparacion de N-(5-(3-clororofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)nicotinamida
Se sintetizo el compuesto del tltulo analogamente al Ejemplo 39, utilizando N-[5-bromo-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-nicotinamida (Ejemplo G) y acido B-(3-clorofenil)-boronico (CAN n° 63503-60-6) como materiales de partida; CL-EM (area del pico de UV/eS|): 100%; 408,0719 (M+H)+.
Ejemplo 77
imagen166
5
10
15
20
25
Preparacion de N-(5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)-5-metoxinicotinamida
Se sintetizo el compuesto del tltulo analogamente al Ejemplo 42g, utilizando 5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-ilamina (Ejemplo E) y acido 5-metoxi-3-piridlncarboxllico (CAN n° 20826-03-3) como materiales de partida; CL-EM (area del pico de UV/ESI): 97,8%; 438,0812 (M+H)+.
Ejemplo 78
imagen167
Preparacion de N-(5-(4-clorofenil)-6-ciclobutoxipiridln-3-il)pirazln-2-carboxamida
a) Acido 5-bromo-6-ciclobutoxi-nicotlnico
O
imagen168
OH
Se disolvio acido 5-bromo-6-cloronicotlnico (CAN n° 29241-62-1; 3 g, 12,7 mmoles) en DMSO (30 ml); se anadieron ciclobutanol (1,19 g, 1,29 ml, 16,5 mmoles) e hidroxido potasico (polvos) (2,14 g, 38,1 mmoles) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 5 horas. Se anadio mas ciclobutanol (0,5 ml) y KOH (1 g) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 dlas adicionales. Se anadio agua (30 ml) y la mezcla se acidifico (enfriamiento) con 5 ml de HCl al 37% en agua (pH=2). La suspension se filtro y se lavo con agua. La torta se seco al vaclo, obteniendo el compuesto del tltulo (3,1 g, 88,7%) en forma de solido blanco; MS (ESI): 270,2 (M-H)-.
b) Acido 5-(4-cloro-fenil)-6-ciclobutoxi-nicotlnico
imagen169
Se suspendieron en THF (38 ml) y agua (38 ml) acido 5-bromo-6-ciclobutoxi-nicotlnico (Ejemplo 78a; 1,531 g, 5,63 mmoles), acido 4-clorofenilboronico (968 mg, 6,19 mmoles), carbonato potasico (1,56 g, 11,3 mmoles) y tetracis(trifenilfosfina)paladio (325 mg, 281 pmoles). La mezcla de reaccion se agito a la temperatura de reflujo (100°C) durante el fin de semana. Se elimino el THF y se dividio el residuo entre agua (pH=2) y acetato de etilo; se agruparon las fases organicas, se secaron con MgSO4 y se concentraron al vaclo, obteniendo el compuesto del tltulo (cuant.) en forma de solido blanquecino; MS (ESI): 302,2 (M-H)-.
c) terc-Butil ester de acido [5-(4-cloro-fenil)-6-ciclobutoxi-piridln-3-il]-carbamico
Cl
imagen170
H
N
°v
O
Se sintetizo el compuesto del tltulo analogamente al Ejemplo 42e, utilizando acido
5 5-(4-cloro-fenil)-6-ciclobutoxi-nicotlnico (Ejemplo 78b) como material de partida; CL-EM (area del pico de UV/ESI): 92,9%, 375,1456 (M+H)+.
d) 5-(4-Cloro-fenil)-6-ciclobutoxi-piridln-3-ilamina
Cl
imagen171
nh2
10
Se disolvio terc-butil-ester de acido [5-(4-cloro-fenil)-6-ciclobutoxi-piridln-3-il]-carbamico (1,042 g, 2,78 mmoles) en HCl 4 M en dioxano (10,4 ml, 41,7 mmoles). La mezcla de reaccion era una solucion amarillo palido y se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se dividio entre acetato de etilo y solucion 1 M de Na2CO3. Las fases organicas se agruparon, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vaclo. El material crudo se purifico mediante 15 cromatografla flash (gel de sllice, 100g, acetato de etilo 5% a 75% en heptano), proporcionando 0,358g (46,9%) del compuesto del tltulo en forma de aceite rojo palido; CL-EM (area de pico de UV/ESI): 94,3%, 275,0950, 3 (M+H)+.
e) N-(5-(4-Clorofenil)-6-ciclobutoxipiridln-3-il)pirazln-2-carboxamida
imagen172
Se sintetizo el compuesto del tltulo analogamente al Ejemplo 42g, utilizando 5-(4-clorofenil)-6-ciclobutoxi-piridln-3-ilamina (Ejemplo 78d) y acido 2-pirazincarboxllico (CAN n° 98-97-5) como materiales de partida; EM (EP) 381,2 (M+H)+.
imagen173
Preparacion de N-(5-(4-clorofenil)-6-ciclobutoxipiridln-3-il)nicotinamida
5 Se sintetizo el compuesto del tltulo analogamente al Ejemplo 48e, utilizando 5-(4-clorofenil)-6-ciclobutoxi-piridln-3-ilamina (Ejemplo 78d) e hidrocloruro de cloruro de nicotinoilo como materiales de partida; EM (EP): 380,2 (M+H)+.
10
Ejemplo 80
imagen174
Preparacion de
N-(5-(4-clorofenil-3-metilfenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazln-7-carbo
xamida
15 Se sintetizo el compuesto del tltulo analogamente al Ejemplo 42g, utilizando 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-ilamina (Ejemplo 57a) y acido
3,4-difluoro-4-metil-2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazln-7-carboxllico (CAN n° 915707-58-3) como materiales de partida; EM (EP): 493,1 (M+H)+.
5
imagen175
Preparacion de
N-(5-(4-cloro-3-fluorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazln-7-
carboxamida
a) 5-(4-Cloro-3-fluoro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-ilamina
10
F
imagen176
nh2
Se sintetizo el compuesto del tltulo analogamente al Ejemplo E, utilizando 5-bromo-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-ilamina (Ejemplo C) y acido B-(4-cloro-3-fluorofenil)-boronico (CAN n° 137504-86-0) como materiales de partida; EM (EP) 379,3 (M+oAc)+.
15
b)N-(5-(4-Cloro-3-fluorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazln-7-carbo
xamida
imagen177
20 Se sintetizo el compuesto del tltulo analogamente al Ejemplo 42g, utilizando 5-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-ilamina (Ejemplo 81a) y acido
3,4-difluoro-4-metil-2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazln-7-carboxllico (CAN n° 915707-58-3) como materiales de partida; EM (EP): 497,2 (M+H)+.
5
10
15
20
25
imagen178
N==\
O
Preparacion de [5-(4-clorofenil)-6-ciclobutoxi-piridln-3-il]-amida de acido 5-metil-oxazol-4-carboxllico
Se sintetizo el compuesto del tltulo analogamente al Ejemplo 42 g, utilizando 5-(4-cloro-fenil)-6-ciclobutoxi-piridln-3-ilamina (Ejemplo 78d) y acido 5-metil-4-oxazolcarboxllico (CAN n° 103879-58-9) como materiales de partida; CL-EM (area del pico de UV/ESI): 100%, 384,1102 (M+H)+.
Ejemplo 83
imagen179
Preparacion de N-[5-(4-clorofenil)-6-ciclobutoxi-piridln-3-il]-5-metil-nicotinamida
Se sintetizo el compuesto del tltulo analogamente al Ejemplo 42g, utilizando 5-(4-clorofenil)-6-ciclobutoxi-piridln-3-ilamina (Ejemplo 78d) y acido 5-metil-3-piridincarboxllico (CAN n° 40473-04-9) como materiales de partida; EM (EP) 394,1 (M+H)+.
Ejemplo 84
imagen180
Preparacion de N5-(5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)-N2-metilpiridln-2,5-dicarboxamida
Se sintetizo el compuesto del tltulo analogamente al Ejemplo 42g, utilizando
5- (4-cloro-3-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-ilamina (Ejemplo E) y acido
6- [(metilamino)-carbonil]-3-piridincarboxllico (CAN n° 170464-32-1) como materiales de partida; EM (EP): 465,2 (M+H)+.
5
10
15
20
25
imagen181
F
F
Preparacion de 5-bromo-N-(5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)nicotinamida
Se sintetizo el compuesto del tltulo analogamente al Ejemplo 42g, utilizando 5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-ilamina (Ejemplo E) y acido 5-bromo-3-piridincarboxllico (CAN n° 20826-04-4) como materiales de partida; CL-EM (area del pico de UV/ESI): 92,7%; 485,9662 (M-H)-.
Ejemplo 86
imagen182
O
fV
F
Preparacion de N-(5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)-2-metoxi-propanamida
Se sintetizo el compuesto del tltulo analogamente al Ejemplo 42g, utilizando 5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-ilamina (Ejemplo E) y acido 2-metoxipropanoico (CAN n° 4324-37-2) como materiales de partida; EM (EP): 389,2 (M+H)+.
Ejemplo 87
imagen183
Preparacion de N3-(5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)-N5-metilpiridln-3,5-dicarboxamida a) Etil-ester de acido 5-[5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-ilcarbamoil]-nicotlnico
imagen184
F
Se sintetizo el compuesto del tltulo analogamente al Ejemplo 42g, utilizando
5
10
15
20
25
30
5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-ilamina (Ejemplo E) y 3-etil-ester de acido 3,5-piridincarboxllico (CAN n° 84254-37-5) como materiales de partida; EM (EP): 480,1 (M+H)+.
b) Acido 5-[5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-ilcarbamoil]-nicotlnico
imagen185
O
F
Se combino etil-ester de acido 5-[5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-ilcarbamoil]-nicotlnico (510 mg, 1,06 mmoles) con THF (25 ml), metanol (5 ml) y agua (5 ml), proporcionando una suspension amarillo palido. La mezcla de reaccion se agito durante 4 horas y se concentro al vaclo. La mezcla de reaccion se vertio en 100 ml de acetato de etilo y se extrajo con HCl 1 M (1x25 ml) y solucion hipersalina (1x25 ml). Las fases de la capa acuosa se extrajeron con acetato de etilo (1x50 ml). Las capas organicas se agruparon, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vaclo. El material crudo se purifico mediante cromatografla flash (gel de sllice, 40 g, acetato de etilo 0% a 100% en heptano), proporcionando 0,17 g (48,7%) del compuesto del tltulo en forma de solido blanco; EM (EP): 450,0 (M-H)-.
c) N3-(5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)-N5-metilpiridln-3,5-dicarboxamida
imagen186
F
Se disolvieron en DMF (3 ml) acido 5-[5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-ilcarbamoil]-nicotlnico (120 mg, 260 pmoles) e hidrocloruro de metilamina (140 mg, 2,6 mmoles). Se anadieron TBTU (125 mg, 390 pmoles) y DIPEA (672 mg, 908 pl, 5,2 mmoles). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reaccion cruda se concentro al vaclo y se purifico mediante cromatografla flash (gel de sllice, 10 g, 0% a 100% de acetato de etilo en heptano), proporcionando 34 mg (28%) del compuesto del tltulo en forma de solido blanco; CL-EM (area del pico de UV/ESI) 99,5%, 465,0928 (M+H)+.
Ejemplo 88
imagen187
O'
F
F F
Preparacion de (+)-N-(5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)-2-metoxipropanamida
Se sintetizo el compuesto del tltulo analogamente al Ejemplo 42g, utilizando 5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-ilamina (Ejemplo E) y acido 2-metoxi-propanoico (CAN n° 4324-37-2) como materiales de partida; los enantiomeros se separaron mediante HPLC quiral (ChiralPak AD, etanol al 10%/n-heptano (-); se aislo el enantiomero (+); CL-EM (area del pico de UV/ESI): 100%; 389,0874 (M+H)+;
aD(MeOH) = +37,5°
imagen188
N'
,O
F
F
Preparacion de (E)-N-(5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)-2-(metoxiimino)propanamida
a) N-[5-(4-Clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-piridln-3-il]-2-oxo-propionamida
CU
O
imagen189
5
F
10
F
Se sintetizo el compuesto del tltulo analogamente al Ejemplo 42g, utilizando 5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-ilamina (Ejemplo E) y acido 2-oxo-propanoico (127-17-3) como materiales de partida; EM (EP): 373,0 (M+H)+.
b) (E)-N-(5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)-2-(metoxiimino)propanamida
imagen190
N'
O
F
F
Se disolvio N-[5-(4-Clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-piridln-3-il]-2-oxo-propionamida (0,063 g, 169 pmoles) en metanol (1,00 ml). Se anadio hidrocloruro de o-metil-hidroxilamina (70,6 mg, 845 pmoles) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche. Se evaporo el solvente y se dividio el residuo entre agua y acetato de 15 etilo; la fase organica se seco con MgSO4 y se concentro al vaclo, proporcionando 67 mg (89%) del compuesto del tltulo en forma de solido blanco; CL-EM (area del pico de UV/ESI): 99,0%, 402,0825 (M+H)+.

Claims (20)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    REIVINDICACIONES
    1. Compuestos de formula:
    imagen1
    en la que:
    A se selecciona de entre CH o N,
    R1 se selecciona de entre elgrupo que consiste de alquilo C1-7,
    cicloalquilo C3-7,
    cicloalquil C3-7-alquilo C1-7,
    hidroxi-alquilo C1-7,
    alcoxi C1-7-alquilo C1-7,
    halogeno-alquilo C1-7,
    carbamoil-alquilo C1-7,
    alquil C1-7-carbonilamino-alquilo C1-7,
    fenil-alquilo C1-7,
    heterociclil-alquilo C1-7 en el que el grupo heterociclilo se encuentra no sustituido o sustituido con oxo, heteroaril-alquilo C1-7 en el que el grupo heteroarilo se encuentra no sustituido o mono- o di-sustituido con alquilo C1-7, y
    fenilo que se encuentra no sustituido o mono- o di-sustituido con halogeno,
    R2 y R6 son, independientemente uno de otro, hidrogeno o halogeno,
    R3 y R5, independientemente uno de otro, se seleccionan de entre el grupo que consiste de hidrogeno, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, halogeno, halogeno-alquilo C1-7, halogeno-alcoxi C1-7 y ciano,
    R4 se selecciona de entre el grupo que consiste de hidrogeno, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, halogeno, halogeno-alquilo C1-7, halogeno-alcoxi C1-7 amino, azido y ciano,
    R7 8 se selecciona de entre el grupo que consiste de alquilo C1-7, hidroxi-alquilo C1-7, alcoxi C1-7-alquilo C1-7, hidroximino-alquilo C1-7, alcoxi C1-7-imino-alquilo C1-7,
    cicloalquilo C3-7, encontrandose dicho cicloalquilo no sustituido o sustituido con hidroxi, heterociclilo inferior, fenilo, encontrandose dicho fenilo no sustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados de entre el grupo que consiste de alquilo C1-7, hidroxi, alcoxi C1-7, ciano, alquil Cw-aminocarbonilo y halogeno, y
    heteroarilo, encontrandose dicho heteroarilo no sustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados de entre el grupo que consiste de alquilo C1-7, hidroxi, alcoxi C1-7, ciano, alquil C1-7-aminocarbonilo y halogeno, y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
  2. 2. Compuestos de formula I segun la reivindicacion 1, en el que R1 es cicloalquil C3-7-alquilo C1-7 o halogeno-alquilo
    C1-7.
  3. 3. Compuestos de formula I segun la reivindicacion 1 o 2, en el que R es halogeno-alquilo C1-7.
  4. 4. Compuestos de formula I segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en los que R2 y R6 son hidrogenos.
  5. 5. Compuestos de formula I segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en los que R3 y R5 son hidrogenos o alquilos C1-7.
  6. 6. Compuestos de formula I segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en los que R4 es alquilo C1-7 o halogeno.
  7. 7. Compuesto de formula I segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en los que R4 es halogeno.
  8. 8. Compuestos de formula I segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en los que R7 es fenilo, encontrandose dicho fenilo no sustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados de entre el grupo que consiste de alquilo
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    Ci-7, hidroxi, ciano, alquil Ci-7-aminocarbonilo y halogeno, o heteroarilo, encontrandose dicho heteroarilo no sustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados de entre el grupo que consiste de alquilo C1-7, hidroxi, ciano, alquil C1-7-aminocarbonilo y halogeno.
  9. 9. Compuestos de formula I segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en los que R7 es heteroarilo, encontrandose dicho heteroarilo no sustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados de entre el grupo que consiste de alquilo C1-7, hidroxi, ciano, alquil Cw-aminocarbonilo y halogeno.
  10. 10. Compuestos de formula I segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en los que heteroarilo se selecciona de entre el grupo que consiste de furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, [1,2,3]tiadiazolilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo y 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazinilo, encontrandose dicho heteroarilo no sustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados de entre el grupo que consiste de alquilo C1-7, hidroxi, ciano, alquil Cw-aminocarbonilo y halogeno.
  11. 11. Compuesto de formula I segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que A es CH.
  12. 12. Compuestos de formula I segun la reivindicacion 1 que presentan al formula:
    imagen2
    en la que:
    R1 se selecciona de entre el grupo que consiste de alquilo C1-7,
    cicloalquilo C3-7,
    cicloalquil C3-7-alquilo C1-7,
    hidroxi-alquilo C1-7,
    alcoxi C1-7-alquilo C1-7,
    halogeno-alquilo C1-7,
    carbamoil-alquilo C1-7,
    alquil C1-7-carbonilamino-alquilo C1-7,
    fenil-alquilo C1-7,
    heterociclil-alquilo C1-7 en el que el grupo heterociclilo se encuentra no sustituido o sustituido con oxo, heteroaril-alquilo C1-7 en el que el grupo heteroarilo se encuentra no sustituido o mono- o di-sustituido con alquilo C1-7, y
    fenilo que se encuentra no sustituido o mono- o di-sustituido con halogeno,
    R2 y R6 son, independientemente uno de otro, hidrogeno o halogeno,
    R3 y R5, independientemente uno de otro, se seleccionan de entre el grupo que consiste de hidrogeno, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, halogeno, halogeno-alquilo C1-7, halogeno-alcoxi C1-7 y ciano,
    R4 se selecciona de entre el grupo que consiste de hidrogeno, alcoxi C1-7, halogeno, halogeno-alquilo C1-7, halogeno-alcoxi C1-7 amino, azido y ciano,
    R7 se selecciona de entre el grupo que consiste de alquilo C1-7, hidroxi-alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7, encontrandose dicho cicloalquilo no sustituido o sustituido con hidroxi, heterociclilo inferior, fenilo, encontrandose dicho fenilo no sustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados de entre el grupo que consiste de alquilo C1-7, hidroxi y halogeno, y
    heteroarilo, encontrandose dicho heteroarilo no sustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados de entre el grupo que consiste de alquilo C1-7, hidroxi, ciano y halogeno, y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
  13. 13. Compuestos de formula I segun la reivindicacion 1, seleccionados de entre el grupo que consiste de: [5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-amida de acido pentanoico, W-[5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridm-3-il]-benzamida, W-[5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-nicotinamida, W-[5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-isonicotinamida, W-[5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-acetamida, W-[5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-butiramida, [5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-amida de acido piridln-2-carboxllico,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    N-[5-(4-cloro-fenil)-6-ciclopropilmetoxi-piridln-3-il]-benzamida, W-[5-(4-cloro-fenil)-6-ciclopropilmetoxi-piridln-3-il]-acetamida, N-[5-(4-cloro-fenil)-6-ciclopropilmetoxi-piridln-3-il]-nicotinamida, N-[5-(4-cloro-fenil)-6-ciclopropilmetoxi-piridln-3-il]-isonicotinamida, [5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-amidapirazln-2-carboxllico, [5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-amida de acido 2,5-dimetil-2H-pirazol3-carboxllico, [5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-amida de acido 3-metil-isoxazol-4-carboxllico, [5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-amida de acido 1-metil-1H-pirazol3-carboxllico, [5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-amida de acido 5-metil-isoxazol-3-carboxllico, [5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-amida de acido piridazln-3-carboxllico, N-[5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-3-metil-isonicotinamida, [5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-amida de acido pirimidln-5-carboxllico, [5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-amida de acido 2-metil-2H-pirazol3-carboxllico, [5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-amida de acido 2,4-dimetil-oxazol-5-carboxllico, [5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-amida de acido isotiazol-5-carboxllico, [5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-amida de acido 5-metil-2H-pirazol3-carboxllico, [5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-amida de acido 1H-pirazol3-carboxllico, W-[5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-2-metil-isonicotinamida, [5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-amida de acido 5-metil-tiazol-2-carboxllico, [5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-amida de acido 4-metil-[1,2,3]tiadiazol-5-carboxllico, W-[5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-6-metil-nicotinamida, N-[5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-2-metil-nicotinamida, [5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-amida de acido isoxazol-5-carboxllico, [5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-amida de acido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxllico, W-[5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-2-hidroxi-isonicotinamida, [5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-amida de acido 1,3-dimetil-1H-pirazol-4-carboxllico, [5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-amida de acido pirimidln-4-carboxllico, [5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-amida de acido tiazol-2-carboxllico, [5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-amida de acido 3-metil-piridln-2-carboxllico, [5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-amida de acido 5-metil-oxazol-4-carboxllico, W-(5-(3,4-dimetilfenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)-nicotinamida, W-(5-(4-cloro-3-metilfenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)-nicotinamida,
    [5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-amida de acido 5-hidroxi-pi ridf n-2-carboxllico,
    W-(5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)-5-metilnicotinamida,
    (S)-W-(5-(4-clorofenil)-6-(1,1,1-trifluoropropan-2-iloxi)piridln-3-il)piridazln-3-carboxamida,
    (S)-W-(5-(4-clorofenil)-6-(1,1,1-trifluoropropan-2-iloxi)piridln-3-il)nicotinamida,
    W-(5-(4-cloro-3-fluorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)nicotinamida,
    W-(5-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)nicotinamida,
    W-(5-(4-cloro-2-fluorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)nicotinamida,
    W-(5-(4-etilfenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)nicotinamida,
    (S)-W-(6-(4-clorofenil)-5-(1,1,1-trifluoropropan-2-iloxi)pirazln-2-il)nicotinamida,
    W-(6-(4-clorofenil)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazln-2-il)nicotinamida,
    W-(6-(4-clorofenil)-5-ciclobutoxipirazln-2-il)nicotinamida,
    W-(6-(4-clorofenil)-5-ciclobutoxipirazln-2-il)pirimidln-5-carboxamida,
    W-(5-(4-cloro-3-metilfenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)pirimidln-5-carboxamida,
    W-(5-(4-cloro-3-fluorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)pi rimidln-5-carboxamida,
    W-(5-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)pi rimidln-5-carboxamida,
    W-(5-(4-cloro-2-fluorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)pi rimidln-5-carboxamida,
    /V-(5-(4-etilfenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridfn-3-il)pirimidf n-5-carboxamida,
    W-(5-(4-cloro-3-metilfenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)-2-hidroxiisonicotinamida,
    W-(5-(4-cloro-3-metilfenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)-1,3-dimetil-1H-pirazol4-carboxamida,
    W-(5-(4-cloro-3-metilfenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)-2,4-difluoronicotinamida,
    W-(5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)-2-hidroxibenzamida,
    W-(5-(4-cloro-3-metilfenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)-5-cianonicotinamida,
    W-(5-(4-cloro-3-metilfenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)piridazln-3-carboxamida,
    W-(5-(4-cloro-3-fluorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)pi ridazln-3-carboxamida,
    W-(5-(4-cloro-2-fluorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)pi ridazln-3-carboxamida,
    /V-(5-(4-etilfenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridfn-3-il)piridazf n-3-carboxamida,
    W-(5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)furan-2-carboxamida,
    W-(5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)furan-3-carboxamida,
    W-(5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)-5-metilfuran-2-carboxamida,
    W-(5-(4-cloro-3-metilfenil)-6-(2-metoxietoxi)piridln-3-il)benzamida,
    (R)-W-(5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)tetrahidrofuran-2-carboxamida,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    (S)-N-(5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)tetrahidrofuran-3-carboxamida, N-(5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b] [1,4] oxazln-7-carboxamida,
    N-(5-(4-amino-3-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)-5-iodonicotinamida,
    N-(5-fenil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)nicotinamida,
    N-(5-(4-fluorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)nicotinamida,
    N-(5-(3-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)nicotinamida,
    N-(5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)-5-metoxinicotinamida,
    N-(5-(4-clorofenil)-6-ciclobutoxipiridln-3-il)pirazln-2-carboxamida,
    N-(5-(4-clorofenil)-6-ciclobutoxipiridln-3-il)nicotinamida,
    N-(5-(4-cloro-3-metilfenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]
    oxazln-7-carboxamida,
    W-(5-(4-cloro-3-fluorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]
    oxazln-7-carboxamida,
    [5-(4-cloro-fenil)-6-ciclobutoxi-piridln-3-il]-amida de acido 5-metil-oxazol-4-carboxllico,
    W-[5-(4-cloro-fenil)-6-ciclobutoxi-piridln-3-il]-5-metil-nicotinamida,
    W5-(5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)pylidin-3-il)-N2-metilpiridln-2,5-dicarboxamida,
    5-bromo-W-(5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)nicotinamida,
    W-(5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)-2-metoxipropanamida,
    W3-(5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)-W5-metilpiridln-3,5-dicarboxamida,
    (R) -W-(5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)-2-metoxipropanamida, (E)-W-(5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)-2-(metoxiimino)propanamida, y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
  14. 14. Compuestos de formula I segun la reivindicacion 1, seleccionados de entre el grupo que consiste de:
    W-[5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-nicotinamida,
    W-[5-(4-cloro-fenil)-6-ciclopropilmetoxi-piridln-3-il]-nicotinamida,
    [5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-amida de acido 3-metil-isoxazol-4-carboxllico, [5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-amida de acido piridazln-3-carboxllico, [5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-amida de acido 1,3-dimetil-1H-pirazol4-carboxllico, [5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-amida de acido 5-metil-oxazol-4-carboxllico, W-(5-(4-cloro-3-metilfenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)-nicotinamida, W-[5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-nicotinamida, W-[5-(4-cloro-fenil)-6-ciclopropilmetoxi-piridln-3-il]-nicotinamida,
    [5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-amida de acido 3-metil-isoxazol-4-carboxllico, [5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-amida de acido piridazln-3-carboxllico, [5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-amida de acido 1,3-dimetil-1H-pirazol4-carboxllico, [5-(4-cloro-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridln-3-il]-amida de acido 5-metil-oxazol-4-carboxllico, W-(5-(4-cloro-3-metilfenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)-nicotinamida, W-(5-(4-cloro-3-fluorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)nicotinamida,
    (S) -W-(6-(4-clorofenil)-5-(1,1,1-trifluoropropan-2-iloxi)pirazln-2-il)nicotinamida, W-(6-(4-clorofenil)-5-ciclobutoxipirazln-2-il)pirimidln-5-carboxamida, W-(5-(4-cloro-2-fluorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)pi rimidln-5-carboxamida, W-(5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)-2-hidroxibenzamida, W-(5-(4-cloro-3-metilfenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)-5-cianonicotinamida, W-(5-(4-cloro-2-fluorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)pi ridazln-3-carboxamida, W-(5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)-5-metilfuran-2-carboxamida,
    W-(5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazln-7-carboxa
    mida,
    W-(5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)-5-metoxinicotinamida, y W-(5-(4-clorofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridln-3-il)-2-metoxipropanamida, y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
  15. 15. Composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de formula I segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 y un portador y/o adyuvante farmaceuticamente aceptable.
  16. 16. Composiciones farmaceuticas segun la reivindicacion 15 para la utilizacion en el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades que pueden tratarse con agentes elevadores del colesterol-HDL, en particular la ateroesclerosis, la enfermedad vascular periferica, la dislipemia, la hiperbetalipoproteinemia, la hipoalfalipoproteinemia, la hipercolesterolemia, la hipertrigliceridemia, la hipercolesterolemia familiar, los trastornos cardiovasculares, la angina, la isquemia, la isquemia cardiaca, el ictus, el infarto miocardico, el dano por reperfusion, la restenosis angioplastica, la hipertension y las complicaciones vasculares de la diabetes, la obesidad o la endotoxemia.
    10
    15
    20
    25
  17. 17. Compuestos de formula I segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para la utilizacion como medicamento.
  18. 18. Compuestos de formula I segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para la utilizacion en el tratamiento y/o la profilaxis de la ateroesclerosis, la enfermedad vascular periferica, la dislipemia, la hiperbetalipoproteinemia, la hipoalfalipoproteinemia, la hipercolesterolemia, la hipertrigliceridemia, la hipercolesterolemia familiar, los trastornos cardiovasculares, la angina, la isquemia, la isquemia cardiaca, el ictus, el infarto miocardico, el dano por reperfusion, la restenosis angioplastica, la hipertension y las complicaciones vasculares de la diabetes, la obesidad o la endotoxemia.
  19. 19. Utilizacion de compuestos de formula I segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para la preparation de medicamentos destinados al tratamiento y/o a la profilaxis de la ateroesclerosis, la enfermedad vascular periferica, la dislipemia, la hiperbetalipoproteinemia, la hipoalfalipoproteinemia, la hipercolesterolemia, la hipertrigliceridemia, la hipercolesterolemia familiar, los trastornos cardiovasculares, la angina, la isquemia, la isquemia cardiaca, el ictus, el infarto miocardico, el dano por reperfusion, la restenosis angioplastica, la hipertension y las complicaciones vasculares de la diabetes, la obesidad o la endotoxemia, en particular al tratamiento y/o a la profilaxis de la dislipemia, la ateroesclerosis y las enfermedades cardiovasculares.
  20. 20. Procedimiento de preparacion de un compuesto de formula I segun se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, comprendiendo el procedimiento el acoplamiento de un compuesto de formula:
    imagen3
    en la que R1 a R6 son tal como se define en la revindication 1, con un acido de formula:
    imagen4
    O
    en la que R7 es tal como se define en la reivindicacion 1, con ayuda de un agente de acoplamiento bajo condiciones basicas, y, si se desea, convertir el compuesto resultante de formula I en una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
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